NO165343B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye, terapeutiskaktive 3-(2-aminoetyl)indoler. - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye, terapeutiskaktive 3-(2-aminoetyl)indoler. Download PDFInfo
- Publication number
- NO165343B NO165343B NO853036A NO853036A NO165343B NO 165343 B NO165343 B NO 165343B NO 853036 A NO853036 A NO 853036A NO 853036 A NO853036 A NO 853036A NO 165343 B NO165343 B NO 165343B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- cis
- compounds
- mol
- indoles
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 3
- -1 2-AMINOETHYL Chemical class 0.000 title abstract description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N cyanogen chloride Chemical compound ClC#N QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 3
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- SDGKUVSVPIIUCF-KNVOCYPGSA-N (2r,6s)-2,6-dimethylpiperidine Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1 SDGKUVSVPIIUCF-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- KIXFBGPUNTYFDH-KAECKJJSSA-N 3-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]ethyl]-1h-indole;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CCC1=CNC2=CC=CC=C12 KIXFBGPUNTYFDH-KAECKJJSSA-N 0.000 description 2
- VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC=CC2=C1 VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYTGFBZJLDLWQG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2NC=CC2=C1 MYTGFBZJLDLWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINOGAQPXZEUHJ-OEEJBDNKSA-N 5-chloro-3-[2-[(2s,6r)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]ethyl]-1h-indole;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CCC1=CNC2=CC=C(Cl)C=C12 NINOGAQPXZEUHJ-OEEJBDNKSA-N 0.000 description 2
- ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroindole Chemical compound FC1=CC=C2NC=CC2=C1 ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- ZEBFPAXSQXIPNF-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpyrrolidine Chemical compound CC1CCC(C)N1 ZEBFPAXSQXIPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKMOWJPBXGHHTA-KAECKJJSSA-N 3-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]ethyl]-1h-indole-5-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CCC1=CNC2=CC=C(C#N)C=C12 XKMOWJPBXGHHTA-KAECKJJSSA-N 0.000 description 1
- WJOGLCKSEOFCCM-QNTKWALQSA-N 3-[2-[(2s,5s)-2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl]ethyl]-1h-indole;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H]1CC[C@H](C)N1CCC1=CNC2=CC=CC=C12 WJOGLCKSEOFCCM-QNTKWALQSA-N 0.000 description 1
- KRJLINIGKDBSIB-OEEJBDNKSA-N 3-[2-[(2s,6r)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]ethyl]-5-fluoro-1h-indole;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CCC1=CNC2=CC=C(F)C=C12 KRJLINIGKDBSIB-OEEJBDNKSA-N 0.000 description 1
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 1
- IQXFDUNLYMHSOD-BETUJISGSA-N 5-bromo-3-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]ethyl]-1h-indole Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CCC1=CNC2=CC=C(Br)C=C12 IQXFDUNLYMHSOD-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- HRGRCBHICXCLNS-OEEJBDNKSA-N 5-bromo-3-[2-[(2s,6r)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]ethyl]-1h-indole;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CCC1=CNC2=CC=C(Br)C=C12 HRGRCBHICXCLNS-OEEJBDNKSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000002868 serotonin 5-HT1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstillingen av nye 3-(2-aminoetyl)indoler og deres salter med fysiologisk tålbare syrer.
I norsk patentsøknad nr. 821700 beskrives forbindelser som har den egenskapen at de inhiberer opptaket av serotonin og for det andre bevirker frigivelsen av serotonin fra neuroner og blodplater. I motsetning til dette interagerer forbind-
elsene ifølge oppfinnelsen selektivt med S-HT^-reseptorene i hjernen. De er selektive 5-HT1-antagonister og egner seg dermed for behandling av sykdomstilstander i sentralnerve-
systemet .
Oppfinnelsen vedrører fremstilling av 3-(2-aminoetyl)indoler
av generell formel I
hvor
R står for hydrogen, fluor,klor, brom og cyano, og
R<1> og R<2> er C^-C^alkylgrupper og
n er et helt tall fra 2 til 4,
i cis-formen, i trans-formen og i form av en hver blanding av begge isomerene eller farmasøytisk godtagbare salter derav.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen
ved at man omsetter indoler av generell formel (II) ,
med oksalylklorid til forbindelser av generell formel (IV), forbindelsene av formel (IV) får reagere med aminer av formel (V), til forbindelser av formel (VI),
og deretter reduseres forbindelsen av formel (VI) til 3-(2-aminoetyl)indolene av formel I,
og de derved oppnådde forbindelsene overføres eventuelt til farmasøytisk godtagbare salter.
Reaksjonen forløper etter følgende reaksjonsskjerna:
5-cyanoforbindelsen lar seg også fremstille ved at man analogt M.S. Newman, J. Org. Chem. 26, 1961, 2525, lar 5-bromforbindelsen reagere med kobber (I)-cyanid i kokende N-metyl-2-pyrrolidon (202°C) (se eksempel 6).
5-karbamoylforbindelsen fremstilles ved at man etter J. Hall, J. Org. Chem. 41, 1976, 3769, oppvarmer 5-cyanoforbindelsen med kaliumhydroksyd i tert.-butanol i ca. 10 timer under tilbakestrømming.
De virksomme stoffene av formel I adskiller seg fra kjente tryptaminer ved at det basiske nitrogenatomet befinner seg i en ring, og ved at substituentene i det nærmeste naboskapet er sterisk sterkt avskjermet. Det dreier seg herved om forbindelser med spesiell entydig fastlagt konformasjon, som f.eks. gjør det mulig å besette helt bestemte undertyper av serotoninreseptorer i hjernen, spesielt slike som tilhører 5-HT^-typen (se tabellen).
5-HTi-reseptorer er påvist i bestemte deler av den mennes-kelige hjernen (J.M. Palacios et al., Brain Research 274,
1983, 150-155) og i blodkar i det sentrale nervesystemet (S.J. Peroutka og M.J. Kuhar, Brain Research, 310, 1984, 193-196) .
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen veksel-virker selektivt med disse S-HT^-reseptorene i hjernen. De virker i en egnet forsøksanordning antagonistisk, f.eks. blokkeres den av serotonin (5-hydroksytryptamin = 5-HT) ved hjelp av 5-HT^-reseptorene fremkalte kontraksjon av Arteria basilaris i en hund (S.J. Peroutka et al. , Brain Research 259, 1983, 327-330) ved hjelp av de virksomme stoffene av formel I.
Videre forhindres den serotonin-betingede forhøyelsen av adenylatcyklaseaktiviteten av neurale NCB-20 celler (Lit.: E. Berry-Kravis og G. Dawson, J. Neurochem. 41, 1983, 977-985) ved forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene er dermed selektive 5-HTi-antagonister. P.g.a. disse egenskapene er det å forvente at forbindelsene av formel I egner seg til behandling av sykdomstilstander i det sentrale nervesystemet, spesielt til behandling av søvnfor-styrrelser, migrene, vasospasmer og lokal blodmangel. De utgjør derved et verdifullt bidrag til farmasien.
Fortrinnsvis fremstilles forbindelser av formel I hvori n er lik 3.
Spesielt foretrukket er fremstillingen av forbindelser hvori n er lik 3 og hvor R<1> og R<2> står for metyl.
Fremstillingen av forbindelsene er sammenfattet ved det tidligere angitte reaksjonsskjemaet. Utgangsmaterialene av formelene II, III og VII er kommersielt tilgjengelige, forbindelsene V er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter (f.eks. H.O. House og L.F. Lee., J. Org. Chem. 41, 1976, 863-9).
5-cyanoforbindelsen lar seg også fremstille fra 5-bromfor-oindelsen ved koking under tilbakestrømning med kobber (I)-cyanid i N-metyl-2-pyrrolidon.
5-karbamoylforbindelsen oppnås ved omsetning av 5-cyanoforbindelsen med kaliumhydroksyd i kokende tert. butanol.
Eksempel 1
3-[2-(cis- og trans-2,5-dimetylpyrrolidinyl)-etyl |-indol-hydrogenklorid
1.1. Indolyl-3-glyoksylklorid
Man oppløser 10 g (0,085 mol) oksalylklorid i dietyleter og tilsetter dråpevis under omrøring 11,1 g (0,088 mol) indol i 25 ml dietyleter. Denne tilsatsen foretas slik at eteren akkurat koker og hydrogenkloridutviklingen ikke er for sterk. For å fullføre reaksjonen oppvarmer man i ytterligere 2 timer til koking. Ved avkjøling utfelles et fargeløst (ofte lett grønnfarget) krystallinsk produkt; smeltepunkt 138°C. Utbytte: 15,7 g (89% av teoretisk utbytte).
1.2. cis- og trans-indolyl-3-glyoksyl-2,5-dimetylpyrrolidid Man oppløser 10 g (0,048 mol) indolyl-3-glyoksylklorid i
200 ml tetrahydrofuran (THF) og tilsetter dråpevis under omrøring en blanding av 4,9 g (0,049 mol) = 6,1 ml 2,5-di-metylpyrrolidin (cis/trans-blanding) og 4,9 g trietylamin (0,049 mol) = 6,7 ml i 100 ml THF. Reaksjonen starter straks. Etter en times etterreaksjon inndamper man i vakuum til tørrhet, resten tas opp i 100 ml diklormetan, utristes 2 ganger med 50 ml vann, den organiske fasen tørkes med natriumsulfat, inndampes til et lite volum og kromatograferes ("Kieselgel" 60, elueringsmiddel: diklormetan/eddiksyreetyl-
ester = 4/1). M'asn får fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 140°C.
Utbytte: 10,3 g (80% av teoretisk utbytte).
1.3. cis- og trans-3-[2-(2,5-dimetylpyrrolidinyl)-etyl]-indol-hydrogenklorid
Man suspenderer 5,6 g (0,148 mol) litiumaluminiumhydrid i
400 ml THF og tilsetter dråpevis under omrøring ved romtemperatur 10 g (0,037' mol) cis- og trans-indolyl-3-glyoksyl-2,5-dimetylpyrrolidid. Etter hvert inntrer gassutvikling. Reaksjonen fullføres ved at man oppvarmer ytterligere 5 timer til kokepunktet.
Etter avkjøling blander man forsiktig under avkjøling med
5,6 ml vann, med 4 ml 20%-ig natronlut og med ytterligere 18 ml vann. Bunnfallet som oppstår filtreres fra, utrøres med 50 ml THF og filtreres på nytt. De samlete filtratene inndampes til tørrhet og resten oppløses i 100 ml metanol. Man blander med ca. 50 ml 50%-ig saltsyre, inndamper i vakuum til tørrhet og tar resten opp i 50 ml vann. Etter tilsats av 20 ml 5 N natronlut (innstilles alkalisk) utrister man 3 ganger med 50 ml diklormetan. De organiske fasene samles, tørkes med natriumsulfat og kromatograferes etter inndamping til et lite volum: "Aluminiumoksyd 90", aktivitet 2-3, elueringsmiddel: diklormetan/eddiksyreetylester = 4/1).
Man får 2 fraksjoner. Oppløsningene inndampes til tørrhet
og restene rekrystalliseres fra cykloheksan. Man får farge-løse krystaller,
cis-produkt:
Smeltepunkt = 139°C, utbytte 4,8 g (53% av teoretisk utbytte) trans-produkt: smeltepunkt = 154°C, utbytte 3,0 g (34% av teoretisk utbytte). Oppdelingen av konfigurasjonene foregår ved hjelp av "^C-NMR-spektroskopi.
Hydrogenklorider.
Man oppløser det aktuelle aminet i diklormetan/isopropanol
og blander med 1 N saltsyre. Etter inndamping til tørrhet rekrystalliserer: man fra isopropanol/diisopropyleter =
1/1 og får i et hvert tilfelle fargeløse krystaller, cis-produkt: Smeltepunkt = 220°C (dekomponering),
Utbytte 93% av teoretisk.
trans-produkt: Smeltepunkt = 205°C (dekomponering), utbytte: 84% av teoretisk verdi.
Eksempel 2
3-[2-(cis-2,6-dimetylpiperidinyl)-etyl ]-indol-hydrogenklorid
2.1. Indolyl-3-glyoksylklorid
Analogt 1.1. fremstilt fra 111,7 g (0,88 mol) = 75 ml oksalylklorid og 100 g (0,853 mol) indol, fargeløse krystaller; smeltepunkt: 138-9°C
Utbytte: 158,8 g (90% av teoretisk).
2.2. cis-indolyl-3-glyoksyl-2,6-dimetylpiperidid Fremstilt analogt 1.2. fra 10,4 g (0,05 mol) indolyl-3-glyoksylklorid og 10,1 g (0,1 mol) = 12,0 ml 2,6-cis-dimetyl-piperidin, fargeløse krystaller; smeltepunkt: 196°C
Utbytte: 12,5 g (46% av teoretisk).
2.3. 3-[2-(cis-2,6-dimetylpiperidinyl)-etyl]-indol-hydro-klorid
Fremstilt analogt 1.3. fra 3,0 g (0,079 mol) litiumaluminiumhydrid og 5,5 g (0,02 mol) cis-indolyl-3-glyoksyl-2,6-dimetylpiperidid, kromatografi med "Kieselgel 60", elueringsmiddel: metanol/diklormetan = 15/85; rekrystallisasjon fra diisopropyleter, fargeløse krystaller; smeltepunkt 168°C Hydrogenklorid
Fargeløse krystaller; smeltepunkt 280-2°C (dekomponering). Utbytte: 4,7 g (81% av teoretisk).
Eksempel 3
3-[ 2-(cis-2,61-dimetylpiperidinyl)-etyl]-5-bromindol-hydrogenklorid.
3.1. cis-5-bromindolyl-3-glyoksyl-2,6-dimetylpiperidid I en 500 ml trehalskolbe (CaC^-rør, tilbakestrømningskjøler, nitrogentilførselsrør) oppløser man 6,4 g (0,05 mol) = 4,4 ml oksalylklorid i 100 ml THF og tilsetter dråpevis ved 50°C 9,8 g (0,05 mol) 5-bromindol i 50 ml THF. DC-kontroll angir når reaksjonen er avsluttet etter ca. 1 time. Man lar reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og tilsetter dråpevis under omrøring 17,1 g (0,15 mol) = 20,4 ml cis-2,6-dimetylpiperidin i 50 ml THF. Ved lett oppvarming blir oppløsningen sterkt gul, og et fargeløst bunnfall utfelles. Det omrøres i ytterligere 1 time inntil DC-kontrollen (tynnsjiktkromatografi) ikke lenger viser noe mellomprodukt. Etter inndamping til tørrhet utrører man med 100 ml vann.
På vannet flyter en gul olje, som ekstraheres 3 ganger med
50 ml diklormetan. Etter tørking med natriumsulfat inndampes til et lite volum og dette kromatograferes ("Kieselgel 60", elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 20/1). Den fremstilte hovedfraksjonen inndampes til tørrhet og rekrystalliseres fra eddiksyreetylester.
Fargeløse krystaller; smeltepunkt 227°C
Utbytte: 5,8 g (32% av teoretisk, beregnet på grunnlag av 5-bromindol).
3.2. 3-[2-(cis-2,6-dimetylpiperdinyl)-etyl]-5-bromindol-hydrogenklorid
Fremstilt analogt 1.3. fra 2,0 g ( 0, 055 mol) lit.iumaluminium-hydrid og 5,0 g (0,0138 mol) cis-5-bromindolyl-3-glyoksyl-
2,6-dimetylpiperidid.
Kromatografi ("Kieselgel 60", diklormetan/metanol = 1/1), rekrystallisasjon fra diisopropyleter,
fargeløse krystaller; smeltepunkt 172°C
Utbytte: 2,3 g (50% av teoretisk).
Hydrogenklorid
Fargeløse krystaller; Smeltepunkt = 239°C (dekomponering), Utbytte: 90% av teoretisk.
Eksempel 4
3-[2-(cis-2,6-dimetylpiperidinyl)-etyl]-5-klorindol-hydrogenklorid
4.1. cis-5-klorindolyl-3-glyoksyl-2,6-dimetylpiperidid Fremstilt analogt 3.1. fra 6,4 g (0,05 mol) = 4,4 ml oksalylklorid, 7,6 g (0,05 mol) 5-klorindol og 17,1 g (0,15 mol) = 20,4 ml cis-2,6-dimetylpiperidin. Rekrystallisasjon fra diklormetan.
Fargeløse krystaller; Smeltepunkt: 235°C,
Utbytte: 4,3 g (27% av teoretisk, beregnet på grunnlag av 5-klorindol).
4.2. 3-[2-(cis-2,6-dimetylpiperidinyl)-etyl]-5-klorindol-hydrogenklorid
Fremstilt analogt 1.3. fra 1,1 g (0,031 mol) litiumaluminium-hydrogenklorid og 2,5 g (0,0078 mol) cis-5-klorindolyl-3-glyoksyl-2,6-dimetylpiperidid.
Fargeløse krystaller; Smeltepunkt: 167°C.
Utbytte: 1,7 g (74% av teoretisk).
Hydrogenklorid
Fargeløse krystaller; Smeltepunkt: 240-3°C (dekomponering). Utbytte; 1,7 g (89% av teoretisk).
Eksempel 5
3- [2-(cis-2,6-dimetylpiperidinyl)-etyl]-5-fluorindol-hydrogenklorid
5.1. cis-5-fluorindolyl-3-glyoksyl-2,6-dimetylpiperidid. Fremstilt analogt 3.1. fra 4,7 g (0,037 mol) = 3,3 ml oksalylklorid, 5,0 g (0,037 mol) 5-fluorindol og 12,6 g (0,111 mol) = 15 ml cis-2,6-dimetylpiperidin
Rekrystallisasjon fra diklormetan.
Fargeløse krystaller; Smeltepunkt: 230°C.
Utbytte: 4,9 g (44% av teoretisk, beregnet på grunnlag av 5-fluorindol).
5.2. 3-|2-(cis-2,6-dimetylpiperidinyl)-etyl]-5-fluorindol-hydroklorid
Fremstilt analogt 1.3. fra 2,0 g (0,053 mol) litiumaluminiumhydrid og 4,0 g (0,013 mol) cis-5-fluorindolyl-3-glyoksyl-2,6-dimetylpiperidid.
Fargeløse krystaller; Smeltepunkt: 182°C
Utbytte; 2,5 g (69% av teoretisk).
Hydrogenklorid.
Fargeløse krystaller; Smeltepunkt: 295°C (dekomponering). Utbytte: 2,1 g (93% av teoretisk).
Eksempel 6
3-[2-(cis-2,6-dimetylpiperidinyl)-etyl]-5-cyanoindol-hydrogenklorid.
1,7 g (0,005 mol) 3-[2-(cis-2,6-dimetylpiperidinyl)-etyl]-5-bromindol (se eksempel 3) og 0,82 g (0,0092 mol) kobber (I)-cyanid suspenderes i 10 ml N-metyl-2-pyrrolidon og oppvarmes under nitrogen i 4 timer til koking. (Oljebad: 205-210°C). Ifølge DC-kontroll (tynnsjiktkromatografi)
(elueringsmiddel: metanol/DMF = 1/1) er ingen utgangsfor-bindelser lenger tilstede. Man fortynner blandingen med 30 ml metanol, filtrerer fra det uoppløslige materialet og blander filtratet med 100 ml vann. Det utfelte produktet filtreres, tørkes og kromatograferes ("Kieselgel 60", elueringsmiddel: metanol/DMF = 1/1). Den egnete fraksjonen inndampes til tørrhet og rekrystalliseres fra dietyleter.
Fargeløse krystaller; smeltepunkt: 140°C
Utbytte: 0,1 g (7% av teoretisk).
Hydrogenklorid
Fargeløse krystaller; Smeltepunkt: 220°C (dekomponering).
Virkningen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelse beskrives i det følgende ved vekselvirkningen med serotoninreseptorer.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 3-(2-aminoetyl)indoler av generell formel (I), hvor R står for hydrogen, cyano, klor, fluor og brom, og Ri og R2 er C1-C4-alkylgrupper og n er et helt tall fra 2 til 4, i cis-formen, trans-formen eller i form av en blanding av begge isomerene, eller et farmasøytisk godtagbart salt derav;karakterisert ved at man omsetter indoler av generell formel (II), med oksalylklorid til forbindelser av generell formel (IV), forbindelsene av formel (IV) får reagere med aminer av formel (V),til forbindelser av formel (VI),og deretter reduseres forbindelsen av formel (VI) til 3-(2-aminoetyl)indolene av formel I,og de derved oppnådde forbindelsene overføres eventuelt til farmasøytisk godtagbare salter.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843430284 DE3430284A1 (de) | 1984-08-17 | 1984-08-17 | Neue tryptamin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO853036L NO853036L (no) | 1986-02-18 |
| NO165343B true NO165343B (no) | 1990-10-22 |
| NO165343C NO165343C (no) | 1991-01-30 |
Family
ID=6243280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO853036A NO165343C (no) | 1984-08-17 | 1985-07-31 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye, terapeutiskaktive 3-(2-aminoetyl)indoler. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4870085A (no) |
| EP (1) | EP0171728B1 (no) |
| JP (1) | JPS6169774A (no) |
| KR (1) | KR910006637B1 (no) |
| CN (1) | CN85101761A (no) |
| AT (1) | ATE41930T1 (no) |
| AU (1) | AU580321B2 (no) |
| DE (2) | DE3430284A1 (no) |
| DK (1) | DK374085A (no) |
| ES (1) | ES8801824A1 (no) |
| FI (1) | FI853134L (no) |
| GR (1) | GR851986B (no) |
| HU (1) | HU195208B (no) |
| IL (1) | IL76088A (no) |
| NO (1) | NO165343C (no) |
| NZ (1) | NZ213104A (no) |
| PH (1) | PH21048A (no) |
| PT (1) | PT80954B (no) |
| ZA (1) | ZA856227B (no) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4808581A (en) * | 1986-03-17 | 1989-02-28 | Glaxo Group Limited | Imidazolyl- indolylpropanones as 5-HT3 receptor antagonists |
| NZ219624A (en) * | 1986-03-17 | 1988-11-29 | Glaxo Group Ltd | Indole derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5162375A (en) * | 1988-05-06 | 1992-11-10 | Beecham Group P.L.C. | Treatment of neuronal degeneration with 5HT1A agonists |
| GB8810748D0 (en) * | 1988-05-06 | 1988-06-08 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Novel treatment |
| GB8819024D0 (en) * | 1988-08-10 | 1988-09-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| AU646871B2 (en) * | 1990-06-07 | 1994-03-10 | Astrazeneca Uk Limited | Therapeutic heterocyclic compounds |
| US5317103A (en) * | 1991-01-15 | 1994-05-31 | Merck Sharp & Dohme Limited | Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT1 agonists |
| SK278998B6 (sk) * | 1991-02-01 | 1998-05-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i |
| IL106445A (en) * | 1992-07-30 | 1998-01-04 | Merck Sharp & Dohme | History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
| DK139593D0 (da) * | 1993-12-16 | 1993-12-16 | Lundbeck & Co As H | Compounds |
| US5854268A (en) * | 1994-08-02 | 1998-12-29 | Merck Sharp & Dohme, Ltd. | Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives |
| FR2733984B1 (fr) * | 1995-05-10 | 1997-07-04 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de tryptamine, leur preparation et les medicaments les contenant |
| US5856510A (en) * | 1996-12-16 | 1999-01-05 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | 5-alkenyl and 5-alkynyl indole compounds |
| US5998462A (en) * | 1996-12-16 | 1999-12-07 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | 5-alkyl indole compounds |
| US6100291A (en) * | 1998-03-16 | 2000-08-08 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Pyrrolidine-indole compounds having 5-HT6 affinity |
| US6133287A (en) * | 1998-03-24 | 2000-10-17 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Piperidine-indole compounds having 5-HT6 affinity |
| CA2356638A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Nps Allelix Corp. | Indole and indolizidine derivatives for the treatment of migraine |
| RU2269523C2 (ru) * | 2000-04-28 | 2006-02-10 | Акадиа Фармасьютикалз, Инк. | Мускариновые агонисты |
| CN103183629A (zh) * | 2013-03-15 | 2013-07-03 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种重要医药化工中间体5-溴吲哚高效合成工艺 |
| CN104292145A (zh) * | 2014-10-12 | 2015-01-21 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种6-溴吲哚衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3183235A (en) * | 1961-06-27 | 1965-05-11 | Sterling Drug Inc | 1-[3-, 2-, and 1-indolyl-lower-alkanoyl] piperidines |
| US3821387A (en) * | 1965-10-23 | 1974-06-28 | Robins Co Inc A H | The treatment of parkinsonism with 3-(omega-substituted alkyl)-indoles |
| US3907812A (en) * | 1969-07-16 | 1975-09-23 | Sumitomo Chemical Co | Butyrophenone derivatives |
| US3732248A (en) * | 1969-12-15 | 1973-05-08 | Pfizer | 3-substituted-1-phenyl indolinones |
| BE795457A (fr) * | 1972-02-16 | 1973-08-16 | Clin Midy | Amines indoliques, leur preparation et leur application en therapeutiques |
| FR2506310A1 (fr) * | 1981-05-22 | 1982-11-26 | Pharmindustrie | ((alkyl- et alcenyl-3 piperidyl-4)-2 ethyl)-3 indoles et leur utilisation comme medicaments |
| FR2506309A1 (fr) * | 1981-05-22 | 1982-11-26 | Pharmindustrie | ((tetra- et hexahydro pyridyl-4)-2 ethyl)-3 indoles et leur utilisation comme medicaments |
-
1984
- 1984-08-17 DE DE19843430284 patent/DE3430284A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-04-01 CN CN198585101761A patent/CN85101761A/zh active Pending
- 1985-07-31 NO NO853036A patent/NO165343C/no unknown
- 1985-08-05 DE DE8585109808T patent/DE3569242D1/de not_active Expired
- 1985-08-05 EP EP85109808A patent/EP0171728B1/de not_active Expired
- 1985-08-05 AT AT85109808T patent/ATE41930T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-09 AU AU45971/85A patent/AU580321B2/en not_active Ceased
- 1985-08-12 ES ES546091A patent/ES8801824A1/es not_active Expired
- 1985-08-14 PT PT80954A patent/PT80954B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-08-14 GR GR851986A patent/GR851986B/el unknown
- 1985-08-14 NZ NZ213104A patent/NZ213104A/xx unknown
- 1985-08-14 IL IL76088A patent/IL76088A/xx unknown
- 1985-08-15 FI FI853134A patent/FI853134L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-08-16 JP JP60179515A patent/JPS6169774A/ja active Pending
- 1985-08-16 HU HU853174A patent/HU195208B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-08-16 ZA ZA856227A patent/ZA856227B/xx unknown
- 1985-08-16 PH PH32653A patent/PH21048A/en unknown
- 1985-08-16 KR KR1019850005903A patent/KR910006637B1/ko active IP Right Grant
- 1985-08-16 DK DK374085A patent/DK374085A/da not_active Application Discontinuation
-
1988
- 1988-03-30 US US07/175,066 patent/US4870085A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ213104A (en) | 1988-07-28 |
| PT80954B (pt) | 1987-12-30 |
| HU195208B (en) | 1988-04-28 |
| EP0171728A1 (de) | 1986-02-19 |
| ZA856227B (en) | 1986-04-30 |
| ATE41930T1 (de) | 1989-04-15 |
| NO853036L (no) | 1986-02-18 |
| JPS6169774A (ja) | 1986-04-10 |
| NO165343C (no) | 1991-01-30 |
| GR851986B (no) | 1985-12-10 |
| EP0171728B1 (de) | 1989-04-05 |
| US4870085A (en) | 1989-09-26 |
| DE3569242D1 (en) | 1989-05-11 |
| DE3430284A1 (de) | 1986-02-27 |
| ES546091A0 (es) | 1988-02-16 |
| FI853134L (fi) | 1986-02-18 |
| KR870002124A (ko) | 1987-03-30 |
| HUT39443A (en) | 1986-09-29 |
| AU580321B2 (en) | 1989-01-12 |
| KR910006637B1 (ko) | 1991-08-29 |
| CN85101761A (zh) | 1987-02-04 |
| PH21048A (en) | 1987-07-03 |
| IL76088A (en) | 1990-03-19 |
| PT80954A (de) | 1985-09-01 |
| DK374085D0 (da) | 1985-08-16 |
| ES8801824A1 (es) | 1988-02-16 |
| DK374085A (da) | 1986-02-18 |
| FI853134A0 (fi) | 1985-08-15 |
| AU4597185A (en) | 1986-02-20 |
| IL76088A0 (en) | 1985-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO165343B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye, terapeutiskaktive 3-(2-aminoetyl)indoler. | |
| AU655456B2 (en) | 5-heteroyl indole derivatives | |
| EP2326621B1 (en) | SUBSTITUTED 1,2,3,4- TETRAHYDROCYCLOPENTA[b]INDOL-3-YL) ACETIC ACID DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE AND INFLAMMATORY DISORDERS | |
| DE69429984T2 (de) | In position 3 durch eine stickstoffgruppe substituierte 1,3-dihydroindol-2-on derivate als vasopressin und/oder ocytocin agonisten und/oder antagonisten | |
| US3758476A (en) | 2-(thienyl-3'-amino)-1,3-diazacycloalkenes | |
| EP0622356B1 (en) | Indoloylguanidine derivatives as inhibitors of sodium-hydrogen exchange | |
| NO301369B1 (no) | 1-aminoetylindolderivater | |
| BRPI0608653A2 (pt) | composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou um sal do mesmo | |
| TW200815344A (en) | Polymorphs of N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamide | |
| US5116995A (en) | Carbazole compounds | |
| NO177007B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydrobenzimidazolderivater | |
| JPH08311067A (ja) | 新規な複素環式スピロ化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| JP2011520966A (ja) | オレキシン受容体アンタゴニストの調製のための方法 | |
| NO153530B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte heterocykliske benzamider. | |
| JP5193033B2 (ja) | ヒスタミンｈ３受容体薬剤、製剤及び治療的使用 | |
| US10435395B1 (en) | Crystal forms of lifitegrast | |
| NO151288B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indolokinolizindiner | |
| US4036976A (en) | Substituted imidazolinylamino-indazoles | |
| NO764039L (no) | ||
| NO130549B (no) | ||
| EP1751104A1 (en) | Synthesis methods and intermediates for the manufacture of rizatriptan | |
| WO2023143034A1 (zh) | 一种吡啶并咪唑类衍生物及其制备方法与应用 | |
| NO124430B (no) | ||
| EP2118058A1 (en) | Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole | |
| NO803160L (no) | Pyrimidin-derivater. |