HU192166B - Process for producing 2-carbamoyl-oxy-alkyl-1,4-dihydro-pyridine derivatives - Google Patents
Process for producing 2-carbamoyl-oxy-alkyl-1,4-dihydro-pyridine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU192166B HU192166B HU832661A HU266183A HU192166B HU 192166 B HU192166 B HU 192166B HU 832661 A HU832661 A HU 832661A HU 266183 A HU266183 A HU 266183A HU 192166 B HU192166 B HU 192166B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- phenyl
- ethyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás gyógyászati hatású
2-karbamoil-oxi-alkiI-l,4-dihidropiridin-származékok előállítására. Az új eljárás kifejlesztése annak folytán vált lehetővé, hogy sikerült előállítanunk új vegyületeket, nevezetesen új 3-amino-3-karbamoilοχί-alkil-akrilsav-, illetve 3-karbamoil-oxi-alkilpropiolsav-s/ármazckokat, amelyek a dihidropiridin-szarmazekok előállítására kifejlesztett új eljárásban köztitermékként alkalmazhatók. Ennek megfelelően az új megoldás végeredményben két találmányon, két új eljáráson alapul:
- az első eljárásban előállítjuk a kiindulási anyagként alkalmazható új kőztitermékeket, majd
- a második eljárásban ezen új köztitermékekből kiindulva előállítjuk a gyógyászati hatású céltermékeket.
Különös előnye a találmánynak, hogy az új köztitermékekből kiindulva a céltermékek jó kitermeléssel egyetlen lépésben is nyerhetők, köztük számos gyógyászati hatású új 2-karbamoil-oxi-alkil1.4- dihidropiridin-származék is.
A jelen találmány tárgya a gyógyászati hatású céitermék előállítására irányuló eljárás; az első eljárást a 1280/86 ügyiratszámú magyar szabadalmi bejelentésben ismertetjük részletesen (továbbiakban . párhuzamos bejelentés) és az új köztitermékek előállításával kapcsolatos kérdésekre ebben a leírásban csak olyan mértékben térünk ki, amely szükséges a második eljárás megértéséhez és megvalósításához. A párhuzamos bejelentés ugyanakkor kielégítő kitanítást ad a szakembernek arra, hogyan állíthat elő olyan új 3-amino-3-karbamoiloxi-alkil-akrilsav-, illetve 3-karbamoil-oxi-alkilpropiolsav-származékokat, amelyek a dihidropiridin-származékok előállítására kifejlesztett új (második) eljárás köztitermékként alkalmazhatók.
Az elővizsgálat nélkül nyilvánosságra hozott 118 565/1982., illetve 175 1Ó6/1982. sz. japán szabadalmi bejelentésekben olyan 2-karbamoil-oxialkil- 1,4-dihidropiridin-származékokat ismertetünk, amelyek a dihidropíridingyűrű 2- és 6-helyzetében aszimmetrikusan szubsztitúáltak. Az ismertetett dihidropiridin-származékok kosZorúsér tágító és vérnyomáscsökkentő hatásúak és mint ilyenek, kiválóan alkalmazhatok vérkeringési rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerek hatóanyagaként.
Az ilyen - aszimmetrikus szerkezetű - 1,4-dihidropiridin-származékok előállítására javasolt, pl. az elővizsgálat nélkül nyilvánosságra hozott 5 ΠΊ/ 1977. illetve 79 873/1978. sz. japán szabadalmi bejelentés szerinti eljárásokban kiindulási anyagként a 4-helyzetben szubsztituált acetoecetsav-észtereket, a 4-helyzetben szubsztituált 2-benzilidénacetoecetsav-észtereket, illetve a 4-helyzetben szubsztituált 3-amino-krotonsav-észtereket alkalmaznak. Ezek az eljárások annyiban nem tekinthetők kielégítően hatékonynak, hogy csak nagyszámú lépéssel lehet a kiindulási anyagoktól eljutni a céltermékhez, vagyis az aszimmetrikus szerkezetű
1.4- dihidropiridin-származékokhoz.
Kiterjedt kutatások eredményeként sikerült előállítanunk olyan új 3-amino-3-karbamoil-oxi-alkilakrilsav származékokat és 3-karbamoil-oxi-alkilpropiolsav származékokat, amelyek jól használha2 tvk kiindulási anyagokként, illetve intermedierekként aszimmetrikus szerkezetű 1,4-dihidropiridinszármazékok előállításához. Azt találtuk, hogy ezen új intermedierek kiindulási anyagként való alkalmazása esetén könnyen kaphatjuk az aszimmetrikus szerkezetű 1,4-dihidropiridin-szánnazék céltermékeket egylépéses reakcióban.
Ennek megfelelően a találmány tárgya eljárás
2-karbamoil-oxi-alkil-1,4-dihidropiridin-származékek előállítására, amelyek (I) általános képletében
Rn jelentése halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport vagy 1-4 szénatomos: alkoxiesoport;
R12 jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogénalkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, 2-5 szénatomos alkinilcsoport, fenilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos) alkilcsoport, (1-5 szénatomos) alkoxi(1-4 szénatomos) alkil-csopoirt, (2-5 szénatomos)alkenil-oxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, fenoxi(1-4 szénatomos)alkil-csoport, fenil-(l-4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport vagy (I) általános képletű csoport, amely képletben
B jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport és
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport vagy R7 és R8 a szomszédos nitrogénatommal együtt piperidino-, morfolino- vagy 4-(1-4 szénatomos)alkil-piperazinilcsoportot alkot;
R* jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
A jelentése egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alkiléncsoport; és
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 2-5 szénatomos alkinilcsoport, fenilcsoport, halogénatommal monovagy diszubsztituált fenilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenil-(l —4 szénatomosjalkilcsoport.
A találmány szerint
a) valamely (II) általános képletű 3-amino-3karbamoil-oxi-alkil-akrilsav-származékot - R3, R5, R6 és A jelentése a már megadott - valamely (III) általános képletű benzilidénvegyülettel - Rn, R‘2, R2 és R* jelentése a már megadott - reagáltatunk; vagy
b) a (II) általános képletű kiindulási anyagot valamely (IV) általános képletű aldehiddel - R és R1: jelentése a már megadott - és valamely (V) általános képletű /?-keto-karbonsavészterrel - R2 és R* jelentése a már megadott - reagáltatjuk; vagy
c) a (III) általános képletű kiindulási anyagot valamely (VI) általános képletű 3-karbamoil-oxialkil-propiolsav-származékkal- R3, R5, R6 és A jelentése a már megadott - és ammóniával vagy annak sójával reagáltatjuk; vagy
d) a (IV) általános képletű és az (V) általános képletű kiindulási anyagokat a (VI) általános képletű kiindulási anyaggal és ammóniával vagy annak sójával reagáltatjuk.
A fent leírt új eljárásban kiindulási anyagokként használható (II) általános képletű 3-amino-3-21
192 166 karbamoil-oxi-alkil-akrilsav származékok és (VI) általános képletű 3-karbamoil-oxi-alkil-propiolsav származékok új vegyületek.
A (II) általános képletű 3-amino-3-karbamoiIoxi-alkil-akrilsav származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű 3-karbamoil-oxi-alkil-propiolsav származékot ammóniával vagy annak sójával reagáltatunk.
A (VI) általános képletű 3-karbamoil-oxi-alkilpropiolsav származékokat az alábbi módszerek valamelyikével állíthatjuk elő:
a) valamely HO—A—C^CCOOR3 (VII) általános képletű - R3 és A jelentése a már megadott acetilénkötésű vegyületet reagáltatunk valamely R’NCO (II) általános képletű izocianáttal (szükség esetén ezt követően hidrolízist alkalmazva), vagy az adott reakciófeltételek között izocianáttá átalakuló vegyülettel, vagy (III) általános képletű karbamtlklorid származékkal; e képletekben R5 és R6 jelentése a már megadott, azzal az eltéréssel, hogy ebben a lépésben az nem lehet hidrogénatom és R9 jelentése klór-szulfonil-, diklór-foszforil- vagy triklóracetilcsoport, hidrogénatom, kisszénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, kisszénláncú alkenilcsoport, aralkilcsoport vagy arilcsoport; vagy
b) a (Vll) általános képletű acetiíénkötésű vegyületet foszgénnel vagy triklór-metil-klór-formiáttal reagáltatjuk és a kapott C1COO—A—C=CCOOR3 (VIII) általános képletű - R3 és A jelentése a már megadott - klór-hangyasav-észter-származékot ezután (IV) általános képletű - R5 és R6 jelentése a már megadott - aminvegyülettel reagáltatjuk; vagy
c) valamely HO—A—C^CH (IX) általános képletű acetilén-kötésű vegyületet - A jelentése a már megadott - reagáltatunk foszgénnel vagy triklór-metil-klór-formiáttal és a kapott C1C00—A—C^CH (X) általános képletű - A jelentése a már megadott - klór-hangyasav-észtert a (IV) általános képletű aminvegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott (XI) általános képletű - Rs, R6 és A jelentése a már megadott - karbamát származékot fémező reagenssel reagáltatjuk, a kapott fémorganikus vegyületet pedig C1C00R3 (V) általános képletű - R3 jelentése a már megadott - klór-hangyasav-észterrel reagáltatjuk.
A továbbiakban a találmányt részletesebben ismertetjük, ennek során rámutatva az előnyös foganatosítási módokra.
RH és R12 jelentése egymástól függetlenül halogénatom, pl. fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; ciáncsoport; nitrocsoport; vagy 1—4 szénatomos alkoxiesoport, pl. metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxiesoport, mimellett R12 jelentése lehet ezenkívül hidrogénatom is.
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport, pl. metil-, etil-, propil-, ízopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil- vagy pentilcsoport; 1-4 szénatomos halogén-alkilcsoport, pl. ^-klór-etil-, /?-bróm-etil-, j}-klór-propil-, y-klórpropil- vagy ω-klór-butilcsoport; 2-5 szénatomos alkenilcsoport, pl. vinil-, allil-, 3-butenil- vagy izopropenilcsoport; 2-5 szénatomos alkinilcsoport, pl. 2-butinilcsoport; fenilcsoport; fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, pl. benzilcsoport vagy fenetilcsoport; (1-5 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, pl. //-metoxi-etil-, //-etoxi-etil-, β-ρτοpoxi-etil-, /J-izopropoxi-etil-, β-bútoxi-etil-, β-ίζοbutoxi-etil-, //-terc-butoxi-etil-, //-metoxi-propil-, 5-etoxi-propil-, //-propoxi-propil-, //-izopropoxipropil-, //-butoxi-propil-, y-metoxi-propil-, y-etoxipropil-, y-propoxi-propil-, y-butoxi-propil- vagy ωpropoxi-butilcsoport; (2-5 szénatomosjalkeniloxi-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, pl. /J-vinil-oxietil-, jff-allil-oxi-etil-, /?-(3butenil-oxi)-etil-, β-ΐζοpropenil-oxi-etil- vagy /J-allil-oxi-propilcsoport ; fenoxi-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, pl. jff-fenoxietil-, jS-fenoxi-propil- vagy //-fenoxi-butilcsoport; fenil-(l-4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, pl. //-benzií-oxi-etil- vagy )8-fenetil-oxietilcsoport; (I) általános képletű csoport, pl. βdimetil-amino-etil-, //-dietil-amino-etil-, //-metiletil-amino-etil-, //-dimetil-amino-propil-, y-dimetilamino-propil- , ω-dimetil amino-butil-, ^-N-metilbenzil-amino-etil-, /?-N-metiJ-benzil-amino-propil-, /?-N-metil-benzil-amino-butil-, y-N-metil-benzilamino-propil-, co-N-metil-benzil-amino-butil-, βpiperidino-etil-, /?-(4-metil-piperaziniI)-etil-, /?-(4etil-piperazinil)-etil-, /?-(4-propil-piperazinil)-etil-, /?-morfolino-etil-, y-morfolino-propil- vagy φmorfolino-butil-csoport.
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, pl. metil-, etil-, propil-, ízopropil-, butil-, izobutil- vagy terc-butilcsoport. A jelentése egyenes vagy elágazó
1-4 szénatomos alkiíéncsoport, pl. metilén-, metilmetilén-, etil-metilén-, dirrietil-metilén-, metil-etilmetilén-, etilén-, metil-etilén-, etil-etilén-, trimetilén- vagy tetrametiléncsoport.
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; 1-5 szénatomos alkilcsoport, pl. metil-, etil-, propil-, ízopropil-, butil-, izobutil- vagy tercbutilcsoport; 1-4 szénatomos halogén-alkilcsoport, pl. /?-klór-etil-, //-bróm-etil-, /J-klór-propil-, y-klór-propil- vagy ω-klór-butilcsoport; 2-5 szénatomos alkinilcsoport, pl. 1-propinilcsoport; fenil csoport, amely adott esetben egy vagy két halogé□atommal, pl, klór-, bróm-, jód- vagy fluoratommal szubsztituált; 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, pl. ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport vagy fenil-(l—4 szénatomos)alkilcsoport, pl. benzil- vagy fenetilcsoport.
Különösen előnyösek azok a céltermékek, amelyek (I) általános képletében Rs jelentése hidrogénatom, R6 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil- vagy - adott esetben halogénatommal szubsztituált - fenilcsoport, illetve fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, míg R, R12, R2, R3, R* és A jelentése lehet a már megadott, de előnyösen R11 jelentése ο-nitro-, m-nitro-, ociáno-, o-metoxiesoport vagy orto-helyzetü klóratom, R12 jelentése hidrogénatom és R2 és R3 jelentése metil-, etil-, propil-, ízopropil-, butil-, izobutil//-klór-etil-, allil-, propioloil-, benzil-, fenil-, βmetoxi-etil-, //-etoxi-etil-, //-propoxi-etil-, //-izopropoxi-etil-, /J-allil-oxi-etil-, /J-benzil-oxi-etil-, //-feno>i-etil-, β-Ν-metil-benzil-amino-etil-, //-piperidinoetil-, /J-(4-metil-piperazino)-etil- vagy //-morfolínoetilcsoport; R* jelentése metil- vagy etilcsoport; A jelentése metilén- vagy etiléncsoport; R5 jelentése hidrogénatom és Re jelentése hidrogénatom, metil-.
192 166 etil-, propil-, ciklohexil-, fenil-, p-klór-fenil- vagy m,p-diklór-fenilcsoport.
Az (I) képletű vegyületek előállítására alkalmazható felsorolt négyféle - a), b), c) és d) - eljárás közül különösen előnyös az a) és a c) eljárás alkalmazása.
Az a) és a b) eljárás szerint kiindulási anyagként valamely (II) általános képletű 3-amino-3-karbamoil-oxi-alkil-akril-sav származékot (továbbiakban röviden: enamin) alkalmazunk, amelyet az a) eljárás szerint valamely (III) általános képletű benzilidén vegyülettel, a b) eljárás szerint pedig valamely (IV) általános képletű aldehiddel és valamely (V) általános képletű /?-keto-karbonsavészterrel reagáltatunk.
Az a) és b) eljárások reakciófeltételeit a mindenkori konkrét kiindulási anyagok figyelembe vételével választjuk meg. Általában mind a (III) általános képletű benzilidén vegyületet, mind a (IV) általános képletű aldehidet és az (V) általános képletű βketo-karbonsavésztert sztöhiometriai, vagyis ekvimoláris mennyiségekben alkalmazzuk, a (II) képletű enamin mennyiségére számítva. Viszonylag széles határok között változhat azonban a reagensek mólaránya anélkül, hogy a reakcióra ez kedvezőtlenül kihatna.
A reakció az egyéb körülmények függvényében hűtés közben, szobahőmérsékleten, illetve melegítés vagy forralás közben mehet végbe.
Oldószerként a reakcióban alkalmazható víz, inért szerves oldószer vagy víz és inért szerves oldószer elegye. Inért szerves oldószerként alkalmazható pl. valamely alkohol, mint metanol, etanol, propánok izopropanol vagy butanol, dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán (THF), acetonitril, aceton, dimetil-formamid (DMF), etil-acetát, benzol vagy kloroform.
A reakció gyorsítása céljából alkalmazhatunk katalizátort, amely lehet valamely sav, pl. ecetsav, valamely bázis, pl. piperidin vagy sav és bázis alkotta valamely só.
A c) és a d) eljárásnál az (I) általános képletű vegyület előállításához kiindulási anyagként valamely (VI) általános képletű 3-karbamoil-oxi-alkilpropiolsav származékot (továbbiakban röviden; acetilénkötésű vegyület) alkalmazunk, amelyet a c) eljárás szerint valamely (III) általános képletű benzilidén vegyülettel és ammóniával vagy annak sójával reagáltatunk, míg a d) eljárás szerint valamely (IV) általános képletű aldehiddel, (V) általános képletű /J-keto-karbonsavészterrel és ammóniával vagy annak sójával reagáltatunk.
A c) és a d) eljárásnál is a mindenkori konkrét kiindulási anyagoktól függően választjuk meg a reakció körülményeit. Általában a mindenkori reakció szerinti sztöhiometrikus, ekvimoláris menynyiségekben alkalmazzuk a (VI) általános képletű acetilénkötésű vegyületet, a (III) általános képletű benzilidén vegyületet, a (IV) általános képletű aldehidet és az (V) általános képletű /?-keto-karbonsavésztert, míg ammóniát vagy annak sóját feleslegben alkalmazzuk; de a c) és a d) eljárásoknál is széles határok között változhat a reagensek aránya anélkül, hogy ez kedvezőtlenül befolyásolná a reakciót.
Ammónia sójaként alkalmazhatjuk valamely szerves sav, pl. ecetsav, hangyasav, citromsav, benzoesav vagy fenil-ecetsav ammóniumsóját (a karbonát lehet akár egyszerű, akár savanyú só).
Ez a reakció is - az egyéb körülmények függvényében - végbemehet hűtés közben, szobahőmérsékleten, melegítés, illetve forralás közben.
Oldószerként alkalmazható víz, inért szerves oldószer vagy víz és inért szerves oldószer elegye. Inért szerves oldószerként használhatunk valamely alkoholt, például metanolt, etanolt, propánok, izopropanolt vagy butanolt, továbbá dietil-étert, dioxánt, THF-t, acetonitrilt, acetont, DMF-t, etilacetátot, benzolt vagy kloroformot.
A reakció gyorsítására alkalmazhatunk katalizátort, például savat, bázist vagy sav és bázis alkotta sót.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek a szokásos módon tisztíthatok, elkülöníthetők, illetve kinyerhetők a reakcióelegyből, például szerves oldószerrel extrahálva, szilikagél vagy alumínium-oxid alkalmazásával kromatografálva vagy kristályosítási folyamatban. Továbbá az olyan esetekben, amikor a kapott vegyület sóképzésre alkalmas, azt szervetlen sav, pl. hidrogén-klorid, vagy szerves sav, pl. citromsav alkalmazásával a megfelelő sóvá alakíthatjuk.
A továbbiakban a találmányt előállítási példákkal ismertetjük részletesebben. A különböző foganatosítási módokat legalább egy-egy szöveges példával szemléltetjük, majd foganatosítási módonkénti táblázatokban foglaljuk össze az egyező módon előállított további céltermékek jellemző adatait. A reakciótermékek azonosító adataiként a vegyület sajátosságai szerint megadjuk az olvadáspontot (o.p.), forráspontot (f.p.), illetve az IR-, UV- és/vagy NMR-spektrumokat.
I-I. példa
2-Karbamoil-oxi~metil-6-metil-4- (o-nitro-fenil) 3,5-di(etoxi~karbonil)-1,4-dihidropiridin előállítása
9,4 g (50 mmól) etil-4-karbamoil-oxi-3-aminokrotonátot és 13,2 g (50 mmól) etil-2-(o-nitrobenzilidén)-acetoacetátot 200 inl etanolban feloldunk és az elegyet 60-70 ’C hőmérsékleten keverés mellett 16 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk; így
12,6 g (kitermelés: 58%) 2-karbamoil-oxi-metil-6metil-4-(o-nitro-fenil)-3,5-di(etoxi-karbonil)-l,4dihidropiridin kristályokat nyerünk, amelyek olvadáspontja: 128-132 ’C.
UV-spektrum: = 235, 350 nm
IR-spektrum: (KBr): 3540, 3400, 3000, 1710, 1690,1535,1495,1340,1205,1120,1100,1095,780, 755, 715 cm~'
NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) <S(ppm): 1,18 (t,6H,J = 7 Hz); 2,35 (s,3H); 4,15 (m,4H); 5,38 (széles s,4H); 5,96 (s,lH); 7,1-8,0 (m,5H)
192 166
1-2.-1-6. példák
Az I—1. példánál ismertetett módon állítjuk elő az 1.1 táblázatban felsorolt további vegyületeket.
I-19.-I-32. példák
Az 1-18. példánál ismertetett módon állítjuk elő az 1.3 táblázatban felsorolt további vegyületeket.
1-7. példa
2-N-Metil-karbamoil-oxi-metil-6-metil-4- ( o-nitrofenil) -3,5-di (etoxi-karbonil) -1,4-dihidropiridin előállítása
10,1 g (50 mmól) etil-4-N-metil-karbamoil-oxi-3amino-krotonátot és 13,2 g (50 mmól) etil-2-(onitro-benzilidén)-acetoacetátot 200 ml etanolban feloldunk és 60-70 °C hőmérsékleten keverve 16 órán át reagáltatunk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropiléter és hexán elegyéből átkristályosítjuk; így 12,4 g (kitermelés: 55,5%) 2-N-metil-karbamoil-oximetil-6-metil-4-(o-nitro-fenil)-3,5-di(etoxi-karbonil)-l,4-dihidropiridin kristályokat nyerünk, amelyek olvadáspontja: 165-169 °C.
UV-spektrum: = 235, 350 nm
IR-spektrum (KBr): 3380, 3000, 1690, 1680, 1535, 1495, 1355, 1280, 1205, 1100, 785, 760, 715 cm-1
NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) δ: 1,2 (t,6H,J = 7 Hz); 2,38 (s,3H); 2,91 (d,3H,J = 6 Hz); 4,18 (m,4H); 5,15 (m,lH); 5,38 (s,2H); 5,98 (s,lH); 7,2-8,0 (m,5H)
1-8.-1-17. példák
Az 1-7. példánál ismertetett módon állítjuk elő az 1.2 táblázatban felsorolt további vegyületeket.
1-18. példa
2- Karbamoil-oxi-metil-6-metil-4- (m-nitro-fenil) 3- etoxi~karbonil-5- (β-etoxi-etoxi) -karbonil-1,4dihidropiridin előállítása
9,4 g (50 mmól) etil-4-karbamoil-oxi-3-aminokrotonátot és 15,4 g (50 mmól) /?-etoxi-etil-2-(mnitro-benzilidén)-acetoacetátot 200 ml izopropilalkoholban feloldunk és 60-70 °C hőmérsékleten 18 órán át reagáltatunk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk; így 12,9 g (kitermelés: 54%) 2-karbamoil-oxi-metil-6metil-4-(m-nitro-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-(/?-etoxietoxi)-karbonil-1,4-dihidropiridin kristályokat nyerünk, amelynek olvadáspontja: 135-138 ’C.
UV-spektrum: z^H = 236, 355 nm
IR-spektrum (KBr): 3520, 3360, 1990, 1705, 1690, 1645, 1610, 1525, 1485, 1350, 1205, 1120, 1105, 1055, 905, 830, 780, 755, 720 cm’'
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d6) ő: 1,07 (t,3H,J = 8 Hz); 1,15 (t,3H,J = 3 Hz); 2,37 (s,3H); 3,45 (q,2H,J = 8 Hz); 3,62 (t,2H,J = 4 Hz); 4,08 (q,2H,J = 8 Hz); 4,12 (t,2H,J = 4 Hz);
4,97 (d,lH,J = 12 Hz); 5,1 (s,lH); 5,13 (d,lH,J = 12 Hz); 6,7 (széles s,2H); 7,6-8,2 (m,4H); 9,11 (s,lH)
1-33. példa
2-N-Metil-karbamoil-oxi-metil~6-metil-4-( mnitro-fenil) -3-etoxi-karbonii-5~( β-etoxi-etoxi) karbonil-1,4-dihidropiridin előállítása
10,1 g (50 mmól) etil-4-Ν metil-karbamoil-oxi-3amino-krotonátot és 15,4 g (50 mmól) /?-etoxi-etil2-(m-nitro-benzilidén)-acetoacetátot 200 ml n-propanolban feloldunk és 65—7.5 ’C hőmérsékleten, keverés közben 20 órán át reagáltatunk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk; így 11,1 g (kitermelés: 45%) 2-N-metilkarbamoil-oxi-metil-6-metil-4-(m-nitro-fenil)-3etoxi-karbonil-5-(/?-etoxi-etoxi)-karbonil-1,4dihidropiridin kristályokat nyerünk, amelyek olvadáspontja: 148-149 ’C.
UV-spektrum: ^a?H = 236, 355 nm
IR-spektrum (KBr): 3390, 3280, 2980, 1680, 1640, 1610, 1535, 1480, 1355, 1280, 1205, 1120, 5095, 905, 830, 780, 760, 715 cmNMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d6) Ő: 1,11 (t,3H,J = 8 Hz); 1,19 (t,3H,J = 7 Hz); 2,39 (s,3H); 2,67 (d,3H,J = 4,5 Hz); 3,48 (q,2H,J = 8 Hz); 3,65 (t,2H,J = 5 Hz); 4,12 (q,2H,J = 7 Hz);
4,15 (t,2H,J = 5 Hz); 5,06 (d,lH,J = 12 Hz); 5,14 (s,lH); 5,18 (d,lH,J = 12 Hz); 7,22 (m,lH);
7,6-8,25 (m,4H); 9,18 (s,lH)
I-34.-I-42. példák
Az 1-33. példánál ismertetett módon állítjuk elő az 1.4 táblázatban felsorolt további vegyületeket.
1-43. példa
2-Karbamoil-oxi-metil-6-metil-4-(m-nitro-fenil)3-metoxi-karbonil-5-[β- ( N-metil-N-benzilamino ) -etoxi]-karbonil-1,4-dihidropiridin előállítása
8,7 g (50 mmól) metil-4-karbamoil-oxi-3-aminokrotonátot és 19,1 g (50 mmól) β—(N-metil-Nbenzil-amino)-etil-2-(m-nitro-benzilidén)-acetoacetátot 300 ml etanolban feloldunk és 60-70 ’C hőmérsékleten, keverés közben 20 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot elkülönítjük és szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Előhívó oldószerként etil-acetátot használunk, a kívánt frakciót csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot acetonban feloldjuk és hidrogén-klorid és etanol oldatát adjuk hozzá. A képződő csapadékot aceton és etil-acetát elegyéből átkiristályosítjuk; így 9,2 g (kitermelés: 32%) 2-karbamoil-oxi-metil-6-metil-4(m-nitro-fenil)-3-metoxi-karbonil-5-[/?-(N-metil-Nbenzil-amino)-etoxi]-karbonil-1,4-dihidropiridin-51
192 166 hidrogén-klorid kristályokat nyerünk, amelyek olvadáspontja: 117,5-121 ’C.
UV-spektrum: = 236, 355 nm
IR-spektrum (KBr): 3400, 2950, 1720, 1690, 1640,1610, 1525, 1475, 1350,1320,1210,1010,900, 825, 780, 740, 700 cnT1
NMR-spektrum (90 MHz, DMS0-d6) <5: 2,37 (s,3H); 2,57 (s,3H); 3,36 (m,2H); 3,68 (s,3H); 4,25 (s,2H); 4,43 (m,2H); 4,88 (d,lH,J = 14 Hz); 5,03 (d,lH,J = 14 Hz); 5,03 (s,lH); 6,73 (széles s,2H);
7,42 (s,5H); 7,5-8,2 (m,4H); 9,2 (s,lH)
1-44. -1-50. példák
Az 1-43. példánál ismertetett módon állítjuk elő az 1.5 táblázatban felsorolt további vegyületeket.
1-51. példa
2-N-Metil-karbamoil-oxi-metil-6-metil-4- (mnitro-fenil) -3,5-di( etoxi-karbonil) -1,4-dihidropiridin előállítása
10,1 g (50 mmól) etil-4-N-metil-karbamoil-oxi-3amino-krotonátot, 7,6 g (50 mmól) m-nitro-benzaldehidet és 6,5 g (50 mmól) etil-acetoacetátot 200 ml etanolban feloldunk és az elegyet 60-70 ’C hőmérsékleten, keverés mellett 16 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk; így 7,6 g (kitermelés: 34%) 2-N-metil-karbamoil-oxi-metil-6-metil-4-(m-nitro-fenil)-3.5-di(etoxi-karbonil)-l,4-dihidropiridin kristályokat nyerünk, amelynek olvadáspontja: 192-193 ’C.
A termék UV, IR és NMR spektrumai nagyon jól megegyeznek az 1-8. példa szerint előállított cél termékre kapott vizsgálati eredményekkel.
metil-4-(m-nitro-fenil)-3,5-di(etoxi-karbonil)-1,4dihidropiridin kristályokat nyerünk, amelynek olvadáspontja: 192-193 ’C.
A termék UV, ÍR és NMR spektrumai nagyon jól megegyeznek az 1-8. példa szerint előállított céltermékre kapott vizsgálati eredményekkel.
1-53. példa
2-N-Metil-karbamoil-oxi-metil-6-metil-4- (mnitro-fenil) -3,5-di(eloxi-karbonil)-l,4-dihidropiridin előállítása
9,2 g (50 mmól) etil-4-N-metíl-karbamoil-oxi-2butinoátot, 7,5 g (50 mmól) m-nitro-benzaldehidet,
6,4 g (50 mmól) etil-acetoacetátot és 10 g (125 mmól) ammóníum-acetátot 200 ml etanolban feloldunk és az elegyet keverés közben 60-70 ’C hőmérsékleten 16 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extrahált oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot elkülönítjük és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az alkalmazott folyadékkromatografáló készülék a Waters Co. System 500 A jelű gyártmánya, a szilikagél oszlophoz Prep PÁK 500 (védjegy) jelű sziiikagélt, kifejlesztő oldószerként etil-acetát és hexán 2 :1 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt frakciót csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk; így 5,0 g (kitermelés: 22,3%) 2-N-metil-karbamoil-oximetil-6-metil-4-(m-nitro-fenil)-3,5-di(etoxi-karbonil)-l,4-dihidropiridin kristályokat nyerünk, amelyek olvadáspontja: 192-193 C.
A termék UV, IR és NMR spektrumai nagyon jól megegyeznek az í-8. példa szerinti termékre kapott vizsgálati eredményekkel.
1-52. példa
2-N-Metil-karbamoil-oxi-metil-6-metil-4- (mnitro-fenil) -3,5-di (etoxi-karbonil)-l,4-dihidropiridin előállítása
9,2 g (50 mmól) etil-4-N-metií-karbamoil-oxi-2butinoátot, 13,2 g (50 mmól) ctil-2-(m-nitro-benzilidénj-acetoacetátot és 10 g (125 mmól) ammónium-acetátot 200 ml etanolban feloldunk és az elegyet 60-70 ’C hőmérsékleten 16 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extrahált etil-acetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot elkülönítjük és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az alkalmazott folyadékkromatografáló készülék a Waters Co. System 500 A jelű gyártmánya, a szilikagél oszlophoz Prep PÁK 500 (védjegy) jelű szilíkagélt, kifejlesztő oldószerként etil-acetát és hexán 2 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt frakciót csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk; így 4,8 g (kitermelés: 21,5%) 2-N-metiI-karbamoil-oxi-metil-61-54. példa
2-Karbamoil-oxi-metil-6-metil-4-(2.3-diklórfenil)-3,5-di( etoxi-karbonil)-! ,4-dihidropiridin előállítása ml etanolban feloldunk 1,8 g (9,7 mmól) etil4-karbamoil-oxi-3-amino-krotonátot és 2,79 g (9,7 mmól) 2-(2,3-diklór-benzilidén)-acetoacetátot és 60-70 'C közötti hőmérsékleten keverve 16 órán át reagáltatjuk, majd a reakcicelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kikristályosítjuk, így kristályos alakban kapunk 3,7 g (kitermelés: 83,5%) cél terméket, amelynek olvadáspontja: 168-169,5 ’C.
UV-spektrum: = 236., 360 nm
IR-spektrum (KBr): 3340, 1695, 1680, 1485, 1350, 1270, 1200, 1100, 1080, 780, 735 cm1 *H NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-de) í: 1,1 (t,6H,J = 8 Hz); 2,3 (s,3H); 4,0 (q,4H,J = 8 Hz); 4,88(d,lH,J = 12 Hz); 5,05 (d,lH,J - 12 Hz); 5,4 (s,lH); 6,4-7,0 (m,2H); 7,0-7,8 (m,3H); 8,84 (s,lH)
-6Ι-55.-Ι-74. példák
Az 1-54. példában ismertetett módon állítjuk elő az 1.6 táblázatban felsorolt további vegyűleteket.
I-93.-I-J07. példák
Az 1-92. példában ismertetett módon állítjuk elő az 1.8 táblázatban felsorolt további vegyűleteket.
1-75. példa
2-N-MetH~karbamoU-oxi~metil-6-metil-4- (2,3diklőr-fenil) -3,5-di ( etoxi-karbonil)-1,4-dihidropiridin előállítása ml etanolban feloldunk 2,53 g (12,5 mmól) etil-4-N-metil-karbamoil-oxi-3-amino-krotonátot és 3,6 g (12,5 mmól) 2-(2,3-diklór-benzilidén)acetoacetátot és 60-70 °C közötti hőmérsékleten keverve 16 órán át reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropiléter és hexán elegyéből kikristályosítjuk, így kristályos alakban kapunk 4,0 g (kitermelés: 84,9%) célterméket, amelynek olvadáspontja: 110 ’C.
UV-spektrum: = 237, 360 nm
IR-spektrum (KBr): 3375, 3325, 3000, 1680, 1640, 1550, 1480, 1420, 1280, 1250, 1200, 1100, 1050, 865, 780, 740 cm’H NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d6) <5: 1,08 (t,6H,J = 8 Hz); 2,28 (s,3H); 2,6 (d,3H); J = 4,5 Hz); 4,0 (q,4H,J = 8 Hz); 4,9 (d,lH,J = 13 Hz); 5,05 (d,lH,J = 13 Hz); 5,38 (s,lH); 6,92-7,28 (m,lH); 7,15-7,52 (m,3H); 8,83 (s,lH)
I-76.-I-91. példák
Az 1-75. példában ismertetett módon állítjuk elő az 1.7 táblázatban felsorolt további vegyűleteket.
1-92. példa
2-N,N-Dimetil-karbamoil-oxi-metil~6-metil-4-(mnitro-fenil) -3,5-di (etoxi-karbonil) -1,4-dihidropiridin előállítása
200 ml etanolban feloldunk 10,8 g (50 mmól) etil-4-N,N-dimetil-karbamoil-oxi-3-amino-krotonátot és 13,2 g (50 mmól) 2-(m-nitro-benzilidén)acetoacetátot és 70-80 °C közötti hőmérsékleten keverve 16 órán át reagáltatjuk, majd a reakcióterméket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropiléter és hexán elegyéből kikristályosítjuk, így kristályos alakban kapunk 16,4 g (kitermelés :71,1%) célterméket, amelynek olvadáspontja: 131-131,5 ’C.
UV-spektrum: Á^’11 = 237, 356 nm
IR-spektrum (KBr): 3220, 2990, 1680, 1495, 1445, 1345, 1280, 1200, 1100, 1060, 1020, 905, 760, 715 cm1 ’H NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d6) Ő: 0,98-1,33 (m,6H); 2,33 (s,3H); 2,88 (s,6H); 4,06 (q,4H,J = 7 Hz); 5,0 (d,lH,J = 12 Hz); 5,07 (s,lH); 5,14 (d,lH,J = 12 Hz); 7,46-8,18 (m,4H);
9,15 (s,lH)
1-108. példa
2-Karbamoil-oxi-metil-6~metil-4-( 2,3-diklörfenil)-3-(2-klör-etoxi-karbonil)-5-metoxi-karbonil-1,4-dihidropiridin előállítása ml etanolban feloldunk 2,2 g (10 mmól) 2-klóretil-4-karbamoil-oxi-3-amino-krotonátot és 2,7 g (10 mmól) 2-(2,3-diklór-benzilidén)-acetoacetátot és 60-70 ’C közötti hőmérsékleten keverés közben 16 órán át reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etilacetát és hexán elegyéből kikristályosítjuk, így kristályos alakban kapunk 3,8 g (kitermelés: 79,5%) célterméket, amelvnek olvadáspontja: 131-134 ’C.
UV-spektrum: = 236, 360 nm
IR-spektrum (KBr): 3350, 1690, 1485, 1330, 1210, 1155, 1100, 1080, 1035, 780, 735 cm’1
Ή NMR spektrum (90 MHz, DMSO-d6) ő: 2,3 (s,3H); 3,54 (s,3H); 3,75 (t,2H,J = 4 Hz); 4,25 (t,2H,J = 4 Hz); 4,92 (d,IH,J = 13,5 Hz); 5,06 (d,lH,J = 13,5 Hz); 5,42 (s,lH); 6,67 (s,2H); 7,0-7,7 (m,3H); 8,94 (s,lH)
I-I09.-I-119. példák
Az I-IOS. példában ismertetett módon állítjuk elő az i .9 táblázatban felsorolt további vegyületeket. A táblázaiban az (1) általános képlet 2-helyzetű CONR’R6 csoportját Rx szimbólummal jelöljük.
1-120. példa
2-(2-KarbamoiI-oxi-etil)-6-metil-4-(2,3-diklórfenil) -3,5-di( etoxi-karbonil) -1,4-dihidropiridin előállítása ml diklór-metánban feloldunk 4,28 g (10 mmól) 2-(2-hidroxi-etil(6-metil-4-(2,3-diklór-fenil)3,5-di(etoxi-karbonil)-l ,4-dihidropiridint, majd hozzáadunk 1 ml (11,5 mmól) klór-szulfonil-izocianátot jeges nátrium-kloriddal való hűtés közben és az elegyet ilyen hőmérsékleten keverve 30 percen át reagáltatjuk. Ezután hűtés közben hozzáadunk 50 ml vizet és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverve hidrolizáljuk. A reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal extraháljuk és az etil-acetátos extrahált oldatot előbb nátrium-hidrogén-karbonáttal telített 20 ml vizes oldattal, majd 20 ml vízzel mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropiléterből kikristályosítjuk, így kristályos alakban kapunk 3,4 g (kitermelés: 72,1%) célterméket.
UV-spcktrum: z^H = 237, 355 nm
IR-spektrum (KBr): 3370, 1690, 1490, 1330, .280, 1210, 1120, 1095, 780 cm 1 ’H NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d6)<5: 1,15 (t,6H,J = 8 Hz); 2,3 (s,3H); 3,03 (t,2H,J = 6 Hz); 3,8-4,3 (m,6H); 5,4 (s,lH); 6,67 (széles s,lH);
7,1-7,7 (m,3H); 8,93 (s,lH)
192 166
1-121. példa
2- (1-N-Metil-karbamoil-oxi-etil) -6-metil-4- (2,3diklór-fenil) -3,5-di ( etoxi-karbonil)-1,4-dihidropiridin előállítása
200 ml benzolban feloldunk 4,28 g (10 mmól)
2-(l-hidroxi-etil)-6-metil-4-(2,3-diklór-fenil)-3,5di(etoxi-karbonil)-l,4-dihidropiridint, majd hozzáadunk 0,8 ml (13 mmól) metil-izocianátot és 30 ml trietil-amint és az elegyet egy órán át keverés közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, mossuk és szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropiléterből kikristályosítjuk, így kristályos alakban kapunk 3,3 g (kitermelés: 68,0%) célterméket.
5 UV-spektrum: — 236, 350 nm
IR-spektrum (KBr): 3360, 3000, 1690, 1490,
1330, 1210, 1105, 1040, 780 cm*H NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-de) δ: 1,10 w (t,6H,J = 8 Hz); 2,28 (s,3H); 2,67 (d,3H, J = 4 u Hz); 4,0 (q,4H,J = 8 Hz); 5,4 (s,lH); 6,7-7,1 (m,lH); 7,2-7,6 (m,3H); 8,78 (s,lH)
-8192 166
χ£ en „ *
X 5 5?
Ν Ν í^tx ιι Ν
--χ£ w σ-^Ιζ ωοο^
CM ΠΤ ΓΜ ~-Γ ττ ντ r»T © ντ * —' en ο ι> en ©
-Μ Wfx ι VT ι - VT ι
ΓΠ τ—1 w-M
VT ο <
ι_ _ m ·<τ — © en —« -* cm , , . r© © © OS -μ © VT Χθ CM Φ rn *-* r* ντ ντ Γ*Ί VT CM m μ . r~ *<*> en \Ο
•η *-Μ sx <Λ ζ-*. 5Λ
Xrí rr Μ; Ν -3 ~Χ II _ Ν ^Χ <ο <^Ττ
Vf ‘Λ
ΕΚ
CM —< Ν Ν
ΕΚ
ΟΟ Ό *—ϊ ·—» *->
ΊΕ χ© νγ ζΆ 2
VT Γ-
VT Ο © «Λ Ο c* en oo -«»-*>
©” »Λ Ο*
00 00 ζ> Φ Ο CM
888 Γ*Ί VT --< m —< ►* © «Λ VT VT 00 © VT Tt OCM — en *·η *ή c* ντ ντ en ντ cm m ,-£ „00 X
SJ Ό I ’ΛΑί — j^-Tfví C*· en
XX -‘Ί.'Ί.
K Ν N <*1X X s^O x© 3 II II
CM »-> -» ‘-—'η* m 3< en vt ií
XT ~„°p
42+«Λ
CM Τζ vT r»r
© VT VT © cm oo r’T xo rj- © x© VT en vr CM en
Z>
X w*
-'5
HM z—s xSk R N-™
N hm N eSe > c* ! E
I . <N ‘ íE «Λ
I I z—» — «3 *r „ i) K vr <N en
KEE
CM CM CM Ν Ν N
EEE
XÖ VT sO
J σ J oŐ/tJ^Ít II II II © —' en ·—> h-j ►—|
XO ©
’vr
S®
Λ©<* z-^vf ac ©
CM VT
N
E
CM
II en ·—> c*
© © © σ>
VT XO en h xo vr m vr C4 en
X©
-9192 166
I §
«Μ
I
Ο.
Ν χ
Β θ£
Ζ χ
QQ >4
Ε >χ®
P?s υ
Tt t— Os
Soo .
SÍ s §LA LA © ca σ\ cn -* r*
S© la © cn < cn —* ·— © un un © oo © © xF © <N ÍN CA μ m l>
LA Ά cn la ín cn σ>
Λ σ\ “a? rí os ’t' ci —I SO
X
SO <s tXJE
Cl <n . N cn χχΧ^Ϊ
42· II S
S-lX**!
OOO (N Cl ¢0--sS^cs <a rLA © 00 M © ÍN
8S?
r- cn la — © •s “ © . j 00 ©
O\ 00 CS —' © © la' »a cn o\ ca un © cn
S5!
LA LA m un ín cn
LA rí Ss •s <*— xS<2 η n£ „ sGS
ΊΛ=Ϊ ££χ¥ gV«4.
O „ ., tCl li --X r, ~
Λ n o,± w . -r- cn^sCzs^. 'T'LO OS íN m Sfs ©· σΓ © Ά OO © © ff fNX
Μ Μ §ss
Os m —«
ÍN — —©©un Ch oo © <N M* ÍN cn m — © un ©* <N Ά LA CA wn ÍN M CA μ —i [*-.
LA Ά CA LA ÍN *A ©
σ>
OÍ
X
Cl
Cl rX ci - N £χ
T. rí 3 . „wi z-—00
-Srí
X=' ’rf N ^X PJwi
-‘rí || o „
SC7 rM 3> cr n^C ae n'-aSX«« ,ι ^^'E *-> ÍN W*-» Μ®?
Sí £>^'4
Γγ íA ca ^un r*^
882^ © 5 Sí © 2S:
© CA '_ .
LA ÍN © íN — m ca - * „00
S© © — 00 LA CA © ÍN © cn μ μ Φ, g
CA M M M Γ'© LA ca un ÍN CA
LA σ>
σι 00 β Sf so
X Χχ ci — X O £ E n'5 n nf5 ή .Λ ιι β ^-Ζ™\Ζ^ |Λ
ΧΧΧ-ί,ο rM rt η “ Ν Ν* ζ ε χ χ°ΐο £[-- oo f χ CA - - >**s *
Χ.Ε.
<Js “l-s. ο -SSff οο 5^0 *λ
S,CA ^'nV' cn
Ϊ<Ν ®s
LA ÍN LA
- -Γ* LA LA 00 t-* © © ÍN 00 © © £> 00 LA Óv O\ CA © ÍN Μ M © © la «Α 00 © CA ÍN cn μ m un un ca un íN fA un a
un 00 ~ _ *
-oo
M
-10192 166
X
Π „XX z-»<CS^ Γ·*·
X - tx °° “X xS
Ső\6x oo m <=> —'42. ·- I 00 £-©fi ü—Γ rí eX —»X X Ί-1-~ X s-Z II ±08> 53 £X S?s
3^5
Tt ia r**
© £ ca © A CS ££ “í s *:$ ím
-M xS<2 i-JE
U1 s»-/ -ríN &Ξ m * 5/5 ®°o r-* σΓ
SS
A CS <A ~ ~ £ A © 00^0 Ό CS 00 r— r>
o/o 00 A © O\ cn — CS ~ — © cT rf a oo © cn cs
ΓΠ »*
A A m a CS CA iA s
Os
S§ iA *-<
© A 00 © CS © ~Z~Z © © ~ ’e a © m oo cs r* © ©* «Α A 00 φ m rf © m —* —*
A A ca a cs ca
Φ
A
A ©
A IA 00 © CS © © ^ 00 KA . Φ <A © CS — *-* r
© © r
A 00 © ΤΓ
CA -* ΓΟΟ \© ca ia cs ca s© ca
CA r©3
4U
A *
I
: fa): CDCI,. (b):DMSO =
-11192 166 α
£ $
»·*
PH
Ο (Ζ5
Q ν c ε ε Ε ο· 2 &
σι
S.Z
QÍ ζ
Ε ε
=£
V υ
β
ό.
Ó
ΧΕ (Ν Π fi Ν
SX νπ οο
ÍN ιη *“ r > < \ fesd
ΧΧ^χΕχΚ χ—✓ Λ1 X ^4 ^.1
ÍN
ΕΪ . Ν
H 11 ΓΤΊ 11 fa_4 VI hvri 5C bXrfSSS® w-! ’
X £
γη λ
Γ** οχ »-U cq N £X
Γ-*· so PH rí II 'Χ·τ.οχϊ X &Ϊ x ΓΗ ÍN <N N N N NÖC SC <*ι X X ín fi, r Γ**· · — ’—'
E
ΙII II JC II *Ί *> 1 ., .
-Γ -*-Γ & -t-Γ σ* *-Γ υη oo σ\ r- <ν uh oorn «η — © —Γ ηϊ γη χ£ in ιη λ© ο<
Γ*· ^ο ο
VH ΡΝ Ο\ WH ín —<
© ο* ιη —. pH 'sO ph —<
© ιη ÍN
VH φ ΓΗ *« ί Ε ^<ΓΗ ffioo x^ n /-< X II <n íX
33Ί2 «Λ SO Ο ΐΛ
Ό «Ο tzi PH UH ©
O'^fH^^^fvn'CoC . m . .
Ό w S crU'O
OOOSa/Sa/·^
Φ, ín r© — Os
XX rn ph N N
XX r*» rII II ch m 00 »* © rm íX ÍN X sSSe.'O X ϊϊΧκΕΪδ £E^
SfHM PH — Í 11 ε •a 2-oo ví «rí r- ,,'<n rtr»' Jí N±j N PH * PH
£......
’Ί’-Ι,’Τ.1-» V3 7 W* 'w's-r'^Z'w» r* © oo >o PH WH © —< ÍN PH § VH ÍN © «-* OS © ©'[Ν r^ oo rÍN © .
—· — <η „ .‘Ή © © γfH © ~
ΓΗ ^ © ~ ~ 00 r
© © η
Ή <Ν © ΓΗ — ΓΗ — 00
SO ιη ΓΗ Ή ÍN ΓΗ « ιη Sfi ÍN WH
ÍN UH © .
© ín r- © Γ- UH ÍN ©
882 „ SO ^ — © © © o© ~ O\ o <N —· © in ©
PH so CH —i © in ÍN 00 UH <%O PH « r. 5^ © © <N CH 00 ΓΓη © .
—< m „ .UH © © ΓΟΗ ÍN . PH ** © -m — 00 r rF' in © .
oo © Ή ÍN ÍN
W* WM 00 in *n ph m ÍN PH
ÍN '’fr •“M ds
PH
O\ UH ÍN —« θ'©1 00 — CH sO CH —· ©* in oo ’t
ΓΗ .00 © r
WH ÍN ©
-Μ Ο» © . .ÍN in © r* r* oo . ín © m -μ — m .
© in . in © © fH © 00 —* —· f**
Ό iH ch in ÍN ΓΗ in
ÍN
ÍN 00 * *\íN σ\ © UH © £ r- »n ín — © * r. ·«« © © m γοο © r* © 35 ÍN © <s — — PH * * .00 © © © ΟΟ^ΉΗ PH vO PH ©
PH Φ« oo 8 8 «Λ «Λ \O 1· Ο —' m _ — « r«Ο >n m Ά n re «i m
w * ®3
-12192 166 oo cr
-r-^SC EeEPe5 r-í^' n'E gSSgSs n ii i> ,, ii H *^ *“> ** I—> *“>
_f w'-a *3 w-p 55555535500 « ‘T °\ t A. « rí rí τΓ «5
EE ÍN — z-^ 50 tfl
W 55« E n~ — . —— — n ό σI2KS
ÍN —' ^t e 11 ££
553^555 «/íS-'p oo
Λ-.ίλ in ví i/5t~- . „ „ „® V)OOO« ο ín r-' oo t** r- κι ín o .. « « « « 1Λ © o © © 00 Φ « m © z p, ·© ni « ©
8!
:8>· _ . ) CJ ©
MO
CT — OS CM „ . „ .
© VT VT © © .
CJ 00 00 © © VT «Λ^^ΜΟΙΛ cr w* —< r* so vr cr vr cj cr
Os cr ni 60 « t~~ *
-oo — -'ΙΕ ηγ <
CJ
AÍ s£ ^^ντ V5 —- z—- LL- tC AΒΕΡΕ®-J~. m N ΐ (Ί , N _z © N N 3' N N E « z-C ΕΕχΕ®2ŐE
33-,3n.-ő,or'í
55^355355^3 «©«ÍNÖ-A-lJ·
........
^ct^^vtvtsoc* © © vr © SA © CT 00 OS MO CT © CJ — — —
S* VT © VT —< A CJ jn Ό ct
8 8
-<£ Ό +t ÍN i
CT ««4 ,—' .
. .os © © © © 00 CT VT 3· r- vt cj CT —« —'
S8
Os Ό wi </i m iri ín m m
© ck oo Ma?
'zt σ- m
ÍN
E ín ín
Ά —- E «ί E ?őx ΛΕ
EE n-^iíN N N EE r~ m vt ct so
EP «Ί-ín
N N
Ε H5 «& II II
N N
EE
ÍN ÍN
II II
Ep ’-5.
fc n <s
II
II
-^CJ cVT S© X . . »**· ^<E Ε τέ X ►
N N OS nXX^ XS22X
II » '1 6
3s /X _ζ^ε eví , ee θ' c^X x£
Íc<
kCJ o^cí
CT Os — _ oo
3A vt SO C* e3őeee tg -ίϋΈ 2 — « « - f^jü 3; tC t™ CT *C ?T? AJ AJ r- · E ~ 2 3 „ Ζ-ί'Λ ., ~-<
ll E
H-> <*>
CJ “ s-z00 'w'S-/
CT VT © O\ — ©CÍcT^^VT^OO
II χϊ °í t« sSSvt' *<0 Os
E ae «Λ
CT* N
3E
E 11 n-»
W5 w
CT ct vr © © CJ —« C- so © © VT
OS so CJ »— © VT ^O oo CT SO CT —I © vt CT OS CT © .
** ©
- *25 © © ^ vr rs . CT — © — - Ti . .» VT © .
oo ~ vr 235 © VT 35 so Os ® CJ — © VT I CT O\ · CT <
CT 1
VT © CJ CJ ’ CT *-· <
© © © © VT' © © CT 00 00 © VT C* VT CJ © © CT —< C* sO VT CT VT CJ CT
CJ öö
Tf •'SO
CJ VT VT I CJ CT «t VT VT C-* © VT O> 00 SO c CT ί— ©θ' r*
VT 00 CT CJ
VT © C- CJ ’Φ CJ vt vt CJ c* VT CJ „© © . VT .VT ©
c© VT .Γ © © CT —* 00
SO VT ct vt CJ CT
I θ' «ae cn oo r- rí —· *0
CT —· © ©
VT só CT —·
CJ © *— CT .00 © . oo vt CJ © —« Ch © . .CJ © VT C* CT o. . CT © VT VT . rC© © . VT — © CT — 00 — —»cΌ vr CT VT CJ CT 00 e 00
CT VT
-13192 166 *7
Ο <Ζ>
Q
Ν = 1 5 ο.
0£ ζ
X
CQ > ® °Ιΐ 'Χ υ
•
ο.
Ó £
u <ö ω
1) >
ίβ
-α · -= Ν •υ ν 01
X 3 X «ΤΕ 00
S ν
2χ e “
II
X 11
->
U3 Μ •Λ Κ <Ν Ό.
^ίσ» χΧΧ r5^ ^ΧΧ 7 II I. §£ *Ο _β μ ’*—·· ι✓ S-'' ooc-cncnr·cí cn vf \ο οο (Λ W
4ΓΧ <η νη
Ο «ο Q ηόρ>γ μΦνο ©I W- —, ,-.
οοοο^ οο ακ es <η \Ο <η ·-» g <2£go
Ά γ- tj· η rf cn «η μί <η cs m 60 ae <*S ΜΊ 00 fn !·>
X
o «*»
X u
© <n
I
cs fn cs oo r* © wn wn © © © CS 00 ~ r*· cn ** © ©« 00 & 1 O\
CS **
O *n wn © <η Φ cn
Ο θ' CS 00 xO
2J$ „r© oo © cs Φ «-*oo o vT fS Φcn © wn μί cn ld cs <n
-14192 166 oo rf? ” 'Λ *==££7 ϊϊ1' η » X £ £ rn!
A
X cn ι 11 II II <ΊΧ —1
V3 +-» 5? “ xfí^sseix <*ϊ VI -Μ -* (** 00 rí rn 'φ νΓ οο
Vl VI VI ι > ΟΟ Ο ' ΠΊ (Ν » ) Ο ι__
Ο Φ 00 00 Γ>^·ΓΜΟ
Ο V) Ο © οο © m ο © «ΓΑ — ΙΛ C4 —. WH VI * „ „ ·Γ*~ © © © © * η r* — © ^\Or*i -γα <*Ι VI <Ν <*Ι <Ν
Λ (S 60 . ο ~<00 >Τ Φ1
X υ
ο
X υ
Μ
X
U
Ο η
X υ
-15192166 £
Q ε
w
z.
X n
o o
S§3 o o fi O\ XI rt —'
S:
rt so fi —0*0* 00 3?
fi SO fi —i
O*S rt r~g
8^ <N © -μ re *oo > KJ * > t*- Kj n © *—< Os re -«
SO κι re k> CS re κι r* ^X x~ ^'E rí’
X ® ** n . —r z-s _r *r* ϊνϊϊϊχFoft <
2á N 43 N ±j N 5C * II II II II II o Uo *J cr—x) sxSSSXo — —Γ rí rí -Ί·* •’t xí
X í4
Top χλ fi Γ» •ο ε «ί *-* *a>4 «<
tzí f* ®í
I o KI © © © © £ 00 00 <N \O ^· —' * cT ©* κΓ r* oo re © * OS Ki <N © Γ4 —« — re oo o*© k? r* r^. u-> re so η © re —« —· ^
KI Ki re k> <S re rí^
X®X m H,<N N±j N x£x t^K) rTxírí —y« xy —<* rí rí
X «·
..B.
Χχ <ΊΧ £n ^X 8 ό
XX £~5xX £j X T -T °P
JíÍJÍ N A x s 5 5 ^xl —— ii ii ii ii £ x ι-l T ·-> T ►“» • ?· □· J-T3 U E te
S'S'jgS'S'S' xt* xj·* xí xí t-~* oí ϊςΗϊ fi X Ό rt ti Γ*ϊοθ' N S±3®X„ r- X cí r- ·* c**
-Í^;-?X
ΧχΧτ
N J· N I £>rK
5! X 5! —1 , x*.
._ri-ify *j oo «s^fy
O* —* rí rí *'
II
JTJO s_z si» Φ» κι -* —» © re ’φ κΓ £X r< ««
X«N ti θ'
X~ □ X 11 e
2op* xír-* © © © ^ 8S2?:
K> K) re K) rs re
KJ <*> Kj rs re
<9
S
0« re
I
KJ re
I ©
re
I rre
I
-16192 166
ΧτίοΧί . r (Ν rt * ·>
Ν \Λ <, Ν Ν *~χ35
II X 7 11 11 η-» m ” ι—>
+J νϊ ^-Γ ríírTOrírí
OC CG fG in © ci rn cg- ν» .
U-Τ'*
XlX
Ν'Τίϊ κχ-t fA m rII II ·—» *-ϊ *t£
-d ·ο ε «λ in m* t->* o\
© <A © © * m oo oo © © ©
rSÍ t*· no m cg in <N cg ©
ÍN
»Γ·*· \©
u
M
X u
o r
X <*) u
oo f*7
I
2,13(s,3H), 2,36(s,3H), 2,6(t,J = 6Hz,2H),
XS} r4 N se X xé
ΡΊ || rí
X m
rx X X n 2 sí -2 rn O\ χ^Χ’ΐ'Ίίχ
II xx£
Osíí'T· «Γ c'5 snr^S-íH'O I sO O « —^r4 XT rí <*í <zí m'r-* r-~
OOO
2^5 sssí
A <M ÍS —· — © *a © o 00 en ·Φ <N m — *— ___*· _·> + sss ©
<A oo § o 2S „f sn „ o o — oo — rΌ ΓΠ m ά Γ4 <N rMSÍ oo o
X
'92 166
xő ,-R H“* xx 4 32 a x <r sí m *. oo
Á r**
2C~
V>
) 00 ι^Οβ^ίΛ rsí r*í ’J- srí s© oí s£X?TS °i® O rq rsí i ví irí /- S L. —S^*S
XAXX r*í,cf rs| —
-'t £42-. 00 1 sS-sn 5 rn »A *-* <
> © © i ZZ 00 » ©
Ά »A © NOi« *Α © * ~~s g2~
S ? 8 S? <
m r*'_ ía ·— σ\ r*
JS — »A m ’e ín rn $
A \O \Q © <A
CH2O—CONH r*1
-18192 166
r. &
tt * 2
ÍS 5
7' e n λ xa
X ÉE cn cn •“v (Λ ίΛ Ό
X oo r* rí γλ
X
J.
tt 00 x^
Γ*Τ z-s ^x
II ο X
- *1 Ό X c/f >—''w''''·»·' vt
-^r^nr ví xö O>
§88
882 ^F <N
Q OO © e*r oo © ντ <s n — —· © θ' © ΜΊ-Γ*1
Ό m m — ·-* o’
5Í o
8T ^r·* © r- © © oo *-* r* vr vt eo «η n c*r *t* m m
SN HT* ^r*. 3*
5ií w - ->,~ ΐΧ^ΐΧ'·^'^ x^gg «<« ' i *”C.
aapp< XC 9 X X * * cr rs S 6 c/Γ e/Γ. Οχ & »Λ rr * -- © VT O\ t *-Trn cn x vt © © S? »xF<n£ 2 2Í 2
VT © © S m i , oo r* rr © „ * *<N © © © oo VT © © r.
S£ = 88 rs ~ ^© 'Ό © VT © r. rs <N <N © VT © <e vt ín r- <*> rr -* — ox r© vr cr n m tt <s rs 'Jtttt X rn <N r*> te «Γ jgXtt K<soo -í II tt-, «-» <*1 w “ ca Jaf' oő ©*ríf*T • _rfT ι^χ® ASC* ÍN 5 N £
-*x<&2 xl || tt <1II 11 <N Λ —, £a3s
Nr/^S./ © 00 00 >C (N 00 © r*T *T ^ví „XX , sVT *-<
X m n ^o< r*· „ ~-g
2J>
soV
Qoo2 3 >^> 2S S sO^Ct'
W** *·* rs
- . .o O O O 00 φ oo Ϊ5 r~ S© ’J' Γ4 . — — — O
888“ © VT M © n „ r. r.00
O©Ö > <s ~ n © < X 3s vr vr r*T vr <N f*T
-19192 166 ό
h ex 2·5 oá
Z
X £
Oá
U o
d
Ő
V) £i
..-X
IZS '-s'm — ·Λ X N
ΙΪΪ mNte” N
Xll Z >e rs re -”1 ^3 II re .-.-- 3
42-^<<λ ro jx; © rs're se
ÍN
M /-><N I* — 00 © © « -»o fi ín oo -* —· fi
S’wa w-T ca oo Cs CA © <N — — © ^A WA CA ©s ©\ ca © ca -* © ο o fi ©< ^ © ca s© es ca rn — fi
SS <N CA <5 fi «a? >e © re rs — Ό rtrt £Z? ca rtC *o m es 2< -ae ~£©Χ^ í? 11 ss^ X-íX’tf' <o-n^. e jS δ'ζ ő
II £ II n’X X ’Aa-’-S0!”
4-Γ ιλΌ U wí ví
WW'w' Se/ ©\ wa wa „ fi oo © fi oo II *© oo
-* ca ha 'O oo © WA «Λ ©\ fi tj©*WA fi oo 32 SS
CA fi CA -* • „© Ο Ξ* 00 Γ** o « -rt wa
,.ca
F3 © — 00 „fi o « 00 © <S WA -rt Os © WA © © CA <N ÍN 5
3S522
SO © CA © ÍN CA fi m^ m σ*
2P
II Z*s<N fi
H X'*-: © rs —i — vi r-.
WA © OO © CA -rt ?8e ’T — o —* «-* cA . .fi ’C © r, oo OO © Ο ÍN 00
-rt -rt fi © © O ’C fA OO CA fA © CA -rt -rt
SS rs re fi
WA
WA
WA
Ma? re <e * rs — sO
Ό,
X3 00 3? ~„X _-re
Z® re <N n<s X^ ^Z
II —i N „S
3« re ,. ®s II ©->
rs
-® re —Γ .© 32oo
C ’-Z E u-> 33 ,-í ?íiS
N «Λ
SO rt z-í<O rf^X r- -rt- II .'rt “ n Z re 1-1 X rS „ js «Nj „ «Λ Ό ^4 (Λ ’Xfi' ,, wa oo II 'i 3J
CA *1 \© -*
S 00 O sO <S 35 — — 00 © © © — re oo
S 52 2 ggg © re — se re « — re . . .t© © © . se Os — © re rt rs oo re —< — rss rs re fi ?
CA v© «a? re 00 rs re
1/Ί
X 1 re1 rs re ' „rs'
5$X ν'* Z E so © re
II rJs Ν«> SZ re z, re 1
00 ©*©
2Zrrt -- „ n'ÍÍ 'X<s —
WA 00 x© 00
WA 00^
CA -A OO g2 <N WA -* - CA •s ,rWA © .
00 © ^© ín oo © © © fi CA 00 ©S CA © <N — — © © © WA Ch VA CA CA CA -rt
SS
CS CA
Ma? <e —I sím
-20192 166
VJ C/3
SGsí z «<*> 5o rí N
ESC sO <_
-r- x «Γ 00
Stf l !Λ, ι m w-n ÍF í t-« o’ —' .00 ek ,*11 _*? rt — n r> _m ÍC r. r (Λ “ W5 C/5
Ső^ <Λ 00 r~ rt se Os m >-> so oo «Λ O o m Φ oo r- cn © £££ &2E
8S8o © CM 00 rC © © © g iS rc '_ CM rC ©
ia oű^ ΥΊ 00 ia ia ©
E
Y zTB *“* /“N ,. f x iá fD E rt ii rí i-> £3 o5<*>
ru-S ce
-»fC|
Ά .-F,
ÉS5
É<s m g » S E, II £/oo . ΙΑ Ά £,*> ? rc
Α,Χ ”1» wc —ι r^*
SlA íC os rc CM *í§ e
»A* S © c*
SS rc rc «-* ©*©* c* — r* rc ©
C- r — IA -* © © r
CM © CM 00 *- r· e- rrc Ά CM rc
O\
Ά © Os
3 rn „ ηίχ . ,
Χ^ϊϊ N »«— — » ' 00 rí2,3 ii o-S;-i Λ
EE>£ m m N E - <33 rt ί^,^,οο — «7γ II II «—ι rc *·> *->
Sgsí ©°° = 3 «ί ε rt rn
-.'o «η rNfst —
r11 ee i—» CM — © © Ά n
-M 00 rc VA %O wM »-M 00 g *A © © © 3 CM © rc * g* ©* ©* ©
CM © —ι © rc © *a
S S cR § ©
SS
CM rc rc roo^
E rt u
rí 'T
FE m
oo rrt rm rtffiVí £<n,'X
OS E rn rc rc i 00 © © ©* '’fr
XX
CM ~
Ά OO © C©*00* © VA ©
-* rc © r c* rc — ©
- —I Μ X
- © ΙΑ Ά ~ © 00 CM © © ~ © rc —· » ©* »A o* ©
Ά © — rc © CM © rc ** ·~* ©* ©* ©* ©*
Ά 00 00 00 Ά © cm © rc rc —t r** © © rc © CM rc rc r* d
r**
Öű^
CM ' O\
Os
X rt u
- ε ”lrn «7 ?
? rn ^00 'Ό X^rc rc ^x xS rc r . r vi N ►r rc
CM
Ά „
Γ, 11 E © *-> «
Ego Ή «η ± N
X Ο «Γ »5.3
II E1?.
*\-E σ' u —ι r11 N -Έ *·σ22 χοο II rt τ’ >->
r1' o, r~XX
CM *-«
C* 00 © 00
O >r O 5 — oo oo r- rt Ο ,
---s
Os rc *« © CM — 00 r r<** © <A © r VA 00 CM VA rc Tt -μ © rc «-**-« oo θ' ©* ©* »A f^Xr-γ © CM © rC « ** r- oo rc Ά CM fC
60^ —< so
E rt u
©
E *
Ϊ, *T! /**% eS e rc „ —· r C r
OO © — rc i oo CÍ Ά 2. 00 /*í.
*t* rc © T ·* Λ M© r r Π r ε~~ε \«/M M \^/
—. S 3- 00 ^rc *- Ά ) ΕΛ &0 1 ·>-/%-✓ ) rC rC C* < oo va rc w* © rc Ά* r*^
V3 rc <-írc ríE Ά ,ri „
E iá x
C3s +>
«>
oo II sn — , ’r ( » í rc © 00 © ©^ ©* Tf Nt rc U!
XX
CM oo rc ©^00 ©* 00* «© Ά lg rc —<
© IA «Μ © <c r* «c ~ © *A © CM o-t Γ» cc ** o*©*
Ά Ά — 05 rc CM © Ά CM <2s rc ©
R“<
- *s ia © rc 00 i-M Γ* rc CM r f— © © ©rOs OO ~
E2g r nOO <A «Λ rs © OS IA ©CM © 00 © © rc © CM rc
00^ rc un
ΙΑ Ά © n
C* CM © — «Μ —« 00 . r © Ά © © © 00 IA © © CM © rc —* *h oo
ΙΑ* ΙΑ* Ά* ©* r· oo cm oo rc © rc © rc ~ ©* IA* ©* ©
C* © Γ © «Α rc *-* rc rc «-Μ t—ι c** <A © rc © cm rc “>s?
rt)O rn so —< un
E rt u
so sO
I
-21192 166
s©
Q tfg. X & 2.S oá
S
X
X u
CQ
E >* ='íi •X u
•
ó.
Ó
-u
Τ3 g
Szubsztituensek
S és w
>
c
4XXX tS —>
l <n ( r~ r~ r-; >o \O r~^ o •'txdoo m
CN — — Tví© :S
CN — c f © VI V) ΓΓη Ό
S2 cn — VI „rn © ΓΟΟ a CN © — 00 „r5? v? en so —· 00 so <
m > CN 1 m
os
00^ ~ so »*>
Y rsO >
< cn °\<n © .
Ό N E XX' ^rí « ? ·-> Xl x> a: i-~ »r ©'?3 x£
X_ <Ί 00 N en
X s© » II X •ü g t-- ÍS rn xT A ? Ϊ* m *}· en <n* m^ \O x>
’X)
XX Ό K _m
O>
^3
-oo
X® «Ν .
a*
EX „X z*\n
X = E
TT « X» í ^<0. X1
XX rs — wí VJ
Sí
r. * sO 00
Ο V» V) tF cn rr* no
238
Os ^ ©
C4 —« — VS
F - -Σ2 © g © en S <N vi en ~ rSÍ SÍ oB v?
© CN Ό en ·** 00
V» © en © cn en
ΓΟΟ l
X)
Oűá? x> A <*8 ©
I
Ésácq ΤΤΑ
Γ- Os OS CN ©rí ?
*>x © ~ cn .J °^X m ώ © W en »->»-> so oo
ΝΪΪ
Xnm a a μ Μ «Λ «Ss
O © © F 00 © ~ VI 00 © CN © CN -* -* 00 © VI r* © Os © rí — ©VI 00 00 en © <*I F-* ©VI © n· Γen ·** vi vi oo en CN © «-* «* © * *ΣΏ ©©r<N 00 a m © vi «-* ~ en
F F^
VI v> * 00 *-* v>
— r*
F-« ~ r*
VI © en © Γ4 en
F«F t
VI
00* Os VI —© ~ VI o>
1>
*-» »“t © 00 © © oo © 00 © cn as
VI © r- oo en © en ~ :S ©§
CN © vT© <n
SS .
—* VI f Fjn ©©c<N *-* F en —♦ vi *-* f-« rF F<** ©O F *-· —. 00
VI oo en vi es en
00^ Vl VI
Ϊ'
X oX m Km
Os
CN >sCN
-.í ^/n
7 v> e vi © • F © ~ »f E
X
*.x * X
II m 3 _ ct r>
w, oec<
F F en se
8,83(s, 1H)
SS cn en
ΓΟΟ i
VI
00# VI O r~i
-22192 166
,c>
X £
Ό <λΆ ’ί
- _r -X £2
ΧΧΧη-,Λ'οο .· ε e χ χ *~
--S<<ΧΧ —*<νrv £ 5 . ν . cg cg * »ι
I I I — «^2-42· cg cg <η ,| „ r- cm nonDno II JI \ο © *-* CG »—> »—» ν© 00 © © VG ·»
ΟΟ © © r* cm r* ~ ~ 00 © ©* VG ©
Γ** ?
g\ Ν© CM ©
S* © ©* vg*
CG 00 <g ν© cg © m cg *—· *·< cg • · ~ .rvg vg © © cm o\ oo cm © VG Ό CG —« 00 CG t*»
NO 00 CG VG CM CG
VG íK -roo m
σι
X *
Ϊ oo vX
X ό m íX
Χ’'' •λ —;
^-sVG xCG áT' N.x
CM ι s
x£> oo ,z-nX ®s —' 00 «Γ ε ·>*«✓ c* xi
IX\ *
VG 1 „I
N
X-N/—S
ΪΪ >CM —
VG » CM VG CG C* —· r*
VG* VG* 00 00 —«©
SS©
CG CM CG CG ·-« C*
Ό CM CG NO CM CG
NO
VG
VG ooafc
Ό
CM*CM
CM
CM
Γl
CG rI •-42-X 'ν'κί <s X«N *f
II X».
<N m x'Kx
CG C* CG „Γ'» .
w * írt ι
Í\CG VG © *-TcG
N
X «
CM >© ~ CG n
VG
W N
XX
K H νΉ X* r* η-f II X VG
VG i
X£
CM On _r <»
Ό *K « z<
2X
-S ε
no rp /“^00 X-l t~© S
C* ~ © —* CG „ «.C**
VG © *
CM ~ © r- cm oo —* r* © ©VG* in CM VG CG CG © CG —* «-« © © VG *ΊΓ © £8 CM CG
ΓΊ
MáS r-<* fri'S <n
Ϊ
Tt r23
-23192 166
-ϊ
S
Q Ν- ε X ct 2-S SP ν—'
Ρ6
X οο ε
>xC ΰ!ί • , ε
W
ΚΓΊ <Ν m
Ν
X
Γ**
X σ··-» — δ&3 cígS
Ν-5 ®Χ ιι ·—> « .χ χ7 χ* ,«ι.<Ν ο\ Ν-3 <\3<* <Ν ηι Tf
5Λ Vi rn οο *η οο /—S/—S s
Μη '
2Ε r~I ’T r>
X 11 X <s —> η
Γ©XX
Ki — —
I ΚΙ Κι ;ss
£8 <Ν (*>
2Χ ,
-m Ο ·—’ >*✓ χ32
3§χ“χ
Ό (-1 ιι -3 Ν Se Ν
-χχ « II κι
Ό
ΟΧ >Λ — ρ^3»
Χ?Τ*>.
X «Φ οο n'ÍíX χ33 _ΚΙ X * ' *κ.Γ ••'4 *
- ~ε
Ν <✓ ., Μ 00
Λ
-,’Ί « <Ν —< ΓΠ Η-, Tt t** ι <Λ »Ο ι C4 3
Ο Ο ΚΙ 00 Γ- »ι Φ ΡΊ © © Ο Ο Γ' © οο © , Ö-t-NO <*Ι — — 00 , , ,r® S^o <*ι κι <ν Φ
ΡΊ — — 00 © ρί Φ rq <*>
δε~ χ -1 ,00 Ν —ι
XX κι «-’χ ιι Φ ,3 «ι ΧκΓ ρί .se
Ν X <4χ .
,Χ Ν ,Χ II S
Γη ,_ τοο
-ΓΡ Μ οο II ©'ι-ι <Ν Ο ci -ο _ « '«-Μ /*·\ζ““\00
XX*.
1Ν1
-5 χ , ι—' «Λ
8* K? ζ-ί ,χ χΤ ’ί ε
X r2 ? ιι 3
-ι Γ888 .
Φ «Ν — Ο — — — 00 . , .ΓΟΟ© .
t~~ ΡΊ Κι Φ ΡΊ — Ό — — — 00 θ’θ'/νί Γ- 00 Ο (Ν 0»ΝΟ ΡΊ — — —
S 5Í SÍ $ί κι
Ο m φ rs γ*ί φ
Ο CN >
W <
Ν *>χ II *>
*-> Ν „T •Μ
Ν
X r* ,
5Λ m m „oo ϊχ ,ΊΝ .
χ ε
-Λ
II Γ-.' ?
Χ<*1
23Χ rig2 χ'ί11 ΐ’ΊΧ'-ϊ
3™ 3 Ν 3^ 06 II oo II θ'1-1
X 11 X —1 —ι Ί •ο γ·ο.ΧΧ κι — —
S© © .
Γ-ΝΟ ΡΊ — Φ — —< — 00 κι© © θ’
ΟΟ ΡΊ © ΟΙ Φ ΡΊ © — — — — ©' ©' 9 ©
Γ- 00 Κι Κι .
8Ζ228
8 ρ^ 8 © <*ι κι η — οο γρι — — -μ r~ οο © ρί Φ <S 1*1
-24. 192 166
N cíX j’ori ’ 't ”' *x x
~ E (Λ Ό xS —
ν^<
51;
sí
X.
_tX >O00 < m oo
C* S-/ © Γ**» '(M’t
8o _ © » CM 00 • r* © n i © c* · so cm <
© η n ΟΌφ © m © m fM w* <o ©' © r- oo — © m <n m —« c*
SS cm m
00^ Γ-» OS c^ oo \© o
ι xx^ ό-Ε
N N ÍN xx e r- m S
4-f W ) cm r~ — -Μ Γ* -η «*?<η
2:¾ i -£· I *· «3Γ 00 T3
ÍS'árfX σ\” ? — T £ Nx^S*
N —< »_, X VT Λ ** r·^. w ’ «0 ·«_» 1 k' „ z-s<*l OO
II « f· n © oo m * — ©
-* 00 . .t© n * © n sO(NsO *- ~ 00 ' © , n _» CM © m —« —· © ο1 ©
ΥΊ 00 © © níS-π fTj ! 5?I
SO © m © cm m ©
00^ ©
©*w
X
K
X
Ϊ oo ι
_ N >λ w * fTj
-’x vo
X c' 11 *» Ε η-, n σ*
X-y a-M
Ό X 11 * ÍE
-t£°* & <λ .. m oo II m ο —> ri χ
,(5 ^ό© X ί- , -«*> -ο Ν Α Ν X X θ'
X — <Ν , οο .·— Ο ν X II X II $ , - , ε <”.=.«· Ν- Τ3 «Λ ) χ«χ«
ΧΑΧΑ
ÍN 't — t~ssss σ ά ín Ο (S — — —ι £2Sg σ ό m -*
ÍN — — — Ά , , , , Qoo'of' 9 oo © rnivNO m — —' — (£>
, , , ,r~S § CM ? ©* sO n CM 00 f?) w-4 ♦—* Γ**.
© <Λ m ΙΛ cm m
CM n
s
60^ C* i-* e r>
© r~ cm oo »O
Ϊ
ÍN ι
N
X
ÍN tx “ í*1 © -fS *· Γ0 xS r~ -n £
ő
XS'S — 00 “ * - - ·.
^XE »
ΐΛ
X# 'oS
N ÍN
X^Í 'X 11 > N
-X 3,1= ||
©. 11 *-< rt» f**i »-n *-» ·
EX (N^ » N ^X ? t <*í || -<t II
X 11 X X © © *A OS C*> ©
K) U-i © oo r** © sO rt CM © <n © oo cm O\ «CS CM CM ** ~ © »A ©
Ά © C* ΜΊ m \φ cm — m ** —ι $3
CM C*>
ir>
oo
ÖO^
CM ©^ © W< CM OO r~
X *n
Ϊ
I
XÍN
C-~
XX
A N-χ i * m ,, so II © —i
CXi-l
ÍÍA o >/) * ? /-X°° X'*·' <Ν^ς
N ^X ? Ccn ,, oo II CM ι-»
XX l> os t qx r- ^t © © • Κ/Ί » <*Ί © © © © $ggs © © © £·*<*>©
OS Ά CM CM — © © *Λ —« © © en Ό cm m r*>
r* r* m υί cm
SO cn w> ae Os s© cm rn CM OS
X
Ϊ' m TOx f in x4<*
SO _?C4 xí κ r* χ'
II *-> X£ η
04 oo II χ II © «—> ~* *->
N ^sO
XX® n —1 n c~~ N jX
XX
ÍN n ©
A·
P ^T0
r.
II 11 Xn 1X1 *r —< -** os N
X £ X
CM X
II — C4 ^OO ?
ΧΛ rsü m —» o
e. ► ^Γ*« © © © . oo oo © n so cm © — r- ~ tfs θ' ο θ' cT c* m n cm os n cm © © & © © — c* n m o cm © sO m n cm m
SO CM^ θ' Tf CM 00 ι
- o xS
Ν *r*
X X “X — Os .χ®00 , A r r- ,-ϊ z—í.*4* T
X“X p
TT (Λ , C kJ 'S'^í 0Ő ΐ ®, x ” U-> ÍN 00
X t ii ii v>
*“> ·—> r·*© © n r O^ oo © © sű Tt CM 00 *— —· —' l>
© η η n * a r> r- n cm © §© n © —- n © m — © ©r ©” ο” oo n r- cm © m m —* fM cr> _ « « so n m n cm m ?
OS sO öű^ ÍN VS θ' ÍN ÍN 00
-25192 166 <3
IM
-o •<3
Ό
I o
LO s
Q
N
E o
ε g(X c
tú
Z
E
•X
R2OOC » s $£®E _ς
SSS8.
n ii 4 5-,$e ii ;?11 n
-S-E *o£J — X fN il — <*> >
ce .¥= cn o\ 0* r ~E
E
2 ι <· < 00 ί >3 ~3C33
Ift IftI © © • Ά k/r ι cn © © © © 2832 © »A ©
S»ft (NO CMm-mO * . .r* © © © «Λ —« ^ © cn © <N <*) tt f' r- © cn »r> <N cn
00^ °rOr <N
ÍN 00
E <0 a
Γ»
E y
ΓΟΟ ι
SS cn in »n <r> cn οί CN © V> oo r- < © ÍN <
ggg cí V- >tt © © vT vS oo © cn '’fr ín cn >-« —ι m »a ín cn
V>
ÍN <n
ÖO^ »n
ÍM
I (Λ °° &? <*13 <S
Vi ' Sl .© η 33
E~
N~X
ECE~
N rf II E E~>£ t** ~ >3 ii <-”3 -£o cn wn
M-en ήβ' 1
Ε ο
> , «ί ε ar^E <s m —· «Χοο Μ< 00 χ σ\ r— oV *· * ·> 5? »n © © &
gsl*
S?8
Ό «*>
Ki Γ— O _22E? :S ©
cn —« v? © r* cn cn wn cn <n © © r* ÍN © r* cn ín cn
OO ί
r* «>a? o o> 23 ri Ό wí
5?3;°ϊ „ Eoo~3 00
II N hrt Ά „© >-< a:33 11 E :s^7 Ae 11 — ÍN ->
*-* °ϊ ► OO & W —r
-„E κι θ' £sí E <*1, fi aa 11 A >-> es
2g 2 SÍ gg © —<
SÍ 2 cn © ín cn
ÍN ©
OO á? ,_, Ογ rE ee u
E
EC
K^tSS £ sgs£» *** ** ζ·\ 'ö φ*η v*> JE <N © e. .5 ^<*n n n * SxEE£ ra 43 μ$22^ )
cn II II II σγ
ÍN »—>*—> ’-n © <n <n r- Qs ín © © »n 00 ÍN © <n 00 © © CN © *» ** cn . ,r2Sk> m ín © cn ~ r*· cn © ín cn ©
CN i
?5 so áR ^Sí rt
*n
©
OO
I ©
O\
I
O\ í
-26192 166
| ο ζΛ Σ ν’Ε X & S.S S*5 | <Λ οο -Ε ts C1 °t -S £ Ν^ζ - 1 Ε X X<s ^2,0 5 r- Γ- , | X rs íSro ~ ^x e oo i - 3 Í3 ^íR í Λ „ M rs ro ν OX fx „x°-X E X .Xrogg - — C «, r. r. | XE ro * Λ . tó rs rí || xX - ac oo X ^<S _!β σν“,Μ „Xoo rs N 3·© «Λ X'*’«n< | ~X χΕ ” - 2.·α íSse ir> ®i,r^ ><00 ®r x-írs ro 00 g ro O\ Xrs^xf ^«o^< -cExxxI s * S - -- | gsísCsg-S ^<N ' e./-^ CA ©^ E <§§£Χ~σ; rs QQ -J-| — f/, r — S <s r- « -x„'h N<z>ac Ν - X H X 3χΌ-είΕ 5 | N' X X . x ^0 ΪΛ — xx'l -¾ X X -> E oo o. 'sXfO . , , θ' •<So E X X — vo 2x rs — X- X X II X E ® g'rs —1 22 2- | |
| ·%-✓ ai 5 ζ X | (Λ . C ιι χ χ ο<»6~- «X *ρ II ίο£ | ,β,ό x ii 2 >S m r^ S' -S «Γ tf^eo i 7 «.11 °° ® X X | <~~ χΧj II X 35 V) „ »í t« t' 'Xrs X^ -.«Λχχ | >-* *· £ *s *· C CS N >S> Ν Μ* Ν -θ' E E 4* E wn cn 35 fi r*^ ί t< i f £ II SS η II II ~ | II II 3ío _ u· r- ι» _, ν ν-, -r X t-' σ* «s ro -o £J 5Í „ ^í.-Coo .. ro oo II Jg JE βο II ~ | s SS = 3 II © » Γ- 00 — ?γ ? ΜΊ II — T* O 7^ | |
| Om ι—> v? οο | © *-i cs cs cn | —' rs — —· | © ’—J cs >—s >—>>—> Γ-7 | © ►-» cs •-n r— | © —> cn *r iX — | ||
| Ο θ'© οο r- © *Ο cn ~~-3 ©ο©γ© *η cn * | sgg - | - - -Ϊ5 © © © ro <s r- Φ r- | © vTvn $ © ^ | © ©* © oo oo © | s © | ||
| 1 | © ν — © cs —· — 00 „ „ „C§ ? S un | Ό ro —« - S © © © rΦ rs ro - | SO CS | V) OC | |||
| © © ©” 5 oo cn v c** | vT© ©* © r— r— | (—'· W*í O C © | |||||
| ο | © ^- ~- νη | © s5 csso | Ό — © — «Μ O, p*-. | © ’Φ © r. | p»». | v© — | |
| Ιμ £β | m ** *- \ο r*-. | cn *-* oo | ~ — | ||||
| ±4 | ' | ·> » *· * © »Α V» „ ön © © © | un © ©* ©* | r. ». r * © © © - | © © © O wn © © ·. | O*©*'©’' r. | ©'© |
| cs r- oo cs | öio | 00 CS —* © | 00 — | ||||
| CS Ά CS 00 | cs so cs © © cn «* ** w-< | O’tcsso | cs ön © | Cs CS 00 | © CS VI | ||
| 0Í | cn ** ~ r* | cn ** oo | cn < oo | n r- | cs —* cn | ||
| Η- | 1 | * „ „ » | * * c Γ- | „ „ | r ηΓ- | ||
| © vn © © © 4 oo 35 m s© eq © | oo$®8o Μ5>βθ2 | © © © © O © 00 un | ΟΟ © . © 00 —' © cn ső cs oo | © © © © v> r- vn v> | © V e un © © cs cn © | ||
| cn cs © | cn cs © | ||||||
| e | — —— | m cs — —r- | cn *-·— | m < oo | — — | m — r— | |
| Γ— CS | r* cn | 00 © cn s© | r- cs | r- cs | r- © | ||
| py | cn Ό | cn s© | cn O | cn o | cn © | ||
| cs cn | cs cn | cs cn | cs cn | cs n | cs m | ||
| υ | o | ||||||
| α, Ó | 1 | un © »1 | © í cs Cs | Γ- ΟΟ | |||
| ο | «3? | 00 | 00^ | w>^ | |||
| CS ©^ | 1Λ 't | - | ©^ | 00 Cs | ~ © | ||
| υ | ©rí | rí t~~' | o?p( | cs’W | rí | c-í un | |
| —· 'S | M Tj- | ~ un | |||||
| 4 | s-/ | ||||||
| « | Λ | x“ o | ei X | 9 E | |||
| & | E | X | ü | u | t Γ ) | X | |
| u | υ | X | T | X | o u | ||
| u | c | ||||||
| 2* | Οι | e | |||||
| V V3 | «η | í*5 | X | n | X | X01 | - |
| C Ο | Ε | E | ο* | X | ω | σ | x |
| 3 | U | T | o | T | o u | ||
| © Ν U5 | c | c | |||||
| X 3 Ν | |||||||
| <Ζ) | Μ | ||||||
| Sí | ω | 0 | 0 | □ | ö | ü | |
| Sí | o | ö | ü | □ | ö | ö | |
| Ν (Λ 5η ÖŰ υ | |||||||
| cn | >r | m | O | r- | X | ||
| > | © I | OS | C | © | σ* | ||
| H-4 | 2 |
-27192 166
8*
S-Z oi
S ζ
η
SS oi
oi
Oi r~ _r .
Χ43~ £
χ II ® 00 ιι ex ιι «·ο δί’^ΐχ — a οο —ím ’Φ *Χ
X*
X 00 ν ό ®2 ιι ·—> Γ·** >β — £2g §© r
SS (A wí t*·» *> *· © © © A Os A CA © CA © CA
CS CA
CS t
©* r-*” ©
cs r* © ca” a” ττ ^ca *-sCA £ <s” © <, Se
E,^
CA N *\£ —· A ? *> A II
II ©* z-s CA a* ©*
XX r-'t il £
A (Λ V V3 <5 5
A „ A ~MX
r.
N’ II ít X _ <N 2 .00 2 *
CA ·> *> A t*© © © CA 00 A A CS ©
888 s© CA © © © © CA ©
O\ CS ©
SA © e © A © CA A CS © ca ** »-* rr* oo
CA A CS CA
CA CA A A í*l
Ϊ x
r-0
Y
N
X rí sSf
N 8 .-,3X «W .22
J3 Ό -rtC©'’ x - „ .X *> X E X “ ιι '•o S >-, N ®. No
-•X^x® 2°° / 00 m ,. ό ι, ^-í -. 11 “T X
CA
A © < A A i s© CA <
8':
Ό 'Φ —
A
CS* *oo” ?
A í5.
» M
N OS
Ή 2o
Ο Ο >Λ 00 Ο Ο σ\ ά η η — — § 8 8 © CA A CA C** ca —< r00 00 CA A CS CA
A* a”
00^
A*©
SO
W-. A
oo
Ői σ,Η,οος έ3 u
X ~ CA ^cs” £~ 2K r?0
S N gS t
« II
O 1-1 ' Ό . 'sS, ce »o
5ξ£
4s=’ <o4 II II
Cs”*-n »->
© © CA ·— A CS
5,18(d, J = 12Hz,lH), 7,4~8,2(m, 4H), 9,22(s, 1H) © so cs r-~ — —· r* ©” ©” a” 00 A OS Os CA © CS *-< —
Míí
CA A CS CA
Os so ©”sd cs r**
fM
-28192 166
Ε rs θ' B «ί ©, m -rí
Esd Π —Γ
SE
N °E ) r> rí η so II ©'-» ” .X
E í?o ΌΕ-Χ II >-» n E „I
-o r- * £11 s
Π ·“» 2 £« ► » N *1 ΕσΓ ro ►
7e
:ii am © tfí + Ό rí^r n gg oo rí ·* *' sí oo rí oo' ?
E^ ~ rS2 m ÍN
SÍ § © (-©~ © in oo wS os os m © ÍN —« © © »n <n i— s© <n —' <n in ÍN f*Ö
ÖO* c-*in —*o\ ín r*
ΠΊ ©
eee Ntso^tooJE^ rs n 0) M
E EE δτ^ιι N-p en r*» ín _ ±: 3G *l m m r- « ,, r* oo^cn ^© II -μ* © rn rn »n *i oC
·. ·,·η ~ | r— _____» ΓΙΟ ** rs *< m •s 00 om* © fΌ <N gT ~ ~~oo © © © rs © m oo © © m ín © © © in © m »n ín m <n s© <n © t* <n *- *< Ό © © < »n oo ο Ό <n m ín m ©
?
VI oo
Sfi <N® «Κ2 o
Γ4
E (S
E υ
u rs
E υ
n
E
U
ΙΛ rí rí '-íE Eo so n n v E-ö
V-, 3 r-“ 2
3Í ? — © ► Ό
E^ $E
CZ5 r. ·* • rs
Ό M
2*S λ n<a s <n
S-’E * « NSO _ N
E n cí£i
E? 11 <n <e i-í
E^i — o>
N*C?
II sí „00 s ?
<*> ΓΊ in c—‘ os *n os r. © m © in ** *— oo © «η © r.
in
OO 5 S ÍN *·* *-· oo © © © © ín oo ín OS Tt- ÍN © ÍN«^* — © © »n cT «η <n ο> «η © »n ín © r*
Γ— sO m m ín <n cn os* ín rin ©
§© © © m oo Φ m ín © ?~rr.sS
8© © © í<n in © so m *-' m en « i—<»—· in r . . .ΓΟΟ©© . m ín «η <n in <N SO Tt — OS m ****—* © © © in ©* © cR © © ÍN Fi so in ín © r* en vs ín m ©
(N
Os e
m ©
Os —roo ©r ín rE
Ό u
(M
E
U sO o
gg E ►
- te-OO <2-χ*Ί.
η H. v-> cí ► ♦Ό ^5sO ► N íJSE
ÍEr) ftr·II H II
E~ © (Λ σ’-o »n
Ό ín γ*Λ—£
E , - £ N <
E !<N 00
A *» l’*· ©© © © <N 00 —> © r © m m g r <s r
SO © © .S in m m in r*· rj- n — □
8»n ©* ©” © m — *5 <n m ín © © ©* © ©” © m r- oo r-- © in m ín © © cn i—< ·—* —m t—· ι*m m <n m ©
Os*
ΓΟΟ
W)^ OO >O σΤ r·' — so r~ ©
-29192 166 β
Os
Ν £
X δs.s
043 S τ | Ο I ίΛ δ2
KQ
Ρ1 υ
ο
Ο.
Ο
Λ !β u a •ti «
Ε >.
U >
(Ν e γ-> 6 ·* ί5<
.Ό
Χ1'?
ΓΠ < te SO m τϋ Ώ. ρί ^X
X 11 f*) a* rí cq pX £,ín ÍN O « § 1 ’l ©e iri ογ ví s©
X*
ΙΖΊ s©
X g m eo „ O Sx
S—'W cm r-* nO © oT ? ? cq
0^ c^ oo
cq cg £X <N ag oo in cqH Q/n cnX X fn II oo ·—GX
ÍN —
II X g -* g
r. m L* o 6, A „r* σΓ
S > * c* «η oo © η s© oo sí:
22o n© CM 00 — r8© in oo oo r- cq © © © < c- cg < cg cg ’
S© cq
CG NO C4 fG in ©N bO^ ©°° «η CG \O
X z
o ü
HM
Ϊ u
<N
X υ
©N ©
V© m ©
Fi
8x cí<^
N xg m * -CG £8,-<e Tf- iíTÍX fn
ΧΆ xx <*1 ÍN «.Γ Π0 Ol °/X — CG ε 'n* í^x ? „iZ c*
CG *-» £ *X X — •n „ 11 «£ . , I—» ,_ \© oo £
' c^ Lt< ?
XX cq r- oo N© 00 (Λ
5ο*Λ m m j^XX
XN>
ω;ιι oo m °í -X
ÍN Ti ÍN
*.X *j X^í^ II ϊη
TX X
ÍN ÍN ί*Ί •ηχ 'ν' XÍ225 >-» N x5
X oo
E
K ?
©,
XX
CM s ’’
C** °°X r- cg no o\ »n © cq —<
— <M © cq —«cg
r.
© © *- cg © cg cg oo cg «-* r* © ©' ο” 35 ©n
CG ^ © © cg Φ cq cg m
CG böS?
X z
o u
© © 00 00 n© cq © © cg cm r- cg © in © 00 CG «μ ©
«η rg \S ©
r- r. © © -m CG „C*· in w CG «μ c*
Γ- CM CG NO cq cg
N©
Ό boS^ Ό *Λ
X z
o
U
U
Cí
X u
xt n 1—' —I 1-G ©in * o © ©
N© CM CO ©* © ’n —· oo -e r- cq © © © © m cg oo CG CG © m «« ’—· r- <Ni CG N© CM CG
CG ©
bO^
ΟΝθ x
z o
V
X
U o
υ
M
X u
X
ÍN u
<n © oo cTt © °8
NO © ® r- r m ín © m — rt . ,t~© © ι/Ί ÍN © •Ο ΓΠ 00 m ·— r~so © m so ÍN r<l
00^0 ÍN u-T
X z
o
U \/
ZN
X
X u
X >0
Q
Γ»
X u
-30192 166
ÍN
Ía^'n'XE
Ρ*\ζ—«*>Ε ** 1* ‘ίχζτ^*:
Ο^· 00 ΡΑ χ 11 °°ί>
Ά 00
II * Z»s 11 χΧΧΧ £-0^6 ε ►Λ* ν-ζΓ** ν»ζν—/ ρα s© ν^ρα j- N pn N r ? 1 —_X X t\O\ —’ (Ί re rí so §s r>
© —r oo © S© 00 *- r* © *χ·
PA β> re © pa — © © r* oo PA ÍN pa i— so © PA Φ <n pa l
©
-^«A rX
O
X z
X υ
o x
u,
X υ
x <n
CJ n·
KA © N· 00 «—« r* ' ©*
- S© S© ©
S:
© ©
KA —* © ÍN © ÍN ~ <N © *A c © ÍN ©
PA N pa r* r* ín
PA SO ÍN PA
PA ©
í ©
ooífc «N^l
-TfA rX
X z
o u
íis ·, z*i
PA „Tv xx^ „7^
V5 *.
-‘HsX <a >/n * PA
Ό c^ r^X X Os -> X χ23 ri ·λ »λ £ É? ^ζ,Χ r*
X^N *X V
N N N
Sxx τ+CM CM « Φ-Μ
PA ÍN · χΊ » ÍN ’
X£ 00 ©„ -oo gx ?
A11 ·—» oo «ΖΊ ^X χ7 .4 S^X^X l>- » 4 Ό m j - if σ\
X V-ͱi x, η ±3 t? ±3 „ H X ΆΧ í£-i—> N· r*s sC ej jg il II II rí cm ►-, ^ >->
X
7x25 „17 *$JS s*? ^7
2 se X u”í l/l VI Os 'ν'-ν'χ ε, X X - 7
II II 3© *-> I—» «Α t<
SS
N* —' © © 00 PA s© © 00 VA Ν’ © V-4 © ©θ' so ÍN © ÍN ‘A PA —* PA § SÍ o- m cm oo
ΠΊ -H [~~
SO Q m ίο cm m f>
t
ΓΝ’ 00 sO
X u
X
X
O u
Xü u4 χΤ* so © © © PA © <N © PA PA
KA PA ÍN rPA —< ΓΟΟ ÍN PA S© ÍN PA
Ν’ oo
ÍN
0β^ v©As
X «
u
CJ
X u
X
X o
u x
u έ
u
CJ
X u
o
CJ
X u
CJ
X u
/ X X CM
A. · «X ''n'S'1 — ^“4 r f.
X & 7 ε ii ^7^- t °° X ii ~..
ÍN Ν’ Γ-~
Xt^XXX rí tj-rt- — — z'^1 U c« se >»z . S»z s—z
PA z-^LA © sO PA £ © PA OS ÍN S© Tt va oo _> © © ÍN PA —· © r e © »A f*' UA 00 r ÍN <N © PA —« s©
SÍ ©
PA Ν’ 00 PA — Γ-r- ín PA s© ÍN PA
Ν’ ©
?
© áS Tf A C> S
X u
X o
u
X u
O rj
X u
CJ
X u
X u
O
CJ
X o
IN
X u
*x' η-, «£ χχΧ 7© 7 3J, X . u~> rJ νΆ. ni X •'T X^·
PA I,
X© 1 *· 00 © ΪΛ .
oo <N X ÍN Ν’ ·
Χχ Ν’ —·
PA r<i WA *
X ^O 22 114 *-> r© <A oo © *© ©
SS © ÍN PA ~ © c c Ν’ © © © KA 00 *
ÍN ÍN © PA — ^© c ·.© © ©r PA Ν’ 00 PA — © sC ÍN PA s© ÍN PA ©
»A
ÖJQ^ «—
X u
X o
u
X u
<0 x” o
X u
X u
o
CJ
X u
rj
X u
-311
192 166
A találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek hatékony értágítók és vérnyomáscsökkentők. Különösen erős a koszorúserekre gyakorolt tágító hatás rendkívül kis mérgező hatás mellett, így e hatóanyagok kiválóan alkalmazhatók a keringési rendszer betegségeinek, pl. magas vérnyomás, elégtelen szívműködés, angina pectoris, szívizom infarktus, illetve agyrendszeri rendellenesség kezelésére. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek által kifejtett különböző hatásokat négyféle állattípuson vizsgáljuk ismételt vizsgálati sorozatokkal, más-más (I) általános képletű hatóanyagmintákra kiterjedően, ellenőrző ismert vegyületként 2,6-dimetil-4-(o-nitrofenil)-3,5-di(metoxi-karbonil)-1,4-dihidropiridint alkalmazunk, amelyre a szövetben Nifedipin-ként, a táblázatokban N-szimbólummal utalunk.
Izolált házinyúlszíven vizsgáljuk a koszorúsértágító hatást szemléltető ICDJ0 mutatót Langendorff módszerével [O. Langendorff: Pflügers arch. ges. phisiol., 61, (1985), 291-332.] Az ICDS0 mutató az az adag, amely szükséges ahhoz, hogy az alkalmazott hatóanyagminta a koszorús vérkiáramlás 50%-os növekedését eredményezze.
18-22 g testsúlyú DM törzsbeli hím egereknek intravénásán beadott hatóanyagmintákkal, upand-down módszerrel határozzuk meg a félhalálos dózist, az LDS0 mutatót.
13-16 kg testsúlyú hím vadásztacskóknak intravénásán beadott hatóanyagmintákkal vizsgáljuk a koszorúserekre kutyáknál gyakorolt hatást. A nátrium-pentobarbitállal érzéstelenített kísérleti állatok felmetszett mellkasában a baloldali - elöl lefelé haladó - koszorús verőérhez szondát illesztünk, majd a koszorús véráramot (CF) elektromágneses áramlásmérővel mérjük. Ugyanakkor a szabaddá tett jobboldali combverőérhez másik szondát illesztünk és annak véráramát (FAF) is elektromágneses véráramlásmérővel mérjük. A baloldali combverőérbe kanült vezetünk be és a nagyvérköri véráramban nyomásadóval mérjük a vérnyomást (BP). A szívciklust (HR) EKG-ból határozzuk meg. A mintaoldatokat a jobboldali combvénába adjuk. Minden egyes hatóanyagminta beadása után meghatározzuk a CF, FAF és HR mutatókat, a kezelés folytán fellépett változást a referenciamintaként alkalmazott fiziológai sóoldat beadásakor kapott megfelelő értékek százalékában számítjuk. A nagyvérköri vérnyomás (BP) változását is a referenciaérték százalékában határozzuk meg.
A vérnyomáscsökkentő hatást spontán hipotóniás patkányokon is (SHR) vizsgáljuk. Az (I) általános képletű különböző hatóanyagok orális beadásától számított 1, 3, 6 - és egyes mintáknál 24 - óra eltelte után mérjük a vérnyomást és meghatározzuk a kiindulási állapothoz képesti %-os csökkenést.
A házinyúlszíven meghatározott ICDS0 mutatókat és az egereken meghatározott LDS0 mutatókat mérési sorozatonként a 2.1, 2.2 és 2.3 táblázatok, a kutyákon meghatározott CF, FAF, BP és HR mutatókat a 2.4 táblázat, a patkányokon meghatározott vérnyomáscsökkentő hatást a 2.5 táblázat mutatja. A különböző hatóanyagmintákat az előállítási példák sorszámával jelöljük.
A 2.1-2.3 táblázatokból megállapítható, hogy a találmány szerint előállított (I) általános képletű veg> -hetek különösen a koszorús véredényekre fejtenek ki erős tágító hatást nagyon alacsony toxikus hatás mellett, amely a Nifedipin mérgező hatásának mindössze 1/6- 1/17-ed része.
A 2.4 táblázat mutatja, hogy a találmány szerint előállított vegyületek közül kiválasztott öt minta az adagolás növelésének mértékében növeli a koszorús véráramot (CF) és a hatékonyság a Nifedipinéhez hasonló vagy még jobb. Az is látható, hogy a koszorúserekre gyakorolt hatás úgy érhető el, hogy emellett a nagyvérköri vérnyomás (BP) nem csökken számottevően és a szívciklusra (HR) sem hat ki számottevően a kezelés. A szívet így nem terheli ez a kezelés járulékosan és ez a tény - a toxikus hatás minimumra csökkentésével együtt - teszi a találmány szerint előállítható vegyületeket kiemelkedően hasznos koszorúsér-tágító hatóanyagokká.
Egy további farmakológiai teszt során az 1-3.,
1-26. és 1-38. példák szerinti hatóanyagmintákat
1-10 pg/kg adagolásban intravénásán adjuk be és azt tapasztaljuk, hogy az agyi és a végtagi véráram a kezelés hatására 40-50%-kai megnő; a találmány szerint előállítható vegyületek tehát az agyi és a végtagi véredényeknél is jól alkalmazható hatóanyagok.
A 2.5 táblázatból megállapítható, hogy a SHR patkányoknak orálisan beadott szer vérnyomáscsökkentő hatása nem csak erős, de hosszantartó is. Figyelemreméltó, hogy még 6 óra eltelte után is igen kedvezők a mutatók.
A találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek egyfelől értágító, másfelől vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatóanyagaként egyaránt alkalmazhatók; a beadás módja a célnak megfelelően választható meg, az lehet akár parenterális, (például intravénás, bor alá adott vagy irtramuszkuláris injekció vagy végbélkúp) akár orális (például tabletták, porok, szemcsék, kapszulák, nyelv alá helyezendő tabletták vagy szirupok). Az adagolás függ a beteg állapotától, életkorától és testsúlyától, valamint a beadás módjától. A napi hatóanyag adag felnőtteknek általában 0,1-1000 mg, célszerűen 1-100 mg. A vegyületek gyógyszerként! kikészítése ismert módon végezhető.
2.1 táblázat
| Vegy. sz. | ICDS0 (10 7 g/ml) | LDS0 (mg/kg) |
| N | 2,9 | 11,5 |
| 1-1 | 4,8 | 104 |
| 1-2 | 3,6 | 167 |
| 1-3 | 2,4 | 207 |
| 1-4 | 2,4 | 76 |
| 1-7 | 4,5 | 30 |
| 18 | 3,2 | 71 |
| 19 | 3,6 | 84 |
| I -10 | 2,3 | 37 |
-321
192 166
2.2 táblázat
| Vegy. sz. | ICDJ0 (10-7g/ml) | ldso (mg/kg) |
| N | 2,2 | 11,5 |
| 1-15 | 3,3 | 80 |
| 1-16 | 2,8 | 83 |
| 1-22 | 2,5 | 123 |
| 1-26 | 1,5 | 123 |
| 1-28 | 3,0 | 84 |
| 1-32 | 3,6 | 184 |
| 1-38 | 0,4 | 104 |
| 1-39 | 3,5 | 88 |
| M3 | 4,0 | 200 |
| 1-44 | 2,5 | 146 |
| 1-47 | 20,0 | 68 |
| 1-48 | 15,0 | >200 |
| 1-50 | 1,8 | >168 |
2.3 táblázui
| Vegy. sz. | ICDSO (10~7 g/ml) | LDJ0 (mg/kg) |
| N | 1,0 | 10 |
| 1-54 | 1,1 | 150 |
| 1-55 | 1,48 | 100 |
| 1-62 | 0,6 | 86 |
| 1-65 | 0,87 | 49 |
| 1-69 | 1,23 | 30 |
| 1-75 | 1,1 | 63 |
| 1-77 | 0,933 | 31 |
| 1-92 | 0,912 | 50 |
| 1-93 | 1,41 | 39 |
| 1-94 | 0,55 | 32 |
| 1-101 | 4,79 | 52 |
| 1-104 | 3,63 | 41 |
| 1-106 | 0,49 | 25 |
| 1-108 | 2,1 | 132 |
| 1-109 | 0,39 | 59 |
| 1-110 | 0,23 | 50 |
| 1-111 | 1,1 | 150 |
| 1-112 | 2,9 | 118 |
| 1-113 | 0,39 | 59 |
| 1-114 | 0,23 | 50 |
| 1-116 | 0,82 | 69 |
| 1-117 | 3,1 | 115 |
| 1-118 | 0,58 | 40 |
2.4 táblázat
| Vegy. | Adag i.v. | CF | FAF | BP | HR |
| nővek. | növek. | csőkk. | növek. | ||
| SZ. | (mg/kg) | (%) | (%) | (%) | .(%> |
| 1 | 10 | -3 | 2 | 0,6 | |
| N | 3 | 48 | -4 | 10 | 2 |
| 10 | 86 | 10 | 18 | 4 | |
| 1 | 4 | 7 | 0 | 0 | |
| 1-3 | 3 | 30 | 10 | 2 | 2 |
| 10 | 74 | 24 | 10 | 4 | |
| 1 | 13 | 8 | 0 | 0 | |
| I 16 | 3 | 38 | 35 | 2 | 0 |
| 10 | 86 | 82 | 22 | -10 | |
| 1 | 14 | 13 | 3 | 0 | |
| 1-26 | 3 | 50 | 25 | 4 | 0 |
| 10 | 90 | 65 | 15 | -2 | |
| 1 | 12 | 2 | 2 | 0 | |
| 1-38 | 3 | 51 | 10 | 2 | 0 |
| 10 | 95 | 25 | 20 | -5 | |
| 1 | 13 | 13 | 0 | 0 | |
| 1-50 | 3 | 45 | 17 | 4 | 0 |
| 10 | 88 | 27 | 15 | -3 |
2.5 táblázat
Adag Csökkenés mértéke %-ban
| Vegy. sz. | szájon át | 1 | 3 | 6 | 24 |
| fmg/kg] | óra eltelte után | ||||
| N | 10 | 31,4 | 24,2 | 10,7 | 2,5 |
| 1—55 | 10 | 25,3 | 30,2 | 18,1 | |
| 1-62 | 10 | 18,7 | 32,8 | 23,5 | |
| 1-65 | 10 | 19,5 | 34,9 | 28,6 | |
| 1-77 | 50 | 15,9 | 20,2 | 14,4 | |
| 1-90 | 100 | 16,6 | 25,8 | 20,8 | |
| 1-92 | 10 | 15,8 | 22,7 | 10,2 | |
| 1-93 | 10 | 16,0 | 18,0 | 19,1 | |
| 1-106 | 50 | 25,6 | 21,0 | 10,9 | |
| 1-109 | 10 | 19,4 | 18,6 | 21,2 | |
| 1-112 | 10 | 18,6 | 25,4 | 16,2 | 2,5 |
| 1-114 | 10 | 24,0 | 25,5 | 15,4 | 3,0 |
| 1-118 | 10 | 23,8 | 23,2 | 16,5 | 2,0 |
Szabadalmi igénypontok
Claims (7)
1-5 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, amely halogénatommal lehet mono- vagy diszubsztituált, illetve fenil- 5 (1-4 szénatomos)alkilcsoport. (Elsőbbség: 1982.
08. 06.)
1-5 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, amely lehet halogénatommal mono- vagy diszubsztituált, illetve fenil(1-4 szénatomos)alkilcsoport. (Elsőbbség: 1982. 08. 06.)
1. Eljárás 2-karbamoil-oxi-alkil-l,4-dihidropiridin-származékok és savaddiciós sóik előállítására, amelyek (1) általános képletében
R“ jelentése halogénatom, ciáncsoport, nitrocsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport;
R12 jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogénalkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, 2-5 szénatomos alkinilcsoport, fenilcsoport, fenil-(l-4
-331
192 166 szénatomos)-alkilcsoport, (1-5 szénatomos/alkoxi/1-4 szénatomos)alkilcsoport, (2-5 szénatomos/ alkenil-oxi-/l-4 szénatomos)alkilesöpört, fenoxi(1-4 szénatomos)alkilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos/alkoxi-/l-4 szénatomos)alkilcsoport vagy (I) általános képletű csoport, amely képletben
B jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport és
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport vagy R7 és R8 a szomszédos nitrogénatommal együtt piperidino-, morfolino- vagy 4-(1-4 szénatomos)alkil-piperazinilcsoportot alkot;
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
A jelentése egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alkiléncsoport; és
RJ és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkinilcsoport, fenilcsoport, halogénatommal monovagy diszubsztituált fenilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport; azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű 3-amino-3karbamoil-oxi-alkil-akrilsavszármazékot - R3, R5, Re és A jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (III) általános képletű benzilidénvegyülettel R11, R12, R2 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk; vagy
b) a (II) általános képletű kiindulási anyagot valamely (IV) általános képletű aldehiddel - Rn és R12 jelentése a tárgyi körben megadott - és valamely (V) általános képletű /?-keto-karbonsavészterrel - R2 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatjuk; vagy
c) a (III) általános képletű kiindulási anyagot valamely (VI) általános képletű 3-karbamoil-oxialkil-propiolsavszármazékkal - R3, R5, Re és A jelentése a tárgyi körben megadott - és ammóniával vagy annak sójával reagáltatjuk; vagy
d) a (IV) általános képletű és az (V) általános képletű kiindulási anyagokat a (VI) általános képletű kiindulási anyaggal és ammóniával vagy annak sójával reagáltatjuk, majd kívánt esetben valamely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sóvá alakítunk.
(Elsőbbség: 1985. 12. 30.)
2. Eljárás 2-karbamoil-oxi-alkil-l,4-dihidropiridin-származékok és savaddiciós sóik előállítására, amelyek (I) általános képletében
R11 jelentése halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport;
R12 jelentése hidrogénatom;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogénalkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, 2-5 szénatomos alkinilcsoport, fenilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, (1-5 szénatomos)alkoxi(1-4 szénatomos)alkilcsoport, (2-5 szénatomos)alkenil-oxi-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, fenoxi(1-4 szénatomos)alkilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, vagy (I) általános képletű csoport, amely képletben
B jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport és
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport vagy R7 és R8 a szomszédos nitrogénatommal együtt piperidino-, morfolino- vagy 4-(1-4 szénatomos)alkil-piperazinilcsoportot alkot;
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
A jelentése egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alkiléncsoport; és
Rs jelentése hidrogénatom;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, halogénatommal monovagy diszubsztituált fenilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport; azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű 3-amino-3karbamoil-oxi-alkil-akrilsavszármazékot - R3, R5, R6 és A jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (III) általános képletű benzilidénvegyülettel R11, R12, R2 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk; vagy
b) a (II) általános képletű kiindulási anyagot valamely (IV) általános képletű aldehiddel - R11 és R12 jelentése a tárgyi körben megadott - és valamely (V) általános képletű /?-keto-karbonsavészterrel - R2 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk; vagy
c) a (III) általános képletű kiindulási anyagot valamely (VI) általános képletű 3-karbamoil-oxialkil-propiolsavszármazékkal - R3, R5, R6 és A jelentése a tárgyi körben megadott - és ammóniával vagy annak sójával reagáltatjuk; vagy
d) a (IV) általános képletű és az (V) általános képletű kiindulási anyagokat a (VI) általános képletű kiindulási anyaggal és ammóniával vagy annak sójával reagáltatjuk, majd kívánt esetben valamely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sóvá alakítunk. (Elsőbbség: 1982. 08. 06.)
3. A 2. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan vegyület előállítása céljából, amelynek (1) általános képletében R5 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, amely halogénatommal lehet mono- vagy diszubsztituált, illetve fenil-(l-4 szénatomos)allkilcsoport, míg R, R12, R2, R3 és A jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási anyagot alkalmazunk, amelynek (II) általános képletében R3 jelentése a tárgyi körben megadott, Rs jelentése hidrogénatom és R6 jelentése hidrogénatom,
4. A 2. igénypont szerinti c) vagy d) eljárás olyan vegyület előállítása céljából, amelynek (I) általános képletében jelentése hidrogénatom, R6 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, amely halogénatommal lehet mono- vagy diszubsztituált, illetve fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, míg R1·, R12, R2, R3 és A jelentése a 2. igénypontban megadott, azzaljellemezve, hogy olyan kiindulási anyagot alkalmazunk, amelynek (VI) általános képleté-341
192 166 ben R3 jelentése a tárgyi körben megadott, Rs jelentése hidrogénatom és R6 jelentése hidrogénatom,
5. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan vegyület előállítása céljából, amelynek (I) általános képletében R11 jelentése fluor-, klór-, bróm- vagyjódatom; 10 cianocsoport; nitrocsoport; vagy metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxicsoport; R12 jelentése hidrogénatom; R2 és R3 jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil- vagy pentilcsoport; vinil -, allil-, 3-butenil vagy izopropenilcso- 15 port; 2-butinilcsoport; fenilcsoport; benzilcsoport vagy fenetilcsoport; ^-metoxi-etil-, jS-etoxi-etil-, βpropoxi-etil-, 4-izopropoxi-etil-, /?-butoxi-etil-, βizobutoxi-etil-, /J-terc-butoxi-etil-, /9-metoxi-propil-, /?-etoxí-propil-, /7-propoxi-propil-, //-izopropoxi- 20 propil-, jS-butoxi-propil-, y-metoxi-propil-, y-etoxipropil-, y-propoxi-propil-, y-butoxi-propil- vagy a>propoxi-butilcsoport; /?-vinil-oxi-etil-, /?-allil-oxietil-, /?-(3-butenil-oxi)-etil-, /9-izopropenil-oxí-etilvagy /f-allil-oxi-propilcsoport; jS-fenoxi-etil-, β- 25 fenoxi- propil- vagy /S-fenoxi-butilcsoport; /?-benzil-oxi-etil- vagy /?-fenetíl-oxi-etilcsoport; /J-dimetil-amino-etil-, j?-dietil-amino-etil-, /?-metil-etilamino-etil-, /?-dimetil-amino-propil-, y-dimetilamino-propil-, ω-dimetil-amino-butil-, /?-N-metil- 30 benzil-amino-etil-,/?-N-metil-benzil-amino-propil-, /J-N-metil-benzil-amino-butil-, y-N-metil-benzilamino-propil-, ω-Ν-metil-benzil-amino-butil-, βpiperidino-etil-, /?-(4-metil-piperazinil)-etil-, j?-(4etil-piperazinilj-etil-, /?-(4-propil-piperazinil)-etil-, 35 //-morfolino-etil-, y-morfolino-propil-, ω-morfolino-butilcsoport; R4 jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy terc-butilcsoport;
A jelentése metilén-, metil-metilén-, etil-metilén-, dimetil-metilén-, metil-etil-metilén-, etilén-, metil- 40 etilén-, etil-etilén-, trimetilén- vagy tetrametiléncsoport; R5 és R6 jelentése hidrogénatom; metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy terc-butilcsoport; 1-propinilcsoport; fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy két klór-, bróm-, jód vagy 45 fluoratommal szubsztituált; ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport, benzil- vagy fenetilcsoport, azzal jellemezve, hogy ennek megfelelően szubsztituált (II) vagy (VI) általános képletű és (III), illetve (IV) és (V) általános képletű kiindulási 50 anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbség: 1982. 08. 06.)
6. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan vegyület előállítása céljából, amelynek (I) általános képletében R5 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése metil-, etil-, propil-, ciklohexil-, fenil-, p-klór-fenil- vagy 55 m,p-diklór-fenilcsoport és R11, R12, R2, R3, R4 és
A jelentése az 5. igénypontban megadott, de előnyösen R11 jelentése ο-nitro-, m-nitro-, o-ciáno-, o-metoxicsoport vagy orto-helyzetü klóratom, R’2 jelentése hidrogénatom és R2 és R3 jelentése metil-, θθ etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil, /J-klór-etil-, allil-, benzil-, fenil-, /?-metoxi-etil-, /?-etoxi-etíl-, βpropoxi-etil-, /?-izopropoxi-etil-, yff-allil-oxi-etil-, βbenzil-oxi-etil-, /?-fenoxi-etil-, /?-N-metiI-benzilamino-etil-, /?-piperidino-etil-, /?-(4-metil-piperazi- 65 no)-etil- vagy /J-morfolino-etilcsoport; R4 jelentése metil- vagy etilcsoport; A jelentése metilén- vagy etiléncsoport; R5 jelentése hidrogénatom és R6 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, ciklohexil-, fenil-, p-klór-fenil- vagy m,p-diklór-fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy ennek megfelelően szubsztituált (II) vagy (VI) általános képletű és (III), illetve (IV) és (V) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk. [Elsőbbsége: 1982. 08. 06.)
7. Eljárás 2-karbamoil-oxi-aIkil-l,4-dihídropiridinszármazékok és savaddiciós sóik előállítására, amelyek (I) általános képletében
R11 jelentése halogénatom, cianocsoport, nilroesoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporí;
R12 jelentése hidrogénatom;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport, 14 szénatomos halogénalkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, 2-5 szénatomos alkinilcsoport, fenilcsoport, fenil-( I -4 szénatomosjalkilcsoport, (1-5 szénatomosjalkoxi(1-4 szénatomosjalkilcsoport, (2-5 szénatomos)alkenil-oxi-(l-4 szénatomosjalkilcsoport, fenoxi(1-4 szénatomosjalkilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos)a!koxi-(l-4 szénatomosjalkilcsoport vagy (I) általános képletű csoport, amely képletben
B jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport és
R1 és R8 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomosjalkilcsoport vagy R7 és R* a szomszédos nitrogénatommal együtt piperidino-, morfolino- vagy 4-(1-4 szénatomosjalkil-piperazinolcsoportot alkot;
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
A jelentése egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alkiléncsoport;
R5 és Re jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkilcsoport, fenilcsoport, halogénatommal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenil(1-4 szénatomosjalkilcsoport;
azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű 3-amino-3karbamoil-oxi-alkil-akrilsavszármazékot - R\ Rs, R6 és A jelentése a tárgyyi körben megadott valamely (III) általános képletű benzilidénvegyülettel - R11, R12, R2 és R4 jelentése a tárgi körben megadott - reagáltatunk; vagy
b) a (II) általános képletű kiindulási anyagot valamely (IV) általános képletű aldehiddel - R11 és R12 jelentése a tárgyi körben megadott - és valamely (V) általános képletű /?-keto-karbonsavészterrel - R2 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk; vagy
c) a (III) általános képletű kiindulási anyagot valamely (VI) általános képletű 3-karbamoil-oxialkil-propiolsav-származékk al - R3, R5, R6 és A jelentése a tárgyi körben megadott - és ammóniával vagy annak sójával reagáltatjuk; vagy
d) a (IV) általános képletű és az (V) általános képletű kiindulási anyagokat a (VI) általános képletű kiindulási anyaggal és ammóniával vagy annak sójával reagáltatjuk; majd kívánt esetben valamely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbség: 1983. 07. 28.)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57136343A JPS5927871A (ja) | 1982-08-06 | 1982-08-06 | ２−カルバモイルオキシアルキル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体の新規な製造法 |
| JP57151706A JPS5942355A (ja) | 1982-09-02 | 1982-09-02 | ３−カルバモイルオキシアルキルプロピオ−ル酸誘導体およびその製造法 |
| JP57177647A JPS5967257A (ja) | 1982-10-12 | 1982-10-12 | ３−アミノ−３−カルバモイルオキシアルキルアクリル酸誘導体およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU192166B true HU192166B (en) | 1987-05-28 |
Family
ID=27317251
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU832661A HU192166B (en) | 1982-08-06 | 1983-07-28 | Process for producing 2-carbamoyl-oxy-alkyl-1,4-dihydro-pyridine derivatives |
| HU855047A HU197881B (en) | 1982-08-06 | 1983-07-28 | Process for producing new carbamoyl-oxy-alkyl-carboxy-lic acid derivatives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU855047A HU197881B (en) | 1982-08-06 | 1983-07-28 | Process for producing new carbamoyl-oxy-alkyl-carboxy-lic acid derivatives |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4739106A (hu) |
| EP (1) | EP0101023B1 (hu) |
| KR (1) | KR910000235B1 (hu) |
| CA (1) | CA1215978A (hu) |
| DE (1) | DE3372758D1 (hu) |
| HU (2) | HU192166B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU192166B (en) * | 1982-08-06 | 1987-05-28 | Banyu Pharma Co Ltd | Process for producing 2-carbamoyl-oxy-alkyl-1,4-dihydro-pyridine derivatives |
| US5137889A (en) * | 1983-12-02 | 1992-08-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine derivatives and process for preparing the same |
| JPS6112662A (ja) * | 1984-06-28 | 1986-01-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体及びその製法 |
| US4624964A (en) * | 1985-03-27 | 1986-11-25 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aryl oxo-alkynoates as 5-lipoxygenase inhibitors |
| IT1197012B (it) * | 1986-07-29 | 1988-11-25 | Boehringer Biochemia Srl | 2-(aciltio) metil diidropiridine, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| JPH0688973B2 (ja) * | 1987-03-12 | 1994-11-09 | 京都薬品工業株式会社 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| GB8712747D0 (en) * | 1987-05-30 | 1987-07-01 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| JP3116364B2 (ja) * | 1989-10-02 | 2000-12-11 | 萬有製薬株式会社 | エンイン誘導体の製造法 |
| US5173209A (en) * | 1990-05-10 | 1992-12-22 | Cyprus Foote Mineral Company | Stable lithium cycloalkylimides |
| US6417366B2 (en) * | 1999-06-24 | 2002-07-09 | Abbott Laboratories | Preparation of quinoline-substituted carbonate and carbamate derivatives |
| CN103044315A (zh) * | 2013-01-12 | 2013-04-17 | 石家庄学院 | 一种以酸性离子液体为催化剂制备1,4-二氢吡啶的方法 |
| CN103497147B (zh) * | 2013-09-11 | 2016-02-24 | 常州大学 | 三氟甲磺酸镱催化的1,4-二氢吡啶类化合物的合成方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
| GB1591089A (en) * | 1976-12-17 | 1981-06-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof |
| DE2658183A1 (de) * | 1976-12-22 | 1978-07-06 | Bayer Ag | In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| SE7910521L (sv) * | 1979-12-20 | 1981-06-21 | Haessle Ab | Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma |
| CS228917B2 (en) * | 1981-03-14 | 1984-05-14 | Pfizer | Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine |
| JPS57175166A (en) * | 1981-04-23 | 1982-10-28 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | Carbamoyloxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivative and its preparation |
| HU192166B (en) * | 1982-08-06 | 1987-05-28 | Banyu Pharma Co Ltd | Process for producing 2-carbamoyl-oxy-alkyl-1,4-dihydro-pyridine derivatives |
| US4686217A (en) * | 1983-04-27 | 1987-08-11 | Fisons Plc | Calcium antagonist 2-fluoroalkyl-1,4-dihydropyridines |
-
1983
- 1983-07-28 HU HU832661A patent/HU192166B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-07-28 HU HU855047A patent/HU197881B/hu unknown
- 1983-07-30 KR KR1019830003579A patent/KR910000235B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-08-04 DE DE8383107707T patent/DE3372758D1/de not_active Expired
- 1983-08-04 EP EP83107707A patent/EP0101023B1/en not_active Expired
- 1983-08-05 CA CA000434005A patent/CA1215978A/en not_active Expired
-
1986
- 1986-05-16 US US06/865,654 patent/US4739106A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-16 US US06/863,984 patent/US4914227A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-08-10 US US07/230,418 patent/US4958024A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0101023B1 (en) | 1987-07-29 |
| US4739106A (en) | 1988-04-19 |
| HU197881B (en) | 1989-06-28 |
| KR840005716A (ko) | 1984-11-15 |
| DE3372758D1 (en) | 1987-09-03 |
| KR910000235B1 (ko) | 1991-01-23 |
| US4914227A (en) | 1990-04-03 |
| CA1215978A (en) | 1986-12-30 |
| EP0101023A1 (en) | 1984-02-22 |
| US4958024A (en) | 1990-09-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6150557A (en) | Compounds | |
| EP0767170B1 (en) | Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof | |
| HU192166B (en) | Process for producing 2-carbamoyl-oxy-alkyl-1,4-dihydro-pyridine derivatives | |
| EP0116769B1 (en) | Dihydropyridines | |
| EP0365364A2 (en) | 2-Azetidinone derivatives | |
| EP0060897B1 (en) | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivatives | |
| US4482562A (en) | Aromatic aminoethanol compounds, and utilization thereof as cardiovascular agents | |
| JPS60156671A (ja) | ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法 | |
| JP2707936B2 (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
| JPH0434549B2 (hu) | ||
| GB1571242A (en) | 3,3 - dichloro - 2 - azetidinone derivatives | |
| JP2000044553A (ja) | 新規ｉｌ―１阻害剤の合成に有用なフランスルホンアミド化合物の能率的な製造方法 | |
| WO1992019611A1 (fr) | Nouveaux derives de benzopyranne | |
| FR2593178A1 (fr) | Derives de 2-benzimidazolylalkylthio (ou sulfinyle ou sulfonyle) leur preparation et leur application en tant que medicaments. | |
| US4777168A (en) | Bicyclic benzo-oxy heterocyclic ethers and thioethers, pharmaceutical compositions and use | |
| JPH07291932A (ja) | 薬理活性を有する新規テトラロン類、それらを含有した組成物及びそれらの製造方法 | |
| HU206101B (en) | Process for producing benzoxazolone derivatives substituted in three positions at least out of 4-, 5-, 6- and 7-positions | |
| HU184233B (en) | Process for preparing 4-amino-substituted-2-piperidino-quinazoline derivatives | |
| JPS62145073A (ja) | キナゾリン査導体 | |
| US4418197A (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives | |
| EP0280239B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives, production and use thereof | |
| JPS59227863A (ja) | ベンズアゼピン化合物 | |
| JPS63183577A (ja) | ベンズイミダゾ−ル誘導体 | |
| US4952591A (en) | Anti-ulcer urea derivatives | |
| HU197895B (en) | Process for producing 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |