HU195208B - Process for producing new tryptamine derivatives and pharmaceutical preparations comprising them - Google Patents
Process for producing new tryptamine derivatives and pharmaceutical preparations comprising them Download PDFInfo
- Publication number
- HU195208B HU195208B HU853174A HU317485A HU195208B HU 195208 B HU195208 B HU 195208B HU 853174 A HU853174 A HU 853174A HU 317485 A HU317485 A HU 317485A HU 195208 B HU195208 B HU 195208B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- cis
- compounds
- ethyl
- defined above
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány új triptamin-vegyületek és ezeknek fiziológiailag elfogadható savakkal alkotott sói előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik.
A találmány szerinti anyagok a központi idegrendszer betegségeinek kezelésében a szerotoninerg rendszerre való hatásuk révén előnyösen alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képletű szemlélteti, ahol R hidrogént, rövid szénláncú alkilcsoportot, fluort, klórt, brómot, ciano- vagy karbamoilcsoportot jelent,
N pedig az oldalláncban egy 5—6 tagú gyűrű részét képezi, amely az o- és o’-helyzetben levő szénatomon (R1— R2) különböző vagy azonos alacsony szénatomszámú alkilcsoporttal van szubsztituálva, és amelyben X egy etilén- vagy propiléncsoportot jelent. A „rövid szénláncú” ill. „alacsony szénatomszámú’' kifejezés 1—4 szénatomot jelent.
A találmány szerinti vegyületek cisz- vagy transz-formában vagy ezen izomerek elegyének formájában állíthatók elő.
A vegyületeket az M.E.Speeter és W.C. Anthonyl (J. Am. Chem. Soc. 76, 1954, 6208— 10) által ismertetett módon állítjuk elő. Ezen módszer szerint indolokat oxalil-kloriddal, majd a megfelelő aminnal reagáltatunk, és a kapott oxamidokat lítium-alumínium-hidriddel triptaminokká redukáljuk.
A reakciót az A reakcióvázlaton bemutatott módon hajtjuk végre.
Az 5-ciano vegyület úgy is előállítható, hogy az 5-bróm vegyületet forrásban levő N-metil-2-pirrolidonban (202°C) réz (I)-cianiddal reagáltatjuk (lásd 6. példa), M. S. Newman, J. Org. Chem. 26, 1961, 2525 szerint.
Az 5-karbamoil vegyület előállítható, ha J. Hall, J. Org. Chem. 41, 1976, 3769 szerint az 5-ciano vegyületet tercier butanolban kálium -hidroxidda 1 kb. 7 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt.
A találmány szerinti, (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagok abban különböznek az ismert triptaminoktól, hogy a bázikus nitrogén egy gyűrűben van és a közvetlen szomszédságban levő szubsztituensek szférikusán erősen gátolják. Ezek különleges, egyértelműen meghatározott szerkezetű vegyületek, ami lehetővé teszi pl. az agy szerotoninreceptorai bizonyos meghatározott altípusainak lekötését, különösen az 5-HT, típusaként (lásd a táblázatot).
5-HT receptorokat az emberi agy bizonyos részeiben (J.M. Palacios et al., Brain Research 274, 1983, 150—155) és a központi idegrendszer véredényeiben (S.J. Peroutka és
M.J. Kuhar, Brain Research, 310, 1984, 193— 196) mutatták ki.
A találmány szerinti vegyületek szelektíven reagálnak az agy 5-HT, receptoraival. Megfelelő kísérleti körülmények között ezek ellenhatást fejtenek ki, pl. a kutya Artéria basilaris-ának szerotonin (5-hidroxi-triptamin = 5-HT) által 5-HT, receptorokon keresz2 tül előidézett kontrakcióját (S.J. Peroutka et al., Brain Research, 259, 1983, 327—330) a találmány szerinti vegyületek gátolják.
Az idegi NCB-20 sejtek adenilátcikláz-aktivitásának szerotonin által előidézett emelkedését (szakirodalom: E. Berry-Kravis és
G. Dawson, J. Neurochem. 41, 1983, 977— 985) is gátolják a találmány szerinti vegyületek.
E vegyületek tehát szelektív 5-HT-antagonisták. E tulajdonságok alapján várható, hogy a találmány szerinti vegyületek a központi idegrendszer betegségeinek, különösen alvászavarok, migrén, érgörcsök és ischaemiák kezelésére alkalmasak. Ezáltal tehát ezek a gyógyszerválasztékot gazdagítják.
Előnyösek az (I) általános képlet szerinti azon vegyületek, amelyekben R = hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom, metil-, ciano- és karbamoilcsoport, N pedig az oldalláncban egy hattagú gyűrű része, amely a szénatomon o és o’ helyzetben alacsony szénatomszámú alkilcsoportokkal van szubsztituálva (R1 és R2 = alacsony szénatomszámú alkilcsoport, és amelyben X egy aIki 1 én 1 áncot jelent 3 szénatommal. A vegyületek cisz formában, transz formában és a két izomer mindenféle arányú keverékeként fordulnak elő.
Különösen előnyösek az (I) általános képlet szerinti azon vegyületek, amelyekben R hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom, metilciano- és karbamoilcsoport, és N az oldalláncban egy hattagú gyűrű tagja, amely a szénatomon o- és o’-helyzetben metil- vagy etilcsoporttal van szubsztituálva (R1 és R2 = CH3, C2H5,) és amelyben X egy 3 szénatomos alkilénláncot jelent, cisz formában, transz formában és a két izomér mindenféle arányú keverékeként.
A vegyületek előállítását az A. reakcióvázlat mutatja. A (II), (III) és (VII) képletű vegyületek kiindulóanyagai, az (V) képletű vegyületek kereskedelemben hozzáférhetők, vagy ismert módszerekkel előállíthatok (pl.
H. O.House és L.F. Lee, J. Org. Chem. 41, 1976, 863—9).
Az 5-ciano vegyület előállítható az 5-bróm vegyületből is réz (I)-cián id da 1, N-metil-pirrolidonban visszafolyató hűtő alatt történő hevítéssel.
Az 5-karbamoil vegyület az 5-cianovegyület átalakításával állítható elő kálium-hidroxiddal, forró tercier butanolban.
A jelen találmány keretébe tartozik a gyógyszerkészítmények előállítása is, amely gyógyszerkészítmények nem toxikus, inért, gyógyszerészetileg megfelelő vivőanyagok mellett a találmány szerinti vegyületekből egyet vagy többet, vagy ezek sóit tartalmazzák, vagy amelyek a találmány szerinti vegyületek egyikéből vagy többjéből vagy ezek sóiból állanak.
A jelen találmány keretébe tartozik az egységnyi adagolású gyógyszerkészítmények előállítása is. Ez azt jelenti, hogy a készít-2195208 mények egyes darabokként állnak rendelkezésre, pl. tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, kúpok és ampullák formájában, amelyeknek hatóanyagtartalma az egyedi dózis törtrészének vagy többszörösének felel meg. Az adagolási egységek tartalmazhatnak pl. 1, 2, 3 vagy 4 egyedi adagot vagy az egyedi adag 1/2, 1/3 vagy 1/4 részét. Egy egyszeri adag előnyösen annyi hatóanyagot tartalmaz, amennyit alkalmazásakor adagolnak és ami általában a napi adag egészének felének vagy harmadának vagy negyedének felel meg.
Nem toxikus, inért, gyógyszerészetileg megfelelő vivőanyagok alatt szilárd, félig szilárd vagy folyékony hígítószerek, töltőanyagok és mindenfajta kiszerelési segédanyag értendő.
Előnyös gyógyszerkészítményként tekinthetők a tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, granulátumok, kúpok, oldatok, szuszpenziók és emulziók.
A tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák és granulátumok a hatóanyagot vagy hatóanyagokat a szokásos vivőanyagok mellett tartalmazhatják, ilyen segédanyagok
a) töltő és dúsító anyagok, pl. keményítő, tejcukor, nádcukor, glukóz, mannit és kovasav,
b) kötőanyagok, pl. karboximetilcellulóz, alginátok, zselatin, polivinil-pírrolidon,
c) nedvesítőszerek, pl. glicerin,
d) szétesést elősegítő anyagok, pl. agar-agar, kalcium-karbonát és nátrium-bikarbónát,
e) oldódást késleltető anyagok, pl. paraffin,
f) felszívódást gyorsító anyagok, pl. kvaterner ammóniumsók,
g) nedvesítőszerek, pl. cetilalkohol, glicerinmonosztearát,
h) adszorbensek, pl. kaolin és bentonit, valamint
i) síkosító anyagok, pl. talkum, kalcium és magnéziumsztearát és szilárd polietilénglikolok, vagy az a)-tói i)-ig felsorolt anyagok keverékei.
A tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák és granulátumok el lehetnek látva a szokásos, adott esetben opalizáló anyagokat tartalmazó bevonatokkal és burkokkal és összetételük olyan is lehet, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyagokat csupámvagy elsősorban a béltraktus bizonyos részében, esetleg késleltetve adják le, miközben beágyazószerként pl. polimer anyagok és viaszok használhatók.
A hatóanyag vagy hatóanyagok a fent megadott vivőanyagok közül eggyel vagy többel mikrokapszulázott formában is lehetnek.
Kúpok tartalmazhatják a hatóanyag vagy hatóanyagok mellett a szokásos vízoldékony vagy vízben oldhatatlan vivőanyagokat, pl. polietilénglikolokat, zsírokat, pl. kakaóvajat, és magasabb észtereket (pl. C14-es alkoholokat
Cl6-os zsírsavakkal) vagy ezeknek az anyagoknak a keverékét.
Oldatok és emulziók a hatóanyag vagy hatóanyagok mellett tartalmazhatják a szokásos vivőanyagokat, valamint oldószereket, oldékonyságnövelő szereket és emulgeátorokat, pl. vizet, etanolt, izopropilalkoholt, etilkarbonátot, etil-acetátot, benzilalkoholt, benzilbenzoátot, propilénglikolt, 1,3-butilénglikolt, dimetilformamidot, olajokat, különösen gyapotmagolajat, földimogyoróolajat, kukoricacsíra-olajat, olívaolajat, ricinusolajat, szezámolajat, glicerint, glicerinformált, tetrahidrofurfurilalkoholt, polietilénglikolokat és zsírsavas szorbitánésztereket vagy ezenek az anyagoknak az elegyeit.
Parenterális alkalmazás céljára az oldatok és emulziók steril és izotónikus oldat formájában is készülhetnek.
Szuszpenziók tartalmazhatják a hatóanyagvagy hatóanyagok mellett a szokásos vivőanyagokat, mint a folyékony hígítószerek, pl. víz, etanoi, propilénglikol, szuszpendálószerek, pl. etoxilezett izosztearilalkoholok, polioxietilén szorbit- és szorbitánésztere, mikrokristályos cellulóz, alumínium-metahidroxid, bentonit, agar-agar és tragantgumi vagy ezeknek az anyagoknak az elegyét.
A felsorolt kiszerelési formák tartalmazhatnak festékanyagokat, konzerválószereket, valamint szag- és ízjavító adalékanyagokat, pl. borsmentaolaj és eukaliptuszolaj, valamint édesítőszerek, pl. szacharin.
A gyógyászatilag hatásos vegyületek a fentiekben felsorolt gyógyszerkészítményekben előnyösen OJ—99,5 előnyösen kb. 0,5— 95 tömeg% közötti koncentrációban vannak jelen, a teljes elegyre számítva. A fentebb felsorolt gyógyszerkész-ítmények az (I) általános képlet szerinti vegyületeken és/vagy ezek sóin kívül más gyógyszerhatóanyagot is tartalmazhatnak a szinergizmus fellépése nélkül.
A fentebb felsorolt gyógyszerkészítmények előállítása a szokásos módon történik, ismert módszerek szerint, pl. a hatóanyagnak vagy hatóanyagoknak a vivőanyagokkal való összekeverésével.
A jelen találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű szerinti vegyületeket és/vagy ezek sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények az embergyógyászatban a fentebb felsorolt betegségek megelőzésére, kezelésére és/vagy gyógyítására alkalmazhatók.
A hatóanyagok vagy gyógyszerkészítmények előnyösen orálisan, parenterálisan és/ /vagy rektálisan, előnyösen orálisan és parenterálisan, különösen pedig orálisan és intravénásán alkalmazhatók.
Általában előnyösnek bizonyult, ha a hatóanyagot vagy hatóanyagokat parenterális alkalmazás (i.v. vagy i.m.) esetén kb. 0,005— 5, előnyösen 0,01 — 1 mg mennyiségben adagoljuk testömeg kg-ként és 24 óránként, orális alkalmazás esetén pedig kb. 0,01 —10, elő3
-3195208 nyösen 0,05—5 mg mennyiségben testömeg kg-onként és 24 óránként, adott esetben több egyedi adag formájában a kívánt eredmény elérésére. Egy egyedi adag a hatóanyagot vagy hatóanyagokat előnyösen kb. 0,005—10, különösen 0,01-1 mg mennyiségben tartalmazza testtömeg kg-onként.
Szükségessé válhat azonban eltérni a megadott adagolástól, mégpedig a kezelt beteg fajtájától és testtömegétől, a betegség fajtájától és a betegség súlyosságától, a gyógyszer kiszerelésének és alkalmazásának módjától, valamint az időtartamtól, illetve időköztől függően, amelyen belül az adagolás történik. Egyes esetekben elegendő lehet a fentebb megadottnál kevesebb hatóanyag is, míg más esetekben a fent megadott hatóanyag mennyiséget túl kell lépni. A hatóanyagok mindenkor szükséges optimális adagolását és alkalmazási módját minden szakember könnyen meg tudja határozni szakismerete alapján.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük.
I. példa
3- [2-(cisz és transz-2,5-dimetil-pirrolidin-1-il )-etil]-indol-hid rogén klorid ((1) képletű vegyület)
1.1. lndolil-3-glioxilklorid g (0,085 mól) oxalilkloridot feloldunk dietiléterben és keverés közben 25 ml dietiléterben oldott 11,1 g (0,088 mól) indolt csepegtetünk hozzá. Az adagolást úgy szabályozzuk, hogy az éter éppen forrjon és a sósavképződés ne legyen túl erős. A reakció befejezéséhez még két óra hosszat forraljuk az elegyet. Lehűtve színtelen (néha gyengén zöldes színű) kristályok válnak ki; olvadáspont; 138°C. Kitermelés; 15,7 g .(az elméletinek 89%-a).
1.2. Cisz és transz-indolil-3-glioxil-2,5-di“ metilpirrolidid g (0,048 mól) in dől i 1 -3-gl ioxi I k I oridot feloldunk 200 ml tetrahidrofuránban (THF) és keverés közben 4,9 g (0,049 mól) = 6,1 ml
2,5-dimeti 1 pirrolidin (cisz/transz elegy) és
4,9 g (0,049 mól) = 6,7 ml trietilamin 100 ml THF-fel készült elegyét csepegtetjük hozzá. A reakció azonnal lezajlik. Egy órányi utóreagáltatás után vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml diklórmetánban oldjuk, kétszer kirázzuk 50 ml vízzel, az organikus fázist nátriumszulfáton megszárítjuk, kis térfogatra bepároljuk és kromatografáljuk (Kieselgel 60, futtatószer: diklórmetán/etil-acetát = 4/1). Színtelen kristályokat kapunk 140°C-os olvadásponttal. Kitermelés: 10,3 g (az elméletinek 80%-a).
1.3. Cisz- és transz-3-[2-(2,5-dimetil-pirroI id in -1 -il )-etil J -indol-hidroklorid
5,6 g (0,148 mól) lítium-aluminium-hidridet 400 ml THF-ban szuszpendálunk és keverés közben, szobahőmérsékleten 10 g 4 (0,037 mól) cisz- és transz-indolil-3-glioxil-2,5-dimetilpirrolididet csepegtetünk hozzá. Fokozatosan gázfejlődés lép fel. A reakció befejezése céljából az elegyet még 5 órán át forraljuk. Lehűlés után az elegyhez hűtés közben óvatosan 5,6 ml vizet, 4 ml 20%-os nátronlúgot, majd még 18 ml vizet adunk. A kapott csapadékot leszűrjük, kb. 50 ml THF-al kikeverjük és újra szűrjük. Az egyesített szürleteket szárazra pároljuk és a maradékot 100 ml metanolban oldjuk. Hozzáadunk kb. 50 ml 50%-os sósavat, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 50 ml vízben felvesszük. 20 ml 5 n nátronlúg hozzáadása után (lúgosra állítani!) háromszor kirázzuk 50 ml diklórmetánrial. A szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfáton megszárítjuk és kis térfogatra való bepárlás után kromatografáljuk (Aluminíumoxid 90, aktivitás 2—3, futtató elegy: diklórmetán/etil-acetát = 4/1). Két frakciót kapunk. Az oldatokat pároljuk és a maradékokat ciklohexánból átkristályosítjuk. Minden esetben színtelen kristályokat kapunk. Cisz-módosulat: O.p.: 139°C, kitermelés: 4,8 g (az elméleti 53%-a). transz-módosulat: O.p.: 154°C, kitermelés: 3,0 g (az elméleti 34%-a). A konfigurációk meghatározása l3C-NMR spektroszkópia segítségével történik.
Hidrokloridok
A mindenkori amint diklórmetán/izopropanol elegyben oldjuk és 1 n sósavat adunk hozzá. Szárazra párolás után izopropanol/diizopropiléter 1:1 arányú keverékéből átkristályosítjuk és minden esetben színtelen kristályokat kapunk. Cisz-módosulat: O.p.: 220°C (bomlik), kitermelés az elméletinek 93%-a. Transz-módosulat: O.p.: 205°C (bomlik), kitermelés az elméletinek 84%-a.
2. példa
3- [2-(cisz-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-etil] -indol-hidroklorrid ((2) képletű vegyület)
2.1. Indolil-3-glioxif klorid
Az 1.1. alatt leírtakkal azonos módon állítjuk elő 111,7 g (0,88 mól) = 75 ml oxalilkloridból és 100 g (0,853 mól) indolból. Színtelen kristályok, o.p.: 138—139°C. Kitermelés:
158,8 g (az elméletinek 90%-a).
2.2 Cisz-indolil-3-glioxil-2,6-dimetiIpiperidid
Az 1.2. szerint állítjuk elő 10,4 g (0,05 mól) indolil-3-glioxilkloridból és 10,1 g (0,1 mól) = = 12,0 ml 2,6-cisz-d im et il piperi d inbői. Színtelen kristályok, o.p.: 196°C. Kitermelés: 12,5 g (az elméletinek 46%-a).
2.3. 3- [2-(cisz-2,6-dimetilpiperidin-1 -il )-etil] -indol-hidroklorid
Az 1.3. szerint állítjuk elő 3,0 g (0,079 mól) lítium-alumínium-hidridből és 5,5 g (0,02 mól) cisz-in.dol il-3-gl ioxil-2,6-dimetil-pipe ridid bői. Kromatográfia: Kieselgel 60, futtató elegy: metanol/diklórmetán = 15/85; átkristályosítva diizopropiléterből. Színtelen kristályok; o.p.: 168°C.
-4195208
Hidroklorid
Színtelen kristályok, o.p.: 280—282°C (bomlik), kitermelés: 4,7 g (az elméletinek 81%-a).
3. példa
3- [2-(cisz-2,6-dimetilpiperidin-1 -il )-etil ] -5-bróm-indol-hidroklorid ((3) képletű vegyület)
3.1. Cisz-5-brómindoliI-3-glioxil-2,6-dimetilpiperidid
Égy 500 ml-es háromnyakú gömblombikban (CaCI2-os cső, visszafolyató hűtő, nitrogénbevezető cső) feloldunk 6,4 g (0,05 mól) — =4,4 ml oxalilkloridot 100 ml THF-ban és 50°C-on hozzáadunk cseppenként 9,8 . g (0,05 mól) 5-bromindolt 50 ml THF-ban. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy kb. egy óra alatt a reakció befejeződik. Az elegyet lehűlni hagyjuk szobahőmérsékletre és hozzáadunk keverés közben cseppenként 17,1 g (0,15 mól) = 20,4 ml cisz-2,6-dimetilpiperidint 50 ml THF-ban. Enyhe melegedés közben az oldat világossárgára színeződik és színtelen csapadék válik ki. Még egy órán át kevertetjük, amíg VRK-vizsgálat már nem mutat ki közbenső terméket. Szárazra párolás után 100 ml vízzel kikeverjük. A víz felszínén sárga olaj úszik, amelyet háromszor 50 ml diklórmetánnal extrahálunk. Nátriumszulfáttal való szárítás után bepároljuk kis térfogatra és kromatografáljuk (Kieselgel 60, futtató elegy: diklórmetán/metanol = 20/1). A kapott főfrakciót szárazra pároljuk és etilacetátból átkristályosítjuk. Színtelen kristályok; o.p. 227°C. Kitermelés: 5,8 g (az elméletinek 32%-a, 5-brómindolra számítva).
3.2. 3- [2-(cisz-2,6-dimetilpiperidin-1 -il )-etil] -5-bróm-indol-hidroklorid
Az 1.3. igénypont szerint állítjuk elő 2,0 g (0,055 mól) lítium-alumínium-hidridből és 5,0 g (0,0138 mól) cisz-5-bróm-indoliI-3-glioxil-2,6-dimetil piperidinből. Kromatográfia (Kieselgel 60, futtató elegy: diklórmetán/metanol = 1/1), diizopropiléterből átkristályosítva, színtelen kristályok; o.p.: 172°C. Kitermelés: 2,3 g (az elméletinek 50%-a). Hidroklorid
Színtelen kristályok: o.p.: 239°C (bomlik), kitermelés: az elméletinek 90%-a.
4. példa
3- [2-(cisz-2,6-dimetiIpiperidin-1 -il)-étiI] -5-klór-indol-hidroklorid ((4) képletű vegyület)
4.1. Cisz-5-klórindolil-3-glioxil-2,6-dimetilpiperidid
A 3.1. pont szerint állítjuk elő 6,4 g (0,05 mól) = 4,4 ml oxalilkloridból, 7,6 g (0,05 mól) 5-klórindolból és 17,1 g (0,15 mól) =20,4 ml cisz-2,6-dimetilpiperidinből. Átkristályosítás diklórmetánból, színtelen kristályok; o.p.: 235°C. Kitermelés: 4,3 g (az elméletinek 27%-a, 5-klórindolra számítva).
2. 3- ]2-(cisz-2,6-dimetilpiperidin-l-il)-etil] -5-klór-indol-hidroklorid
Az 1.3. pont szerint állítjuk elő 1,1 g (0,031 mól) lítium-alumínium-hidridből és
2,5 g (0,0078 mól) cisz-5-klórindolil-3-glioxil-2,6-dimetilpiperidinből. Színtelen kristályok; o.p.: 167°C. Kitermelés: 1,7 g (az elméletinek 74%-a).
Hidroklorid
Színtelen kristályok; o.p.: 240—2433C (bomlik).
Kitermelés: 1,7 g (az elméletinek 89%-a).
5. példa
3- [2-(cisz-2,6-dimetilpiperidin-l-il)-étiI ] -5-fluor-indol-hidroklorid ((5) képletű vegyület)
5.1. Cisz-5-fluorindolil-3-glioxil-2,6-dimetilpiperid
A 3.1. pont szerint állítjuk elő 4,7 g (0,037 mól) = 3,3 ml oxalilkloridból, 5,0 g (0,037 mól) 5-fluorindolból és 12,6 g (0,111 mól) = 15 ml cisz-2,6-d i met il p iper idinből. Átristályosítás diklórmetánból; színtelen kristályok; o.p.: 230°C. Kitermelés: 4,9 g (az elméletinek 44%-a, 5-fluorindolra számítva).
5.2. 3- [ 2-( cisz-2,6-dimetil piper id in-1 - il )-etil] -5-fluorindol-hidroklorid
Az 1.3. pont szerint állítjuk elő 2,0 g (0,053 mól) lítium-alumínium-hidridből és 4,0 g (0,013 mól) cisz-5-fIuorindolil-3-glioxi 1 -2,6-dimetil piperid id. Színtelen kristályok; o.p.: 182°C. Kitermelés: 2,5 g (az elméletinek 69%-a). Hidroklorid, színtelen kristályok; o.p.: 295°C (bomlik). Kitermelés: 2,1 g (az elméletinek 93%-a).
6. példa
3- [2-(cisz-2,6-dimetilpiperidin-1 -il )-etil] -5-ciano-indol-hidroklorid ((6) képletű vegyület)
1,7 g (0,005 mól) 3- [2- (cisz-2,6-dimetilpiperidinil-etil]-5-brómindolt (1 a 3. példát) és 0,82 g (0,0092 mól) réz(I)-cianidot 10 ml N-metil-2-pirrolidonban szuszpendálunk és négy óra hosszat forralunk nitrogén áramban (olajfürdő: 205—210°C). Vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés szerint (futtató elegy: metanol/DMF =1/) a kiindulási anyag már nincs jelen. Az elegyet 30 ml metanollal hígítjuk, az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrlethez 100 ml vizet adunk. A kivált terméket szűrjük, szárítjuk és kromatografáljuk (Kieselgel 60, futtató elegy: metanol/DMF = 1/1). A megfelelő frakciókat szárazra pároljuk és dietiléterből átkristályosítjuk. Színtelen kristályok; o.p.: 140°C. Kitermelés: 0,1 g (az elméletinek 7%-a). Hidroklorid, színtelen kristályok; o.p.: 220°C (bomlik).
7. példa
3- [2-(cisz-2,6-dimetilpiperidin-1 -il)-etil] -5-karbamoil-indol és hidrokloridja ((7) képletű vegyület)
-5195208 θ
0,3 g (0,001 mól)-3- [2-(cisz-2,6-dimetiIpiperidiníl)-etil] -5-cianoindol-hidrokloridot (6. példa szerint előállítva) szuszpendálunk 6 ml tere-hutauolban, és hozzáadunk 0,35 g (0,0063 mól) porított kálium-hidroxidot, és éjszakán át forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot 20 ml diklórmetánban oldjuk, és 10 ml telített konyhasó-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, és kis térfogatra betöményítjük, majd oszlopkromatográfiásan elválasztjuk (alumínium-oxid, eluálószer: etil-acetát és metanol 1:1 térfogatarányú elegye). A terméket tartalmazó frakciót kis térfogatra betöményítjük, és diizopropiléterrel sűrítjük. Kitermelés: 0,1 g (az elméleti 34,4%-a), o.p.: kb. 75°C, az amorf termék színtelen.
A terméket 5 ml diklórmetán és izopropanol 1:1 térfogatarányú elegyében oldjuk, és 0,4 ml 1 n sósavoldatot adunk hozzá, így a hidrokloridsó kicsapódik. Kitermelés kvantitatív, színtelen kristály, o.p.: kb. 120°C.
8. példa
3- [2-(cisz-2,6-dimetilpiperidin-l-il)-etil] -5-metil-indol-hidroklorid ((8) képletű vegyület)
8.1. Cisz-5-metil-indolil-3rglioxil-2,6-dimetilpiperidid
A 3.1. szerint állítjuk elő 4,9 g (3,4 ml, 0,038 mól) oxalil-kloridból, 5,0 g (0,0381 mól)
3-metil-indolból és 13,0 g (15,5 ml, 0,115 mól) cisz-2,6-dimetílpÍperidinből. Etil-acetát és izopropii-éter 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva színtelen kristályokat kapunk. O.p.: 220°C (bomlik), Kitermelés: 7,9 g (az elméleti 70%-a).
8.2. 3- [2-cisz-2,6-dimetilpiperidin-l-il)etil] -5-metil-indol-hidroklorid
Az 1.3. szerint állítjuk elő 3,6 g (0,094 mól) lítium-aluminium-hidridből és 7,0 g (0,0234 mól) cisz-5-metil-in dől il-3-gl ioxil-2,6-dimetil piperidinből (8.1. szerint előállítva). Színtelen kristályokat kapunk, o.p.: 148°C, kitermelés: 2,5 g (az elméleti 40%-a).
Hidroklorid színtelen kristály, o.p.: 276°C (bomlik), kitermelés 2,2 g (az elméleti 97%-a)
A találmány szerinti vegyületek hatását a továbbiakban a szerotonin receptorokkal való kölcsönhatás alapján ismertetjük.
Claims (4)
1. Eljárás (I) általános képletű triptarnin-származékok és savaddíciós sóik előállítására cisz- vagy transz-izomer vagy az izomerek keveréke formájában, a képletben R jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy rövidszénláncú alkil-, ciano-, vagy karbamoilcsoport,
N az oldalláncban egy 5—6 tagú gyűrű tagja, amely az o- és o’-helyzetben levő szénatomon R', R2 csoportokkal van helyettesítve, melyek rövidszénláncú alkilcsoportot jelentenek, és a gyűrűben X
2—3 szénatomos alkilénláncot képvisel, azzal jellemezve, hogy egy (11) általános képletű indolt, ahol R jelentése a fenti, oxalil-kloriddai reagáltatunk, a kapott (IV) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti, egy (V) általános képletű aminnal reagál6 tatjuk, ahol R1, R2 és X jelentése a fenti, és a kapott (VI) általános képletű vegyületet, ahol R, R1, R2 és X jelentése a fenti, redukáljuk, és kívánt esetben az R helyén halogénato50 mot tartalmazó (I) általános vegyületeket R helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületekké alakítunk, és kívánt esetben az R helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű
55 vegyületeket R helyén karbamoilcsoportot tartalmazó vegyületekké alakítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985.08.16.) θθ 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom,
N az oldalláncban egy hattagú gyűrű tagja, 65 amely az o- és o’-helyzetben levő szénato-6195208 mon R1, R2 rövidszénláncú alkilcsoporttal van helyettesítve, a gyűrűben X jelentése 3 szénatomos alkilénlánc, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű indolt, ahol R jelentése a fenti, oxalil-kloriddal reagáltatunk, a kapott (IV) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti, egy (V) általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol R1, R2 és X jelentése a fenti, a kapott (VI) általános képletű vegyületet, ahol R, R1, R2 és X jelentése a fenti, redukáljuk. (Elsőbbsége: 1984.08.17.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás
3-[2-(cisz- és transz-2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-etil] -indol-hidroklorid,
3- [2- (cisz-2,6-dimetil-piperidin -1 -il)-etil] - indol-hidroklorid,
3- [2- (cisz-2,6-dimetil-piperid in-1 - il) -etil] -5-bróm-indol-hidroklorid,
3- [2- (cisz-2,6-dimetil - piperidin -1 - il) -et il ] -5- klór-indoI-h i d rok lórid és
3- [2- (cisz-2,6-dimetil -piperid in -1 -il) -etil ] -5-fluor-indől-hidroklorid előállítására,
5 azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1984.08.17.)
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállító tására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet -- ahol R, R1, R2 és X jelentése az I. igénypont szerinti — a gyógyszerkészítésben szokásos hor15 dozó-, hígító- és adott esetben egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: Í985.08.1 ti.)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19843430284 DE3430284A1 (de) | 1984-08-17 | 1984-08-17 | Neue tryptamin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT39443A HUT39443A (en) | 1986-09-29 |
HU195208B true HU195208B (en) | 1988-04-28 |
Family
ID=6243280
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU853174A HU195208B (en) | 1984-08-17 | 1985-08-16 | Process for producing new tryptamine derivatives and pharmaceutical preparations comprising them |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4870085A (hu) |
EP (1) | EP0171728B1 (hu) |
JP (1) | JPS6169774A (hu) |
KR (1) | KR910006637B1 (hu) |
CN (1) | CN85101761A (hu) |
AT (1) | ATE41930T1 (hu) |
AU (1) | AU580321B2 (hu) |
DE (2) | DE3430284A1 (hu) |
DK (1) | DK374085A (hu) |
ES (1) | ES8801824A1 (hu) |
FI (1) | FI853134L (hu) |
GR (1) | GR851986B (hu) |
HU (1) | HU195208B (hu) |
IL (1) | IL76088A (hu) |
NO (1) | NO165343C (hu) |
NZ (1) | NZ213104A (hu) |
PH (1) | PH21048A (hu) |
PT (1) | PT80954B (hu) |
ZA (1) | ZA856227B (hu) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4808581A (en) * | 1986-03-17 | 1989-02-28 | Glaxo Group Limited | Imidazolyl- indolylpropanones as 5-HT3 receptor antagonists |
DK134687A (da) * | 1986-03-17 | 1987-09-18 | Glaxo Group Ltd | Indolderivater |
US5162375A (en) * | 1988-05-06 | 1992-11-10 | Beecham Group P.L.C. | Treatment of neuronal degeneration with 5HT1A agonists |
GB8810748D0 (en) * | 1988-05-06 | 1988-06-08 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Novel treatment |
GB8819024D0 (en) * | 1988-08-10 | 1988-09-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
MC2210A1 (fr) * | 1990-06-07 | 1992-11-26 | Wellcome Found | Composes heterocycliques therapeutiques,leur utilisation et procede pour les preparer |
US5317103A (en) * | 1991-01-15 | 1994-05-31 | Merck Sharp & Dohme Limited | Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT1 agonists |
CZ283018B6 (cs) * | 1991-02-01 | 1997-12-17 | Merck Sharp And Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi |
IL106445A (en) * | 1992-07-30 | 1998-01-04 | Merck Sharp & Dohme | History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
DK139593D0 (da) * | 1993-12-16 | 1993-12-16 | Lundbeck & Co As H | Compounds |
CA2195107A1 (en) * | 1994-08-02 | 1996-02-15 | Richard Alexander Jelley | Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives |
FR2733984B1 (fr) * | 1995-05-10 | 1997-07-04 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de tryptamine, leur preparation et les medicaments les contenant |
US5998462A (en) * | 1996-12-16 | 1999-12-07 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | 5-alkyl indole compounds |
US5856510A (en) * | 1996-12-16 | 1999-01-05 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | 5-alkenyl and 5-alkynyl indole compounds |
US6100291A (en) * | 1998-03-16 | 2000-08-08 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Pyrrolidine-indole compounds having 5-HT6 affinity |
US6133287A (en) * | 1998-03-24 | 2000-10-17 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Piperidine-indole compounds having 5-HT6 affinity |
EP1140074A1 (en) * | 1998-12-23 | 2001-10-10 | NPS Allelix Corp. | Indole and indolizidine derivatives for the treatment of migraine |
ES2238437T3 (es) * | 2000-04-28 | 2005-09-01 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Agonistas muscarinicos. |
CN103183629A (zh) * | 2013-03-15 | 2013-07-03 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种重要医药化工中间体5-溴吲哚高效合成工艺 |
CN104292145A (zh) * | 2014-10-12 | 2015-01-21 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种6-溴吲哚衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3183235A (en) * | 1961-06-27 | 1965-05-11 | Sterling Drug Inc | 1-[3-, 2-, and 1-indolyl-lower-alkanoyl] piperidines |
US3821387A (en) * | 1965-10-23 | 1974-06-28 | Robins Co Inc A H | The treatment of parkinsonism with 3-(omega-substituted alkyl)-indoles |
US3907812A (en) * | 1969-07-16 | 1975-09-23 | Sumitomo Chemical Co | Butyrophenone derivatives |
US3732248A (en) * | 1969-12-15 | 1973-05-08 | Pfizer | 3-substituted-1-phenyl indolinones |
BE795457A (fr) * | 1972-02-16 | 1973-08-16 | Clin Midy | Amines indoliques, leur preparation et leur application en therapeutiques |
FR2506310A1 (fr) * | 1981-05-22 | 1982-11-26 | Pharmindustrie | ((alkyl- et alcenyl-3 piperidyl-4)-2 ethyl)-3 indoles et leur utilisation comme medicaments |
FR2506309A1 (fr) * | 1981-05-22 | 1982-11-26 | Pharmindustrie | ((tetra- et hexahydro pyridyl-4)-2 ethyl)-3 indoles et leur utilisation comme medicaments |
-
1984
- 1984-08-17 DE DE19843430284 patent/DE3430284A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-04-01 CN CN198585101761A patent/CN85101761A/zh active Pending
- 1985-07-31 NO NO853036A patent/NO165343C/no unknown
- 1985-08-05 DE DE8585109808T patent/DE3569242D1/de not_active Expired
- 1985-08-05 AT AT85109808T patent/ATE41930T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-05 EP EP85109808A patent/EP0171728B1/de not_active Expired
- 1985-08-09 AU AU45971/85A patent/AU580321B2/en not_active Ceased
- 1985-08-12 ES ES546091A patent/ES8801824A1/es not_active Expired
- 1985-08-14 PT PT80954A patent/PT80954B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-08-14 IL IL76088A patent/IL76088A/xx unknown
- 1985-08-14 NZ NZ213104A patent/NZ213104A/xx unknown
- 1985-08-14 GR GR851986A patent/GR851986B/el unknown
- 1985-08-15 FI FI853134A patent/FI853134L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-08-16 JP JP60179515A patent/JPS6169774A/ja active Pending
- 1985-08-16 ZA ZA856227A patent/ZA856227B/xx unknown
- 1985-08-16 HU HU853174A patent/HU195208B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-08-16 PH PH32653A patent/PH21048A/en unknown
- 1985-08-16 DK DK374085A patent/DK374085A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-08-16 KR KR1019850005903A patent/KR910006637B1/ko active IP Right Grant
-
1988
- 1988-03-30 US US07/175,066 patent/US4870085A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE41930T1 (de) | 1989-04-15 |
CN85101761A (zh) | 1987-02-04 |
AU4597185A (en) | 1986-02-20 |
KR910006637B1 (ko) | 1991-08-29 |
US4870085A (en) | 1989-09-26 |
JPS6169774A (ja) | 1986-04-10 |
FI853134L (fi) | 1986-02-18 |
ES546091A0 (es) | 1988-02-16 |
AU580321B2 (en) | 1989-01-12 |
PT80954A (de) | 1985-09-01 |
NO165343B (no) | 1990-10-22 |
DE3569242D1 (en) | 1989-05-11 |
NZ213104A (en) | 1988-07-28 |
PT80954B (pt) | 1987-12-30 |
GR851986B (hu) | 1985-12-10 |
ES8801824A1 (es) | 1988-02-16 |
PH21048A (en) | 1987-07-03 |
DK374085D0 (da) | 1985-08-16 |
DE3430284A1 (de) | 1986-02-27 |
EP0171728A1 (de) | 1986-02-19 |
DK374085A (da) | 1986-02-18 |
EP0171728B1 (de) | 1989-04-05 |
IL76088A0 (en) | 1985-12-31 |
IL76088A (en) | 1990-03-19 |
FI853134A0 (fi) | 1985-08-15 |
HUT39443A (en) | 1986-09-29 |
KR870002124A (ko) | 1987-03-30 |
ZA856227B (en) | 1986-04-30 |
NO853036L (no) | 1986-02-18 |
NO165343C (no) | 1991-01-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU195208B (en) | Process for producing new tryptamine derivatives and pharmaceutical preparations comprising them | |
JP3108483B2 (ja) | インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬 | |
CH664152A5 (fr) | Derives de tetrahydrocarbazolones. | |
JPH05310734A (ja) | 医薬組成物 | |
HU200597B (en) | Process for producing sulfonylurea derivatives with antitumour effect | |
JPH04230377A (ja) | 1−インドリルアルキル−4−(アルコキシピリミジニル)ピペラジン | |
JPH045029B2 (hu) | ||
EP0677042B1 (fr) | Ligands selectifs des recepteurs 5ht1d-5ht1b derives d'indole-piperazine utiles comme medicaments | |
US4585772A (en) | Agents for combating circulatory illnesses and their use | |
JP2608359B2 (ja) | 1−(ピリド〔3,4−b〕−1,4−オキサジニル−4−イル)−1H−インドール類 | |
EP0029581B1 (en) | Amino substituted tetrahydrobenzindoles, a process for preparing and a pharmaceutical composition containing the same | |
EP0411912B1 (en) | Coumarin derivatives, their preparation and their use in the treatment of cerebrovascular disorders | |
WO1995001334A1 (fr) | Composes indoliques derives d'arylamines comme ligands selectifs des recepteurs 5ht1d et 5ht¿1b? | |
JPH09506083A (ja) | フエニルインドール化合物 | |
US5096900A (en) | (4-piperidyl)methyl-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
JPH05117273A (ja) | 医薬化合物 | |
JPH0753376A (ja) | 強迫疾患の治療用医薬を製造するためのn−(ピリジニル)−1h−インドール−1−アミンの使用 | |
JP2744224B2 (ja) | ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法 | |
US5081128A (en) | 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their application in therapy | |
HU201759B (en) | Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same | |
US20060094764A1 (en) | Cyanothiophenes, their preparation and their use in pharmaceutical compositions | |
HU196069B (en) | Process for production of 8-/dihydropiridil-carbamoiloxi-methil/-ergolines and medical compounds containing these compositions | |
WO1998042710A1 (fr) | Derives de dihydropyrazino[1,2-a]indole-1-one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
DE602005004024T2 (de) | Indol-2-onderivate zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems, erkrankungen des magen-darm-trakts und herzkreislauferkankungen | |
SE460419B (sv) | Substituerade 1-pyridyloxi-3-indolylalkylamino-2-propanoler, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |