HU186560B - Process for producing pharmaceutically active new bracket-3-amino-propoxy-bracket closed-biaenzyl derivatives - Google Patents

Process for producing pharmaceutically active new bracket-3-amino-propoxy-bracket closed-biaenzyl derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU186560B
HU186560B HU822634A HU263482A HU186560B HU 186560 B HU186560 B HU 186560B HU 822634 A HU822634 A HU 822634A HU 263482 A HU263482 A HU 263482A HU 186560 B HU186560 B HU 186560B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
propoxy
carboxy
bibenzyl
alkyl
Prior art date
Application number
HU822634A
Other languages
English (en)
Inventor
Ryoji Kikumoto
Hiroto Hara
Kunihiro Ninomiya
Mamoru Sugano
Harukazu Fukami
Original Assignee
Mitsubishi Chem Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=15040620&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU186560(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Mitsubishi Chem Ind filed Critical Mitsubishi Chem Ind
Publication of HU186560B publication Critical patent/HU186560B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (3-amino-propoxi)-bibenzil-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, melyek hatékony véralvadásgátló szerek és különösen hatékonyak trombocita aggregáció ellen. E hatóanyagok fokozzák a prosztaglandinok I2 aktivitását és hatékonyak trombózis gyógyászatban és megelőzésében.
A találmány tárgya továbbá eljárás az így előállított (3-amino-propoxi)-bibenzil-származékok hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, melyek trombocita aggregáció elleni gyógyszerekként különösen hatékonyak.
A technika állásából hasonló hatású hatóanyag nem ismeretes. A 14 93 848. sz. NSZK nyilvánosságrahozatali iratban ismertetik koszorúsér megbetegedések megelőzésére és kezelésére alkalmazható alkanol-származékok farmakológiai hatását. Ezek a vegyületek (3-adrenerg receptorgátlók. (3-receptorok szívizomszövetben, légúti, illetve érrendszeri simaizomszövetben vannak jelen és kardiotóníás hatást, hörgőtágulást, értágulást okozhatnak. A β-receptorgátlók an tagonizálják a szívizgató ’ingerület-áttevődést és a légúti, illetve érrendszeri izmok kontrakcióját idézik elő.
A találmány szerint előállítható új hatóanyagok viszont általánosságban gátolják a trombocita aggregációt, amelyet pl. kollagén, ADP (adenozln-difoszfát) vagy más trombocita aggregáció mediátorok okoznak. Ez a hatás arra vezethető vissza, hogy a hatóanyag gátolja a prosztaglandin szintetikus át' viteli útját, a mediátorok vándorlását és/vagy csökkenti a trombociták aggregációs hajlamát. A találmány szerint előállítható új vegyületek artériás trombózis és hasonló panaszok megelőzésére is alkalmazható, sokoldalú új hatóanyagok.
A találmány szerint előállítható új vegyületek, illetve savaddíciós sóik (I) általános képletü (3-amino-propoxi)-bibenzil-származékok. E képletben Rj jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 14 szénatomos alkoxiesoport vagy di(l 4 szénatomosjalkil-aminocspport,
R2 jelentése hidrogén- vagy haiogénatom,
Rj jelentése hidrogénatom, karboxi-(14 szénatomos)alkilcsoport, karboxi-(24 szénatomosjalkil-karbonilcsoport,
2-karboxi-(4-6 szénatomosjcikloalkil-karbonilcsoport vagy 2-karboxi4-ciklohexenil-kárbonilcsoport, és
R4 jelentése di(14 szénatomos)alkil-aminocsoport vagy — adott esetben karbamoilcsoporttal helyettesített - piperidinocsoport.
A találmány szerint előállítható új vegyületek tehát farmakológiai hatóanyagként használhatók és azok részletesébb ismertetése céljából felírjuk az (I) általános képlettel szerkezetileg teljesen azonos (P) általános képletet is, amelyben a helyzetek számozását is feltüntettük.
Az (I), illetve (P) általános képletben tehát:
R. jelentése hidrogénatom, haiogénatom, pl. fluor-, klór- vagv brómatom, előnyösen fluor- vagy klóratom, 14 (előnyösen 1-3) szénatomos alkilcsoport, ni. metil-, etil-, propil-, butil- stb. csoport, 14 (előnyösen 1-3) szénatomos alkoxiesoport, ol. metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi- stb. csoport, vagy di(14 szénatomosjulkil-aminocsoport, pl. dimetil-amino-, dietil-amino- stb. csoport.
R9 jelentése hidrogénatom vagv halogénatom, pl. fltfor-, klór- vagy brómatom, előnyösen fluor-, vagv klóratom.
Rj jelentése hidrogénatom, karboxi-(14 szénatomos)-alkilcsoport, pl. karboxi-metil-, karboxi-etilstb. csoport, karboxi-(24 szénatomos)alkil-karbonil-csoport, ol. karboxl-etil-karbonilcsooort, 2-karboxi•(4-6 szénatomos)cikloalkil-karbontlcsoport, pl. karboxi-ciklobutil-karbonílcsoport, vagy 2-karboxi4-ciklohexenil-karbonilcsoport.
Rd jelentése di(14 szénatomos)alkil-aminocsoport, pl. dietil-amino-, dietil-amino- stb. csoport vagy — adott esetben karbamoilcsoport tal helyettesített - piperidinocsoport.
A 3-amino-propoxicsoport az (I ’) általános képletben jelölt helyzetek közül lehet 24 helyzetű, előnyösen 2- vagy 4-helyzetű, leginkább 2-helyzetű.
Az (P) általános képletben szereplő benzol gyűrűkön az R1, illetve R2 szubsztituensek helyzete tetszőleges, előnyösen az R1 csoport 2’4’-helyzetű, s az R2 csoport 4-6 helyzetű, megfelelően.
A találmány szerint előállítható vegyületek sorába tartoznak az alábbiak:
2-(/3-dimetil-amíno-2-hidroxi/-piOpoxi)-bibenzil,
2-(/3-dimetil-amino-2-karboxi-metoxi/-propoxi)-bibenzil,
2-((3-dimetil-amlno-2-/2-karboxi-etoxi/)-propoxi)-bibenzil,
2-<(3-dimetil-amino-2-/3-karboxi-propoxi/)-propoxi)-bibenzil,
2-( (3-dime til-amino-2-/3-karboxi-propionil-oxi/)-propoxij-bibenzil,
2-((3-dimetil-amino-2-/4-karboxi-butiril-oxi/)-propoxi)-bibenzll,
2-<(3-dimetil-amino-2-/2-karboxi-ciklobutil-karbonil-oxo/)-propoxi)-bibenzil,
2-( (3-dime til -amino-2 -/2 -karboxi -ciklopentil -karbonil-oxi/)-propoxi)-bibenzil,
2-( (3-dime til-amino-2-/2-karboxi-ciki ohexil-karbonil-oxi/)-propoxi)-bibenzil,
2-í(3-dimetH-amino-2-/2-karboxi4-ciklohexenil-karbonil -oxi/)-pr opoxi)-bibenzil,
2-(/3-dietil-amino-2-hidroxi/-propoxi)-bibenzil,
2-(3/3-dietil-amino-2-karboxi-metoxi/-propoxi)-bibenzil,
2-í(3-/dietil-amino-2-/2-karboxi-etoxi/)-propoxi)-bibenzil,
2-((3-dietil-amino-2-/3-karboxi-propoxi/)-propoxi)-bibenzil,
2-((3-dietil-amino-2-/3-karboxi-propionil-oxi/)-propoxi)-bibenzil,
2-((3-dietil-amino-2-/4-karboxi-butiril-oxi/)-propoxi)-bi benzil,
2-t(3-dietil-amino-2-/2-karboxi-ciklobutil-karboniloxi/)-propoxi)-bibenzil,
2-í(3-dietil-amino-2-/2-karboxi-ciklopentil-karbonil-oxi/)-propoxi)-bibenzil,
2-{ (3-dietíl -amino-2 -/2-karboxi -ciklohexil-karbonil-oxi/)-propoxi)-bibenzil,
2-<(3-dietil-a mi iio-2-/2-karboxi4-ci klohexenil-karbonil-oxi/)-propoxi)-bibenzil,
2-(/3-piperidino-2-hidroxi/-propoxi)-bibenzil, 2-(73-piperidini-2-karboxi-metoxi/-pröpoxi)-bibenzil, 2-i(3-piperidino- 2-/2-karboxi-etoxi/)-propoxi)-bibenzil,
2-((3-piperidino-2-/3-karboxi-propoxi/)-propoxi)-bibenzil,
2-((3-niperidino-2-/3-karboxi-prooioniI-oxo/)-propoxi)-bibenzil,
2-((3-pipcridino-2-/4-karboxi-butiril-oxi/)-propoxi)-bibenzil,
2-((3-piperidino-2-/2-karboxi-ciklobutil-karbonil-oxi/)-propoxi)-bibenzil,
2-((3-pi peri di no-2-/2-karboxi-ciklopentil-karbonil-oxi/)-propoxi)-bibenzil,
2-((3-niperidino-2-/2-karboxi-ciklohexil-karboniloxi/)-propoxi)-bibenziI,
2-((3piperi(1ino-2-/2-karboxi4-cikIohexenil-karbonil-oxi/)-propoxi)-bibenzil, ((3-/4-karbamoil-piperidino/-2-hidroxi)-proooxi)biben/il,
2-{(3-/4-karbamoil-piperidino/-2-karboxi-metoxi)-propoxl)-bibenzil,
2-((3-/4-karbanioil-piperidino/-272-karboxi-etoxi/)-propoxi)-bibcnzil,
2-((3-/4-karbamoil-piperidino/-2-/3-karboxi-propoxi/)-propoxi)-bibenzil,
2-((3-/4-karba.noil-piperidino/-2-/3-karbpxi-propionil-ox i/)-propoxi)-bibenzil,
2-((3-/4-karbamoil-piperidino/-2-/4-karboxi-butiril-oxi/)-propoxi)-bibenzil,
2-((3-/4-karbamoiI-piperidíno/-2-/2-karboxi-ciklobutil-karbonil-oxi/)-propoxi)-bibenzil,
2-((3-/4-karbamoil-piperidíno/-2-/2-karboxi'CÍklopentil-karbonil-oxi/)-propoxi)-bibenzil,
-((3-/4 -karbamoil-pi pe ri díno/-2-/2-kar boxí-ciklohexíl-karbonil-oxi/)-propoxi)-bibenzil,
2-((3-/4-karbamoil-piperidino-2-/2-karboxi4-ciklohexenil-karboni1-oxii)-propoxi)-bibenzil,
A fentiekben a találmány szerint előállítható olvan (I) általános képletü vegyületeket sorolunk fel, melyeknél Rj és jelentése hidrogénatom és R^ jelentése dimetil-aníino-, dietil-amino-, piperidino-, va ity 4 -ka rba moil -pi peri di π ocsoport.
Hasonlóképpen a találmány szerint előállíthatók az olyan (I) általános képletü vegyületek is, melyeknél pl. jelentése hidrogénatom, de R1 jelentése fluor-, illetve klóratom, metoxi-, metil- vagy dimetil-aminocsoport, vagv R jelentése hidrogénatom és R2 jelentése fluor-, illetve klóratom.
Már említettük, hogy a találmány szerint előállítható vegyületek körébe tartoznak az említett vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói. „
Λ „gyógyászatilag elfogadható savaddiciós só fogalmán értjük e leírásban a találmány szerint előállítható (I) általános képletü vegyületeknek anionnal képzett, nem mérgező hatású sóit.
Ilyen sók pl. e vegyületek hidrogén-kloridjai, hidrogén-bromidjai, szulfátjai, nitrátjai, acetátjai, szukeinátjai, aclipátiai, propionátjai, tartarátjai, maiéul iái, oxalátjai, citrátjai, benzoátjai, toluolszulfonáliai, és metán-szulfonátiai.
A troinbocita aggregáció meggátlását eredményező kiemelkedő hatékonyságuk folytán a felsoroltak közül különösen előnyösek a találmány szerint előállítható alábbi vegyületek:
2-(/3-dimetil-amino-2-hidroxi/-propoxi)-bibenzil-hidrogén-klorid,
2-(/3-diinetil-amino-2 -hidröxi/-propoxi)-3 ’-metoxi-bibenz.il-hidrogén-klorid,
2-<(3-dimet íl-amino-2-/3-karboxi-propioníl-oxi/)-propoxi)-bíbenzil-hidrogén-klorid,
2-((3-dimetil-amino-2-/3-karboxipropioníl-oxl/)-propoxi)-3’-metoxi-bibenziI-hidrogén-klorid, 2-(73-dinietil-amino-2-karboxi-metoxi/-propoxi)-bibe n zil -h idrogén -ki őri d,
2-{(3-dimetil-amino-272-karboxi-etoxi/)-propoxl)-bibenzil-hidrogén-klorid,
2-((3-dimetiI-amino-2-/2-karboxi-etoxi/)-propoxi)-3’-metoxi-biben zil-hi drogén-klorid,
A fentiekben felsorolt vegyületek a találmány szemléltetését szolgálják, azok előállítására nem korlátozódik a találmány. A továbbiakban ismertetjük az (I) általános képletü vegyületek találmány szerinti előállítását.
Olyan cékermékeket, melyeknél az. (1) általános képletben RJ jelentése hidrogénatom, vagyis az (I) általános képlet körébe tartozó (V) általános képletü — e képletben R1, R2, és R4 jelentése a már megadott (3-amino-propoxi)-bibeiizil-sz.ármazékokat úgy állíthatunk elő, hogy valamely (III) általános képletü - e képletben R* és R2 jelentése a már megadott - epoxiszártnazékol reagáltatunk valamely (LV) általános képletü — e képletben R4 jelentése R4H (IV) a már megadott — aminnal alkalmas oldószerben, mely lehet víz, valamely alkohol, tetrahidrofurán (THF), aceton, stb., szobahőmérséklettől az oldószer forráspontjáig terjedő tartományon belüli reakciohőniérsékleten. A (111) általános kénletű epoxi származékot úgy állíthatjuk eló, hogy valamely (II) általános képletü - e képletben R* és RZ jelentése a már megadott - hidroxi-bibenzil származékot epiklórhidrinnel reagáltatunk aprotikus oldószerben, mely lehet pl. dimetil-formamid (DMF), THF vagy benzol, valamely fétn-hidrid, pl. nátrium-hidrid jelenlétében vagy valamely alkoholban, pl. metanolban vagy etanolban, valamely fém-alkoholát jelenlétében.
A reakcióhőmérséklet ebben az esetben ís szoba- , hőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti.
Olyan, célterméket, amelyek (I) általános képletében R5 jelentése karboxi-alkíl-karbonilcsoport, vagyis az (I) általános képlet körébe tartozó (VII) általános képlelü í3-amino-propoxi)-bibenzilszármazékokat - R1, R2 és R4 jelentése a már megadott és Y jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport,
4-6 szénatomos 1,2-cikloal kilén csoport vagy 4-ciklohexén-1,2-iléncsoport — úgy állíthatunk elő, hogy a megfelelő (V) általános képlelü (3-amino-propoxi)-bibenzil származékot valamely (VI) általános képletü — e képletben Y jelentése a már megadott savanhidriddel reagáltatjuk, a reakcióelegyet ehhez valamely aprotikus oldószerben, pl. THF-ben forralhatjuk.
Olyan .célterméket, amelyek (I) általános képletében RJ jelentése karboxi-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, vagyis az (I) általános képlet körébe tartozó (X) általános képletü (3-amino-propoxi)-bibenzilszármazékokat - R , R2, és R jelentése a már megadott és n jelentése 1 4 értékű egész szám - úgy állíthatóik elő, hogy a megfelelő (IX) általános képletü - e képletben R , R2, R4 és 11 jelentése a már megadott és R7 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport (3 amino-propoxi)-bibenzil-szárinazékot lúgos hidrolízis sel kezeljük.
A (IX) általános képletü k: indulási anyagot úgy állíthatjuk élő, hogy a megfelelő (V) általános képletü (3-amino-propoxi)-bibenzil-származékot reagáltatjuk.
- vagy valamely (Vili) általános képlfttű - e képletben n jelentése XfC^lpCCKR^ (Vili) a már megadott, X jelentésé halogénatom és jelentése a már megadott — o>halogén-alkánsavészterrel valamely tercier alkoholban a tercier alkohol fémsójának jelenlétében.
— vagy akrilsav-metilészterrel oldószer nélkül vagy aprotikus oldószerben, pl, DMF-ben valamely fémhidrid jelenlétében.
A találmány szerint előállított (I) általános ácépletű (3-amino-propoxi)-bibenzll-származékok farmakológiái, tesztjei azt mutatják, hogy hatékony antikoagulánsok, különösen hatékonyak a trombocita aggregáció ellen és jól használhatók a trombózis kezelésére és megelőzésére. Á trombocita aggiegádó elleni hatékonyságukat oly módon mutatjuk kí, hogy a találmány szerint előállított (I) általános képletü vegyületeket beadjuk nyulaknak és meghatározzuk a trombocita aggregáció mértékében bekövetkezett változást.
A trombocita aggregáció elleni hatékonyságot a találmány szerint előállított új vegyületeknél a G. V. R. Born által a Natúré, 194, (1962) 927. oldalán ismertetett turbidometrikus módszerrel vizsgáltuk. Japánban honos hímnemŰ fehér nyúl nyaki verőeréből vett vért citrátoldattal kezelünk és-trotnborita-dus plazmát készítünk belőle, melynek trombodta aggregációját megmérjük. Sós-vizes oldatban szuszpendált kollagénnel (marha Achiiles-inből vett kollagén, Sigma) trombocita aggregációt idézünk elő a. nyúlnál milliliterenként 10-15 μg kollagént adagolva. A 37°C hőmérsékleten mért szint 4x105 tromböcita/mnr. Sós vízben feloldunk a találmány szerint előállított (I) általános képletü hatóanyagokat és az oldatot hozzáadjuk a trombocitadus plazmához.' A trombocita-aus plazmához 3 pernyi előinkubálás után kollagént adunk trombocita aggregáció előidézése céljából. Ellenőrző mintákkal való összehasonlítás alapján meghatározzuk a százalékos inhibidót.
A Táblázat mikrömólban mutatja, hogy a talál-, mány szerint előállított hatóanyagból milyen koncentráció szükséges a trombocita aggregáció 50%-os gátlásához (kn).
A toxicitast a félhalálos dózis (LD^q) meghatározásával vizsgáltuk a Litchfield-Wflcoxon módszer szerint. Az LDrn értékek tartomány a találmány szerint előállítóit új hatóanyagoknál (egérnek szájon át beadva) 2.000-5.000 mg/kg, így beadva pl. a 2-((3-dimetil-amino-2-/3-karboxi-etoxÍ/)-propoxi)-bibenzilt, annjk LD^ értéke meghaladta a 3.000 mg/kg-ot.
Az (I) képletü hatóanyagok beadása bármely módon történhet, mely alkalmas arra, hogy melegvérű állatoknál gátolja a trombocita aggregációt.
így pl. alkalmazható parenterális (szubkután, intravénás, intramuszkuláris, intraperitotenális), vagy ehelyett, illetve emellett órális beadás is. Az adagolás függ a beteg korától, egészségi állapotától és testsúlyától, az esetleg egyidejűleg alkalmazott másjellegű kezeléstől, a kezelés gyakoriságától és az elérni kívánt hatás természetétől. A hatóanyag napi adagja általában testsúlykilogrammonkénti 0,5-50 mg, többnyire már - egyszerre vagy több részletben beadott — 1-30 mg/kg napi adaggal elérhető a kívánt eredmény,
A kikészítés lehet orális beadáshoz tablettás, kapszulás, porcsomagos, folyadékoldat vagy elixir, parenterális beadáshoz valamely steril folyadék, pl. oldat vagy szuszpenzió. Az ilyen készítmények a találmány szerint előállított új hatóanyagon kívül szilárd vagy folyékony nem-toxikus hordozót tartalmaznak. A készítmény szilárd hordozója lehet pl. a szokásos zselatin kapszula, más kikészítésben adjuváns hozzáadásával vagy anélkül sajtolható a tabletta vagy készíthető porcsomag. A kapszulák tabletták és porok hatóanyagtartalma általában
5-95%, előnyösen 25—90 s%. E kikészítéseknél a hatóanyag mennyisége általában 5-500 mg, előnyösen 25-250 mg.
A farmakológiai hordozó lehet valamely steril folyadék, pl. víz vagy olaj, beleértve kőolajat, állati, növényi eredetű, illetve szintetikus obiakat, pl. földimogyoró ólai, szójababolaj, ásványi olaj, szezámolaj stb. ’
Általában sós-vizes oldat, vizes dextróz, és hasonló cukros oldatok, továbbá gllkolok, pl. propflén-elikol vagy polietilén-giikol alkalmazható, előnyösen folyékony hordozóként, különösen. Injekció oldatoknál, sós-vizes oldatoknál pj, a hatóanyastartalom szokásosan 0,5-20 s%, előnyösen 1—10 s%.
Már említettük, hogy orális beadás Végezhető alkalmas szuszpenzióban vagy szirupként, melyekben a hatóánvagtartalom szokásosan 0,5-10 s%. Ilyen készítménynél a farmakológiai hordozó lehet valamilyen vizes hordozó, pl. Ízesített víz, szirup vagy farmakológiai nyák·
A találmány általános Ismertetése után néhány példával adunk részletesebb ismertetést,, melyek a szemléltetést szolgálják, s így azokra a találmány nem korlátozódik.
1. példa .2-(/3-dimetil-amino-2-hidroxi/-propoxi)-bibenzll-hidrogén-ldorld előállítása ml N,N-dimetil-formamiéban 23 g 60%-os nátrium-hidridet tartalmazó szuszpenzióhoz 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldott 10 g 2-hidroxi-benzllt csepegtetünk keverés és jégvizes hűtés közben. A csepegtetés befejezése után egy adagban
23,4 g epiklórhidrlnt adunk hozzá. A jeges fürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 3-4 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyből csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert és a maradékhoz 40 ml benzolt és 20 ml vizet adunk. A vizes fázist elkülönítjük, a benzolos fázist vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson ledesztilláíjuk a benzolt, így olajos epoxldot kapunk.
Az így kapott epoxidhoz 40 ml THF-t és 53 ml 50%-ban dimetíl-amlnt tartalmazó vizes oldatot adunk, maid az elegyet szobahőmérsékleten 4-5 órán át keverjük. Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a THF-t és a dimetil-amint, majd hozzáadunk 50 ml izopropilétert, és 10 ml vizet és elkülönítjük a vizes fázist. Az izopropiléteres fázist vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton, szárítjuk, maid keverés és jeges-vizes hűtés közben 9,7 ml 20% hídrogén-kloridot tartalmazó etil-acetátos oldatot adunk hpzzá. A kapott kristályokat kiszűrjük és etil-acetát-41 ból átkristályositjuk, így 14,4 g (kitermelés: 85%) 2-(/3-dimetil-amino-2-hidroxi/-propoxi)-bibenzil-hidrogén-klorldot kapunk.
E vegyület tulajdonságait a Táblázat 1. sorában adjuk meg. Hasonló módon állítjuk elő a Táblázatban szereplő 2. és 3. vegyületet.
2. példa
2-((3-dimetil-amino-2-/3-karboxi-propionil-oxi/)-propoxi)-bibenzil-hidrogén-klorid előállítása ml THF-ben feloldunk 5 g (2/3-dimetil-amino-2-hidroxi/-propoxi)-bibenzílt és hozzáadunk 1,9 g borostyánkősavanhidridet, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. A reakció lezajlása után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláljuk és a maradékot feloldjuk 20 ml kloroformban.
Az oldathoz adunk 3,2 ml 20% hidrogén-kloridot tartalmazó etil-acetátos oldatot keverés és jeges-vizes hűtés közben, majd hozzáadunk 80 ml étert. A kapott kristályokat kiszűrjük és acetonból átkristályosítiuk, így kapunk 6,6 g (kitermelés: 91%) 2-((3-dimetil-amino-2-/3-karboxi-propionil-oxi/)-propoxi)-bibenzil-hidrogén-kjoridot. A vegyület tulajdonságait a Táblázatban 4. sorszám alatt adtuk.
Hasonló módon állítjuk elő a Táblázatban 5-11., 15. és 16. sorszám alatt szereplő vegyületeket.
3. példa
2-(/3-dimetil-amino-2-karboxi-etoxi/-propoxi)-blbenzil-hidrogén-klorid előállítása ml terc-butanolban feloldunk 8,1 g 2-(/3-dimetil-amlno-2-hidröxi/-propoxl)-blbenzilt és hozzáadunk 6,2 g kálium-terc-butoxidot és az elegvet 70°C hőmérsékleten 20 percen át keverjük. Szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet, majd 4,9 g terc-butíl-klór-acetátot csepegtetünk hozzá keverés közben. A csepegtetés befejezése után egy órán át állni hagyjuk a reakcióeleeyet, majd további 1,6 g terc-butil-klór-acetátot csepegtetünk hozzá. 2 órai keverés után -40 ml 2n nátrium-hidroxidos oldatot adunk hozzá és az elegyet 50°C hőmérsékleten keverjük 2 órán át, A reakció lezajlása után étert adunk hozzá és a, vizes fázist elkülönítjük, hogy a nem reagált anyagot eltávolltsuk. Az éteres fázist kétszer extraháljuk 0,5 n nátrium-hidroxidos oldattal, majd az extraktumot az eredeti vizes fázissal egyesítjük. Az oldat pH-ját sósavval 3-ra állítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfátor. szárítjuk és az oldószert le desztilláljuk. A maradékot acetonban feloldjuk és hűtés közben hozzáadunk 20% hidrogén-kloridot tartalmazó etil-acetátos oldatot. A kapott kristályokat kiszűrjük és acetonból átkristályositjuk, így kapunk 6,6 g (kitermelés: 62%) 2-(/3-dimetil-amino-2-karboxi-metoxi/-propoxi)-bibenzil-hidrogén-kloridot.
E vegyület tulajdonságait a Táblázatban 12. sorszámmal adjuk meg.
4. példa
2-((3-dimetil-amino-2-/2-karboxi-etoxi/)-propoxi)-bi ben zil -hi drogén -klori d el őállít ása g 2-(/3-dimetil-amino-2-hidroxi/-propoxi)-bibenziihez adunk 0,1 g 60%-os nátrium-hidrid oldatot és az elegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 14,4 g akrilsav-metilésztert egy adagban és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lezajlása után a reakcióelegyhez adunk 100 ml étert és 50 ml vizet és eltávolítjuk a vizes fázist. Az éteres fázist vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Λ kapott maradékot feloldjuk 30 ml metanolban és hozzáadunk 33 nil 2n nátrium-hidroxidos oldatot. Szobahőmérsékleten három órán át keverjük az elegyet. A reakció lezajlása után étert adunk az elegyhez és a vizes fázist elkülönítjük, hogy a nem reagált anyagot eltávolítsuk. Az éteres fázist kétszer extraliáljuk 0,5 n nátrium-hidroxidos oldattal, majd az extraktumot egyesítjük az eredeti vizes fázissal. Sósavval 3-ra álltjuk az oldat pH-ját, majd az oldatot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot acetonban feloldjuk ésieges-vizes hűtés és keverés közben hozzáadunk 20% hidrogén-kloridot tartalmazó etil-acetátos oldatot. A kapott kristályokat kiszűrjük és acetonból átkristályositjuk, így kapunk 9,8 g (kitermelés: 72%) 2-((3-dimetil-aniino-2-/2-karboxi-etoxi/)-propoxi)-bibenzíl-hidrogén-kloridot.
E vegyület tulajdonságait a Táblázatban 13. sorszám alatt adjuk meg.
Hasonlóképpen állítjuk elő a Táblázatban — tulajdonságaik megadásával - 1 4. és 17. sorszámmal szereplő vegyületeket. A fent megadott példák szerint állíthatjuk elő továbbá a következő vegyületeket: 2-((3-/1 -pirrolidinil/-2-/2-karbox:i-etoxi/)-propoxi)-3’-metoxi-bibenzll-hidrogén-klorid,
2-í(3-/4-metiI-l-pÍperazinií/-2-/3karboxi-propionil-oxi/)-propoxi)-bibenziJ-hidrcigén-klorid,
2-i'(3-/4-metil-piperidino/-2-karboxi-metoxi/)-propoxr)-3’-fluor-bibenzil-hidrogén-klorld,
2-((3-dimetil-amino-2-/2-karbox::-l-ciklohexil-karbonil-oxi/)-propoxi)-bibenzil-hidrogén-klorid, 2-((3-dimetil-amino-2-/3-karbox’-propionil-oxi/)-propoxi)-3’-metoxi-5-klór-bibenzil-hidrogén-klorid,
5. példa
2-(/3-dimetil-amlno-2-karboxi -metoxi/-propoxl)-bibenzil előállítása
A 3. példa szerint előállított 2-(/3-dimetil-amino-2-karboxi-metoxi/-propoxi)-bibenzil-hidrogén-kloridból 73 g-nyit szuszpendálunk 160 ml vízben és 4n nátrium-hidroxiddal semlegesítjük. A kicsapódó fehér kristályokat kiszűrjük, így kapunk 58,5 g (kitermelés 88%) 2-(/3-dimetil-amino-2-karboxi-metoxi/-propoxi)-bibenzilt szabad alakban, melynek olvadáspontja: 67-69°C.
A találmány fentiekben adott részletes ismertetése után a szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány megoldási eszméjén belül a fent megadott példáktól eltérő módon is foganatosítható a találmány.
186 560 £
Η
3S
IO i
<*>
Λ a
Ό σ
q tri §
d £
* a?
r* d
g i
m <o a
w>
d
SS B o
υ x
c<
EC υ
d o
υ £
s
Vi «I
BB dd
V z
δ w
a u
a rs
186 560

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás új (I) általános képietű (3-amino-propoxl)-bibenzil-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíeiós sóik előállítására, mely képletben R. jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 14 szénatomos alkilcsoport, 14 szénatomos alkoxiesoport vagy di(l-4 szénatomos)alkil-aminocsoport, jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
    RJ jelentése hidrogénatom, karboxi-(14 szénatomomos)alkil-csoport, karboxi(24 szénatomos)alkil•karbonilcsoport,
  2. 2-karboxi-(4-6 szénatomosjeikloalkil-karbonilcsoport vagy 2-karboxi4-ciklohexe,ιιΐΐ-karbonilcsoport, és
    R4 jelentése di(14 szénatomos)alkil-aminocsonort vagy — adott esetben karbamoilcsooorttal helyettesített - piperidinocsoport.
    azzal jellemezve, hogy egy/III) általános képietű epoxiszármazékot — Rr és RZ jelentése a tárgyi körben megadott — egy (IV) általános képietű aminvegyülettel — R4 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatjuk és kívánt esetben a kapott (V) általány képietű reakcióterméket, amely képletben R , R , és R4 jelentése a már megadott,
    a) egy (VI) általános képietű savanhidriddel — Y jelentése 24 szénatomos alkiléncsoport, 4-6 szénatomos 1,2-cikloalkiléncsoport vagy 4-ciklohexén-1,2-iléncsoport - reagáltatjuk, vagy
    b) az (VIII) általános képietű ω-halogén-alkánsavés^terrel — n jelentése 14 értékű egész szám és Ry jelentése 14 szénatomos alkilcsoport — vagy akrilsav-metilészterrel reagáltatjuk és a reakcióterméket hidrolizáijuk és kívánt esetben a bármely fent leírt módon kapott (I) általános képietű vegyületet savaddíeiós sóvá alakítjuk.
    5 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képietű epoxiszármazékot a (IV) általános képietű aminnal oldószerben reagáltatjuk, amely lehet pl. víz, alkohol, tetrahidrofurán, aceton, a szobahőmérséklettől az oldószer forráspontjáig terjedő tartományon belüli , reakció hőmérsékleten.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 επί ez v e, hogy az (V) általános képietű vegyületet a (VI) általános képietű savanhidriddel aprotikus oldószerben, pl. tetrahidrofúránban reagáltatjuk forralás jg közben.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 em ez v e, hogy az (V) általános képietű vegyületet a (Vili) általános képietű ω-halogén-alkánsavészterrel valamely tercier alkoholban, a tercier alkohol fémsójának jelenlétében reagáltatjuk.
    20
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képietű vegyületet az akrilsav-metilészterrel aprotikus oldószerben, pl. dimetii-formamidban reagáltatjuk valamely fém-hidrid, pl. nátrium-hidrid jelenlétében.
  6. 6. Eljárás véralvadást és trombocita aggregációt
    25 gátló gyógyászati készítmények előállítására, azzal j e 11 e mezve hogy egy vagy több, az 1-5. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képietű — e képletben R1, R , R , és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott - hatóanyagot a gyógvászítban szokásos hordozó, illetve segédanyagokkal gyógyszerré kikészítjük.
HU822634A 1981-08-20 1982-08-17 Process for producing pharmaceutically active new bracket-3-amino-propoxy-bracket closed-biaenzyl derivatives HU186560B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56130704A JPS5832847A (ja) 1981-08-20 1981-08-20 （３−アミノプロポキシ）ビベンジル類

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186560B true HU186560B (en) 1985-08-28

Family

ID=15040620

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822634A HU186560B (en) 1981-08-20 1982-08-17 Process for producing pharmaceutically active new bracket-3-amino-propoxy-bracket closed-biaenzyl derivatives

Country Status (9)

Country Link
US (2) US4485258A (hu)
EP (1) EP0072942B1 (hu)
JP (1) JPS5832847A (hu)
CA (1) CA1193264A (hu)
DD (1) DD202531A5 (hu)
DE (1) DE3275540D1 (hu)
DK (1) DK166381C (hu)
HU (1) HU186560B (hu)
NO (1) NO156525C (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5832847A (ja) * 1981-08-20 1983-02-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd （３−アミノプロポキシ）ビベンジル類
US4616017A (en) * 1984-06-04 1986-10-07 Merck & Co., Inc. Aminohydroxypropoxy substituted aryl compounds
JPH02304022A (ja) * 1989-05-18 1990-12-17 Mitsubishi Kasei Corp セロトニン拮抗剤
TW385302B (en) * 1992-11-30 2000-03-21 Sankyo Co Alpha, omega-diarylalkane derivatives, their preparation and their use in the treatment and prevention of circulatory diseases and psychosis
JP4063341B2 (ja) * 1994-07-06 2008-03-19 メイ株式会社 緑内障治療剤及び眼圧降下剤
DE69710258T2 (de) * 1996-06-17 2002-08-22 Mitsubishi Chem Corp Mittel zur Beschleunigung des Tränenflusses enthaltend einen Serotonin-Liganden, insbesondere Aminoalkoxybibenzyle
US6468998B1 (en) 1998-11-02 2002-10-22 Mitsubishi Pharma Corporation Pyrrolidine compounds and medicinal utilization thereof
US20040242687A1 (en) * 2001-09-26 2004-12-02 Yoshikazu Kobayashi Thrombus/thrombogenesis inhibitors
CN1824647B (zh) * 2005-02-22 2011-04-20 田边三菱制药株式会社 (±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体
JP2006160764A (ja) * 2005-02-22 2006-06-22 Mitsubishi Pharma Corp （±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の結晶
KR101393178B1 (ko) * 2005-02-22 2014-05-08 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 (±)2-(디메틸아미노)-1-｛[Ｏ-(ｍ-메톡시페네틸)페녹시]메틸｝에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정
NZ562765A (en) 2005-06-03 2009-12-24 Rheon Automatic Machinery Co Rotating conical rollers spread dough into a disc shape
CN101239920B (zh) * 2007-02-05 2013-05-22 南京康然医药科技有限公司 一种盐酸沙格雷酯的制备方法
JP5090770B2 (ja) * 2007-04-06 2012-12-05 ダイト株式会社 塩酸サルポグレラートの工業的製造方法
KR100881890B1 (ko) 2007-05-03 2009-02-04 주식회사 엔지켐 사포그렐레이트 염산염의 제조방법
CN101854929A (zh) * 2007-11-09 2010-10-06 田边三菱制药株式会社 新型制剂
JP5116025B2 (ja) 2008-01-21 2013-01-09 レオン自動機株式会社 食品生地延展成形装置および食品生地延展成形方法
KR20100050371A (ko) * 2008-11-10 2010-05-13 주식회사 참조아 염산((±)-２-(디메칠아미노)-１-[[ｏ-(ｍ-메톡시펜에틸)페녹시]메틸]에틸하이드로겐 숙시네이트의 신규 결정 및 이 신규결정을 유효성분으로 함유하는 의약조성물
KR100911720B1 (ko) 2009-04-10 2009-08-10 주식회사 한서켐 결정형 염산 사포그릴레이트의 제조방법
KR101653816B1 (ko) 2014-06-25 2016-09-06 주식회사 대희화학 결정형 사포그릴레이트 옥살산염 일수화물 또는 이의 무수물
CN104356012B (zh) * 2014-09-23 2016-06-15 山东齐都药业有限公司 盐酸沙格雷酯光降解杂质的制备方法
KR101905865B1 (ko) 2017-04-11 2018-10-08 아주대학교산학협력단 사포그릴레이트를 유효성분으로 포함하는 감각신경성 난청의 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL301580A (hu) * 1962-12-11
DE2001431C3 (de) * 1970-01-06 1974-12-12 Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin 2-(2'-Hydroxy-3'-alkylaminopropoxy)-Omega-phenyl-propiophenone und Verfahren zur Herstellung derselben
SE386892B (sv) * 1972-07-06 1976-08-23 Haessle Ab Forfarande for framstellning av oxaminoforeningar
GB1486001A (en) * 1974-07-30 1977-09-14 Beecham Group Ltd 7-aminoalkoxy substituted benzopyrans benzo thiopyrans and naphthalenes
GB1493998A (en) * 1975-06-03 1977-12-07 Beecham Group Ltd Propanolamine derivatives
US4071552A (en) * 1976-05-19 1978-01-31 Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. Aryloxy aminobutanols, their preparation and use thereof
JPS5365836A (en) * 1976-11-26 1978-06-12 Teijin Ltd Preparation of aminopropanol derivs. or their salts
US4220603A (en) * 1977-10-07 1980-09-02 Mitsubishi Chemical Industries, Limited Pharmaceutically active (omega-aminoalkoxy)bibenzyls
JPS6045632B2 (ja) * 1978-03-09 1985-10-11 三菱化学株式会社 ω−アミノアルコキシスチルベン類及びその酸付加塩
JPS5531136A (en) * 1978-08-25 1980-03-05 Hitachi Metals Ltd Fe-cr-co type magnet alloy
JPS5629550A (en) * 1979-08-18 1981-03-24 Tsutomu Kunishige Novel preparation of 1-aryloxy-3-isopropylaminopropan-2-ol
JPS5629549A (en) * 1979-08-18 1981-03-24 Tsutomu Kunishige Preparation of 1-aryloxy-3-isopropylaminopropan-2-ol
JPS56123954A (en) * 1980-03-05 1981-09-29 Sagami Chem Res Center Preparation of aminoalcohol derivative
JPS5770844A (en) * 1980-10-20 1982-05-01 Paamakemu Asia:Kk Preparation of aminopropanol derivative
JPS5832847A (ja) * 1981-08-20 1983-02-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd （３−アミノプロポキシ）ビベンジル類
JPS6123954A (ja) * 1984-07-12 1986-02-01 Hitachi Ltd Ｎｍｒイメ−ジング装置

Also Published As

Publication number Publication date
NO156525C (no) 1987-10-07
JPS5832847A (ja) 1983-02-25
EP0072942A2 (en) 1983-03-02
DK166381C (da) 1993-09-27
US4599419A (en) 1986-07-08
US4485258A (en) 1984-11-27
EP0072942B1 (en) 1987-03-04
CA1193264A (en) 1985-09-10
DE3275540D1 (en) 1987-04-09
DK365682A (da) 1983-02-21
JPS6313427B2 (hu) 1988-03-25
NO822833L (no) 1983-02-21
EP0072942A3 (en) 1984-06-06
DK166381B (da) 1993-05-10
DD202531A5 (de) 1983-09-21
NO156525B (no) 1987-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU186560B (en) Process for producing pharmaceutically active new bracket-3-amino-propoxy-bracket closed-biaenzyl derivatives
JPS6089474A (ja) モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
US4690924A (en) 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same
JPS62111962A (ja) ３−フエニルチオメチルスチレン誘導体
US3772275A (en) Antidepressive morpholino compounds and methods of producing the same
US3268582A (en) Phenylalkyl-carboxylic acid amides
US4590202A (en) N-(2-imidazolidinylidene)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-amine compounds and α2 -adrenergic antagonistic uses thereof
KR100281867B1 (ko) 3-(비스-치환페닐메틸렌)옥신돌유도체
US4699928A (en) Fluoroallylamine derivatives
US3998835A (en) 1-Substituted amino-3-thieno-[3,2-c]pyridinyloxy-2-propanols
EP0093945B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
US3629444A (en) Antidepressant compositions and method of treating
JPS61275274A (ja) １，３−ジチオ−ル−２−イリデン誘導体及びその用途
JPS60158190A (ja) ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬
HUT61966A (en) Process for producing new phenylalkyl aminoalkyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
PL139815B1 (en) Method of obtaining novel 2-amino-3-/halogenobenzoilo/-methylphenylacetic acids in the form of salts
SU1530093A3 (ru) Способ получени производных имидазола
US4269855A (en) (3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carboxylic acid anilides and physiologically tolerated acid addition salts thereof and medicaments containing them
JPS6055505B2 (ja) 新規オキシムエ−テル化合物及びその製造方法
PL84226B1 (hu)
HU181736B (en) Process for producing new 3-amino-1-benzoxepine derivatives
JPH0625213A (ja) フラボン誘導体
JPS6324498B2 (hu)
US3037982A (en) Phenylpiperazinylalkyl propionanilides
US4201790A (en) Benzophenone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628