HU189736B - New suppository base ensuring steady active substance release - Google Patents

Description

A találmány tárgya új gyógycélú vaginális vagy rektális kúpbázis. Részletesebben a találmány olyan kúpbázisra vonatkozik, amely a benne lévő gyógyhatású anyagot egyenletesen képes kibocsátani a vaginális vagy rektális üregbe,

A találmány szerinti kúpbázis zsírsavak trigliceridjeit, egy gélképző anyagot és egy gél- diszpergáló anyagot tartalmaz.

A gyógyszerek kúpként való adagolása ismert a szakirodái tan bán. A gyakorlatban azt tapasztalták, hogy a kúp cseppfolyósodása során a gyógyszert tartalmazó folyadék egy része kifolyik a vaginális vagy rektális üregből, így kevesebb, a kívánt terápiában hasznosítható gyógyhatású anyag marad a testüregben. Hogy ellensúlyozzák a gyógyszerveszteséget, néha nagyobb koncentrációban alkalmazzák a gyógyszert. Ennek eredményeképpen a beteg nagyobb dózisú gyógyszer hatásának van kitéve, mint amelyet a sikeres kezelés igényel, és a terápia költsége is a szükségesnél nagyobb a gyógyszer fölöslegben való alkalmazása miatt.

A találmány szerint olyan kúpbázist állítottunk elő, amely hordozóként egy trigliceridet, valamint egy gélképző anyagot és egy géJ- diszpergáló anyagot tartalmaz. A hordozó, a diszpergálószer és a felületaktív anyag együttesen egy gyorsan olvadó, új kúpbázist eredményez,

A diszpergáló ágens és a gélképző anyag adhezív tulajdonsága következtében a cseppfolyósodon kúp nehezen távozik a vaginális vagy rektális testüregből, így a megnövekedett abszorpciós felület és a megnóvekedett tartózkodási idő következtében a felhasználható gyógyszer mennyisége megnövekszik.

Az alkotórészek találmány szerinti kombinációja olyan homogén kúpkészítniényt eredményez, amely a hagyományos kúpokban alkalmazott gyógyszer dózidoknál kisebb dózis alkalmazását teszi lehetővé a kezelés során.

Az. olvadás folyamán a kapott kúpbázis szétterül a vaginális membrán sejtszöveten (epitéliumon). Az olvadékban jelenlévő gélképző ágens az olvadékot kocsonyaszerű konzisztenciájává teszi, és az. epitéliumon egy másik fázist alkot. A gélképző ágens a kúpbázisba bevitt hatóanyag körül in situ kocsonyaszerű mátrixot alakít ki, és a Iiatóanyag ebből a mátrixból fokozatosan szívódik fel az epitélium falán keresztül, így ugyanakkora mennyiségű bevitt hatóanyagból nagyobb mennyiség hasznosul.

A találmány szerinti kúpbázisban trigliceridként

10- 18 szénátomos, 20 -30 hidrogénatomot és 2 oxigénatomot tartalmazó zsírsavak mono-, di és trigliccridjeinek (keményzsír, amelyet az irodalomban általában adeps solidusként ismernek) keverékei használhatók.

A triglicerid a készítményben 60 90 s% mennyiségben van jelen.

Gélképző anyagként poligumot, alginsav alkálifém- vagy alkáliföldfém sóit, poligélt és xantán gyantát alkalmazhatunk. A gélképző anyag 5—25 s%-ban van jelen a készítményben.

A poligumot vagy más néven guar gyantát a Cyamopsis tetragonolobus magjának őriát beléből nyerik. Főként egymáshoz glikozid kötésekkel kötött galaktán és mannán egységekből álló nagy mólsúlyú lúdrokolloid poliszachardból áll, amelyet kémiailag galaklomannánként írhatunk el,

A l’olygelt a PolyRal AG (Svájc) állítja elő, kéiníailag galaktomannán poliszacharidnak tekinthető, 2/3 rész galaktornannánból, 1/3 rész xantán gyantából áll.

Xantán gyanta egy nagy mólsúlyú poliszachaiid gyanta, amelyet egy szénhidrátnak Xanthomonas campestrissel való fermentációjával, majd a kapott anyag izopropanollal való kinyerésével, szárításával és őrlésével állítanak elő. Domináns hexóz egységenként D-glükóz és D-mannóz, valamint D-gjókuronsav egységeket tartalmaz, és általában nátrium-, káliumvagy kalcium sója formájában állítják elő.

Az alginsav kb. 240 000-as móltömegű poliinannuronsav. Hidrofil, kolloid poliszacharid, amelyet alkáliföldfém sóinak keveréke formájában állítanak elő tengeri növényekből.

Gél- diszpergáló anyagként purcellin olajat (sztearil-heptanoát), telített zsírsavak triglicerídjeinek. keverékét, zsírsavakkal részlegesen észteresített glicerint és felületaktív anyagokat, például Tween-típusú (polixietilén- szorbitán- zsírsavészter típusú) felületaktív anyagokat alkalmazhatunk. A gá- fiszpergáló anyagot 4-8% mennyiségben használjuk a készítményben.

A találmány szerinti kúpbázist gyógyászati kúpkészítmények előállítására használhatjuk fel.

A formulázáshoz számos ismert gyógyszert vagy ezek keverékét használhatjuk, például antibiotikumokat, mint a tetraciklin- hidroklorid, az eritromycin, a neosporin, az achromycm és a kloromycetin; netikumokat, mint az econazol- nitrát, minocanzol- nitrát és a klotrimafcol; gyulladásgátlókat, mini az aszpirin, klortolon-pivalát, hidrokortiz.on, tolmetín nátrium sója és indometacin; ósztrogéneket; trichomonacidokat, gyulladásgátJókat és dezinficienseket. A gyógyhatású anyagnak a kúpban lévő mennyisége az adott anyagtól függ, az. adott gyógyszer a kúpban 4l5s?<-ban lehet jelen.

Bizonyos készítményekben jobb homogenitás érhető el a kolloidszuszpenzió stabilizálásához szükséges stabih/.átor felhasználásával. Kolloid szih'cium-dioxid és -karbamid alkalmazható stabilizálószerként. Azokban az esetekben, amikor a gyógyszer csak mérsékelten oldódik, a kúpkészítményekben, olyan szolubilizáló ágans, mint például a szorbitán-monosztearát vagy polietilén-glikol alkalmazható. Bizonyos gyógyszerek esetén a készítményekben konzerválószert, mint például a benzoesav, vagy antioxidánst, mint például a butilezett hidroxitoluol kell alkalmazni.

A találmány szerint a kúpot úgy állítjuk elő, hogy először a gélképző anyagot és a gyógyhatású anyagot egy megfelelő edényben összekeveijük, és a keveréket mikroiúzáljuk. A gyógyszert részletekben adjuk hozzá, minden adagolás után a részecskéket egy szitán nyomjuk keresztül, és a keverést néhány percen keresztül folytatjuk. Egy külön edényben felolvasztjuk együtt a zsírsav- trigliceridet és a gél - diszpergáló szert 50-60 °C-on. Az olvadékot 40 ’C-ra bűtjük. A két elegyet lekeverjük, és az egyesített keveréket 10 percen keresztül 38-40 °C-on homogenizáljuk. A keveréket 36—39 °C-ra hűljük és egy kúpkészítő készülékbe helyezzük. Ha stabilizálószer is szükséges a kúphoz, általában a zsírsav-trigliceridet és a gél- diszpergáló anyagot akkor adjuk a keverékhez, miután az olvadék lehűlt. Ha szolubiltzálósz.ert és konzervál ószert is alkalmazunk, ezeket az eljárás különböző lépcsőiben adhatjuk a készítményhez.

Bár a találmány szerinti kúp sokféle formában ál-21

189 736 lltható elő, az előnyös forma az ovula. A kúp 1-3 g, előnyösen 2,2-2,7 g súlyú.

A találmány szerinti eljárás részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy eljárásunkat a példákra korlátoznánk.

Eljárása találmány szerinti kúp előállítására.

A. 24 kg paligélt helyezünk egy keverőedénybe. 8 kg econazal-nitrátot adunk hozzá részletekben, és a keveréket 5 percen keresztül mikronizáljuk és keverjük. Az aconazol-nitrát (l-[2-[4-klór-fenilXmetoxi]-2 -{2,4-diklór-me til -fenil )-etil ]-1 H-imidazol-nitrát) minden részletének hozzáadása után az anyagot egy 0,4 mm-es szitán nyomjuk keresztül és 10 percen keresztül keverjük.

B. Egy különálló edénybe 64,72 kg adeps solidust (Witepsol H 19), 269,18 kg adeps solidust (Wecobee FS) és 21,82 kg sztearil-heptanoátot együtt mérünk be, és a keveréket 50—60 °C-pn megolvasztjuk. A keveréket 40 °C-ra hűtjük és 4,32 kg kolloid szilícium-dioxidot adunk hozzá, és a keveréket 5 percen keresztül homogenizáljuk. Az így kapott elegyet egyesítjük keverés közben, majd 10 percig homogenizáljuk 38-40 °C-on vákuumban. A homogenizátumot 36-39 °C-ra hűtjük vákuum alatt és egy multiplasztikus tartályba helyezzük.

Az 1. példa szerinti módon állítottuk elő az alábbi összetételű kúpkészítényeket.

2. példa mg/kúp

Econazol-nitrát 150,0

Poligél 300/)

Kolloid szilícium-dioxid 27,0

Adeps solidus (Witepsol H 19) 402*2

Adeps solidus (Wecobee FS) 1682*4

Sztaril-haptanoát 136,4

3. példa	mg/kúp
Metronidazol (20metil-5-nitro-
imidazol-l-etanol)	350,0
Alginát	350,0
Kolloid szilícium-dioxid	27,0
Adeps solidus (Novata 299)	413,0
Adeps solidus (Wecobee FS)	1410,0
Softigen 701	150,0

4. példa	mg/kúp
Estriol (estra-l,3,5(10)-trién-3, 16α, 17/3-tricd)	0,5
Benzoésav	0,8
Butilezett hidroxitoluol	0,5
Poligél	300,0
Polietilén-glikol 400	60,0
PahettJén-glikal 1000	300,0
Szorbitán monosztearát (Span 60) Adeps solidus (Witepsol S 55)	215,0
1823,2

5. példa mg/kúp

Szulfatiazol (4-amino-N-2-tiazolil- ' ~ benzolszulfonamid) 170,0

Szulfacetamid 145,0

Szulfabenzamid (N-((4-amino- 180,0

-fenil)-szulfonil]-benzamid)

Karbamid 32,φ

Poligél 300,0

Adeps solidus (Witepsol H 12) 1873,0

6. példa mg/kúp

Klórkinaldol (5,7-diklór-2-metil- 200,0

-8-kinolind)

Oxikindin-szulfát (8-hidroxi- 10,0 kinolin-szulfát)

Poligum (guar) 350,0

Kolloid szilícium-dioxid 25,8

Adeps solidus (Witepsol H 19) 429,7

Adeps solidus (Wecobee FS) 1547,0

Sztearil-haptanoát (purcellin olaj) 137,5

A fenti példák szerinti kúpok a testnedvekben 37 °C-on kevesebb, mint 30 perc alatt fdyósodnak el.

A példákban említett Witepsol H 19, Wecobee FS, Novata 299, Witepsol H 12 és Witepsol S 55 kakaóvaj származékok. Szintetikus trigliceridek keverékei, melyeket különböző növényi olajok^észterezéséveí állítottak elő. A bennük lévő zsírsavak 10-18 szénatomosak. Ngy részt 12 szénatomos laurilsavat tartalmaznak. A triglicerideken kívül részben zsírsav mono- és diglicerideket is tartalmaznak. A gyógyszerészeiben ezeket az anyagokat keményzsírnak vagy adeps solidusnak nevezik.

A találmány szrinti kúpbázis haladó jellegének bizonyítására az alábbi kísérletet végeztük el.

Kétféle ovulát készítettünk, melyek Összetétele az alábbi volt:

I. Hagyományos kúp készítmény

Econazol-nitrát 150,0 mg

Adeps solidus (Wecobee M) 857,0 mg

Adeps solidus (Wecobee FS) 1693,0 mg

Az ovula átlagos súlya: 27,00,0 mg

II. A talámány szerinti kúpbáás felhasználásával előállított kúpkészítmény Econazol-nitrát . 150,0 mg

Poligél 300,0 mg

Kolloid szjlicium-dioxid 27,0 mg

Adeps solidus (Witepsol H 19) 404,2 mg

Adeps solidus (Wecobee FS) 1682,4 mg

Sztearil-heptanoát 136,4 mg

Az ovula átlagos súlya: 2700,0 mg

A fenti ovuiákból a hatóanyag kioldódást vizsgáltuk etil-laktát víz 3:1 térfogatarányú elegyében, mely oldat pH-ját tejsavval 4,3 ± 0,1-re tiltottuk be.

A vizsgálathoz analitikai szempontok figyelembe, vételével azért nem tiszta vizet használtunk, mert a találmány szerinti kúpbázis felhasználásával előállított készítmény triglicerid-keverék alapú, és poligélt, egy vizes közegben könnyen duzzadó anyagot tartalmaz.

A vizsgálat során a hőmérséklet 37,0 ± 0,2 °C volt. A hatóanyag kioldódást 1/2, 1, 2, 3, 4, 20 és 24 óra

189.736 elteltével vizsgáltuk. Az eredményeket a következő táblázat tartalmazza.

Az aconazol-nitrát kioldódott mennyisége %

Idő (óra) 1/2 1 2

20 24

IL készítmény I. készítmény 62,7%

21,7% 92,7%

26,0% 100,0%

31,0%

34,7%

70,4%

79,4%

A fenti táblázat adatai jól demonstrálják azt a tényt, hogy a találmány szerinti kúpbázis felhasználásával előállított készítményből a hatóanyag jelentősen hosszabb idő alatt távozik, ezért a hagyományos kúpkészítményhez képest a találmány szerinti készítmény nyújtott hatása miatt előnyösebb.

Claims (1)

1. Szabadalmi igénypont

   Egyenletes hatóanyag-leadást biztosító új kúpbázis, azzal jellemezve, hogy a kúpbázis összsúlyára számított 60-90 s% 10-18 szénatomos,

   -|Q 20—30 hidrogénatomot és két oxigénatomot tartalmazó zsírsavak trigliceridjeinek keverékét mint hordozót, 4-8 s% géldiszpergáló ágenst, előnyösen sztearil-heptanoátot, telített zsírsavak trigliceridjeinek keverékét, zsírsavak glicerinnel alkotott fáésztereit, polioxietilén-szorbitán-zsíisavészter típusú felületak15 tív anyagot és 5-25 s% gélképző anyagot, előnyösen nagy mólsúlyú hidrokolloid galaktomannánt, alginsav alkálifém- és alkáliföldfém sóját, galaktomannán poliszacharidokat, nagy mólsúlyú poliszacharidokat tartalmaz.