CS228532B2 - Production method of phenylpiperazine derivative - Google Patents
Production method of phenylpiperazine derivative Download PDFInfo
- Publication number
- CS228532B2 CS228532B2 CS816656A CS665681A CS228532B2 CS 228532 B2 CS228532 B2 CS 228532B2 CS 816656 A CS816656 A CS 816656A CS 665681 A CS665681 A CS 665681A CS 228532 B2 CS228532 B2 CS 228532B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- piperazinyl
- trifluoromethylphenyl
- group
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Vynález popisuje způsob výroby nových fenylpiperazinových derivátů a prostředky obsahující alespoň jednu z těchto látek jako : účinnou složku.
Jsou : : známé různé fenylpiperazinové deriváty mající i nemající farmakologické vlastnosti.
Americký patentní spis č. 2 722 529 popisuje například sloučeniny obecného vzorce· I
β-NM-GL (I) ve kterém
B představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a
Q znamená acylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu.
O těchto sloučeninách se uvádí, že vykazují silnou sympatolytickou účinnost a v některých případech hypotenzívní účinnost.
Z amerického patentního spisu č. 2. 833 770 je dále známa skupina sloučenin obecného vzorce II
ve kterém
O
ΛΛ t II !i
N4-C-R (II)
R znamená atom chloru nebo bromu,
R‘ představuje · atom vodíku nebo· methylovou skupinu . · a m je celé číslo o hodnotě 2 až 5.
Je rovněž známo, že tyto sloučeniny · vykazují sympatolytickou účinnost.
Nyní bylo zjištěno, že fenylpiperazinové deriváty obecného vzorce III /~A
AA
o R, . It I »
N-A-N-C-C-Z ' i * (lll) ve kterém
Ri znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo . fenylovou skupinu a
28 3
Ra představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo ΐ
Ri а Rž společně s uhlíkovým atoměm, na který jsou navázány, tvoří cyklickou alkylenovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku,
R3 znamená atom vodíku nebo methylovou či ethylovou skupinu,
A znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
Z představuje cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, methoxyskupinu, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu, dále představuje pyridylovou skupinu,· fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou halogenem, fenylthioskupinu nebo fenylsulfonylovou skupinu, a jejich soli mají silnou antiagresivní účinnost. Některé ze sloučenin náležejících do této skupiny jsou mimoto do určité míry analgeticky účinné.
Výše zmíněná antiagresivní účinnost sloučenin podle vynálezu není překvapivě spojena se sympatolytickými vlastnostmi popsanými pro shora zmíněné známé a strukturně úzce příbuzné sloučeniny, kteréžto vlastnosti jsou pro antiagresivní činidla nežádoucí.
V dávkách, v nichž sloučeniny podle vynálezu vykazují antiagresivní účinnost, nemají rovněž ani jiné vedlejší účinky nežádoucí pro antiagresivní činidla, jako dopaminolytické, svalově relaxační a sedativní vlastnosti.
Je neobyčejně překvapující, že sloučeniny podle vynálezu vykazují silnou a zvlášť selektivní antiagresivní účinnost, protože strukturně velmi úzce příbuzné známé sloučeniny mají zcela odlišné spektrum farmakologické účinnosti.
Antiagresivní účinnost (hodnoty EDso) popisovaných sloučenin se měří testem prováděným na izolované myši [viz Advances in Pharmacol. 5 (1967), 79]. Při tomto testu se samci bílých myší izolují po dobu 4 týdnů, načež se na základě svého bojovného chování vybírají pro test. Do klece к takto izolované myši se vloží myš, která nebyla Izolována a v případě, že izolovaná myš během 3 minut tuto novou myš třikrát nebo vícektrá napadne, vybere se jako vhodná к testu.
Testované sloučeniny se vybraným myším podávají orálně. Každá dávka se zkouší na 5 myších. Za 60 minut po podání testované sloučeniny se u zvířat opět zjišťuje bojovné chování. Testovaná látka se pokládá v aplikované dávce za neaktivní v případě, že po jejím podání napadne pokusná myš během 3 minut další myš, vloženou к ní do klece, rovněž třikrát nebo vícekrát. Z dosažených výsledků se vypočte hodnota EDso v mg testované látky na kg tělesné hmotnosti.
Sloučeniny podle vynálezu mají hodnoty
EDso nižší než 10 jng/kg, , přičemž většina těchto látek má hodnotu EDso 1 až 5 mg/kg.
Protože u sloučenin podle vynálezu nebyla zjištěna sympatolytická účinnost ani jiné nežádoucí vedlejší účinky zmíněné u známých látek, jsou tyto nové sloučeniny vzhledem ke své překvapivě selektivní antiagresivní účinnosti výtečně vhodné к léčbě Intrapunitivního a extrapunitlvního chování, a zjevného agresivního chování u lidí a zvířat.
Při použití v humánní medicíně se v prvé řadě počítá s aplikací popisovaných látek к léčbě agresivních symptomů ú psychiatrických chorob а к léčbě vážných forem psychopatologické agrese.
Jako aplikační možnosti popisovaných sloučenin ve veterinární oblasti je možno v prvé řadě uvést ty formy agrese, které se vyskytují při transportu užitkových domácích zvířat a při míšení různých skupin těchto zvířat.
Aplikované dávky, četnost a způsob aplikace se mohou v jednotlivých případech lišit a závisejí rovněž na charakteru a závažnosti poruchy. Obecně jsou při aplikaci v humánní medicíně vhodné dávky od 5 do 500 mg, s výhodou od 25 do 150 mg denně.
Pro aplikaci ve veterinární oblasti se dávky pohybují s výhodou od 0,1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Účinné látky podle vynálezu a jejich soli je možno známými standardními metodami zpracovávat na vhodné prostředky, jako jsou pilulky, tablety, povlékané tablety, kapsle, prášky, injekční kapaliny apod., a to za použití běžných pomocných látek, jako pevných či kapalných nosných látek. >.
Jako příklady farmaceuticky upotřebitelných kyselin, s nimiž mohou sloučeniny podle vynálezu tvořit soli, je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu vinnou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu benzoovou apod.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III a jejich soli je možno připravovat metodami vhodnými pro syntézu analogických sloučenin. Předmětem vynálezu je způsob výroby těchto nových sloučenin a jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV ^n-a-nhr^ /7 (IV) CF3 ve kterém
R3 a A mají shora uvedený význam, nechá reagovat s esterem nebo chloridem kyseliny obecného vzorce V
Ri
I
Z—C—COOH
I
Rž (V) ve kterém
Ri, R2 a Z mají shora uvedený význam, a výsledný produkt se popřípadě převede na sůl s farmaceuticky upotřebitelnou, kyselinou.
Reakce s esterem kyseliny obecného vzorce V se s výhodou provádí za použití nadbytku esteru, ve vhodném rozpouštědle, při teplotě pohybující se mezi teplotou místnosti a teplotou varu použitého rozpouštědla [viz J. Pharm. Soc. Japan, 62 (1942), 531].
Reakce. s, chloridem kyseliny obecného vzorce V se provádí v organickém rozpouštědle, například v toluenu, dioxanu, etheru, methylenchloridu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě, pohybující se mezi teplotou místnosti a teplotou varu použitého rozpouštědla.
Vynález blíže ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
N- [ 2-/4- (3-trif lu-ormethylf e-nyl) -1-piperazinyl/ethyl ] -1-f enylcykOhexankarboxamid-hydrochlorid
10' mmol (2,73 g) 2-[4-(3-trifl.uorm'ethylfenylj-l-piperazinyl]ethyaaminu se rozpustí ve: 20 ml methylenchloridu a k tomuto roztoku se' za míchání přikape roztok 11 mmol (2,45 g) 1^fei^jd-^;^^loh^^i^i^l^k^rb(^i^^n^l(^]^loi?idu v 10 ml methylenchlaridu.
Reakční směs se nechá 12 hodin stát při teplotě místnosti, pak se odpaří ve vakuu k suchu a zbytek se překrystaluje ze směsi stejných dílů methylenchloridu a etheru. Takto vzniklý materiál se ještě jednou překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 149 až 150 °'C.
Analogickým způsobem se z níže uvedených výchozích látek připraví následující sloučeniny:
1) z 2<][^-((^-ttii^:luorm^t^]^(^lfe^’^l-l^-^pi^perazinyl]ettlylmettylammu a 1-fenylcykloh.exankarbonylchloridu N- [ 2-/4- (3--rif luormethylf eny 1) ^^ρο^ζ^Ι/Ό^Ι ] -N-methyltl-fenylcyklohexarkíarboxamid.thydrot chlorid o teplotě tání 188 až 19O.°C;
2) z 2-;[4--3--tifluorme]hylfenyl)tl.tpiperat zinyl] ethylaminu a 1- fenylcyklopropankarbonylchloridu N- [ 2-/4- (3-trifluormethylfenyl) t1-pipeгazinyl/etltyl J-1-f eny Icyklopropankarboxamid-hydrochlorid o, teplotě tání 176,5 až 178,5 °C;
28532
3) z 2-[4-(3-trifluormethylfenyl)-l.p)ipe· razinyHethytatminu a l-(4Ohtorfenyl)c.yklohexai^l^j^rbQi^i^lLcl^loridu N-[2-/4-( 3-1гЬ f luormethylf.enyl) t1-p.iperazinyl/ettyl ] -1- (4-chlorfenyl Jcyklohexankarboxamid^^οΜον^ o, teplotě tání' 134,5, až 136,5 stupně Celsia;
4) z 1-[4-(3-trIfluormethylfenyl--l-piperat zinyl ]-2-propylaminu a 1-fenylcyklohexankarbonylchloridu N-[2-/4-(3-trifluormethylfenyl ) -1-piperaziny lAl-methylethyl ]-1^:f^^^ylcyk]^ohexankarboxamid-hydrochlorid o teplotě tání 120 až 129 °C;
5) z 2-[ 4-(3-trifluormethylfenyl j-l-piperazinyl]ettLylaminu a difenylacetylοtlorit du N-[2-/4-(3--rifluormethy lfenyl )tl.-pipet razinyl/ethyl· ] difenylacetamidthydroοhlOt rid o teplotě' tání 103 až 105 °C;
6) z 2-[4-(3-trif luormethylfen.yl)-1-piperazinyl]ettLylaminu a 4-chIorf.enoxyaοetylt chloridu N- [ 2-/4- (3-trifluormettylfeny i ) - , -1-ptperuzivy/ethyl J t4-chlorfenoxyaοett amid-hydrochlorid, o teplotě, tání 175,5 až 177 °C;
7) z 2-[4-(3-trIfluormethy'lfenylt-l-pipera.zinyl]ettylaminu a ttiofenox.yacetylοtl.o.t ridu N- [ 2-/4- (3--rifluormethylfenyl) -1-piperazinyl/ethyl ] thiofenoxyacetamid o, teplotě tání 183 až 184 °C;
8) z 2-[4-(3-trifluoгmettylfenyl)-1tpIperaziny ll·ettlyl'ammu a fenylsulfonylaοetylt chloridu N- [ 2-/4- (3-trifluormethylfe]llyl) tl-piperazшyl/ettyl]fenylsulfonylaοetat midttydroctlorid o teplotě tání 220 až 223 stupňů Celsia;
9) z 2-[ 4-(3-trifluormethylfenyl )tl-piperazit nyl ] ethylaminu a cyklohexylacetylchloridu N- [ 2-/4- (3-trif luormethylfenyy) -1-pIt perazinyl/ethyl ] cyklohexylacetamid-hydrochlorid o teplotě tání 182,5 až, 183,5 °C.
P ř í k 1 a , d 2
N- [ 2-/4- (3^-^rifl^uorme^]^;^]^:fe^i^i) -1-piperazinyl/ethyl JdlmethyM-methoxyfenylacetamid-hydrod^lOrid mmol (7,7 g), 2-('4t(3ttrifluormettylfenyl)-1tpIperazinyl Jethylaminthydrochloridu se suspenduje v 10 ml toluenu a k suspenzi se přidá 13,2 ml 20% roztoku uhličitanu sodného ve vodě. Směs se, ochladí na 0 °C, načež se k ní za míchání během zhruba 20 minut přikape roztok 25 mmol (5,3, g) dimettylt4-methoxylenylacetylchlo,ridu v 5 mililitrech toluenu. Reakční směs se pak ještě 45 minut, míchá při teplotě, 0 °C, načež se ohřeje na, teplotu, místnosti, a, při této teplotě se míchá ještě další, 2, hodiny. K výsledné směsi se přidají ether a voda, organická
2 8'532 fáze · se . oddělí a vodná vrstva se ' dvakrát extrahuje etherem. Spojené organické fáze se jednou promyjí 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se vyčistí . chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Takto získaná volná báze se vyjme 10 ml ethanolu a k roztoku se přidá 1 ekvivalent ethanolického chlorovodíku. Výsledný čirý roztok se odpaří za sníženého tlaku a odparek se překrystaluje ze směsi isopropanolu a etheru. Takto získaná sloučenina uvedená v názvu taje při 148 až 149,5 °C.
Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:
1) z 2-[4-(3-trif luormethylf enyl)-1-piperazinyl] ethylaminu a 3--rifluormethylf enylaceeylchloridu N- [ 2-/4- (3-trifluormethylfenyl ) -1-piperaziny 1/ethyl ] -3-trif luormethylfenylacetamid-hydrochlorid o teplotě tání 138 až 141 °C;
2) z 2-[4-(3-trifluormethylf enyl J-l^^pip^erazinyljpropylaminu a 1-fenylcyklohexankarbonylchloridu N-[ 2-/4- [ 3-trifluormethylfenyl) -l-piperazinyl/-2-methylethyl ] -1-fenylcyklohexankarboxamid-maleát o . teplotě tání 166 °C;
3) z 3-[4-(3-trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl ]propy laminu a 1-fenylcyklohexankarbonylchloridu N- [ 3-/4- (3-trifluormethylfeny 1) -1-piperaziny 1/propyl ] -1-f enylcyklohexankarboxamid o teplotě tání 120 až 129 °C;
4) z 2-[ 4-(3-trifluormethylfenyl )-l-piperazinyl] ethylaminu a dimethyl-4-fluorfenylaceeylchloridu N- [ 2-/4- (3-trifluormethylf enyl) -2-piperaziny 1/ethyl ] dimethyl-4-fluorfenylacetamid o teplotě tání 89 až 90 °C;
5) z 2-[ 4-(3-trifluormethylfenyl )-l-piperazinyl] ethylaminu a 4-meehoxyfenylacetylchloridu N- [ 2-/4- (3--rifluoгmethylfenyl) -1-piperazíny l/ethyl ] -4-methoxyfenylacetamid o teplotě tání 99 až 101 °C;
6) z 2-[ 4-(3-trifluormethylfenyl j-l-piperazinyl] ethylaminu a 4-fluorfenylacetylchloridu N- [ 2-/4- (3-trifluormethylfeny1) -1-piperazinyl/ethyl ] -4-fluorfenylacetamid o teplotě tání 95 °C;
7) z 2-[4-(3-trifluormethylf enyl)-1-piperazinyl-] ethylaminu a . 2,6-dichlorfenylacetylchlorldu N- [ 2-/4- (3-trifluormethylfenyl) -1-pipe raziny Methyl ] -2,6-dichlorf enylacetamid o teplotě tání 156 °C;
8) z l-[4-(3-trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl] ethylaminu a dimethyl-3--rifluormethylfenylacetylchloridu N- [ 2-/4- (3-trif luormethylfenyl·) -1-pipera ziny 1/ethyl ] dimethyl-3-trifluormethylfenylacetamid-maleát o teplotě tání 108 až 109 °C;
9) z 2-(4-(3-trifluormethylfenyl)-1-piperazínyl ] ethylaminu a 4-trifluormethylfenylacetylchloridu N- [ 2-/4- (3-triHuormethylf enyl ) -1-piperazinyl/ethyl ] -4-trif luormethylfenylacetamid o teplotě tání 93 až 96 °C;
10) z 2-[4-(3-trif luormethylfenyl )-l-piperazinyl] ethylaminu a lenoxyaceeylchlorldu N- [ 2-/4- (3-trif luormethylfenyl ] -1-piperazinyl/ethylfeenoxyacetamid-methansulfonát o teplotě tání 145,5 až 147,5 °C;
P ř í k 1 a d 3
N- [ 2-/4- (3-trilluormethylfeny1) -1-piperazinyl/ethyl ] dimethylf enylacetamid-hydrochlorid mmol (2,73 g) 2-[4-(3-trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl]ethylaminu se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu a k tomuto roztoku se za míchání přikape roztok 11 mmol (2 g) ' di^^t^l^^^lf^^^lac^e^t^lchloridu v 10 ml methylenchloridu. Reakční směs se nechá 6 hodin stát při teplotě místnosti, pak se k ní přidá 15 ml 2N hydroxidu draselného, organická fáze se oddělí a vodná vrstva se dvakrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se dvakrát promyjí vodou, vysuší se uhličitanem draselným, roztok se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme 15 ml ethanolu. Po přidání 1 ekvivalentu alkoholického chlorovodíku se směs znovu odpaří za sníženého tlaku a vzniklá sůl se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru. Takto získaná sloučenina uvedená v názvu taje při 134 až 136,5 °C.
Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:
1) z 2-(4-(3--trifluormethylf enyl ]-l-piperazinyl] ethylaminu a l-[4-methylfenyl)cyklopentankarbonylchloridu N- [ 2-/4- (3-trifluormethylfenyl ) -1-piperaziny Methyl ] -1- (4-methy Hei^) cyklopentankarboxamld-hydrochlorid o teplotě tání 186 až 188 °C;
2) z 4-[4-(3-trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl jbutylaminu a 1-fenylcyklohexankarbonylchloridu N-[4-/4- (3-trifluormethylfenyl ) -1-piperaziny 1/butyl ] -1-fenylcyklohexankarboxamid-oxalát o teplotě tání
81,5 až 86 °C;
3) z 2-[4-(3-tnlluormethyllenyl)-1-piperazinyl] ethylaminu a fenylacetylchloridu N- [ 2-/4- (3-trifluormethylfeny 1) -1-piperazinyl/ethyl ]f enylacetamid o teplotě tání 85 až 86 °C;
4) z 2-[4-(3-trifluormethylfenyl)-l-piperazinyl] ethylaminu a fenylmethylacetyl228532 chloridu N-[ 2-/4-(3--rif luormethylfenyl·)-1-piperaziny 1/ethy 1 ] f enylmethylacetamid o teplotě tání 72 až 73 °C.
Příklad 4
N- [ 2-/4- (3--rif luormethy1feny1) t1-piperazít nyl/ethyl ] cyklohexylacetamid mmol (1,42 g) cyklohexyloctové kyseliny a 10 mmol (1,4 ml) triethylaminu se rozpustí ve 25 ml suchého dioxanu a k tomuto roztoku se při teplotě mezi 15 a 20 °C přikape roztok 10 mmol (0,96 ml) ethylesteru kyseliny chlormravenčí v 5 ml suchého dioxanu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se k ní za udržování teploty pod 30 °C pomalu přidá roztok 10 mmol (2,73 g) 2-(4-(3- trifluormethylfenyl)-1-plperazinyl] ethylaminu v 10 ml suchého dioxanu. Reakční směs se ještě další hodinu míchá, načež se vyloučená sraženina odsaje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z cyklohexanu. Takto získaný materiál se znovu překrystaluje ze směsi cyklohexanu a etheru. Izoluje se sloučenina uvedená v názvu, tající při 130 až 131 °C.
Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:
1) z 2-[ 4-(3-trifluormethylfenyl)-l-piperazinyl] ethylaminu a 2-pyridyloctové kyseliny N- [ 2-/4- (3--rif luormethy lf enyy) -1-piperazinyl/ethyl ] - (2- p у г i<dy 1) acetamld o teplotě tání 102,5 až 105,5 °C;
2) z 2-[4-(3-trifluormethylfenyl)tlt-piperat zinyl] ethylaminu a 3-pyridyloctové kyseliny N- [ 2-/4- (3--rif luorine thy Heny i ) -1-piper aziny 1/e ehyl ] - ( 3-py ndy i ) acetamid-hydrochlorid o teplotě tání 153,5 až 154 °C.
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby fenylpiperazinových derivátů obecného vzorce III ve kterémN-A-NHR^ (IV) ve kterémRi znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu aRz představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, neboRi a R2 společně s uhlíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří cyklickou alkylenovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku,R3 znamená atom vodíku nebo methylovou či ethylovou skupinu,A znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku aZ představuje cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, methoxyskupinu, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu, dále představuje pyridylovou skupinu, fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou halogenem, fenylthloskupinu nebo fenylsulfonylovou skupinu, a jejich solí s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IVRs a A mají shora uvedený význam, nechá reagovat s _ esterem nebo chloridem kyseliny obecného vzorce VRiIZ—C—COOHIRž ve kterém (V)Z mají shora uvedený význam, produkt se popřípadě převedeRi, Ra a a výsledný na sůl s farmaceuticky upotřebitelnou kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce III, ve kterém Ri, Rz, R3 a A mají význam jako v bodu 1 a Z představuje cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, methoxyskupinu, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu, a jejich solí s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecného vzorce IV a estery nebo chloridy kyselin obecného vzorce V, v nichž jednotlivé obecné symboly mají v tomto bodu uvedený význam.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8005133A NL8005133A (nl) | 1980-09-12 | 1980-09-12 | Fenylpiperazinederivaten met antiagressieve werking. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS228532B2 true CS228532B2 (en) | 1984-05-14 |
Family
ID=19835870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS816656A CS228532B2 (en) | 1980-09-12 | 1981-09-09 | Production method of phenylpiperazine derivative |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0048045A1 (cs) |
| JP (1) | JPS5781464A (cs) |
| AU (1) | AU7502981A (cs) |
| CA (1) | CA1155116A (cs) |
| CS (1) | CS228532B2 (cs) |
| DD (1) | DD202152A5 (cs) |
| DK (1) | DK400081A (cs) |
| ES (1) | ES505373A0 (cs) |
| FI (1) | FI812808L (cs) |
| GR (1) | GR75079B (cs) |
| HU (1) | HU184966B (cs) |
| IL (1) | IL63784A0 (cs) |
| NL (1) | NL8005133A (cs) |
| PL (1) | PL232965A1 (cs) |
| YU (1) | YU217381A (cs) |
| ZA (1) | ZA816256B (cs) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK169601B1 (da) * | 1983-10-17 | 1994-12-19 | Duphar Int Res | Piperazinderivater og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat, samt piperazinderivater med mellemproduktanvendelse |
| EP0190472B1 (en) * | 1984-12-21 | 1989-07-12 | Duphar International Research B.V | New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties |
| US4778796A (en) * | 1985-07-19 | 1988-10-18 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | ω-(3-pyridyl)alkenamide derivatives and anti-allergenic pharmaceutical compositions containing same |
| US5010078A (en) * | 1988-05-24 | 1991-04-23 | American Home Products Corporation | Aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity |
| US5254552A (en) * | 1988-05-24 | 1993-10-19 | American Home Products Corporation | Aryl-and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity |
| GB8909209D0 (en) * | 1989-04-22 | 1989-06-07 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
| US5066680A (en) * | 1989-02-14 | 1991-11-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof |
| US5192779A (en) * | 1989-02-14 | 1993-03-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof |
| US5382583A (en) * | 1989-04-22 | 1995-01-17 | John Wyeth & Brother, Limited | Piperazine derivatives |
| EP0395312B1 (en) * | 1989-04-22 | 1999-05-12 | JOHN WYETH & BROTHER LIMITED | Piperazine derivatives |
| US5340812A (en) * | 1989-04-22 | 1994-08-23 | John Wyeth & Brother, Limited | Piperazine derivatives |
| DK0395313T3 (da) * | 1989-04-22 | 2000-06-19 | American Home Prod | Tertiære alkyl-funktionaliserede piperazin-derivater |
| US5939412A (en) * | 1992-06-26 | 1999-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| AU666318B2 (en) * | 1991-06-28 | 1996-02-08 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| GB9200293D0 (en) * | 1992-01-08 | 1992-02-26 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
| SE9201138D0 (sv) * | 1992-04-09 | 1992-04-09 | Astra Ab | Novel phthalimidoalkylpiperazines |
| JPH0771521B2 (ja) * | 1992-07-08 | 1995-08-02 | 功司 後藤 | 靴の製法 |
| EP0674623B1 (en) * | 1992-12-21 | 2003-04-09 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| IT1266582B1 (it) * | 1993-07-30 | 1997-01-09 | Recordati Chem Pharm | Derivati (di)azacicloesanici e diazacicloeptanici |
| US6403578B1 (en) | 1993-12-21 | 2002-06-11 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| MA23420A1 (fr) * | 1994-01-07 | 1995-10-01 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistes bicycliques de fibrinogene. |
| US6458784B1 (en) | 1994-06-29 | 2002-10-01 | Smithkline Beecham Corporation | Vitronectin receptor antagonists |
| US5661163A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-26 | Merck & Co., Inc. | Alpha-1a adrenergic receptor antagonists |
| US5977101A (en) * | 1995-06-29 | 1999-11-02 | Smithkline Beecham Corporation | Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity |
| US5807856A (en) * | 1995-11-15 | 1998-09-15 | Merck & Co., Inc. | Alpha 1a adrenergic receptor antagonist |
| ES2188936T3 (es) * | 1996-04-05 | 2003-07-01 | Sod Conseils Rech Applic | Antagonistas del receptor alfa-q-adrenergico. |
| DE19624659A1 (de) | 1996-06-20 | 1998-01-08 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide |
| DE19624704A1 (de) * | 1996-06-20 | 1998-01-08 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue Pyridylalkansäureamide |
| US6451816B1 (en) | 1997-06-20 | 2002-09-17 | Klinge Pharma Gmbh | Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression |
| DE19756235A1 (de) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide |
| DE19756261A1 (de) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamide |
| DE19756212A1 (de) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue, mit einem cyclischen Imid substituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide |
| DE19756236A1 (de) * | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue piperazinylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide |
| US6903118B1 (en) | 1997-12-17 | 2005-06-07 | Klinge Pharma Gmbh | Piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides |
| EP1031564A1 (en) | 1999-02-26 | 2000-08-30 | Klinge Pharma GmbH | Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy |
| AU2003235442A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-27 | Sepracor, Inc. | 3-aza- and 1,4-diaza-bicyclo(4.3.0)nonanes, and methods of use thereof |
| DK1519726T3 (da) * | 2002-07-04 | 2007-06-04 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Heteroarencarboxamider til anvendelse som dopamin-D3-ligander til behandling af CNS-sygdomme |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1088058B (de) * | 1956-08-21 | 1960-09-01 | Davis & Company | Verfahren zur Herstellung von sympatholytisch wirkenden N-o-Halogenphenyl-N'-acylamino-alkylpiperazinen und deren Saeuresalzen |
| GB1166364A (en) * | 1966-11-25 | 1969-10-08 | American Cyanamid Co | N-(Tert-Aminoalkyl) Amide Derivatives and Process for Preparing the Same |
| BE788280A (fr) * | 1971-09-04 | 1973-02-28 | Pfizer | Nouvelles 1-(3-trifluoro-methyl-phenyl)-4-((amido cyclique)- alkyl) piperazines et composition pharmaceutique les contenant |
| AU532411B2 (en) * | 1979-03-01 | 1983-09-29 | Duphar International Research B.V. | Phenyl piperazine derivatives |
-
1980
- 1980-09-12 NL NL8005133A patent/NL8005133A/nl not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-08-25 EP EP81200929A patent/EP0048045A1/en not_active Withdrawn
- 1981-09-08 AU AU75029/81A patent/AU7502981A/en not_active Abandoned
- 1981-09-08 HU HU812582A patent/HU184966B/hu unknown
- 1981-09-08 GR GR66001A patent/GR75079B/el unknown
- 1981-09-09 FI FI812808A patent/FI812808L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-09-09 DK DK400081A patent/DK400081A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-09-09 CS CS816656A patent/CS228532B2/cs unknown
- 1981-09-09 JP JP56141150A patent/JPS5781464A/ja active Pending
- 1981-09-09 DD DD81233166A patent/DD202152A5/de unknown
- 1981-09-09 YU YU02173/81A patent/YU217381A/xx unknown
- 1981-09-09 IL IL63784A patent/IL63784A0/xx unknown
- 1981-09-09 PL PL23296581A patent/PL232965A1/xx unknown
- 1981-09-09 ZA ZA816256A patent/ZA816256B/xx unknown
- 1981-09-10 ES ES505373A patent/ES505373A0/es active Granted
- 1981-09-11 CA CA000385649A patent/CA1155116A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU217381A (en) | 1983-09-30 |
| HU184966B (en) | 1984-11-28 |
| GR75079B (cs) | 1984-07-13 |
| NL8005133A (nl) | 1982-04-01 |
| ES8302681A1 (es) | 1982-12-01 |
| JPS5781464A (en) | 1982-05-21 |
| DK400081A (da) | 1982-03-13 |
| ES505373A0 (es) | 1982-12-01 |
| FI812808L (fi) | 1982-03-13 |
| CA1155116A (en) | 1983-10-11 |
| EP0048045A1 (en) | 1982-03-24 |
| PL232965A1 (cs) | 1982-10-25 |
| AU7502981A (en) | 1982-03-18 |
| DD202152A5 (de) | 1983-08-31 |
| IL63784A0 (en) | 1981-12-31 |
| ZA816256B (en) | 1982-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS228532B2 (en) | Production method of phenylpiperazine derivative | |
| JP4145955B2 (ja) | ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン及びその使用 | |
| FI88504B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinonderivat | |
| EA006430B1 (ru) | Производные n-(арилсульфонил)бета-аминокислот, содержащие замещенную аминометильную группу, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| WO1996002525A1 (fr) | Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant | |
| HU187868B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives | |
| CA2378499A1 (en) | Cyclic amine ccr3 antagonists | |
| HRP930508A2 (en) | Difenilpropilamina process for the preparation of the novel enylpropylamine derivatives | |
| JP2005525332A (ja) | ５−ｈｔ６受容体アフィニティーを有するスルホニル化合物 | |
| JP2006519812A (ja) | フェニルスルホン誘導体およびｃｎｓ障害の治療におけるその使用 | |
| EP0325406B1 (en) | Diamine compounds | |
| FI80448C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperazinkarboxamidderivat. | |
| SK277973B6 (en) | 1,2 - etanediole derivatives and their salts, and method of their production | |
| US5214047A (en) | Tetracyclic quinazoline derivatives, effective as antiarrythmic agents | |
| WO1998047887A1 (fr) | Nouveaux derives d'epoxysuccinamide et sels associes | |
| CS216525B2 (en) | Method of making the phenylpiperazine derivatives | |
| CS274446B2 (en) | Method of 1-acyl-3-/4-/2-pyrimidinyl/-1-piperazinyl/propanes production | |
| CS274494B2 (en) | Method of substituted styrene derivatives preparation | |
| JPH0135822B2 (cs) | ||
| KR100305630B1 (ko) | N-아미노알킬-2-안트라퀴논카르복스아미드:신규한도파민수용체서브타입특이적리간드 | |
| IT9021305A1 (it) | Derivati aminopropanolici, procedimenti per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono | |
| EP0388081B1 (en) | Agent for the treatment of disorders of the cerebral neurotransmitter system | |
| HRP980216A2 (en) | Therapeutic 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines | |
| US5166157A (en) | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| US5439940A (en) | Benz[e]indene derivatives |