DK166381B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af (3-aminopropoxy)-bibenzylderivater og farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af (3-aminopropoxy)-bibenzylderivater og farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK166381B DK166381B DK365682A DK365682A DK166381B DK 166381 B DK166381 B DK 166381B DK 365682 A DK365682 A DK 365682A DK 365682 A DK365682 A DK 365682A DK 166381 B DK166381 B DK 166381B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- propoxy
- bibenzyl
- general formula
- dimethylamino
- integer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
i
DK 166381 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte (3-aminopropoxy)bibenzylderivater og farmaceutisk acceptable salte deraf, der besidder antikoagulerende virkning, især virkning mod aggregation af blodplader. De forstærker 5 prostaglandinemes I2-virkning og er effektive til forebyggelse og helbredelse af thrombose.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således mulighed for fremgangsmåder til inhibering af aggregation af blodplader.
Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har 10 den almene formel I
och2chch2-r4 i 0-R3 i hvilken rA og uafhængigt af hinanden er hydrogen, halogen, alkyl, C^_5-alkoxy eller Cg-dialkylamino; er hydrogen, - (CH2)n-C00H, hvor n er et helt tal fra 1 til 5, 15 eller 0
II
-C-Y-C00H, hvor Y er -(CH2V (m er et helt tal fra 1 til 3), C4_g-cycloalkylen -CH - CH-, hvor r er et helt tal fra 2 til 4 eller \cH2jr 20 cyclohexenylen -CH -CH- eller -C - C- / \ / \ ch2 ch2 ch2 /ch2 CH = CH CH2-CH2 /R5 og R4 er (1) -N , i hvilken R^ og uafhængigt af hinanden 25 R6 er g-alkyl, eller (2) R4 er piperidino, der eventuelt er monosubstitueret med carbamoyl,
DK 166381 B
.i* 2 eller et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at
i) et hydroxybibenzyl med den almene formel II
OH
5 i hvilken R^· og er som defineret ovenfor, omsættes med epichlor-hydrin til dannelse af et epoxid med den almene formel III
och2chch2 \ / o i hvilken R^ og R^ er som defineret ovenfor,
ii) epoxidet med den almene formel III omsættes med en amin med den 10 almene formel IV
R4H IV
i hvilken R4 er som defineret ovenfor, til dannelse af et (3-amino-propoxy)bibenzylderivat med den almene formel V
och2chch2r4
OH
15 i hvilken R^, og R4 er som defineret ovenfor, og, hvis det er nødvendigt,
iii) forbindelsen med den almene formel V omsættes med methylacrylat i nærværelse af et metalhydrid eller en ω-halogenalkansyreester med den almene formel VIII
3
DK 166381 B
X(CH2)nC02R9 VIII
i hvilken n er som defineret ovenfor, X er halogen, og R9 er lavere alkyl, efterfulgt af hydrolyse, eller at forbindelsen med den almene formel V omsættes med et syreanhydrid med den almene formel VI 5 0
II
/\
Y 0 VI
II
o 10 i hvilken Y er som defineret ovenfor.
Fra dansk fremlæggelsesskrift nr. 152.040 kendes beslægtede forbindelser, der udviser nyttig virkning mod aggregation af blodplader.
Det har imidlertid overraskende vist sig, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser bedre serotoni-15 nantagonistaktivitet end de kendte forbindelser, idet forbindelserne binder stærkere til serotoninreceptorer og i højere grad inhiberer vasokonstriktion og derfor er bedre egnede til afhjælpning af mi-kroblodkredsløbsforstyrrelser, der forårsages af thrombose og konstruktion af blodkar.
20 Som sammenfattet ovenfor angår den foreliggende opfindelse fremgangsmåde til fremstilling af en gruppe forbindelser, der er nyttige som farmaceutiske midler, og hvis struktur og nummeringssystem er som følger: r2 2' 6 1 3Vj| - ot2ot2-V^y
25 5* 2^3\ ά I
5 OCH jCHCHp-R4 O-R3 4
DK 166381 B
I den ovennævnte formel I, rA og R^ uafhængigt af hinanden er hydrogen; halogen såsom fluor, chlor og brom (fortrinsvis fluor og chlor); C1 5(f°rtrinsv^s ci 3)alkyl såsom methyl, ethyl, propyl, butyl eller lignende; ^(fortrinsvis g)alkoxy såsom methoxy, ethoxy, pro-5 poxy, butoxy eller lignende; eller g(fortrinsvis dialkylamino såsom dimethylamino, diethylamino eller lignende; R^ er hydrogen; -(CH2)nCOOH, hvor n er et helt tal fra 1 til 5, (fortrinsvis fra 1 til 3); eller 0 il 10 -C-Y-C00H, hvor Y er -(CH2)m- (m er et helt tal fra 1 til 3), g- cycloalkylen -CH - CH-, hvor r er et helt tal fra 2 til 4 eller \cH2)r cyclohexenylen -CH -CH- eller -C = C- / \ ^ \ ch2 ch2 ch2 ch2 15 CH = CH CH2-CH2 og R4 er (1) -N hvor R^ og uafhængigt af hinanden
V
er g(fortrinsvis alkyl såsom methyl, ethyl, propyl, isopro- 20 pyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl eller lignende eller (2) R^ er piperidino, der eventuelt er monosubstitueret med carbamoyl.
Eksempler på typiske grupper defineret under (2) ovenfor er følgende: 25 piperidino, 3-carbamoylpiperidino og 4-carbamoylpiperidino.
I den ovennævnte formel I kan 3-aminopropoxygruppen være anbragt på en hvilken som helst af 2-, 3- og 4-stillingerne på benzenkernen; den er fortrinsvis anbragt enten i 2- eller 4-stillingen, især i 2-stil-1ingen.
30 I den ovennævnte formel I er substituentstillingeme for R^- og R^ på benzenkememe ikke begrænset, R^ og R^ sidder fortrinsvis henholdsvis på en hvilken som helst af stillingerne 2' til 4' og en hvilken som helst af stillingerne 4 til 6.
5
DK 166381 B
Repræsentative forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er følgende: 2-[(3-dimethylamino-2-hydroxy)propoxy]bibenzyl, 2-[(3-dimethylamino-2-carboxymethoxy)propoxyJbibenzyl, 5 2-[[3-dimethylamino-2-(2-carboxyethoxy)]propoxy]bibenzyl, 2-[[3-dimethylamino-2-(3-carboxypropoxy)jpropoxyjbibenzyl, 2-[[3-dimethylamino-2-(3-carboxypropionyloxy)jpropoxyjbibenzyl, 2-[[3-dimethylamino-2-(4-carboxybutyryloxy)]propoxy]bibenzyl, 2-[[3-dimethylamino-2-(2-carboxycyclobutylcarbonyloxy)JpropoxyJbi-10 benzyl, 2-[[3-dimethylamino-2-(2-carboxycyclopentylcarbonyloxy)JpropoxyJbi-benzyl, 2-[[3-dimethylamino-2-(2-carboxycyclohexylcarbonyloxy)JpropoxyJbi-benzyl, 15 2-[[3-dimethylamino-2-(2-carboxy-4-cyclohexenylcarbonyloxy)]propoxy]- bibenzyl, 2-[[3-dimethylamino-2-(2-carboxy-l-cyclohexenylcarbonyloxy)]propoxy]-bibenzyl, 2-[(3-diethylamino-2-hydroxy)propoxy]bibenzyl, 20 2- [ (3-diethylamino-2-carboxymethoxy)propoxy]bibenzyl, 2-[[3-diethylamino-2-(2-carboxyethoxy)jpropoxyjbibenzyl, 2-[[3-diethylamino-2-(3-carboxypropoxy)jpropoxyjbibenzyl, 2-[[3-diethylamino-2-(3-carboxypropionyloxy)jpropoxyjbibenzyl, 2-[[3-diethylamino-2-(4-carboxybutyryloxy)jpropoxyjbibenzyl, 25 2 - [ [ 3 - diethylamino -2-(2- carboxycyclobutylcarbonyloxy) ] propoxy J bi - benzyl, 2- [ [3-diethylamino-2- (2-carboxycyclopentylcarbonyloxy) jpropoxyjbibenzyl , 2-[[3-diethylamino-2-(2-carboxyhexylcarbonyloxy)jpropoxyjbibenzyl, 30 2-[[3-diethylamino-2-(2-carboxy-4-cyclohexenylcarbonyloxy)JpropoxyJ- bibenzyl, 2-[[3-diethylamino-2-(2-carboxy-l-cyclohexenylcarbonyloxy)JpropoxyJ-bibenzyl, 2-[(3-piperidino-2-hydroxy)propoxy]bibenzyl, 35 2-[(3-piperidino-2-carboxymethoxy)propoxyJbibenzyl, 2-[[3-piperidino-2-(2-carboxyethoxy)jpropoxyjbibenzyl, 2-[[3-piperidino-2-(3-carboxypropoxy)jpropoxyjbibenzyl, 2-[[3-piperidino-2-(3-carboxypropionyloxy)jpropoxyjbibenzyl, 6
DK 166381 B
2-[[3-piperidino-2-(4-carboxybutyryloxy)JpropoxyJbibenzyl, 2- [ [3-piperidino-2- (2-carboxycyclobutylcarbonyloxy) JpropoxyJbibenzyl, 2-[[3-piperidino-2-(2-carboxycyclopentylcarbonyloxy)JpropoxyJbiben- zyi, 5 2-[[3-piperidino-2-(2-carboxycyclohexylcarbonyloxy)]propoxy]bibenzyl, 2-[[3-piperidino-2-(2-carboxy-4-cyclohexenylcarbonyloxy)Jpropoxy]-bibenzyl, 2-[[3-piperidino-2-(2-carboxy-l-cyclohexenylcarbonyloxy)]propoxy]-bibenzyl, 10 2-[[3-(4-carbamoylpiperidino)-2-hydroxy]propoxy]bibenzyl, 2- [ [3- (4-carbamoylpiperidino) -2-carboxymethoxy]propoxy]bibenzyl, 2- [ [3- (4-carbamoylpiperidino) -2-(2-carboxyethoxy) ]propoxy]bibenzyl, 2-[[3-(4-carbamoylpiperidino)-2-(3-carboxypropoxy)JpropoxyJbibenzyl, 2-[[3-(4-carbamoylpiperidino)-2-(3-carboxypropionyloxy)JpropoxyJbi-15 benzyl, 2- [ [ 3- (4-carbamoylpiperidino) -2- (4-carboxybutyryloxy) JpropoxyJbi-benzyl, 2-[[3-(4-carbamoylpiperidino)-2-(2-carboxycyclobutylcarbonyloxy)]-propoxyJbibenzyl, 20 2-[[3-(4-carbamoylp iperidino)-2-(2-carboxycyclopentylcarbonyloxy)]- propoxy]bibenzyl, 2-[[3-(4-carbamoylpiperidino)-2-(2-carboxycyclohexylcarbonyloxy)]-propoxy]bibenzyl, 2-[[3-(4-carbamoylpiperidino)-2-(2-carboxy-4-cyclohexenylcarbonyl-25 oxy)]propoxyJbibenzyl, 2-[[3-(4-carbamoylpiperidino)-2-(2-carboxy-l-cyclohexenylcarbonyl-oxy)]propoxy]bibenzyl.
De ovennævnte eksempler er eksempler på sådanne forbindelser med den almene formel I, i hvilken og er hydrogen, og R^ er dimethyla-30 mino, diethylamino, piperidino eller 4-carbamoylpiperidino.
På samme måde er de tilsvarende forbindelser, i hvilke R^ er hydrogen, og r! er fluor, chlor, methoxy, methyl eller dimethylamino, eller R^- er hydrogen, og R^ er fluor, chlor eller methoxy, også illustrative for forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge 35 opfindelsen.
7
DK 166381 B
De farmaceutisk tolerable syreadditionssalte af de ovennævnte forbindelser er selvfølgelig også omfattet af den foreliggende opfindelse.
Udtrykket "farmaceutisk tolerable syreadditionssalte" som anvendt heri omfatter ikke-toxiske salte mellem forbindelserne fremstillet 5 ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen og en anion.
Repræsentative eksempler på sådanne salte er hydrochlorider, hydro-bromider, sulfater, phosphater, nitrater, acetater, succinater, adi-pater, propionater, tartrater, maleater, oxalater, citrater, ben-zoater, toluensulfonater og methansulfonater.
10 På grund af deres store evne til at inhibere blodpladeaggregation er de følgende forbindelser mest foretrukne blandt forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
2-[(3-Dimethylamino-2-hydroxy)propoxy]bibenzylhydrochlorid, 2-[(3-dimethylamino-2-hydroxy)propoxy]-3'-methoxybibenzylhydroch-15 lorid, 2- [ [3-dimethylamino-2- (3-carboxypropionyloxy) ]propoxy]bibenzylhy-drochlorid, 2- [ [ 3 - dimethylamino -2-(3-carboxypropionyloxy) ] propoxy] -3' -methoxy-b ibenzylhydrochlorid, 20 2-[(3-dimethylamino-2-carboxymethoxy)propoxy]bibenzylhydrochlorid, 2-[[3-dimethylamino-2-(2-carboxyethoxy)]propoxy ]bibenzylhydrochlorid, 2-[[3-dimethylamino-2-(2-carboxyethoxy)]propoxy]-3'-methoxybiben-zylhydrochlorid.
De ovennævnte forbindelser er tænkt kun at illustrere typiske forbin-25 delser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og listen bør derfor ikke betragtes som begrænsende.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen vil blive beskrevet i det følgende.
Forbindelsen med den almene formel I, i hvilken R·^ er hydrogen, dvs. (3-aminopropoxy)bibenzylderivatet med den almene formel V
8
DK 166381 B
OCH2CHCH2R4
OH
i hvilken fA , og R4 er som defineret i forbindelse med den almene 5 formel I, kan fremstilles ved at omsætte et epoxyderivat med den almene formel III
-‘-Cr^-ph * och2chch2 \ / o
10 i hvilken R^- og R^ er som defineret i forbindelse med formlen I, med en amin med den almene formel IV
R4H IV
i hvilken R4 er som defineret i forbindelse med formlen I, i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel såsom vand, alkohol, tetrahydrofuran,
15 acetone og lignende ved en temperatur på fra stuetemperatur til kogepunktet af opløsningsmidlet. Epoxyderivaterne med den almene formel III kan fremstilles ved at omsætte en hydroxybibenzyl med den almene formel II
OH
DK 166381 B
9 i hvilken rA og R^ er som defineret i forbindelse med formlen I, med epichlorhydrin i et aprot opløsningsmiddel såsom dimethylformamid, tetrahydrofuran og benzen i nærværelse af et metalhydrid såsom natri-urohydrid eller i en alkohol såsom methanol og ethanol i nærværelse af 5 et metalalkoholat.
Reaktionstemperaturen kan variere fra stuetemperatur til kogepunktet af opløsningsmidlet.
Forbindelsen med den almene forael I, i hvilken R^ er 0
II
10 -C-Y-C00H, dvs. (3-aminopropoxy)bibenzylderivatet af den almene
formel VII
OCH2CHCH2R4 VII
OCOYCO2H
15 i hvilken R^, R^, R4 og Y er som defineret i forbindelse med formlen I, kan fremstilles ved at omsætte (3-aminopropoxy)bibenzylderivatet med den almene formel V med et syrearihydrid med den almene formel VI
0
II
VI
NC^
II
o 20 i hvilken Y er som defineret i forbindelse med formlen I, hvor reaktionen kan udføres ved opvarmning af blandingen i et aprot opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran.
Forbindelsen med den almene formel I, i hvilken R^ er -(CH2)n-C00H,
25 dvs. (3-aminopropoxy)bibenzylderivatet med den almene formel X
0! 10
DK 166381 B
(tf **€τΛι>* OCH2CHCH2R4 χ
0(CH2)nC02H
i hvilken R1, R2, R4 og n er som defineret i formlen I, kan fremstilles ved alkalisk hydrolyse af et (3-aminopropoxy)bibenzylderivat 5 med den almene formel IX
r1 -jrlrCH2CH2 "O-P'2
' . IX
0CH,CHCH2R4 1 9 0(CH2)nC02E9 i hvilken R^-, R2, R4 og n er som defineret i formlen I, og er 10 lavere alkyl.
(3-Aminopropoxy)bibenzylderivaterne med den almene formel IX kan fremstilles enten ved at omsætte (3 -aminopropoxy)bibenzylderivatet med den almene formel V med en ω-halogenalkansyreester med den almene formel VIII
15 X(CH2)nC02R9 VIII
i hvilken n er som defineret i formlen I, X er halogen, og R9 er lavere alkyl, i en tertiær alkohol i nærværelse af et metalsalt af den tertiære alkohol, eller ved at omsætte forbindelsen med den almene formel V med methylacrylat uden opløsningsmidler eller i et 20 aprot opløsningsmiddel såsom dimethylformamid i nærværelse af et metalhydrid.
Farmakologisk afprøvning af (3-aminopropoxy)bibenzylderivaterne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har vist, at de besidder antikoagulerende virkning, især virkning mod blodpladeag- 11
DK 166381 B
gregering og er hensigtsmæssige til anvendelse ved behandling og forebyggelse af thrombose. Deres virkning mod blodpladeaggregation kan vises ved en stigning eller et fald i blodpladeaggregationsværdi-en forårsaget af indgivelse af forbindelser fremstillet ved frem-5 gangsmåden ifølge opfindelsen til kaniner.
Bedømmelse af forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen for deres virkning mod blodpladeaggregation udførtes ifølge en turbidimetrisk metode beskrevet af G.V.R. Born, Nature, 194-, 927 (1962). Blodpladeaggregering blev målt under anvendelse af 10 et blodpladerigt plasma fremstillet ud fra citreret blod, der udtoges fra halspulsåren hos hvide hankaniner af indfødt japansk type. En suspension af collagen (achillessenecollagen fra okser, Sigma) i saltvand anvendtes til at forårsage blodpladeaggregation. Aggregationen af kaninbiodpladerne induceredes ved tilsætning af suspensionen 15 af collagen til et indhold på 10-15 ^g collagen pr. ml. På dette tidspunkt udførtes afprøvningerne ved 37°C og ved niveauer på 4 x 10^ blodplader/mm^. Forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opløst i saltvand sattes til det blodpladerige plasma.
Efter 3 minutters præinkubation med det blodpladerige plasma til-20 sattes collagen for at forårsage blodpladeaggregation. Den procentuelle inhibering beregnedes ved sammenligning med kontrolprøver.
Koncentrationen af forbindelsen udtrykt i /imol, der inhiberer blod-pladeaggregationen med 50% (1,.^), er vist i tabel 1.
LD,-q bestemtes ved hjælp af Litchfield-Wilcoxon-metoden. LD^-vær-25 dierne af forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ligger i området 2000-5000 mg/kg (hos mus peroralt), idet fx LD^p af 2-[[3-dimethylamino-2-(3-carboxyethoxy)]propoxy]bibenzyl er over 3000 mg/kg (peroralt).
Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan 30 administreres på en hvilken som helst måde, der bevirker inhibering af blodpladeaggregationen i varmblodede dyr.
Administreringen kan fx ske parenteralt, subcutant, intravenøst, intramuskulært eller intraperitonealt. Alternativt eller på samme tid 12
DK 166381 B
kan administreringen ske ad oral vej. Den indgivne dosis vil være afhængig af alder, helbred og vægt af patienten, arten af eventuel sideløbende behandling, behandlingens hyppighed og den ønskede virknings art. Almindeligvis vil en daglig dosis aktivt middel være fra 5 ca. 0,5 til 50 mg/kg legemsvægt. Normalt vil 1-30 mg/kg/dag i én eller flere indgivelser pr. dag være effektiv til at opnå det ønskede resultat.
Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan anvendes i doseringsformer såsom tabletter, kapsler, pulverpakker, 10 væskeformige opløsninger eller eliksirer til oral indgivelse, eller sterile væskeformige formuleringer såsom opløsninger eller suspensioner til parenteral brug. Udover det aktive middel fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen vil sådanne præparater indeholde en fast eller flydende ikke-toxisk farmaceutisk bærer for den aktive 15 ingrediens. I én udførelsesform af et præparat kan den faste bærer være en kapsel af den almindelige gelatine type. I en anden udførelsesform kan det aktive middel tabletteres med eller uden adjuvanser eller anbringes i pulverpakker. Sådanne kapsler, tabletter og pulvere vil almindeligvis indeholde fra ca. 5 til ca. 95 vægtprocent og for-20 trinsvis 25-90 vægtprocent aktiv ingrediens. Disse doseringsformer indeholder fortrinsvis fra ca. 5 til ca. 500 mg aktiv ingrediens, hvor ca. 25 til ca. 250 mg er mest foretrukket.
Den farmaceutiske bærer kan være en steril væske såsom vand og olier inklusive sådanne, som er af petrokemisk, animalsk, vegetabilsk eller 25 syntetisk oprindelse, såsom jordnøddeolie, sojabønneolie, mineralsk olie, sesamolie og lignende.
I almindelighed vil foretrukne væskeformige bærere være saltvand, vandig dextrose og dermed beslægtede sukkeropløsninger og glycoler såsom propylenglycol og polyethylenglycol, især til injicerbare 30 opløsninger, hvorhos saltvand sædvanligvis vil indeholde fra ca. 0,5 vægtprocent til 20 vægtprocent og fortrinsvis fra ca. 1 vægtprocent til 10 vægtprocent aktiv ingrediens.
Som nævnt ovenfor kan oral indgivelse ske i form af en hensigtsmæssig suspension eller sirup, i hvilken den aktive ingrediens normalt vil 13
DK 166381 B
udgøre fra ca. 0,5 til 10 vægtprocent. Den farmaceutiske bærer i et sådant præparat kan være en vandig bærer såsom aromatiseret vand, en sirup eller en farmaceutisk gummiopløsning.
Opfindelsen illustreres i de følgende eksempler.
5 EKSEMPEL 1 2- [ (3-Dimethylamino-2-hydroxy)propoxy]bibenzylhydrochlorid
En suspension af 2,2 g 60% natriumhydrid i 30 ml N,N-dimethylformamid tilsattes dråbevis en opløsning af 10 g 2-hydroxybenzy 1 i 30 ml N,N-dimethylformamid under omrøring og afkøling med is. Efter afslut-10 ningen af den dråbevise tilsætning tilsattes 23,4 g epichlorhydrin på én gang. Isbadet fjernedes, og blandingen omrørtes 3-4 timer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningsmidlet destilleredes derefter af i vakuum, og der tilsattes 40 ml benzen og 20 ml vand til remanensen.
Efter fraskillelse af den vandige fase vaskedes benzenfasen med vand, 15 og benzenen destilleredes af i vakuum, hvilket gav et olieagtigt epoxid.
Det ovenfor opnåede epoxid tilsattes 40 ml tetrahydrofuran og 53 ml vandig 50% dimethylamin, og blandingen omrørtes i 4-5 timer ved stuetemperatur. Tetrahydrofuranen og dimethylaminen destilleredes af 20 i vakuum, hvorefter der tilsattes 50 ml isopropylether og 10 ml vand, og den vandige fase skiltes fra. Isopropyletherfasen vaskedes med vand og tørredes over vandfri natriumsulfat efterfulgt af tilsætning af 9,7 ml 20% hydrogenchlorid i ethylacetat under omrøring og afkøling med is. De resulterende krystaller isoleredes ved filtrering 25 og omkrystalliseredes af ethylacetat, hvilket gav 14,4 g (85%'s udbytte) 2-[(3-dimethylamino-2-hydroxy)propoxy]bibenzylhydrochlorid.
Forbindelsens egenskaber er vist som forbindelse 1 i tabel 1.
Ligeledes fremstilledes forbindelserne 2 og 3 på samme måde, og deres egenskaber er også vist i tabel 1.
14
DK 166381 B
EKSEMPEL 2 2-[[3-Dimethylamino-2-(3-carboxypropionyloxy)]propoxy]bibenzylhy-drochlorid
En opløsning af 5 g 2-[(3-dimethylamino-2-hydroxy)propoxy]bibenzyl i 5 25 ml tetrahydrofuran tilsattes 1,9 g ravsyreanhydrid, og blandingen omrørtes i 3 timer under opvarmning til tilbagesvaling. Efter fuldendelse af reaktionen destilleredes reaktionsopløsningsmidlet af i vakuum, og remanensen opløstes i 20 ml chloroform.
Opløsningen tilsattes 3,2 ml 20% hydrogenchlorid i ethylacetat under 10 omrøring og afkøling med is efterfulgt af tilsætning af 80 ml ether.
De resulterende krystaller isoleredes ved filtrering og omkrystalliseredes af acetone, hvilket gav 6,6 g (91%'s udbytte) 2-[[3-dimethyl-amino-2-(3-carboxypropionyloxy)]propoxy]bibenzylhydrochlorid.
Forbindelsens egenskaber er vist som forbindelse 4 i tabel 1.
15 På samme måde fremstilledes forbindelserne 5-11, 15 og 16, og deres egenskaber er også vist i tabel 1.
EKSEMPEL 3 2-[(3-Dimethylamino-2-carboxymethoxy)propoxy]b ibenzylhydrochlorid
En opløsning af 8,1 g 2-[(3-dimethylamino-2-hydroxy)propoxy]bibenzyl 20 i 60 ml tert.butanol tilsattes 6,2 g kalium tert.butoxid, og blandingen omrørtes ved 70°C i 20 minutter. Efter afkøling til stuetemperatur tilsattes 4,9 g tert.butylchloracetat dråbevis under omrøring.
Efter fuldendelse af den dråbevise tilsætning fik reaktionsblandingen lov at henstå 1 time, hvorefter der yderligere dråbevis tilsattes 1,6 25 g tert.butylchloracetat. Efter omrøring i 2 timer tilsattes 40 ml 2N natriumhydroxidopløsning, og blandingen omrørtes ved 50°C i 2 timer.
Efter fuldendelse af reaktionen tilsattes ether, og den vandige fase fjernedes for at ekstrahere uomsatte bestanddele. Etherfasen ekstra-heredes to gange med 0,5N natriumhydroxidopløsning, og ekstrakten 15
DK 166381 B
forenedes med den oprindelige vandige fase. Opløsningens pH-værdi justeredes til 3 med saltsyre og ekstraheredes med chloroform. Ekstrakten tørredes over vandfri natriumsulfat, og opløsningsmidlet destilleredes af. Remanensen opløstes i acetone, og der tilsattes 20% 5 hydrogenchlorid i ethylacetat under afkøling. De resulterende krystaller opsamledes ved filtrering og omkrystalliseredes af acetone, hvilket gav 6,6 g (62%'s udbytte) 2-[(3-dimethylamino-2-carboxymeth-oxy)propoxy]bibenzylhydrochlorid.
Forbindelsens egenskaber er vist i tabel 1 som forbindelse 12.
10 EKSEMPEL 4 2-[[3-Dimethylamino-2-(2-carboxyethoxy)propoxy]bibenzylhydrochlorid 10 g 2-[(3-dimethylamino-2-hydroxy)propoxy]bibenzyl tilsattes 0,1 g 60% natriumhydrid, og blandingen omrørtes i 15 minutter ved stuetemperatur. Derefter tilsattes 14,4 g methylacrylat på én gang, og blan-15 dingen omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur. Efter reaktionen var forløbet til ende, tilsattes 100 ml ether og 50 ml vand, og den vandige fase fjernedes. Etherfasen vaskedes med vand og blev underkastet vakuumdestillation. Den resulterende remanens opløstes i 30 ml methanol, og der tilsattes 33 ml 2N natriumhydroxidopløsning. Blandingen 20 omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur. Efter reaktionen var forløbet til ende, tilsattes ether, og den vandige fase fjernedes for at ekstrahere uomsat materiale. Etherfasen ekstraheredes to gange med 0,5N natriumhydroxidopløsning, hvorefter ekstrakten forenedes med den oprindelige vandige fase. pH af opløsningen justeredes til 3 med 25 saltsyre, hvorefter opløsningen ekstraheredes med chloroform. Ekstrakten tørredes over vandfri natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev destilleret af. Remanensen blev opløst i acetone, og der tilsattes 20% hydrogenchlorid i ethylacetat under omrøring og afkøling med is.
De resulterende krystaller blev opsamlet ved filtrering og omkrystal-30 liseredes af acetone, hvilket gav 9,8 g (72%'s udbytte) 2-[[3-dimeth-ylamino-2-(2-carboxyethoxy)]propoxy]bibenzylhydrochlorid.
Forbindelsens egenskaber er vist i tabel 1 som forbindelse 13.
16
DK 166381 B
På samme måde fremstilledes forbindelserne 14 og 17, og deres egenskaber er også vist i tabel 1.
Tabel 1 5' / 3 OCHoCHCHoR4 0R3
Nr. R1 R2 R3 R4 Addi- 5 tions- salt "Ί Η Η H -N(CH3)2 HCl 2 4'-N(CH3)2 Η H -N(CH3)2 2HC1 10 3 3' -0CH3 Η H -N(CH3)2 HCl 4 Η H -C0(CH2)2C02H -N(CH3)2 HCl 5 4'-N(CH3)2 H -C0(CH2)2C02H -N(CH3)2 2HC1 6 3'-0CH3 H -C0(CH2)2C02H -N(CH3)2 HCl 7 3' -F H -C0(CH2)2C02H -N(CH3)2 HCl 15 8 3'-Cl H -C0(CH2)2C02H -N(CH3)2 HCl 9 H 5-C1 -C0(CH2)2C02H -N(CH3)2 HCl 10 Η H -æ COoH -N(CHo)o HCl u 11 Η H -CO C02H -N(CH3)2 HCl 12 Η H -CH2C02H -N(CH3)2 HCl 20 13 Η H -(CH2)2C02H -N(CH3)2 HCl 14 3' -0CH3 H -(CH2)2C02H -N(CH3)2 HCl 15 Η H -C0(CH2)2C02H HCl 16 Η H -C0(CH2)2C02H -N^)-C0NH2 HCl /c2h5 25 17 2' -CH3 H -(CH2)2C02H -N^ HCl C2H5 17
DK 166381 B
Tabel 1 fortsat
Nr. Smelte- Bruttoformel Elementaranalyse 1^^ punkt Øverst: Beregnet, % (μΜ) °C Nederst: Fundet, %
5 C Η N
1 101-103 CigH25N02.HCl 67,94 7,80 4,17 i 5 68.38 7,72 3,97 10 2 146-148 C21h30N2O2.2HC1 60,72 7,76 6,74 Q J5 60,60 7,65 6,80 3 120-121 C20h27NO3.HC1 65,65 7,71 3,83 Q g 65,55 7,65 3,80 15 _ 4 146-149 C23H2gN05.HCl 63,37 6,94 3,21 2 63.39 6,87 3,07 5 pudder C25H34N205*2HCl 58,25 7,04 5,43 i 5 20 58,05 7,00 5,60 6 139-142 C24h31N06.HC1 61,86 6,92 3,01 l 5 61,84 6,89 2,98 25 7 142-144 C23h28FN05.HC1 60,86 6,44 3,09 2 60,80 6,39 2,96 8 158-161 C23h28C1N05.HC1 58,73 6,21 2,98 Q g 58,53 6,15 2,86 30 _ 9 160-161 C23h28C1N05.HG1 58,73 6,21 2,98 4 58,58 6,19 2,96
10 160-163 C27h33N05.HC1 66,45 7,02 2,87 g Q
35 66,28 6,97 2,92 18
DK 166381 B
Tabel 1 fortsat 11 107-110 C25h32N05.HC1 64,85 7,18 3,03 g 5 64,80 7,13 3,29 5 12 107-110 C21h27N04.HC1 64,03 7,16 3,56 4 5 64,00 7,05 3,49
13 109-110 C22H2gN04.HCl 64,78 7,41 3,43 3 Q
64,60 7,31 3,40 10 __ 14 140-142 C23h31N05.HC1 63,08 7,36 3,20 62,90 7,25 3,30 15 158-161 C26h33N05.HC1 65,60 7,20 2,94 2 15 65,51 7,10 2,83 16 86-90 C27h34N206.HC1 62,48 6,80 5,40 3 62,29 6,63 5,52 20 17 176-178 C25H35N04-HC1 66,72 8,06 3,11 66,42 7,99 3,13 Følgende forbindelser kan fremstilles på samme måde som beskrevet i de ovenstående eksempler: 25 2- [ [3-dimethylamino-2- (2-carboxy-l-cyclohexenylcarbonyloxy) ]propoxy] - bibenzylhydrochlorid 2-[[3-dimethylamino-2-(3-carboxypropionyloxy)]propoxy]-3'-methoxy-5-chlorbibenzylhydrochlorid.
EKSEMPEL 5 30 I dette eksempel blev der foretaget bestemmelse af forskellige forbindelsers evne til at binde til serotoninreceptorer samt deres evne til at inhibere serotonininduceret konstriktion af blodkar, idet der også blev foretaget sammenligning med de fra DK 152.040 kendte forbindelser.
19
DK 166381 B
1) Receptorbindingstest a) Fremstilling af receptor
Wistar-hanrotter (300-500 g) blev aflivet ved dekapitering. Det cerebrale cortex blev fjernet, homogeniseret i 50 mM Tris-HCL buffer, 5 pH 7,4, og centrifugeret ved 50.000 x g i 20 minutter ved 4eC. Efter vaskning af bundfaldet med den samme buffer blev den resulterende kerne/mikrosom-holdige fraktion (= receptor) opbevaret ved -80“C indtil brug.
b) Assay 10 Den ovenfor vundne receptor (0,5 ml, svarende til 5 mg væv) blev inkuberet ved 37°C i 30 minutter i 0,4 ml af den ovennævnte buffer indeholdende 0,1 ml ^H-ketanserin-tracer (77 Ci/mmol; slutkoncentra-tion 1 nM) i et slutvolumen på 1,0 ml. Reaktionsblandingen blev filtreret under vakuum gennem et GF/B glasfilter (Whatman). Efter 15 vaskning af filteret med bufferen blev den til filteret bundne radioaktivitet målt ved hjælp af et væskescintillations-spektrofotome-ter (Aloka, LSC-900) hvilket gav den totale bindingsaktivitet af traceren.
Ikke-specifik bindingsaktivitet hos traceren, dvs. bindingsaktivite-20 ten hos traceren overfor andre materialer end receptoren, blev bedømt under anvendelse af det samme assaysystem med undtagelse af, at der blev sat serotonin til reaktionsblandingen indtil en slutkoncentration på 1 mM med henblik på at blokere tracerens binding til receptoren. Tracerens specifikke bindingsaktivitet til receptoren blev 25 bestemt ved at trække den ikke-specifikke bindingsaktivitet fra den totale bindingsaktivitet.
c) IC50 (den koncentration af testforbindelse, der er nødvendig for at fremkalde en 50% inhibering)
Koncentrationer (ng/ml) af forbindelser (forbindelser fremstillet 30 ifølge opfindelsen samt forbindelser kendt fra DK 152.040) (seroto- 20
DK 166381 B
ninantagonist), som fremkalder en 50% inhibering af specifik binding af traceren til receptoren blev bestemt på følgende måde.
Assaysystemet og proceduren som beskrevet under b) ovenfor blev anvendt med undtagelse af, at amitriptylinhydrocblorid som kontrol 5 eller en forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen eller en forbindelse kendt fra DK 152.040 blev sat til assaysystemet i koncentrationer varierende fra 10“^- til 10'-* ng/ml. Den specifikke bindings-aktivitet blev bestemt ved hver koncentration, og der blev fremstillet en dosis/respons-kurve. Den koncentration af forbindelsen målt i 10 ng/ml, der kræves for at fremkalde en 50% inhibering af den specifikke binding af traceren til receptoren (IC5Q), blev bestemt på basis af dosis/respons-kurven. Testresultaterne er vist nedenfor i tabel 2.
Yderligere serotoninantagonistaktivitet blev undersøgt ved en in-hiberingstest overfor serotonininduceret konstriktion af caudalar-15 terien i rotter.
(2) Irihiberingstest mod serotonininduceret konstriktion af caudalar-terien i rotter
Wistar-hanrotter (300-500 g) blev aflivet ved slag mod occiput. Caudalarterien blev fjernet, og der blev fremstillet en spiralstrim-20 mel i overensstemmelse med proceduren beskrevet af J.M. van Nueten,
The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 218 (1), s. 217-230, 1981.
Spiralstrimlen blev ligeret i begge ender med bomuldstråd og anbragt i et magunus-rør indeholdende 10 ml Krebs-Henselite-opløsning (37°C, 25 gennemboblet med en blanding af 95% O2 og 5% CO2) - Den ene ende af tråden blev forbundet med en isometrisk transducer (Nihon Koden-kogyo Kikai). Den isometriske kontraktion blev målt under anvendelse af en isometrisk forstærker (Nihon Koden-kogyo Kikai) under en spænding på 0,5 g.
30 Kontrol-konstriktionen forårsaget af kumulativt tilsat serotonin (slutkoncentration IO’^-ΙΟ"^ M) blev målt, hvorefter kontrol-ED5g-værdien for serotonin blev bestemt. Derefter blev strimlen vasket tre 21
DK 166381 B
gange med Krebs-Henselite-opløsning, og en forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen eller en forbindelse kendt fra DK 152.040 blev tilsat i en passende koncentration (slutkoncentration 10'^, 10'^, 10’6 eller 10'^ M). 2 minutter senere blev der kumulativt tilsat 5 serotonin i koncentrationer på fra 10'^ til 10"-* eller 10"^ M, og ED^q-værdien i testgruppen blev bestemt.
EDgø-Værdier blev bestemt ved probitanalyse. Ved probitanalyse kan afskæring, hældning og spontan (tærskel) reaktionsforhold for den ved biologisk analyse opnåede kurve beregnes med stor pålidelighed i 10 overensstemmelse med følgende probitligning: y-c Φ"1 (-) + 5 = a - bx 1-c §: De kumulative fordelingsforhold for standard-normalfordeling.
15 x: Gennemsnitlig dosis (koncentration af serotonin) y: Sandsynlighed for reaktion (kontraktilitetsgrad for vaskular glatmuskel) a, b, c: Parameter; a, b>0, l>c>0.
20 Inhiberings kons tanten (Ki) for hver forbindelse blev bestemt i over ensstemmelse med følgende ligning: [Koncentration af testforbindelse]
Ki = - ED50 (testgruppe) 25 - - 1 ED50 (kontrolgruppe) (3) Inhiberende virkning over for kollageninduceret blodpladeaggrega-tion in vitro
Kaninblod blev udtaget fra den centrale arterie i øret på kaniner og 30 blev behandlet med 3,8% natriumcitratopløsning (1 del citratopløsning til 9 dele blod). Blodpladerigt plasma (PRP) blev fremstillet ved centrifugering ved 1.200 omdrejninger pr. minut i 30 minutter. Blod-pladeaggregation blev målt ved 37° C ved den turbidimetriske metode beskrevet af Born og Cross (Bom, G.V.R.; Cross, M.J., J.Physiol.
35 1963, 168, side 178) under anvendelse af et aggregometer (Sienco type 22
DK 166381 B
DP-247E). En cuvette indeholdende 200 μΐ PRP, 10 μΐ 0,1M CaCl2 i saltvand og 25 μΐ testforbindelsesopløsning i saltvand blev anbragt i aggregometeret og fik lov at inkubere i 3 minutter, PRP blev provokeret med 15 μΐ af en kollagensuspension, og blodpladeaggregationen 5 blev optegnet kontinuerligt. Der blev for hver PRP-prøve valgt en kollagenkoncentration, som gav et submaksimalt respons. Den inhi-berende virkning af forbindelserne blev målt ved forskellige koncentrationer, og den koncentration, der gav en 50% inhibering (IC50) blev beregnet ved probitanalyse (jfr. Finney, D.J. ProbiC Analysis; 10 Cambridge University Press, New York, 1961, side 236-254).
Resultaterne er opsummeret i tabel 2 nedenfor. I tabel 2 indikerer et fald af IC5Q- og Ki-værdier for en testforbindelse stigning i forbindelsens antagonistiske virkning.
Tabel 2 15 Forbindelse Blodpladeaggre- Receptorbinding Vasokonstrik- nr. gation IC5Q (μΜ) IC^q (11^) tion Ki (nM) 1 1,5 54,8 13,9 3 0,8 12,5 1,16 20 6 1,5 51,3 17,8 14 3,0 68,6 1,05 DK 152.040 Eksempel nr.
25 _ 1 0,6 96,2 2 0,6 33,8 4,55 3 0,6 115,4 34 0,55 62,2 13,1 30 64 0,35 53,6 23,3
Af de i tabel 2 ovenfor viste resultater kan det ses, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser 35 bedre serotoninantagonistaktivitet end de kendte forbindelser.
Claims (8)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af et (3-aminopropoxy)biben-zylderivat med den almene formel I «2 ' 4 1 CH2CHCH2-R4
0-R3 i hvilken R^ og uafhængigt af hinanden er hydrogen, halogen, 10 alkyl, ^-alkoxy eller C^ g-dialkylamino; R^ er hydrogen, -(CH2)n-C00H, hvor n er et helt tal fra 1 til 5, eller 0 -l-Y-COOH, hvor Y er -(CH2)m~ (m er et helt tal fra 1 til 3), g-15 cycloalkylen -CH - CH-, hvor r er et helt tal fra 2 til 4 eller ^CH2/r cyclohexenylen -CH -CH- eller ^C *= C- ch2 \h2 ch2 ch2 CH = CH ‘CH2-CH2 20 ^R5 og R4 er (1) -N , hvor R-> og uafhængigt af hinanden V er C^ g-alkyl, eller (2) R4 er piperidino, der eventuelt er monosubstitueret med carba-25 moyl, eller et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt heraf, kendetegnet ved, at i) et hydroxybibenzyl med den almene formel II 24 DK 166381 B OH i hvilken og er som defineret ovenfor, omsættes med epichlor-hydrin til dannelse af et epoxid med den almene formel III sl _Øch2ch2 r2
5 OCH2CHCH2 111 o i hvilken R^- og R^ er som defineret ovenfor, ii) epoxidet med den almene formel III omsættes med en amin med den almene formel IV
10 R4H IV i hvilken R4 er som defineret ovenfor, til dannelse af et (3-amino-propoxy)bibenzylderivat med den almene formel V och2chch2r4 OH 15 i hvilken R·^, R^ og R4 er som defineret ovenfor, og, hvis det er nødvendigt, iii) forbindelsen med den almene formel V omsættes med methylacrylat i nærværelse af et metalhydrid eller en ω-halogenalkansyreester med 20 den almene formel VIII X(CH2)nC02R9 VIII 25 DK 166381 B i hvilken n er som defineret ovenfor, X er halogen, og R^ er lavere alkyl, efterfulgt af hydrolyse, eller at forbindelsen med den almene formel V omsættes med et syreanhydrid med den almene formel VI 0 11
5 Cv / \ Y 0 VI II o i hvilken Y er som defineret ovenfor.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^· og R^ uafhængigt af hinanden er hydrogen, halogen, ^-alkyl, ^-alkoxy eller ^-dialkylamino; R1 2 3 er hydrogen, -(CH2)n-C00H, hvor n er et helt tal fra 1 til 3, eller 15 0 II -C-Y-C00H, hvor Y er -(CH2)m- (m er et helt tal fra 1 til 3), C^g-cycloalkylen -CH - CH-, hvor r er et helt tal fra 2 til 4 eller cyclohexenylen -CH -CH- eller ^C = C-
20 CH2 CH2 CH2 CH2 \jH = CH XCH2-CH2 r5 /R og er (1) -N , hvor R1 og R4 uafhængigt af hinanden V 25 er C^ alkyl, eller (2) R^ er piperidino, der eventuelt er monosubstitueret med carbamoyl. Fremgangsmåde ifølge krav 2, 2 kendetegnet ved, at R^· og uafhængigt af hinanden er 30 hydrogen, fluor, chlor, -alkyl, C13-alkoxy eller C2 4-dialkyl 3 amino; R1 er hydrogen, -(CH2)n-C00H, hvor n er et helt tal fra 1 til 4 3, eller 26 DK 166381 B O II -C-Y-COOH, hvor Y er '(CH2)m- (m er et helt tal fra 1 til 3), C^_g-cycloalkylen -CH - CH-, hvor r er et helt tal fra 2 til 4 eller W2)r 5 cyclohexenylen -CH -CH- eller ^G = C- ch2 ^ch2 ch2 ch2 CH = CH \jH2-cfl2 R5 og er (1) -N , hvor og R® uafhængigt af hinanden 10 ^R6 er C^ alkyl eller (2) R^ er piperidino, der eventuelt er monosubstitueret med carbamoyl, og R^-, R^ og -OCH2CHCH2-R^ henholdsvis er anbragt O-R^ i en hvilken som helst af stillingerne 2', 3' og 4', og i en hvilken 15 som helst af stillingerne 2, 4, 5 og 6.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at der fremstilles 2-[(3-dimethylamino-2-hydroxy)propoxy]bibenzylhydrochlorid, 2-[(3 -dimethylamino-2-hydro-xy)propoxy]-3'-methoxybibenzylhydrochlorid, 2-[[3-dimethylamino-2-(3-20 carboxypropionyloxy)]propoxy]bibenzylhydrochlorid, 2-[[3-dimethylamino- 2-(3-carboxypropionyloxy)]propoxy]-3'-methoxybibenzylhydrochlorid, 2-[(3-dimethylamino-2-carb oxymethoxy)propoxy]bibenzylhydrochlorid, 2-[[3-dimethylamino-2-(2-carboxyethoxy)]propoxy]bibenzylhydrochlorid eller 2-[[3-dimethylamino-2-(2-carboxyethoxy)jpropoxy]-3'-methoxybi-25 benzylhydrochlorid. 0
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13070481 | 1981-08-20 | ||
| JP56130704A JPS5832847A (ja) | 1981-08-20 | 1981-08-20 | （３−アミノプロポキシ）ビベンジル類 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK365682A DK365682A (da) | 1983-02-21 |
| DK166381B true DK166381B (da) | 1993-05-10 |
| DK166381C DK166381C (da) | 1993-09-27 |
Family
ID=15040620
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK365682A DK166381C (da) | 1981-08-20 | 1982-08-13 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (3-aminopropoxy)-bibenzylderivater og farmaceutisk acceptable salte deraf |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4485258A (da) |
| EP (1) | EP0072942B1 (da) |
| JP (1) | JPS5832847A (da) |
| CA (1) | CA1193264A (da) |
| DD (1) | DD202531A5 (da) |
| DE (1) | DE3275540D1 (da) |
| DK (1) | DK166381C (da) |
| HU (1) | HU186560B (da) |
| NO (1) | NO156525C (da) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5832847A (ja) * | 1981-08-20 | 1983-02-25 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | （３−アミノプロポキシ）ビベンジル類 |
| US4616017A (en) * | 1984-06-04 | 1986-10-07 | Merck & Co., Inc. | Aminohydroxypropoxy substituted aryl compounds |
| JPH02304022A (ja) * | 1989-05-18 | 1990-12-17 | Mitsubishi Kasei Corp | セロトニン拮抗剤 |
| CA2110251A1 (en) * | 1992-11-30 | 1994-05-31 | Koichi Fujimoto | Alpha, omega-diarylalkane derivatives, their preparation and their use in the treatment and prevention of circulatory diseases and psychosis |
| JP4063341B2 (ja) * | 1994-07-06 | 2008-03-19 | メイ株式会社 | 緑内障治療剤及び眼圧降下剤 |
| EP0813878B1 (en) * | 1996-06-17 | 2002-02-06 | Mitsubishi Chemical Corporation | Lacrimation accelerating agent containing a serotonin ligand, especially aminoalkoxybibenzyl compounds |
| CN1332726A (zh) | 1998-11-02 | 2002-01-23 | 卫福有限公司 | 吡咯烷化合物及其药物用途 |
| CA2460777A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Mitsubishi Pharma Corporation | Thrombus/thrombogenesis inhibitors |
| KR101393178B1 (ko) * | 2005-02-22 | 2014-05-08 | 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 | (±)2-(디메틸아미노)-1-｛[Ｏ-(ｍ-메톡시페네틸)페녹시]메틸｝에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정 |
| JP2006160764A (ja) * | 2005-02-22 | 2006-06-22 | Mitsubishi Pharma Corp | （±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の結晶 |
| CN1824647B (zh) * | 2005-02-22 | 2011-04-20 | 田边三菱制药株式会社 | (±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体 |
| US8123513B2 (en) | 2005-06-03 | 2012-02-28 | Rheon Automatic Machinery Co., Ltd. | Apparatus for rolling food dough |
| CN101239920B (zh) * | 2007-02-05 | 2013-05-22 | 南京康然医药科技有限公司 | 一种盐酸沙格雷酯的制备方法 |
| JP5090770B2 (ja) * | 2007-04-06 | 2012-12-05 | ダイト株式会社 | 塩酸サルポグレラートの工業的製造方法 |
| KR100881890B1 (ko) | 2007-05-03 | 2009-02-04 | 주식회사 엔지켐 | 사포그렐레이트 염산염의 제조방법 |
| CN103393623A (zh) * | 2007-11-09 | 2013-11-20 | 田边三菱制药株式会社 | 新型制剂 |
| JP5116025B2 (ja) | 2008-01-21 | 2013-01-09 | レオン自動機株式会社 | 食品生地延展成形装置および食品生地延展成形方法 |
| KR20100050371A (ko) * | 2008-11-10 | 2010-05-13 | 주식회사 참조아 | 염산((±)-２-(디메칠아미노)-１-[[ｏ-(ｍ-메톡시펜에틸)페녹시]메틸]에틸하이드로겐 숙시네이트의 신규 결정 및 이 신규결정을 유효성분으로 함유하는 의약조성물 |
| KR100911720B1 (ko) | 2009-04-10 | 2009-08-10 | 주식회사 한서켐 | 결정형 염산 사포그릴레이트의 제조방법 |
| KR101653816B1 (ko) | 2014-06-25 | 2016-09-06 | 주식회사 대희화학 | 결정형 사포그릴레이트 옥살산염 일수화물 또는 이의 무수물 |
| CN105237411A (zh) * | 2014-09-23 | 2016-01-13 | 山东齐都药业有限公司 | 一种盐酸沙格雷酯光降解杂质iii的制备方法 |
| KR101905865B1 (ko) | 2017-04-11 | 2018-10-08 | 아주대학교산학협력단 | 사포그릴레이트를 유효성분으로 포함하는 감각신경성 난청의 예방 또는 치료용 조성물 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL301580A (da) * | 1962-12-11 | |||
| DE2001431C3 (de) * | 1970-01-06 | 1974-12-12 | Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin | 2-(2'-Hydroxy-3'-alkylaminopropoxy)-Omega-phenyl-propiophenone und Verfahren zur Herstellung derselben |
| SE386892B (sv) * | 1972-07-06 | 1976-08-23 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av oxaminoforeningar |
| GB1486001A (en) * | 1974-07-30 | 1977-09-14 | Beecham Group Ltd | 7-aminoalkoxy substituted benzopyrans benzo thiopyrans and naphthalenes |
| GB1493998A (en) * | 1975-06-03 | 1977-12-07 | Beecham Group Ltd | Propanolamine derivatives |
| US4071552A (en) * | 1976-05-19 | 1978-01-31 | Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. | Aryloxy aminobutanols, their preparation and use thereof |
| JPS5365836A (en) * | 1976-11-26 | 1978-06-12 | Teijin Ltd | Preparation of aminopropanol derivs. or their salts |
| US4220603A (en) * | 1977-10-07 | 1980-09-02 | Mitsubishi Chemical Industries, Limited | Pharmaceutically active (omega-aminoalkoxy)bibenzyls |
| JPS6045632B2 (ja) * | 1978-03-09 | 1985-10-11 | 三菱化学株式会社 | ω−アミノアルコキシスチルベン類及びその酸付加塩 |
| JPS5531136A (en) * | 1978-08-25 | 1980-03-05 | Hitachi Metals Ltd | Fe-cr-co type magnet alloy |
| JPS5629550A (en) * | 1979-08-18 | 1981-03-24 | Tsutomu Kunishige | Novel preparation of 1-aryloxy-3-isopropylaminopropan-2-ol |
| JPS5629549A (en) * | 1979-08-18 | 1981-03-24 | Tsutomu Kunishige | Preparation of 1-aryloxy-3-isopropylaminopropan-2-ol |
| JPS56123954A (en) * | 1980-03-05 | 1981-09-29 | Sagami Chem Res Center | Preparation of aminoalcohol derivative |
| JPS5770844A (en) * | 1980-10-20 | 1982-05-01 | Paamakemu Asia:Kk | Preparation of aminopropanol derivative |
| JPS5832847A (ja) * | 1981-08-20 | 1983-02-25 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | （３−アミノプロポキシ）ビベンジル類 |
| JPS6123954A (ja) * | 1984-07-12 | 1986-02-01 | Hitachi Ltd | Ｎｍｒイメ−ジング装置 |
-
1981
- 1981-08-20 JP JP56130704A patent/JPS5832847A/ja active Granted
-
1982
- 1982-07-29 US US06/403,119 patent/US4485258A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-08-04 EP EP82107067A patent/EP0072942B1/en not_active Expired
- 1982-08-04 DE DE8282107067T patent/DE3275540D1/de not_active Expired
- 1982-08-10 CA CA000409074A patent/CA1193264A/en not_active Expired
- 1982-08-13 DK DK365682A patent/DK166381C/da active
- 1982-08-17 HU HU822634A patent/HU186560B/hu unknown
- 1982-08-18 DD DD82242600A patent/DD202531A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 NO NO822833A patent/NO156525C/no not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-07-09 US US06/629,061 patent/US4599419A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4599419A (en) | 1986-07-08 |
| EP0072942B1 (en) | 1987-03-04 |
| CA1193264A (en) | 1985-09-10 |
| HU186560B (en) | 1985-08-28 |
| DD202531A5 (de) | 1983-09-21 |
| JPS6313427B2 (da) | 1988-03-25 |
| EP0072942A3 (en) | 1984-06-06 |
| JPS5832847A (ja) | 1983-02-25 |
| US4485258A (en) | 1984-11-27 |
| NO822833L (no) | 1983-02-21 |
| NO156525B (no) | 1987-06-29 |
| NO156525C (no) | 1987-10-07 |
| DK166381C (da) | 1993-09-27 |
| DK365682A (da) | 1983-02-21 |
| DE3275540D1 (en) | 1987-04-09 |
| EP0072942A2 (en) | 1983-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK166381B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (3-aminopropoxy)-bibenzylderivater og farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| KR960009570B1 (ko) | 이미다졸린 유도체 및 그의 제조방법 | |
| FI87352C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutisk vaerdefull 2-(substituerad fenyl)-3-oxo-2h-1,4-benzotiazin | |
| NZ207428A (en) | Optionally heterocyclyl-substituted piperidinyl alkyl carboxamides and pharmaceutical compositions | |
| EP0116368B1 (en) | Benzothiazine derivatives | |
| US4803203A (en) | Phenyl and heterocyclic piperazinyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents | |
| EP0255980A2 (en) | Coumarin intermediates for preparation of pharmaceuticals | |
| IE882179L (en) | N,n-disubstituted arylamides | |
| EP0191867B1 (en) | Tryciclic or tetracyclic compounds, process for their preparation, and medicinal composition containing them | |
| AU609359B2 (en) | New indolylpropanols, processes for their preparation and their use, and preparations containing the compounds | |
| US6127360A (en) | Diamine derivatives and pharmaceutical containing the same | |
| US4064244A (en) | Organic compounds | |
| US4742062A (en) | Benzylpiperazine compound and pharmaceutical composition as hypolipidemic agent | |
| DK166779B1 (da) | 1,5-benzoxatiepinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf, samt farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse | |
| FR2522000A1 (fr) | Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication | |
| US5177077A (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
| US4616023A (en) | Pharmaceutical compositions of 4-(dibenzo-[a,d]cycloalkenyl)piperazine compounds and methods | |
| US4980362A (en) | 4-substituted-2-alkoxytetrahydrofuran derivatives | |
| EP0330340A1 (en) | Therapeutic agents | |
| US5578596A (en) | 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivatives, and production method and use thereof | |
| KR870000287B1 (ko) | 피페라진 유도체의 제조방법 | |
| JPH0232071A (ja) | フエノチアジンの新規誘導体類、それらの製法、およびそれらを含有している組成物 | |
| JPH07165720A (ja) | カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤 | |
| US6107308A (en) | Piperidine derivatives | |
| JPS59148771A (ja) | ベンゾチアジン誘導体 |