HU197881B - Process for producing new carbamoyl-oxy-alkyl-carboxy-lic acid derivatives - Google Patents

Process for producing new carbamoyl-oxy-alkyl-carboxy-lic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU197881B
HU197881B HU855047A HU504783A HU197881B HU 197881 B HU197881 B HU 197881B HU 855047 A HU855047 A HU 855047A HU 504783 A HU504783 A HU 504783A HU 197881 B HU197881 B HU 197881B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
phenyl
compound
ethyl
Prior art date
Application number
HU855047A
Other languages
English (en)
Inventor
Tetsuji Miyano
Kunio Suzuki
Ryosuke Ushijima
Susumu Nakagawa
Original Assignee
Banyu Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP57136343A external-priority patent/JPS5927871A/ja
Priority claimed from JP57151706A external-priority patent/JPS5942355A/ja
Priority claimed from JP57177647A external-priority patent/JPS5967257A/ja
Application filed by Banyu Pharma Co Ltd filed Critical Banyu Pharma Co Ltd
Publication of HU197881B publication Critical patent/HU197881B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205Radicals derived from carbonic acid
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új karbamoil-oxi-alkil-karbonsavszármazékok előállítására; ezek az új vegyületek lehetővé teszik, hogy gyógyászati hatású 2-karbamoil-oxi-alkiI-1,4-dihidropiridinszármazékokat — a hasonló termékek előállítására alkalmazott ismert eljárásokhoz képest kedvezőbb — új eljárással állítsunk elő, amely új eljárásban a jelen találmány szerint előállított termékek alkalmazhatók köztitermékként.
A 2-karbamoil-oxi-alkil-1,4-dihidropiridinszármazékok gyógyászati hatékonyságát már korábbi kutatásaink során is felismertük és az elővizsgálat nélkül nyilvánosságra hozott 118.565/1982, illetve 175.166/1982 sz. japán szabadalmi bejelentésekben olyan 2-karbamoil-oxi-alkil-1,4-dihid ropiri dinszármazékokat ismertettünk, amelyek a dihidropiridingyűrü 2- és 6-helyzeteiben aszimmetrikusan vannak szubsztituálva; e vegyületek koszorúértágító és vérnyomáscsökkentő hatásúak és így kiválóan alkalmazhatók vérkeringési rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerek hatóanyagaként.
Az ilyen aszimmetrikus szerkezetű 1,4-dihidropiridinszármazékok előállítására eddig alkalmazható eljárások azonban nem bizonyultak optimálisnak. Az elővizsgálat nélkül nyilvánosságra hozott 5.777/1977, illetve 79.873/1978 sz. japán szabadalmi bejelentések szerinti eljárásokban kiindulási anyagként a 4-helyzetben szubsztituált acetoecetsavésztereket, illetve a -4-helyzetben szubsztituált 3-amino-krotonsavésztereket alkalmaznak, amely kiindulási anyagokból csak nagyszámú lépéssel nyerhető a céltermék, az aszimmetrikus szerkezetű 1,4-dihidropiridinszármazék . Ezért kiterjedt kutatásokkal kerestünk olyan új eljárásokat, amelyek során kisebb ráfordítással, kevesebb lépésben állíthatjuk elő a gyógyászati hatású céltermékeket, s amelyek lehetővé teszik az ilyen szerkezetű céltermékek minél szélesebb körének, így.számos új hatóanyagnak az előállítását is.
Sikerült előállítanunk olyan új karbamoil-oxi-al kil-karbonsavszármazékokat, amelyek jól használhatók kiindulási anyagként, illetve köztitermékként: ezekből kiindulva a gyógyászati hatású aszimmetrikus serkezetű 1,4-dihidropiridinszármazék egylépéses reakcióban állítható elő.
Kutatásaink során tehát egymáshoz kapcsolódó két találmányt hoztunk létre:
— az első eljárással előállítjuk a köztitermékként alkalmazható új vegyületeket, — a második eljárással — e köztitermékekből kiindulva — előállítjuk a gyógyászati hatású aszimmetrikus 1,4-dihidropiridinszármazékokat.
A második eljárást részletesen a 2661/83 ügyiratszámú magyar szabadalmi bejelentésben ismertetjük (továbbiakban: párhuzamos bejelentés) és ebben a leírásban csak olyan mértékben térünk arra ki, amely szükséges a köztitermék rendeltetésének, előállítási feltételeinek és hasznosságának megértéséhez. Ugyanakkor ebben a leírásban olyan karba-, moil-oxi-alkil-karbonsavszármazékok előállítására is adunk konkrét példát, amelyek lehetővé teszik a párhuzamos bejelentésben konkrétan nem ismertetett további aszimmetrikus 1,4-dihidropiridinszármazékok előállí tását; az előállítható köztitermékek köre te hát bővebb, mint a párhuzamos bejelentésben ismertetett céltermékek köre.
A párhuzamos bejelentésben ismertetett új eljárással olyan 1,4-dihidropiridinszármazékokat állítottunk elő, amelyek (I) általános képletben R és R'2 jelentése egymástól függetlenül halogénalom, ciánocsoport, nitrocsoport vagy alkoxicsoport, s R12 jelentése hidrogénatom is lehet; R2 és R3 jelentése alkil-, halogén-alkil-, alkenil-, alkinil-, fenil-, fenil-alkil-, alkoxi-alkil-, alkenil-oxi-alki!-, fenoxi-alkil-, fenil-alkoxi-alkil- vagy amino-alkil-csoport, amely utóbbi lehet nitrogénatomon egy vagy két alkil-, illetve fenil-alkil-csoporttal szubsztituált, továbbá R2 és R3 lehet egy vagy két nitrogénatomot, illetve nitrogén- és oxigénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűvel szubsztituált alkilcsoport; R4jelentése alkilcsoport; A jelentése alkiléncsoport; R5 és R6 jelentése hidrogénatom, alkil·, halogén-alkil-, alkinil-, fenil-, (di)halogén-fenil-, cikloalkil- vagy fenil-alkil-csoport (a felsorolt csoportok szénatomszám-tartományát a párhuzamos bejelentés pontosan megadja).
A párhuzamos bejelentésben ismertetett második eljárásban alkalmazható egyik kiindulási anyag a jelen találmány szerint előállítható megfelelő (II) általános képletű karbamoil-oxi-alkil-karbonsavszármazék; e képletben
R3 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 2—5 szénatomos alkenilcsoport, 2—5 szénatomos alkinilcsoport, feniicsoport, fenil-(1—4) szénatomos) alkil-csoport, (1—5 szénatomos jalkoxi- (1—4 szénatomos) alkil-csoport, (2—5 szénatomos) alkenil-oxi- (1—4 szénatomos) alkil-csoport, fenoxi- (1 —4 szénatomos) alkil-csoport, fenil-(l— 4 szénatomos)alkoxi-(1—4 szénatomos)alkil-csoport vagy (I) általános képletű csoport, amely képletben
B jelentése 1—4 szénatomos alkiléncsoport és
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenil(1—4 szénatomos)alkil-csoport vagy R7 és R8 a szomszédos nitrogénatommal együtt piperidino-, morfolino-, vagy 4- (1 —4 szénatomos) a lkil-piperazinil-csoportot alkot;
A jelentése egyenes vagy elágazó 1—4 szénatomos alkiléncsoport vagy ienil-alkilén-csoport;
-3197881
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1—4 szénatomos halogén-alkil-csoport, fenilcsoport, halogénatommal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-(1—4 szénatomos)alkilcsoport vagy R5 és R6 a szomszédos nitrogénatommal együtt pirrolidinil-, piperidino-, morfolino- vagy 4- (1 —4 szénatomos) a 1 ki 1-piperazini 1 csoportot alkot; és
Z jelentése —C=C— vagy —C=C—
NH2 képletű csoport.
A (II) általános képlet körébe tartozó (Π-a), illetve (ΙΙ-b) általános képletek egymástól Z jelentésében különböznek.
A párhuzamos bejelentésben leirt második eljárásban a céltermékeket úgy állítjuk elő, hogy — a (II-a) általános képletű megfelelő köztiterméket reagáltatjuk (III) általános képletű benzilidénvegyülettel vagy (IV) általános képletű aldehiddel és (V) általános képletű β-keto-karbonsavészterrel: vagy — a (ΙΙ-b) általános képletű megfelelő köztiterméket reagáltatjuk a (III) általános képletű kiindulási anyaggal és ammóniával (ammónia sójával) vagy a (IV), illetve (V) általános képletű kiindulási anyagokkal és ammóniával (ammónia sójával). A fenti képletekben előforduló szimbólumok jelentése a már megadott, a reakciókörülményeket, a céltermékek azonosítási adatait és a farmakológiai vizsgálatok eredményeit a párhuzamos bejelentés részletesen ismerteti.
A jelen találmány tárgya tehát eljárás a fentiekben értelmezett (II) általános képletű új karbamoil-oxi-alkil-karbonsavszármazékok előállítására. A találmány szerint
a) valamely HO—A—C=CCOOR3 (VII) általános képletű — R3 és A jelentése a már megadott — acetilénkötésű vegyületet reagáltatunk valamely R9NCO (2) általános képletű izocianáttal vagy az adott reakcióíeltételek között izocianáttá alakuló vegyülettel — — R9 jelentése klór-szulfonil-, dikiór-foszforil- vagy triklór-acetil-csoport, hidrogénatom,
1—5 szénatomos alkilcsoport, 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, halogénatommal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport vagy fenil-(l—4 szénatomos)alkil-csoport — (szükség szerint ezt követően hidrolízist alkalmazva), vagy (3) általános képletű karbamoil-kloridszármazékkal, amely képletben R5 és RD jelentése a már megadott azzal az eltéréssel, hogy az ebben a lépésben nem lehet hidrogénatom; vagy
b) a (VII) általános képletű kiindulási anyagot foszgénnel vagy triklór-meti 1-klór-formiáttal reagáltatjuk és a kapott C1C00— 4 —A—C=CCOOR3 (VIII) általános képletű köztiterméket — R3 és A jelentése a már megadott — ezután (4) általános képletű aminvegyülettel — R° és R6 jelentése a már megadott— reagáltatjuk; vagy
c) valamely HO—A—C=CH (IX) általános képletű acetilénkötésű vegyületet — A jelentése a már megadott — foszgénnel vagy triklór-metil-klór-formiáttal reagáltatunk és a kapott C1COO—A-C=CH (X) általános képletű köztiterméket — A jelentése a már megadott — reagáltatjuk a (4) általános képletű aminvegyülettel, majd a kapott (XI) általános képletű köztiterméket — R5, R6 és A jelentése a már megadott — fémező reagenssel reagáltatjuk és az így kapott fémorganikus vegyületet C1COOR3 (5) általános képletű klór-hangyasavészterrel — R3 jelentése a már megadott — reagáltatjuk;
és kívánt esetben a kapott (ΙΙ-b) általános képletű reakcióterméket — R3, R5, R6 és A jelentése a már megadott — a (II) általános képlet körébe tartozó (ΙΙ-a) általános képletű vegyület — R3, Rs, R6 és A jelentése a már megadott — előállítása céljából ammóniával vagy annak sójával reagáltatjuk.
Az a) eljárást A folyamatábrán szemléltetjük arra az esetre, amikor a kiindulási anyagok: etil-4-hidroxi-2-butinoát és metil-izocianát.
A b) eljárást B folyamatábrán szemléltetjük arra az esetre, amikor a kiindulási anyagok: etil-4-hidroxi-butinoát, foszgén és dimetil-amin.
A c) eljárást C folyamatábrán szemléltetjük arra az esetre, amikor a kiindulási anyagok: propioloil-alkohol, foszgén, dimetil-amin, lítiu n-butil és etil-klór-formiát.
A kiindulási anyagként alkalmazható (VII), illetve (IX) általános képletű vegyületek egyrésze a szakirodalomból is megismerhető; amelyik nem szerepel szakirodalomban, ismert módon könnyen előállítható [M. Mark Midland: J. Org. Chem., 40, 2250—2252, (1975); Henne Greenlee: J. Am. Chem. Soc., 67, 484, (1945)].
Az a) eljárással tehát úgy állítunk elő (ΙΙ-b) általános képletű vegyületet, hogy valamely (VII) általános képletű acetilénkötésű vegyületet valamely izocianáttal vagy karbamoil-kloriddal reagáltatunk.
Az R9NCO (2) általános képletű izocianát lehet pl. klór-szulfonil-izocianát, diklórfosz’oril-izocianát, triklór-acetil-izocianát, izociánsav, metil-izocianát, etil-izocianát, propil-izocionát, izopopil-izocianát, butil-izocianát, izob ut i I-izocian át, terc-butil-izocianát, allil-izocianát, ciklohexil-izocianát, ciklopentil-izocianát, fenil-izocianát, ο-, m- vagy p-klórizocianát, ο-, m- vagy p-nitro-fenil-izocianát, m,p-dÍKlór-fenil-izocianát, p-fluor-fenil-izocianát, p-metoxi-fenil-izocianát, p-tolil-izocianát, p-di netil-amino-fenil-izocianát, benzil-izocianát, difenil-metil-izocianát, fenetil-izocianát vagy β-dimetil-amino-etil-izocianát.
-4197881
Az eljárásban alkalmazható (3) általános képletű — R1 és R6 jelentése a már megadott — karbamoil-klorid lehet pl. dimetil-karbamoil-klorid, dietil-karbamoil-kiorid, d i p ropi 1 - karba moil-kl or i d, diizopropil-ka rbamoil-klorid, metil-etil-ka rbamoil-klorid, metil-benzil-karbamoil-klorid vagy metil-fenil-karbamoil-klorid.
Ebben a reakcióban az R9NCO (2) általános képletű izocionát helyett alkalmazhatunk olyan vegyületet is, amely az alább tárgyalandó reakciókörülmények között képes izocianáttá alakulni. Ilyen vegyület lehet pl. valamely R9CON3 (6) általános képletű — R9 jelentése a már megadott — savazid, ha forralással reagáltatunk, továbbá valamely R9NHCOSR (7) általános képletű — R9 jelentése a már megadott és R jelentése kisszénláncú alkilcsoport — tiokarbamát, ha vagy forralással reagáltatunk, vagy trialkil-amin és valamely nehézíém-vegyület (pl. ezüst-nitrát vagy higany-klorid) jelenlétében reagáltatunk.
A (ΙΙ-b) általános képletű vegyületek a) eljárás szerinti előállításakor a reakciókörülményeket az alkalmazott kiindulási anyagok egyedi sajátosságaitól függően választjuk meg. Általában az R9NCO (2) általános képletű — R9 jelentése a már megadott — izocianátból, illetve a (3) általános képletű — R5 és R6 jelentése a már megadott — karbamoil-kloridból 1—2 mólnyi mennyiséget alkalmazunk a (Vll) általános képletű kiindulási anyag móljára számítva. A kiindulási anyagok mólaránya széles határok között változtatható anélkül, hogy ez a reakciót kedvezőtlenül befolyásolná. Az elegyet reagáltathatjuk hűtés közben, szobahőmérsékleten, illetve melegítés vagy forralás közben.
Ha karbamoíl-kloridot alkalmazunk, azzal ekvimoláris mennyiségben vagy feleslegben valamely bázist, pl. piridint, trietil-amint vagy dimetil-anilint is adunk a reakcióelegyhez. A reakcióban oldószerként rendszerint valamely inért szerves oldószert, pl. diklór-metánt, kloroformot, dietil-étert, THF-t vagy benzolt alkalmazunk. A reakcióidőt általában 1 és 24 óra közötti, reakció közben az elegyet keverjük.
Amikor izocianátként klór-szulfoni 1 -izocianátot, diklór-íoszforil-izocianátot vagy triklór-acetil-izocianátot alkalmazunk, a reakció lezajlását követően a reakcióelegyet víz hozzáadásával hidrolizáljuk.
A b) eljárás első lépéseként valamely (VII) általános képletű acetilénkötésű vegyületet foszgénnel vagy triklór-metil-klórformiáttal reagáltatunk, majd a kapott (VIII) általános képletű vegyületet (4) általános képletű — R5, R6 jelentése a már megadott — aminvegyülettel reagáltatjuk, így kapunk (Il-b) általános képletű vegyületet. Mielőtt a reakcióban használt triklór-metil-klór-formiátot reagáltatnánk a (Vll) általános képletű acetilénkötésü vegyülettel, azt a következő mó6 dón előkezeljük: kis mennyiségű piridinnel vagy aktív szénnel hozzuk érintkezésbe, majd a fejlődő foszgén gázt inért szerves oldószerben, pl. benzolban abszorbeáljuk vagy az inért szerves oldószerhez, pl. benzolhoz csepegtetjük, amely így foszgénes oldattá válik. Az ebben a reakcióban alkalmazott (4) általános képletű — R° és R6 jelentése a már megadott — aminvegyület lehet ammónia, rnetil-amin, etil-amin, propil-amin, izopopil-amin, butil-amin, ízobutil-amin, terc-butil-amin, dimetil-amin, dietil-amin, dipropil-amin, diizopropil-amin, dibutil-amin, diizobutil-amin, me til-etil-amin, dietanol-amín, ciklo-hexil-amin, diciklohexil-amin, allil-amin, benzil-amin, a-metil-benzil-amin, íenetil-amin, anilin, diíenil-amin, a-piridil-amin, α-naftil-amin, N-meti 1 -benzi l-am in, N-metil-anilin, piperidin, 4-metil-piperazin, 4-metil-homopiperazin, morfolin, homomorfolin, pirrolidin, imidazolidin, imidazolin, pirazolidin, indolin és izoindolin.
A b) eljárásban a (VII) általános képletű acetilénkötésü vegyületnek a foszgénnel vagy triklór-metil-klór-formiáttal való reakciójánál a reakciókörülményeket általában úgy választjuk meg, hogy 1—2 mólnyi mennyiségű foszgént vagy triklór-metil-klór-formiátot használunk a (VII) általános képletű acetilénkötésű vegyület egy móljára számítva.
A b) eljárásban a (VIII) általános képletű vegyület és az aminvegyület reakciójához a reakciókörülményeket általában úgy választjuk meg, hogy a (Vili) általános képletű vegyület egy móljára számítva a (4) általános képletű — R5 és R6 jelentése a már megadott — aminvegyületet 2—3 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk vagy az aminvegyiiletből 1—2 mólnyi mennyiséget l—2 mólnyi tercier aminnal, pl. trietil-aminnal, dimeti 1-anilinnel vagy piridinnel kombinálva alkalmazzuk.
A reagensek mólarányát széles határok között változtathatjuk anélkül, hogy ezzel kedvezőtlenül befolyásolnánk a reakciót. A reakcióelegyet az egyéb feltételek megválasztásától függetlenül jéggel hütjük vagy szobahőmérsékleten reagáltatjuk az elegyet.
A b) eljárás mindegyik lépésénél oldószerként általában valamely inért szerves oldószert, pl. dietil-étert, THF-t, benzolt, toluolt, diklór-metánt vagy kloroformot használunk. A reakcióidő mindegyik lépésénél 0,5 és 3 óra közötti, az elegyet eközben keverjük és a reakció lezajlása után egy éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk az elegy keverését, így teljessé téve az átalakulást.
A c) eljárásban egymást követő lépésekben folyamatosan állítjuk elő a (ΙΙ-b) általános képletű vegyületet. Először (X) általános képletű vegyületet állítunk elő foszgént vagy triklór-metil-klór-formiátot reagáltatva valamely (IX) általános képletű acetilénkötésü vegyülettel, majd a reakcióterméket (4) általános képletű — R5 és R6 jelentése a már megadott, azzal az eltéréssel, hogy ebben a lépésben ez nem lehet hidrogénatom — amin5
-5197881 vegyülettel reagáltatva (XI) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyet — fémező reagenst alkalmazva — fémorganikus vegyületté alakítunk, majd a fémorganikus vegyületet reagáltatjuk valamely C1COOR3 (5) általános képletű — R3 jelentése a már megadott — klór-hangyasav-észterrel.
A (4) általános képletű — R5 és R6 jelentése a már megadott, kivéve a hidrogénatomot — aminvegyületként a b) eljárásnál felsorolt aminvegyületek alkalmazhatók, kivéve az ammóniát és a primer aminokat, pl. a metil-aminf és a benzil-amint. A c) eljárásban alkalmazott CICOOR3 (5) általános képletű — R3 jelentése a már megadott — klór-hangyasav-észterként alkalmazható pl. metil-klór-formiát, étiI-klór-formiát, propil-klór-formiát, izopropil-klór-formiát, β-klór-etil-klór-formiát, aili 1-klór-fórmiát, propioloil-klór-formiát, benzil-klór-formiát, fenil-klór-formiát, β-metoxi-etil-klór-formiát, β-etoxi-etil-klór-formiát, β-propoxi-etil-klór-formiát, β-izopropoxi-etil -klór - formiát, β-butoxi-etil-klór-formiát, β-propoxi-propil-klór-formiát, β-allil-oxi-etil-klór-formiát, β-benzil-oxi-etil-klór-formiát, β-fenoxi-etil-klór-formiát, β-dimetil-amino-etil-klór-formiát, β-dimetil-a minő-etil-klór-formiát, β-Ν-metil-benzil-amino-etil-klór-formiát, β-N-met i 1-ben zi 1-a mino-propil-klór-formiát, β-piperidiono-et il-klór-formiát, β- (4-metil-piperazino) -etil-klór-formiát, β-morfolino-etil-klór-formiát és γ-(4-metil-homopiperazino) -propil-klór-formiát.
Á c) eljárásban fémező reagensként használható lítium-metil, lítium-etil, lítium-n-propil, lítium-n-butil, lítium-szek-butil, lítium-terc-butil, I ítium-ciklopropil, lítium-vinil, lítium-cisz-propenil, lítium-fenil-, I ítium-trifenil-metil, lítium-diizopropil-amid, lítium-dietil-amid, Iítium-di(trimetil-szilil)-amid, lítium-benzamid, lítium-ciklohexil-amid, fémnátrium, Fémkálium, fémlítium, nátrium-amid, kálium-amid, lítium-amid, magnézium-metil-jodid, magnézium-etil-jodid, magnézium-metil-bromid, magnézium-etil-bromid vagy magnézium-fenil-kiorid.
A c) eljárás során az első két lépésben, vagyis a (IX) általános képletű acetilénkötésű vegyületnek foszgénnel vagy triklór-metil-klór-formiáttaI való reakciója során, illetve a (X) általános képletű vegyületnek az aminvegyülettel való reakciója során a reakciókörülményeket, a reakció hőmérsékletet, az oldószereket, a reakcióidőt hasonlóan választjuk meg, mint a b) eljárás során.
A c) eljárás következő lépéseiben a menynyiségi arány: a (XI) általános képletű vegyület fémezésekor a fémező reagensből a (X') általános képletű vegyülethez képest ekvimoláris mennyiséget vagy kismértékű felesleget alkalmazunk, az (5) általános képletű klór-hangyasav-észterből a fémorganikus vegyület móljára számított 1—2 mólnyi mennyiséget alkalmazunk. A fémező reakció során vagy jeges hűtést alkalmazunk, vagy igen alacsonyra választjuk a reakció hőmér6 sékletet, az lehet —120°C is, előnyösen —80 és —60°C közötti; a fémorganikus vegyület és a klór-hangyasav-észter reagáltalásakor is alkalmazhatunk jeges hűtést vagy igen alacsony reakció hőmérsékletet, amely lehet —80’C, előnyösen —80 és —60°C közötti. Oldószerként ezeknél a lépéseknél alkalmazhatunk valamely inért szerves oldószert, pl. dietil-étert vagy THF-t. A fémező lépésben a reakcióidő 10—30 perc közötti, ezt közvetlenül követi a klór-hangyasa v-észteres reakció, amelynek időtartama 30—60 perc közötti
Az (I) képletű vegyület előállítási eljárásában való alkalmazás céljából előnyös az olyan köztitermékek előállítása, amelyek (11-b) képletében R3 jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, buti!-, izobutil-, β-klór-etil, allil-, propioloil-, benzil-, fenil-, β-metoxi-etil-, β-propoxi-etil-, β-izopropoxi-etil-, β-allil-oxi-etil-, β-benzil-oxi-etil-, β-fenoxi-etil-, β-Ν-metil-benzil-amino-etil-, β-piperidino-etil-, β-(4-metil-piperazino)-etil- vagy β-morfolino-etil-csoport, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-,butil-, izobutil-, terc-butil-, β-klór-étiI-, benz I-, fenil-, β-klór-fenil-, β-hidroxi-etil- vagy ciklohexilcsoport, vagy R5 és; R6 a szomszédos nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkot, amely lehet piperidino-, 4-met l-piperazino- vagy morfolinocsoport; A jelentése metilén-, etilén-, metil-, -metilénvagy dimetil-metilén-csoport.
Az így előállíthatok közül előnyösek az alábbi (ΙΙ-b) általános képletű vegyületek: metil-4-karbamoil-oxi-2-butinoát, etil-4-karbamoil-oxi-2-butinoát, izopropil-4-karbamoil-oxi-2-bLtinoát, izobutil-4-karbamoil-oxi-2-butinoát. p-metoxi-etil-4-karbamoil-oxi-2-butinoát, b-prc poxi-etil-4-karbamoil-oxi-2-butinoát, metil-4-N-metil-karba moil-oxi-2-butinoát, etil-4-N-rretil-karbamoil-oxi-2-butinoát, β-metoxi-etil-1-N-metil -karba moil-oxi 2-butinoát, β- propoxi-etil-4-N-metil-karba moil-oxi-2-butinoát, éti 1-4-N-etil-karbamoil-oxi-2-butinoát, etil-4-N-propil-karbamoil-oxi - 2-butinoát, etil-4-N terc-butil -ka rbamoil-oxi-2-butinoát, etil-4-N-dklohexil-karbamoil-oxi-2-butinoát, etil-4-N-'enil-karbamoil-oxi-2-butinoát, metil-4-Ν- (p-Uór-fenil) -karbamoil-oxi -2-butinoát, β-propoxi-etil-4-N,N-dimetil-karbamoil-oxi-2-butinoát, etil-4-N,N-diciklohexil-karbamoil-oxi-2-butinoát, etil-4-N,N-difenil-karbanaoil-oxi-2-butinoát, etil-4-piperidino-karboniI-oxi-2-bi tinoát, etil-4- (4-metil-piperazino)-karbonil -oxi-2-butinoát, etil-4-morfolino-karboniloxi-2-butinoát, etil-4-N,N-bisz (β-klór-etil) -karbonil-oxi-2-butinoát és etil-4-N-benzil-N-met l-karbamoil-Oxi-2-butinoát.
Különösen előnyösek:
meti‘-4-karbamoil-oxi-2-butinoát; etil-4-karba moil-oxi-2-butinoát, izopropil-4-ka rbamoil-oxi-2-butinoát, izobut il-4-karbamoil-oxi-2-butinoát, β-propoxi-et il-4-karbamoil-oxi-2-butinoát β-propoxi-et il-4-N-metil-karbamoil-oxi- 2-butinoát.
-6107881
Leginkább előnyösek:
metil -4-karbamoil-oxi-2-butinoát, izopropil-4-karbamoil-oxi-2-butinoát.
A fent leírt a), b) vagy c) eljárások bármelyikével kapott (ΙΙ-b) általános képletű vegyületet úgy konvertálhatjuk (ΙΙ-a) általános képletű enamin vegyületté, hogy a (Il-b) általános képletű reakcióterméket ammóniával vagy ammónia sójával reagáltatjuk.
Ammónia sójaként alkalmazhatunk szervetlen ammóniumsókat, például ammónium-karbonátot, ammónium-hidrogén karbonátot vagy ammónium-borátot, vagy szerves ammóniumsókat, például ammónium-formiátot, ammónium-acetátot, ammónium-propionátot, ammónium-butirátot, ammónium-tertarátot, ammónium-citrátot, ammónium-glutarátot, ammónium-oxalátot, ammónium-benzoátot, ammónium-szalicilátot, ammónium-ftalátot, ammónium-fenil-acetátot vagy ammónium-nikotinátot.
Ebben az eljárásban általában a (Il-b) általános képletű kiindulási anyag móljára számított 1 —10 mólnyi, előnyösen 1—5 mólnyi ammóniát vagy ammóniumsót alkalmazunk. A reakció hőmérséklet lehet szobahőmérséklet vagy annál valamivel magasabb.
A reakcióhoz használt oldószer kisszénláncú alkohol, pl. metanol, etanol, propanol, izopropanol, butil-alkohol, izobutil-alkohol, szek-butil-alkohol, terc-butil-alkohol vagy pentil-alkohol, továbbá etilén-glikol, propilén-glikol, glicerin, etilén-glikol-monometil-éter, etilén-glikol-dimetil-éter, dimetil-szulfoxid (DMSO), dimetil-formamid (DMF), aceton, tetrahidrofurán (THF) vagy acetonitril. A felsorolt szerves oldószereken túlmenően a reakcióhoz oldószerként alkalmazható valamely inért szerves oldószer, például benzol, etil-acetát, kloroform vagy dietil-éter és víz elegye is.
A reakcióidő általában 1 —10, előnyösen 1—5 óra.
Előnyös az olyan (ΙΙ-a) képletű enamin előállítása, amelynél R3 jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, β-klór-etil allil-, propioloil-, benzil-, fenil-, β-metoxi-etil-, β-propoxi-etil-, β-izopropoxi-etil-, β-allil-oxi-etil-, β-benzil-oxi-etil-, β-fenoxi-etil-, β-Ν-metil-benzil-amino-etil-, β-píperidino-etiI-, β-(4-metil-piperazino)-etil- vagy β-morfolino-etil-csoport; R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, β-klór-etil-, benzil-, fenil-, β-klór-fenil-, β-hidroxi-etil- vagy ciklohexilcsoport, vagy R5 és R6 a szomszédos nitrogénatommal együtt a következő heterociklusos csoportok valamelyikét alkotja: piperidino-, 4-metil-piperazinovagy morfolinocsoport; és A jelentése metilén-, etilén-, metil-metilén- vagy dimetil-metiléncsoport.
Az így előállítható (ΙΙ-a) általános képletű enamin vegyületek közül különösen előnyösek:
β-metoxi-etil-3-a mino-4-karba rnoil-oxí-krotonát, met il-3-amino-4-N-metil-karba moil-oxi-krotonát, etil-3-amino-4-N-metil-karbamoil-oxi-krotonát, β-rr etoxi-etil-3-a mino-4-N-metil-karbamoil-oxi-kroton át, etil-3-amino-4-N-etil-karbamoil-oxi-krotonát, e til-3-a mino-4-N-propil-karbamoil-oxi-krotonát, etil-3-amino-4-N-t-butil-karbamoil-oxi-krotonát,etil-3-amino-4-N-ciklohexil-ka rbamoil-oxi-krotonát, etil-3-a mi ηο-4-Ν-Fenil-karba moil-oxi-krotonát, metii-3-amino-4-N- (p-klór-fenil)-karbamoil-oxi-krotonát, 3-propoxi-etil-3-amino- 4-N,N-dimetil-ka rbamoil-oxi-krotonát, etil-3-amino-4-Ν,Ν-diciklohexil-karbamoil-oxi-kroton át, etil-3-amino-4-N,N-difenil-karbamoil-oxi-krotonát, etil-3-amino-4-piperidino-karbonil-oxi-krotonát, etil-3-amino-4- (4-metil-piperazino) -karbonil-oxi-krotonát, etil-3-amino-4-morfolino-karbonil-oxi-krotonát, etíI-3-amino-4-N,N-bisz(β-klór-etil)- karbamoil-oxi-krotonát, etíl-3-amino-4-N-benzil-N-metii-karbamoil-oxi-krotonát, etil-3-amíno-4-karbamoil-oxi-krotonát, izobutil-3-amino-4-karbamoil-oxi-krotonát, 3-propoxi-etil-3-amino-4-karbamoil-oxi- krotonát, 3-propoxi-etil-3-amino-4-N-metil- karba moil-oxi-krotonát, met il-3-a mino-4-ka rbamoil-oxi-krotonát és izopropil-3-amino-4-karbamoil-oxi-krotonát.
A továbbiakban foganatosítási példákkal ismertetjük részletesebben a találmányt fofoganatosítási módonként legalább egy példát szövegesen, a további példákhoz a lényeges adatokat táblázatokban összefoglalva. A második eljárás mindnégy foganatosítási módjára is adunk egy-egy példát annak szemléltetésére, hogy a találmány szerint előállítható (II) általános képletű köztitermékekből, mint kiindulási anyagokból, hogyan nyerhetők az (1) általános képletű céltermékek; további ilyen példák találhatók nagy számban a párhuzamos bejelentésben. A könnyebb egybevetés kedvéért ebben a leírásban is a párhuzamos bejelentésben adott jelöléseket használjuk a példáknál. A (ΙΙ-a) általános képletű vegyületek előállítási példáit II-η jelöléssel adjuk (n a példa sorszáma), a (11-b) általános képletű vegyületek előállítási példáit Vl-n jelöléssel, míg az (I) általános képletű céltermékek előállítási példáit 1-n jelöléssel.
VI-1. példa
Metil-4-karbamoil-oxi-2-butinoát [(8) képlet] előállítása
22,8 g (0,2 mól) metil-4-hidroxi-2-butinoátot 200 ml diklór-metánban feloldunk és—20°C hőmérsékleten 17,5 ml (0,2 mól) klór-szulfonil-izocianátot adunk hozzá. Az elegyet
- 10°C és —20°C közötti hőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakcióelegyhez 20 ml vizet adunk, majd mintegy 0°C hőmérsékleten 30 percen át hídrólizáljuk az elegyet. A keletkezett kristályokat a reakcióelegyből kiszűrjük, 18 g primer kristályt kapunk. A szűrlet fázisait szétválasztjuk. A fázisok szétválasztásával kapott diklór-metános fázist, va-7197881 lamint a vizes fázis diklór-metánnal való extrahálás útján kapott diklór-metános oldatot összeöntjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 10 g szekunder kristályt kapunk. A primer és szekunder kristályokat — összekeverve — etil-acetátból átkristályosítjuk, ily módon 25,1 g (kitermelés: 80%) metil-4-karbamoil-oxi-2-butinoátot nyerünk kristályos alakban, amelynek olvadáspontja: 113—114°C.
IR-spektrum (KBr):
3410, 3350, 3300, 3220, 2250, 1750, 1700, 1620, 1440, 1320, 1295, 1090, 1050, 930, 750 cm’1
Ή NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-ds) δ: 3,77 (s, 3H); 4,82 (s, 2H); 6,8 (széles s, 2H)
VI-2.—VI-8. példák
A Vl-1. példában ismertetett módon állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt további vegyületeket.
VI-9. példa
Etil-N-propil-karbamoil-oxi-2-butinoát [(9) képlet] előállítása
6,2 g (62,5 mmól) foszgént tartalmazó 40 ml benzolos oldathoz jéggel való hűtés közben gyorsan adunk 6,4 g (50 mmól) etil-4-hidroxi-2-butinoátot, s az elegyet jeges hűtés közben 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és egy éjszakán át állni, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így kidesztillálva abból a benzolt; maradékként 8,1 g (kitermelés: 85%) olajos etil-4-(klór-karbonil-oxi)-2-butinoátot kapunk.
IR-spektrum (folyadékfilm):
2250, 1785, 1720 cm’
Ή NMR-spektrum (90 MHz, CDCI3) δ: 1,34 (t, 3H); 4,28 (q, 2H); 5,02 (s,
2H)
2,85 g (15 mmól) etil-4-(klór-karbonil-oxi)-2-butinoátot feloldunk 30 ml benzolban és gyorsan hozzáadunk 2,22 ml (27 mmól) propil-amint tartalmazó 12 ml benzolos oldatot, közben jéggel hűtve az elegyet. A jeges hűtést folytatva, az elegyet 30 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a pH-t hígított hidrogén-kloriddal 2-re állítjuk. 100 ml etil-acetátot adunk az elegyhez és keverve extraháljuk. Az extrahált etil-acetátos oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk; így 3,08 g (kitermelés: 96,2%) olajos éti 1-N-propil-karba moil-oxi-2-butinoátot kapura.
IR-spektrum (folyadékfilm):
2250, 1785, 1720, 1250 cmΉ NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) δ: 0,95 (t, 3H, J=7 Hz), 1,35 (t, 3H,
J=7Hz); 1,62 (m, 2H);3,20 (m,2H), 4,29 (q, 2H); 4,86 (s, 2H); 8,40 (széles s, 1H)
VI-10.—VI-21. példák
A VI-9. példában ismertetett módon állítjuk elő a 2. táblázatban felsorolt további vegyüieteket.
VI 22. példa
Etil-4-N-fenil-karbamoil-oxi-2-butinoát előállítása
6,4 g (0,05 mól) etil-4-hidroxi-2-butinoátot feloldunk 100 ml diklór-metánban, és 6 ml (0,055 mól) fenil-izocianátot, valamint 0,5 ml trietil amint adunk hozzá —20°C hőmérsékleten. Az elegyet 1 órán át keverés közben reagáltatjuk. A reakcióelegyet előbb 10 ml In hidrogén-kloriddal, majd vízzel mossuk, ezután magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkente’t nyomáson bepároljuk. A maradékot elkülönítjük és oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az alkalmazott folyadékkromatografáló készülék a Waters Co. System 500A jelű gyártmánya, a szilikagél oszlophoz Prep PAKj-500 (védjegy) jelű szilikagélt használunk; az előhívó oldószer 1:3 arányú etil-acetát: :hexári oldat.
A célterméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk, így 10,6 g (kitermelés: 85,8%) olajos etil-4-N-fenil-karbamoil-uxi-2-butinoátot nyerünk.
IR-spektrum (folyadékfilm):
3350. 2250, 1720, 1540, 1255, 1210, 1050, 750 cmΉ NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,33 (t, 3H, J=8,5 Hz); 4,3 (q,
J=8,5 Hz); 4,92 (s, 2H); 6,9-7,2 (széles s); 7,3—7,6 (széles s, 5H).
VI-23. példa fS-Propoxi-etil-4-N,N-dietil-karbamoil-oxi-2-butinoát [(10) képlet] előállítása.
248 g (2,5 mól) foszgént tartalmazó 800 ml dieti'-éteres oldathoz gyorsan adunk 112,1 g (2 mól) propioloil-alkoholt, miközben jéggel hütjűk. Az elegyet 2 órán át reagáltatjuk keverés és jeges hűtés közben, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egy éjszakán át állni. Ezt követően az étert kidesztilláljuk. A maradékot csökkentett nyomáson [47°C/0,053 bar—44°C/0,045 bar] bepárolva tisztítjuk, az így desztillált frakcióból 194 g (kitermelés: 81,8%) színtelen propioloil-klór-formiátot kapunk, amelynek forráspontja: 44°C/0,045 bar—47°C/0,053 bar.
Ή NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) δ: 2,68 (t, 1H, J=3 Hz); 4,88 (d, 2H, J=3Hz) ml (249 mmól) dietil-amint tartalmazó 200 ml benzolos oldathoz a fentiek szerint előállított propioloil-klór-formiátból 11,8 gnyi (99,6 mmól) mennyiséget adunk jéggel való hűtés közben. Az elegyet 30 percen át reagáltatjuk keverés és jeg;es hűtés közben, majd jeges vízbe öntjük és benzollal extraháhuk. Az extrahált benzolos oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson [71—73°C/0,0107 bar] bepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztil-8197881
Iáivá tisztítjuk, így a fent megadott értékű csökkentett nyomáson kapott frakcióból I4,7 g (kitermelés: 95%), színtelen olajos propioloil-N,N-dietil-karbamátot kapunk, amelynek forráspontja: 71 —73°C/0,0107 bar. IR-spektrum (folyadékfilm):
3320, 3270, 3000, 2140, 1700 cm'1 Ή NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) δ: 1,16 (t, 6H, J=7,5 Hz); 2,48 (t, 1H, J=3 Hz); 3,33 (q, 4H, J=7,5 Hz); 4,73 (d, 2H, J=3 Hz)
Az előbbiek szerint előállított propioloil-N,N-dietil-karbamátból 14,7 grammot (94,7 mmól) tartalmazó 60 ml THF-os oldathoz 94,7 mmól lítium-butiIt tartalmazó 57,4 ml (1,65 mól) hexános oldatot csepegtetünk —65°C - —75°C közötti hőmérsékleten (szárazjég, acetonos bütőfürdő), majd 16,6 g (99,5 mmól) β-propoxi-etil-klór-formiátot adunk hozzá —60°C - —70°C hőmérsékleten. Az elegyet keverés közben, —60°C —70°C hőmérsékleten 30 percen át reagáltatjuk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és amikor a folyadék szobahőmérsékletre melegedett, a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extrahált etil-acetátos oldatot szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyert olajos maradékot szilikagél oszlopon (150 g szilikagél) kromatografálva tisztítjuk. A kívánt frakciót benzollal eluáljuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, ily módon 12,65 g (kitermelés: 46,8%) színtelen, olajos P-propoxi-etil-4-N,N-dietil-karbamoil-oxi-2-butinoátot nyerünk. IR-spektrum (folyadékfilm):
2250, 1750, 1710, 1430, 1255,
1165 cm'1
Ή NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) δ: 0,93 (t, 3H, J=7 Hz); 1,16 (t, 6H,
J=7,5 Hz); 1,62 (m, 2H); 3,33 (q, 4H, J=7,5 Hz); 3,45 (t, 2H, J= =7,5 Hz); 3,67 (t, 2H, .1=7,5 Hz); 4,33 (t, 2H, J=7,5 Hz); 4,86 (s, 2H)
VI-24.—VI-35. példák:
A VI-23. példában ismertetett módon állítjuk elő a 3. táblázatban felsorolt további vegyületeket.
VI-36. példa
Éti 1-4- (N-benzil-N-metil-karbamoil-oxi) -2-butinoát [(11) képlet] előállítása
A VI-9. példa első lépésében nyert etil-4- (klór-karbonil-oxi)-2-but:noátból 2,85 g-ot (15 mmól) feloldunk 20 ml diklór-metánban és 3,1 ml (24 mmól) N-metil-benzil-amint tartalmazó 9 ml diklór-metános oldatot adunk gyorsan hozzá, jéggel való hűtés közben.
Az elegyet 1 órán át reagáltatjuk keverés és jeges hűtés közben. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, pH-ját hígított hidrogén-kloriddal 2-re állítjuk és extraháljuk. Az extrahált diklór-metános oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk 30 g szilikagélt tartalmazó oszlopon.
A kívánt frakciót eluáljuk hexán-benzol (l:0-»3:l) eleggyel és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 1,18 g (kitermelés: 28,5%) színtelen olajos etil-4-(N-benzil-N-metil-karbamoil-oxi) -2-butinoátol nyerünk.
IR-spektrum (folyadékfilm)
2250, 1720, 1255, 1140 cm'1 Ή NMR-spektrum (90 MHz, CDCI3) δ: 1,30 (t, 3H, J==7 Hz); 2,87 (s, 3H);
4.24 (q, 2H, J=7 Hz); 4,49 (s, 2H); 4,87 (s, 2H); 7,31 (s, 5H)
Vl-37. példa
Etil-4-N-metil-karbamoil-oxi-2-pentinoát [(12) képlet] előállítsáa
3.8 g (26,7 mmól) etil-4-hidroxi-2-pentinoátot tartalmazó 40 ml benzolhoz 1,8 ml (30,5 mmól) metil-izocianátot és 4,2 ml (30 mmól) poli(etil-amin)-t adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverés közben reagáltatjuk. A reakcióelegyet előbb 50 ml In hidrogén-kioriddal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.
A maradékot oszlopkromatográfiával tiszítjuk, az alkalmazott folyadékkromatografáló készülék a Waters Co. System 500 A jelű gyártmánya, a szilikagél oszlophoz Prep PÁK 500 (védjegy) jelű szilikagélt használunk. A kívánt frakciót hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével hívjuk elő és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 3,6 g (kitermelés: 67%) színtelen olajos etil-4-N-metil-karbamoil-oxi-2-pentinoátot nyerünk. IR-spektrum (folvadékfilm):
3360, 3Ó00, 2850, 2250, 1710, 1530, 1470, 1450, 1420, 1370, 1240, 1130, 1095, 1050, 1020, 980, 940, 860, 775, 750 cm'1
Ή NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) ő: 1,3 (t, 3H, J=7,5 Hz); 1,53 (d, 3H,
J=6 Hz); 1,82 (d, 3H, J=5,5 Hz);
4.25 (q, 2H, J=7,5 Hz); 4,6-5,1 (széles s, 1H); 5,54 (q, 1H, 6 Hz)
VI-38. példa
Etil-4-karbamoil-oxi-4-metil-2-pent inoát [(13) képlet] előállítása
4.9 g (31,4 mmól) etil-4-bidro.xi-4-metil-2-pentinoátot tartalmazó 100 ml diklór-meténos oldathoz 3 ml (34,5 mmól) klór-szulfcnil-izocianátot adunk —10°C hőmérsékleten. Az elegyet —10DC hőmérsékleten keverés közben 30 percen át reagáltatjuk, majd hagyji k szobahőmérsékletre melegedni, 20 ml vizet adunk hozzá, és keverés közben 15 percen át hidrolizáljuk. A diklór-metános fázist elkülönítjük, előbb 10%-os bárium-klorid oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 2,1 g (kitermelés: 33%) etil-4-karbamoil-oxi-4-metil-2-pentinoátot nyerünk kristályos alakban, amelynek olvadáspontja: 111 —1I3,5ÚC.
-9197881
IR-spektrum (KBr):
3580, 3360, 3300, 3220, 3020, 2240, 1710, 1605, 1380, 1370, 1265, 1230, 1145, 1050, 1035, 865, 785, 755 cm1
Ή NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) δ: 1,24 (t, 3H, J=7,5 Hz; 1,64 (s, 6H);
4,2 (q, 2H, J=7,5 Hz); 6,57 (s, 2H) VI-39. példa
Etil-5-N-metil-karbamoil-oxi-2-pentinoát [(14) képlet] előállítása
2,85 g (20 mmól) etil-5-hidroxi-2-pentinoátot tartalmazó 50 ml benzolos oldathoz 1,2 ml (20 mmól) metil-izocianátot és 2,8 ml (20 mmól) trietil-amint adunk és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten, keverés közben reagáltatjuk.
A reakcióelegyet a Vl-37. példában megadott módon tisztítjuk; így 3,6 g (kitermelés: 90,5%) színtelen olajos etil-5-N-metil-karbamoil-oxi-2-pentinoátot nyerünk.
IR-spektrum (folyadékfilm):
3400, 2970, 2240, 1710, 1530, 1470, 1370, 1250, 1140, 1075, 1010, 860, 775, 750 cm-1
Ή NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,33 (t, 3H, J=7 Hz); 2,63 (t, 2H, .1=6 Hz); 2,83 (d, 3H, J=5 Hz);
4,25 (t, 2H, J=6 Hz); 4,27 (q, 2H, J=7 Hz); 4,7-5,1 (m, 1H) \ 1-40. példa
Etil-4-karbamoil-oxi-4-ienil-2-butinoát [(15) képlet] előállítása g (39,2 mmól) etil-4-hidroxi-4-fenil-2-butinoátot tartalmazó 100 ml diklór-metános oldathoz 3,5 ml '(40,2 mmól) klór-szulfonil10 -izocianátot adunk —20°C hőmérsékleten, és az elegyet 30 percen át —10°C hőmérsékleten, keverés közben reagáltatjuk Ezt követően a reakcióterméket a VI-38. példánál leírt módon hidrolizáljuk és tisztítjuk; így 9,5 (kiter15 melés: 98%) etil-4-karbamoil-oxi-4-fenil-2-butinoátot nyerünk kristályos alakban, amelynek olvadáspontja: 82°C.
IR-spektrum (KBr):
3460, 3350, 3290, 3010, 2950, 2250, 20 1730, 1705, 1605, 1500, 1465, 1365,
1280, 1260, 1195, 1090, 1015, 780, 760, 750, 700 cm1
Ή NMR-spektrum (90 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1,32 (t, 3H, J=7 Hz); 4,26 (q, 2H,
J=7 Hz); 5,05 (széles s, 2H);
6,51 (s, 1H); 7,46 (széles s, 5H) . táblázat.
Példa száma
Vegyületek /VI/
Ki- * term.
O.p. /°C/
VI-2
VI-5
VI-4
VI-5
VI-6
VI-7
VI-8
H2NCOOCH2C = CCOOC2H^
E2NC00CH2C = CCOOCjK? /n/
H2NC00CH2C = CC00CH2CH20C3H7 /n/
S2flG00CH2C = CC00CH2CH20CH2CH=0H2
H2NCOOCH2C = CCOOCH2CH2OGH2C^H^
H2NC00CH2C = CC00CH2CH20C6H5
H2NC00CH2C = CCOOC^CE^^ CH3 CH2C5H5
14.2 g %
13,9 ε 75 %
19,5 § 85 %
16,0 g %
20,0 g %
17.2 g 60 %
17,7 ε 61 £
86-87
134-136
Olajos közeg
01aj os közeg
Olaj os közeg
Olajos közeg
Olaj os közeg Λ: A kitermelés 0,1 mól /IX/ általános képletnek megjelelő kiindulási anyagra vonatkozik.
I0
-10197881
1, táblázat
Példa száma IR(KBr) cm 1 1 H-NMR(9 0MHz) δ ppm
VI-2 3480, 3350, 3290, 2250. 1755, 1720, 1600, 1410, 1325, 1250. 1050 (DMSO-de ) ; 1.2 4 (t , 3H, J = 7.5Hz) , 4.21 ( q , 2H, J = 7.5Hz ) , 4.82 ( s , 2H), 6.80 (br.s,2H)
VI-3 3475, 3420, 3350, 3300, 298 0, 225 0, 174 0, 1710, 1690, 1610. 1405, 1390, 132 0, 130 0, 127 0, 1250, 1240. 1090. 1045, 950 92 5, 78 0, 745 (CDC£, ) ; 0.98 ( t , 3H, J = 7Hz), L7 4 U 2H), 4.1 9 ( t. 2H, J = 7Hz), 4.8 5 ( s , 2H), 46—5.6 (br.j, 2H)
VI- 4 3500, 3380, 2980, 2900, 22 5 0, 17 20, 165 0, 160 0, 1430, 13 90, 133 0, 12 60, 1 150. 1130, 1090, 1055, 9 8 5, 7 8 0, 75 0 (folyadékfilm) (CDC£, ) ; 0.92 ( t , 3H, J = 7.5Hz), 1.6 ^n, 2H), 3.45 ( t , 2H, J = 7Hz ), 3.6 6 ( t , 2H , J = 5Hz ), 4.3 5 ( t , 2H , J = 5Hz ), 4 8 2 ( s , 2H), 4.9-5.4 (br . s , 2H)
VI- 5 350 0, 340 0, 299 0, 290 0, 2250. 1720. 1650. 1605, 1430, 1390. 1330, 1260, 1130. 105 0, 9 9 0, 910, 750 , (f olyadékf'ilm) (CDCA ); 3.6 6 ('t , 2H, J—6Hz) 3.9 (d,2H,J = 5Hz) 4.3 5 ( t , 2H , J = 6Hz) 4.8 2 ( s , 2H) 5.2 ( széles .s , 2H) 5.2 (d,2H, J=llHz) 5.4-5.9 (m, 1H)
-11197881
1. táblázat (folytatás) .
Példa .száma IR(KBr) cm-1 1'H—NMR ( 9 0MHz ) S ppm
3480,3400, 3000 , ( CDC4, ) ;
2900 , 2250 , 1720 , 3.66 ( t , 2H, J=5.5Hz)
1645,1600, 1435, 4.35 ( t , 2H, J=5.5Hz)
VI-6 1390,1325, 1255, 4.52( s , 2H)
1125,1090, 1055, 4.82 C s , 2H)
780, 740, 5.2 (széles . s , 2H)
(folyadékfílm), 7.3 5 ( s , 5H)
3480,3420, 2250, (CDC£3 ) ;
1720,1650, 1610, 3.65 (t,2H,J=6Hz)
1600,1440, 1390, 4.35 (t,2H,J=6Hz)
VI-7 1330,1260, 1150, 4.8 (s,2H)
1130,1090, 1060, 5.2 (széles s,2H)
780, 755 (folyadékfílm) 6.9-7.5 (m , 5 H )
3500 ,3400 , 2980 , ( CDCfj ) ;
2250,1720, 1650, 2.1 5 ( s , 3H)
1605,1435, 1390, 2.52( t , 3H, J=6Hz)
VI-8 1325 . 1260 , 1 130, 3.48 ( s , 2H)
1050, 780, 735 4.12 ( t , 2H, J = 6Hz)
(folyadékfilm) 4.8 (s,2H) 5.2 (széles s, 2H) 7.3 4 ( s , 5H)
-12197881
2. táblázat
Példa száma Vegyületek (VI) Kitérmelés * 0. p. °C
VI-10 >NCOOCH2C=C C 00 C2d5 7.4 9 8 0% Olaj os közeg 1
VI-11 Ü„>NCOOCHzChCCOOCH2CHjC£ C H3 9.2 9 8 4% í 71—72
VI-12 C^NCOOCH2C^CCOOCH2CH=CH2 7.4? 7 5% Olaj os közeg
VI-13 JJu>NC00CH2 C^CCOOCHzC^CH L· Hj 6.8? 7 0% Olaj os közeg
*: A kitermelés 0,1 mól /IX/ általános képletnek megfelelő kiindulási anyagra vonatkozik.
-13197881
2. táblázat (folytatás)
Példa száma I R cm'1 ‘H-NMR(90MHz) ö ppm
VI-10 3400,3000,2950,2240, 1720,1710,1530,1365, 1245,1130,1070,1010, 990, 770, 750 (folyadékfilm) (CDC-G ) ; L3 7 ( t., 3H, J = 7.5 Hz), 4.3 ( g , 2H, J=7.5Hz), 4.88( s,2H), 4.8—5.2 (m, 1H), 2,88 ( d , 3H, J = 4.5Hz)
VI-ll 3350,2950,2250,1710 , 1700,1575,1455,1310, 1290,1280,1260,1250, 1160,1100,1010, 775, 750 (KBr) (CDCA ) ; 2.8 5 ( d, 3H , J=4.5 Hz), 3.75( t , 2H , J = 7.5 Hz), 4.47( t , 2H, J=7.5Hz), 4.8 7 ( s, 2H), 4.7-5.3 (m, 1H)
VI-12 3400 .2970,2250,1715, 1530 ,1 450,1425,1365 , 1240,1135,1070, 995, 940, 775, 750- (folyadékfilm) (CDC£3 ) ; 2.83 (d , 3H, J = 6 Hz), 4.7 ( d , 2H, J = 6Hz), 4.8 3(s,2H), 4.6—5.1 (m, 1H), 5.2—5.6(m,2H), 5.7'—6.3 (m, 1H)
VI-13 3440,3370,3300,2960 , 2250,2140,1720,1530, 1440,1420,1370,1240, 1130,1070, 995, 775, 750 (folyadákfilm) (CDC£3 ) ; 2.55 (t,lH,J=3Hz) 2.83 (d,3H,J=5Hz) 4.79 (d,2H,J=3Hz) 4.7-5.0 5(m,1H) 4.8 3 (s,2H)
-14197881
2. táblázat (folytatás)
Példa f szama Vegyületek (VI) Ki termelés * 0. p. °C
VI-14 H >NCOOCH2C = CCOOCH2CH2OC3H-r(n) G 9.5? 7 8% l Olajos közeg ;
VI-15 >NCOOCH2CsCCOOCH2C,H5 G Ha 8.7? 7 0% Olaj os közeg
VI-16 tf >NCOOCH2C = CCOOC5H5 G H3 7.7? 6 6% Olaj os közeg
VI-17 tfzH >NCOOCH2CSCCOOC2H, 7.8? 7 8.5% Olaj os közeg.
-15197881
2. táblázat (folytatás)
•Példa' 'száma I R cm1 H-NMRC 9 0MHz ) δ ppm
VI-14 3380,2980,2890,2250 , 1720,1530,1450,1365, 1245,1130,1070,1015, 990, 770, 750 (folyadékfilm) (CDC-fj ) ; 0.9 3 ( t , 3H, J= 7Hz ), 1.63 Cm, 2H), 2.3 4 C cl , 3H, J = 5Hz), 3.45( t , 2H, J= 7Hz), 3 6 8 C t , 2H , J = 4.5Hz )» 4.35 ( t , 2H, J —4.5Hz ). 4.85 (. s , 2H), 4.8-5.3 Cm, IH)
VI-15 3400 ,2970,2250,1720 , 1530 ,1455,1420,1 375 , 1240 ,1130,1070 , 995., 750 , 700. (folyadékfilm) (CDC/S 1 : 2.8 ( d , 3H, J = 5Hz), 4.8 1(s.2H), 4.7—5.1 (m, IH), 5.2 2 ( s , 2H), 7.4 C s , 5H)
VÍ-16 3450 ,3380,2970;2250 , 1 730 ,1530,1495 , 1230 , 1190.1130, 990, 750 (f olyadákfilm) • ( CDC£s ); 2.8 ( d , 3H. J = 5Hz), 4.87 ( s , 2H). 4.7-5.2 Cm, IH), 7.0-7.6 Cm, 5H)
VI-17 3370,3000,2250,1720, 1530 , 1450,1370,1250 , 1140,1075,1025, 770, 750 (folyadékfilm) C CDCfs ) ; 1.1 8 C t , 3H, J=7.5Hz), 1.34 C t , 3H , J = 7Hz ). 3.2 8 Ckvintett 2H, J=7~7.5Hz ) 4.3 C<j,2H, J = 7Hz) 4.84 Cs . 2H) 4.8-5.1 Cm. IH)
-16197881
2. táblázat (folytatás)
Példa száma Vegyületek (vp Kiter- melés* 0. p. °C
VI-18 ^>NCOOCH2Ch=CCOOCH3 v ríj 6.9? 8 0.6% Olaj os közeg |
VI-19 t n H >NCOOCH2C = CCOOC2H5 6.3? 6 0% Olaj os közeg
VI-20 „ H >NCOOCH2C = CCOOC2H5 t-β nu 9.4? 7 4.5% 67-68
VI-21 _ ” > NC00CH2 C=CCOOCH2 CHzOC3 HT(n) Cft ríj j 6.5? 6 1.5% Olaj qs közeg
-17197881
2. táblázat (folytatás)
Példa száma I R cm1 'Ή—NMR(9 0 MH z) <5 p pm
VI-18 3400,2970, 2250, 1720,1535, 1435, 1250,1130, 1070, 990, 940, 770, 750 (folyadékfilm) ( CDC£3 ) ; 2.8 2 ( d , 3H, J=6Hz) 3.8 ( s , 3 H) 4.8 2 ( s , 2H) 5.1 3 (m, 1H)
VI-19 3400,2250, 1780 1720,1520, 1255 (folyadékfilm) (CDC£3 ) ; L32 ( t , 3H, J=7.5Hz ) 1.3 7 ( s , 9H) 426(q , 2H, J = 7.5Hz) 4.7 9 ( s , 2H)
VI-20 3350,2970, 2250, 1715,1695, 1530, 1450,1320, 1265, 1250,1235, 1145, 1085,1050, 750 (KBr) (CDC£3 ) ; 1.34 ( t , 3H, J = 7.5Hz) L2-2.2 (m, 1 OH) 3.3-3.8 (m, 1H) z 4.2 8 ( q , 2H, J = 7.5Hz ) 4.7-5.1 (m. 1H) 4.83 ( s , 2H)
VI-21 3360.2950, 2870. 2250,1720, 1530, 1450,1365, 1250, 1230,1130, 1075, 1045, 985, 970, 890, 770, 750 (folyadékfilm) (CDC£3 ) ; 0.92 ( t , 3H, J= 8Hz ), 1.65 (m, 2H) 1.5- 2,1 (m, 1 OH) 3.3-3.8 (m,lH) 3.44 ( t , 2H, J = 8Hz) 3.65 ( t , 2H. J = 4.5Hz) 4.35 ( t . 2H, J = 4.5Hz ) 4.6- 5.1 (m, 1H); 4.8 ( s , 2H)
-18197881
3. táblázat
Példa száma Vegyületek (VI) Kiter- melés* 0. p. °C J -
VI-24 £ tf3>NCOOCH2C=CCOOCH2CH2OC3H7(n) C Hj 9.8? 3 8% Olajos közeg
VI-25 í'S5tfTí>NCOOCH2C=CCOOCH2CH2OC3HT(n) 1-C3H9 I 4.1? 4 5% Olaj os közeg
VI-26 n“C*tf>NCOOCH2 C^CCOOCH.CHzOCjHt (n) n-C4ri9 1 5.9 9 4 6.5% Olaj os közeg
VI-27 cÍch2cí^>NCOOCHíCSCCOOC2H3 9.2? 3 1% Olaj os közeg
*: A kitermelés 0,1 mól /IX/ általános képletnek megfelelő kiindulási anyagra vonatkozik.
-19197881
3. táblázat (folytatás)
Példa' száma I R cm*·’ *H~NMR ( 9 0MHz ) 5 p pm
VI-24 2250,1715,1250, 1175 (folyadékfilm) ( CDC£, ) ; 0.93 ( t , 3H, J=7.5Hz) 1.6 2 (m, 2H , ) 2.96 ( s , 6H , ) 3.45 ( t , 2H, J = 7Hz) 3.66 ( t , 2H , J=4.7Hz) 4.35 ( t , 2H, J=4.7Hz) 4.84 ( s , 2H )
VI-25 2250,1705.1440 , 1250,1050 (folyadékfiira) (CDC£5 ) ; 0.9 2 ( t , 3H . J = 7.5Hz ) 1.1 4 (d , 12H , J = 7Hz ) 1.6 1 (m, 2H), 3.44 ( t , 2H) , 3.67 ( t , 2H , J = 4.7Hz ), 3.9 3 (m, 2H), 4.3 5 ( t , 2H , J = 4.7Hz ), 4.85 ( s , 2H)
VI-26 2250,1710,1425 , 1250 (folyadékfilm) (CDC£3 ) ; 0.9 4 ( t , 9H , J = 7.5Hz ) 1.1-1.8 (m, 1 OH), 3.24 ( t„4H, J = 0.8Hz), 3.45 ( t , 2H, J==6.S Hz), 366 ( t , 2H, J=4.7Hz), 4.3 5( t, 2H, J = 4.7Hz), 4.84 ( 3 , 2H)
VI-27 (folyadékfilm) 1 710,1465,1420 , 1370 , 1320,1240 , 1150,1000, 880. 765, 675 (CDCÍ, ) ; 1.33 ( t , 3H , J = 7.5Hz) 3.5-4.0 (m, 8H) 4.25 (q . 2H , J = 7.5Hz) 4.90 ( s , 2H)
-20197881
3. táblázat (folytatás)
Példa száma Vegyületek (VI) Kitermelés * 0. p. °C
VI-28 CeH,, c5h,1 >NCOOCH2C = CCOOC2H5 13.8? 4 1% Olaj os közeg
VI-29 >ncooch2c=cccoc2h5 t-β Π5 1 7.8? 5 5% Olaj os közeg
VI-30 L^ICOOCH2C = CCOOC2H5 1 0.4? 4 6% Olaj os közeg
VI-31 <Q^ICOOCH2CSC C OOC2H5 __ 1 2.7? 5 3% Olajos közeg
-21197881
3. táblázat (folytatás)
Példa száma* 1 R cm 1 'H-NMR ( 9 0MH 2 ) <5 ppm
VI-28 (folyadékfilm) 2250,1785,1705, 1440,1240,1025 (CDC£3 ) ; 1.1— 2.0 Cm, 23H) 3.2- 3.7 (m,2H) 4.25 C q , 2H , J=7.5Hz) 4.83 ( s . 2H)
VI-29 (f olyadékf ilm) 2250,1720,1600, 1500,1380,1260 , 1210,1055, 765, 755, 700 (CDC£3 ) ; 1.30 ( t . 3H, J = 7.5Hz ) 4.25 (q , 2H, J=7.5Hz) 4.90 ( s , 2H) 7.34 ( s , 1 OH)
VI-30 (folyadékfilm) 1710,1435,1180 , 1030,860 (CDC£3 ) ; 1.30 C t , 3H, J = 7.5Hz) 1.9 C Cm, 4H) 3.44 (m, 4H) 4.2 3 C q , 2H , J = 7.5Hz )
VI-31 (folyadékf ilm) 1705,1440,1235 , 1 150,1030 (CDC£j ) ; 1.3 0 C t , 3H, J=7.5Hz) 1.6 2 Cm, 6H) 3.5 3 Cm , 4H) 4.23 C q , 2H, J=7.5Hz) 4.7 7 C s , 2H )
-22197881
3. táblázat (folytatás)
Példa száma Vegyületek (VI) Kiter- melés 0. pá °c
VI-32 C 0 0 C H2 C—C C 00 C 2 H; 1 4.0# 5 8% Olajos közeg
VI-33 /~\ CH, -1^_^ÍCOOCH2C = CCOOC2H5 1 6.0? 6 3% Olajos közeg
VI-34 toSch’>ncooch'csccooch 9.1 9 3 5% Olaj os közeg
VI-35 ^^^>NCOOCH2C-CCOOCH2CH2OC3HíW 8.9'? 2 8% Olajos közeg
-23197881
3. táblázat (folytatás)
Példa száma I R cm'1 1 H-NMR( 9 0MHz) δ p pm
VI-32 (folyadékfilm) 2250,171 0 ,1435 , 1240 (CDC£, ) ; 1.34 ( t , 3Η» J=7.5Hz) 3.5 3 (m, 4H) 3.7 l(m, 4H) 4.2 9 ( q , 2H. J = 7.5Hz ) 4.88 ( s , 2H)
VI-33 (folyadékfilm) 2250,1710,1435 , 1365 ( CDC£3 ) ; 1.3 3( t , 3H, J = 7.5Hz ) 2.3 4( s , 3H ) 2.4 1 (m, 4H ) 3.55(m,4H ) 4.28( q , 2H , J = 7.5Hz ) 4.S6 ( s , 2H)
VI-34 (folyadékfilm) 3420,1700,1470, 1420 ,1370,1320 , 1 260,1225,1145 , 1050, 860, 770 . (CDC£j ) ; 129 ( t , 3H , J = 7.5Hz ) 354 (m,4H) 3 8 3 (in, 4H) 3.7 —4.3 ( széles , 2H) 4.23 ( q , 2H, J = 7.5Hz) 486(s,2H)
VI-35 (folyadékfilm) 3420,1700,1475, 14 20, 1260,1220 , 1125,1050, 860, 770 (CDC£j ) ; 0.93 ( t , 3H , J = 7.5Hz) 1.6 2 (m, 2H) 3.3 5-4.0 (m, 1 2H) 4.0 8 (széles , 211) 4.3 2 ( t . 2H , J = 4.3Hz ) 4.84 ( 3 , 2H)
-24197881
II-l. példa
Et il-3-ámino-4-N-metil-ka rbamoil-oxi-krotonát.[(16) kép,let] előállítása
1,85 g (10 mmól) etil-4-N-metil-karbamoil-oxi-2-butinoátot és 3,84 g (50 mmól) ammónium-acetátot feloldunk 20 ml etanolban és 4 órán át 60°C hőmérsékleten, keverés közben reagáltatjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 50 ml etil-acetátot és 10 ml —20% nátrium-kloridot tartalmazó — vizes oldatot adunk, és extraháljuk.
Az extrahált etil-acetátos oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, a szilikagél oszlophoz Prep PÁK 500 (védjegy) jelű szilikagélt használunk, az alkalmazott folyadékkromatografáló készülék a Waters Co. System 50Ö A jelű gyártmánya. A kívánt frakciót hexán és etil-acetát 5:4 arányú elegyével eluáljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így 0,88 g (kitermelés: 44%) etil-3-amino-4-N-metil-karbamoil-oxi-krotonátot nyerünk kristályos alakban, amelynek olvadáspontja: 60—61°C. UV-spektrum: 274 nm (ε 14000)
IR-spektrum (KBr):
3450, 3350, 3000, 2950, 1720, 1660, 1620, 1590, 1540, 1445, 1370, 1280, 1190, 1170, 1055, 1040, 955, 790 cnT1
Ή NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,27 (t, 3H, J=7,5 Hz); 2,83 (d, 3H,
J=6 Hz); 4,6 (s, 2H); 4,66 (s, 1H); 4,75—5,1 (m, 1H); 6,1—6,8 (széles s, 2H)
II-2.—11-27. példák
A II-1. példánál ismertetett módon állítjuk elő a 4. táblázatban felsorolt további vegyületeket.
11-28. példa
3-Propoxi-etil-3-amino-4-N,N-dietil-karbamoil-oxi-krotonát [(17) képlet] előállítása
12,5 g (43,8 mmól) β-propoxi-etil-4-N,N-dietil-karbamoil-oxi-2-butinoátot 180' ml izopropil-alkoholban feloldunk és 11 ml —28% bán ammóniát tartalmazó — vizes oldatot adunk hozzá. Az elegyet 60°C hőmérsékleten, keverés közben 1 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extrahált etil-acetátos oldatból a vizet eltávolítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkfomatográfiásan tisztítjuk, az alkalmazott folyadékkromatografáló készülék a Waters Co. System 500 A jelű gyártmánya, a szilikagél oszlophoz Prep PÁK 500 (védjegy) jelű szilikagélt használunk. A kívánt frakciót hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluáljuk és csökkentett nyomáson bepároljuk; így 8,6 g (kitermelés: 65%) színtelen, olajos 3-propoxi-etil-3-amino46
-4-N,N-dietil-karbamoil-oxi-Krotonátot nyerünk.
UV-spektrum: =275 nm (ε 13500)
IR-spektrum (folyadékfilm):
3450, 3350, 2980, 1695, 1625, 1575, 1480, 1430, 1380, 1365, 1275, 1160, 1120, 1095, 1070, 1005, 750, 765 cm~‘
Ή NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) δ (ppm): 0,92 (t, 3H, J=8 Hz); 1,15 (t, 6H,
J=7,5 Hz); 1,62 (m, 2H); 3,32 (q, 4H,J=7,5 Hz); 3,45 (t, 2H, J=8 Hz); 3,65 (t, 2H, J=4,5 Hz) ; 4,25 (t, 2H, J=4,5 Hz); 4,62 (s, 2H); 4,71 (s, 1H); 6,0-7,0 (széles s, 2H)
11-29.—11-40. példák
A 11-28. példában ismertetett módon állítjuk elő az 5. táblázatban felsorolt további vegyületeket.
11-41. példa
Et iI-3-amino-4-N-metil -karba moil-oxi-krotonát előállítása
1,85 g (10 mmól) etil-4-N-metil-karbamoil-oxi-2-butinoátot és 3,95 g (50 mmól) ammónium-hidrogén-bikarbonátot 20 ml etilénglikol-monometilériéterben feloldunk és az elegyet 60°C hőmérsékleten 4 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet a II-l. példánál ismertetett módon kezeljük; így 0’8 g (kitermelés: 40%) etil-3-amino-4-N-metil-karbamoil-oxi-krotonátot nyerünk kristályos alakban, amelynek olvadáspontja: 60—6UC.
Az IR (KBr), UV és Ή NMR spektrumok nagyon jól megegyeznek a II-l. példa szerint előállított célterméknél kapott vizsgálati eredményekkel.
11-42. példa
Et il-3-amino-4-N-metil-karba moil-oxi-krotonát előállítása
1, 85 g (10 mmól) etil-4-N-metil-karbamoil-oxi-2-butinoátot és 1,73 g (12,5 mmól) ammónium-benzoátot 20 ml dimetil-formamidban feloldunk és keverés közben 60°C hőmérsékleten 1 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet a II-l. példánál ismertetett módon kezeljük; így 1,1 g (kitermelés: 55%) etil-3-amino-4- N-metil- kar bamoil-oxi-krotonátot nyerünk, amelynek olvadáspontja: 60—61°C.
Az IR (KBr), UV és Ή NMR spektrumok nagyon jól megegyeznek a II-l. példa szerint előállított célterméknél kapott vizsgálati eredményekkel.
11-43. példa
Et il-3-amino-4-N-metil -ka rbamoil-oxi-2-penténoát [(18) képlet] előállítása
3,6 g (18 mmól) etil-4-N-metil-karbamoil-oxi-2-pentinoátot és 1,5 g (19,5 mmól) ammónium-acetátot 20 ml DMF-ben feloldunk és keverés mellett 60°C hőmérsékleten 2 órán át reagáltatjuk.
-25197881
Á reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátot tartalmazó vizes oldatban feloldjuk és keveréssel elősegítjük a jobb elegyedését. Az extrahált etil-acetátos oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az alkalmazott folyadékkromatografáló készülék a Waters Co. System 500 A jelű gyártmánya, a szilikagél oszlophoz Prep PÁK. 500 (védjegy) jelű szilikagélt használunk. A kívánt frakciót hexánés etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluáljuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 2 g (9,3 mmól; kitermelés: 52%) olajos etil-3-amino-4-N-metil-karbamoil-oxi-penténoátot nyerünk.
MeOH
UV-spektrum: λ =274 nm 1 max
IR-spektrum (folyadékfilm):
3440, 3350, 3000, 1710, 1660, 1620, 1580, 1445, 1360, 1310, 1260, 1165, 1140, 1090, 1030, 955, 790 cnT1
Ή NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,25 (t, 3H, J=7 Hz); 1,43 (d, 3H,
J=7,5 Hz); 2,8 (d, 3H, J=6 Hz); 4,13 (q, 2H, J=7 Hz); 4,66 (s, 1H); 4,7—5,16 (széles s,JH); 5,23 (q, 1H,'J=7 Hz); 5,9—6,9 (széles s, 2H)
11-44. példa
Etil-3-amino-4-karbamoil-óxi-4-metil-2penténoát [(19) képlet] előállítása
A reagáltatást és a tisztítást a 11-43. példánál ismertetett módon végezzük, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2,1 g (10,5 mmól) etil -4-karbamoil-oxi-4-metil-2-pentinoátot használunk, s így 0,47 g (2,1 mmól kitermelés: 20%) etii-3-amino-4-karbamoil-oxi-4-metil-2-penténoátot nyerünk kristályos alakban, amelynek olvadáspontja: 109—111°C i tw η i MeOH LV-spektrum: λ =277 nm * max
IR-spektrum (KBr):
3460, 3350, 3290, 3220, 3000, 1735, 1650, 1630, 1610, 1555, 1360, 1295, 1200, 1160, 1140, 1100, 1025, 1000, 790 cm1
Ή NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,26 (t, 3H, J=7,5 Hz); 1,62 (s, 6H);
4,15 (q, 2H, J=7,5 Hz); 4,7 (s, 1H); 5,06 (s, 2H); 6,3—6,9 (széles s, 2H)
II 45. példa
Etil-3-amino-5-N-metil-karba moil-oxi-2-penténoát [(20) képlet] előállítása
A reagáltatást és a tisztítást a 11-43. példánál ismertetett módon végezzük azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 3,6 g (18 mmól) etil-5-N-metil-karbamoil-oxi-2-pentinoátothasználunk,s így(),48g (2,2mmól kitermelés: 12,2%) olajos etil-3-amino-5-N-metil-karbamoil-oxi-2-penténoátot nyerünk. UV-spektrum: =276 nm
IR-spektrum (folyadékfilm):
3475, 3360, 3000, 1730, 1660, 1615, 1430, 1385, 1350, 1270, 1170, 1100, 1040, 790 cm1
Ή NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,32 (t, 3H, J=8 Hz); 3,83 (t, 2H,
J=7,5 Hz); 4,06 (t, 2H, J=7,5 Hz); 4,25 (q, 2H, J=8 Hz); 4,83 (s, 1H); 5,2—5,4 (széles s, 2H); 6,3—7,0 (széles s, 2H)
II 46. példa
Et i I-3-amino-4- karba moil -oxi -4-fenil -krotonát [(21) képlet] előállítása
A reagáltatást és a tisztítást a 11-43. példánál ismertetett módon végezzük, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4,95 g (20 mmól) etil-4-karbamoil-oxi-4-fenil-2-butinoálot alkalmazunk; így 1,9 g (kitermelés: 26,1%) olajos etil-3-amino-4-karbamoil-oxi-4-feril-krotonátot nyerünk.
UV-spektrum: λ MeOH =274 nm “ max
IR-spektrum (folyadékfilm):
3450, 3350. 3200, 3000. 1740, 1660, 1630, 1570, 1500, 1450, 1370, 1320, 1305, 1280, 1260, 1200, 1170, 1060, 1025, 965, 755, 695 cm1
Ή NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,34 (t, 3H, J=7 Hz); 4,28 (q, 2H,
J=7 Hz); 4,83 (s, 1H); 5,1-5,3 (széles s,2H); 6,1—6,8 (széles s, 2H); 7,5 (széles s, 5H).
-26197881
50
4, táblázat η5 3 k^ncooch2c=chcoor
Példa száma Vegyületek (II) — Kiter- melés* 0. p. °C U V ,MeOH X nm max
R5 R6 R3
II-2 H H ch3 0.9 4# 5 4% 9 0-9 2 274
Π-3 H H C2H5 Q98# 5 2°k 4 0-4 4 274
II-4 H H n—C3 H7 0.815# 41% Olajos közeg 274
II-5 H H CH2CH2OC3H7 (n) 1-0 4# 4 5% Olajos közeg 274
*: Akitermelés 0,1 mól /IX/ általános képletnek megfelelő kiindulási anyagra vonatkozik.
-27197881
4. táblázat (folytatás)
példa I szama | I R cm 1 1H— NMR(9 0MHZ) <5 PPm
II-2 (KBr): 350 0, 3370, 3220, 1730, 1650, 162 0, 1570, 14 4 0, 14 0 0, 133 5, 128 0, 117 0, 1070, 950, 920, 8 0 0, 7 8 5 ( c d c z 3 ) : 3.6 4 ( θ, 3H) 4.5 8 ( s, 2H) 4.6 3 ( Q, IH) 59 (széles, e, 2H) 54— 7.2 (széles, 2H )
II-3 (KBr): 352 0, 3370, 3250, 1730, 166 0, 1625, 1565, 139 0, 1335, 1290, 117 0, 1110, 1 0 4 0, 950, 780 { DM S 0-dö) ; 117 ( t, 3H, J=7.5HZ ) 4.0 5 ( q, 2H, 1=7.5112 ) 4.5 ( β, 2H ) 4.5 2 ( B, IH) 57 6 ( Β, 2H) 7.2 (széles, a, 2H)
I II - 4 ( fölyadékf ilm) 3480, 3360, 2990, 172 5, 166 0, 1625, 1570, 144 0, 1385, 1335, 1330, 1285, 1 1 7 0, 1 0 7 0, 7 9 0 ( DM s o-d. θ) ; Q9 ( t, 3H, J=7HZ ) 16 ( m, 2H) 4.0 (4:,211, J=7H2) 4.5 2 ( e, 2H ) 4.5 5 ( s, IH) 6.7 3 (széles s, 2H) 59—7.6 (széles, 2Ξ )
II-5 (fölyadékfilm) 3460, 3350, 2970, 288 0, 172 0, 1660, 1.6 25, 1570, 1440, 1385, 1330,1 280, 1165, 1040, 785 ( CDCZ 3 ) ;o.9(t, 3R J==7.5BZ. 1-6 ( m, 2H ) 3.4 4 ( t, 2H, J=7.5HZ) 3.6 5 ( t, 2H, J=6HZ ) 4.2 4 ( t, 2H, J=6HZ ) 4.6 ( s, 211), 50—56 ( s, 2H) 51—59 (széles s, 2H)
-28197881
4. táblázat (folytatás)
Példa száma Vegyületek (II). Ki termelés 0. p. °C UV ma x.
R6 R3
II-6 H H ch2 ch2och2ch=ch2 0-852 3 5% Olaj os közeg 274
II-7 H H ch2gh2ogh2c6hs 4 0% Olaj os közeg 274
II-8 H H ch2chZch3 xch2c6h5 3-242 4G5% Olajos közeg 274
II-9 H gh3 gh3 0.902 18% 145-147 273
-29197881
4. táblázat (folytatás)
Példa Ι / sz-ma I R I — 1 cm ΧΗ—NMR(90MHZ) δ PPm
I i ! , r τ. c 3 4 5 0, 33 5 0, 2 9 7 0, 2 8 8 0, 1 7 2 0, 1 6 5 0, 15 5 0, 1570, 1 440, 13 8 0, 1330, 1280, 1160, 1 0 4 0, 1000, 940, 870, 785, (folyadékfilm) ( CDCZ3 ) ; 3.6 5 ( ΐ, 2H, J= 3.5H2), 4.0 (d, 2H, J=9Hz), 4.2 5( t, 2H, J=3.5 HZ ), 4.6 ( 8, 2H), 4.7 ( s, 1H), 51— 55 (m, 4H), 56—62 (m, 1H), 53—69 ( széles , 2H )
II-7 3450, 3350, 2980, 289 0, 172 5, 1665, 162 0, 156 0, 1440, 1 3 7 5, 1 2 8 0, 1 2 6 0, 1060, 1040, 1 0 0 0, 98 5, 940, 695 (folyadákfilm) ( CDCZ3 ) í 564 ( ΐ, 2H, .T= 4HZ ), 4.20 ( t, 2H, J=4HZ ), 4.5 2( s, 2H), 4.6 ( s, 2H ), 4.7(8, 1H), 50—54 (széles,' 2H), 62—69 (széles, 2H), 7.4(8, 5H)
II-8 346 0, 335 0. 2970, 1720, 1660, 162 5, 157 0, 1440, 138 5, 133 0, 128 0, 116 0, 1040, 780, 740, 6 9 5 (folyadékfilm) ( CDCZ3 ) I 2-20 ( s, 3H ), 2.6 2 (t, 211, J=6HZ), 55 ( s, 2H), 4.17 ( t, 2H, J=6HZ ), 4.6 ( s, 2H), 4.7 ( s, 1H), 518 (széles. s, 2H), 62—-59 (széles , 2H), 7.27 ( s, 5H)
II-9 ( KBr ) ; 3450, 3350, 1710, 168 0, 162 0, 159 0, 153 5, 1425, 1380, 129 0, 125 5, 117 5, 114 0, 980, 790 (DM80-/ 6) ; 2.6 (d, 3H, 1=4.5HZ) 554(e, 3H) 4.5 2 ( s, 3H ) 67—7.7 (széles, 3H)
-30197881
4. .táblázat ( folytatás)
Példa / szama Vegyületek' (II) Kiter- melés 0. p. ŰC UV θ OH jm ma x
R5 R6 R3
II-10 H ch3 cU2ch2cz 1-3 7j? 5 8% Olaj os közeg 274
11-11 H ch3 ch2ch=ch2 W 4 55% Olaj os közeg 274
11-12 H ch3 ch2c=gh CL81£ 3 8% Olaj os közeg 273
11-13 H ch3 CH2CH2QC3H7(q) 1-1-6^ 44,5% Olaj os közeg 274
-31197881
4. táblázat (folytatás)
Példa f szama I R — 1· cm JH~NMR(9 0MHz) δ ppm
11-10 3450, 3350, 29 5 0, 1720, 1565, 1620, 1560, 1540, 1450, 1 4 20, 1 3 8 0, 12 8 0, 1255, 1160, 1140, 1100, 1040, 1 0 2 0, 9 0 0, 7 8 0 (folyadékfilm) ( c d c z 3) ; 2.8 5 ( d, 3H, J=6Hz ) 3.7 (t, 2H, J=6Hz ) 4.3 5 ( t, 2H, J~6Hz ) 4.63 ( e, 2H) , 4.7 ( s, 1H) , 4.8-5.3 (m, 1H) 61—59 ( s, 2H)
II-11 3450, 3350, 2950, 172 0, 1655, 160 0, 1565, 1440, 1420, 1370, 1260, 1165, 1140, 1040, 990, 9 3 5, 7 9 0 (folyadékfilm) (cdgz3);. 2.8 5 (d, 3H, J=6Hz), 4,6 (úT 2H, J=4.5Hs), 4.6 2 le, 2H), 4.69 (s, 1H). 50—55 (m, 2E), 57—62 ( m, 1H), 57—57 (Mád, 2H), 62~€u9 ; (széles, 1H)
11-12 3440, 3350, 2950, 213 0, 1720, 1670, 162 0, 1560, 1540, 1440, 1420, 1370, 1280, 1260, 1160, 11 0 0, 1040, 1000, 940, 900, 7 8 5 (folyadékfilm) (cdcz3); 2.44 (t, 1H, J—3Hz) 2.8 2 ( Ö,'3H, J=55Hz ) 4.6 ( ε, 1H) 4.6 8 (d, 2H, J=3Hz) 4.6 9 (a, 2H), 45—513 (m, 1 Η), 63—68.( széles, 2H)
11-13 3450, 3350, 2970, 2880, 1720, 166 5, 162'5, 1570, 1440, 13 7 0, 13 3 0, 1280, 1260, 1165, 1130, 1 0 4 5, 7 9 0 (f olyadékf ilm) (cdcz3); 0.9 2 (t, 3H, 1—7.5Hz ) , L6 (m, 2H), 2.8 2 (d, 3H, J==6HzJ, 344 { ΐ, 2H, J=7.5Hz } , 36 3 (t, 2H, J=45Hz), 4.2 3 (t, 2 H, J=4.5Hz), 4.6 (a, 2H), 45 —54 ( m, 1H) , 61—69(széles2H
-32197881
4'. táblázat ( folytatás)
Példa száma Vegyületek (ii) Kiter- melés 0. p. °C UV ,ΜθΟΗ X nm max
r3 ' Λ R° R3
ΙΙ-14 H ch3 ch2c6h5 0.87$ 3 3% Olaj os közeg 274
11-15 H ch3 C6^5 0.90$ 3 6% Olajos közeg 274
11-16 H C2H5 c2h5 0.91$ 4 7.5% Olaj os közeg 274
11-17 H t-C4I-Í3 C2H5 0.9 2$ 37.5% Olaj os közeg 274
-33197881
4. táblázat ( folytatás)
Példa száma I R cm~ 1 1H—NMR( 90MHZ )
δ ppm
34 5Ό, 33 5 0, 2950, ( DMS0-d.5 ) ;
1725, 1 6 6 5, 1 6 2 0, 2.6 3(0., 3H, J=5HZ }
1 560, 14 5 0, 1370, 4-5 5 ( s, 2H )
11-14 1280, 1 2 6 0, 1 0 6 0, 1 04 0, 1000, 905, 4 6 (e, 1H)
78 5, 740, 695 508 ( s, 2H) 7.1—7.6 (széles, 3H)
(foíyadékfilm) 7.4 ( 8, 5H )
3450, 3350, 29 50, ( DMSO-xl 6) ;
17 2 0, 1 6 7 0, 1 6 2 5, 2.5 5 ( d, 3H, J=5HZ )
1570, 1370, 1260, 4.54( s, 2H)
11-15 120 0, 11 3 5. 1040, 4.5 4( 8, ÍR)
1020, 960, 790, 7 7 0 (foíyadékfilm) 57—7.8 (m, 8H)
3460, 3360, 3000, (cdcz3);
1720, 1665, 1630, 1.16 ( t, 3H, J=7.5HZ )
1575, 153 5, 1450, 127 (t, 3H, J=7HZ )
11-16 1370, 1290, 1250, 32 7(111, 2H)
1070, 1095, 1030, 4.15 ( q, 2K, J=7HZ )
7 9 0 4,6 ( S, 2H). 4.6 6 ( s, 1H)
(foíyadékfílm) 50 8 (m, ÍR) 59—59 (s, 2H)
3450, 335 0, 298 0, (CDC73);
172 0, 166 0, 16 20, 1.2 5( t, 3H, J=8HZ)
1570, 1525, 1455, 133( s, 9R) 4.13 ( q, 2H J=8HZ )
11-17 1365, 1285, 126 5, 4.5 3( s, 2H)
121 0, 1165, 108 5, 4.6 5( θ, 1H)
1 0 4 0, 9.1 0, 7 80 4.7 6—50 3 (széles,, 1E )
(folyadékfilm) 516—6.7 5 (széles t2E)
-34197881
4. táblázat ( folytatás)
Példa száma Vegyületek (N) Kiter- melés 0. p. °C UV ,Me0H x nm max
R5 R6 R3
11-18 H c2h5 Q68£ 2 5% Olaj os közeg 274
ΙΙ-Γ9 H CH2CH2OC3ÍI7 (n) 0.9 4# 28.5% Olaj os közeg 274
11-20 H ^2^5 Ct9l£ 3 4.5% Olaj os közeg 274
11-21 H rr-C£7 C2H5 0.89# 3R5% Olaj os közeg 274
-35197881
4. táblázat ( folytatás)
Példa ’ száma I R — 1 cm 1 H—NMR(9 0MHZ) δ ppm
11-18 3460, 3360, 2950, 171 5, 1 6 6 5, 1625, 1 570, 1530, 1450, 1365, 128 0, 125 0, 1230, 117 0, 1040, 7 9 0 (folyadekfilm) (cdcz3); 1-25( t, 3H, J=7H2 ), 1.5— 2.2 (m, 10H), 33—37 (m, 1H), 41 5 (q, 2H, J=7HZ), 4.58(a, 2H), 4.6 6 (s, 1H ), 45—51(m, 1H), 62—69 (széles , 2H)
11-19 3470, 336 0, 2960, 2880, 171 5, 1670, 1630, 157 5, 1530, 145 5, 1385, 1370, 1280, 126 0, 1235, 1 1 7 0, 1.1 3 0, 1 0 6 0, 1050, 890, 790 (folyadékfilm) ( CDCZ3 ) ; 0.9 2( t, 3H, J=7 HZ), 1-65 (m, 2H), l-5~2.2(m, 10H), 3.3-37 (m, 1H), 345 (t, 2H, J=7HZ), 364 (ΐ, 2H, J=6HZ), 4.24 (t, 2H, J=óHZ ) , 4.59( s, 2H), 4.7 (s, 1H ), 4.6—51 (m, 1H), 61—39 (széles ,2H )
11-20 3460, 3350, 3 0 00, 171 0, 164 0, 1600, 1570, 154 0, 1445, 137 0, 1280, 1260, 1210, 1050, 900, 8 4 5, 7 5 0 (folyadékfilm) (gdgz3); 1.25( t, 3H, J=8HZ ) 4.13( q, 2E, J=8HZ ) 4.6 ( s, 2H), 4.6 5 ( ε, 1H) 61—7.3 (széles, 1H) 7.41-( S, 5H)
11-21 3460, 3360, 3000, 172 0, 166 5, 1630, 157 5, 153 5, 1460, 1 4 5 0, 13 7 0, 1 2 9 0, 1275, 1240, 1170, 1150, 110 0, 1040, 7 9 0 (folyadékfilm) ( CDCZ3 } ; 0.9 3( t, 3H, J=7.5 HZ), 1.2 6( t, 3H, J=7.5HZ), X5 6(m, 2H), 3.18 (a, 2H, J= 7.5HZ ), 4.15( q, 2H, J==7.5H z), 4.6 (s, 2H), 4L66(s, 1H), 4.9- 53 (m, 1H), 61—39 (széles, 2H)
-36197881
4. táblázat ( folytatás)
Példa száma , Vegyületek. (Il) Ki térmelés 0. p. °C UV .MeOH λ nm max
R5 R6 R3
11-22 H -<Q-C£ C2H5 11.9 g 39.7% Olajos' :közeg 274
11-23 H CH3 12.7 g 44.6% Olaj os közeg 274
11-24 H H CH2CHCH3 10.5 g 48.1% Olaj os közeg 274
11-25 H -<»> CH2CH2OCH3 H.9 K 39.6% Olaj os közeg 274
11-26 H O CH2CH2°C3 H7 11-2 g 34.8% Olaj os közeg 274
11-27 H .C£ CH2CH2OC3H7 14.7 g 37.5% Olaj os közeg 274
-37197881
4. táblázat ( folytatás)
Példa száma IR -1 cm NMR (90 MHz) δ ppm
11-22 (folyadékfilm) 3450, 3350, 1720, 1665, 1625, 1290, 1175, 830, 770, 740 (CDC£3): 1.25 (t, 3H, J=7.5Hz), 4.15 (q, 2H, J=7.5Hz), 4.6 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 5.9-7.0 (széles,2H), 7.45 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.63 (d, 2H, J=8.5Hz)
11-23 (folyadékfilm) 3460, 3350, 1710, 1670, 1630, 1290, 1170, 1145, 830, 790, 740 (DMSO-dc): 0 3.54 (s, 2H), 4.52 (s, 3H), 6.5-7.7 (széles,3H), 7.48 (d, 2H, J=8.0Hz) 7.65 (d, 2H, J=8.0Hz)
11-24 (folyadékf ilm) 3460, 3350, 2970, 1720, 1660, 1625, 1330, 1280, 1160, 1035, 785 (CDC£3): 3.42 (s, 3H), 3.65 (t, 2H, J=4Hz), 4.23 (t, 2H, J=4Hz), 4.6 (s, 2H), 4.69 (s. 1H), 5.27(széles s, 2H), 6.1-6.9(széles,2H)
11-25 (folyadékfilm) 3470, 3360, 2950, 1710, 1665, 1625, 1280, 1165, 1040, 700 (CDCí..3): 0.9-2.2 (ír, 10H), 3.4 (s, 3H), 3.33.7 (m, 1H), 3.64 (t, 2H, J=4Hz), 4.23 (t, 2H, J=4Hz), 4.58 (s, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.6-5.1 (m, 1H), 6.0-6. 9 (széles, 2H)·
11-26 (folyadékfilm) 3440, 3340, 2970, 1720, 1665, 1625, 1570, 1255, 1165, 1130, 830, 770, 740 (CDC£3): 0.94 (t, 3H, J=7Hz), 1.3-1.9(m, 2H), 3.45 (t, 2H, J=7Hz), 3.67 (t, 2H, J=5Hz), 4.35 (t, 2H, J=5Hz), 4.59 (s, 2H), 4-.68 (s, 1H), 4.9-5.45 .(széles lb), 6.0-7.0 (széles,2H), 7.45 (d, 2H, J=8Hz), 7.65 (d, 2H, J=8Hz)
11-27 (folyadékf ilm), 3440, 3340, 2970, 1720, 1660, 1620, 1570, 1530, 1280, 1260, 1165, 1130, 810, 750 (CDC£3): 0.92 (t, 3H, J=8.5Hz), 1.3-1.9 (m, 2H), 3.44 (t, 3H, J=8.5Hz), 3.63 (t, 2H, J=4.5Hz), 4.22 (t, 2H, J=4.5Hz), 4.62 (s, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.9-5.5 (széles,1H), 6.1-6.9 (széles,2H), 7.4 (d, 1H, J=8Hz), 7.52 (d, 1H, J=8Hz), 7.7 (s, 1H)
-38197881
5. táblázat
R-C00CHoC=CHC00R3 2I nh2
Példa szama Vegyületek (II) Kiter- melés* 0. p. -°C ü V ,ΜθΟΗ X nm ma x.
R R3
ΙΙ-29 ch3\_ ch3/ CH2 0^00^7 (n) 1-9 2# 7 0% Olaj os közeg 2 7 4
ΙΙ-30 í-c3h7\n_ í-c3h7/ CH2CH20C3H7(n) X4 9£ 45% Olaj os közeg 2 7 4
11-31 n—C4 H»\ 4 9 N— n—C4H9Z CH2CH2OC3II7 (n) 41% Olaj os közeg 2 7 5
II-32 CzCH2 CH2\^_ czch2 ch2/ C2H5 2-4 6# 4&5% Olaj os közeg 2 7 5
*: A kitermelés 0,1 mól /IX/ általános képletnek megfelelő kiindulási anyagra vonatkozik.
-39197881
5. táblázat (folytatás)
Példa l szama I R — 1 cm 1H-NMR(90MH2) (5 ppni
11-29 3460, 3350, 29 7 0, 2 9 0 0, 1710, 167 5, 163 0, 1575, 14 00, 136 0, 128 0, 119 0, 116 5, 1120, 1060, 7 9 0, 7 7 0 (£olyadékf ilm) (cdoz 3); 0.9 3 ( t, 3H, J=8HZ ) 1.6 3 (η, 2K). 2.9 8 ( a, 6H) 346( t, 2K, J=8HZ ), 365 ( t, 2H, J=5HZ ), 4.25,( t, 2H. J=5HZ), 462(a, 2H), 4-7 4 (s, 1H), 62—69 (széles,2 H )
11-30 3450, 335 0, 2990, 2900, 1680, 1630, 157 0, 146 5, 1440, 1370, 1310, 1290, 1220, 1160, 1135, 1060, 995, 790, 7 θ (folyadékfilm) (CD343); 69 2 (t, 3H, J=8HZ ), 12 5(d, 12H, J=8HZ), X4—1.85(^ 2 H ), 345 ( t, 2H, J=8HZ ), 365 ( t, 2H, J=6HZ ), 398 ( q, 2K, J=8HZ ), 4.25 ( t, 2H, J—6RZ ) 4.6 2( s, 2H), 4.7 3 ( S, 1H ) 62—68 (széles, 2H )
11-31 3450, 2970, 289 0, 1700, 1630, 1570, 1470, 1420, 1370, 1290, 1220, 1160, 1110, 790, 770 (folyadékfilm) (CPG43); 69 3 (t, 9H, J=7HZ), 1.0 5— 1.8 ( m, 10H), 325( t, 4H, J =7KZ'), 344 (t, 2H, J=7HZ) 36 5 ( t, 2H, J=4.5HZ ). 4.2 5 ( t, 2H, J=4.5HZ % 4.61( s, 2H), 4.71( S, 1H ), 62—69 (széles , 2H )
Π'32 3460, 335 0, 3000, 297 0, 171 0, 167 0, 1630, 1575, 1470, 1410, 1365, 1280, 126 0, 1205, 1170, 1 1 45, 1075, 1005, 990, 880, 790, 7 7 0 (folyadékfilm) (cpoz3); 1.38( t, 3H, J=7.5Hz ) 377 ( t, 2H, J=35HS ) { 39 3 ( ΐ, 2H, J=35HZ ) 4.16 ( q, 2H, J=7.5HZ ) 4.6 8( a, 2H), 4.7 3( a, 1H) 61—68 (széles , 2H )
-40197881
5. tablazat (folytatás)
Példa Vegyületek (II) Ki termelés* 0. p. °C UV ,WeOH X mn na z
száma R r3
11-33 °Λ\- c2h5 X16£ 33%' 87.5 2 74
11-34 0βΗ5\ γ π N~ u6n5 / c2hs 1-38# 4 0.5% 115.8— 117 2 3 7, 273
U-35 o °2η5 1.2 4 £ 51% Olaj os közeg 274
ΙΙ-36 o- C2H5 X35£ 5 2.5% Olaj os közeg 274
-41197881
5. táblázat (folytatás)
Példa szama
JI-33
11-34
4 2 0, 2 8 6 0, 1 6 3 0, 1 3 5 0, 12 3 5, 1 0 9 0, 7 9 0,
4 5 0, 1 6 7 0, 14 9 0, 13 10, 1 0 6 5, 7 9 5, — 1 cm
3 3 0, 1 6 9 0, 1 5 6 5, 1 2 9 0, 117 0, 1 0 3 0, 7 6 5 3 3 5 0, 1 6 3 0, 14 10, 1 2 9 0, 1 0 5 0, 7 5 0,
9 5 0, 1 6 6 0, 1 4 4 5, 1 2 6 5, 116 0, 8 9 5, ( KB r ) lH-NMR(90MH2) δ ppm '( cdcz3 ) ;
126 ( t, 3H, J=7.5HZ ) 14—2.1 ( ni, 2 OH) &2—13 (m, 2H)
4.15 ( q, 2H, J=7.5HZ )
4.6 ( s,. 2H), 4.6 8 ( S, 1H ) 6-1—-7.0 (széles, 2H)
3 4 6 o,
2 9 0 o,
16 2 5,
14 2 o,
13 4 o,
113 0,
7 9 0,
3 3 6 o,
1 7 0 0,
1 5 7 5,
1 3 7 0,
1 2 9 0,
1 1 0 0,
7 7 0
3 0 0 0, (cbcz3);
1 5 8 5, 125 ( ΐ, 3H, J=7H2 )
1 3 5 0, 4.13 ( q, 2H, J=7HZ )
117 5, 4.6 ( s, 1H )
9 7 0, 46 8(s, 2H )
7 0 0 5.8 57 (széles, 2H }
( K B r ) 7.1— 7.6 (m, 5H )
3 0 0 0, (cdcz3);
1 6 7 0, 12 6 ( t, 3H, J=7HZ )
1 4 4 0, 189 (m, 4H ), 3.4 2 ( m, 4H)
13 5 0, 4.15( q, 2H. J=7HZ )
116 5, 4.6 2(3, 2H)
1 0 5 0, 4.6 7 (3, 1H)
50— 7.0 |(széles , 2H ) (folyadékfilm)
3 4 5 0, 3 3 5 0. 2 9 5 0
2 8 7 0, 1 7 0 °, 16 7 0
1 6 2 5, 1 5 7 0, 14 4 0
1 3 6 5, 1 2 8 5, 12 6 0
1 2 3 5, 1 1 6 o, 115 0
1 Ö 9 o, 1 0 2 5, 7 9 0
(folyadékfilm) cdcz3);
128 ( t, 3H, 3=7 HZ )
2 (széles’ s, 6H)
3.48 (széles s, 4H)
4.17 ( q, 2H, J=7HZ )
4.64 ( s, 2H ), 4.69 ( S, 1H )
50—7.0 (széles f 2IÍ )
-42197881
5. táblázat (folytatás)
Példa- száma Vegyületek (II) Ki termelés 0. p. - °c -- UV MeOH / , nm λΠ)2·Σ
R R3
11-37 0 N— c2h5 3-122 43.5% Olaj os közeg 274
11-38 ch3-n c2h5 Γ5 22 5 6% Olajos' közeg 273
11-39 ch3\ c6h5ch2/ n c2h5 XO52 3 6% Olaj os közeg 273
ΙΙ-40 H0CH9CH,\ N-i roch2ch2z c2h5 G832 30% Olaj os közeg 274
-43197881
5. táblázat (folytatás)
Példa
I szama
11-37
4 5 0, 2 8 6 0, 1 6 2 5, 14 3 0, 1 2 4 0, 1 0 9 0, 9 7 0, 7 6 0 3 4 6 0,
3 3 5 0, 2 9 8 0,
17 0 0, 1 6 7 0,
15 7 0, 1 4 6 0,
13 6 5, 1 2 8 0,
116 5, 1115,
10 7 0, 1 0 4 0,
8 5 0, 7 9 0,
(folyadékfilm) 3350, 2960,
2820, 1710, 1675,
II-38
1 6 3 0, 1 5 7 5, 1 4 6 5,
1 4 4 0, 1 3 7 0, 1 2 9 5,
1 2 6 0, 1 2 4 0, 117 0,
115 0, 1110, 1 0 7 5,
1 0 5 0, 10 10, 7 9 0,
7 6 5 (folyadékfilm)
1H—NMR( 9 0MHZ) <5 ppm (odcz3);
1.28 ( t, 3H, J=7.5H2 )
3( t, 4H, J=SHZ ) 371( t, 4H, J=4.5HZ ) 4.18 ( q, 2H, J=7.5RZ ) 455(8, 2H), 4.7 ( s, 1H ) 30—7.0 (széles, 2H ) (odcz3);
3-2 6( t, 3H, J=7.5HZ ) 233( s, 3H)
2.42( t, 4H, J=4HZ )
5 ( t, 4H, J=4HZ )
4.15 ( q, 2H, J=7.5HZ )
4.6 2 (s, 2H)( 4.6 7 (5, 1H ) 30—7.0 (széles s, 2H)
3 4 6 0, 3 3 5 0, 3 0 0 0,
2 9 5 0, 17 10, 1 6 7 0,
1 6 3 0, 1 5 7 0, 1 4 8 0,
14 5 5, 1 4 0 5, 1 3 7 0,
1 2 9 0, 1 2 3 0, 117 0,
114 5, 1 0 4 0, 7 9 0,
7 0, 7 0 0 (folyadékfilm)
3 4 5 0, 3 3 5 0, 2 9 6 0,
1 6 9 0, 1 6 3 0, 1 5 7 0,
14 7 0, 14 2 0, 1 3 7 0,
1 2 9 0, 12 20, 117 0,
114 0, 10 7 0, 10 4 5,
8 6 0, 7 9 0. 7 7 0 (folyadékfilm)
(odcz3);
3-2 7 ( ΐ, 3H, J=7.5HZ ) 4.15(5, 2H, J~7.5HZ )
4.5 ( s, 2H)
4.8 7 ( s, 3H)
30-7.0 (széles , 2H )
7.1—7.6 (széles, 5H ) (odcz3);
1-2 4( t, 3H, J=7HZ )
351( t, 4H, J=4.5HZ ) ( t, 4H, J=4.5HZ )
4.1 ( q, 2H, J=7HZ ) 4.26(5, 2H), 4.63(9,, 3H ) 33—39 (széles.» 2R)
-44197881
1- 7. példa
2- N-Metil-karbamoil-oxi-metil-6-metil-4- (o-nitro-fenil-3,5-di (etoxi-karbonil) -1,4-dihidropiridin előállítása
10,1 g (50 mmól) etil-4-N-metil-karbamoil-oxi-3-amino-krotonátot és 13,2 g (50 mmól) etil-2-(o-nitro-benzilidén)-acetoacetátot 200 ml etanolban feloldunk és 60— 70°C hőmérsékleten keverve 16 órán át reagáltatunk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így kristályos alakban 12,4 g (kitermelés: 55,5%) célterméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 165—169°C.
UV-spektrum: =235, 350 nm
IR-spektrum (KBr):
3380, 3000, 1690, 1680, 1535, 1495, 1355, 1280, 1205, 1100, 785, 760, 715 cm-1
Ή NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) δ: 1,2 (t, 6H, J=7 Hz); 2,38 (s, 3H);
2,91 (d, 3H, J=6 Hz); 4,18 (m, 4H); 5,15 (m, 1H); 5,38 (s, 2H); 5,98 (s, 1H); 7,2-8,0 (m, 5H)
1- 8. példa
2- N-MetiI-karbamoil-oxi-metil-6-met il-4-(-m-nitro-fenil) -3,5-dí (etoxi - kar bonil) -1,4-dihidropiridin előállítása
Az 1-7. példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy (111) általános képletű kiindulási anyagként 13,2 g etil-2- (m-nitro-benzilidén)-acetoacetátot alkalmazunk, így kapunk 14,3 g (kitermelés 63,9%) célterméket, amelynek olvadáspontja: 192—193°C. UV-spektrum: =235,355 nm
IR-spektrum (KBr):
3400, 3300, 3000, 1690, 1685, 1480, 1355, 1280, 1205, 1105, 790, 760, 720 cmΉ NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d6) δ: 1,18 (t,6H, J=7 Hz); m2,38 (s, 3H);
2,67 (d, 3H, J=5 Hz); 4,12 (q, 4H, J=7Hz);5,13 (s,3H);7,22 (m, 1H);
7,5-8,3 (m, 4H); 9,13 (s, 1H)
1- 51. példa
2- N-Metil-karbamoil-oxi-metil-6-metil-4-(m-nitro-f enil)-3,5-di (etoxi-karbonil) -1,4-dihidropiridin előállítása
10,1 g (50 mmól) etil-4-N-metil-karbamoil-oxi-3-amino-krotonátot, 7,6 g (50 mmól) m-nitro-benzaldehideí és 6,5 g (50 mmól) etil-acetoacetátot 200 ml etanolban feloldunk és 60—70°C hőmérsékleten keverve 16 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk, így kristályos alakban 7,6 g (kitermelés: 34%) célterméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 192—I93°C.
A termék UV, ÍR és NMR spektrumai nagyon jól megegyeznek az 1-8. példa szerint előállított céltermékre kapott vizsgálati eredményekkel.
1- 52. példa
2- N-Metil-karbamoil-oxi-metil-6-metil-4- (m-nitro-fenil) -3,5-di (etoxi-karbonil) -1,4-dihidropiridin előállítása
9,2 g (50 mmól) etil-4-N-metil-karbamoil-oxi-2-butinoátot, 13,2 g (50 mmól) etil-2-(m-nitro-benzilidén)-acetoacetátot és 10 g (125 mmól) ammónium-acetátot 200 ml etanolban feloldunk és az elegyet 60—70°C hőmérsékleten 16 órán át reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extrahált etil-acetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot elkülönítjük és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az alkamazott folyadékkromatografáló készülék a Waters Co. System 500 A jelű gyártmánya, a szilikagél oszlophoz Prep PÁK 500 (védjegy) jelű szilikagélt, kifejlesztő oldószerként etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt frakciót csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropiléterből átkristályosítjuk; így kristályos alakban 4,8 g (kitermelés: 21,5%) célterméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 192—I93°C.
A termék UV, IR és NMR spektrumai nagyon jól megegyeznek az 1-8. példa szerint előállított céltermékre kapott vizsgálati eredményekkel.
1- 53. példa
2- N-Metil-karbamoil-oxi-metil-6-metil-4- (m-nitro-fenil) -3,5-di (etoxi-karbonil) -1,4-dihidropirin előállítása
9,2 g (50 mmól) etil-4-N-metil-karbamoil-oxi-2-butinoátot, 7,5 g (50 mmól) m-nitro-benzaldehidet, 6,4 g (50 mmól) etil-acetoacetátot és 10 g (125 mmól) ammónium-acetátot 200 ml etanolban feloldunk és 60—70°C hőmérsékleten keverve 16 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároijuk. A maradékot 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extrahált oldatot vízmentes magnézium-szulfáton-szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot elkülönítjük és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az alkalmazott folyadékkromatografáló készülék a Waters Co. System 500 A jelű gyártmánya, a szilikagél oszlophoz Prep PÁK 500 (védjegy) jelű szilikagélt, kifejlesztő oldószerként etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt frakciót csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk, így kristályos alakban 5,0 g (kitermelés: 22,3%) célterméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 192—193°C.
A termék UV, IR és NMR spektrumai nagyon jól megegyeznek az 1-8, példa szerinti termékre kapott vizsgálati eredményekkel.
-45197881
1.—1. 2-morfolinil-etil-2- (3-nitro-benzilidén) aceto-acetát előállítása (1) 2-morfolinil-etil-acetoacetát előállítása mg nátrium-acetátot 32,8 g (0,25 mól)
2-morfolinil-etanolhoz adunk, ehhez 19,3 cm3 (0,25 mól) diketént csepegtetünk 80—90°C közti hőmérsékleten. A diketén becsepegtetése után a reakcióelegyet 110—120°C közzötti hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 33,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 120—130°C, ~432 Pa nyomáson. NMR (DMSO-d6) 6:2,22 (3H, s), 2,37—2,68 (6H, m), 2,50—2,70 (6H, m,), 4,21 (2H, s)
IR (KBr) cm-1: 2970, 2860, 1740, 1720, 1300, 1270, 1140, 1115, 1030 (2) 2-morfolinil-etil-2- (3-nitro-benzilidén) -acetoacetát előállítása.
Az (1) lépésben kapott 3,8 mm3 (20 mmól)
2- morfolinil-etil-acetoacetátot, 3,32g (22 mmól)
3- nitro-benzaldehidet 0,2 cm3 piperidint és 0,11 mm3 ecetsavat 50 cm3 benzolban feloldunk és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat keverjük és melegítjük.
A reakció befejeződése után az elegyet 10 ml vízzel mossuk és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, az oszlopról a terméket etil-aeetáttal eluáljuk. A kívánt célterméket tartalmazó eluált frakciókat egyesítjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, 5,9 g (hozam 84,6%) célterméket kapunk olaj alakjában.
NMR (DMSO-d6) 6:2,25—2,70 (6H, m), 2,50 (3H, s), 3,35—3,65 (4H, m), 4,34 (2H, s), 7,78—8,40 (4H, m),
8,00 (1H, s)
ÍR (KBr) cm-': 2980, 2870, 1730, 1700, 1530, 1355, 1245, 1200, 1120, 1040, 940, 920, 860, 820, 740, 680,
1.—2. 2-(4-Metil-piperazinil)etil 2-(3-nitro-benzilidén) aceto-acetát (1) 2- (4-metil-piperazinil) etil-acetoacetát 13,36 cm3 (173 mmól) diketént 24,4 g (169 mmól) 2-(4-metil-piperazinil)etanolhoz adunk 60—70°C közötti hőmérsékleten. Az elegyet 100°C-on 10 percig keverjük. A reakció kvantitatív mértékben végbemegy, 38,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, (hozam 100%) olaj alakjában.
NMR (CDC13): 2,3 (3H, s), 2,56—2,82 (UH, m), 3,4 (2H, s), 3,7 (4H, t, J=7 Hz) (2) 2- (4-met il-piperazini 1 -éti 1) -2- (3-nitro-benzil idén) aceto-acetát
9,2 g (40 mmól) 2- (4-metil-piperazinil) etil-aceto-acetátot, amelyet az 1. lépésben állítottunk elő, 6,6 g (44 mmól) 3-nitro-benzaldehidet, 0,2 ml piperidint és 0,11 mól ecetsavat 50 ml benzolban feloldunk és az olda46 tót visszafolyató hűtő alatt keverjük és melegítjük 3 óra hosszat. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 10 ml vízzel mossuk és eiil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot megszárítjuk, majd az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, 10% metanol/etil-acetáttal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó eluált frakciókat egyesítjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Kristályos alakban 4,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, (hozam: 45,6%) NMR (DMSO-d6) 6: 2,1-2,7 (10H, m), 2,12 (3H, s), 2,50 (3H, s), 4,31 (2H, t), 7,79—8,40 (4H, m), 8,00 (1H, s)
IR .KBr) cm1: 2950, 2800, 1725, 1655, 1530, 1350, 1290, 1245, 1225, 1200, 1150, 1100, 1040, 1005, 815, 730, 675
Op: 86—88°C

Claims (4)

  1. !. Eljárás (II) általános képletű új karbamoil-oxi-alkil-karbonsavs2.ármazékok előállítására, amely képletben
    R3 jelentése 1—5 szér atomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos halogén-alkilcsoport, 2—5 szénatomos alkenilcsoport, 2—5 szénatomos alkinilcsoport, fenilcsoport, fenil-(1—4 szénatomos)alkiicsoport (1—5 szénatomos) alkoxi- (1—4 szénatomos) alkilcsoport, (2—5 szénatomos) alkenil-oxi- (1—4 szénatornos)alkil-csoport, fenoxi- (1—4 szénatomos) alkil-csoport, fenil-(1—4 szénatomos)alkoxi-(1—4 szénatomos)alkil-csoport vagy (1) általános képletű csoport, amely képletben
    B jelentése 1—4 szénatomos alkiléncsoport és
    R7 es R8 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenil- (1—4 szénatomos) alkil-csoport vagy R7 és R8 a szomszédos nitrogénatommal együtt morfolino- vagy 4-(1—4 szén atomos) a Ikil-piperazinil -csoportot alkot;
    A jelentése egyenes vagy elágazó 1—4 szénatomos alkiléncsoport vagy fenil-alkilén-csoport;
    Rs és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport, 1—4 szénatomos halogén-alkil-csoport, fenilcsoport, halogénatommal· mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-(1—4 szénatomos)alkil-csoport vagy R5 és R6 a szomszédos nitrogénatornmal együtt pírrolidinil-, piperidino-, morfolino- vagy
    4-(1 —4 szénatomos)-piperazini(-csoportot alkot; és
    -46197881
    Z jelentése —C=CH vagy —C=C—
    NH2 képletű csoport; azzal jellemezve, hogy
    a) valamely HO—A—C=CCOOR3 (VII) általános képletű — R3 és A jelentése a tárgyi körben megadott — acetilénkötésű vegyületet reagáltatunk valamely R9NCO (2) általános képletű izocianáltal vagy az adott reakciófeltételek között izocianáttá alakuló vegyülettel — R9 jelentése klór-szulfonil-, diklór-foszforil- vagy triklór-acetil-csoport, hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkilcsoport,
    5—7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, halogénatommal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport vagy fenil-(1—4 szénatomosf-alkilcsoport— (szükség szerint ezt követően hidrolízist alkalmazva) vagy (3) általános képletű karbamoil-kloridszármazékkal, amely képletben R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott azzal az eltéréssel, hogy az ebben a lépésben nem lehet hidrogénatom; vagy
    b) a (VII) általános képletű kiindulási anyagot foszgénnel vagy triklór-meti 1 -klór-formiáttal reagáltatjuk és a kapott C1COO— —A—C=CCOOR3 (VIII) általános képletű köztiterméket — R3 és A jelentése a tárgyi körben megadott — ezután (4) általános képletű aminvegyülettel —R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatjuk; vagy
    c) valamely HO—A—C=CH (IX) általános képletű acetilénkötésű vegyületet — A jelentése a tárgyi körben megadott — foszgénnel vagy triklór-metií-klór-formiáttal reagáltatunk és a kapott CICOO—A—C=CH (X) általános képletű köztiterméket — A jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatjuk a (4) általános képletű aminvegyülettel, majd a kapott (XI) általános képletű köztiterméket — R5, R6 és A jelentése a tárgyi körben megadott — fémező reagenssel reagáltatjuk és az így kapott fémorganikus vegyületet C1COOR3 (5) általános képletű klór-hangyasavészterrel — R3 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatjuk;
    és kívánt esetben a kapott (II-b) általános képletű reakcióterméket — R3, R5, R6'és A jelentése a tárgyi körben megadott — az (I) általános képlet körébe tartozó (ΙΙ-a)általános képletű vegyület — R3, R°, R6 és A jelentése a tárgyi körben megadott — előállítása céljából ammóniával vagy annak sójával reagáltatjuk. (Elsőbbség: 1983.07.28.)
  2. 2. Eljárás (II) általános képletű új 3-amino-3-karbamoil-oxi-alkil-akrilsavszármazékok előállítására, amely képletben R3, R5, R6 és A jelentése az 1. igénypontban megadott és Z jelentése —C=CH— képletű csoport, azzal
    I nh2 jellemezve, hogy valamely (II-b) általános képletű 3-karbamoil-oxi-alkil-propiolsavszármazékot — R3, R5, R6 és A jelentése az 1. igény90 pontban megadott — ammóniával vagy annak sójával reagáltatunk. (Elsőbbség: 1982.10.12)
  3. 3. Eljárás (II) általános képletű új 3-karbamoil-oxi-alkil-propiolsavszármazékok előállítására, amely képletben R3, R5, R6 és A jelentése az 1. igénypontban megadott és Z jelentése —C=C— képletű csoport, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely HO—A—C=CCOÖR3 (VII) általános képletű — R3 és A jelentése a tárgyi körben megadott — acetilénkötésű vegyületet reagáltatunk valamely R9NCO (2) általános képletű izocianáttal vagy az adott reakciófeltételek között izocianáttá alakuló vegyülette! — R9 jelentése klór-szulfonil-, diklór-foszforil- vagy triklór-acetil-csoport, hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkil-csoport, 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, halogénatommal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport vagy fenil-(1—4 szénatomos)alkilcsoport — (szükség szerint ezt követően hidrolízist alkalmazva) vagy (3) általános képletű karbamil-kloridszármazékkal, amely képletben R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott azzal az eltéréssel, hogy az ebben a lépesben nem lehet hidrogénatom; vagy
    b) a (VII) általános képletű kiindulási anyagot foszgénnel vagy triklór-metil-klór-formiáttal reagáltatjuk és a kapott C1COO— —A—C=CCOOR3 (VIII) általános képletű köztiterméket — R3 és A jelentése a tárgyi körben megadott — ezután (4) általános képletű aminvegyülettel — R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatjuk, vagy
    c) valamely HO—A—C=CH (IX) általános képletű acetilérkötésü vegyületet — A jelentése a tárgyi körben megadott — foszgénnel vagy triklór-metil-któr-formiáttal reagáltatunk és a kapott CICOO—A—C=CH (X) általános képletű köztiterméket — A jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatjuk a (4) általános képletű aminvegyülettel, majd a kapott (XI) általános képletű köztiterméket — R°, R6 és A jelentése a tárgyi körben megadott — fémező reagenssel reagáltatjuk és az így kapott férnorganikus vegyületet C1COOR3 (5) általános képletű klór-hangyasavészterrel — R3 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatjuk.
    (Elsőbbség: 1982.09.02.)
  4. 4. Eljárás (II) általános képletű új karbamoil-oxi-alkil-ka rbon savszármazékok előállítására, amely képletben RJ, R5, R°, A és Z jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely HO—A—C= =CCOOR3 (VII) általános képletű — R3 és A jelentése az 1. igénypontban megadott — — acetilénkötésű vegyületet reagáltatunk valamely R9NCO (2) álatlános képletű izocianáttal vagy az adott reakciófeltételek között izocianáttá alakuló vegyülettel — R9 jelentése klór-szulfonil-, diklór-foszforil- vagy triklór-acetil-csoport, hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkilcsoport, 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, halogénatomma!
    -47197881 mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport vagy fenil-(1—4 szénatomos) alkil-csoport — (szükség szerint ezt követően hidrolízist alkalmazva) vagy (3) általános képletű karbamil-kloridszármazékkai, amely képletben R5 és RB jelentése az 1. igénypontban megadott azzal az eltéréssel, hogy az ebben a lépésben nem lehet hidrogénatom; és kívánt esetben a kapott (ΙΙ-b) általános képletű reakcióterméket — R3, R5, R6 és A jelentése az 1. igénypontban megadott — a (II) általános képlet körébe tartozó (ΙΙ-a) általános képletű ve5 gyület — R3, R5, R6 és Á jelentése az 1. igénypontban megadott — előállítása céljából ammóniával vagy annak sójával reagáltatjuk. (Elsőbbség: 1982.08.06.)
HU855047A 1982-08-06 1983-07-28 Process for producing new carbamoyl-oxy-alkyl-carboxy-lic acid derivatives HU197881B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57136343A JPS5927871A (ja) 1982-08-06 1982-08-06 2−カルバモイルオキシアルキル−1,4−ジヒドロピリジン誘導体の新規な製造法
JP57151706A JPS5942355A (ja) 1982-09-02 1982-09-02 3−カルバモイルオキシアルキルプロピオ−ル酸誘導体およびその製造法
JP57177647A JPS5967257A (ja) 1982-10-12 1982-10-12 3−アミノ−3−カルバモイルオキシアルキルアクリル酸誘導体およびその製造法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU197881B true HU197881B (en) 1989-06-28

Family

ID=27317251

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU832661A HU192166B (en) 1982-08-06 1983-07-28 Process for producing 2-carbamoyl-oxy-alkyl-1,4-dihydro-pyridine derivatives
HU855047A HU197881B (en) 1982-08-06 1983-07-28 Process for producing new carbamoyl-oxy-alkyl-carboxy-lic acid derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU832661A HU192166B (en) 1982-08-06 1983-07-28 Process for producing 2-carbamoyl-oxy-alkyl-1,4-dihydro-pyridine derivatives

Country Status (6)

Country Link
US (3) US4739106A (hu)
EP (1) EP0101023B1 (hu)
KR (1) KR910000235B1 (hu)
CA (1) CA1215978A (hu)
DE (1) DE3372758D1 (hu)
HU (2) HU192166B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU192166B (en) * 1982-08-06 1987-05-28 Banyu Pharma Co Ltd Process for producing 2-carbamoyl-oxy-alkyl-1,4-dihydro-pyridine derivatives
US5137889A (en) * 1983-12-02 1992-08-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivatives and process for preparing the same
JPS6112662A (ja) * 1984-06-28 1986-01-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体及びその製法
US4624964A (en) * 1985-03-27 1986-11-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aryl oxo-alkynoates as 5-lipoxygenase inhibitors
IT1197012B (it) * 1986-07-29 1988-11-25 Boehringer Biochemia Srl 2-(aciltio) metil diidropiridine, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
JPH0688973B2 (ja) * 1987-03-12 1994-11-09 京都薬品工業株式会社 1,4−ジヒドロピリジン誘導体
GB8712747D0 (en) * 1987-05-30 1987-07-01 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JP3116364B2 (ja) * 1989-10-02 2000-12-11 萬有製薬株式会社 エンイン誘導体の製造法
US5173209A (en) * 1990-05-10 1992-12-22 Cyprus Foote Mineral Company Stable lithium cycloalkylimides
US6417366B2 (en) * 1999-06-24 2002-07-09 Abbott Laboratories Preparation of quinoline-substituted carbonate and carbamate derivatives
CN103044315A (zh) * 2013-01-12 2013-04-17 石家庄学院 一种以酸性离子液体为催化剂制备1,4-二氢吡啶的方法
CN103497147B (zh) * 2013-09-11 2016-02-24 常州大学 三氟甲磺酸镱催化的1,4-二氢吡啶类化合物的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
GB1591089A (en) * 1976-12-17 1981-06-10 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof
DE2658183A1 (de) * 1976-12-22 1978-07-06 Bayer Ag In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
SE7910521L (sv) * 1979-12-20 1981-06-21 Haessle Ab Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
JPS57175166A (en) * 1981-04-23 1982-10-28 Banyu Pharmaceut Co Ltd Carbamoyloxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivative and its preparation
HU192166B (en) * 1982-08-06 1987-05-28 Banyu Pharma Co Ltd Process for producing 2-carbamoyl-oxy-alkyl-1,4-dihydro-pyridine derivatives
US4686217A (en) * 1983-04-27 1987-08-11 Fisons Plc Calcium antagonist 2-fluoroalkyl-1,4-dihydropyridines

Also Published As

Publication number Publication date
EP0101023B1 (en) 1987-07-29
US4739106A (en) 1988-04-19
KR840005716A (ko) 1984-11-15
DE3372758D1 (en) 1987-09-03
KR910000235B1 (ko) 1991-01-23
US4914227A (en) 1990-04-03
CA1215978A (en) 1986-12-30
HU192166B (en) 1987-05-28
EP0101023A1 (en) 1984-02-22
US4958024A (en) 1990-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IE57715B1 (en) Asymmetrical diesters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid
HU197881B (en) Process for producing new carbamoyl-oxy-alkyl-carboxy-lic acid derivatives
JPH04270257A (ja) 尿素類のn−アルキル化法
US5312927A (en) Preparation of imidazoles
US4032559A (en) N,2-dicyanoacetimidates
DK2401253T3 (en) Method for producing etoricoxib
JPH0458468B2 (hu)
US5606072A (en) Process for the production of 2-substituted 5-chlorimidazole-4-carbaldehyde
DK166321B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 2-hydrazino-1,3-diazacycloalk-2-en-hydrohalogenider
JPS60136571A (ja) β−ヒドロキシエチル−(1,2,4−トリアゾ−ル)誘導体の製造方法
JPS6272662A (ja) 4−アルコキシ−3−ピロリン−2−オン−1−イル−酢酸アルキルエステルおよびその製造方法
US4870189A (en) Process for synthesis of azetidine and novel intermediates therefor
US4098791A (en) Process for preparing 3-(cyanimino)-3-amino-propionitriles
EP0578849B1 (en) Process for the preparation of 1,3-dioxane-4,6-dione derivates
US3138597A (en) Phenylpiperazinylalkyl carbamates
JPH0660135B2 (ja) シクロブテン誘導体
JPH0317059A (ja) 新規な1,4―ジヒドロピリジン誘導体及びその製造方法
JP2580477B2 (ja) 5−ピラゾールメルカプタン誘導体の製造方法及びその中間体
HU201909B (en) New process for producing substituted guanyl-thio-ureas
KR950013853B1 (ko) 4-에톡시카보닐-i-메틸-5-피라졸머캅탄의 제조방법
US4713490A (en) Process for the preparation of alkylthioacetamidines
US4977274A (en) 4-hydroxyindole derivatives, the process for preparation thereof and their use
KR910005750B1 (ko) 3-아미노-3-카르바모일옥시알킬 아크릴산 유도체의 제조방법
JPH04230640A (ja) シクロヘキセノール誘導体
CA1228352A (en) 3-carbamoyloxyalkylpropiolic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628