HU184966B - Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity - Google Patents

Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity Download PDF

Info

Publication number
HU184966B
HU184966B HU812582A HU258281A HU184966B HU 184966 B HU184966 B HU 184966B HU 812582 A HU812582 A HU 812582A HU 258281 A HU258281 A HU 258281A HU 184966 B HU184966 B HU 184966B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
trifluoromethylphenyl
piperazinyl
ethyl
methyl
Prior art date
Application number
HU812582A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Hans H Haeck
Feddo C Hillen
Original Assignee
Duphar Int Res
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Duphar Int Res filed Critical Duphar Int Res
Publication of HU184966B publication Critical patent/HU184966B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

A találmány agresszió-ellenes hatású fenil-pipcrazinszármazékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
A találmány kiterjed ilyen vegyületeket tartalmazó agresszió-ellenes gyógyszerkészítmények előállítására is.
Farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező különböző fenilpiperazin-származékok ismertek.
A 2,722.529 számú amerikai szabadalmi leírás például olyan (1) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyekben B jelentése 2—6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport és Q acilcsoport, szulfonilcsoport vagy karbamoilcsoport. Ezek a vegyületek erős szimpatolikus és néha vérnyomásfokozó hatással rendelkeznek.
A 2,833.770 számú amerikai szabadalmi leírásból ismert továbbá egy, a (2) általános képletnek megfelelő vegyületcsoport, amelybe R klóratom vagy brómatom, R' hidrogénatom vagy metilcsoport és m értéke 2 és 5 közötti szám. Ezeknek a vegyületeknek szimpatolikus aktivitása is ismert.
Azt találtuk, hogy a (3) általános képletű fenil-piperazín-származékok és sóik — a képletben R, jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fenilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy
Rj és R2 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy 3—7 szénatomos cikloalkilcsoportot alkot,
R3 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport,
A jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport és
Z jelentése 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 1—2 halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluormetilcsoporttal helyettesített fenil- vagy fenoxicsoport, feniltiocsoport, furanilesöpört, tienilcsoport, piridilcsoport, fenilszulfonilcsoport — erős agresszió-ellenes hatással rendelkeznek. Az e csoportba tartozó vegyületek némelyike ezenkívül kis mértékű fájdalomcsillapító hatást is mutat.
Meglepő módon azt találtuk, hogy ezek a találmány szerinti eljárással előállított agresszió-ellenes hatású vegyületek nem rendelkeznek a fent említett ismert és közeli rokon szerkezetű vegyületekre leírt szimpatolikus tulajdonságokkal, amelyek nem kívánatosak agresszióellenes hatású vegyületeknél.
Rendkívül meglepő az, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek erős és különösen szelektív agresszió-ellenes hatást mutatnak, míg a szerkezetileg közeli rokonságban lévő ismert vegyületek egészen eltérő farmakológiai hatásmezőveí rendelkeznek.
A vegyületek agresszió-ellenes hatását (ED30-érték) elkülönített egerekkel végzett kísérlet alapján mértük [Advances ín Pharmacol. 5. (1967), 79], Ennél a kísérletnél hím albínó egereket elkülönítve tartottunk 4 héten át és ezután agresszív viselkedésük alapján válogattuk ki azokat a kísérlethez. A kiválasztás annak alapján történt, hogy végeztek-e 3 perc alatt az elkülönített egerek 3 vagy több támadást a nem elkülönítve tartott egerek ellen, ha az elkülönítve tartott egerek ketrecébe tettük azokat.
A vizsgálandó hatóanyagokat orálisan adtuk be a kiválasztott egereknek. Dózisonként 5 egeret használtunk. A vizsgálandó vegyület beadása után hatvan perccel ismét megvizsgáltuk az állatok támadó viselkedését. A vizsgált vegyületet hatástalannak fogadtuk el akkor, ha a beadott dózis esetén az eltelt időszakasz után 3 vagy több támadást intéztek az elkülönítve tartott egerek ellen, ha azokat 3 percre az elkülönített egerek ketrecébe tettük. A kapott eredményekből kiszámítottuk a vizsgált hatóanyag ED50-értékét mg/kg testsúlyban.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ED50 értéke kisebb 10 mg/kg-nál és a legtöbb vegyületre az ED50-érték 1—5 mg/kg.
Mivel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknél sem szimpatolitikus aktivitást, sem más — az ismert vegyületekre említett nem kívánt — mellékhatást nem találtunk, ezek az új vegyületek — a meglepő szelektív agresszió-ellenes hatásmezőnek köszönhetően — jól használhatók intrapunitív és extrapunitív, valamint bizonyos agresszív tulajdonságok kezelésére embernél és állatnál egyaránt.
Embergyógyászati használatnál mindenekelőtt figyelembe kell venni az agresszív tüneteket elmebetegségeknél és komoly formában jelentkező pszichopatológiai agresszióknál.
Az állatorvosi gyakorlat területén mindenekelőtt figyelemre méltó alkalmazási lehetőség olyan agresszióformák kezelésére való használatuk, amely háziállatok szállításánál vagy ilyen állatok csoportjainak a keveredésénél jelentkezik.
Az adag mennyisége, a beadás gyakorisága és módja minden egyedi esetben különbözhet és a zavaró hatások természetétől, valamint súlyosságától függ. Általában 5—500 mg-os, előnyösen 25—150 mg-os dózisok elegendőknek bizonyultak humán alkalmazásoknál.
Állatgyógyászati használat esetén az előnyös adag 0,1 —10 mg/kg testsúly.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek és sóik ismert szabványos módszerekkel készítményekké, így pilulákká, tablettákká, bevont tablettákká, kapszulákká, porokká, befecskendezhető folyadékokká és hasonló kompozíciókká alakíthatók, amelyekhez hagyományos segédanyagokat, így szilárd és folyékony vivőanyagokat használunk.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállításához használható savak például a sósav, kénsav, salétromsav, citromsav, fumársav, maleinsav, borkősav, metánszu fonsav, benzoesav és hasonló savak.
A (3) általános képletű vegyületeket és sóikat az analóg vegyületek szintézisére alkalmas módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy
a) Valamely (4) általános képletű vegyületet, amelyben Rj és Ajelentése a fent megadottakkal egyezik, egy (5) általános képletű vegyület észterével, előnyösen metil vagy etilészterével, amelyben Rp R2és Z jelentése a fenti, reagáltatunk.
A reakciót előnyösen észterfelesleggel, alkalmas oldószerben, szobahőmérséklet és a használt oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük [J. Pharm. Soc. Japan 62 (1942), 531].
b} Valamely (4) általános képletű vegyületet egy (6) általános képletű savhalogeniddel vagy (7) általános képletű vegyes anhidriddel vagy (8) általános képletű észterrel, úgynevezett Mukayama-észterrel, reagálta3
-2184966 tünk [Chem. Letters, 1163, (1975)]. A képletekben R,, R2 és Z jelentése a fenti.
A reakciót szerves oldószerben, például toluolban dioxánban, éterben, metilénkloridban vagy tetrahidrofuránban, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárást a következőkben részletesebben kiviteli példákon is bemutatjuk.
1. példa
N-[2-{4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil}etil]-l-fenil-ciklohexán-karboxamid. HCI mmól (2,73 g) 2-[4-(3-trífluormetilfenil)-l-piperazinil]etilamint feloldunk 20 ml metilénkloridban. Az oldathoz keverés közben hozzáadjuk 11 mmól (2,45 g) 1-fenilciklohexán-karbonilklorid 10 ml metilénkloriddal készített oldatát cseppenként.
A reakcióelegyet 12 óra hosszat állni hagyjuk szobahőmérsékleten, ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 1 : 1 arányú metilénklorid/éter-elegyből átkristályosítjuk. Az így kapott anyagot ismét átkristályosítjuk etilacetátból és így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op. 149—150 °C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is a megfelelő kiindulási anyagokból:
1. N-[2-{4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil}etil]-lfenil-ciklopropán-karboxamid. HCI; op. 176,5—
178,5 °C; 2-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]etilaminból és 1-fenil-ciklopropán-karbonilkloridból.
2. N-[2- {4-(3-trifluormetilfenil)-1 -piperazinil }etil]-N-metil-l-fenilciklohexán-karboxamid.HCI; op.
188—190 °C; 2-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]etilmetilaminból és 1-fenil-ciklohexán-karbonilkloridból.
3. N-[2-{4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil}etil]-l-(4-klórfenil)ciklohexán-karboxamid. HCI; op.
134,5—136,5 °C; 2-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]etilamidból és l-(4-klórfenil)ciklohexán-karbonilkloridból.
4. N-[2-{4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil}-l-metiIetil]-l-fenil-ciklohexán-karboxamid.HCl; op. 120— 129 °C; l-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]-2-propilaminból és 1-fenil-ciklohexán-karbonilkloridból.
5. N-[2-{4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil}etil]difenilacetamid. HCI; op. 103—105 °C; 2-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]etilaminból és difenilacetilkloridból.
6. N-[2-{4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil}etil]tienilacetamid. HCI; op. 143—144,5 °C; 2-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]etilaminból és tienilacetilkloridból.
7. N-[2- {4-(3-trifluormetilfenil)-l -piperazinil Jet il] -4-klórfenoxi-acetamid.HCI; op. 175,5—177 °C; 2-[4-(3-trifluormetilfeniI)-l-piperaziniI]etilaminból és 4-klórfenoxi-acetilkloridból.
8. N-[2- {4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil}etil]tiofenoxi-acetamid; op. 183—184 °C; 2-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]etilaminból és tiofenoxi-acetilkloridból.
9. N-[2-{4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil}etil]fenilszulfonil-acetamid.HCl; op. 220—223 °C; 2-(4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]etilaminból és fenilszulfonil-acetilkloridból.
10. N-[2-{4-(3-trifluormetiIfenil)-l-piperazinil}etil]ciklohexil-acetamid.HCl; op. 182,5—183,5 °C; 2-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]etilaminból és * ciklohexil-acetilkloridból.
2. példa
N-[2- {4-(3-trifluormetilfenil)-1 -piperazinil Jetil]dimetil-4-metoxifenil-acetamid. HCI mmól (7,7 g) 2-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]etilamin. HCl-t 10 ml toluolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 13,2 ml 20%-os vizes nátriumkarbonátoldatot. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadjuk 25 mmól (5,3 g) dimetil-4-metoxifenil-acetilklorid 5 ml toluollal készített oldatát és az elegyet körülbelül 20 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután 0 °C-on még 45 percig keverjük, utána szobahőmérsékletre melegítjük és a keverést ezen a hőmérsékleten további 2 óra hosszat folytatjuk. Ezután étert és vizet adunk a reakcióelegyhez. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes réteget kétszer extraháljuk éterrel. Az egyesített éteres, illetve szerves oldószeres fázist 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal egyszer mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, az eluálást etilacetáttal végezzük. Az így kapott szabad bázist 10 ml etanolban felvesszük és 1 egyenértéknyi etanolos hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá. Az átlátszó oldatot ezután csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot izopropanol/éterelegyből átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op. 148—149,5 °C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
1. N-[2- {4-(3-trifluormetilfenil)-1 -piperazinil Jeti 1]- 3 trifluormetilfenil-acetamid.HCl; op. 138—141 °C;
2- [4-(3-trifluormetilfcnil)-l-piperaziniI]etilaminból és
3- trifluormetilfenil-acetilkloridból.
2. N-[2-{4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil}-2-metiletil]-l-fenilciklohexán-karboxamid.maleát; op. 166 °C; 2-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]propilaminból és 1-fenil-ciklohexán-karbonilkloridból.
3. N-[3-{4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil}propil]-l -fenilciklohexán-karboxamid; op. 120—129 °C; 3[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]propilaminból és 1-fenilciklohexán-karbonilkloridból.
4. N-[2-{4-(3-trifluormetilfenil)-2-piperazinil}etil]dimetil-4-fluorfenil-acetamid; op. 89—90 °C; 2-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]etilaminból és dimetil-4-fluorfenilacetilkloridból.
5. N-[2-{4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil}etil]-4-metoxifenil-acetamid; op. 99—101 °C; 2-[4-)3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]etilaminból és 4-metoxifenil-acetilkloridból.
6. N-[2-{4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil}etil]-4-fluorfenil-acetamid; op. 95 °C; 2-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]etilaminból és 4-fluorfenil-acetilkloridból.
7. N-[2- (4-(3 -trifluormetilfenil)-1 -piperazinil Jet il 3-2,6-diklórfenil-acetamid; op. 156 °C; 2-[4-(3-trifluor-31849Ó6 metilfenil)-l-piperazinil]etilaminból és 2,6-diklórfenil-acetilkloridból.
8. N-[2-{4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil}etil]dímetil-3-trifluormetilfenil-acetamid.maleát; op. 108— 109 °C; l-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]etilaminból és dimetil-3-trifluormetilfenil-acetilkloridból.
9. N-[2-{4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil}etil]-4-trifluormetilfenil-acetamid; op. 93—96 °C; 2-(4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]etilaminból és 4-trifluormetilfenil-acetilkloridból.
10. N-[2-{4-(3-trifluormctilfenil)-l-piperazinil}etil]dimetil-4-trifluormetilfeniI-acetamid; 2-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazínil]etilaminból és dimetil-4-trifluormetilfenil-acetilkloridból.
11. N-[2- {4-(3-trifluonnetilfenil)-l-piperazinil}etilj: fenoxi-acetamid.CH3SO3H; op. 145,5—147,5 °C;
2-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]etilaminból és fenoxiacetilkloridból.
12. N-[2-{4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil}etii]bisz-(4-klórfenoxi)-acetamid.maleát; op. 182,5—183,5 °C; 2-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperaziniI]etilaminból és bisz[4-klórfenoxi)-acetilkloridból.
3. példa
N-[2- {4-(3-trifluormetilfenil)-1 -piperazinil}eti 1]dimetilfenil-acetamid, HCl mmól (2,73 g) 2-[4-(3-trifluormetilfenil)-2-piperaziniljetilamint feloldunk 20 ml metilénkloridban. Ezután 11 mmól (2 g) dimetilfenil-acetilklorid 10 ml metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük ehhez az oldathoz keverés közben. Az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk 6 óra hosszat, 15 ml 2 n KOH-oldatot adunk hozzá, a szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist metilénkloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázist kétszer mossuk vízzel, majd K2CO3 felett szárítjuk. Az így kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 15 ml etanolban felvesszük. Az oldathoz 1 egyenértéknyi alkoholos hidrogénkloridoldatot adunk, csökkentett nyomáson ismét bepároljuk és a kapott sót etanol/éter-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op. 134—
136,5 ’C.
A fent leírt módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
1. N-[2-{4-(3-trifluormetílfenil)-l-piperazinil}etil]-l-(4-metilfeniljciklopentán-karboxamid HCl; op. 186—
188 °C; 2-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]etilaminból és l-(4-metilfenil)ciklopentán-karbonilkloridból.
2. N-[4- (4-(3-trifluormetilfenil)- l-piperazinil}butilj-1-fenilciklohexán-karboxamid. oxalát; op. 81,5— °C; 4-[4-(3-trifluormetilfeníl)-l-piperazinil)butilaminból és 1-fenilciklohexán-karbonilkloridból.
3. N-[2- {4-(3-trifluormetilfenil)-l -piperazinil }etil]fenilacetamid; op. 85—86 °C; 2-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperaziniljetilaminból és fenil-acetilkloridból.
4. N-[2-{4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil}etil]fenilmetilacetamid; op. 72—73 °C; 2-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]etilaminból és fenil-metilacetilkloridból.
4. példa
N-[2-{4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil}etil]ciklohexilacetamid mmól (1,42 g) ciklohexil-ecetsavat és 10 mmol (1,4 ml) trietilamint feloldunk 25 ml száraz dioxánban. Ezután 10 mmól (0,96 ml) klórhangyasav-etilészter 5 ml száraz dioxánnal készített oldatát csepegtetjük az oldathoz 15—20 °C-on. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és utána lassú ütemben hozzáadjuk 10 ml (2,73 g) 2-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]etilamin 10 ml száraz dioxánnal készített oldatát és közben a hőmérsékletet 30 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet még 1 óra hosszat keverjük és utána a képződött csapadékot leszívatással eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk. Az így kapott anyagot ciklohexán/éterelegyből ismét átkristályosítjuk, majd a cím szerinti vegyületet elkülönítjük. Op. 130—131 °C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
1. N-[2- {4-(3-trifluormetilfenil)-1 -piperazinil }et il]-(2~piridil)acetamid; op. 102,5—105,5 °C; 2-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]etilaminból és 2-piridilecetsavból.
2. N-[2- {4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil}etil]-(3-piridil)acetamid.HCl; op. 153,5—-154 °C; 2-(4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]etilaminból és 3-piridilecetsavból.
Kitermelési adatok
Példa j Kitermelés (%)
1. 51
1. 92
2. 68
3. 66
4. 41
5. 92
6. 53
7. 73
8. 87
9. 73
10. 68
2. 86
1. 31
2. 43
3. 71
4. 67
5. 61
6. 36
7. 73
8. 81
9. 33
10. 61
11. 72
12. 22
3. 22
1. 52
2. 22
3. 56
4. 28
4. 56
1. 40
2. 70

Claims (4)

1. Eljárás a (3) általános képletű fenil-piperazin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható savakkal alkotott sóik előállítására, a képletben
Rj jelentése hidrogénatom, metilcsoport, vagy fenilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy
Rj és R2 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy 3—7 szénatomos cikloalkilcsoportot alkot,
Rs jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport,
A jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport, és
Z jelentése 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 1—2 halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluormetilcsoporttal helyettesített fenil- vagy fenoxicsoport, feniltiocsoport, furanilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, fenilszulfonilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (4) általános képletű vegyületet, amelyben R3 és A jelentése a fenti,
a) egy (5) általános képletű vegyület észterével, vagy
b) valamely (6) általános képletű savhalogeniddel, (7) általános képletű vegyes anhidriddel, vagy (8) általános képletű észterrel reagáltatunk, a képletekben R,, R2 és Z jelentése a fenti, és kívánt esetben a kapott terméket sóvá alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1981. szeptember 8.)
2. Eljárás a (3) általános képletű fenil-piperazin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható savakkal alkotott sóik előállítására, a képletben
Rj jelentése hidrogénatom, metilcsoport, vagy fenilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy
Rj és R2 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy 3—7 szénatomos cikloalkilcsoportot alkot, R3 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, vagy etilcso5 port,
A jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport, és
Z jelentése 5-—7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 1—2 halogénatommal, 1—4 szénatomos al10 kilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluormetilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, furanilcsoport, tienilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (4) általános képletű vegyületet, amelyben R3 és A jelentése a fenti
15 a) egy (5) általános képletű vegyület észterével, vagy
b) valamely (6) általános képletű savhalogeniddel (7) általános képletű vegyes anhidriddel, vagy (8) általános képletű észterrel reagáltatunk, a képletekben Rj, R2 és Z jelentése a fenti, és kívánt esetben a kapott terméket
20 sóvá alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1980. szeptember 12.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[2-{4-(trifluormetiífenil)-l-piperazinil}etil]fenoxi-acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-pipera25 ziniljetil amint alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1981. szeptember 8.)
4. Eljárás agresszió-ellenes gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (3) általános képletű fenil30 piperazin-származékból vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható savakkal alkotott sójából — a képletben R j—R3, A és Z jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszerek készítésénél szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítményt készítünk. (Elsőbbsége: 1981.
35 szeptember 8.)
HU812582A 1980-09-12 1981-09-08 Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity HU184966B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8005133A NL8005133A (nl) 1980-09-12 1980-09-12 Fenylpiperazinederivaten met antiagressieve werking.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184966B true HU184966B (en) 1984-11-28

Family

ID=19835870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU812582A HU184966B (en) 1980-09-12 1981-09-08 Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0048045A1 (hu)
JP (1) JPS5781464A (hu)
AU (1) AU7502981A (hu)
CA (1) CA1155116A (hu)
CS (1) CS228532B2 (hu)
DD (1) DD202152A5 (hu)
DK (1) DK400081A (hu)
ES (1) ES8302681A1 (hu)
FI (1) FI812808L (hu)
GR (1) GR75079B (hu)
HU (1) HU184966B (hu)
IL (1) IL63784A0 (hu)
NL (1) NL8005133A (hu)
PL (1) PL232965A1 (hu)
YU (1) YU217381A (hu)
ZA (1) ZA816256B (hu)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK169601B1 (da) * 1983-10-17 1994-12-19 Duphar Int Res Piperazinderivater og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat, samt piperazinderivater med mellemproduktanvendelse
DE3571436D1 (en) * 1984-12-21 1989-08-17 Duphar Int Res New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
US4778796A (en) * 1985-07-19 1988-10-18 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. ω-(3-pyridyl)alkenamide derivatives and anti-allergenic pharmaceutical compositions containing same
US5010078A (en) * 1988-05-24 1991-04-23 American Home Products Corporation Aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
US5254552A (en) * 1988-05-24 1993-10-19 American Home Products Corporation Aryl-and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
GB8909209D0 (en) * 1989-04-22 1989-06-07 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5192779A (en) * 1989-02-14 1993-03-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof
US5066680A (en) * 1989-02-14 1991-11-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof
FI102175B1 (fi) * 1989-04-22 1998-10-30 Wyeth John & Brother Ltd Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
US5382583A (en) * 1989-04-22 1995-01-17 John Wyeth & Brother, Limited Piperazine derivatives
US5340812A (en) * 1989-04-22 1994-08-23 John Wyeth & Brother, Limited Piperazine derivatives
DK0395313T3 (da) * 1989-04-22 2000-06-19 American Home Prod Tertiære alkyl-funktionaliserede piperazin-derivater
US5939412A (en) * 1992-06-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
ZA924760B (en) * 1991-06-28 1993-03-31 Smithkline Beecham Corp Bicyclic fibrinogen antagonists
GB9200293D0 (en) * 1992-01-08 1992-02-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
SE9201138D0 (sv) * 1992-04-09 1992-04-09 Astra Ab Novel phthalimidoalkylpiperazines
JPH0771521B2 (ja) * 1992-07-08 1995-08-02 功司 後藤 靴の製法
DE69332860T2 (de) * 1992-12-21 2004-03-11 Smithkline Beecham Corp. Bicyklische fibrinogen antagoniste
IT1266582B1 (it) * 1993-07-30 1997-01-09 Recordati Chem Pharm Derivati (di)azacicloesanici e diazacicloeptanici
US6403578B1 (en) 1993-12-21 2002-06-11 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
MA23420A1 (fr) * 1994-01-07 1995-10-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques de fibrinogene.
US6458784B1 (en) 1994-06-29 2002-10-01 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
US5661163A (en) 1995-06-07 1997-08-26 Merck & Co., Inc. Alpha-1a adrenergic receptor antagonists
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
US5807856A (en) * 1995-11-15 1998-09-15 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonist
CZ315098A3 (cs) * 1996-04-05 1999-04-14 Société De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S. C. R. A. S.) Antagonisté alfa1-adrenergických receptorů
DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
US6451816B1 (en) 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
DE19624704A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalkansäureamide
DE19756235A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19756236A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperazinylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19756261A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamide
DE19756212A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue, mit einem cyclischen Imid substituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide
US6903118B1 (en) 1997-12-17 2005-06-07 Klinge Pharma Gmbh Piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides
EP1031564A1 (en) 1999-02-26 2000-08-30 Klinge Pharma GmbH Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy
US7030122B2 (en) 2002-04-12 2006-04-18 Sepracor Inc. 1,4-disubstituted piperazine ligands for neurotransmitter receptors
RU2320656C2 (ru) * 2002-07-04 2008-03-27 Шварц Фарма Аг Производные гетероаренкарбоксамида, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и применение

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1088058B (de) * 1956-08-21 1960-09-01 Davis & Company Verfahren zur Herstellung von sympatholytisch wirkenden N-o-Halogenphenyl-N'-acylamino-alkylpiperazinen und deren Saeuresalzen
GB1166364A (en) * 1966-11-25 1969-10-08 American Cyanamid Co N-(Tert-Aminoalkyl) Amide Derivatives and Process for Preparing the Same
BE788280A (fr) * 1971-09-04 1973-02-28 Pfizer Nouvelles 1-(3-trifluoro-methyl-phenyl)-4-((amido cyclique)- alkyl) piperazines et composition pharmaceutique les contenant
AU532411B2 (en) * 1979-03-01 1983-09-29 Duphar International Research B.V. Phenyl piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5781464A (en) 1982-05-21
IL63784A0 (en) 1981-12-31
AU7502981A (en) 1982-03-18
FI812808L (fi) 1982-03-13
DD202152A5 (de) 1983-08-31
PL232965A1 (hu) 1982-10-25
CA1155116A (en) 1983-10-11
YU217381A (en) 1983-09-30
ZA816256B (en) 1982-08-25
GR75079B (hu) 1984-07-13
ES505373A0 (es) 1982-12-01
NL8005133A (nl) 1982-04-01
CS228532B2 (en) 1984-05-14
EP0048045A1 (en) 1982-03-24
ES8302681A1 (es) 1982-12-01
DK400081A (da) 1982-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU184966B (en) Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity
EP0270947B1 (de) Substituierte basische 2-Aminotetraline
DE69418243T2 (de) N-Heteroaryl-N'-Phenylharnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
JP2637737B2 (ja) 新規な薬剤
JPH0780871B2 (ja) 新規４―ベンジル―１―（２ｈ）―フタラジノン―誘導体及びその製法
CA2107223C (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
US3639477A (en) Novel propoxyguanidine compounds and means of producing the same
US4510156A (en) Bisindolyl alkylene ureas lipid absorption-inhibiting agents and their use thereas
EP0769007A1 (en) 2-ureido-benzamide derivatives
FR2493845A1 (fr) Derives de benzofuranne-2 substitues utiles comme medicaments et procedes de preparation
EP0008645B1 (de) Alkoxyphenylpyrrolidone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen
US3579523A (en) Anilides of quinuclidine-2- and quinuclidine-3-carboxylic acid
EP0064445B1 (fr) Dialcoxy (2,4) benzènesulfonamides N-substitués
EP0065295A1 (de) Substituierte Tryptaminderivate von Thienyloxypropanolaminen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
EP0298919A2 (de) 4-Amino-substituierte 1,2-Dihydroxynaphthalin-Derivate
CS216525B2 (en) Method of making the phenylpiperazine derivatives
JPH0441149B2 (hu)
CA1094070A (en) 1-phenyl-piperazine derivatives
US4912135A (en) Amide compounds
CA1252794A (en) Benzamide derivatives
DE69223422T2 (de) Benzothiadiazinderivate
JPH01151561A (ja) フタラジン化合物、その製造方法、ならびにこの化合物を含有する心血管疾患および腫瘍の治療剤
EP0663395B1 (de) 3-(Phenylalkylaminoalkyloxy)-5-phenylpyrazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als herzfrequenzsenkendes Mittel
EP0047358B1 (en) Indol acetic derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same
DE69509510T2 (de) 2-(aminoalkoxy) phenylalkylamine mit entzündungskennenden eigenschaften