HU190442B - Process for producing new cepheme-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Process for producing new cepheme-carboxylic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU190442B
HU190442B HU83735A HU73583A HU190442B HU 190442 B HU190442 B HU 190442B HU 83735 A HU83735 A HU 83735A HU 73583 A HU73583 A HU 73583A HU 190442 B HU190442 B HU 190442B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
lactam
thiazole
group
sch
Prior art date
Application number
HU83735A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Lattrell
Reiner Kirrstetter
Wilfried Schwab
Walter Duerckheimer
Gerhard Seibert
Original Assignee
Hoechst Ag,De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag,De filed Critical Hoechst Ag,De
Publication of HU190442B publication Critical patent/HU190442B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Rigid Pipes And Flexible Pipes (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, a cefém gyűrű 3-as helyzetében bizonyos piridinium-metil-csoportokkal helyettesített cefém-származékok előállítására. E vegyületek igen jó mikróbaellenes hatást fejtenek ki mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumokkal szemben, ezért akalmasak mikrobák okozta fertőzések elleni gyógyszerek hatóanyagaként.
A találmány szerinti eljárással előállítható új cefem-karbonsav-származékok (I) általános képletében
R2 jelentése —COOK, —COOH, —CN, —CONH2 képletű csoport vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilcsoport, 3-7 szénatomos karboxil-cikloalkil- vagy karboxilfenilcsoport, n és 1 jelentése 0 vagy 1 és
A jelentése 1-4 szénatomos alkilidén- vagy alkeniléncsoport, míg
B jelentése m), n), o), p), q), r), s) vagy t) képletű csoport vagy piridiniumcsoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó hidroxialkil- vagy alkoxicsoporttal, halogénatommal, szulfonil-CC, 4)-alkil-káliumsóval, benzilcsoporttal, alkilrészenként 1-4 szénatomot tartalmazó hidroxialkil- vagy alkoxialkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkenilcsoporttal, benzoil-, ciklopenteno-, ciklopropilcsoporttal, alkilrészenként 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilalkilcsoporttal, u), v), y), x) vagy z) képletű csoporttal, merkapto-, 1-4 szénatomos merkaptoalkilcsoporttal, alkilrészenként 1-4 szénatomot tartalmazó aliki lszulfinilalkil- vagy alkilszulfonilalkilcsoporttal vagy piridilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóikat állítjuk elő. A találmány szerint úgy járunk el, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben A, 1 és n jelentése a fenti és R2 jelentése alkoxikarbonilcsoport, karbamoilcsoport vagy —COOK képletű csoport,
Re jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport,
R7 jelentése az(I) általános képletnél B jelentésében megadott piridiniumcsoportnak megfelelő piridin-származékokkal helyettesíthető csoport és
R8 hidrogénatomot vagy alkálifém-, alkáliföldfém- vagy ammónium-egyenértéket jelent valamely, az (I) általános képletben B jelentésére megadott piridiniumcsoportnak megfelelő piridinszármazékkal reagáltatunk, majd az R6 védőcsoportot lehasítjuk, vagy
b) egy (III) általános képletű 7-amino-cefem-4karbonsav-származékot - a (III) általános képletben B jelentése a fenti - vagy annak savaddíciós sóját valamely (IV) általános képletű 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-szin-oximino-ecetsawal - a (IV) általános képletben R2, A, n és Re jelentése a fenti vagy e vegyület reakcióképes származékával reagáltatjuk, majd
a) az adott esetben jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk, végül
β) kívánt esetben a kapott termékből savaddiciós sót képezünk.
Amennyiben a (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületek R7 csoportjának nukleofil helyettesítésével állítjuk elő piridin vagy valamely megnevezett piridin-származék segítségével, akkor az R7 szimbólum főként kis szénatomszámú, adott esetben helyettesített, pl. klór-acetoxivagy acetil-acet-oxi-csoport, alifás karbonsavak, így elsősorban 1-4 szénatommal rendelkezők, pl. acet-oxi- vagy propionil-oxi-, leginkább propioniloxi-csoport acil-oxi-származékait jelenti. R7 más csoportokat is jelenthet, így pl. halogénatomot, főként klór- vagy brómatomot vagy karbamoiloxi-csoportot.
A találmány szerint a nukleofil helyettesítési reakció során olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületeket használunk, melyekben R7 jelentése acet-oxi-csoport, vagy ezek sóit, pl. nátrium- vagy káliumsóját. A reakció kivitelezéséhez valamely oldószert, előnyösen vizet vagy valamely vízzel könynyen elegyedő szerves oldószer, pl. aceton, dioxán, aceto-nitril, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy etilalkohol és víz elegyét használjuk. A reakció kivitelezésének hőmérsékletét általában 10 és 100 °C közötti, előnyösen 20 és 80 °C közötti tartományban tartjuk. A piridin-komponenst ekvimoláris és ötszörös fölösleg közötti menyiségben adagoljuk. Az R7 csoport helyettesítését megkönnyítjük, ha a reakció közegéhez semleges sóionokat elsősorban jodid- vagy tio-cianát-ionokat teszünk. Különösen előnyös, ha 10-30 egyenértéknyi menynyiségű kálium-jodidot, nátrium-jodidot, káliumtio-cianátot vagy nátrium-tio-cianátot adagolunk. A reakciót a semleges pont közelében, előnyösen
5-8 pH tartományban vitelezzük ki.
Ha az R7 szimbólum jelentése karbamoilcsoport, a helyettesítési reakciót analóg módon vitelezzük ki. Ha pedig R7 halogénatomot, főként brómatomot jelent, akkor a reakció az irodalomban ismertetett módon megy végbe.
Amennyiben a (II) általános képletű vegyületek R6 helyén amino vagy sav védőcsoportokat tartalmaznak, akkor a védőcsoportokat a nukleofil helyettesítést követően az önmagában ismert módon savas hidrolízissel, hidrogenolízissel vagy tiokarbamiddal lehasítjuk.
R6 amino védőcsoportként pl. a következők használhatók: adott esetben helyettesített alkil-, így pl. főként terc-butil-, terc-amil-csoport, benzil-, pmetoxi-benzil-, tritil-, benzhidril-, elsősorban tritil-, trialkil-szilil-, pl. trimetil-szilil-csoport, adott esetben helyettesített alifás acil-, így formil-, klóracetil-, bróm-acetil-, triklór-acetil- vagy trifluoracetil-csoport, előnyösen klór-acetil-csoport vagy adott esetben helyettesített alkoxi-karbonil- így pl. triklór-etoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil vagy terc-butil-oxi-karbonil-csoport, előnyösen tercbutil-oxi-karbonil- és benzil-oxi-karbonil-csoport, végül 2-tetrahidro-piranil-csoport.
A (III) általános képletű vegyületek vagy ezek addiciós sóinak acilezését többek között hidrogénkloriddal, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, foszforsavval vagy valamely szerves savval, így metán-szulfonsawal vagy p-toluol-szulfonsawal, valamely (IV) általános képletű karbonsawal vagy ennek reakcióképes származékával végezhetjük.
190 442
Néhány esetben előnyös azonban a (IV) általános képletű vegyületek 2-amino-csoportját a fent megnevezett R6 amino védőcsoportokkal védeni.
Acilezés után a védőcsoport az önmagában ismert módon lehasítható, így pl. a tritilcsoport karbonsavakkal, pl. ecetsavval, trifluor-ecetsawal vagy hangyasawal, a klór-acetil-csoport pedig tiokarbamiddal.
Ha magukat a (IV) általános képletű karbonsavakat vagy azoknak az aminocsoportban védett származékait használjuk acilezőszerként, akkor célszerűen kondenzálószer, pl valamely karbodiimid, így N,N'-di-ciklohexil-karbodiimid jelenlétében dolgozunk.
A (IV) általános képletű karbonsavak aktiválása különösen kedvező módon bizonyos karbonsavamidok és például foszgén, foszfor-pentaklorid, tozil-klorid vagy oxalil-klorid segítségével történik, ahogyan ezt a 28 04 040 sz. NSZK-beli szabadalmi leírásban ismertetik.
A (IV) általános képletű karbonsavak aktivált származékaiként előnyösen használhatók a halogenidek is, elsősorban kloridok, amelyek az önmagában ismert módon halogénezőszerekkel, pl. foszfor-penta-kloriddal, foszgénnel vagy tíonil-kloriddal állíthatók elő, cefalosporin kémiai irodalomban ismertetett kímélő reakciókörülmények között.
A (IV) általános képletű karbonsavak előnyösen használható aktivált származékai továbbá az anhidridek és vegyes anhidridek, azidok és előnyösen p-nitro-fenollal, 2,4-dinitro-fenollal- metilén-ciánhidrinnel, N-hidroxi-borostyánkősav-imiddel és Nhidroxi-ftálimiddel főként pedig 1-hidroxi-benzotriazollal és 6-klór-l-hidroxi-benzo-triazolIal aktivált észterek. Előnyösen használható vegyes anhidridek a kis szénatomszámú alkánsavakkal, így ecetsavval alkottak továbbá különösen kedvezőek a helyettesített ecetsavakkal, így pl. triklór-ecetsavval, pivalinsavval vagy cián ecetsavval kapott vegyes anhidridek. Igen kedvezőek azonban a szénsav-félészterekkel alkotott vegyes anhidridek, melyekhez például úgy jutunk, hogy az aminocsoportjukon védett (IV) általános képletű karbonsavakat klór-hangyasav-benzil-észterrel, p-nitro-benzilészterrel, izo-butil-észterrel, etil-észterrel vagy allilészterrel reagáltatjuk. Az aktivált származékokat elkülönített preparátumok alakjában használhatjuk vagy reakcióelegyben előállíthatjuk.
A (III) cefémsav-származékok átalakítása általában valamely (IV) általános képletű karbonsav vagy annak aktivált származéka reakciójával történik valamely ismert oldószer jelenlétében. Alkalmas oldószerek a klórozott szénhidrogének, így főként metilén-klorid és kloroform; éter, így pl. dietil-éter, előnyösen tetrahidro-furán és dioxán; ketonok, így főként aceton és butanon; amidok, így előnyösen dimetil-formamid és dimetil-acetamid, végül víz. Előnyösnek mutatkozott az ismertetett oldószerek elegyének használata is. Ez főként akkor fordul elő, ha a (III) általános képletű cefém vegyületet valamely (IV) általános képletű karbonsav in situ előállított aktivált származékával reagáltatjuk.
A (III) általános képletű cefém vegyületek reakciója valamely (IV) általános képletű karbonsavval vagy annak aktivált származékával - 80 °C és kb. + 80 °C közötti, előnyösen - 30 °C és + 50 °C közötti, leginkább pedig - 20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklettartományban megy végbe.
A reakció időtartama a hatóanyagoktól, a hőmérséklettől és az oldószer-elegytől függ, szokásosan 1/4 és 72 óra között változhat.
A savhalogenidekkel végbemenő reakció során a felszabaduló hidrogén-halogenid megkötése céljából adott esetben valamely savmegkötőszert használunk. Ilyenek lehetnek elsősorban tercier aminok, így pl. trietil-amin vagy dimetil-anilin, anorganikus bázisok, így pl. kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát, alkilén-oxidok így pl. propilén-oxid. Előnyös lehet valamely katalizátor így pl. dimetilamino-piridin jelenléte is.
Amennyiben a (III) általános képletű vegyületekben az aminocsoport valamely reakcióképes származéka alakjában van jelen, akkor olyan esettel állunk szemben, amely az irodalomban az amidálás néven ismeretes. így például olyan szilil-származékok jönnek számításba, melyeket a (III) általános képletű vegyületek és valamely szilil-vegyület, pl. trimetil-klór-szilán vagy bisz-(trimetil-szilil)acetamid reakciójával kapunk. Ha a reakciót valamely, az aminocsoportban aktivált vegyülettel vitelezzük ki, célszerű inért oldószert, pl. metilén-kloridot, tetrahidro-furánt vagy dimetil-formamidot használni.
A (I) általános képletű (1= 1) szulfoxidokat a (I) általános képletű (1 = 0) cefalosporin-származékokbó! önmagában ismert módon, oxidációval állítjuk elő, A cefém-gyűrűben a kén oxidációjához alkalmasak például azok az irodalomban ismertetett eljárások, melyek oxidáció révén SO— és SO2— vegyületekhez vezetnek. Ezen oxidálószereket foglalja pl. F. Körte szerző Hauptgruppenelemente und dérén Verbindungen c. cikkében (Methodicum Chimicum, 7. köt. 1976) vagy E. F. Flynn: Cephalosporins and Penícillins, Chemistry and Biology. Acjdemic Press, New York and London, 1972. Itt ismertetik a szerzők az oxigénnel, peroxidokkal, hidrogén-peroxidokkal, persavakkal, szingulettoxigénnel, hidrogén-szuperoxiddal valamint ezek szerves és szervetlen, oxidációnak ellenálló savakkal, így foszforsavval, hangyasawal, ecetsavval, trifluor-ecetsawal alkotott keverékekkel, mint oxidálószerekkel fény által szenzibilizált oxidációs reakciókat. A persavakat in situ is előállíthatjuk a savak és hidrogén-szuperoxid összekeverésével. A 3-klór-perbenzoe-savat előnyösen közvetlenül adagoljuk.
Az oxidációhoz oldószerként alkalmas minden, a reakció körülményei között állandó oldószer, így például dioxán, tetrahidro-furán, kloroform, metilén-klorid, ecetsav, hangyasav, trifluor-ecetsav, glikol-dimetil-éter, benzol, klór-benzol, tetrametilkarbamid, dimetil-formamid és dimetil-acetamid.
A reakciókörülmények és az oxidálószer mennyisége a kívánt végterméktől és a cefém vázon lévő szubsztituensektől függ. Az R és S-szulfo-oxidok előállításához oxidációs egyenértéknyi mennyiség (megfelel aktív oxigénatomnak) vagy csekély felesleg elegendő.
A reakció hőmérséklete kb. — 20 ’C és + 80 °C
190 442 közötti hőmérsékleten mindamellett az oxidációt a lehető legalacsonyabb, előnyösen - 20 ’C és + 20 ’C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki.
A (I) általános képletű vegyületek oxidációjánál (ahol 1 = 0)- mint az a 7-acil-amino-cefém-származékoknál ismert - túlnyomórészt S konfigurációjú szulfoxidok képződnek.
Az R és S konfigurációjú szulfoxidok szétválasztása és jellemzése eltérő oldhatóságuk és a kromatográfiás szétválasztásnál különböző futási sebességük alapján történik. Az R és S-szulfoxidok megkülönböztethetők továbbá NMR spektroszkópia segítségével (lásd az Ε. H. Flynn szerzőtől fent megnevezett irodalmi hivatkozást).
A (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóra példaként említjük a hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, foszforsavval vagy szerves savakkal, így metánszulfonsawal, O-toluol-szulfonsawal vagy maleinsawal alkotott sókat.
A (III) általános képletű vegyületeket ismert módon például a védett aminocsoporttal rendelkező
7-amino-cefalosporánsavból ugyanúgy kapjuk, mint ezt már R7 nukleofil helyettesítésénél ismertettük.
A (IV) általános képletű vegyületek, valamint a B szimbólummal jelölt piridinium-csoportnak megfelelő piridin-származékok az irodalomból ismertek, vagy az irodalomból ismert módon előállíthatok.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik kiemelkedően jó baktériumölő hatást fejtenek ki mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumokkal szemben.
Szakember számára meglepő módon a találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületek a penicillináz- és cefalosporinázképző baktériumokkal szemben is jó hatásfokúak. Minthogy emellett kedvező toxikológiai és farmakológiái sajátságokkal rendelkeznek, értékes gyógyászati anyagok.
A találmány tárgya továbbá legalább, egy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények, melyek a mikrobák okozta fertőzések leküzdésére alkalmasak.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek más hatóanyagokkal, így penicillinekkel, cefalosporinokkal vagy amino-glikozidokkal kombinálhatok.
Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik orálisan, intramuszkulárisan vagy intravénásán adhatók be. A legalább egy (I) általános képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígitóanyaggal, pl. töltőanyaggal, emulgeátorral, csúsztatószerei, ízesítőszerrel, színezőanyaggal vagy pufferanyaggal összekeverünk és megfelelő galenikus alakra hozzuk. E készítmények lehetnek tabletták, drazsék, kapszulák, parenterális alkalmazásra megfelelő szuszpenziók vagy oldatok.
Hordozó- vagy hígítóanyagként például megem4 ütjük a tejcukrot, talkumot, agar-agart, poli-glikolokat, etanolt és vizet. Parenterális adagolásra elsősorban vizes oldatok vagy szuszpenziók jönnek számításba. Lehetséges azonban a hatóanyagokat önmagukban is, hordozó- vagy hígítószer nélkül, megfelelő készítmény formájában, pl. kapszulákban alkalmazni.
A (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik alkalmas napi dózisa 60 kg testsúlyú felnőttre számítva 0,1-20 g között, előnyösen 0,5-4 g között változik.
A hatóanyagokat lehet egy vagy több adagban alkalmazni. Az egyszeri dózis 50-1000 mg előnyösen 100-500 mg hatóanyag.
A 3 037 101 sz. NSZK-beli közrebocsátási iratból ismeretesek olyan cefém-vegyületek, melyek (I) általános képletében 1 jelentése Ο, B jelentése piridiniumcsoport és —(A)nR2 jelentése —CH2COOR! (R' = H vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport), a 2 921 316. sz. NSZK-beli közrebocsátási irat pedig olyan cefém-vegyületeket ismertet, melyek (I) általános képletében 1 jelentése Ο, B jelentése piridinium- vagy 3- vagy 4-karbomoil-piridinium-csoport, továbbá amelynek oxi-imino- részén valamely (j) általános képletű csoport (Ra b = 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilidéncsoport) áll.
A találmány szerinti eljárással a kiviteli példákban említetteken túlmenően többek között (Γ) általános képletű termékek is előállíthatók. A (Γ) általános képletben a —(A)nR2 csoport jelentése az előzőekben megadottal azonos, előnyösen azonban —CH2COOH, —CH2CN, —CH2COOCH3, —CH(CH3)COOH, — CH2COOC2H5, —C(CH3)2COOH, —CH2CONH2, —ch2—c—COOH
II ch2 képletű csoport.
Az alábbi kiviteli példákkal a szín térállású vegyületek találmány szerinti előállítását mutatjuk be.
1. példa
a) (6R, 7R)-3-acet~oxi-metil-7-[(Z)~2-(2-aminotiazol-4-il) -2-karboxi-metil-oxi-imino-acetamido ]cef-3-ém-4-karbonsav, trifluor-ace tát
1,7 g (2 mmól) (6R, 7R-3-acet-oxi-metil-7[(Z)-2terc-butoxi-karbonil-metil-oxi-imino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-ém-4-karbonsav-terc-butil-észter és 20 ml trifluor-ecetsav oldatát szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióelegyet besűrítjük, a maradékot dietil-éter és npentán 2 : 1 arányú elegyével digeráljuk, leszívatjuk és levegőn szárítjuk.
A kitermelés megközelíti az elméletileg számított mennyiséget.
IR spektrum: 1800 cm-1 (laktam CO).
190 442
b) (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(amino~tiazol-4-il)-2(karboxi-metil-oxi-imino)-acetamido]-3-[ ( 2,3ciklopenteno-1 -piridinium ) -metil]-cef-3-ém-4karboxilát-mono-kálium-só
a) eljárás:
1,2 g (2 mmól) az a) lépésben kapott terméket 4 ml vízben szuszpendálunk, majd 0,6 g káliumhidrogén-karbonát segítségével oldatba visszük. Ezt követően 3,9 g (40 mmól) kálium-rodanidot és 0,71 ml (6 mmól) 2,3-cikIopenteno-piridint adunk hozzá és a reakcióelegy pH értékét 85,5%-os vizes foszforsav oldattal 6,6-ra állítjuk be. Három órán át 65-70 °C-on tartjuk, majd 32 ml acetonnal hígítjuk, a kevés oldhatatlan maradékot leszűrjük és a szűrletet 200 g kovasav gélen (Merck 0,063-02 mm) futtatva kromatografáljuk. A semleges sókat aceton-víz 8 : 1 arányú elegyével, a terméket aceton-víz 2 : 1 arányú elegyével eluáljuk. A fagyasztással szárított nyersterméket kovasav gélen (Merck, Labor B oszlop, Art 10 401, kb. 1 bar, aceton-víz 2 : 1 arányú elegye) ismételten kromatografáljuk. A termékfrakciók (7—10. frakció, 60 ml) fagyasztva szárításával színtelen kristályok alakjában 0,25 g (az elméletileg számított mennyiség 21%-a) cím szerinti terméket kapunk.
IR (KBr) spektrum: 1770 cm 1 (laktán CO) ’H-NMR (CF3CO2D): = 2,3-2,8 (m, 2H ciklopentén-H; 3,1-4,0 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCH2), 5,09 (s, 2H, OCHJ 5,1-6,25 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H); 7,43 (s, 1H, tiazol); 7,65-8,65 ppm (m, 3H, PJ
2. példa
6R, 7R-7-[(Z)-2-(2-amino-tia:ol-4-il)-2-(karboxi-metil-oxi-imino ) -acetamido ]-3-[ ( 4-ciklopropil1-piridinium)-metilj-cef-3-ém-4-karboxilát-mononátrium-só
b) eljárás:
ml N'N-dimetil-formamidban oldott 1,1 g (2 mmól) (Z)-2-(2-terc-butoxi-karbonil-metil-oxiimino)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-iI)-ecetsav és 0,31 g (2 mmól) 1-hidroxi-lH-benzo-triazol-hidrát elegyéhez 0,45 g (2,2 mmól) di-ciklohexil-karbodiimidet adunk. Szobahőmérsékleten két órán át keverjük, majd a reakcióelegyet - 20 °C-ra hűtjük, ezt követően 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamid, 0,8 g (2 mmól) 7-amino-3-[(4-ciklopropil-l-piridinium)metil]-cef-3-ém-4-karboxilát-dihidro-klorid és 0,6 g (5 mmól) Ν,Ν-dimetil-anilin oldatát adjuk hozzá. Az elegyet két órán át keverjük, egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A csapadékot (di-ciklohexil-karbamid) leszűrjük és a szűrletet keverés közben 200 ml dietil-éterbe csepegtetjük. A szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk, majd 10 ml trifluor-ecetsavban feloldjuk. 30 perc múlva az oldatot besűrítjük és a maradékot éter és n-pentán 2 : 1 arányú elegyével digeráljuk.
A szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Ezt követően az anyagot 4 ml vízben szuszpendáljuk, majd nátrium-hidrogén-karbonát segítségével oldatba visszük. Az oldatot kovasav gélen (Merck, Labor C oszlop, Art. 10 402, kb.
bar, aceton-víz 2 : 1 arányú elegye) kromatografáljuk. A termék-frakciókat (26—35. frakció, 180 ml) besűrítjük és fagyasztva szárítjuk.
Hozam: 0,23 g (az elméletileg számított mennyiség 20%-a), színtelen szilárd anyag
IR spektrum (KBr) 1770 cm-1 (laktán —CO) ’H—NMR (CF3CO2D): = 1,05-2,6 (m, 5H, ciklopropil), 3,40 és 3,82 (AB,J= 18 Η,, 2H, SCHJ; 5,06 (s, 2H, OCHJ; 5,1-6,25 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám H); 7,42 (5 ÍH, tiazol); 7,63 és 8,65 ppm (AA'BB', 4H Py)
3. példa
a) (Z) -2-(2-terc-butoxi-karbonil-2-porpén-1-iloxi-imino ) -2- ( 2-tritil-amino-tiazol-4-il) -ecetsav
500 ml tetrahidro-furánból 9,6 g (85,6 mmól) kálium-terc-butilátból és 17,2 g (40 mmól) (Z)-2hidroxi-imino-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-ecetsavból álló oldathoz hozzáadunk 1,5 ml vizet. 30 percig tartó keverést követően csaknem teljesen átlátszó, kékre színezett oldatot kapunk. Ezt követően hozzáadunk 10,2 g (46 mmól) 2-(bróm-metil)akrilsav-terc-butil-észtert (R. Lattrell és G. Lohaus Liebigs Annáién dér Chemie, 1974, 870. o.) adunk hozzá, miközben az oldat színe 10 perc alatt kékből vörösbarnába csap át. Két órán át tartó keverés után szobahőmérsékleten az oldatot besűrítjük és a maradékot 400 ml ecetsavas-etil-észter és víz 1 : 1 arányú elegyében feloldjuk.
A vizes fázis kémhatását 1 n sósavoldattal 2 pHra állítjuk be, majd ecetsavas-etil-észterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, besűrítjük, a maradékot pedig n-pentánban eldörzsóljük.
Az oldatlan vörösbarna terméket leszivatjuk és levegőn szárítjuk.
Hozam: 17,2 g (azelméletileg számított mennyiség 76%-a).
b) (6R, 7R)-7-[(Z)-2~(2-amino-tiazol-4-il)~(2karboxi-2-propén- 1-il-oxi-imino) -acetamido]-3[(2,3-ciklopenteno-l-piridinium)-metil]-cef-3-ém4-karboxilát-mono-nátrium-só
b) eljárás:
Az a) lépcsőben kapott termék 4 g-jából (7 mmól), 0,95 ml (7,1 mmól) trietil-aminból és 5 ml Ν,Ν-dimetíl-acetamidból álló oldathoz
- 29 °C-on 4 ml 2 mólos foszgén-toluol oldat és 2,0 ml Ν,Ν-dimetil-acet-amid elegyét adagoljuk. A reakcióelegyet — 10 °C-on 1 órán át tovább keverjük, majd az oldatot 3,3 g (8 mmól) 7-amino-3[(2,3-ciklopenteno-1 -piridinium)-metil]-cef-3-ém-4karboxilát-dihidro-kloriddal, 3 ml (22 mmól) trietil-aminnal és 20 ml metilén-dikloriddal alkotott
- 50 °C-ra hütött szuszpenzióba keverjük. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük - 20 °C-on.
ml viz hozzáadása után a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist még kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. A szerves fázist vízmentes nátri-51
190 442 um-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk.
A maradékot 30 ml trifluor-ecetsavban oldjuk és 30 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Besűrítést követően 2 : 1 arányú dietil-éter-npentán elegyben eldörzsöljük, leszivatjuk és szárítjuk. A nyers terméket 5 ml vízben nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadás segítségével feloldjuk, majd kovasav gélen (Merck, Labor C oszlop, kb. 1 bar, aceton-víz 2 : 1 arányú elegye) kromatografáljuk. A termék-frakciókat (45-60. frakció, 250 ml) besűrítjük és fagyasztva szárítjuk.
450 mg (az elméletileg számított mennyiség 11 %-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen szilárd anyag alakban.
IR spektrum (K.Br): 1775 cm'1 (laktán CO)
Ή—NMR (CF3CO2D): = 2,3-2,8 (m, 2H, ciklopentén-H); 3,13-4,0 (m, 6H, 4 cikíopentén-H és SCHJ; 5,1-6,4 (m, 6H N—O—CHJ 5,20-nél, CH2Py és 2 laktám-H); 6,6-6,95 (m, 2H, C~CHJ; 7,42 (5, IH, tiazol); 7,65-8,66 ppm (m, 3H, Py)
Az 1., 2. és 3. példában leírtakkal analóg módon kapjuk az alábbiakban felsorolt vegyületeket, melyek (I) általános képletben 1 = 0, és R1 jelentése hidrogénatom
3. táblázat (I) általános képletű vegyület
A példa sorszáma (CHJ(A)mR2 B í Az eljárás típusa lH-NMR: (ppm) CF3CO2D-ban
lozam (% ) 2,1-2,8 (m, 2 ciklopentén-H): 3,0-4,0 (m, 6H, 4 ciklopentén H és SCHJ: 4,95-6,4 (m, 6H, OCH2 5,06nál CH2Py és 2 laktám-H): 7,42 (s IH, tiazol): 7,77-8,9 (m, 3H, Py)
4. —CH2CO2K (m) képletű csoport a (18)
5. —ch2co2k (n) képletű csoport a (21) 1,83-2,42 (m, 4 ciklohexén-H): 2,9-3,4/m,4 ciklohexén-H) 3,40 és 3,73 (AB, J= 18Hz, 2H, SCH2) 5,06 (s, 2H, OCH2): 5,2-6,2 (m, 4H CH2Py és 2 laktámH): 7,42 (s, IH tiazol: 7,0-8,75 (m, 3H Py)
6. —ch2co2k (o) képletű csoport a (22) 1,8-2,65 (m, 4 ciklohexén-H) 2,8-3,35 (m, 4 ciklohexén-H): 3,40és 3,82(AB, J= 18 Hz, 2H, SCHJ: 5,05 (s, 2H, OCHJ 5,15-6,3 (m, 4H, CH2Py és 2 laktámH): 7,43 (s, IH, tiazol): 7,6-8,7 (m, 3H, Py)
7. —ch2co2k (p) képletű csoport a (24) 1,9-25 (m, 2 pirán-H): 2,8-3,5 (m, 2 pirán-H): 3,41 és 3,81 (AN, J= 19Hz, 2H, SCHJ: 4,45-4,85 (m, 2 pirán-H): 4,9-6,35 (m 6H, OCH2 5,08-nál CH2Py és 2 laktám-H): 7,15-7,5 (m, 2H tiazol-H 7,42-nál és Py-H): 8,3-8,7 (m, 2H, Py)
8. —ch2co2k (q) képletű csoport a (26) 1,55-2,25 (m, 6H, cikloheptén-H): 3,0,37 (m, 6H, SCH2 és 4 cikloheptén-H): 5,08 (s, 2H, OCHJ. 5,1-6,35 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H): 7,43 (s, IH, tiazol): 7,55-8,75 (m, 2H, Py)
9. —ch2co2k (r) képletű csoport a (26) 2,15-3,85 (m, 6H, 4 ciklopentén-H, SCHJ 4,95-6,35 (m, 7H, OCH2 5,05-nél, 1 cikloheptén-H), CH2Py és 2 laktám-H): 7,41 (s, IH tiazol): 7,8-8,95 (m, 3H, Py 1 H, tiazol): 7,8-8,95 (m, 3H, Py)
10. —C(CHJ2CO2K (s) képletű csoport a (24) 1,79 (s, 6H, 2x CHJ: 2,3-2,85 (m, 2 ciklopentén-H): 3,1-3,9 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCHJ: 5,25-6,25 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H): 7,40 (s, IH tiazol): 7,6-8,7 (m, 3H, Py)
11. —C(CHJ2CO2K (m) képletű csoport a (26) 1,80 (s, 6H, 2 χ CHJ 2,25-2,7 (m, 2 ciklopentén-H): 3,05-4,05 (m, 6H, 4 ciklopentén és SCHJ: 5,15-6,35 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H): 7,41 (s, IH tiazol): 7,63-8,85 (m, 3H, Py)
12. —C(CHJ2CO2K (n) képletű csoport a (19) 1,65-2,4 (m, 10 H, 4 ciklohexén-H és 2 x CH3 1,79nál); 2,95-4,05 (m, 6H, 4 cikloxelén-H és SCHJ; 5,25-6,25 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H); 7,40 (s, IH, tiazol); 7,6-8,65 (m, 3H, Py)
-63. táblázat folytatása , 190 442
A példa sorszáma (CH2)(A)mR2 B Az eljárás típusa: Ή-NMR: (ppm) CF3CO2D-ban Hozam (%)
13. —C(CH3)2CO2K (o) képletű csoport a (21) 1,65-2,35 (m, 10H, 4 cikloxelén-H és 2* CH3 1,80- nél); 2,8-3,4 (m 4 cikloxelén H); 3,43 és 3,83 (AB, J= 18 Hz, 2H SCH2); 5,15-6,36 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H); 7,40 (s, 1H tiazol); 7,6-8,8 (m, 3H, Py)
14. —C(CH3)2CO2K (p) képletű csoport a (18) 1,80 (s, 6H, 2xCH3); 1,9-2,5 (m, 2 pirán-H); 2,83-3,16 (m, 2 pirán-H): 3,42és 3,79 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2); 4,45-4,75 (m, 2 pirán-H); 4,95-6,25 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H); 7,15-7,45 (m, 2H, tiazolH 7,40-nél és Py-H) 8,3-8,65 (m, 2H, Py)
15. —C(CH3)2CO2K (t) képletű csoport a (21) 1,65-2,35 [m, 10H, 4 cikloxelén és (CH3)2-tól 1,80- nél] 2,54 (s, 3H, CH3): 2,8-3,75 (m, 6H, 4 cikloxelénH és SCH2): 5,2-6,28 (m, 4H, CH2Py és 2 laktámH); 7,41 (s, 1H tiazol); 8,11 és 8,41 (1H, bs, Py)
16. —CH—COOK ch3 (s) képletű csoport a (26) 1,73 (d, J = 7Hz, 3H, CH3); 2,2-2,9 (m, 2 ciklopen- tén-H), 3,1-4,1 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCH2); 4,95-6,4(m, 5H, CH—CH3, CH2Py és 2 laktám-H); 7,42 (s, 1H, tiazol); 7,63-8,72 (m, 3H, Py)
17. —CH2CO2CH3 (s) képletű csoport a (16) 2,35-2,9 (m, 2 ciklopentén-H); 3,1-3,85 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCH2); 3,96 (s, 3H, CH3); 5,02 (s, 2H, OCH2); 5,16-6,4 (m, 4H, CH2Py és 2 laktámH); 7,41 (s, IH tiazol); 7,6-8,7 (m, 3H, Py)
18. —ch2co2c2h5 (s) képletű csoport a (22) 1,41 (t, J 7Hz, 3H, CH2CH3); 2,15-2,85 (m, 2H, ciklopentén-H); 2,95-3,75 (Μ, 6H, 4 ciklopentén és SCH2); 4,42 (q, J = 7Hz, 2H, CH2CH3); 4,9-6,2 (m, 6H, OCH2 5,02 CH2Py és 2 laktám-H); 7,42 (s, IH tiazol); 7,65-8,72 (m, 3H, Py)
19. —CH2CN (s) képletű csoport a (24) 2,17-2,83 (m, 2H,ciklopentén-H); 2,95-3,85 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCH2): 5,02-6,21 (m, 6H, OCH2s 5,13-nál, CH2Py és 2 laktám-H) 7,45 (s, IH tiazol); 7,65-8,72 (m, 3H, Py)
20. —CH2CONH2 (s) képletű csoport a (31) 2,18-2,81 (m, 2H ciklopentén-H); 3,05-3,95 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCH2): 4,92 6,25 (m, 6H, OCH2, CH2Py és 2 laktám-H); 7,46 (s, IH tiazol); 7,76-8,75 (m, 3H, Py)
21. 1 -hidroxí-karbonilciklopropil- 1-il (s) képletű csoport a (16) 1,55-2,85 (m, 6H, 4 ciklopropil-H és 2 ciklopentén- H); 3,05-4,0 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCH2); 5,15-6,25 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H); 7,42 (s, 1H tiazol) 7,75-8,95 (m, 3H Py)
22. (k) képletű csoport (s) képletű csoport a (22) 1,9-3,1 (m, 8H, 2 ciklopentén-H, 6 ciklobutil-H); 3,1-3,9 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCH2): 5,45 (d, J = 5Hz, laktám-H): 5,48 és 5,96 (AB, J= 14Hz, 2H, CH2Py); 6,15 (d, J = 5Hz, laktám-H); 7,42 (s, IH tiazol); 7,63-8,72 (m, 3H, Py)
23. (1) képletű csoport (s) képletű csoport a (25) 1,4-2,8 (m, 10H, 2 ciklopentán-H és 8 ciklopentán H); 3,1-3,9 (m, 6H, 4-ciklopentén-H és SCH2): 4,95-6,25 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H); 7,42 (s, 1H tiazol); 7,63-8,82 (m, 3H, Py)
24. 4-hidroxi-karbonil -benzil (s) képletű csoport a (32) 2,17-2,86 (m, 2H, ciklopentén-H); 2,92-3,98 (m, 6H, 4-ciklopentén-H és SCH2): 4,98-6,23 (m, 6H, OCH2s 5,46-nál CH2Py és 2 laktám-H): 7,43 (s, 1H tiazol); 7,63 -8,75 (m, 7H 4 fenil-H, 3 Py-H)
Az 1. 2. és 3. példában ismertetett eljárással analóg módon kapjuk a következőkben felsorolt vegyületeket, melyek (I) általános képletében 1 = O és R* hidrogénatomot jelent, továbbá amelyek a piridiniumcsoporton (B szimbólum az (I) általános képletben) a 2. táblázat harmadik oszlopában feltüntetett szubsztituenseket hordozzák. A szubsztituensek száma minden esetben megadja a szubsztituens(ek) pontos helyzetét a piridiniumcsoporton.
-7190 442
4. táblázat (I) általános képletű vegyület
A példa sorszáma A B szimbólum Az eljárás típusa ’HNMR: (ppm) CF3CO2D-ben %)
fCH HA) R2 (= piridiniuml 2M lm csop.) szubszti- tuense Hozam (
25. —CH2CO2K 4-CH3 a (29 ) 2,77 (s, 3H, CH3): 3,42 és 3,82 (AB, J= 19Hz, 2H, SCH2); 4,9-6,35 (m, 6Η, OCH2 5,08-nál CH2Py és 2 laktám-H); 7,42 (s, IH, tiazol): 7,92 és 8,82 (AA'BB', J = 6Hz, 4H, Py)
26. —CH2CO2K 4-CH2 ch2ch3 a (24) 1,08 (t, J = 7Hz, 3H, CH3); 1,5-2,15 (m, 2H, CH2); 1,65-3,17 (m, 2H, CH2); 3,42 és 3,82 (AB, J= 19Hz, 2H, SCH2); 1,85-6,35 (m, 6H, OCH2; 5,08-nál CH2Py és a laktám-H); 7,42 (s, IH tiazol); 7,93 és 8,83 (AA'BB', J = 6Hz, 4H, Py).
27. —CH2CO2K 3-CH2OH a (27) 3,48 és 3,87 (AB, J= 19Hz, 2H, SCH2): 5,08 (s, 2H, NOCH2); 5,20 (s, 2H, CH2OH); 5,2-8,5 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H); 7,43 (s, IH tiazol): 7,6-9,25 (m, 4H, Py)
28. —ch2co2k —oh 4-CH—CH3 a (29) 1,64 (d, J = 7Hz, CH3) 3,45 és 3,86 (AB, J= 19Hz, 2H, SCH2); 4,9-6,4 (m, 6H, OCH2 5,07-nél, CH2Py és 2 laktám-H); 7,41 (s, IH, tiazol): 8,22 és 8,98 (AA'BB', J = 7Hz, 4H, Py)
29. —CH2CO2K 4-OCH3 a (31) 3,43 és 3,82 (AB, J= 19Hz, 2H, SCH2): 4,22 (s, 3H, OCH3); 5,08 (s, 2H, OCH2): 5,2-6,25 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H): 7,43 (s, IH tiazol); 7,48 és 8,75 (AA'BB', J = 7Hz, 4H, Py)
30. —CH2CO2K 3-C6Hs a (181 3,50 és 3,88 (AB, J= 19Hz, 2H SCH2) 4,9-6,45 (m, 6H, OCH2 5,07-nál, CH2Py és 2 laktám-H); 7,42 (s, IH, tiazol); 7,4-9,4 (m, 9H, 6 fenil-H és 4 Py-H)
31. —CH2CO2K 3-C1 a (22 i 3,50 és 3,89 (AB, J= 19Hz, 2H, SCH2): 5,08 (s, 2H, OCH2); 5,1-6,45 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H); 7,43 (s, IH tiazol); 7,6-9,25 (m, 4H, Py)
32. —CH2CO2K 4-CH2 ch2so3k a (32. 3,4-4,0 (m, 6H, SCH2 és CH2CH2): 4,9-6,3 (m, 6H, OCH2 5,09-nál, CH2Py és 2 laktám-H): 7,42 (s, IH, tiazol); 8,15 és 8,81 (AA'BB', J = 7Hz, 4H, Py)
33. —CH2CO2K 3-C2H5 a (28) 1,58 (t, J = 7Hz, 3H, CH2CH3); 3,05 (q, J = 7Hz, 2H, CH2CH3); 3,43 és 3,83 (AN, J= 19Hz, 2H, SCH2); 4,85-6,33 (m, 6H,OCH2 5,09-nál CH2Py und 2 laktám-H); 7,42 (s, IH tiazol); 7,85-9,05 (m, 4H, Py)
34. —CH2CO2K 3-CH3— 5-CH3 a (25) 2,65 (s, 6H, CH3Py); 3,45 és 3,79 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2); 4,8-6,3 (m, 6H, OCH2 5,08-nál CH2Py és 2 laktám-H); 7,41 (s, IH tiazol); 8,15-8,61 (m, 3H, Py)
35. —CH2CO2K 4-CH2 C6Hs a (15) 3,43 és 3,84 (AB, J= 19Hz, 2H, SCH2); 4,35 (s, 2H, CH2C6H5); 4,9-6,35 (m, 6H, OCH2 5,07-nál, CH2Py és 2 laktám-H); 7,03-7,51 (m, 6H, C6H5 és tiazol); 7,95 és 8,81 (AA'BB', J = 6Hz, 4H, Py)
36. —CH2CO2K 3-OH a (28) 3,45 és 3,85 (AB; J=19Hz, 2H, SCH2); 4,95-6,15 (m, 6H, OCH2 5,07-nál, CH2Py és 2 laktám H); 7,41 (s, IH tiazol); 7,75-8,82 (m, 4H, Py)
-8190 442
4. táblázat folytatása
. AB szimbólum sorszáma (CH ) (A) R2 ( = Piridiniumsorszama (LH2jn(A)mK CSOp.) szubsztitu- ense Az eljárás típusa ’H-NMR: (ppm) CF3CO2D-ben Hozam (%)
37. —CH2CO2K 3-CH2 ch2ch2oh a (24) 2,18 (m, 2H, propil); 2,85-4,1 (m, 6H, SCH2 és 4 propil-H); 5,07 (s, 2H, OCH2); 5,1-6,48 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H); 7,42 (s, 1H, tiazol); 7,5-9,3 (m, 4H, Py)
38. —CH2CO2K 4-CH2OCH3 a (28) 3,46 és 3,80 (AB, J= 19Hz, 2H, SCH2); 3,72 (s, 3H, CH2OCH3, 4,92-6,41 (m, 8H, CH2OCH3 4,97-nál OCH2 5,08-nál CH2Py és 2 laktám-H); 7,39 (s, 1H, tiazol; 8,12 és 8,97 (AA'BB', J = 4H, Py)
39. —CH2CO2K 3-CH2CH=CH2 a (27) 3,154,12 (m, 4H, CH—CH2 és SCH2); 4,92-6,35 (m, 9H, OCH2 5,08-nál CH2Py, 2 laktám-H és CH=CH2) 7,41 (s, 1H tiazol); 7,85-8,91 (m, 4H, Py)
40. —CH2CO2K 3-COC6H5 a (14) 3,43 és 3,83 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2); 4,94-6,21 (m, 6H, OCH2 5,08-nál CH2Py és 2 laktám-H); 7,35 -9,41 (m, 10H, tiazol, CeH5 és Py)
41. —CH2CO2K 4-CH2COCH3 a (22) 2,55 (s, 3H, CH3); 3,45 és 3,83 (AB, J=19Hz, 2H, SCH2); 4,1 4,45 (m, 2H, CH2); 4,95-6,35 (m, 6H, OCHj 5,08-nál, CH2Py és 2 laktám-H); 7,41 (s, 1H tiazol); 8,11 és 8,96 (AA'BB', J = 6Hz, 4H, Py)
42. —CH2CO2K (u) képletű csoport a (24) 1,84 (s, 3H, CH3); 3,46 és 3,88 (AB, J= 18Hz, 2H, SCH2); 3,92-4,55 (m, 4H dioxolan-H); 4,9-6,35 (m, 6H, OCH2 5,07-nál CH2Py és 2 laktám-H); 7,43 (s, 1H tiazol); 7,95-9,36 (m, 3H, Py)
43. —CH2CO2K (v) képletű csoport a (18) 1,354,05 (m, 11H, ciklopentil és CH2); 4,95-6,31 (m, 6H, OCH2 5,08-nál CH2Py és 2 laktám-H); 7,40 (s, 1H tiazol); 7,85-8,86 (m, 4H, Py)
44. —CH2CO2K (w) képletű csoport a (21) 2,05-3,08 (m, 6H, ciklopentil); 3,43 és 3,83 (AB, J= 19Hz, 2H, SCH2); 4,9-6,25 (m, 6H, OCH2 5,08nál CH2Py és 2 laktám-H); 6,81 (bs, 1H, ciklopentil); 7,42 (s, 1H tiazol); 7,85-8,91 (m, 4H, Py)
45. —CH2CO2K (x) képletű csoport a (18) 2,01-2,4 (bs, 8H, ciklopentil); 3,45 és 3,85 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2); 4,9-6,15 (m, 6H, OCH2, 5,07nál, CH2Py és 2 laktám-H); 7,39 (s, 1H, tiazol); 7,98-9,35 (m, 4H, Py)
46. —CH2CO2K (y) képletű csoport a (25) 1,26-2,31 (m, 10H, CH2 ciklohexil); 2,8Ή,05 (m, 3H, CH-ciklohexil, SCH2); 4,95-6,25 (m, 6H, OCH2 5,09 nál, CH2Py és 2 laktám-H); 7,40 (s, 1H tiazol); 7,96 és AA'BB', J = 6Hz, 4H, Py)
47. —CH2CO2K (z) képletű csoport a (28) 1,75-2,35 (m, 4H piranil); 3,11-4,12 (m, 7H 5 piranil-H és SCH2); 4,9-6,28 (m, 6H, OCH2 5,08-nál, CH2Py és 2 laktám-H); 7,40 (s, 1H, tiazol); 8,05s 8,95 (AA'BB', J = 6Hz, 4H, Py)
48. —CH2CO2K 2-SCH3 a (18) 2,95 (s, 3H, SCH3); 3,41 és 3,81 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2); 4,9-6,35 (m, 6H, OCH2 5,08-nál, CH2Py és 2 laktám-H); 7,38 (s, 1H tiazol); 7,52-8,75 (m, 4H, Py)
49. —ch2co2k 4-CH2SCH3 a (14) 2,18 (s, 3H, CH3); 3,42 és 3,82 (AB, J= 19Hz, 2H, SCH2); 3,95 (s, 2H, CH2S); 4,9-6,22 (m, 6H, OCH2 5,08-nál, CH2Py és 2 laktám-H); 7,36 (s, 1H, tiazol); 8,12 és 8,92 (AA'BB', J = 6Hz, 4H, Py)
-9190 442
4. táblázat folytatása
A példa sorszáma (CH2)n(A)mR2 A B szimbólum (= piridiniumcsop.) szubsztituense Az eljárás típusa Ή-NMR: (ppm) CF3CO2D-ben Hozam (%)
50. —CH2CO2K 3-CH2 soch3 a (21) 3,05 (s, 3H, SOCH3); 3,55 és 3,82 (AB, J= 19Hz, 2H, SCH2); 4,55 (s, 2H, CH2SO); 49,5-6,45 (m, 6H, OCH2 5,05-nál, CH2Py és 2 laktám-H); 7,36 (s, 1H, tiazol); 8,09—13 (m, 4H, Py)
51. —ch2co2k 3-CH2 so2ch3 a (23) 3,35 (s, 3H, SO2CH3); 3,51 és 3,85 (AB, J= 19Hz, 2H, SCH2); 4,85 (s, 2H, CH2SO2); 4,95-6,36 (m, 6H, OCH2 5,06-nál, CH2Py és 2 laktám-H); 7,38 (s, 1H tiazol); 8,03-9,20 (m, 4H, Py)
52. —ch2co2k 3-F a (26) 3,51 és 3,88 (AB, J= 19Hz, 2H, SCH2); 5,07 (s, 2H, OCH2); 5,11-6,48 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H); 7,41 (s, 1H tiazol); 7,6-9,25 (m, 4H, Py)
53. —ch2co2k 3-Br; 4CH3 a (18) 2,83 (s, 3H, CH3); 3,46 és 3,89 (AB, J= 19Hz, 2H, SCH2); 5,05 (s, 2H, OCH2); 5,11-6,42 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H); 7,41 (s, 1H, tiazol): 7,86 (d, J = 6Hz, 1H, Py); 8,6-9,2 (m, 2H, Py)
54. —ch2co2k 3-CF3 a (30) 3,50 és 3,92 (AB, J= 19Hz, 2H, SCH2): 5,07 (s, 2H, OCH2); 5,1-6,4 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H); 7,40 (s, 1H tiazol); 8,12-9,55 (m, 4H, Py)
55. —ch2co2k (a) képletű csoport a (28) 3,48 és 3,88 (AB, J=19Hz, 2H, SCH2); 4,9-6,42 (m, 6H, OCH2 5,09-nál, CH2Py és 2 laktám-H); 7,42 (s, 1H tiazol); 7,0-9,55 (m, 8H, Py)
56. —ch2co2k 3-(2-piridil) a (31) 3,55 és 3,96 (AB, J= 19Hz, 2H, SCH2); 5,05 (s, 2H, OCH2); 5,23-6,58 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H); 7,40 (s, 1H, tiazol); 8,1-9,9 (m, 8H, Py)
57. —ch2co2ch3 3-CH3 a (28) 2,68 (s, 3H, CH3); 3,43 és 3,84 (AB, J= 19Hz 2H, SCH2); 3,95 (s, 3H, CO2CH3); 4,8S-Ó,45 (m, 6H, OCH2 5,01-nál, CH2Py és 2 laktám-H); 7,41 (s, 1H, tiazol); 7,83-9,0 (m, 4H, Py)
58. —ch2co2ch3 4-OCHj a (27) 3,43 és 3,80 (AB, J= 19Hz, 2H, SCH2); 3,95 (s, 2H, CO2CH3); 4m2k (s, 3H, OCH3); 4,85-6,25 (m, 6H, OCH2 5,02-nál, CH2Py és 2 laktám-H); 7,41 (s, 1H, tiazol); 7,48 és 8,77 (AA'BB', J = 7Hz, 4H, Py)
59. —ch2co2ch3 4-ciklopropi! b (58) 1,1-2,6 (m, 5H, ciklopropil); 3,42 és 3,82 (AB, J= 19Hz, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3H, CO2CH3); 5,02 (s, 2H, OCH2); 5,1-6,3 (m, 4H, CH2Py és 2 laktámH); 7,41 (s, 1H, tiazol); 7,66 és 8,70 (AA'BB', J = 7Hz, 4H, Py)
60. —ch2co2c2h5 4-ciklopropil a (31) 1,0-1,95 (m, 7H, 4 ciklopropil-H és CH2CH3); 2,0-2,48 (m, 1H ciklopropil); 3,42 és 3,79 (AB, J=19Hz, 2H, SCH2); 4,41 (q, J = 7Hz, 2H, CH2CH3); 4,83-6,28 (m, 6H, OCH2 5,01-nál CH2Py és 2 laktám-H); 7,40 (s, 1H, tiazol); 7,65 és 8,68 (AA'BB', J = 7Hz, 4H, Py)
61. —C(CH3)2CO2K 4-CH3 a (31) 1,78 (s, 6H, 2xCH3); 2,75 (s, 3H, CH3); 3,43 és 3,82 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2); 5,1-6,3 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H); 7,33 (s, 1H, tiazol); 7,87 és 8,74 (AA'BB', J = 7Hz, 4H, Py)
62. —C(CH3)2CO2K 4-C(CH3)3 a (29) 1,51 (s, 9H, t-Bu); 1,78 (s, 6H, 2xCH3); 3,45 és 3,86 (AB, J= 19Hz, 2H, SCH2); 5,15-6,35 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H); 7,38 (s, 1H, tiazol); 8,13 és 8,88 (AA'BB', J = 7Hz, 4H, Py)
-10190 442
4. táblázat folytatása
A példa sorszáma (CH2)n(A)mR2 A B szimbólum (= piridiniumcsop.) szubsztituense Az eljárás típusa Ή-NMR: (ppm) CF3CO2D-ben Hozam (%)
63. —C(CH3)2CO2K 4-ciklopropil a (32) 1,15-2,45 (m, 11H, s, C(CH3)21,77-nál és 5 ciklopropil-H); 3,43 és 3,81 (AB, J=19Hz, 2H, SCH2); 5,1-6,25 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H); 8,68 (AA'BB', J = 7Hz, 4H, Py)
64. —C(CHJ2CO2K 4-COCH3 a (24) 1,79 (s, 6H, 2* CHJ; 2,90 (s, 3H, COCH3); 3,53 és 3,92 (AB, J= 19Hz, 2H, SCH2); 5,25 6,5 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H); 7,39 (s, tiazol); 8,59 és 9,31 (AA'BB', J = 7Hz, 4H, Py)
65. —C(CH3)2CO2K 3-OC2H5 a (32) 1,57 (t, J = 7Hz, 3H, CH2CHJ; 1,79 (s, 6H, 2 x CHJ; 3,45 és 3,85 (AB, J= 19Hz, 2H, SCH2); 4,33 (q, J = 7Hz, 2H, CH2CH3); 5,15-6,38 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H); 7,40 (s, IH, tiazol); 7,7-8,75 (m, 4H, Py)
66. -C(CH3)2CO2K 3-OCH (CH3)2 a (31) 1,48 [d, J = 6Hz, 6H, —OCH(OHJ2]; 1,78 (s, 6H, 2 x CHJ; 3,44 és 3,85 (AB, J= 19Hz, 2H, SCH2); 4,85 [m, IH, OCH(CH3)2]; 5,15-6,35 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H); 7,40 (s, IH tiazol); 7,6-8,7 (m, 4H, Py)
67. —ch2c—CO2K ch2 4-ciklopropil a (52) 1,1-2,6 (m, 5H, ciklopropil-H); 3,42 és 3,83 (AB, J=19Hz, 2H, SCHJ; 5,02-6,3 (m, 6H, Ν—O—CH2 5,18-nál CH2Py és 2 laktám-H); 6,63-7,16 (m, 2H, C=CHJ; 7,38 (s, IH tiazol); 7,65 és 8,88 (AA'BB', J = 7Hz, 4H, Py)
68. —CH—CO2K 1 ch3 4-ciklopropil b (55) 1,0 5-2,55 (m, 8H, 5 ciklopropil-H és CH—CH3-tól 1,75-nál J = Hz); 3,42 és 3,82 (AB, J= 19Hz, 2H, SCHJ; 4,95-6,3 (m, 5H, CH—CH3, CH2Py és 2 laktám-H); 7,41 (s, IH, tiazol); 7,63 és 8,68 (AA'BB', J = 7Hz, 4H, Py)
69. (k) képletű csoport 4-ciklopropil b (38) 1,1-2,8 (m, 11H, ciklobutil és ciklopropil-H); 3,40 és 3,80 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2); 5,43 (d, J = 5Hz, laktám-H); 5,45 és 5,94 (AB, J=14Hz, 2H, CH2Py); 6,12 (d, J = 5Hz, laktám-H); 7,42 (s, IH, tiazol): 7,65 és 8,71 (AA'BB', J = 7Hz, 4H, Py)
70. —CH2CONH2 4-ciklopropil a (24) Ι,σ-2,5 (m, 5H, ciklopropil-H); 3,43 és 3,79 (AB, J=19Hz, 2H, SCHJ; 5,06 (s, 2H, OCHJ; 5,15-6,30 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H); 7,43 (s, IH, tiazol); 7,63 és 8,73 (AA'BB', J = 4H, Py)
71. —CH2CONH2 —H a (31) 3,55 és 3,83 (AB, J= 19Hz, 2H, SCHJ: 5,06 (s, 2H, OCHJ; 5,16-6,25 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H); 7,41 (s, IH tiazol); 7,7-9,2 (m, 5H, Py)
72. —ch2conh2 3-CH2 a (28) 2,68 (s, 3H, CHJ; 3,48 és 3,78 (AB, J= 19Hz, 2H, SCHJ; 5,07 (s, 2H, OCHJ; 5,16-6,35 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H); 7,43 (s, IH tiazol); 7,72-9,00 (m, 4H, Py)
73. —ch2conh2 3-CH2OH a (34) 3,52 és 3,82 (AB, J= 19Hz, 2H, SCHJ; 5,06 (s, 2H, OCHJ; 5,20 (s, 2H, CH2OH); 5,1-6,4 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H); 7,43 (s, IH, tiazol), 7,72-9,25 (m, 4H, Py)
74. —ch2conh2 3-C1 a (25) 3,55 és 3,88 (AB, J = 19Hz, 2H, SCHJ; 5,08 (s, 2H, OCHJ; 5,2-6,4 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H); 7,44 (s, IH, tiazol); 7,7-9,25 (m, 4H, Py).

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás új cefem-származékok és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására - az (I) , általános képletben
    R2 jelentése —COOK, —COOH, — CN, —CONH2 képletű csoport vagy az alkilrészben
    1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport, 3-7 szénatomos karboxil-cikloalkilcsoport vagy karboxil-fenil-csoport, n és 1 jelentése 0 vagy 1 és
    A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, 1-4 szénatomos alkenilénoxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkilénoxicsoport, míg i
    B jelentése m), n), o), p), q), r), s) vagy t) képletű csoport vagy piridiniumcsoport, amely 1-4 szénatomos alkil- vagy fiidroxialkilcsoporttal, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal, halogénatommal, szulfonil-(C, 4)-alkil-kálium- 20 sóval, benzilcsoporttal, alkilrészenként 1-4 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil-alkoxialkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkenilcsoporttal, benzoil-, ciklopenteno-, ciklopropilcsoporttal, alkilrészenként 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilal- 25 kilcsoporttal, u), v), y), x), z) vagy a képletű csoporttal, merkapto-, 1-4 szénatomos merkaptoalkilcsoporttal, alkilrészenként 1-4 szénatomot tartalmazó alkilszulfinilalkil- vagy alkilszulfonilalkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal vagy piridilcsoporttal 30 szubsztituált, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyület - a képletben A, 1 és n jelentése a fenti és R2 jelentése alkoxikarbonilcsoport, karbamoilcsoport vagy —COOK képletű csoport - 35
    R6 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport,
    R7 jelentése az (I) általános képletnél B jelentésében megadott piridiniumcsoportnak megfelelő piridinium-származékokkal helyettesíthető csoport és
    R8 hidrogénatomot vagy alkálifém-, alkáliföldfém- vagy ammónium-egyenértéket jelent valamely, az (I) általános képletben B jelentésére megadott piridiniumcsoportnak megfelelő piridinszármazékkal reagáltatunk, majd az R6 védőcsoportot lehasítjuk, vagy
    b) egy (III) általános képletű 7-amino-cefem-4karbonsav-származékot - a (III) általános képletben B jelentése a fenti - vagy annak savaddíciós sóját valamely (IV) általános képletű 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-szin-oximino-ecetsawal - a (IV) általános képletben R2, A, n és R6 jelentése a fenti vagy e vegyületek reakcióképes származékával reagáltatjuk, majd
    a) az adott esetben jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk, végül
    β) kívánt esetben a kapott termékből fiziológiailag elfogadható savaddíciós sót képezünk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) eljárás szerinti nukleofil helyettesítést semleges só ionok, előnyösen jodid- vagy tiocianátionok jelenlétében végezzük.
  3. 3. Eljárás baktériumok okozta fertőzések elleni gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. vagy 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - az (I) általános képletben a szubsztituensek jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottakkal vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal önmagában ismert módon gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU83735A 1982-03-04 1983-03-03 Process for producing new cepheme-carboxylic acid derivatives HU190442B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823207840 DE3207840A1 (de) 1982-03-04 1982-03-04 "cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung"

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190442B true HU190442B (en) 1986-09-29

Family

ID=6157330

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU83735A HU190442B (en) 1982-03-04 1983-03-03 Process for producing new cepheme-carboxylic acid derivatives

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4647556A (hu)
EP (1) EP0088320B1 (hu)
JP (1) JPS58162592A (hu)
KR (1) KR840004117A (hu)
AT (1) ATE39696T1 (hu)
AU (1) AU565927B2 (hu)
CA (1) CA1219857A (hu)
DE (2) DE3207840A1 (hu)
DK (1) DK108183A (hu)
ES (1) ES520226A0 (hu)
FI (1) FI830704L (hu)
GR (1) GR77915B (hu)
HU (1) HU190442B (hu)
IL (1) IL68026A0 (hu)
MA (1) MA19736A1 (hu)
MT (1) MTP925B (hu)
NO (1) NO830729L (hu)
NZ (1) NZ203436A (hu)
OA (1) OA07335A (hu)
PT (1) PT76336B (hu)
ZA (1) ZA831452B (hu)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1169542A3 (ru) * 1981-09-08 1985-07-23 Эли Лилли Энд Компани (Фирма) Способ получени тиенопиридиний- или фуропиридиний-замещенных производных цефалоспорина
US4690921A (en) * 1983-10-11 1987-09-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin compounds and salts thereof
EP0138552A3 (en) * 1983-10-17 1986-03-19 Eli Lilly And Company Improvements on or relating to 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
JPS6094984A (ja) * 1983-10-28 1985-05-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd セフエム誘導体
DE150507T1 (de) * 1983-12-29 1987-02-26 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo, Jp Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate.
JPS60142987A (ja) * 1983-12-29 1985-07-29 Mochida Pharmaceut Co Ltd セフアロスポリン誘導体
EP0150609A3 (en) * 1983-12-30 1986-04-23 Glaxo Group Limited Cephalosporin antibiotics
EP0148004A3 (en) * 1983-12-30 1986-04-23 Glaxo Group Limited Cephalosporin antibiotics
JPS60169486A (ja) * 1984-02-10 1985-09-02 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ７−アミノ−３−置換メチル−３−セフエム−４−カルボン酸およびその低級アルキルシリル誘導体の製造法
DE3404906A1 (de) * 1984-02-11 1985-08-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-oxadethiacephalosporinderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
JPS60222490A (ja) * 1984-04-17 1985-11-07 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd セフアロスポリン誘導体およびその塩
EP0160546A3 (en) * 1984-04-26 1986-12-17 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Cephalosporin compounds, and their production, and medicaments containing them
EP0182633A3 (en) * 1984-11-20 1987-09-02 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
US4840945A (en) * 1985-04-01 1989-06-20 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
GB8626245D0 (en) * 1985-11-27 1986-12-03 Ici Pharma Cephalosporin compounds
US5147871A (en) * 1986-07-03 1992-09-15 Hoffmann La-Roche, Inc. Anti-bacterial cephalosporin compounds
JPS63132893A (ja) * 1986-11-25 1988-06-04 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
US4880798A (en) * 1986-11-25 1989-11-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
US5162523A (en) * 1989-07-21 1992-11-10 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporin antibacterial compounds
US5159077A (en) * 1989-07-21 1992-10-27 Hoffmann-La Roche Inc. Penam antibacterial compounds
EP0893446B1 (en) * 1996-04-04 2006-10-04 Shionogi & Co., Ltd. Cephem compounds and drugs containing the compounds
TWI335332B (en) * 2001-10-12 2011-01-01 Theravance Inc Cross-linked vancomycin-cephalosporin antibiotics
KR101655961B1 (ko) 2008-10-31 2016-09-08 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 카테콜기를 갖는 세팔로스포린류
MX2012011521A (es) 2010-04-05 2013-03-08 Shionogi & Co Compuestos cefem que tienen un grupo catecol.
JP5852562B2 (ja) 2010-04-28 2016-02-03 塩野義製薬株式会社 新規なセフェム誘導体
WO2013036783A2 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating intrapulmonary infections
US9290515B2 (en) 2011-10-04 2016-03-22 Shionogi & Co., Ltd Cephem derivative having catechol group
TWI547496B (zh) * 2011-10-04 2016-09-01 葛蘭素集團公司 抗菌化合物
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
MX2020004205A (es) 2013-03-15 2021-11-16 Merck Sharp & Dohme Llc Composiciones antibioticas de ceftolozano.
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
US20140274991A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane pharmaceutical compositions
EP3043797B1 (en) 2013-09-09 2020-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US20150094293A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4970990A (hu) * 1973-09-29 1974-07-09
US4298606A (en) * 1974-12-19 1981-11-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido compounds
JPS5919553B2 (ja) * 1976-01-01 1984-05-07 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン
US4440766A (en) * 1976-03-09 1984-04-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3,7-Disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds
GB1591439A (en) * 1976-10-01 1981-06-24 Glaxo Operations Ltd 7-syn (oxyimino -acylamido) cephalosporins
GB2025398B (en) * 1978-05-26 1982-08-11 Glaxo Group Ltd Gephalosporin antibiotics
AR229883A1 (es) * 1978-05-26 1983-12-30 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato
US4237168A (en) * 1979-06-11 1980-12-02 The Dow Chemical Company N-(4-Chloro-2-methylphenyl)-N-hydroxy methanimidamide and its pesticidal use
DE3006888A1 (de) * 1980-02-23 1981-09-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS56131592A (en) * 1980-03-18 1981-10-15 Bristol Mayers Kenkyusho Kk Antimicrobial agent
ZA813787B (en) * 1980-06-18 1982-07-28 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
FR2485540A1 (fr) * 1980-06-30 1981-12-31 Sanofi Sa Nouveaux derives antibiotiques des cephalosporines, leur procede de preparation et les medicaments en contenant
DE3118732A1 (de) * 1981-05-12 1982-12-02 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4396620A (en) * 1981-09-08 1983-08-02 Eli Lilly And Company Cephalosporin quinolinium betaines
ZA826538B (en) * 1981-09-08 1984-04-25 Lilly Co Eli Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporin derivatives
US4396619A (en) * 1981-09-08 1983-08-02 Eli Lilly And Company Cephalosporin betaines
JPS5859991A (ja) * 1981-09-14 1983-04-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物
US4501739A (en) * 1982-01-19 1985-02-26 Eli Lilly And Company Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
FI830704A0 (fi) 1983-03-02
NZ203436A (en) 1986-06-11
MA19736A1 (fr) 1983-10-01
GR77915B (hu) 1984-09-25
DE3378827D1 (en) 1989-02-09
EP0088320B1 (de) 1989-01-04
IL68026A0 (en) 1983-06-15
DK108183D0 (da) 1983-03-03
FI830704L (fi) 1983-09-05
JPS58162592A (ja) 1983-09-27
MTP925B (en) 1984-02-13
US4647556A (en) 1987-03-03
AU1203983A (en) 1983-09-08
ZA831452B (en) 1983-11-30
DE3207840A1 (de) 1983-09-15
KR840004117A (ko) 1984-10-06
PT76336A (de) 1983-04-01
AU565927B2 (en) 1987-10-01
EP0088320A3 (en) 1986-03-19
PT76336B (de) 1985-12-13
ES8401492A1 (es) 1983-12-01
CA1219857A (en) 1987-03-31
NO830729L (no) 1983-09-05
ATE39696T1 (de) 1989-01-15
ES520226A0 (es) 1983-12-01
OA07335A (fr) 1984-08-31
DK108183A (da) 1983-09-05
EP0088320A2 (de) 1983-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU190442B (en) Process for producing new cepheme-carboxylic acid derivatives
KR870000848B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
FR2511682A1 (fr) Derives de cephalosporine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2509310A1 (fr) Nouvelles cephalosporines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
IE54791B1 (en) Cephalosporin derivatives
HU187812B (en) Process for the preparation of new pyridinium-thio-methyl-cephem-carboxilic acid derivatives
KR0166378B1 (ko) 7-아실-3-(치환 카르바모일옥시)세펨 화합물 및 그의 제조 방법
KR100257130B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
HU201948B (en) Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4197298A (en) [3-Heterocyclic-7-(2-methoxyimino-2-aminothiazolyl) acetamido]cephalosporins
RU2091384C1 (ru) Производные цефалоспорина и их фармакологически приемлемые нетоксичные соли, физиологически гидролизуемые сложные эфиры, син-изомеры и оптические изомеры и способ их получения
EP0304036A2 (en) 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido)ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof
US4560683A (en) Cephalosporin antibiotics
KR100377559B1 (ko) 경구투여 가능한 세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조방법
US4761409A (en) Cephem derivatives
US4705784A (en) Cephem compounds
JPH093074A (ja) セファロスポリン化合物、その用途および中間体化合物
SU543353A3 (ru) Способ получени производных 7-монохлорацетамидо-3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты
EP0280521A2 (en) Cephalosporin compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BE898249A (fr) Nouvelles céphalosporines, procédés pour les préparer, agents antibactériens les contenant, intermédiaires pour leur préparation, et procédé de préparation des intermédiaires
KR100377137B1 (ko) 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제
JPS61106582A (ja) セフエム誘導体
JPH01233286A (ja) 新規セフエム誘導体
JPS58135894A (ja) ７―置換ブチルアミド―３―ビニルセファロスポラン酸誘導体
JPH0761987A (ja) セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物