SE448203B - formkropp framstelld av agar och/eller agaros och/eller ett derivat derav innehallande farmakologiskt verksamt emne - Google Patents

Description

448 203 Man har tidigare enligt bland annat det amerikanska patentet 3.867.519 försökt tillfredsställa detta behov genom att använda en formkropp i form av exempelvis en folie. Formkroppen fram- ställs därvid av en polyelektrolyt tvärbunden med en två- eller flervärd metalljon. Formkroppen innehåller ett eller flera farmakologiskt verksamma ämnen. Dessa ämnen kan bl.a. vara inne- slutna i mikrokapslar vilka i sin tur är inkorporerade i form- kroppen. Mikrokapslarna är framställda på vanligt sätt genom beläggning av det farmakologiskt verksamma ämnet med en tunn polymerhinna.

Den kända formkroppen och dess framställning är behäftade med flera nackdelar. Formkroppen måste exempelvis tvättas omsorgs- fullt efter tvärbindningsreaktionen, varvid oftast stora för- luster av det farmakologiskt verksamma ämnet uppkommer.

Formkroppen ger vidare en ringa flexibilitet när det gäller fri- görandemekanismen för det farmakologiskt verksamma ämnet.

Efter tvärbindningsreaktionen kommer polymeren att innehålla giftiga tungmetaller såsom kadmium eller baríum, vilka sedan frigöras vid den biologiska nedbrytningen av polymeren vid använd- ningen av formkroppen i ögat.

Det har nu överraskande visat sig att man enligt föreliggande uppfinning kan tillfredsställa ovan nämnda behov att kunna åstad- komma farmaoeutiska preparat som frigör farmakologiskt verksamma ämnen under lång tid i terapeutiskt tillfredsställande koncentra- tioner, varvid nämnda nackdelar med tidigare kända preparat undvikes.

Nan har således enligt uppfinningen åstadkommit en fast eller halvfast formkropp, exempelvis i form av ett membran, en vagitorie eller en folie, innehållande ett eller flera farmakologiskt verk- samma ämnen, vilken formkropp är framställd av agar och/eller _agaros och/eller ett derivat av någon av dessa polymerer.

Ett speciellt bra resultat uppnås om polymeren i formkroppen utgöres enbart av agaros eller ett derivat därav. 4A 448 203 3 Formkroppen kan innehålla funktionella grupper såsom anjoniska eller katjoniska grupper. Därvid kan de anjoniska grupperna exempelvis bestå av karboxylgrupper, sulfonsyragrupper eller fosforsyragrupper, medan de katjoniska grupperna kan bestå av bl.a. dietylaminoetylgrupper, B-morfolinoetylgrupper eller di - (hydroxietyl) - aminoetylgrupper.

Formkroppen kännetecknas av att ett eller flera partikulära, tvarbundna gelkromatoqrafiska material med en medelpartikel- storlek av 10-1000 u och bestående av tvärbunden dextrin, stärkelse, dextran, cellulosa eller ett derivat av någon av dessa eller en tvärbunden polyvinylalkohol, polyakrylamid eller poly- vinylpyrrolidon är inkorporerade i formkroppen, vilket material innehåller ett eller flera farmakologiskt verksamma ämnen, samt att formkroppen är framställd utan tillsats av tvärbindningsmedel till polymeren.

Det gelkromatografiska materialet kan innehålla anjoniska eller katjoniska grupper. De anjoniska grupperna kan exempelvis utgöras av karboxylgrupper, sulfonsyragrupper eller fosforsyragrupper. De katjoniska grupperna kan i sin tur exempelvis utgöras av dietylaminoetylgrupper, ß-morfolinoetylgrupper eller di - (hydroxietyl) - aminoetylgrupper.

De ovan beskrivna gelkromatograïiska materialen är i och för sig förut kända, såsom visas bl.a. i publikationen Gelchromatographie av Determann-(1967), de brittiska patenten 854.715 och 974.054, de amerikanska patenten 3.277.025 och 3.275.576 samt de svenska patenten 209.015 och 222.291.

Det gelkromatografiska materialet har företrädesvis en medel- partikelstorlek av 20-500 u.

Det partikulära gelkromatografiska materialet kan lämpligen inkorporeras i formkroppen genom att blandas in i den polymer som används för framställning av formkroppen. Formkroppen har enligt ovan exempelvis formen av en folie, en vagitorie eller ett membran. Formkroppen kan bl.a. framställas genom gjutning. 448 203 Det partikulära, gelkromatografiska materialet skall innehålla ett eller flera olika farmakologískt verksamma ämnen. Dessa ämnen kan inkorporeras i det gelkromatografiska materialet på olika sätt, bl.a. genom absorption/adsorption, jonbildning, komplex- bindning eller kemisk bindning. Vilken metod som väljs för inkorporering av de farmakologiskt verksamma ämnena bestäms i första hand av ämnenas fysikaliska och kemiska egenskaper, men aven till viss del av hur fort man vill att ämnena skall avges vid användning. Det gelkromatografiska materialet kan i allmänhet anpassas till de farmakologiska ämnenas egenskaper på ett tillfredsställande sätt.

Enligt uppfinningen kan man om så önskas använda skilda gelkromatografiska material för varje farmakologiskt verksamt ämne. vid en utföringsform enligt uppfinningen innehåller inte bara det gelkromatografiska materialet utan även själva formkroppen ett eller flera farmakologiskt verksamma ämnen. Dessa ämnen kan inkorporcras i formkroppsmaterialet på samma sätt som ovan beskrivits i samband med inkorporering av farmakologiskt verksamma ämnen i det gelkromatografiska materialet.

Eormkroppen enligt uppfinningen innehåller i allmänhet 75-99 viktprocent vatten i vattensvällt tillstånd. Vid behandling av hud, sår eller slemhinnor är det synnerligen lämpligt att formkroppen är svälld i vatten eller fysiologisk koksaltlösning.

Formkroppen är nämligen i det tillståndet så vävnadsvänlig att den till och med kan anbringas innanför ett ögonlock och där avge farmakologiskt verksamma ämnen såsom antibiotika eller intraokulärt trycksänkande medel av typen pilokarpin. Exempel på andra tänkbara farmakologiskt verksamma ämnen som kan ingå i formkroppen framgår av det amerikanska patentet 3.867.519. Vidare kan formkroppen innehålla spermicidier, enzymer eller prostacyclin.

Genom att enligt uppfinningen inkorporera ett partikulärt gelkromatografiskt material i formkroppen kan man på ett 5 448 203 tillfredsställande sätt reglera avgivningshastigheten hos de farmakologiskt verksamma ämnena. Vid denna utföringsform måste nämligen dessa ämnen först passera genom det gelkromatografiska materialet och sedan genom formkroppen för att slutligen tränga in i exempelvis en slemhinna.

Genom att välja gelkromatografiska material med en lämplig täthet och därmed sammanhängande diffusionsegenskaper kan man reglera avgivningshastigheten för det farmakologiskt verksamma ämnet.

Dessutom kan man vid framställning av en formkropp innehållande flera olika farmakologiskt verksamma ämnen enligt ovan inkorporera ett särskilt gelkromatografiskt material för varje farmakologiskt verksamt ämne. Därvid kan de olika gelkromatografiska materialen ha samma eller olika täthet och därmed sammanhängande diffusionsegenskaper. Därmed har man möjlighet att åstadkomma kombinationspreparat där de olika farmakologiskt verksamma ämnena avges med samma eller olika hastighet. Mängden farmakologiskt verksamma ämnen i det gelkromatografiska materialet kan givetvis varieras inom vida gränser beroende på typen av farmakologiskt verksamt ämne och gelkromatografiskt material.

Enligt uppfinningen har man kunnat åstadkomma utomordentligt goda regleringsbetingelser avseende såväl avgivningshastigheten som mängden farmakologiskt verksamt ämne.

Om det farmakologiskt verksamma ämnet innehåller anjoniska eller katjoniska grupper kan man ytterligare förstärka formkroppens förmåga att binda och senare avgiva en större mängd av det farmakologiskt verksamma ämnet under förutsättning att det gelkromatografiska materialet innehåller motjoner, d.v.s. katjoniska respektive anjoniska grupper. Avgivningshastigheten för sådana jonbundna, farmakologiskt verksamma ämnen kan ytterligare regleras i förhållande till övriga, ovan beskrivna utföringsformer genom att ämnena först avges efter en G Jonbytesprocess där huvudsakligen natriumjoner i sår- eller slemhinnevätskor först måste passera in och genom formkroppen och därefter in i det partikulära, gelkromatografiska materialet. 448 203 Det farmakologiskt verksamma ämnet måste sedan i sin tur diffundera genom det gelkromatografiska materialet och form- kroppen för att slutligen tränga in i exempelvis en slemhinna.

IM Tiden för det farmakologiskt verksamma ämnets diffusion ut ur det partikulära, tvärbundna, gelkromatografiska materialet kan även förlängas genom att partiklarna av gelkromatografiskt material belägges med ett tunt tätande skikt av ett lämpligt material, såsom polyvinylpyrrolidon.

Formkroppen enligt en utföringsform av uppfinningen framställs lämpligen genom att agar och/eller agaros och/eller ett derivat av någon av dessa polymerer överföres i löst eler suspenderad form i ett vatteninnehållande lösningsmedel, varpå ett eller flera partikulära, tvärbundna, gelkromatografiska material med en medelpartikelstorlek av 10-1000 u och bestående av tvärbunden dextrin, stärkelse, dextran, cellulosa eller ett derivat av någon av dessa eller av tvärbunden polyvinylalkohol, polyakrylamid eller polyvinylpyrrolidon innehållande ett eller flera farmako- logiskt verksamma ämnen inblandas, att blandningen överföres till en fast eller halvfast formkropp, exempelvis i form av en folie, en vagitorie eller ett membran, genom att anbringas på en yta eller i en form och därefter kylas eller tillåtas svalna.

Lösningen eller suspensionen av ovanstående polymerer åstadkommes ofta under värmetillförsel.

Den erhållna formkroppen kan som nämnts utgöras av en folie, en vagitorie eller ett membran som sedan i sin tur kan delas upp i önskad storlek, exempelvis genom klippning. Det är givetvis mycket rationellt att framställa folien; vagitorien eller membranet genom gjutning, en sådan metod möjliggör ju kontinuerlig produktion. Uppdelningen av folien eller membranet i mindre bitar kan också ske rationellt.

Det är givetvis möjligt att enligt uppfinningen framställa andra c ._._._.._ V, ._ _. 448 203 formkroppar än folier, vagitorier eller membran. De senare har dock ett mycket stort användningsområde.

De framställda formkropparna innehåller enligt ovan vanligen 75-99 viktprocentvatten i vattensvällt tillstånd. Direkt efter produktionen har de oftast den vattenhalten. En folie enligt uppfinningen med sådan vattenhalt är i regel mjuk, smidig och hal. Ofta är den genomskinlig. I ett mikroskop kan man då tydligt se att partiklarna av gelkromatografiskt material är inbäddade i det polymermaterial som bildar själva folien.

Uppfinningen förklaras närmare i anslutning till nedanstående utföringsexempel, av vilka exempel 1 visar framställning av ett membran i vilket gelkromatografiska partiklar är inbäddade.

Partiklarna innehåller därvid det farmakologiskt verksamma ämnet pilokarpin. Exempel 2 visar också framställning av ett membran i vilket gelkromatografiska partiklar är inbäddade. Partiklarna innehåller därvid jod i komplexbunden form. Exempel 3 avser framställning av en cylindrisk formkropp i vilken gelkromato- grafiska partiklar innehållande prostaglandin är inkorporerade.

Exempel 4 hänför sig till framställning av ett kombinations- preparat i form av ett membran i vilket gelkromatografiska partiklar av tvâ olika slag är inkorporerade. Den ena typen av partiklar innehåller ett lokalbedövningsmedel, medan det andra innehåller ett inflammationsdämpande medel. Dessutom innehåller själva formkroppsmaterialet ett lokalbedövningsmedel. Exempel 5 slutligen avser framställning av ett membran i vilket gelkroma- tografiska partiklar innehållande ett antibiotikum är inkorpore- rade.

Exempel 1 Ett gelkromatografiskt material bestående av natriumsaltet av karboxymetyldextrin som tillverkats ur dextrin enligt det svenska patentet 204.906 hade bäddvolymen 6,5 ml/g och jonbytar- kapaciteten 0,4 mekv/g avseende karboxymetylgrupper. 40 g av detta gelmaterial överfördes på en nutschtratt och behandlades med 400 ml 0,16 N_saltsyra i en vattenlösning innehållande 50 % f' /' Det framställda membranet är lämpligt för behandling av / 448 203 etanol och 50 % destillerat vatten.

Därefter tvättades gelen till neutral reaktion med 400 ml av en blandning innehållande 50 % etanol och 50 % destillerat vatten.

Gelen sögs torr och behandlades sedan på nutschen med en lösning av 10 g pilokarpinhydroklorid (Merck) i 200 ml av en blandning av 50 % etanol och 50 % destillerat vatten.

Gelen tvättades till neutral reaktion med en lösning bestående av 75 % etanol och 25 % destillerat vatten och krymptes sedan i 99,5 procentig etanol. efter torkning 1 torkskåp vid 75°c 1 pulver med en kvävehalt av 0,34 %. 5 timmar erhölls 38 g torrt En lösning innehållande 4 g agaros (AGAROSE A 37, INDUBIOSER, Pharmindustrie) i 100 g vatten bereddes genom värmning på ett kokande vattenbad. Lösningen kyldes därefter till 60°C och försattes med 5 g av det pulverformiga gelkromatcgrafiska materialet enligt ovan innehållande jonbundet pilokarpin.

Den så erhållna suspensionen fördes ut i ett 3 en giasskiva. Suspensionen fick svalna till rumstemperatur.

Därvidíerhölls en formkropp i form smidigt och halt membran som kunde íormfoch storlek. mm tjockt lager på av ett genomskinligt, mjukt, skäras i stycken till önskad I nükroskop kunde man konstatera att de gelkromatografiska partiklarna innehållande jonbundet pilokarpin var ingjutna i Jmembranet. l ögonsjuktomen glaukom. En bit av membranet med lämplig storlek placeras därvid under övre ögonlocket där kommer att avges till ögats slemhinna. pilokarpinet successivt n” -l ä.. "fl- m.. m 448 203 Exempel 2 Ett jcdinnehållande, tvärbundet gelkromatografiskt material tillverkat ur socker enligt den svenska utläggningsskriften 405.680 hade en jodhalt av 1,11 %, en jonbytarkapacitet av 0,92 mekv/9 avseende karboxymetylgrupper i syraform, en bäddvolym av 7,3 ml/g samt en medelpartikelstorlek av 70 u. 3 g av detta gelmaterial fördes under omrörning ner i en lösning med en temperatur av 45°C och innehållande 6 g agaros (Agarose A 37, Kebo 1.7539) i 100 ml destillerat vatten. Sedan homogeni- sering uppnåtts fördes den erhållna viskösa suspensionen ut över en glasskiva i ett 2 mm jämntjockt lager. Suspensionen fick svalna till 22°C, varvid den stelnade till ett membran, vilket exempelvis är lämpligt för desinfektion av hud- och sårytor.

Exempel 3 Ett prostaglandininnehållande, tvärbundet gelkromatografiskt material tillverkat av hydroxietylcellulosa enligt den svenska patentansökningen 7900737-3 (publiceringsnummer 431.821) hade en bäddvolym av 5,3 ml/g och innehöll 0,35 % prostaglandin (PGE2). 7 g av detta gelmaterial fördes under omrörning ner i en lösning med en temperatur av 4°C och bestående av 1,06 g agaros (Agarose A 37, IndubioseR, Pharmindustrie), 0,53 g hydroxietylcellulosa (Hydroxyäthylcellulose, Art 822068, Merck) i 50 ml destillerat vatten. Den så erhållna suspensionen formades genom avsvalning i gjutform till vagitorier vilka hade en cylindrisk form med diametern 15 mm och längden 30 mm. Därvid erhölls 10 stycken vagitorier, varav 5 stycken frystorkades på känt sätt.

Samtliga vagitorier är, oavsett om de frystorkats eller ej, efter eventuell strålsterilisering avsedda för intravaginal applicering för att underlätta igångsättande av förlossning eller rör att avbryta graviditet i samband med legal abort. 448 205 10 Exempel 4 0,2 g lidokain (Lidocain, chlorid anhydr.) löstes i l ml destillerat vatten, varefter pH reglerades till 6,5 % genom tillsats av natronlut.

Den så erhållna lösningen blandades med 2 g av ett kommersiellt tillgängligt gelkromatografiskt material (SephadexR, G-25, Pharmacia Fine Chemicals) med en partikelstorlek av 20-80 u och med en bäddvolym av 4,8 ml/g i vatten. Lösningen fick diffundera in i det gelkromatografiska materialet under omrörning, varefter den så erhållna produkten torkades. 5 g inflammationsdämpande medel (BetnovatR, 0,1 procentig lösning, Glaxo Laboratories Ltd.) blandades med 2,5 g av ett kommersiellt tillgängligt gelkromatografiskt material (SephadexR LH-20, Pharmacia Fine Chemicals) med en medelpartikelstorlek av 60 n och en bäddvolym av 4,1 ml/g i vatten.

Lösningen fick diffundera in i det gelkromatografiska materialet under omrörning, varefter den så erhållna produkten torkades.

En lösning innehållande 0,6 g agaros (Agarose A 37, IndubioseR , Pharmindustie) i 20 ml vatten bereddes genom värmning på kokande vattenbad under omrörning. Den så erhållna lösningen kyldes till 45°C, varefter de båda enligt ovan framställda produkterna rördes ner i lösningen.

Därefter tillsattes en lösning av 0,2 g lidokain (Lidocain chlorid anhydr.) i l ml destillerat vatten, i vilken lösning pH reglerats till 6,5 genom tillsats av natronlut. Den på så sätt erhållna suspensionen fördes ut över en glasskiva i ett 2 mm tjockt lager och fick svalna till 20°C.

Det erhållna membranet kunde klippas i delar och var lämpligt bl.a. för behandling av smärtande och inflammerade sår. fx 448 203 1] Exempel 5 400 mg av ett antibiotikum, (ChloromycetinR, Parke~Davis, USA) löstes i 8 ml destillerat vatten. Den så erhållna lösningen fördes ner i 2,0 g gelkromatografisk polyacrylamidgel (Biogel P-6 Bio-Rad Laboratories, USA) med medelpartikelstorleken 60 u under omrörning. Den så erhållna produkten frystorkades på känt sätt.

En lösning bereddes av 0,5 g agaros, (Agarose A 37 IndubioseR, Pharmindustrie) i 20 ml destillerat vatten genom värmning på kokande vattenbad under omrörning. Den så erhållna lösningen kyldes till 46°C, varefter produkten enligt ovan blandades med lösningen.

Den erhållna suspensionen fördes ut över en glasskiva i ett 2,5 mm tjockt lager och fick svalna till 20°C. Det stelnade membranet kunde klippas i önskade dimensioner för behandling av bl.a. sår- och ögonínfektioner.

Uppfinningen är inte begränsad till de visade utföringsformerna, då dessa kan modifieras på olika sätt inom uppfinningens ram.

Claims (12)

448 203 12 PATENTKRAV

1. l. Fast eller halvfast formkropp, exempelvis i form av ett membran, en vagitorie eller en folie, innehållande ett eller flera Farmako- logískt verksamma ämnen, vilken formkropp är framställd av en polymer bestående av aqar och/eller agarns och/eller ett derivat av någon av dessa polymerer, k ä n n e t e c k n a d därav, att ett eller flera partikulära, tvärbundna gelkromatografiska material med en medelpartikelstorlek av l0-1000 um och bestående av tvär- bunden dextrin, stärkelse, dextran, cellulosa eller ett derivat av någon av dessa eller en tvärbunden polyvinylalkohol, polyakrylamid eller polyvinylpyrrolidon, är inkorporerade i Formkroppen, vilket material innehåller ett eller flera farmakologískt verksamma ämnen, samt att formkroppen är framställd utan tillsats av tvär- bindningsmedel till polymeren.

2. Formkropp enligt patentkrav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att såväl det gelkromatografiska materialet som själva formkroppen innehåller ett eller flera Farmakologiskt verksamma ämnen.

3. Formkropp enligt patentkrav l eller 2, k ä n n e t e c k n a d därav, att den är framställd av agaros eller ett derivat därav.

4. Formkropp enligt något av patentkraven 1-3, k ä n n e t e c k - n a d därav, att den innehåller anjoniska grupper i form av karboxyl- grupper, sulfonsyragrupper eller Fosforsyragrupper.

5. Formkropp enligt något av patentkraven l-3, k ä n n e t e c k - n a d därav, att den innehåller katjoniska grupper i form av dietyl- aminoetylgrupper, Ä -morfolinoetylgrupper eller di-(hydroxietyl)- aminoetylgrupper.

6. Formkropp enligt något av patentkraven l-5, k ä n n e t e c k - n a d därav, att det gelkromatografiska materialet innehåller anjoniska grupper i Form av karboxylgrupper, sulfonsyragrupper eller fosforsyragrupper.

7. Formkropp enligt något av patentkraven l-5, k ä n n e t e c k - n a d därav, att det gelkromatografiska materialet innehåller katjoniska grupper i form av dietylaminoetylgrupper,_É -morfolino- etylgrupper eller di-(hydroxietyl)-aminoetylgrupper. l-Jx 13 448 203

8. B. Formkropp enligt något av patentkraven 1-7, k ä n n e t e c k - n a d därav, att det gelkromatografiska materialet har en medel- partikelstorlek av 20-500 pm.

9. Formkropp enligt något av patentkraven 1-8, k ä n n e t e c k - n a d därav, att det partikulära, gelkromatografiska materialet är ingjutet i Formkroppen.

10. Formkropp enligt något av patentkraven l-9, k ä n n e t e c k - n a d därav, att den innehåller 75-99 víktprocent vatten i vatten- svällt tillstånd.

11. ll. Förfarande för framställning av en Formkropp enligt något av patentkraven 1-10, k ä n n e t e c k n a t därav, att agar och/eller agaros och/eller ett derivat av något av dessa polymerer överföras i löst eller suspenderad form i ett vattenínnehållande lösningsmedel, varpå ett eller Flera partikulära, tvärbundna, gelkromatografiska material med en medelpartikelstorlek av 10-1000 pm och bestående av tvärbunden dextrin, stärkelse, dextran, cellulosa eller ett derivat av någon av dessa eller av tvärbunden polyvinyl- alkohol, polyakrylamid eller polyvinylpyrrolidon innehållande ett eller Flera farmakologiskt verksamma ämnen inblandas, att bland- ningen överfüres till en fast eller halvfast formkropp, exempelvis i form av en folie, en vagitorie eller ett membran, genom att anbringas på en yta eller i en form och därefter kylas eller tillåtas svalna.

12. Förfarande enligt patentkrav ll, k ä n n e t e c k n a t därav, att lösningen eller suspensionen âstadkommes under värmetillförsel.