HRP970378A2 - Pyridylpyrrole compounds - Google Patents

Pyridylpyrrole compounds Download PDF

Info

Publication number
HRP970378A2
HRP970378A2 HRPCT/IB96/00671A HRP970378A HRP970378A2 HR P970378 A2 HRP970378 A2 HR P970378A2 HR P970378 A HRP970378 A HR P970378A HR P970378 A2 HRP970378 A2 HR P970378A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
pyridyl
alkyl
halo
pyrrole
methyl
Prior art date
Application number
HRPCT/IB96/00671A
Other languages
English (en)
Inventor
Minoru Sakakibara
Original Assignee
Minoru Sakakibara
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Minoru Sakakibara filed Critical Minoru Sakakibara
Publication of HRP970378A2 publication Critical patent/HRP970378A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Područje tehnike
Ovaj izum se odnosi na nove spojeve piridilpirola, postupke za njihovo dobivanje, njihovu primjenu u tretiranju oboljenja izazvanih citokinima i/ili oboljenja izazvanih adhezijskim molekulama stanice, i farmaceutske preparate za primjenu u takvoj terapiji.
Stanje tehnike
Citokini imaju mnoštvo regulatornih i upalnih efekata. Interleukin-1 (IL-1) i faktor nekroze tumora (TNF) su biološke tvari proizvedene od mnoštva stanica, takvih kao monociti ili makrofagi. Pokazano je da IL-1 izaziva mnoštvo bioloških aktivnosti za koje se smatra da su važne u imunoregulaciji i drugim fiziološkim stanjima takvim kao upala.
Ima mnogo stanja oboljenja u kojima je prekomjerna ili neregulirana proizvodnja IL-1 umiješana u pogoršanje i/ili uzrokovanje oboljenja. Ova uključuju reumatski artritis (RA), osteoartritis (OA), endotoksemiu i/ili sindrom toksičnog šoka, druga stanja akutnih i kroničnih oboljenja takvih kao upalna reakcija izazvana s endotoksinom ili upalnim oboljenjem crijeva (IBD), tuberkuloza, ateroskleroza, mišićna degeneracija, kakeksija, psoriatski artritis, Reiter sindrom, giht, traumatski artritis, rubela artritis i akutni sinovitis.
Nedavna evidencija također vezuje IL-1 aktivnost za dijabetes.
Prekomjerna ili neregulirana TNF proizvodnja je umiješana u izazivanje ili pogoršanje više oboljenja uključujući RA, reumatski spondilitis, OA, gihtičan artritis i draga stanja artritisa; sepsu, septični šok, endotoksin šok, gram negativnu sepsu, sindrom toksičnog šoka, sindrom respiratornog bola odraslih (ARDS), cerebralnu malariju, kronično plućno upalno oboljenje, silikozu, plućni sarkoisosis, oboljenja resorpcije kosti, reperfuzijsku povredu, kalem prema domaćinu, alokalem odbijanja, groznicu i mišićni reumatizam zbog infekcije takve kao influencija, kakeksiju sekundarnu za infekciju ili zloćudnost, kakeksiju, sekundarnu za postignuti sindrom imune avitaminoze (AIDS), ARC (kompleks povezan s ADDSom), keloidno formiranje, formiranje ožiljka tkiva, Kronovo oboljenje, ulcerativni kolitis ili piresis. Koncept anti-TNF terapije je potvrđen demonstriranjem da su topljivi TNF receptor i neutralizirajuća monoklonalna antitijela (MAbs) protiv TNF pokazali terapeutsku efikasnost u mnoštvu prekliničkih i kliničkih studija (n.p., Elliot, M. J. et al., The Lancet, 1994,344,1125. Dullemen, H. M. et al., Gastroenterology, 1995,109-129).
Interleukin-8 (IL-8) je hemotaktički faktor koji je prvo identificiran u 1987. IL-8 dr dobiven s nekoliko tipova stanica uključujući neutrofile, mononuklearne stanice, fibroblaste, endotelialne stanice, epitehalne stanice i keratinocite. Povišeni IL-8 nivoi su zabilježeni u združenim fluidima u RA, gihtičnom artritisu, psorijatskoj skali i ARDS. Njihova proizvodnja iz endotelialnih stanica je izazvana s IL-1, TNF ili lipopolisaharidom (LPS). Pokazano je da IL-8 ima hemoatraktantne osobine za neutrofilis, T-limfocite i basofile. Dalje, to pomaže angiogenezu kao i aktiviranje neutrofila, uključujući oslobađanje lizozomal enzima i respiratornog sloma. Također je pokazano da IL-8 povećava izražavanje površine Mac-1 (CD11b/CD18) na neutrofilima, ovo može doprinijeti povećanoj adheziji neutrofila prema vaskularnim endotelialnim stanicama. Mnoga oboljenja su karakterizirana masovnim infiltriranjem neutrofila. Stanja povezana s povećanom IL-8 proizvodnjom mogla bi biti poboljšana spojevima koji potiskuju proizvodnju IL-8.
IL-1 i TNF djeluju na širok opseg stanica i tkiva, i ovi citokini kao i drugi citokini izvedeni iz leukocita su važni i kritični upalni uzročnici širokog mnoštva stanja oboljenja i uvjeta. Inhibicija ovih citokina je od koristi u kontroli, reduciranju i olakšavanju mnogih od ovih stanja oboljenja.
Celularno kretanje i adhezija su fundamentalni biološki odgovor na vanjsku stimulaciju. Tokom upalnog odziva, leukociti moraju napustiti odjeljak plazme i kretati ka točki antigenskog napada. Mehanizam ovog događaja kretanja je kompleksna međuigra između topljivih uzročnika i celularnih adhezijskih molekula membranom-vezanih. Topljivi celulrni hemotaktički faktori, koji su dobiveni u oštećenom tkivu s mnoštvom rezidentnih stanica, postavljaju gradijent kemijske koncentracije izvan odjeljka plazme. Međuakcija ovih faktora s njihovim receptorima na leukocitima vodi k usmjerenom kretanju leukocita prema povećanim koncentracijama hemotaktičkog faktora. Istovremeno, razne adhezijske molekule su podešene na leukocit koji uzrokuje početno valjanje u endotelialnom tkivu, vezivanje na specifični ligand u aktiviranom endotelialnom tkivu, i konačno kretanje između endotelialn1H stanica u tkivu. Faze u ovoj kaskadi događaja su uzrokovane međuakcijom proteina površine specifične stanice, nazvanog "molekule adhezijske stanice (CAMs)". E-selektin (ELAM-1, adhezijska molekula-1 endotelialnog leukocita), ICAM-1 (međustanična adhezijska molekula-1), i VCAM-1 (adhezijska molekula-1 vaskularne stanice) su tri glavne adhezijske molekule čije izražavanje je regulirano nakon tretmana upalnom stimulacijom. ICAM-1 se izražava na niskim nivoima preostalog endotelium i naročito su izazvani u odzivu na citokine takve kao IL-1, TNF i interferon-( (IFN-0- VCAM-1 nije izražen u preostalom endoteliumu ali je izazvan s IL-1, TNF i BL-4. Izazivanje oba ICAM-1 i VCAM-1 događa se 4 do 6 sati nakon tretmana citokina i izražavanje površine stanice ostaje povišeno do 72 sata nakon tretmana sa citokinima. S druge strane, izazivanje transkripcije E-selektin gena sa citokinima takvim kao IL-1 i TNF rezultira u povećanju u izražavanju površine endotelialnih stanica dostižući maksimum približno 4-6 sati nakon napada, i vraća se prema baznom nivou izražavanja za 24 sata.
Koncept anti-CAMs terapije potvrđen je demonstracijom da su MAbs prema ICAM-1 i antisens oligonukleotid prema ICAM-1 pokazali terapeutsku efikasnost u mnoštvu pretkliničk1H i kliničk1H studija (A. F. Kavanaugh et al., Arthritis Rheum, 1994, 37, 992; C.E. Haug et al., Transplantation, 1993, 55, 766; i J. E. Jr. Sligh et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1993, 90, 8529). Daljnja podrška dolazi iz zapisa in vivo aktivnosti sLeX i odnosnih karbohidrata, antagonista E-selektin izazvane adhezije (M. S. Mulligan et al., Nature, 1993, 364, 149-151). Tako, potencijalni terapeutski ciljevi za CAMs inhibitore iz opsega, ali nisu na njih ograničeni, RA, IBD i psorijaza prema iskemija/reperfuzija ozljedi, autoimuni dijabetes, organska transplantacija ARDS, tumorne metastaze i AIDS, kako je evidentno iz mnogih od dolazećih razvojnih aktivnosti. Regulacija funkcija iz CAMs je od koristi u kontroli, redukciji i ublažavanju mnogih od ovih stanja bolesti. Tu ostaje potreba za tretman, na ovom polju, za spojeve koji su sposobni za inhibiciju proizvodnje citokina i/ili CAMs izražavanja. Pokazano je u in vitro ogledu da piridilpiroli iz ovog izuma inhibiraju proizvodnju citokina i/ili CAMs izražavanja.
Međunarodna prijava br. WO 95/18122 opisuje 2-heteroaril-3-cianopirol spojeva koji imaju agrokemijske aktivnosti.
Britanski patent br. GB1311336 opisuje kvaternarne soli spojeva pirolilpiridina (npr. 4,4'-(3,4-dimetilpirol-2,5-diil)bis(1-n-heptilpiridinium bromida) koji imaju antibakterijske i gljivične osobine.
Kratak opis izuma
Ovaj izum osigurava spoj formule:
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje
R1 je odabran od slijedećeg:
a) vodik, R6-, R6-NH-, hidroksi-R6- ili R6-0-R6-;
b) R6-CO-, R6-O-CO-R6-, karboksi-R6-, NH2-CO- 1H R6-NH-CO-; i
c) Ar-, Ar-R6-, Ar-NH- ili Ar-CO-;
gdje Ar je odabran od fenil, naftil, piridil, hinolil, tienil, furil, pirolil, indohl, benzotienil i benzofuril, aril ili heteroaril grupa koje su opcionalno supstituirane s jednim ili dva supstituenta odabrana od C1-4 alkila, C1-4 alkoksi, halo-suptituiranog C1-4 alkila, halo-supstituiranog C1-4alkoksi, nitro, hidroksi, amino, R6-NH-, (R6)2N-, halo, formila, halo-supstituiranog fenoksi, halo-supstituiranog fenila, C1-4 alkil-supstituiranog fenoksi, halo-supstituiranog feniltio, C1-4alkoksikarbonila, C1-4 alkiltio i C1-4 alkil-SO-; i
gdje R6 je C1-6 alkil opcionalno supstituiran s do četiri atoma halogena;
R2 i R4 su nezavisno odabrani od slijedećeg:
d) vodik, halo, R6-, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, hidroksi-R6-, R6-O-R6-, merkapto-R6-, R6-S-R6-, NH2, R6-NH-, (R6)2-N-, R6-O-, R6-S-, R6-SO- i R6-SO2-;
e) l,4-dioksa-8-azaspiro(4,5)-dekanil,
[image]
gdje Y je odabran od -NH, -N-R6, -N-Ar-, O i S; 1 je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; n je nezavisno 0, 1 ili 2; i Ar je definirano kao gore;
f) Ar-, Ar-R6-, Ar-C2-6 alkenil, Ar-C2-6 alkinil, Ar-O-, Ar-O-R6-, Ar-R6-O-, Ar-S-, Ar-R6-S-, Ar-NH-, (Ar)2-R6-, Ar-R6-NH- 1H (Ar)2-N-;
g) R6-CO-, -NO2, NH2-CO-, R6-NH-CO-, (R6)2-NCO-, Ar-CO-, (Ar-R6)2-N-CO-, Ar-R6-CO-, Ar-NH-CO- ili Ar-R6-NH-CO-; i
h) R6-CO-NH-, Ar-CO-NH-, Ar-R6-CO-NH- 1H H2N-CO-NH-;
gdje Ar i R6 su kako je gore definirano, pod uvjetom da R2 nije Ar;
R3 je odabran od slijedećeg:
i) C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, halo, hidroksi-R6-, R6-O-R6-, R6-S-R6-, Ar-, NH2-R6- ili R6-NH-R6-;
j) formil, karboksi, karboksi-R6-, tetrazolil, triazolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, R6-CO-, C2-6alkenil-CO-, C2-6 alkinil-CO-, R6-CO-R6-, C2-6 alkenil-co-R6-, C2-6 alkinil-CO-R6-, R6-O-CO-, R6-O-CO-R6-, R6-S-CO-, C2-6 alkenil-O-CO-, C2-6 alkinil-O-CO- ili R6-O-R6-CO-;
k) R6-CO-NH-, Ar-CO-NH-, Ar-R6-CO-NH-, -NH2, R6-NH-, (R6)2-N-, H2N-CO-NH-, R6-NH-CO-NH-, (R6)2-N-CO-NH-, Ar-NH-CO-NH-, (Ar)2-N-CO-NH-, HO-N=CH-R6-, R6O-N=CH- ili R6O-N=CH-R6-;
l) R6-SO-, R6-NH-SO2-R6-SO2-, -SO2NH2, R6-NH-SO-, Ar-SO-, Ar-R6-SO, Ar-SO2-, C2-6 alkenil-SO2-, C2-6 alkinil-SO2-, Ar-R6-SO2-, Ar-NH-SO2-, Ar-R6-NH-SO2-, Ar-NH-SO- ili Ar-R6-NH-SO-; i
m) Ar-CO-, Ar-R6-CO-, Ar-C2-6 alkenil-CO-, Ar-C2-6 alkinil-CO-, Ar-O-CO-, Ar-O-R6-CO-, Ar-S-R6-CO-, Ar-R6-O-CO-, Ar-R6-S-CO-, (Ar)2-C2-6 alkenil-CO. (Ar)2- C2-6 alkinil-CO-, (Ar)2-R6-O-CO- ili (Ar)2-R6-S-CO-;
gdje Ar i R6 su kako je gore definirano; ili
dva od R2, R3 i R4 zajedno formiraju grupu formule -A1-B1-A2-B2-A3- koja, zajedno s atomima ugljika na koje su vezani A1 i A3, definiraju prsten koji ima prsten od 5 do 8 atoma, prsten koji je opcionalno supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana od hidroksi, R6, C1-4 alkoksi i Ar, gdje A1, A2 i A3 su nezavisno direktna veza ili C1-4 alkilen i B1 i B2 su nezavisno direktna veza, O, S, SO, CO, NH ili NR6,
R5 je nezavisno odabran od slijedećeg:
n) vodik, halo, R6-, hidroksi-R6- ili R6-O-R6-;
o) Ar-, Ar-R6-, Ar-O-, Ar-S-, Ar-NH- 1H Ar-CO-; i
p) R6-CO-, R6-O-CO- ili R6-NH-CO-; ili
dva od R5 koji su vezani na susjedne atome ugljika na prstenu piridina kompletiraju topljivi prsten benzena, prsten benzena koji je opcionalno supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana od C1-4 alkila, halo-supstituiranog C1-4 alkila, halo-supstituiranog C1-4 alkoksi, nitro, hidroksi, amino i halo;
gdje R6 i Ar su kako je gore definirano;
m je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
atom dušika prstena piridila vezan na 5-položaju prstena pirola je opcionalno zamijenjen s N oksidnom grupom.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski preparat za tretman ili ublažavanje citokin-izazvanih oboljenja ili CAMs izazvanih oboljenja, koji sadrži terapeutski efikasnu količinu spoja spomenute formule (I) ili njegov farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum dalje osigurava postupak za tretman stanja oboljenja izazvanih sa citokin-uzročnikom ili CAMs uzročnikom, kod subjekta sisavca, koji obuhvaća unošenje u spomenute subjekte terapeutski efikasne količine spoja formule (I).
Ovaj izum također osigurava farmaceutski preparat za tretman ili ublažavanje citokin-izazvanih oboljenja ili CAMs izazvanih oboljenja, koji sadrži terapeutski efikasnu količinu spoja formule (I): i njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje
R1 je odabran od slijedećeg:
a) vodik, R6-, R6-NH-, hidroksi-R6- ili R6-O-R6-;
b) R6-CO-, R6-O-CO-R6-, karboksi-R6-, NH2-CO- ili R6-NH-CO-; i
c) Ar-, Ar-R6-, Ar-NH- ili Ar-CO-;
gdje Ar je odabran od fenil, naftil, piridil, hinolil, tienil, furil, pirolil, indolil, benzotienil i benzofuril, aril ili heteraril grupa koje su opcionalno supstituirane s jednim ili dva supstituenta odabrana od C1-4 alkila, C1-4 alkoksi, halo-suptituiranog C1-4 alkila, halo-supstituiranog C1-4alkoksi, nitro, hidroksi, amino, R6-NH-, (R6)2N-, halo, formila, halo-supstituiranog fenoksi, halo-supstituiranog fenila, C1-4 alkil-supstituiranog fenoksi, halo-supstituiranog feniltio, C1-4alkoksikarbonila, C1-4 alkiltio i C1-4 alkil-SO-; i
gdje R6 je C1-6 alkil opcionalno supstituiran s do četiri atoma halogena;
R2 i R4 su nezavisno odabrani od slijedećeg:
d) vodik, halo, R6-, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, hidroksi-R6-, R6-O-R6-, merkapto-R6-, R6-S-R6-, NH2, R6-NH-, (R6)2-N-, R6-O-, R6-S-, R6-SO- i R6-SO2-;
e) 1,4-dioksa-8-azaspiro(4,5)-dekanil,
[image]
gdje Y je odabran od -NH, -N-R6, -N-Ar-, O i S; 1 je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; nje nezavisno 0, 1 ili 2; i
Ar je definirano kao gore;
f) Ar-, Ar-R6-, Ar-C2-6 alkenil, Ar-C2-6 alkinil, Ar-O-, Ar-O-R6-, Ar-R6-O-, Ar-S-, Ar-R6-S-, Ar-NH-, (Ar)2-R6-, Ar-R6-NH- ili (Ar)2-N-;
g) R6-CO-, -NO2, NH2-CO-, R6-NH-CO-, (R6)2-NCO-, Ar-CO-, (Ar-R6)2-N-CO-, Ar-R6-CO-, Ar-NH-CO- ili Ar-R6-NH-CO-; i
h) R6-CO-NH-, Ar-CO-NH-, Ar-R6-CO-NH- ili H2N-CO-NH-;
gdje Ar i R6 su kako je gore definirano, pod uvjetom da R2 nije Ar;
R3 je odabran od slijedećeg:
i) C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, halo, hidroksi-R6-, R6-O-R6-, R6-S-R6-, Ar-, NH2-R6- ili R6-NH-R6-;
j) cijano, H2N-CO-, formil, karboksi, karboksi-R6-, tetrazolil, triazolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, R6-CO-, C2-6 alkenil-CO-, C2-6 alkinil-CO-, R6-CO-R6-, C2-6 alkenil-co-R6-, C2-6 alkinil-CO-R6-, R6-O-CO-, R6-O-CO-R6-, R6-S-CO-, C2-6 alkenil-O-CO-, C2-6 alkinil-O-CO- ili R6-O-R6-CO-;
k) R6-CO-NH-, Ar-CO-NH-, Ar-R6-CO-NH-, -NH2, R6-NH-, (R6)2-N-, H2N-CO-NH-, R6-NH-CO-NH-, (R6)2-N-CO-NH-, Ar-NH-CO-NH-, (Ar)2-N-CO-NH-, HO-N=CH-R6-, R6O-N=CH-ili R6O-N=CH-R6-;
l) R6-SO-, R6-NH-SO2-R6-SO2-, -SO2NH2, R6-NH-SO-, Ar-SO-, Ar-R6-SO, Ar-SO2-, C2-6alkenil-SO2-, C2-6 alkinil-SO2-, Ar-R6-SO2-, Ar-NH-SO2-, Ar-R6-NH-SO2-, Ar-NH-SO- ili Ar-R6-NH-SO-; i
m) Ar-CO-, Ar-R6-CO-, Ar-C2-6 alkenil-CO-, Ar-C2-6 alkinil-CO-, Ar-O-CO-, Ar-O-R6-CO-, Ar-S-R6-CO-, Ar-R6-O-CO-, Ar-R6-S-CO-, (Ar)2-C2-6 alkenil-CO. (Ar)2- C2-6 alkinil-CO-, (Ar)2-R6-O-CO- ili (Ar)2-R6-S-CO-;
gdje Ar i R6 su kako je gore definirano; ili
dva od R2, R3 i R4 zajedno formiraju grupu formule -A1-B1-A1-B2-A3- koja, zajedno s atomima ugljika na koje su vezani A1 i A3, definiraju prsten koji ima prsten od 5 do 8 atoma, prsten koji je opcionalno supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana od hidroksi, R6, C1-4 alkoksi i Ar, gdje A1, A2 i A3 su nezavisno direktna veza ili C1-4 alkilen i B1 i B2 su nezavisno direktna veza, O, S, SO, CO, NH ili NR6,
R5 je nezavisno odabran od slijedećeg:
n) vodik, halo, R6-, hidroksi-R6- ili R6-0-R6-;
o) Ar-, Ar-R6-, Ar-O-, Ar-S-, Ar-NH- ili Ar-CO-; i
p) R6-CO-, R6-O-CO- ili R6-NH-CO-; ili
dva od R5 koji su vezani na susjedne atome ugljika na prstenu piridina kompletiraju topljivi prsten benzena, prsten benzena koji je opcionalno supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana od C1-4 alkila, halo-supstituiranog C1-4 alkila, halo-supstituiranog C1-4 alkoksi, nitro, hidroksi, amino i halo;
gdje R6 i Ar su kako je gore definirano;
m je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
atom dušika prstena piridila vezan na 5-položaju prstena pirola je opcionalno zamijenjen s N oksidnom grupom.
Detaljan opis izuma
Kako je ovdje korišteno termin "C1-6 alkil" označava normalni ili račvasti lanac zasićenih radikala od 1 do 6 atoma ugljika, uključujući, ali nisu ograničeni na metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sekundarni-butil, tercijarni-butil, i slično.
Kako je ovdje korišteno, termin "C2-6 alkenil" označava normalni ili račvasti lanac nezasićenih radikala od 2 do 6 atoma ugljika, uključujući , ali nisu ograničeni na etenil, 1-propenil, 2-propenil (alil), izopropenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil, 2-butenil, i slično.
Kako je ovdje korišteno, termin "halo" označava fluoro, kloro, bromo i jodo.
Kako je ovdje korišteno, termin "N oksidna grupa" označava jednu predstavljenu slijedećom formulom:
[image]
Kako je ovdje korišteno, termin "ekvivalent od R2a-C(O)-CH2-R7" označava spojeve s reaktivnošću sličnom s R2a-C(O)-CH2-R7, ili spojeve koji mogu biti transformiram u R2a-C(O)-CH2-R7 in situ, takva kao enamin ekvivalentni R2a-C(NH2)=CH-R7, ili enoleter ekvivalentan R2a-C(OR3a)=CH-R7.
U formuli (I), supstituent supstituiranog R6 (na primjer, hidroksi-R6-, karboksi-R6-, R6-O-R6-, itd.) može se vezati na bilo koji atom ugljika iz R6.
U grupi "(Ar)2-R6-", dva od Ar mogu biti isti ili različiti jedan od drugog, i mogu biti vezani na isti atom ugljika ili različite atome ugljika od R6.
Poželjna grupa spojeva iz ovog izuma uključuje spoj formule (I) gdje R1 je odabran iz grupe (a); R2 je odabran iz grupe (d), (e) ili (f), pod uvjetom da R2 nije Ar, R3 je odabran iz grupa (i), (j), (k) i (m), pod uvjetom da R3 nije Ar, tetrazolil, triazolil, imidazolil, oksazolil ni tiazolil; R4 je odabran iz grupe (d), (e) ili (f); i R5 je odabran iz grupe (n); i m je 0, 1 ili 2.
Poželjnija grupa spojeva iz ovog izuma uključuje spojeve formule (I) gdje R1 je vodik, C1-4 alkil, C1-4 alkilamino, halo supstituiran C1-4 alkil, hidroksi-C1-4 alkil, C1-4 alkoksialkil ili halo C1-4alkoksi-C1-4 alkil; R2 je vodik, halo, R6-, hidroksi-R6- ili R6-O-R6-; R3 je C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, halo, hidroksi-R6-, R6-O-R6-, R6-S-R6-, R6-NH-R6-, formil, karboksi, karboksi-R6-, R6-CO-, C2-6alkenil-CO-, C2-6 alkinil-CO-, R6-CO-R6-, C2-6 alkenil-CO-R6-, C2-6 alkinil-CO-R6-, R6-O-CO-, R6-OCO-R6-, R6-S-CO-, C2-6 alkenil-O-CO- ili R6-O-R6-CO-; R4 je vodik, R6-, morfolino opcionalno supstituiran s jednim, dva ili tri C1-4 alkila ili fenila, 1-piperidinil opcionalno supstituiran s jecinim, dva ili tri C1-4 alkila ili fenila, 4-piperazinil opcionalno supstituiran na njegovoj 1-poziciji sa C1-4 alkilom ili fenilom, piridilom, hinolilom, furilom, tienilom ili pirolilom, fenilom, naftilom, piridilom, hinolilom, tienilom, furilom, pirolilom, indolilom, benzotienilom ili benzofurilom, i gdje spomenuti fenil, naftil, piridil, hinolil, tienil, furil, pirolil, indolil, benzotienil ili benzofuril može opcionalno biti supstituiran s jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od C1-4 alkila, C1-4 alkoksi, hidroksi, halo, formila, C1-4 halo-supstituiranog alkila, halo-supstituiranog fenoksi, halo-supstituiranog feniltio, C1-4 alkoksikarbonila, C1-4alkiltio i C1-4 alkil-SO-; R5 je vodik, halo, C1-4 alkil ili halo supstituiran C1-4 alkil; i m je 0 ili 1.
Poželjnija grupa spojeva iz ovog izuma uključuje spojeve formule (I) gdje R1 je vodik, C1-4 alkil ili C1-4 alkoksi alkil, R2 je vodik, halo, C1-4 alkil opcionalno supstituiran s halo, C1-4 alkilom opcionalno supstituiranim s halo, hidroksi-C1-4 alkilom ili C1-4-alkoksi-C1-4 alkilom; R3 je C2-4alkenil, C2-4 alkinil, halo, hidroksi-C1-4 alkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, formil, karboksi, C1-4 alkilkarbonil, C1-4 alkilkarbonil-C1-4 alkil, C1-4 alkoksi-karbonil, C1-4 alkoksikarbonil-C1-4 alkil, C2-4 alkeniloksikarbonil ili C1-4 alkiloksi-C1-4-alkilkarbonil; R2 i R3 su na 4 i 3 položajima prstena pirola, respektivno; R4 je C1-4 je alkil, morfolino, dimetilmorfolino, 1-piperidinil, 4-piperazinil opcionalno supstituiran na njegovom 1-položaju sa C1-4 alkilom, fenilom ili piridilom, fenilom, naftilom, piridilom, hinolilom, tienilom, furilom ili pirolilom, i gdje spomenuti fenil, naftil, piridil, hinolil, tienil, furil ili pirolil može biti opcionalno supstituiran s jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od C1-4 alkila, hidroksi, C1-4 alkoksi, halo, formila, fluorofenoksi, metoksikarbonila, etoksikarbobila, metiltio, etiltio i metil-SO-; i R5 je vodik ili halo.
Poželjnija grupa spojeva iz ovog izuma uključuje spojeve formule (I) gdje R1 je vodik, C1-4 alkil ili C1-4 alkoksi-C1-4 alkil; R2 je C1-4 alkil opcionalno supstituiran s halo, hidroksi-C1-4 alkilom ili C1-4-alkoksi-C1-4 alkilom; R3 je alkenil, hidroksi-C1-4 alkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, formil, C1-4alkilkarbonil, C1-4 alkilkarbonil-C1-4 alkil, C1-4 alkoksi-karbonil, C1-4 alkoksikarbonil-C1-4 alkil; R4 je morfolino, 1-piperidinil, 4-fenil-piperazin-l-il, 1-(2-piridil)-piperazin-4-il, piridil, fenil, naftil, pirolil, furil ili tienil, i gdje spomenuti piridil, fenil, naftil, pirolil, furil ili tienil može opcionalno da biti supstituiran sa C1-4 alkoksi, halo, formil, 4-fluorofenoksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil ili metiltio; i R5 je vodik.
Poželjna grupa spojeva iz ovog izuma uključuje spoj formule (I) gdje R3 na 3-položaju i R4 na 2-položaju zajedno formiraju grupu formule -A1-B1-A2-B2-A3- koja, zajedno s atomima ugljika na koje su vezani A1 i A3, definira prsten koji ima 5 do 8 atoma prstena, prsten koji je opcionalno supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih od hidroksi, R6, C1-4 alkoksi i Ar, gdje A1, A2 i A3 su nezavisno direktna veza ili C1-4 alkilen i B1 i B2 su nezavisno direktna veza, O, S, SO, CO, NH ili NR6.
Između ovih, poželjnija grupa spojeva iz ovog izuma uključuje spoj formule (I) gdje -A1-B1-A2-B2-A3-je odabran od -CO-(CH2)3-, -CO-(CH2)2-, -CO-CH2-C(CH3)2-CH2-, -CO-(CH2)2-C(CH3)2-, -CO-(CH2)4-, -CO-CH2-CH(CH3)-CH2-, -CO-O-CH(CH3)-CH2- i -CO-CH2-S-CH2-.
Također, naročito poželjni spojevi iz izuma uključuju spoj formule (I) gdje R1 je vodik, metil ili metoksietil, R2 je metil, etil, monofluorometil, difluorometil, trifluorometil, fenil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, metoksimetil, nitrofenil, hidroksimetil ili piridil; R3 je acetil, propanoil, pentanoil, etoksikarbonil, metoksikarbonil, formil, metansulfonil, hidroksietil, hidroksimetil, benziloksikarbonil ahloksikarbonil, karboksil, metiletoksikarbonil, 1,1-dimetiletoksikarbonil, propoksikarbonil, butoksikarbonil ili metoksietoksikarbonil; R2 i R3 su na 4 i 3 položajima prstena pirola, respektivno; R4 je metil, fenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fiuorofenil, naftil, piridil, hinolil, tienil, fenil, vodik, morfolino, 1-piperidinil, (1-fenil)-4-piperazinil ili (2-piridil)-4-piperazinil; i R5 je vodik.
Između spojeva formule (I), najpoželjniji spoj je jedan od slijedećih:
3-acetil-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol;
3-acetil-4-etil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol;
3-acetil-2,5-di(4-piridil)-4-trifluorometil-1H-pirol;
3-metoksikarbonil-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol;
3-acetil-2,4-dimetil-5-(4-piridil)-1H-pirol;
3-acetil-4-metil-2-fenil-5-(4-piridil)-1H-pirol;
3-metil-4-okso-2-(4-piridil)4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol;
3-acetil-2-(4-fluorofenil)-4-metil-5-(4-piridil)- 1H-pirol;
3-acetil-2-(2-fluorofenil)-4-metil-5-(4-piridil)- 1H-pirol;
4-okso-2-(4-piridil)-3,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol
3,6-dimetil-4-okso-2-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol;
4-okso-2-(4-piridil)-3,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol
3-acetil-2-((4-metoksikarbonil)fenil)-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol
3-acetil-4-metil-2-(1-piperidinil)-5-(4-piridil)-1H-pirol;
3-acetil-4-metil-2-(4-fenilpiperazin-1-il)-5-(4-piridil)-1H-pirol
3-acetil-2-(3-kloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-(4-piridil)1H-pirol;
3-acetil-2-(4-klorofenil)-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol;
3-acetil-2-(4-metoksifenil)-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol; i
3-acetil-4-metil-2-(4-morfolino)-5-(4-piridil)-1H-pirol.
Ovaj izum također osigurava postupak za dobivanje spoja formule:
[image]
gdje R1, R5 i m su definirani u zahtjevu 1; R2a je nezavisno vodik, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, Ar ili Ar-C1-4 alkil; i R7 je -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -CN ili -SO2R3a, gdje R3a je vodik, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, Ar ili Ar-C1-4 alkil,
koji obuhvaća reagiranje spoja formule
[image]
ili njegovog ekvivalenta ovog spoja, sa spojem formule:
[image]
i amina R'NH2 u reakcijsko inertnom otapalu.
Spojevi formule (I) iz ovog izuma mogu se koristiti kao aktivni sastojak za tretman ili ublažavanje astme, artritisa, upalnog oboljenja crijeva, sepse, septičkog šoka, rinitisa, upala organa, AEDS, različitih upalnih oboljenja, kardiovaskularnih oboljenja, psorijaze, tromboze, Kronovog oboljenja, kakeksije, viralnih infekcija, gihta, kalema prema oboljenju domaćina, odbijanja transplatanta i slično.
Poželjni farmaceutski preparati iz ovog izuma su oni iz formule (I), gdje R1 je odabran iz grupe (a); R2 je odabran iz grupe (d), (e) ili (f), pod uvjetom da R2 nije Ar; R je odabran iz grupa (i), (j), (k) i (m), pod uvjetom da R3 nije Ar, tetrazolil, triazolil, imidazolil, oksazohl niti tiazolil; R4 je odabran iz grupe (d), (e) ili (f); i R5 je odabran iz grupe (n); i m je 0,1 ili 2.
Poželjniji farmaceutski preparati iz ovog izuma su oni iz formule (i), gdje R1 je vodik, C1-4 alkil, C1-4 alkilamino, halo supstituiran C1-4 alkil, hidroksi-C1-4 alkil, C1-4 alkoksialkil ili halo C1-4 alkoksi-C1-4 alkil; R2 je vodik, halo, R6-, hidroksi-R6- ili R6-O-R6-; R3 je C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, halo, hidroksi-R6-, R6-O-R6-, R6-S-R6-, R6-NH-R6-, formil, karboksi, karboksi-R6-, R6-CO-, C2-6 alkenil-CO-, alkinil-CO-, R6-CO-R6-, C2-6 alkenil-CO-R6-, C2-6alkinil-CO-R6-, R6-O-CO-, R6-OCO-R6-, R6-S-CO-, C2-6 alkenil-O-CO- ili R6-0-R6-CO-; R4 je vodik, R6-, morfolino opcionalno supstituiran s jednim, dva ili tri C1-4 alkila ili fenila, 1-piperidinil opcionalno supstituiran s jednim, dva ili tri C1-4 alkila ili fenila, 4-piperazinil opcionalno supstituiran na njegovoj 1-poziciji sa C1-4 alkilom ili fenilom, piridilom, hinolilom, furilom, tienilom ili pirolilom, fenilom, naftilom, piridilom, hinolilom, tienilom, furilom, pirolilom, indolilom, benzotienilom ili benzofurilom, i gdje spomenuti fenil, naftil, piridil, hinolil, tienil, furil, pirolil, indolil, benzotienil ili benzofuril može opcionalno biti supstituiran s jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od C1-4 alkila, C1-4 alkoksi, hidroksi, halo, formila, C1-4 halo-supstituiranog alkila, halo-supstituiranog fenoksi, halo-supstituiranog feniltio, C1-4 alkoksikarbonila, C1-4 alkiltio i C1-4 alkil-SO-; R5 je vodik, halo, C1-4 alkil ili halo supstituiran C1-4 alkil; i m je 0 ili 1.
Daljnji poželjni farmaceutski preparati iz ovog izuma su oni iz formule (i), gdje R1 je vodik, C1-4 alkil ili C1-4 alkoksi alkil, R2 je vodik, halo, C1-4 alkil opcionalno supstituiran s halo, C1-4alkilom opcionalno supstituiranim s halo, hidroksi-C1-4 alkilom ili C1-4-alkoksi-C1-4 alkilom; R3 je C2-4 alkenil, C2-4 alkinil, halo, hidroksi-C1-4 alkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, formil, karboksi, C1-4 alkilkarbonil, C1-4 alkilkarbonil-C1-4 alkil, C1-4 alkoksi-karbonil, C1-4 alkoksikarbonil-C1-4 alkil, C2-4 alkeniloksikarbonil ili C1-4 alkiloksi-C1-4-alkilkarbonil; R2 i R3 su na 4 i 3 položajima prstena pirola, respektivno; R4 je C1-4 je alkil, morfolino, dimetilmorfolino, 1-piperidinil, 4-piperazinil opcionalno supstituiran na njegovom 1-položaju sa c1-4 alkilom, fenilom ili piridilom, fenilom, naftilom, piridilom, hinolilom, tienilom, furilom ili pirolilom, i gdje spomenuti fenil, naftil, piridil, hinolil, tienil, furil ili pirolil može biti opcionalno supstituiran s jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od C1-4 alkila, hidroksi, C1-4 alkoksi, halo, formila, fluorofenoksi, metoksikarbonila, etoksikarbobila, metiltio, etiltio i metil-SO-; i R5 je vodik ili halo.
Daljnji najpoželjniji farmaceutski preparati iz ovog izuma su oni iz formule (I) gdje R1 je vodik, C1-4 alkil ili C1-4 alkoksi-C1-4 alkil; R2 je C1-4 alkil opcionalno supstituiran s halo, hidroksi-C1-4alkilom ili C1-4-alkoksi-C1-4 alkilom; R3 je C2-4 alkenil, hidroksi-C1-4 alkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, formil, C1-4 alkilkarbonil, C1-4 alkilkarbonil-C1-4 alkil, C1-4 alkoksi-karbonil, C1-4 alkoksikarbonil-C1-4 alkil; R4 je morfolino, 1-piperidinil, 4-fenil-piperazin-l-il, l-(2-piridil)-piperazin-4-il, piridil, fenil, naftil, pirolil, furil ili tienil, i gdje spomenuti piridil, fenil, naftil, pirohl, furil ili tienil može opcionalno biti supstituiran sa cM alkoksi, halo, formil, 4-fluorofenoksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil ili metiltio; i R5 je vodik.
Drugi poželjni farmaceutski preparati iz ovog izuma su oni iz formule (I) gdje R3 na 3-položaju i R4 na 2-položaju zajedno formiraju grupu formule -A1-B1-A2-B2-A3- koja, zajedno s atomima ugljika na koje su vezani A1 i A3, definira prsten koji ima 5 do 8 atoma prstena, prsten koji je opcionalno supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih od hidroksi, R6, C1-4 alkoksi i Ar, gdje A1, A2 i A3 su nezavisno direktna veza ili C1-4 alkilen i B1 i B2 su nezavisno direktna veza, O, S, SO, CO, NH ili NR6.
Između ovih, poželjniji farmaceutski preparati iz ovog izuma su oni iz formule (I) gdje -A1-B1-A2-B2-A3- je odabran od -CO-(CH2)3-, -CO-(CH2)2-, -CO-CH2-C(CH3)2-CH2-, -CO-(CH2)2-C(CH3)2-, -CO-(CH2)4-, -CO-CH2-CH(CH3)-CH2-, -CO-O-CH(CH3)-CH2- i -CO-CH2-S-CH2-.
Također, naročito poželjni farmaceutski preparati iz ovog izuma su oni iz formule (I) gdje R1 je vodik, metil ili metoksietil, R2 je metil, etil, monofluorometil, difluorometil, trifluorometil, fenil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, metoksimetil, nitrofenil, hidroksimetil ili piridil; R3 je acetil, propanoil, pentanoil, etoksikarbonil, metoksikarbonil, formil, metansulfonil, hidroksietil, hidroksimetil, benziloksikarbonil, ahloksikarbonil, karboksil, metiletoksikarbonil, 1,1-dimetiletoksikarbonil, propoksikarbonil, butoksikarbonil ili metoksietoksikarbonil; R2 i R3 su na 4 i 3 položajima prstena pirola, respektivno; R4 je metil, fenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, naftil, piridil, hinolil, tienil, fenil, vodik, morfolino, 1-piperidinil, (l-fenil)-4-piperazinil ili (2-piridil)-4-piperazinil; i R5 je vodik.
Poželjni pojedinačni spojevi farmaceutskog preparata iz ovog izuma su:
3-acetil-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol;
3-acetil-4-etil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol;
3-acetil-2,5-di(4-pmdil)-4-trifluorometil-1H-pirol;
3-metoksikarbonil-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol;
3-acetil-2,4-dimetil-5-(4-piridil)-1H-pirol;
3-acetil-4-metil-2-fenil-5-(4-piridil)-1H-pirol;
3-metil-4-okso-2-(4-piridil)-4,5,6,7-tetramdro-1H-indol;
3-acetil-2-(4-fluorofenil)-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol;
3-acetil-2-(2-fluorofeml)-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol;
4-okso-2-(4-piridil)-3,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol;
3,6-dimetil-4-okso-2-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol;
4-okso-2-(4-piridil)-3,7,7-trimetil 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol;
3-acetil-2-((4-metoksikarbonil)fenil)-4-metil-5-(4-piridil)- 1H-pirol;
3-acetil-4-metil-2-(l-piperidinil)-5-(4-piridil)-1H-pirol;
3-acetil-4-metil-2-(4-fenilpiperazin-l-il)-5-(4-piridil)-1H- pirol;
3-acetil-2-(3-kloro-4-fluorfenil)-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol;
3-acetil-2-(4-kloroferril)-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol;
3-acetil-2-(4-metoksifenil)-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol;
3-acetil-4-metil-2-(4-morfolino)-5-(4-piridil)-1H-pirol;
Opća sinteza
Spojevi iz ovog izuma mogu se dobiti pomoću mnoštva sintetičkih puteva. Reprezentativni postupci opisani su kako slijedi.
1. Sinteza piridilpirola s paladijem kataliziranim preko sprezanja
Spojevi iz formule (I) mogu se dobiti korištenjem postupka od Stille ili Suzuki (na primjer, Snieckus V, et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 292, Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508, Mitchell, M. B. et al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 2273, Matteson, D. S., Tetrahedron, 1989,45,1859).
Shema 1
[image]
(gdje R je organometalna grupa takva kao trialkilstanil, dialkil boronil, borna kiselina ili cink halid takav kao cink klorid, cink bromid ili cink jodid; R1, R2, R3, R4 i R5 su kako je već gore definirano; i X je halo takav kao Cl, Br ili I).
Kako je pokazano u shemi 1, spojevi pirola (I) mogu se dobiti reakcijom spoja (1-1) s pirolil halidom (1-2), u prisutnosti katalizatora, poželjno tetrakis(trifenilfosfin)paladija ili bis(trifenilfosfin)paladij(II) klorida, u inertnom otapalu takvom kao benzen, toluen, ksilen, tetrahidrofuran, dioksan, dimetilformamid, poželjno dioksan pod prikladnim uvjetima.
Reakcija trialkil(4-piridil)stanana (1-1) s pirolil halidima (1-2) može se vršiti u inertnom otapalu takvom kao benzen, toluen, ksilen, tetrahidrofuran, dioksan, dimetilformamid, poželjno dioksan, tipično u prisutnosti litij klorida kao katalizatora. Katalizator se može odabrati iz onih tipično korištenih za takozvanu Stille reakciju (na primjer, tetrakis(trifenilfosfin)paladij ili bis(trifenilfosfin)paladij(n)klorid). Reakcija se može vršiti na temperaturi u opsegu od 20 do 160°C. poželjno 60 so 130°C, tokom 10 minuta do 5 dana, obično 30 minuta do 15 sati.
Reakcija dialkil(4-piridil)borana (1-1) s pirolil halidima (1-2) može se vršiti u inertnom otapalu takvom kao benzen, toluen, tetrahidrofuran, poželjno toluen, tipično u prisutnosti baze takve kao kalij hidroksid, trietilamin, natrij etoksid, natrij acetat ili kvaternarni amonij halid, poželjno kalij hidroksid. Katalizator se može odabrati od onih tipično korištenih za takozvanu Suzuki reakciju (na primjer, tetrakis(trifenilfosfin)paladij ili bis(trifenilfosfin)paladij(n)klorid). Reakcija se vrši na temperaturi od 20 do 160°C, poželjno 60 do 130°C tokom 10 minuta do 5 dana, obično 30 minuta do 15 sati.
Reakcija 4-piridinborne kiseline (1-1) s pirolil hahdima (1-2) može se vršiti u otapalu takvom kao benzen, toluen, dimetoksietan, dimetilformamid, poželjno dimetoksietan, tipično u prisutnosti baze takve kao kalij hidroksid, trietilamin, natrij bikarbonat, poželjno natrij bikarbonat, ili kombinacija vode i gornjih spojeva, poželjno voda i dimetoksietan. Katalizator se može odabrati od onih tipično korištenih za takozvanu Suzuki reakciju (na primjer, tetrakis(trifenilfosfin)paladij, bis(trifenilfosfin)paladij(n) klorid ili (bis(difenilfosfino)butan)paladij(n) klorid). Reakcija se vrši na temperaturi u opsegu od 20 do 160°C, obično 60 do 130°C tokom 10 minuta do 5 dana, obično 30 minuta do 15 sati.
Postupci i uvjeti za vršenje ovih sprežnih reakcija su poznati stručnjacima, i opisani su u pojedinim tehničkim literaturama. Na primjer, postupci od Gronowitz, S. et. al. i Snieckus, V. et al., za alkilstanane su opisani u J. Het. Chem., 1990, 27, 2165, i J. Org. Chem., 1995, 60, 292; postupak od Terashima, M. et al. za alkil borane, je u Heterocvcles, 1984, 22, 265 i 2471, i u Chem. Pharm. Bull., 1983, 31, 4573; i postupci od Fischer, F. C, Mitchel, M. B. et al. i McKillop, A. et al. za borne kiseline su u J. red. Trav. Chim. Pays-Bays, 1965, 84, 439, Tetrahedron Lett., 1991,32,2273, i Tetrahedron, 1922,48,8117.
4-metalpiridini (1-1) (R=metal) mogu se dobiti prema postupku iz gornjih literatura. Potrebni pirolil halidi (1-2) mogu se dobiti iz odgovarajućih pirola s halogenacijom poznatom u tehnici. Piroli za halogenaciju su ili komercijalno raspoloživi ili se mogu dobiti korištenjem postupaka poznatih u tehnici, na primjer, Hantzsch postupak, Feist postupak, Knorr postupak i Katrizkv postupak (Tetrahedron, 1995,51, 13271).
Kako je očigledno stručnjacima, spoj (I) može se također dobiti iz reakcije spojeva (1-1) gdje R je halo i spojeva (1-2) gdje X je zamijenjen s organometalnom grupom takvom kao Me3Sn, Bu3Sn-, Et2B-, (HO)2B- ili cink halidom. Zamjena atoma halogena s organometalnom grupom može se vršiti s izmjenom halogen-metala, praćeno s reakcijom prikladnih reagenasa takvih kao trimetiltin klorid, tributiltin klorid, dietil metoksiboran ili trimetil borat.
2. Sintetički postupci 2.5-diarilpirola
Spojevi formule (Ia) mogu se dobiti praćenjem novog postupka.
Shema 2
[image]
(2-2a):R7=C(O)R3a
(2-2b):R7=C(O)OR3a
(2-2c):R7=CN
(2-2d):R7 =SO2-R3a
(gdje R1, R5 i m su kako je gore definirano; R2a i R3a su nezavisno vodik, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, Ar ili Ar-C1-4 alkil; i R7 je grupa oduzimanja elektrona predstavljena sa c(O)R3a, C(O)OR3a,CN ili SO2R3a).
Kako je pokazano na shemi 2, spojevi formule (Ia) mogu se dobiti iz reakcije aldehida (2-1), 1,3-diona (2-2a) i amina (2-3) u inertnom reakcijskom otapalu. Na primjer, 3-acetil-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol (Ia) (R1=R5=H, R2a=metil, R7=C(O)CH3) može se efikasno dobiti iz 4-piridinkarboksaldehida (2-1) (R5=H) i 2,4-pentandiona (2-2a) (R2a=R3a=metil) u prisutnosti amonijaka (2-3) (R1=H) u jednoj fazi.
Shema 2a
[image]
Ova reakcija se može vršiti u inertnom otapalu, na primjer, etanolu, metanolu, toluenu, ksilenu, tetrahidrofuranu, metilen kloridu, poželjno etanolu. Ali, otapalo nije uvijek potrebno. Nove reakcije iz ove sinteze pirola generalno se vrše na temperaturi u opsegu od -20 do 250°C, poželjno 0 do 150°C, poželjnije 40 do 110°C tokom 10 minuta do 3 dana, obično 30 minuta do 15 sati.
Analogni spojevi od spojeva (Ia) s raznim funkcionalnim grupama, takvim kao alkilkarboksi, cijano ili sulfonil, umjesto karbonila, mogu se sintetizirati primjenom $-ketoestera (2-2b), $-ketonitrila (2-2c), $-ketosulfona (2-2d) ili njihovih ekvivalenata od 1,3-diona umjesto 1,3-diona (2-2a) u gornjoj reakciji.
[image]
Kao aldehidi (2-1), hinolinkarboksaldehidi (dva od R5 su vezana na susjedne atome ugljika u prstenu piridina radi kompletiranja topljivog prstena benzena) mogu se također korisiti u ovoj reakciji, umjesto 4-piridinkarboksaldehida, radi dobivanja spoja 2,5-dihinolilpirola. Također, 2,5-diarilpiroli koji imaju različite prstene arila na 2 i 5-položajima (Ia) mogu se dobiti reakcijom smjese dvije vrste arilaldehida (2-1) s 1,3-dionom (2-2a) ili njihovim ekvivalentom ((2-2b)-(2-2d)) i aminom (2-3), Na primjer, 2-piridil-5-hinolilpiroli mogu se dobiti reakcijom smjese 4-piridinkarboksaldehida (2-1) i 4-hinolinkarboksaldehida (2-1), 1,3-diona (2-2a) ili njihovog ekvivalenta ((2-2b)-(2-2d)) i amina (2-3). Kako je pokazano na shemi 2b, 3-acetil-4-metil-(4-piridil)-5-(4-hinolil)-1H-pirol može se efikasno dobiti iz 4-piridinkarboksaldehida, 4-hinolinkarboksaldehida, 2,4-pentadiona i amonijaka u jednoj fazi.
Shema 2b
[image]
Kao amini (2-3), drugi izvor amonijaka takav kao amonij acetat može se koristiti u ovoj reakciji. Primjenom supstitinranih amina (2-3) (R1=alkil, aril) takvi alkilamini ili arilamin u gornjoj reakciji može dati odgovarajuće 1-supstituirane pirole.
Dalje, funkcionalne grupe na 1-, 3- ili 4-položaju pirola dobivenih gore mogu se konvertirati u mnoštvo funkcionalnih grupa postupcima koji su poznati stručnjacima.
3. Sinteza piridilpirola sa ciklododatnom reakcijom
Spojevi formule (Ib) ili (Ic) mogu se također dobiti s (3+2) ciklododavanjem kako je opisano u shemi 3.
Shema 3
[image]
(gdje Bt je benztriazol)
U shemi 3, spojevi formule (Ib ili Ic) mogu se dobiti s (3+2) ciklododavanjem tioamidata ((3-2) ili (3-4) i ",$-nezasićenih ketona (Michael akceptor) (3-3). Ova reakcija se može vršiti u inertnom otapalu, takvom kao tetrahidrofuran ili dimetilformamid, u prisutnosti baze, poželjno natrij hidrid. Ova reakcija može se vršiti na temperaturi u opsegu od -20 do 150°C, poželjno 0 do 100°C, tokom 10 minuta do 3 dana, obično 30 minuta do 15 sati. Reakcijski postupci i uvjeti opisani su kod, na primjer, Katrizky A. R. et al., Tetrahedron, 1995,51,13271.
Tioamidi (3-1) se mogu lako dobiti Mannich kondenzacijom supstituiranog izonikotinoiltioamida, aldehida i benztriazola prema postupku iz literature, tretman tioamida (3-l)s jednim ekvivalentom baze takve kao butillitij ili natrij hidrid, praćeno reakcijom s alkiliodidom daje tioimidate (3-2). Ova reakcija može se vršiti u inertnom reakcijskom otapalu, na primjer, tetrahidrofuranu, dietiletru ili metilen kloridu, poželjno tetrahidrofuranu na temperaturi u opsegu od -100 do 50°C, poželjno -78°C do 20°C tokom deset minuta do dva dana, obično 30 minuta do 3 sata.
Dalje, tioimidati (3-2) mogu se također alkilirati na "-položaju vodeći ka spoju (3-4).
Alternativno, spojevi formule (I) mogu se također dobiti mnoštvom postupaka poznatih u tehnici, takvih kao Knorr postupak, Feist postupak, i Hantzsch postupak.
4. Sinteza piridilpirola
Spojevi formule (I) mogu se također dobiti iz (4-1) korištenjem postupka Stille ili Suzuki ili s nukleofilnom supstitucijom kako je opisano u shemi 4.
Shema 4. Sinteza piridilpirola
[image]
(gdje R1, R2, R3, R4, i R5 su kako je već definirano gore; i X je halo takav kao Cl, Br, ili I). Piroil halidi (4-1) se mogu dobiti iz odgovarajućih pirola halogenacijom poznatom u tehnici.
Spojevi formule (I) mogu se dobiti reakcijom spoja (4-1) s prildadnim organometalnim reagensom takvim kao trialkilstanil, dialkilboronil, borna kiselina, u prisutnosti katalizatora, poželjno tetrakis(trifenilfosfin)paladija ili bis(trifeilfosfin)paladij(n)klorida, u inertnom otapalu takvom kao benzen, toluen, ksilen, tetrahidrofuran, dioksan, dimetilformamid, poželjno dioksan pod prikladnim uvjetima.
Na primjer, reakcija fenilborne kiseline sa spojem (4-1) može se vršiti u otapalu takvom kao benzen, toluen, dimetoksietan, dimetilformamid, poželjno dimetoksietan, tipično u prisutnosti baze takve kao kalij hidroksid, trietilamin, natrij bikarbonat, poželjno natrij bikarbonat, ili kombinacija vode i gornjih spojeva, poželjno voda i dimetoksietan. Katalizator može biti odabran od onih tipično korištenih za takozvanu Suzuki reakciju (na primjer, tetrakis(trifenilfosfin)paladij, bis(trifenilfosfin)paladij(n) klorid, ili (bis(difenilfosfin)butan)paladij(II) klorid). Reakcija se vrši na temperaturi u opsegu od 20 do 160°C, obično 60 do 130°C tokom 10 minuta do 5 dana, obično 30 minuta do 15 sati. Postupci i uvjeti za vršenje ovih sprežnih reakcija poznati su stručnjacima.
Spojevi formule (I) mogu se dobiti reakcijom spoja (4-1) s prikladnim alkilaminom ili cikličnim aminom takvim kao piperidin, piperazin, ili morfolin, bez otapala. Reakcija se vrši na tempearturi u opsegu od 20 do 250°C, poželjno 80 do 150°C tokom 10 minuta do 3 dana, obično 30 minuta do 15 sati. Reakcija se može također vršiti u prisutnosti katalizatora, poželjno tetrakis(trifenil)fosfin)paladija ili bis(triOo-tolilfosfin)paladij(n) klorida, u inertnom otapalu takvom kao benzen, toluen, ksilen, tetrahidrofuran, dioksan, dimetilformamid, poželjno dioksan pod prikladnim uvjetima. Postupci i uvjeti za vršenje ovih sprežnih reakcija poznati su stručnjacima, (na primjer, Buchwald, S. L. et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995,34, 1348.)
Kako spojevi piridilpirola iz ovog izuma mogu imati bar jedan asimetrični centar, oni su spososbni za pojavljivanje u raznim stereoizomernim oblicima ili konfiguracijama. Tako, spojevi mogu postojati u izdvojenim (+)- i (-)-optički aktivnim oblicima, kao i u racemskim ili (+-) njihovim smjesama. Ovaj izum uključuje sve takve oblike unutar njihovog opsega. Pojedinačni izomeri mogu se dobiti poznatim postupcima, takvim kao optički selektivna reakcija ili kromatografska separacija u dobivanju finalnog proizvoda ili njegovog intermedijera.
Kako spojevi piridilpirola iz ovog izuma su bazni spojevi, koji su sposobni formirati široko mnoštvo raznih soli s raznim neorganskim i organskim kiselinama.
Kiseline koje se koriste za dobivanje farmaceutski prihvatljivih adicijskih soh kiseline gore spomenutih piridilpirol baznih spojeva iz ovog izuma formule (I) su one koje formiraju adicijske soh netoksičnih kiselina, n. pr., soli koje sadrže farmaceutski prihvatljive anione, takve kao klorid, bromid, jodid, nitrat, sulfat ili bisulfat, fosfat ili fosfat kiseline, acetat, laktat, citrat ili citrat kiseline, tartrat ili bi-tartrat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat (npr., 1,1-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli.
Farmaceutski prihvatljive soli iz ovog izuma također uključuju soli alkalnog ili zemnoalkalnog metala takvog kao natrij, litij, kalij, kalcij, magnezij, i slično, isto kao netoksični amonij, kvaternarni amonij, i amin kationi, uključujući, ali nisu ograničeni na amonij, tetrametilamonij, tetraetilamonij, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, trietilamin, etilamin, i slično. Kvaternatne soli dobivene iz spojeva iz izuma i C1-4 alkil jodid su također uključeni. Druge farmaceutski prihvatljive soli koje se mogu koristiti u ovom izumu opisane su kod J. Pharmaceutical Sciences, 1977,66,1-19.
Ove soli se mogu dobiti konvencionalnim postupcima.
Postupak tretmana
Spojevi (I) iz ovog izuma dobivaju se kako je gore spomenuto za inhibiciju proizvodnje upalnih stimulacijom-izazvanih citokina takvih kao faktor alfa nekroze tumora (TNF-") i interleukin-l$ (IL-1$), i korisni su u tretmanu ili ublažavanju raznih citokin-izazvanih oboljenja takvih kao astma, artritis, upalno crijevno oboljenje (IBD), sepsa, septički šok, rinitis, upala organa (npr. hepatitis), AIDS i razna upalna oboljenja. Dalje, spojevi iz ovog izuma inhibiraju upalnu stimulacijom-izazvanu sintezu proteina koja regulira adheziju leukocita prema drugim leukocitima i drugim tipovima stanica i imaju potencijalnu primjenu u tretmanu upalnih i imunih oboljenja takvih kao artritis i IBD, kardiovaskularna oboljenja, psorijaza i odbacivanje transplantanta.
Spojevi piridilpirola formule (I) iz ovog izuma mogu se unositi preko oralnih, parenteralnih ili mesnih puteva u sisavce. Generalno, ovi spojevi se najpoželjnije unose u ljude u dozama od 0.3 mg do 750 mg po danu, poželjno od 10 mg do 500 mg po danu, mada će se razne varijacije događati ovisno o masi i stanju subjekta koji se tretira, stanja oboljenja koje se tretira i određenog izabranog puta unošenja. Ali, na primjer, nivo doziranja koji je u opsegu od 0.06 mg do 2 mg po kg tjelesne mase po danu je najpoželjniji za korištenje za tretman upala.
Spojevi (I) iz ovog izuma mogu se unositi sami ili u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima s jednim od gornjih puteva ranije naznačenih, i takvo unošenje može se vršiti u pojedinačnim ili višestrukim dozama. Određenije, novi terapeutski agensi iz izuma mogu se unositi u širokom mnoštvu različitih doznih oblika, npr., oni se mogu kombinirati s raznim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u obliku tableta, kapsula, pastila, okruglih pilulica, čvrstih kandia, praškova, sprejeva, krema, masti, supozitorija, želea, gelova, pasti, losiona, pomasti, vodenih suspenzija, ubrizgavajućih otopina, eliksira, sirupa, i slično. Takvi nosači uključuju čvrste razblaživače ili punila, sterilne vodene sredine i razne netoksična organska otapala, itd. Ali, oralfarmaceutski preparati mogu se prikladno zaslađivati i/ili mirisati. Generalno, terapeutski efikasni spojevi iz ovog izuma su prisutni u takvim doznim oblicima u nivoima koncentracije u opsegu 5% do 70% masenih, poželjno 10% do 50% masenih.
Za oralno unošenje, tablete koje sadrže razne ekscipijente takve kao mikrokristalna celuloza, natrij citrat, kalcij karbonat, dikalij fosfat i glicin mogu se koristiti zajedno s raznim razgrađivačima takvim kao škrob i poželjno pšenica, krumpir ili škrob tapioke, alginska kiselina i neki kompleksni silikati, zajedno s vezivima granulacije sličnim polivinilpirolidonu, sukrozi, želatinu i akaciji. Dodatno, agensi podmazivanja takvi kao magnezij stearat, natrij lauril sulfat i talk su često korisni za potrebe tabletiranja. Čvrsti preparati sličnog tipa mogu se također koristiti kao punila u želatinskim kapsulama; poželjne tvari u ovoj vezi također uključuju laktozu ili mliječni šećer kao i polietilen glikole velike molekulska mase. Kada se želi vodena suspenzija i/ili eliksiri za oralno unošenje, aktivni sastojak se može kombinirati s raznim agensima zaslađivanja ili agensima mirisa, tvarima za bojenje ili bojama, i, ako se želi agensima emulgacije i/ili suspendiranja isto tako, zajedno s takvim razblaživačima kao voda, etanol, propilen glikol, glicerin i razne njihove slične kombinacije.
Za parenteralno unošenje, otopine spojeva iz ovog izuma u ulju sezama ili kikirikija ili u vodenom propilen glikolu mogu biti korišteni. Vodene otopine trebaju biti prikladno puferirane (poželjno pH>8) ako je potrebno i tekući razblaživač se prvo vraća izotonski. Ove vodene otopine su prikladne za intravenske potrebe ubrizgavanja. Uljne otopine su prikladne za potrebe intraartikularnog, intramuskulamog i potkožnog ubrizgavanja. Dobivanje svih ovih otopina pod sterilnim uvjetima se lako vrši standardnim farmaceutskim tehnikama dobro poznatim stručnjacima. Dodatno, također je moguće unositi spojeve iz ovog izuma mesno kada se tretiraju upalna stanja kože i ovo se može vršiti pomoću krema, pastila, gelova, pasti, pomasti i shčno, u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.
Mogućnost spojeva iz formule (I) za inhibiciju TNF" biosinteze i CAMs izražavanja može se demonstrirati in vitro slijedećim postupcima.
Postupak za određivanje inhibicije TNF" biosinteze i CAMs izražavanja
1. Stanice i kultura stanice
L929 stanice su narasle u minimalnoj glavnoj sredim (MEM) (Gibco BRL NY) opskrbljene su s 10% FCS, 50 U/ml penicilinom i 50 :g/ml streptomicina. Ljudske stanice iz pupčane vene (HUVECs) dobivaju se od Moringa i narasle su u endotelialnoj sredini rasta (E-GM UV, Kurabou, Japan) opskrbljenoj s 10% seruma fetalnog teleta (FCS, Biowhitakker, Walkersville, MD), 10 ng/ml EGF, 1 :g/ml hidrokortizona, i 1:100 razblaženog ekstrakta mozga goveda (Kurabou, Japan) u 5% CO2 na 37°C. Ljudska promielocitna linija stanica, HL-60 stanice su narasle u RPMI-1640 (Nissui Seivaku, Tokyo, Japan) opskrbljenoj s 10% FCS plus penicilin (50 U/ml) i streptomicin (50 :g/ml).
Mogućnost spojeva formule (T) za inhibiciju TNF" biosinteze može se demonstrirati in vitro slijedećim postupkom 2.
2. TNF" proizvodnja:
Ljudske periferalne krvne mononuklearne stanice (HPBMNC) izoliraju se iz heparinizirane ljudske cijele krvi s Ficoll-Paque (Pharmacia, Švedska) centrimgiranjem gustoće, isprane su sa ca-Mg slobodnom slanom vodom fosfatom-puferiranom (PBS, Nissui Seivaku, Tokio, Japan), suspendiraju se u RPMI1640 koji sadrži 10% FCS i razliju se u 48 tanjura s otvorima (Falcon, Becton Dickinson, New Jersey) na 2xl06 stanice/otvor. Monociti (HMo) se ostave da prionu na tanjur inkubacijom na 37°C tokom 1 sata, zatim se supernatant usisa i ponovo napuni s RPMI-1640 sredinom koja sadrži 1% FCS.
Testirani spojevi se dobivaju kao 100 mM dimetil sulfoksid (Me2SO4) spremljene otopine i razblaže se sa sredinom radi dobivanja finalno testiranih spojeva. HMo se inkubira na 37°C tokom 4 sata u prisutnosti LPS (E. coh. 055:B5, Difco, MI) od 10:g/ml s testiranim spojevima u doznim opsezima od 0.1 :M-100 :M. Ogled je vršen u zapremini od 200 :l/otvoru. Supernatanti su podvrgnuti kvantizaciji od TNF" s ogledom L929 stanica citotoksičnosti. U danu eksperimenta, L299 stanice su odijeljene s tripsin tretmanom, isprane s MEM i ponovo suspendirane s 1% FCS koji sadrži MEM. L929 stanice (8x105 stanice/otvor) u zapremini od 50 :1 se razliju u 96 tanjura s otvorima s ravnim dnom (Corning, NY) i inkubiraju se s 50 :1 serijski razblažen1H supernatanata u prisutnosti finalnog 0.5 :g/ml aktinomicina D (Wako, Japan) na 37°C u 5% CO2 tokom 18 sati. Nakon inkubacije, sredina kulture je uklonjena i sposobne stanice su obojene s 0.2% violet kristala otopljenog u 20% etanola. Stanice su isprane s vodom iz slavine i osušene zrakom na sobnoj temperaturi. Rezultirajući ljubičasti kristal je otopljen u 100 :1 od 100% metanola i optička gustoća je određena na 595 nm na BIO-RAD čitaču tanjura (Richmond, CA). Koncentracija TNF" je regresirana s ljudskim rekombinantnim TNF" (Wako, Japan) setom kao standardom. Postotak inhibicije je određen uspoređivanjem apsorbanse stanica tretiranog nosača sa stanicama tretiranog lijeka. Vrijednosti inhibicije pomoću analize lineane regresije su korištene za određivanje IC50S
Neki spojevi dobiveni u radnim primjerima kako je niže opisano testirani su ovim postupkom, i pokazali su vrijednost ICS0 od 100 nM do 10 :M s respektom inhibicije TNF" biosinteze.
Mogućnost spojeva iz formule (I) za inhibiciju CAMs izražavanja može se demonstrirati in vitro slijedećim postupcima 3 i 4.
3. Stanica ELISA:
Testirani spojevi su razblaženi sa sredinom radi dobivanja finalnih testiranih koncentracija. HUVECs (1.2x104/otvor) narasle u 96 tanjura kulture s otvorom, s ravnim dnom (Corning, NY) su stimulirane s ljudskim TNF" (3 U/,1, Wako, Tokio, Japan) u prisutnosti ili odstnosti testiranih spojeva. Stanice su inkubirane tokom 6 sati, zatim isprane u PBS, fiksirane u 4% paraformaldehidu tokom 15 minuta, isprane i pohranjene 1-3 dana na 4°C u PBS.
Adhezijske molekule se detektiraju korištenjem ELISA. Stanice se inkubiraju s primarnim antitijelom u ICAM-1 (0.5 :g/ml) (BBA#3, R&D Systems) ili E-selektinu (0.5 :g/ml) (BBA#1, R&D Systems). Protiv-miša Ig, peroksidaza-vezane vrste-specifične F F(ab')2 fragment (od ovce) (Amersham; 1:2500 razblaživanje) se koristi kao drugo antitijelo, praćeno s dodavanjem peroksid supstrata, o-fenilendiamina. Apsorbansa svakog otvora se čita s Bio-Rad čitačem tanjura na 490 nm, i pozadina na 650 nm je oduzimana. Apsorbansa nestimuliranih HUVECsa se oduzima od vrijednosti apsorbanse TNF"-stimuliranih stanica. Postotak stanice je određen uspoređivanjem apsorbanse nosača tretiranih stanica s tretiranim stanicama lijeka. Vrijednosti inhibicije pomoću analize lineane regresije koriste se za određivanje IC50S
Neki spojevi dobiveni u radnim primjerima kako je opisano niže testirani su ovim postupkom, i pokazali su IC50 vrijednost od 50 nM do 10 :M s respektom za inhibiciju CAMs izražavanja.
4. Ogled adhezije stanice:
HL-60 stanice se izazivaju radi razlikovanja u granulocit-shčnim stanicama s 1.25% MejSO u RPMI-1640 opskrbljenoj s 10% grijanjem-neaktivnog FCS tokom 5-6 dana. Zatim se stanice inkubiraju s 300 :M fluorescentne boje, 5(6)-karboksil fluorescein diacetata, tokom 30 minuta na 37°C i isperu se tri puta s Hank otopinom. HUVECs (1.2x104/otvor) narasle u 96 tanjura s otvorima se istovremeno tretiraju s testiranim spojevima koji su razblaženi sa sredinom radi dobivanja finalnih testiranih koncentracija i 30 U/ml TNF" tokom 6 sati. Označene stanice (5x105/otvor) se dodaju u TNF" stimulirane HUVECs u finalnoj zapremini od 0.1 ml blago isprane četiri puta s toplom Hank otopinom, i preostale stanice se dezinficiraju s 1 % Nonidet P-40. Broj prionulih stanica se određuje mjerenjem fluorescentnog intenziteta korištenjem Fluoroscan U (pobuda na 485 nm i emisija na 538 nm). Postotak inhibicije se određuje uspoređivanjem fluorescentnog intenziteta nosača tretiranih stanica s lijekom tretiranih stanica. Vrijednosti inhibicije pomoću analize linerane regresije koriste se za određivanje IC50S
Neki spojevi dobiveni u radnim primjerima kako je opisano niže testirana su ovim postupkom, i pokazala su IC50 vrijednost od 50 nM do 10 :M s respektom na inhibiciju adhezije HL-60 prema HUVECsa stimuliranim s TNF".
Primjeri
Ovaj izum je ilustriran slijedećim primjerima. Ali treba razumjeti da izum nije ograničen na specifične detalje ovih primjera. Točke topljenja su uzete aparatom mikro Buchi točke topljenja i nisu korigirane. Spektri mase su zapisani na JEOL JMS-AM120 ili API-III (Perkin-Elmer SCDEX) trostruko-četvorostrukog analizatora mase. Spektri apsorpcije infracrvene zrake (TR) su mjereni sa shimazu infracrvenim spektrometerom (IR-470). 1H i 13C spektri nuklearne magnetne rezonance (NMR) su mjereni u CDCl3 s JEOL NMR spektrometerom (JNM-GX270,270MHz) ako nije drugačije naznačeno i vršne pozicije su izražene u dijelovima po milijunu (ppm) donjeg polja od tetrametilsilana. Vršni oblici su označeni kako slijedi: s, jednostruk; d, dvostruk; t, trostruk; q, četvorostruk; m, višestruk; br, širok. Sprežne konstante (J) su zapisane u hercima. Slijedeće skraćenice su korištene: MeOH za metanol, EtOH za etanol, DMSO za dimetilsufoksid, DMF za N,N-dimetilformamid. THF za tetrahidrofuran, HCl za vodik klorid ili CH2Cl2 za diklorometan.
Primjer 1
3-acetil-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol
U izmiješanu otopinu 4-piridinkarboksaldehida (14.8 g; 0.138 mol) i 2,4-pentadiona (12.5 g; 0.125 mol) u EtOH (15 ml) dodana je 25% vodena otopina amonijaka (8 ml) na sobnoj temperaturi. Rezultirajuća smjesa je miješana 15 minuta na sobnoj temperaturi, i zatim je grijana na temperaturi refluksa tokom 3 sata. Nakon hlađenja, dobiveni taloži su sakupljeni filtriranjem radi dobivanja 18.7 g. Rekristalizacija iz EtOH dala je spoj iz naslova (14.1 g, 41% prinos) kao bezbojni čvrsti proizvod. Analiza X-zraka (rekristalizirana iz EtOH/H2O) pokazala je strukturu iz naslova.
t.t: 237 - 239.5°C
1H-NMR (DMSO-d6) * 12.00 (br. s, 1H), 8.66 (dd, J=4.4,1.9 Hz, 2H), 8.62 (dd, J=4.4, 1.9 Hz, 2H), 7.54 (dt, J=4.4,1.9 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
MS(EI)m/z277(M+).
Anal. izrač. za C17H15N3O: C, 73.63; H, 5.45; N, 15.15. Nađeno: C, 73.44; H, 5.39; N, 15.20.
Primjer 2
3-acetil-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol dihidroklorid monohidrat
3-acetil-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol je otopljen u 10% HCl-MeOH. Nakon uklanjanja hlapljivih tvari, sirova sol je rekristalzirana iz EtOH radi dobivanja spojeva iz naslova.
t.t.: 238 - 241°C (Rekrist. iz EtOH).
1H-NMR (DMSO-d6) * 12.0 (s, 1H), 8.66 (dd, J=4.4,1.9 Hz, 2H), 8.62 (dd, J=4.4,1.9 Hz, 2H), 7.55 (dd, 1.5 Hz, 2H), 7.53 (dd, J=4.4,1.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
MS(EI)m/z278(M+H).
Anal. izrač. za C17H15N3O 2HC1H2O: C, 55.45; H, 5.20; N, 11.41; Cl, 19.25. Nađeno: C, 55.21; H,5.17;N, 11.48; Cl 19.19.
Spojevi iz primjera 3 do 7 su dobiveni prema postupku iz primjera 1 korištenjem odgovarajućh 1,3-diona umjesto 2,4-pentadiona.
Primjer 3
4-etil-3-propanol-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol
t.t.:209-211°C
IR (KBr) v 3500,1660,1600,1460,1430,1420,1220,1000,940,840,820 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) * 11.90 (br. s, 1H), 8.66 (dd, J=4.4 Hz, 1.5 Hz, 2H), 8.62 (dd, J=4.4 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.53 (dd, J=4.4 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.47 (dd, J=4.4 Hz, 1.5 Hz, 2H), 2.71 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.41 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.16 (t, J=7.3 Hz, 3H), o.95 (t, J=7.3 Hz, 3H).
Anal. izrač. za CI9H,9N3O: C, 74.73; H, 6.27; N, 13.76. Nađeno: C, 74.68; H, 6.35; N, 13.69.
Primjer 4
3-acetil-2,5-di(4-piridil)-4-trifluorometil-1H-pirol
t.t.: 250 - 255°C (Rekrist. iz etil acetata)
1H-NMR (DMSO-d6) * 12.50 (br. s, 1H), 8.72 (dd, J=4.4 Hz, 1.5 Hz, 2H), 8.68 (dd, J=4.4 Hz, 1.8 Hz, 2H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.67-7.61 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
Anal. izrač. za C17H12N3OF3: C, 61.63; H, 3.65; N, 12.68. Nađeno: C, 61.79; H, 3.57; N, 12.48.
Primjer 5
4-metil-3-propanoil-2,5-di(4-piridin)-1H-pirol
tt: 237 - 238°C
IR (KBr) v 1670,1600,1460,1430,1410,1320,1000,820 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) * 11.90 (br. s, 1H), 8.66-8.60 (m, 4H), 7.58-7.46 (m, 4H), 2.49-2.43 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3H) MS(EI)m/z291 (M+).
Anal. izrač. za C18H17N3O 1.4H2O: C, 68.29; H, 6.30; N, 13.27. Nađeno: C, 69.93; H, 5.90; N, 12.97.
Primjer 6
4-metil-2,5-di(4-piridil)-3-pentanoil-1H-pirol
t.t: 88.89°C (Rekrist. iz etil acetat - heksana)
IR (KBr) v 3400,1660,1600,1460,1440,1320,1000,830 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) * 11.95 (br. s, 1H), 8.65 (d, J=5.9 Hz, 2H), 8.61 (d, J=5.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.47 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.22-1.08 (m, 2H), 0.75 (t, J=7.3 Hz, 3H)
Anal. izrač. za C20H21N3O 1.25H2O: C, 70.26; H, 6.93; N, 12.29. Nađeno: C, 70.15; H, 6.76; N, 12.40.
Primjer 7
3-acetil-4-fenil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol
t.t: 208 - 210°C
1H-NMR (DMSO-d6) * 12.30 (br. s, 1H), 8.75-8.60 (m, 2H), 8.45-8.36 (m, 2H), 7.70-7.20 (m, 9H),1.88(s, 3H).
Spoj iz primjera 8 je dobiven prema postupku iz primjera 1 korištenjem 4-hinolinkarboksaldehida umjesto 4-piridinkarboksaldehida.
Primjer 8
3-aceti1-4-meti1-2,5-di(4-hinolil)-1H-pirol
t.t. > 260°C (rekrist. iz etil acetat - heksana)
1H-NMR (DMSO-d6) * 10.24 (s, 1H), 8.74 (dd, J=4.0, 2.5 Hz, 2H), 8.03-7.83 (m, 4H), 7.73-7.50 (m, 4H), 7.39 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=4.4 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.87 (s, 3H)
Anal. izrač. za C25H19N3O: C, 79.55; H, 5.07; N, 11.13. Nađeno: C, 79.15; H, 5.08; N, 10.99.
Primjer 9
3-acetil-4-metil-2-(4-piridil)-5-(4-hinolil)-1H-pirol
U izmiješanu otopinu 4-hinolinkarboksaldehida (2.3 g; 14.8 mmol), 4-piridinkarboksaldehida (1.6 g; 14.8 mmol) u EtOH (40 ml) dodan je 2,4-pentandion (2g; 20 mmol) i 25% vodene otopine amonijaka (8 ml) na sobnoj temperaturi. Smjesa je grijana na temperaturi refluksa tokom 18 sati. Nakon hlađenja, hlapljive tvari su uklonjene isparavanjem. Kromatografsko pročišćavanje ostatka na silika gelu elucijom sa cH2Cl2-EtOH (20:1 > 8:1) dalo je 1.1 g, koji je rekristaliziran iz EtOH radi dobivanja spojeva iz naslova (0.82 g, 17%) kao blijedo žut čvrst proizvod.
t.t: 237 - 239°C
1H-NMR (DMSO-d6) * 10.84 (s, 1H), 8.70 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.1 Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.40(d, J=5.9 Hz, 2H), 7.26 (d, J=4.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
Anal. izrač. za C21H17N3O: C, 77.04; H, 5.23; N, 12.83. Nađeno: C, 77.26; H, 5.23; N, 12.77.
Primjer 10
3-etoksikarbonil-4-eti1-2,5-di(4-piridil)-1H-piro1
U izmiješanu smjesu etil propionilacetata (2.03 g, 13.7 mmol) u EtOH (10 ml) dodan je 4-piridinkarboksaldehid (2.92 g, 27.3 mmol) i 25% vodene otopine amonijaka (4 ml, 58 mmol) na sobnoj temperaturi. Smjesa je grijana na temperaturi refluksa tokom 7 sati. Nakon hlađenja, rezultirajući taloži su sakupljeni filtriranjem, i isprani s etil acetatom radi dobivanja proizvoda iz naslova (1.44 g, 37%) kao čvrste tvari.
t.t.: 212 - 215°C
'H-NMR (DMSO-d*) * 11.99 (br. s, 1H), 8.62 (dt, J=4.4 Hz, 1.8 Hz, 4H), 7.53 (dt, J=4.4 Hz, 1.8 Hz, 4H), 4.14 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.81 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.22 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.13 (t, J=7.0 Hz, 3H)
IR (KBr) v 3000,1700,1600,1580,1460,1280,1170,1140,1100,820 cm-1
Anal. izrač. za C19H19N3O2: C, 71.01; H, 5.96; N, 13.07. Nađeno: C, 71.05; H, 5.95; N, 12.98.
Spojevi iz primjera 11 do 25 su dobiveni prema postupku iz primjera 10 korištenjem odgovarajućih $-ketoestera umjesto etil propionilacetata.
Primjer 11
3-etoksikarbonil-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol
t.t.: 206 - 208°C
IR (KBr) v 1700,1600,1580,1470,1260,1140,1080,820 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) * 12.01 (br. s, 1H), 8.65-8.55 (m, 4H), 7.57-7.46 (m, 4H), 4.14 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.13 (t, J=7.0 Hz, 3H).
MS(EI)m/z307(M+).
Anal. izrač. za C18H17N3O2: C, 70.34; H, 5.57; N, 13.64. Nađeno: C, 70.18; H, 5.60; N, 13.45.
Primjer 12
3-metoksikarbonil-4-metil-2,5-di(4-piridinl)-1H-pirol
t.t.: 245 - 247°C (Rekrist. iz etil acetat - EtOH)
IR(KBr) v 1700,1600,1460,1360,1260,1080,1000,820 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) * 12.03 (br. s, 1H), 8.62 (d, J=5.8 Hz, 4H), 7.56 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)
Anal. izrač. za C,7H15N302: C, 69.61; H, 5.15; N 14.33. Nađeno: C, 69.93; H, 5.09; N, 14.38.
Primjer 13
3-benziloksikarbonil-4-metil-2,5-di(4-piridinl)-1H-pirol
t.t: 204 - 205°C (Rekrist. iz voda - EtOH)
IR (KBr) v 3400,1700, 1600,1550,1250,1150,1060,820,690,660 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) * 9.51 (br. s, 1H), 8.59-8.46 (m, 4H), 7.36-7.22 (m, 9H), 5.23 (s, 2H), 2.50 (s, 3H).
MS (EI) m/z 369 (M+).
Anal. izrač. za C23H19NO22O H2O: C, 71.30; H, 5.46; N, 10.85. Nađeno: C, 71.36, H, 5.33; N, 10.90.
Primjer 14
3-aliloksikarbonil-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol
t.t.: 224 - 224.5°C (Rekrist. iz voda - EtOH)
IR (KBr) v 3450,1690,1600,1580,1460,1270,1140,1080,990,830 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) * 12.05 (br. s, 1H), 8.63-8.59 (m, 4H), 7.57-7.52 (m, 4H), 5.95-5.80 (m, 1H), 5.18-5.16 (m, 1H), 5.12 (t, J=1.6 Hz, 1H), 4.63 (dt, J=1.4 i 5.5 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H).
MS(EI) m/z, 319 (M+).
Anal. izrač. za C19H17N3O2: C, 71.46; H, 5.37; N, 13.16. Nađeno: C, 71.61; H, 5.30; N, 13.13.
Primjer 15
4-meti1-3-(1 –metiletoksi)karbonil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol
t.t: 218 - 221°C (Rekrist. iz voda - EtOH)
IR (KBr) v 330,1700,1600,1590,1470,1280,1150,1080,1000, 830 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) * 11.99 (br. s, 1H), 8.62 (d, J=6.2 Hz, 4H), 7.57-7.52 (m, 4H), 5.06-4.97 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.2,6H).
Anal. izrač. za CI9H,9N3O2.0.65H2O: C, 68.51; H, 6.14; N, 12.62. Nađeno: C, 68.15; H, 6.18; N, 12.97.
MS(EI)m/z,321(M-1).
Primjer 16
4-metil-3-(1.1 –dimetiletoksi)karbonil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol
t.t: 265 - 267°C (rekrist. iz voda - EtOH)
IR (KBr) v 3450,1690,1580,1340,1270,1150,1080,1000,820 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) * 11.93 (br. s, 1H), 8.65-8.58 (m, 4H), 7.56-7.49 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.36 (s,9H).
MS (EI) m/z, 335 (M+).
Anal. izrač. za C20H21N3O2: C, 71.62; H, 6.31; N, 12.53. Nađeno: C, 71.54; H, 6.31; N, 12.54.
Primjer 17
4-meti1-3-propoksikarboni1-2,5-d(4-piridil)-1H-pirol
t.t: 215 - 218°C (Rekrist. iz voda - EtOH)
IR (KBr) v 3400,1700,1600,1590,1460,1280,1140,1080,1000,830 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) * 12.02 (br. s, 1H), 8.61 (d, J=5.9 Hz, 4H), 7.56-7.47 (m, 4H), 4.05 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.59-1.45 (m, 2H), 0.75 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(EI)m/z,321 (M+).
Anal. izrač. za C19H19N3O2 0.8H2O: C, 67.96; H, 6.18; N, 12.51. Nađeno: C, 67.84; H, 6.16; N, 12.60.
Primjer 18
3-etoksikarbonil-4-fenil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol
t.t.: 99 - 100°C (Rekrist. iz etil acetat - heksana)
IR (KBr) v 3400,1710,1600,1590,1460,1280,1150,1100,1000,830 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) * 9.92 (br. s, 1H), 8.63-8.57 (m, 2H), 8.38-8.33 (m, 2H), 7.58-7.01 (m, 9H), 4.02 (q, J=7.2 Hz, 2H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H).
MS (EI) m/z, 369 (M+).
Anal. izrač. za C23H19N3O2 1.2 H2O: C, 70.65; H, 5.52; N, 10.75. Nađeno: C, 70.51; H, 5.34; N, 11.13.
Primjer 19
3-butoksikarbonil-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol
t.t: 182 -186 °C (Rekrist. iz etanol - heksana)
IR (KBr) v 3400,1700,1600,1580,1460,1260,1140,1080,1000,830 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) * 12.01 (br. s, 1H), 8.61 (d, J=5.9 Hz, 4H), 7.57-7.53 (m, 4H), 4.08 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.52-1.41 (m, 2H), 1.22-1.08 (m, 2H), 0.80 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(EI)m/z,335 (M+).
Anal. izrač. za C20H21N3O2: C, 71.62; H, 6.31; N, 12.53. Nađeno: C, 71.65; H, 6.39; N, 12.66.
Primjer 20
3-(2-metoksietoksi)karbonil-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol
t.t.: 174 - 177°C (Rekrist. iz voda - EtOH)
IR (KBr) v 3450,1700,1600,1580,1470,1260,1080,830 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) * 12.02 (br. s, 1H), 8.63-8.60 (m, 4H), 7.57-7.54 (m, 4H), 4.23 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.47 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
MS (EI) m/z, 337 (M+).
Anal. izrač. za C19H19N3O3 H2O: C, 64.21; H, 5.96; N, 11.82. Nađeno: C, 63.97; H, 5.98; N, 11.80.
Primjer 21
3-etoksikarbonil-4-propil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol
t.t.:209 - 211°C
IR (KBr) v 3500,1690,1600,1580,1460,1270,1140,820 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) * 11.99 (br. s, 1H), 8.65-8.58 (m, 4H), 7.56-7.48 (m, 4H), 4.13 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.82-2.71 (m, 2H), 1.64-1.50 (m, 2H), 1.13 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H).
Anal. izrač. za C20H2,N3O2: C, 71.62; H, 6.31; N, 12.53. Nađeno: C, 71.66; H, 6.34; N, 12.40.
Primjer 22
3-etoksikarbonil-4-(l-metiletil)-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol
t.t.: 245-247 °C
IR(KBr) v 3000,1700,1600,1580,1460,1300,1260,1180,1140,1100,1030,820 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) * 11.90 (br. s, 1H), 8.67-8.57 (m, 4H), 7.48-7.44 (m, 4H), 4.15 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.24-3.12 (m, 1H), 1.30 (d, J=7.0 Hz, 6H), 1.06 (t, J=7.0 Hz, 3H).
Anal. izrač. za C20H21N3O: C, 71.62; H, 6.31; N, 12.53. Nađeno: C, 71.32; H, 6.30; N, 12.36.
Primjer 23
3-etoksikarbonil-4-butil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol
t.t: 256 - 258°C
IR (KBr) v 300,1700,1600,1580,1460,1280,1260,1170,1100,1070,820-1
1H-NMR (DMSO-d6) * 11.98 (br. s, 1H), 8.61 (dt, J=4.8 Hz, 1.5 Hz, 4H), 7.52 (dt, J=4.8 Hz, 1.5 Hz, 4H), 4.14 (dd, J=14.4 Hz, 7.3 Hz, 2H), 2.80-2.76 (m, 2H), 1.63-1.47 (m, 2H), 1.41-1.27 (m, 2H), 1.13 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3H)
Anal. izrač. za C21H23N3O2: C, 72.18; H, 6.63; N, 12.03. Nađeno: C, 71.85; H, 6.69; N, 11.98.
Primjer 24
3-metoksikarbonil-4-metoksimetil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol
t.t.: 97 - 99°C
IR (KBr) v 3400,1710,1600,1590,1470,1260,1200,1080,1000,820 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) * 12.28 (br. s, 1H), 8.70-8.60 (m, 4H), 7.63 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.34 (s, 3H).
Anal. izrač. za C18H,7N3O3 1.0H2O: C, 63.33; H, 5.61; N, 12.31. Nađeno: C, 63.30; H, 5.64; N, 12.20.
Primjer 25
3-etokaikarbonil-4-(4-nitrofenil)-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol
t.t: 274 - 276°C
IR (KBr) v 1700,1600,1580,1510,1470,1440,1380,1140,1100,930 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) * 12.53 (br. s, 1H), 8.67 (d, J=4.8 Hz, 2H), 8.46 (d, J=4.8 Hz, 2H), 8.23 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J=4.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J=4.7 Hz, 2H), 3.94 (q, J=7.3 Hz, 2H), 0.85 (t, J=7.3 Hz, 3H).
Anal. izrač. za C23H18N4O4: C, 66.66; H, 4.38; N, 13.52. Nađeno: C, 66.39; H, 4.33; N, 13.33.
Primjer 26
3-formil-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol
Spoj iz naslova je dobiven prema postupku iz primjera 1 korištenjem trans-4-metoksi-3-buten-2-ona ili 1,1-dimetoksibutan-3-ona umjesto 2,4-pentandiona.
t.t.: 278 - 280°C (Rekrist. iz EtOH)
IR(KBr) v 1670,1600,1590,1460,1220,1000, 820 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) * 12.31 (br. s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.9 Hz, 2H), 8.65 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.68 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.60 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H).
Anal. izrač. za CI6H,3N3O 1.0H2O: C, 68.31; H, 5.37; N, 14.94. Nađeno: C, 68.49; H, 5.35; N, 14.85.
Primjer 27
3-metansulfonil-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol
Spoj iz naslova je dobiven prema postupku iz primjera 1 korištenjem metansulfonil acetata umjesto 2,4-pentandiona.
t.t.: 232 - 234°C
IR (KBr) v 3350,1600,1410,1290,1120,820,770 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) * 12.34 (br. s, 1H), 8.64 (d, J=4.8 Hz, 4H), 7.57 (dd, J=10.0 Hz, 6.0 Hz, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
MS(EI)m/z313 (M+).
Primjer 28
3-aceti1-4-etil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol
Suspenzija natrij hidrida (NaOH) (60% disperzija ulja, 1.78 g, 44.5 mmol) u DMSO (15 ml) je grijana na 70°C tokom 2.5 sata pod dušikom. Nakon hlađenja, rezultirajuća otopina metilsulfonil karbaniona je dodana u 3-etoksikarbonil-4-etil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol (1.43 g, 4.45 mmol). Smjesa je grijana na 70°C tokom 1 sata pod dušikom. Nakon hlađenja, smjesa je razblažena s benzenom (25 ml) i vodom (5 ml). Cink (0.87 g, 13.4 mmol) je dodan u rezultirajuću smjesu, i zatim je grijana na temperaturi refluksa tokom 15 sati. Nakon hlađenja, voda je dodana u smjesu, zatim je ekstrahirana s etil acetat - EtOH (5:1, 100 ml x 3). Kombinirani organski slojevi su isprani sa slanom vodom (50 ml), osušeni preko MgSO4, i koncentrirani u vakumu. Sirovi proizvod je pročišćen impulsnom kromatografljom elucijom sa cH2Cl2 - EtOH (5:1) radi dobivanja spojeva iz naslova (270 mg, 21% prinos) kao bezbojni čvrsti proizvod.
t.t: 241 - 243°C
1H-NMR (DMSO-d6) * 11.90 (br. s, 1H), 8.64-8.55 (m, 4H), 7.48 (d, J=4.4 Hz, 4H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.20-1.10 (m, 3H).
IR(KBr) v 1660,1600,1460,1430,1410,1000,820 cm-1
MS(EI)m/z291 (M+).
Anal. izrač. za C18H17N3O 0.3H2O: C, 72.85; H, 5.98; N, 14.16. Nađeno: C, 72.69; H, 5.98; N, 13.81.
Spojevi iz primjera 29 do 32 su dobiveni prema postupku iz primjera 28 korištenjem odgovarajućih metoksi- ili etoksikarbonilpirola umjesto 3-etoksikarboml-4-etil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirola.
Primjer 29
3-acetil-4-propil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol
t.t:111 - 113°C
IR (KBr) v 3400,1660,1600,1460,1430,1000,830,770,520 cm-1
1H-NMR (DMSOA) * 11.96 (br. s, 1H), 8.68-8.58 (m, 4H), 7.55-7.48 (m, 4H), 2.76-2.64 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.64-1.45 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.3,3H).
Primjer 30
3-acetil-4-n-metiletil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol
t.t.: 270 - 275°C (Rekrist. iz etil acetata)
IR (KBr) v 1670,1600,1450,1420,1350,1250,1000,960, 820, 540 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) * 11.89 (br. s, 1H), 8.65 (d, J=5.1 Hz, 4H), 7.46 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.18-3.07 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 6H).
Anal. izrač. za C19H19N3O 0.4H2O: C, 73.01; H, 6.38; N, 13.44. Nađeno: C, 73.23; H, 6.25; N, 13.29.
Primjer 31
3-acetil-4-butil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol
t.t: 93 - 95°C
IR (KBr) v 3400,1660,1600,1430,1000, 830 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) * 11.95 (br. s, 1H), 8.69-8.57 (m, 4H), 7.55-7.48 (m, 4H), 2.78-2.67 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.56-1.42 (m, 2H), 1.36-1.24 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H).
Anal. izrač. za C20H21N3O 1.3 H2O: C, 70.07; H, 6.94; N, 12.26. Nađeno: C, 70.02; H, 6.89; N, 11.94.
Primjer 32
3-acetil-4-metoksimetil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol
t.t: 154-156°C
IR (KBr) v 3500,1660,1600,1460,1430,1270,1090,830,820 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) * 11.21 (br. s, 1H), 8.68-8.62 (m, 4H), 7.61-7.52 (m, 4H), 4.44 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
Anal. izrač. za C18H17N3O2 0.5H2O: C, 68.34; H, 5.73; N, 13.28. Nađeno: C, 68.68; H, 5.64; N, 13.18.
Primjer 33
3-acetil-4-hidroksimetil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol
3-acetil-4-metoksimetil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol (0.36 g, 1.17 mmol) je otopljen u 10% vodenoj otopini HCl (14 ml). Smjesa je grijana na 70°C tokom 15 sati. Nakon hlađenja, smjesa je neutralizirana sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata. Netopljivi dijelovi su filtrirani, i filtrat je ekstrahiran s etil acetat - EtOH (5:1, 200 ml x 2). Kombinirani organski slojevi su isprani slanom vodom (50 ml), osušeni preko MgSO4 i koncentrirani u vakumu. Sirovi proizvod je rekristahziran iz etil acetata radi osiguranja proizvoda iz naslova (150 mg, 44% prinos) kao čvrsti proizvod.
t.t.: 205 - 207°C
1H-NMR (DMSO-d6) * 12.13 (br. s, 1H), 8.64 (d, J=5.1 Hz, 4H), 7.67 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J=4.8 Hz, 2H), 5.03 (t, J=4.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H).
IR (KBr) v 3400,1670,1600,1460,1430,1260,1000,840 cm-1
Anal. izrač. za C17H15N3O2 0.75H2O: C, 66.55; H, 5.42; N, 13.69. Nađeno: C, 66.80; H, 5.08; N, 13.37.
Primjer 34
3-fl-hidroksietil-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol
U izmiješanu otopina 3-acetil-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirola (1.11 g; 4.0 mmol) u EtOH (12 ml) dodana je otopina natrij borohidrida (NaBH4) (0.15 g; 4.0 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon miješanja tokom 1 sata, dodatni NaBH4 (0.05 g; 1.13 mmol) je dodan. Smjesa je miješana tokom 30 minuta, i zatim su hlapljive tvari uklonjene isparavanjem. Voda (30 ml) je dodana u reakcijsku smjesu, i sve je ekstrahirano s etil acetat - EtOH (10:1, 70 ml x 3).
Kombinirani organski slojevi su isprani s vodom (50 ml), slanom vodom (50 ml), osušeni preko MgSO4, i koncentrirani u vakumu. Ostatak je rekristaliziran iz EtOH radi dobivanja spoja iz naslova (0.432 g, 39% prinos) kao bezbojni čvrsti proizvod.
t.t.: 250 - 252°C
1H-NMR (DMSO-d6) * 11.29 (s, 1H), 8.59 (dd, J=6.2,1.8 Hz, 2H), 8.56 (dd, J=6.2,1.8 Hz, 2H), 7.56 (dd, J=4.8,1.8 Hz, 2H), 7.54 (dd, J=4.8,1.8 Hz, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.98 (q, J=6.6 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.45 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Anal. izrač. za C17H17N3O 0.1H2O: C, 72.63; H, 6.17; N, 14.95. Nađeno: C, 72.47; H, 6.14; N, 14.86.
Primjer 35
4-metil-3-(metiloksiimino-1 –etil)-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol hidroklorid
U izmiješanu otopinu 3-acetil-4-metil-2,5-m(4-piridil)-1H-pirola (0.7 g; 2.5 mmol) u etanol -piridinu (8 ml - 2 ml) dodan je O-metilhidroksilamin hidroklorida (0.27 g; 3.3 mmol) na sobnoj temperaturi, i smjesa je miješana tokom 15 sati. Rezultirajući taloži su sakupljeni filtriranjem, i dobiveni čvrsti proizvod je rekristaliziran iz EtOH - MeOH radi dobivanja spojeva iz naslova (0.16 g, 19%) kao bezbojni čvrsti proizvod.
t.t.: 213 - 216°C (Rekrist. iz EtOH)
1H-NMR (DMSO-d6) * 13.1 (s, 1H), 8.90 (d, J=6.5 Hz, 2H), 8.87 (d, J=7.0 Hz, 2H), 8.37 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J=6.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
MS(EI)m/z306 (M+).
Anal. izrač. za C18H18N4O 1.8HCl 1.6H2O: C, 53.94; H, 5.78; N, 13.98; Cl, 15.92. Nađeno: C, 53.65; H, 5.57: N, 13.76; Cl, 15.67.
Primjer 36
3-acenl-4-meri1-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol-N.N,-dioksidi i smjesa
4-(3-acetil-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol-2-il)piridin-N-oksidi
4-(3-acetil-4-metil-2-(4-piridil)-1H-pirol-5-il)piridin-N-oksid(2.5 :1)
U izmiješanu suspenziju 3-acetil-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirola (1.0 g; 3.6 mmol) u CH2Cl2 (15 ml) dodana je m-kloroperbenzoeva kiselina (MCPBA) (0.71 g; 2.9 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon miješanja 30 minuta, hlapljive tvari su uklonjene isparavanjem. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom elucijom sa cH2Cl2 - EtOH (10:1 > 6:1) radi dobivanja mono - oksida (0.24 g, 23% prinos) kao manje polarni proizvod i dioksid (0.2 g, 18% prinos) kao polarni proizvod.
manje polarni proizvod:
t.t.:>280°C
1H-NMR (DMSO-d6) * 11.98 (s, 1H), 8.65 (d, J=7.3 Hz, 2H), 8.27 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H0.
MS(EI) m/z 293 (M+).
Anal. izrač. za C17H15N3O2 0.1H2O: C, 69.19; H, 5.19; N, 14.24. Nađeno: C, 69.14; H, 5.10; N, 14.8.
više polarni proizvod:
t.t: 301 - 302°C (Rekrist. iz etil acetata)
1H-NMR (DMSO-d6) * 11.91 (s, 1H), 8.28 (d, J=6.3,2H), 8.27 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.54 (dd, J=6.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
MS(EI) m/z 309 (M+).
Anal. izrač. za C17H15N3O2: C, 66.01; H, 4.89; N, 13.58. Nađeno: C, 65.65; H, 4.88; N, 13.41.
Primjer 37
3-acetil-l-metoksimetil-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol
U izmiješanu otopinu 3-acetil-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirola (1.0 g, 3.6 mmol) u DMF (5 ml) dodan je NaOH (60% uljna disperzija; 0.29 g, 7.2 mmol) na sobnoj temperaturi. Smjesa je grijana na 70-80°C tokom 30 minuta, i nakon hlađenja na 0°C, dodan je klorometil metil eter (0.41 ml, 5.4 mmol). Smjesa je miješana tokom 15 sati, i dodan je zasićeni vodeni NaHCO3 (30 ml) u reakcijsku smjesu. Sve je ekstrahirano s etil acetatom (50 ml x 3). Kombinirani organski slojevi su isprani s vodom (50 ml), slanom vodom (50 ml), osušeni preko MgSO4, i koncentrirani u vakumu. Uljni ostatak je pročišćen s preparativnim TLC (1 mm x 3) radi dobivanja spoja iz naslova (0.1 g, 9% prinos) kao svijetlo smeđi prah.
1H-NMR (CDCl3) * 8.78-8.71 (m, 4H), 7.47-7.40 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
MS(EI) m/z 3210(M+).
Anal. izrač. za C19H19N3O2 0.6H2O: C, 68.70; H, 6.13; N, 12.65. Nađeno: C, 68.61; H, 5.92; N, 12.31.
Primjer 38
3-acetil-l-(2-metoksi-1-etin-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol
Spoj iz naslova je dobiven prema postupku iz primjera 37 korištenjem 2-kloro etil metil etera umjesto klorometil metil etera.
t.t: ulje
1H-NMR (CDCl3) * 8.76 (dd, J=4.4,1.4 Hz, 2H), 8.72 (dd, J=4.4,1.4 Hz, 2H0, 7.38 (dd, J=4.4, 1.4 Hz, 2H), 7.29 (dd, J=4.4, 2H), 3.89 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.00 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).
Primjer 39
3-hidroksimem-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol
3-etoksikarboni1-1-metaksimetil-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol
Spoj iz podnaslova je dobiven prema postupku iz primjera 37 korištenjem 3-etoksikarbonil-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirola umjesto 3-acetil-4-metil-2,5-m(4-piridil)-1H-pirola.
1H-NMR (CDCl3) * 8.72 (t, J=1.8 Hz, 2H), 8.70 (t, J=1.8 Hz, 2H), 7.42-7.38 (m, 4H), 4.72 (s, 2H), 4.14 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.06 (t, J=7.0 Hz, 3H0.
3-hidroksimetil-1 -metoksimetil-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol
U izmiješanu suspenziju litij alurninij hidrida (LAH) (88 mg, 2.31 mmol) dodan je 3-etoksikarborul-1-metoksimetil-4metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol (270 mg, 0.77 mmol) na 0°C pod dušikom. Nakon miješanja tokom 2 sata, reakcijska smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu i miješana je tokom 3 dana. Zasićena vodena otopina amonij klorida (50 ml) je dodana u smjesu, i sve je ekstrahirano s etil acetatom (70 ml x 2). Kombinirani organski slojevi su isprani slanom vodom (50 ml), osušeni preko MgSO4, i koncentrirani u vakumu radi dobivanja spoja iz podnaslova (180 mg, 5.8% prinos) kao čvrsti proizvod.
t.t.: 181 - 183°C
1H-NMR (CDCl3) * 8.70-8.66 (m, 4H), 7.57 (dd, J=4.4 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.44 (dd, J=4.4 Hz, 1.5 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
3-hidroksimetil-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol
3-hidroksimetil-1-metoksimetil-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol (150 mg, 0.49 mmol) je otopljen u 10% vodenoj otopini HCl (20 ml) i smjesa je miješana tokom 1 dana na sobnoj temperaturi, zatim je grijana na temperaturi refluksa tokom 1 sata. Nakon hlađenja, smjesa je neutralizirana sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata. Hlapljive tvari su uklonjene isparavanjem, i ostatak je suspendiran u EtOH. Nakon uklanjanja netopljivih tvari filtriranjem, filtrat je koncentriran u vakumu. Sirovi proizvod je pročišćen impulsnom kromatografijom elucijom sa cH2Cl2 - EtOH (5:1), praćeno s rekristalizacijom iz EtOH radi dobivanja spoja iz naslova (30 mg, 23% prinos) kao čvrsti proizvod.
t.t.: 258 - 261°C
1H-NMR (DMSO-d6)* 11.44 (br. s, 1H), 8.61-8.56 (m, 4H), 7.72-7.56 (m, 4H), 4.94 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J=4.8 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H).
Anal. izrač. za C16H15N3O 0.8H2O: C, 68.70; H, 5.98; N, 15.02. Nađeno: C, 69.90; H, 5.56; N, 14.71.
Primjer 40
3-aminokarbonil-4-metil-2,5-di(4-piridinl)-1H-pirol
3-cijano-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol (200 mg, 0.77 mmol) otopljen je u sumpornoj kiselini (3 ml) i smjesa je miješana tokom 15 sati na 85°C. Nakon hlađenja, dimljiva sumporna kiselina (1 kap) je dodana u reakcijsku smjesu i miješana je tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je neutralizirana sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, i rezultirajući taloži su sakupljeni filtriranjem, rekristalizacija iz EtOH dala je spoj iz naslova (110 mg, 51% prinos).
t.t.: 212 - 215°C
IR (KBr) v 1640,1600,1480,1420,1380,1320,1000,820,520 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) * 11.63 (br. s, 1H), 8.60 (d, J=6.2 Hz, 2H), 8.55 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.62 (br. s, 1H), 7.57 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.34 (br. s, 1H), 2.26 (s, 3H).
MS(EI)m/z278(M+).
Primjer 41
3-karboksil-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol morfolinium so
U otopinu 3-aliloksikarbonil-4-metil-2,5-m(4-piridil)-1H-pirola (100 mg, 0.313 mmol) u THF (4 ml) uključujući 10% DMSO dodani su Pd(PPh3)4 (36.2 mg, 0.0313 mmol) i morfolin (0.27 ml, 3.13 mmol) na sobnoj temperaturi. Smjesa je miješana tokom 5 sati na istoj temperaturi pod Ar u tami i zatim je isparena radi dobivanja uljnog ostatka, koji je kristaliziran iz etil acetata. Čvrsti proizvod je rekristaliziran iz MeOH radi dobivanja 30.2 mg spoja iz naslova kao morfolinij sol.
t.t: 223 - 224°C (Rekrist. iz MeOH).
IR (KBr) v 3400,1600,1560,1480,1430,1370,1310,1220,830 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) * 11.84 (br. s, 1H), 8.61-8.57 (m, 4H), 7.63-7.54 (m, 4H), 3.50 (t, J=4.6 Hz, 2H), 2.67 (t, J=8 Hz, 2H), 2.54 (s, 5H), 2.38 (s, 2H).
MS (FAB) m/z, 280 (M+H)+.
Primjer 42
3-acetil-2-meti1-4.5-di(4-piridil)-1H-pirol
U izmiješanu otopinu (-piridona (1.8 g, 8.4 mmol) (dobiven prema postupku iz literature; Japanese Kokai Publication H07-002737) i 2,4-pentadiona (1.35 g, 13.5 mmol) u octenoj kiselini (20 ml) dodan je amonij acetat (2.6 g, 33.7 mmol) na sobnoj temperaturi. Rezultirajuća smjesa je grijana na temperaturi refluksa tokom 9 sati, i miješana je na sobnoj temperaturi preko noći. Hlapljive tvari su uklonjene isparavanjem, i smjesa je neutralizirana zasićenom vodenom NaHCO3. Sve je ekstrahirano s etil acetatom (50 ml x 3), CH2Cl2 - EtOH (5:1, 50 ml x 3), osušeno preko MgSO4, i koncentrirano u vakumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom elucijom sa cH2Cl2 - EtOH (15:1 > 10:1) radi dobivanja spoja iz naslova (0.2 g, 9% prinos) kao bezbojni čvrsti proizvod.
t.t.: 236 - 239°C.
1H-NMR (DMSO-d6) * 12.03 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.9 Hz, 2H), 8.38 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.03 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
Anal. izrač. za C17H15N3O 0.2H2O: C, 72.68; H, 5.53; N, 14.96. Nađeno: C, 72.72; H, 5.43; N, 14.89.
Primjer 43
3-acetil-2-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol
Smjesa 4-(bromoacetil)piridin hidrobromida (2.64 g, 10 mmol), 2,4-pentadiona (1.62 g, 16 mmol), i NH4OAc (3.1 g, 40 mmol) u AcOH (25 ml) grijana je pod temperaturom refluksa tokom 17 sati. Nakon hlađenja, 10% vodena otopina KOH i zasićena vodena otopina NaHCO3 su dodani u ovu rezultirajuću otopinu dok ne postane bazna otopina (pH=8-9). Sve je ekstrahirano s etil acetatom (50 ml x 3) i kombinirani organski slojevi su isprani slanom vodom (20 ml), osušeni preko MgSO4, i koncentrirani u vakumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom eucijom sa cH2Cl2 - EtOH (20-15 : 1) radi dobivanja spoja iz naslova (70 mg, 4% prinos).
t.t: 236 -237°C
1H-NMR (DMSO-d6) * 11.90 (s, 1H), 8.50 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J=2.6 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
IR (nujol) v 1650,990,730 cm-1
MS(EI) m/z 200 (M+).
Anal. izrač. za C12H12N2O: C, 71.68; H, 6.06; N, 13.86. Nađeno: C, 71.98; H, 6.04; N, 13.99.
Primjer 44
3-etoksikarboni1-4-metil-5-fenil-2-(4-piridil)-1H pirol
Smjesa 1-amino-1-fenil-propan-2-on hidroklorida (10.5 g, 50.5 mmol), etil izonikotinoilacetata (8.1 g, 42.1 mmol), i amonij acetata (6.5 g, 84.2 mmol) u octenoj kiselini (50 ml) je grijana pod temperaturom refluksa tokom 6 sati. Nakon hlađenja, smjesa je razblažena vodom s ledom (50 ml). Sve je eslctrahirano sa cH2Cl2 (30 ml x 3), i kombinirani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, i koncentrirani u vakumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom elucijom s heksan - etil acetatom (2:1) radi dobivanja proizvoda iz naslova (2.1 g, 16% prinos) kao bhjedo žuti čvrsti proizvod.
t.t: 179-181°C.
1H-NMR (CDCl3) * 9.53 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.50-7.27 (m, 7H), 4.24 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.23 (t, J=7.3 Hz, 3H)
IR (KBr) v 3000,1698,1600,1470,1250,1070,700 cm-1
MS(EI) m/z 306(M+).
Anal. izrač. za C19H18N2O2 0.2H2O: C, 73.62; H, 5.98: N, 9.04. Nađeno: C, 73.67; H, 5.85; N, 9.00.
Primjer 45
3-acetil-2.4-dimetil-5-(4-piridil)-1H-pirol
Postupak A
3-acetil-2.4-dimetil-1 –(2-(trimetilsilil)etoksimetil)-1H-pirol (faza 1)
U izmiješanu otopina 3-acetil-2,4-dimetil-1H-pirol (komercijalno raspoloživ od Aldrich Chem. Co. Inc., 1.50 g, 10.6 mmol) u DMF (40 ml) dodan je NaH (60% uljna disperzija, 0.85 g, 21.2 mmol) na sobnoj temperaturi pod dušikom. Nakon miješanja tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi rezultirajuća suspenzija je ohlađena na 0°C i dodan je 2-(trimetilsilil)etoksimetil klorid (3 ml, 15.9 mmol). Reakcijska smjesa je grijana na sobnoj temperaturi i miješana tokom 3 sata. Smjesa je ugašena vodenom zasićenom otopinom NaHCO3, i sve je ekstrahirano s dietil eterom (100 ml x 2). Kombinirani organski slojevi su isprani sa slanom vodom (50 ml), osušeni preko MgSO4, koncentrirani u vakumu. Kromatografsko pročišćavanje sirovog proizvoda elucijom etil acetat - heksana (1:10) dalo je proizvod iz podnaslova (2.32 g, 82% prinos).
1H-NMR (CDCl3) * 6.37 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.44 (t, J=8.1 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 0.87 (t, J=8.1,2H), -0.04 (s, 9H).
3-acetil-5-bromo-2.4-dimetil-1-(2-(trimetilsilil)etoksimetil)-1H-pirol (faza 2)
U izmiješanu otopinu 3-acetil-2,4-dimetil-1-(2-(trimetilsilil)etoksimetil)-1H-pirola (1.75 g, 6.91 mmol) u THF (40 ml) dodan je N-bromosukcinikid (NBS; 1.29 g, 7.25 mmol) na -78°C pod dušikom. Nakon miješanja tokom 30 minuta na istoj temperaturi, smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu i miješana je tokom 1 sata. Hlapljive tvari su uklonjene isparavanjem i ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom elucijom s etil acetat -heksanom (1:15) radi dobivanja proizvoda iz podnaslova (1.50 g, 67%).
1H-NMR (CDCl3) * 5.30 (s, 2H), 3.56 (t, J=8.1 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 0.91 (t, J=8.1 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
3-acetil-2f4-dimetil-5-(4-piridil)-1-(2-(trimetilsilil)etoksimetil)-1H-pirol (faza 3)
U izmiješanu otopinu 3-acetil-5-bromo-2,4-dimetil-l-(2-(trimetilsilil)etoksimetil)-1H-pirola (309 mg, 0.85 mmol) u toluenu (5 ml) dodan je dietil(4-piridil)boran (dobiven prema postupku od M. Terashima et al., Heterocycles, 1984, 22, 2471) (250 mg, 1.70 mmol), kalijhidroksid (85% čistoće, 168 mg, 2.55 mmol), i tetrakis(trifenil)fosfin)paladij (0) (100 mg, 0.085 mmol) na sobnoj temperaturi pod dušikom. Smjesa je grijana na temperaturi refluksa tokom 3 sata. Nakon hlađenja, hlapljive tvari su uklonjene isparavanjem. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom elucijom s etil acetat - heksanom (1:1) radi dobivanja proizvoda iz naslova (105 mg, 36% prinos).
1H-NMR (CDCl3) * 8.73-8.66 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.38 (dd, J=8.3 Hz, 8.1 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.22 (dd, J=8.3 Hz, 8.1 Hz, 2H), -0.01 (s, 9H).
3-acetil-2,4-dimetil-5-(4-piridil)-1H-pirol (faza 4)
3-acetil-2,4-dimetil-5-(4-piridil)-1-(trimetilsilil)etoksimetil)-1H-pirol (12 g, 3.39 mmol) otopljen je s EtOH (10 ml) i 10% vodenom otopinom HCl (30 ml) i smjesa je grijana na 85°C tokom 4 sata. Nakon hlađenja smjesa je neutralizirana sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3. Sve je ekstrahirano s etil acetatom (150 ml x 2), i kombinirani organski slojevi su isprani slanom vodom (50 ml), osušeni preko MgSO4, i koncentrirani u vakumu. Rezultirajući čvrsti proizvod bio je smjesa 3-acetil-1-hidroksimetil-2,4-dimetil-5-(4-piridil)-1H-pirola i 3-acetil-2,4-dimetil-5-(4-piridil)-1H-pirola. Smjesa je suspendirana sa zasićenom vodenom otopinom natrij acetata i zatim je grijana na temperaturi refluksa tokom 15 minuta. Nakon hlađenja, ova smjesa je ekstrahirana s etil acetatom (100 ml x 2). Kombinirani organski slojevi su isprani slanom vodom (50 ml), osušeni preko MgSO4, i koncentrirani u vakumu. Ostatak je rekristaliziran iz etil acetat - heksana radi dobivanja proizvoda iz naslova (205 mg, 28% prinos) kao blijedo žuti čvrsti proizvod.
t.t. 205 - 207°C
IR: v 3250,1620,1605,1460,1420,1170,1080,955,820 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) * 11.52 (br. s, 1H), 8.56 (dd, J=4.4 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.42 (dd, J=4.4 Hz, 1.5 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.37 (s, 6H).
MS(EI)m/z214(M+).
Anal. izrač. za CI3H14N2O 0.1H2O: C, 72.27; H, 6.62; N, 12.96. Nađeno: C, 72.09; H, 6.75; N, 12.60.
Postupak B
3-acetil-2,4-dimetil-5-(4-piridil)-1-(2-(trimetilsilil)etoksimetil)-1H može se dobiti primjenom tri-n-butil(4-piridil)stanana umjesto dietil(4-piridil)borana u fazi 3 kako slijedi.
U izmiješanu otopinu 3-acetil-5-bromo-2,4-dimetil-1-(2-( trimetilsilil)etoksimetil)-1H-pirola (1.50 g, 4.65 mmol) u dioksanu (50 ml) dodan je tri-butil(4-piridil)stanan (dobiven prema postupku od V. Snieckus et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 292) (1.71 g, 4.65 mmol), litij klorid (0.49 g, 11.6 mmol) i tetrakis(trifemlfosfin)paladij (0.54 g, 0.47 mmol) na sobnoj temperaturi pod dušikom. Smjesa je grijana na temperaturi refluksa tokom 2 dana, dodatni tributil(4-piridil)stanan (1.00 g, 2.72 mmol) i tetrakis(trifemlfosfin)paladij (0.50 g, 0.43 mmol) su dodani opet u reakcijsku smjesu. Zatim je smjesa miješana na temperaturi refluksa dodatna 2 dana. Nakon hlađenja, smjesa je filtrirana preko bloka cehte, i filtrat je koncentriran u vakumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom elucijom s etil acetat - heksanom (1:2.5) radi dobivanja proizvoda iz podnaslova (1.12 g, 73% prinos).
Postupak C
Alternativno, 3-acetil-2,4-dimetil-5-(4-piridil)-1H-pirol dobiva se efikasnije kako slijedi.
3-acetil-5-bromo-2.4-dimetil-1H-pirol (faza 1)
U izmiješanu suspenziju 3-acetil-2,4-dimetil-1H-pirola (2.89 g, 21.1 mmol) u THF (80 ml) dodan je NBS (3.75 g, 21.1 mmol) na -78°C pod dušikom. Nakon miješanja tokom 30 minuta na istoj temperaturi, smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu i miješana je tokom 1 sata. Natrij sulfit (4.3 g) je dodan u smjesu i hlapljive tvari su uklonjene isparavanjem. Voda (100 ml) je dodana u smjesu, i taloži su sakupljeni filtriranjem radi dobivanja 5.33 (kvant, uključujući vodu) proizvoda iz podnaslova.
1H-NMR (CDCl3) * 8.08 (br. s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
3-acetil-2,4-dimetil-5-(4-piridl)-1H-pirol (faza 2)
U izmiješanu otopina 3-acetil-5-bromo-2,4-dimetil-1H-pirola (5.33 g, 21.1 mmol, uključujući vodu) u dimetoksietanu (DME; 60 ml) dodana je voda (20 ml), natrij bikarbonat (5.32 g, 63.3 mmol), 4-piridinborna kiselina (dobivena prema postupku od Fischer F. C. et al., J. red. Trav. Chim. Pays-Bays, 1965, 84,4390 (3.11 g, 25.3 mmol) i bis(trifebilfosfin)paladij(II)klorid (1.48 g, 2.11 mmol) na sobnoj temperaturi pod dušikom. Smjesa je grijana na temperaturi refluksa tokom 8 sati, dodamo su dodani 4-piridinborna kiselina (0.5 g, 4.07 mmol) i bis(trifenilfosfin)paladij(II)klorid (1.48 g, 2.11 mmol) u reakcijsku smjesu i miješana je na temperaturi refiuksa tokom 6 sati. Nakon hlađenja, reakcijska smjesa je filtrirana preko bloka celite. Filtrat je razblažen s etil acetatom (150 ml), i sve je isprano s vodom (50 ml). Vodeni sloj je ekstrahiran s etil acetatom (150 ml) i kombinirani organski slojevi su isprani slanom vodom (50 ml) i 10% vodenom otopinom HCl (100 ml x 2). Kombinirani kiseli vodeni slojevi su neutralizirani zasićenom vodenom otopinom NaHCO3. Sve je ekstrahirano s etil acetatom (100 ml x 3), i kombinirani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, i koncentrirani u vakumu. Rezultirajući čvrsti proizvodi su isprani s dietileterom radi dobivanja 2.00 g sirovog proizvoda, koji je rekristaliziran iz MeOH radi dobivanja proizvoda iz naslova (1.13 g, 25% prinos).
Primjer 46
3-acetil-4-metil-2-fenil-5-(4-piridil)-1H-pirol
3-aceti1-4-metil-2-fenil-1H-pirol i 3-acetil-4-metil-5-fenil-1H-pirol (faza 1)
NaH (60% uljna disperzija; 700 mg, 17.5 mmol) ispran je sa suhim Et2O (10 ml x 2) i osušen pod sniženim tlakom. U NaH dodana je otopina N-(benzotriazol-1-il-metil)-"-(metiltio)fenilamin (Katrizky, A. R. et. al., tetrahedron, 1995,51,13271) (1.41 g, 5.0 mmol) i 3-penten-1-on (0.84 ml, 8.6 mmol) u THF (20 ml) i DMSO (5 ml). Rezultirajuća smjesa je miješana na 40°C tokom 2 sata, i ugašena je s H2O (30 ml). Sve je ekstrahirano s Et2O (30 ml x 2) i kombinirani organski slojevi su isprani sa slanom vodom (20 ml), osušeni preko MgSO4 i koncentrirani u vakumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom elucijom s heksan -etil acetatom (5:1) radi dobivanja manje polarnog proizvoda (0.58 g, 58% prinos) u čvrstom stanju i polarnog proizvoda (0.22 g, 22% prinos) kao bijeh čvrsti proizvod.
3-acetil-4-metil-2-fenil-1H-pirol (manje polaran):
t.t: 156- 157°C
1H-NMR (CDCl3) * 8.14 (br. s, 1H), 7.41 (s, 5H), 6.59-6.56 (m, 1H), 2.30 (d, J=l.l Hz, 3H), 2.09 (s, 3H).
MS (EI) m/z 199 (M+).
Anal. izrač. za C13H13NO: C, 78.36; H, 6.58; N, 7.03. Nađeno: C, 78.47; H, 6.57; N, 7.12.
3-acetil-4-metil-5-fenil-1H-pirol (polaran):
t.t: 156-157°C
1H-NMR (CDCl3) * 8.43 (br. s, 1H), 7.47-7.37 (m, 5H), 7.36-7.27 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
MS (EI) m/z 199 (M+).
Anal. izrač. za C13H13NO: C, 78.36; H, 6.58; N, 7.03. Nađeno: C, 78.36; H, 6.56; N, 6.96.
3-acetil-5-bromo-4-metil-2-fenil-1H-pirol (faza 2)
Spoj iz podnaslova je dobiven prema postupku iz primjera 45 (postupak C) korištenjem 3-acetil-4-metil-2-fenil-1H-pirola umjesto 3-acetil-2,4-dimetil-1H-pirola u fazi 1.
t.t: 158 - 159°C
1H-NMR (CDCl3) * 8.15 (s, 1H), 7.50-7.35 (m, 5H), 2.24 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)
MS (EI) m/z 279 (M+), 277 (M+)
3-acetil-4-metil-2-fenil-5-(4-piridil)-1H-pirol (faza 3)
U izmiješanu suspenziju 4-acetil-2-bromo-3-metil-5-fenil-1H-pirola (139 mg, 0.50 mmol), 4-piridilborne kiseline (307 mg, 2.5 mmol) u DME (1.5 ml) i zasićenog vodenog NaHCO3 (0.50 ml) dodan je Pd(PPh3)2Cl2 (70 mg, 0.10 mmol) pod dušikom. Smjesa je grijana pod refluksom tokom 12 sati. Nakon hlađenja, smjesa je razblažena s etil acetatom (5 ml) i vodom (10 ml). Organski sloj je izdvojen, i zatim je vodeni sloj ekstrahiran s etil acetatom (5 ml x 2). Kombinirani organski slojevi su ekstrahirani s IM vodenom HCl (3 ml x 2). Kombinirani organski slojevi su neutralizirani dodavanjem 10% vodenog KOH dok ne postane pH = 8. Sve je ekstrahirano sa cH2Cl2 (10 ml x 3), kombinirani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, i koncentrirani u vakumu. Ostatak je pročišćen kromatografijom elucijom s heksan - etil acetatom (1:2 > EtOAc samo) radi osiguranja proizvoda iz naslova (42 mg, 30% prinos) kao čvrsti bezbojni proizvod.
t.t.:202 - 203°C
IR (nujol) 1670,1650,1600,720 cm-1.
1H-NMR (CDCl3) * 8.59 (dd, J=4.6, 1.7 Hz, 3H), 7.47 (s, SH), 7.35 (dd, J=4.6, 1.7 Hz, 2H), 2.47 (s,3H), 2.11 (s,3H). MS(EI) m/z 276 (M+).
Anal. izrač. za C18H16N2O: C, 78.24; H, 5.84; N, 10.14. Nađeno: C, 78.21; H, 5.75; N, 9.96.
Primjer 47
3-aceti1-4-metil-5-fenil-2-(4-piridil)-1H-pirol
Spoj iz naslova je dobiven prema postupku iz primjera 46 korištenjem 3-acetil-4-metil-5-fenil-1H-pirola umjesto 3-acetil-4-metil-2-fenil-1H-pirola u fazi 2.
t.t: 208 - 209°C
IR (KBr) 3100,1730,1700,1680,1450,1420,1350,990,970,825,760,700 cm-1
1H-NMR (CDC13) * 8.62 (br. s, 3H), 7.55-7.30 (m, 7H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
MS(EI)m/z 276(M+).
Anal. izrač. za C18H16N2O: C, 78.24; H, 5.84; N, 10.14. Nađeno: C, 78.06; H, 5.80; N, 10.01.
Primjer 48
3-acetil-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol
3-acetil-4-metil-5-bromo-1H-pirol (faza 1)
Spoj iz podnaslova je dobiven prema postupku iz primjera 45 (postupak C) korištenjem 3-acetil-4-metil-1H-pirola umjesto 3-acetil-2,4-dimetil-1H-pirola u fazi 1.
1H-NMR (CDCl3) * 8.46 (br. s, 1H), 7.35 (d, J=3.3 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
3-acetil-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol (faza 2)
Spoj iz naslova je dobiven prema postupku iz primjera 45 (postupak C) korištenjem 3-acetil-4-metil-5-bromo-1H-pirola umjesto 3-acetil-5-bromo-2,4-dimetil-1H-pirolau fazi 2.
t.t.:210-211°C
IR (KBr) v 1650,1600,1490,1400,1360,1200,1000,820,720 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) * 11.86 (br. s, 1H), 8.57 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.46 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
Anal. izrač. za C12H12N2O 0.1H2O: C, 71.34; H, 6.09; N, 13.87. Nađeno: C, 71.16; H, 6.07; N, 13.54.
Primjer 49
3-metil-4-okso-2-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol
3-metil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol (faza 1)
Spoj iz podnaslova je dobiven prema postupku iz literature (Hauptmann, S. et al., Z. Chem., 1966, 3, 107, Ravina, E. et al., Bio. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 579.). Smjesa anti-piruvnog aldehid 1-oksima (1.3 g, 15 mmol), 1,3-cikloheksandiona (1.7 g, 15 mmol), ledene octene kiseline (12 ml) i vode (3.0 ml) jako je miješana na sobnoj temperaturi. Prah cinka (3 g) je dodan polako držeći temperaturu ispod 60°C. Nakon dodavanja, ova rezultirajuća smeđa otopina je grijana pod refiuksom tokom 2 sata. Nakon hlađenja, reakcijska smjesa je učinjena baznom dodavanjem 1 M vodenog KOH. Sve je ekstrahirano sa cH2Cl2 (50 ml x 3), i kombinirani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, i koncentrirani u vakumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom elucijom s heksan - etil acetatom (3:1 > EtOAc samo) radi dobivanja spoja iz podnaslova (1.0 g, 46% prinos) kao žuti čvrsti proizvod.
1H-NMR (CDCl3) * 8.40 (br. s, 1H), 6.40 (s, 1H), 2.78 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.45 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.29 (d, J=l.l Hz, 3H), 2.17-2.07 (m, 2H).
2-bromo-3-metil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol (faza 2)
Spoj iz podnaslova je dobiven prema postupku iz primjera 45 (postupak C) korištenjem 3-metil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indola umjesto 3-acetil-2,4-dimetil-1H-pirolau fazi 1.
1H-NMR (CDCl3) * 8.19 (br. s, 1H), 2.75 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.45 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H),
2.17-2.07 (m, 2H).
MS (EI) m/z 229 (M+), 227 (M+).
3-metil-4-okso-2-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol (faza 3)
Spoj iz naslova je dobiven prema postupku iz primjera 45 (postupak C) korištenjem 2-bromo-3-metil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indola umjesto 3-acetil-5-bromo-2,4-dimetil-1H-pirola u fazi 2.
t.t.: 248 - 249°C
1H-NMR (CDCl3) * 9.58 (br. s, 1H), 8.56 (dd, J=4.6,1.6 Hz, 2H), 7.35 (dd, J=4.6,1.6 Hz, 2H), 2.88 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.50 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.21-2.11 (m, 2H).
MS(EI)m/z227,226(M+).
Anal. izrač. za C14H14N2O 0.7H2O: C, 70.39; H, 6.20; N, 11.73. Nađeno: C, 70.45; H, 6.12; N, 11.64.
Primjer 50
3-acetil-2-bromo-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol
Spoj iz naslova je dobiven prema postupku iz primjera 45 (postupak C) korištenjem 3-acetil-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirola umjesto 3-acetil-2,4-dimetil-1H-pirola u fazi 1.
t.t: 205 - 206°C
1H-NMR (CDCl3) * 8.51 (br. s, 3H), 7.34 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
MS (EI) m/z 280 (M+), 278 (M+).
Primjer 51
3-acetil-2-(4-fluorofenil)-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol
Spoj iz naslova je dobiven iz 3-acetil-2-bromo-4-metil-5-(4-piridil)-1H pirola prema postupku iz primjera 46 korištenjem 4-fluorofenilborne kiseline umjesto 4-piridilborne kiseline u fazi 3.
t.t: 202 - 203°C
IR (KBr) v 2860,2760,1650,1600,1495,1460,1430,1225,1100,840,830 cm-1
1H-NMR (CDCl3) * 8.60 (br. s, 1H), 8.59 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.45 (dd, J=8.4, 5.1 Hz, 2H), 7.34 (dd, J=5.1,1.3 Hz, 2H), 7.17 (t J=8.4 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
MS(EI)m/z294(M+)
Anal. izrač. za C18H15N2OF 0.3H2O: C, 72.13; H, 5.25; N, 9.35. Nađeno: C, 72.05; H, 5.27; N, 9.05.
Primjer 52
3-aceitl-4-metil-5-(4-piridil)-2-(2-tienil)-1H-pirol
Spoj iz naslova je dobiven iz 3-acetil-2-bromo-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirola prema postupku iz primjera 46 korištenjem 2-tienilborne kiseline umjesto 4-piridilborne kiseline u fazi 3.
t.t.: 231-232°C
IR (KBr) 3200,1650,1600,1430,1350,1220,1000,820,700 cm-1
1H-NMR (CDCl3) * 8.65-8.57 (m, 2H), 8.50 (br. s, 1H), 7.46 (dd, J=5.1,1.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=4.4,1.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J=l.l Hz, 1H), 7.14 (dd, J=5.1, 3.7 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
MS (EI) m/z 284,283,282 (M+).
Anal. izrač. za C16H14N2OS: C, 68.06; H, 5.00; N, 9.92. Nađeno: C, 67.74; H, 5.00; N, 9.68.
Primjer 53
4-okso-3-fenil-1-(4-pirdil)-4,5,6,7-tetrahidroizoindol
7-okso-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidroizoindol i 4-okso-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidroizoindol (faza 1)
NaH (60% uljna disperzija; 420 mg, 10.5 mmol) je ispran s Et20 (2x15 ml) i osušen pod sniženim tlakom. U NaH dodana je otopina N-(benzotriazol-1-ilmetil)-"-(metiltio)fenilimina (988 mg, 3.5 mmol) i 2-cikloheksen-1-ona (0.41 ml, 4.3 mmol) u THF (12 ml) i DMSO (3 ml) na 0°C pod N2. Reakcijska smjesa je miješana na 40°C tokom 2 sata, i ugašena je s vodom (15 ml). Sve je ekstrahirano s Et2O (2 x 15 ml) i etil acetatom (15 ml), i kombinirani organski slojevi su isprani slanom vodom (15 ml), osušeni preko MgSO4 i filtrirani. Filtrat je koncentriran i ostatak (izomjerni odnos = ca 6.6:1) je pročišćen s impulsnom kromatografijom elucijom s heksan - etil acetatom (5:1 > 2:1) radi dobivanja manje polarnog proizvoda (85 mg, 11% prinos) i polarnog proizvoda (541 mg, 73% prinos).
7-okso-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidroizoindol (manje polaran):
1H-NMR (CDCl3) * 8.44 (br. s, 1H), 7.76 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 2H), 7.45-7.29 (m, 3H), 6.61 (t, J=l.l Hz, 1H), 2.76 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.53 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H).
MS(EI)m/z221(M+).
4-okso-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidroizoindol (polaran):
1H-NMR (CDCl3) * 9.18 (br. s, 1H), 7.50-7.37 (m, 5H), 7.33-7.23 (m, 1H), 2.89 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.53 (dd, J=7.2,5.7 Hz, 2H), 2.14-2.04 (m, 2H)
MS(EI)m/z221(M+).
l-bromo-4-okso-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidriizoindol
Spoj iz podnaslova je dobiven prema postupku iz primjera 45 (postupak C) korištenjem 7-okso-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidroizoindola umjesto 3-acetil-2,4-dimetil-1H-pirola u fazi 1.
1H-NMR (CDCl3) * 8.38 (br. s, 1H), 7.72 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 2H), 7.47-7.32 (m, 3H), 2.64 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.52 (t, J=6.5,2H), 2.13-2.03 (m, 2H).
MS (EI) m/z 291 (M+), 289 (M+).
4-okso-3-fenil-1-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidroizoindol
Spoj iz naslova je dobiven prema postupku iz primjera 45 (postupak C) korištenjem 1-bromo-4-okso-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidroizoindola umjesto 3-acetil-5-bromo-2,4-dimetil-1H-pirola u fazi 2.
t.t.:259-260°C.
1H-NMR (CDC13) * 8.75 (br. s, 1H), 8.63 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.33 (dd, J=4.6,1.6 Hz, 2H), 3.00 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H).
MS(EI)m/z288 (M+).
Primjer 54
7-okso-3-fenil-l-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidroizoindol
1-bromo-7-okso-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidroizoindol
Spoj iz podnaslova je dobiven prema postupku iz primjera 45 (postupak 45) korištenjem 4-okso-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidroizoindola umjesto 3-acetil-2,4-dimetil-1H-pirola u fazi 1.
1H-NMR (CDCl3) * 8.95 (br. s, 1H), 7.47-7.26 (m, 5H), 2.88 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.54 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.12-2.02 (m,2H).
MS (EI) m/z 291 (M+), 289 (M+).
7-okso-3-fenil-1-(4-piridil)-4,5,6,7-tetramdroizoindol
Spoj iz naslova je dobiven prema postupku iz primjera 45 (postupak C) korištenjem 1-bromo-7-okso-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidroizoindola umjesto 3-acetil-5-bromo-2,4-dimetil-1H-pirola u fazi 2.
t.t: 254 - 255°C
IR (KBr) 2950,1660,1600,1585,1450,1000,820,700 cm-1
1H-NMR (CDCl3) * 8.91 (br. s, 1H), 8.68-8.60 (m, 2H), 7.76 (dd, J=4.6,1.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J=4.4 Hz, 2H), 7.42-7.30 (m, 1H), 2.94 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.17-2.07 (m, 2H).
MS(EI)m/z288(M+)
Anal. izrač. za C19H16N2O 0.1H2O: C, 78.65; H, 5.63; N, 9.65. Nađeno: C, 78.40; H, 5.50; N, 9.55.
Primjer 55
4-okso-2-(4-piridil)-3,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol
Spoj iz naslova je dobiven prema postupku iz primjera 49 korištenjem 2,2-dimetil-1,3-cikloheksandiona umjesto 1,3-cikloheksandionau fazi 1.
t.t.:241-241.5°C.
IR(KBr) 2950,1660,1605,1480,1375,1000,825 cm-1
1H-NMR (CDCl3) * 8.61 (dd, J=4.6,1.7 Hz, 2H), 8.44 (br. s, 1H), 7.31 (dd, 5=4.6 Hz, 1.7 Hz, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 2H), 1.15 (s, 6H).
MS(EI)254(M+).
Anal. izrač. za C16H18N2O: C, 75.56; H, 7.13; N, 11.01. Nađeno: C, 75.19, H, 7.21; N, 10.86.
Primjer 56
3-metil-4-okso-6-fenil-2-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol
Spoj iz naslova je dobiven prema postupku iz primjera 49 korištenjem 2-fenil-1,3-cikloheksandiona umjesto 1,3-cikloheksandiona u fazi 1.
t.t: 256 - 257°C
IR (KBr) 3220,1620,1600,1485,1440,1410,1380,1070,820,760,700 cm-1
1H-NMR (CDCl3) * 8.61 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.35-7.25 (m, 7H), 3.62-3.49 (m, 1H), 3,15-3.06 (m, 2H), 2.80-2.76 (m, 2H), 2.60 (s, 3H).
MS (EI) 302 (M+).
Anal. izrač. za C20H18N2O 0.2H2O: C, 78.97; H, 6.03; N, 9.21. Nađeno: C, 79.00; H, 5.99; N, 9.12.
Primjer 57
3-ciano-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol
Spoj iz naslova je dobiven prema postupku iz primjera 1 korištenjem $-aminokrotonitrila umjesto 2,4-pentadiona.
t.t: 270 - 275°C (Rekrist. iz etil acetat - EtOH)
IR (KBr) v 2200,1610,1590,14430,1320,1220,1000,820,770,680,520 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) * 12.52 (br. s, 1H), 8.73 (dd, J=4.8 Hz, 1.8 Hz, 2H), 8.68 (dd, J=4.4 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.85 (dd, J=4.8 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.64 (dd, J=4.4 Hz, 1.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H).
Anal. izrač. za CI6H12N4 1.0H2O: C, 69.05; H, 5.07; N, 20.13. Nađeno: C, 68.71; H, 4.98; N, 20.07.
Spojevi iz primjera 58-74 dobiveni su prema postupku iz primjera 46 korištenjem odgovarajućih bornih kiselina ili reagenasa kositra umjesto 4-pirdinbornih kiselina u fazi 3.
Primjer 58
3-aceti1-2-(3-aminofenil)-4-metil-5-(4-pirdil)-1H-pirol
t.t: 193 - 195°C
1H-NMR (CDCl3) * 8.61 (dd, J=4.8 Hz, 1.9 Hz, 2H), 8.42 (bs, 1H), 7.34 (dd, J=4.8 Hz, 1.9 Hz, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 6.84 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.77-6.74 (m, 2H), 3.81 (br. s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.17(s, 3H)
MS (FAB) m/z 292 (M+H)+.
Anal. izrač. za CI8HI7N3O 0.4H2O: C, 72.41; H, 6.01; N, 14.07. Nađeno: C, 72.50; H, 5.83; N, 13.92.
Primjer 59
3-aceril-4-metil-2-(2-naftil)-5-(4-piridil)-1H-pirol
t.t: 116-123°C
1H-NMR (CDCl3) * 8.78 (br. s, 1H), 8.61-8.57 (m, 2H), 7.95-7.84 (m, 4H), 7.60-7.53 (m, 3H), 7.39-7.35 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
MS (FAB) m/z 327 (M+H)+.
Anal. izrač. za C22H18N2O 0.2H2O: C, 80.07; H, 5.62; N, 8.49. Nađeno: C, 80.23; H, 5.56; N, 8.25.
Primjer 60
3-acetil-2-(4-(formilfenil)-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol
t.t: 97 - 100°C
1H-NMR (CDCl3) * 10.06 (s, 1H), 9.21 (br. s, 1H), 8.58 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
MS(EI)m/z304(M+).
Primjer 61
3-acetil-4-metil-2-(1-naftil)-5-(4-piridil)-1H-pirol
t.t: 218 - 220°C
1H-NMR (CDCl3) * 8.69 (s, 1H), 8.57 (d, J=6.2 Hz, 2H), 8.00-7.92 (m, 2H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.60-7.48 (m, 3H), 7.42-7.33 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.77 (s, 3H).
MS(EI)m/z326(M+).
Primjer 62
3-acetil-2-(3-(4-flurofenoksi)fenil)-4-metil-5-(4-piridil)-1H pirol
t.t: 158 - 159°C
1H-NMR (CDCl3) * 8.63-8.60 (m, 2H), 8.43 (br. s, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 1H0,7.07-7.02 (m, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
MS (FAB) m/z 387 (M+H)+.
Anal. izrač. za C24H19N2O2F 0.1H2O: C, 74.25; H, 4.98; N, 7.22. Nađeno: C, 74.44; H, 4.92; N, 6.84.
Primjer 63
3-acetil-2-((4-metoksikarbonil)fenil)-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol
t.t: 187-189°C
1H-NMR (CDCl3) * 9.25 (br. s, 1H), 8.54 (d, J=4.8, Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J=4.S Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
MS (FAB) m/z 335 (M+H)+.
Anal. izrač. za C20H18N2O3 0.2H2O: C, 71.08; H, 5.49; N, 8.29. Nađeno: C, 71.25; H, 5.45; N, 8.03.
Primjer 64
3-acetil-4-metil-2-(3-nitrofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirol
t.t.:214-217°C
1H-NMR (CDCl3) * 9.35 (br. s, 1H), 8.57 (d, J=5.1 Hz, 2H), 8.37 (t, J=1.9 Hz, 1H), 8.28-8.24 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.62 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
MS (FAB) m/z 335 (M+H)+.
Anal. izrač. za C18H15N3O3 H2O: C, 63.71; H, 5.05; N, 12.38. Nađeno: C, 63.46; H, 4.56; N, 12.00.
Primjer 65
3-acetil-4-metil-2-(3-piridil)-5-(4-piridil)-1H-pirol
t.t: 182-186°C
1H-NMR (CDCl3) * 9.77 (br. s, 1H), 8.73 - 8.70 (m, 1H), 8.60 - 8.54 (m, 3H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
MS (FAB) m/z 278 (M+H)+.
Anal. izrač. za C17H15N3O 0.8H2O: C, 69.99; H, 5.74; N, 14.10. Nađeno: C, 69.82; H, 5.28; N, 14.22.
Primjer 66
3-acetil-2-(3-kloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-(4-piridil)-1H-piro
t.t:206 - 209°C
1H-NMR (CDCl3) * 9.43 (br. s, 1H), 8.50 (br. d, J=6.2 Hz, 2H), 7.55 (dd, J=6.9 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 7.21 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
MS(ESI)m/z(M+H)+.
Anal. izrač. za C18H14N2OCIF: C, 65.76; H, 4.29; N, 8.52. Nađeno: C, 66.16; H, 4.40; N, 8.26.
Primjer 67
3-acetil-4-metil-5-(4-piridil)-2-vinil-1H-pirol
t.t: 150- 155°C
1H-NMR (CDCl3) * 8.64 (dd, J=4.7 Hz, 1.8 Hz, 2H), 8.65-8.60 (br. s, 1H), 7.32 (dd, J=4.7 Hz, 1.8 Hz, 2H), 7.20 (dd, J=17.5 Hz, 11.4 Hz, 1H), 5.57 (d, J=17.5 Hz, 1H), 5.38 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
Primjer 68
3-acetil-2-f4-klorofenin-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol
t.t: 187.5- 189.5°C
1H-NMR (CDCl3) * 8.91 (br. s, 1H), 8.56 (br. d, J=6.2, 2H), 7.48-7.40 (m, 4H), 7.35 (br. d, J=6.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
MS(ESi)m/z309(M-H)\
Anal. izrač. za C18H15N2OCl: C, 69.57; H, 4.86; N, 9.01. Nađeno: C, 69.21; H, 5.01; N, 8.74.
Primjer 69
3-acetil-2-(2-furil-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol
t.t: 218 - 220°C
1H-NMR (CDCl3) * 8.95 (br. s, 1H), 8.65 (br. d, J=6.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.21 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=3.3 Hz, 1.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 267 (M+H)+.
Anal. izrač. za C16H14N2O2: C, 72.17; H, 5.30; N, 10.52. Nađeno: C, 71.81; H, 5.40; N, 10.44.
Primjer 70
3-acetul-4-metil-5-(4-piridil)-2-(3-tienil)-1H-pirol
t.t.:240 - 244°C
1H-NMR (CDCl3) * 8.94 (s, 1H), 8.55 (br. d, J=6.2 Hz, 2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.34 (br. d, J=6.2 Hz, 2H), 7.22 (dd, J=5.1 Hz, 1.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
MS(ESI)m/z283(M+H)+.
Anal. izrač. za C16H14N2OS 0.1H2O: C, 67.63; H, 5.04; N, 9.86. Nađeno: C, 67.53; H, 4.93; N, 9.59.
Primjer 71
3-acetil-4-metil-2-(4-metiltiofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirol
t.t: 169 - 172°C
1H-NMR (CDCl3) * 9.10 (s, 1H), 8.53 (dd, J=4.4 Hz, 1.4 Hz, 2H), 7.40-7.26 (m, 6H), 2.52 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 323 (M+H)+.
Anal. izrač. za C19H18N2OS 0.2H2O: C, 70.00; H, 5.69; N, 8.59. Nađeno: C, 69.95; H, 5.83; N, 8.38.
Primjer 72
3-acetil-2-(2-fluorofenil)-4-metil-5-(4-piridil)-1H
t.t: 220 - 222°C
1H-NMR (CDCl3) * 8.76 (br. s, 1H), 8.60 (dd, J=4.7 Hz, 1.4 Hz, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.35 (dd, J=4.7,1.4 Hz, 2H), 7.29-7.17 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 295 (M+H)+.
Anal. izrač. za C18H15N2OF 0.2H2O: C, 72.57; H, 5.21; N, 9.40. Nađeno: C, 72.87; H, 5.14; N, 9.47.
Primjer 73
3-acetil-4-metil-5-(4-piridil)-2-(4-trifluorometilfenil)-1H-pirol
t.t: 178.5 - 179.5°C
1H-NMR (CDCl3) * 9.14 (bs, 1H), 8.57-8.53 (m, 2H), 7.74-7.59 (m, 4H), 7.36 (dd, J=4.6 Hz, 1.7 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
IR (KBr) 3200,1640,1600,1460,1425,1320,1170,1130,1070,1020,950,930 cm-1.
MS(EI) m/z 344 (M+).
Anal. izrač. za C14H15N2OF3 0.2H2O: C, 65.59; H, 4.46; N, 8.05. Nađeno: C, 65.32; H, 4.40; N, 8.08.
Primjer 74
3-acetil-2-(4-metoksifenil)-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol
t.t: 185 - 186°C
1H-NMR (CDCl3) * 8.61 (dd, J=4.4 Hz, 1.8 Hz, 2H), 8.40 (bs, 1H), 7.39 (dd, J=6.6 Hz, 2.2 Hz, 2H), 7.35 (dd, J=4.6,1.7 Hz, 2H), 6.99 (dd, J=6.8,2.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.11 (s,3H).
IR(KBr) 3200,1600,1490,1460,1420,1405,1280,1250,1180,1040,840, 820 cm-1.
MS (EI) m/z 306 (M+)
Anal. izrač. za C19H18N2O2 0.3H2O: C, 73.20; H, 6.01; N, 8.99. Nađeno: C, 73.18; H, 5.79; N, 8.93.
Primjer 75
3-acetil-4metil-2-(4-metilsulfimlfenil)-5-(4-pirdil)-1H-pirol
U izmiješanu otopinu 3-acetil-4-metil-2-(4-metiltiofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirola (0.24 g, 0.74 mmol) u metanolu (8 ml) dodana je otopina NaIO4 (0.6 g) u vodi (16 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon miješanja 15 sati, taloži su sakupljeni filtriranjem. Filtrat je elcstrahiran sa cH2Cl2-EtOH (10:1, 50 ml x 2), osušen preko MgSO4, i koncentriran u vakumu. Čvrsti dijelovi su pročišćeni impulsnom kromatografijom elucijom sa cH2Cl2-EtOH (10:1) radi osiguranja spojeva iz naslova (0.24 g, kvantitativni prinos).
t.t.: 249 - 250°C
1H-NMR (CDCl3) * 10.8 (s, 1H), 8.56 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.50-7.45 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
MS(ESi)m/z(M+H)+.
Anal. izrač. za C19H18N2O2S 0.2H2O: C, 66.72; H, 5.42; N, 8.19. Nađeno: C, 66.52; H, 5.64; N, 8.10.
Primjer 76
3-acetil-4-metil-2-(4-morfolino)-5-(4-piridil)-1H-pirol
Smjesa 3-acetil-2-bromo-4-metil-5-(4-pirdil)-1H-pirola (1.6 g, 5.74 mmol) i morfolina (12 ml) grijana je na 135°C tokom 12 sati. Nakon hlađenja, taloži su sakupljeni filtriranjem. Filtrat je pročišćen impulsnom kromatografijom elucijom sa cH2Cl2-EtOH (10:1) radi osiguranja 0.72 g žutih čvrstih dijelova. Rekristalizacija iz etil acetat - EtOH dala je spoj iz naslova (0.65 g, 40% prinos).
t.t.218-220°C
1H-NMR (CDCl3) * 8.57 (br, s, 1H), 8.53 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 3.89 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.18 (t, J=4.4 Hz, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
MS (FAB) m/z 286 (M+H)+.
Anal. izrač. za C16H19N3O2: C, 67.35; H, 6.71; N, 14.73. Nađeno: C, 67.27; H, 7.07; N, 14.77.
Spojevi iz primjera 77-81 dobiveni su prema postupku iz primjera 76 korištenjem odgovarajućih cikličnih amina umjesto morfolina.
Primjer 77
3-acetil-4-metil-2-(1-piperidinil)-5-(4-piridil)-1H-pirol
t.t: 204 - 207°C
1H-NMR (CDCl3) * 8.55-8.52 (m, 2H), 8.23 (br. s, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 3.11 (t, J=5.1 Hz, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.77-1.61 (m, 6H).
MS (FAB) m/z 284 (M+H)+.
Anal. izrač. za C17H21N3O 0.2H2O: C, 71.15; H, 7.52; N, 14.64. Nađeno: C, 71.23; H, 7.61; N, 14.36.
Primjer 78
3-acetil-4-metil-2-(4-fenilpiperazin-1-il)-5-f(-piridil)-1H-pirol
t.t.:218-220°C
1H-NMR (CDCl3) * 8.57-8.53 (m, 2H), 8.46 (br. s, 1H), 7.33-7.24 (m, 4H), 6.99-6.89 (m, 3H), 3.50-3.34 (m, 8H), 2.57 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
MS (FAB) m/z 361 (M+H)+.
Anal. izrač. za C22H24N4O 0.2H2O: C, 75.58; H, 6.76; N, 15.39. Nađeno: C, 72.52; H 6.86; N, 15.15.
Primjer 79
3-acetil-2-((1.4-dioksa-8-azaspiro(4.5)-dekan)-8-il)-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol
t.t.:200 - 203°C
1H-NMR (CDCl3) * 8.55 (d, J=6.3 Hz, 2H), 8.25 (br. s, 1H), 7.23 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.00 (s, 4H), 3.25 (t, J=5.1 Hz, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.92 (t J=5.1 Hz, 4H).
MS (FAB) m/z 342 (M+H)+.
Anal. izrač. za C19H23N3O3 0.4H2O: C, 65.46; H, 6.88; N, 12.05. Nađeno: C, 65.32; H, 6.73; N, 12.30.
Primjer 80
3-acetil-2-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol
t.t: 95-100°C
1H-NMR (CDCl3) * 9.42 (br. s, 1H), 8.43 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.28-7.24 (m, 2H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.24 (br. s, 1H), 3.20 (br. s, 1H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.3 Hz, 6H).
MS (EI) m/z 313 (M+).
Primjer 81
3-acetil-4-metil-5-(4-piridil)-2-(4-(2-piridil)piperazin-1-il)-1H-pirol
t.t.: 89 - 92°C
1H-NMR (CDCl3) * 8.75 (br. s, 1H), 8.51 (d, J=5.1 Hz, 2H), 8.22 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J=5.1 Hz, 2H), 6.71-6.66 (m, 2H), 3.75-3,72 (m, 4H), 3.31-3.27 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 362 (M+H)+.
Anal. izrač. za C21H23N5O 0.1 H2O: C, 69.44; H, 6.44; N, 19.28. Nađeno: C, 69.14; H, 6.57; N, 18.98.
Primjer 82
4-okso-2-(4-piridil)-3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol i 4-okso-2-(4-piridil)-3,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol
4-okso-3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol i 4-okso-3,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol
Spojevi iz podnaslova su dobiveni prema postupku iz primjera 49 korištenjem 4,4-dimetilcikloheksan-l,3-diona umjesto cikloheksan-l,3-diona u fazi 1.
4-okso-3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol
1H-NMR(CDCl3) * 7.92 (br. s, 1H), 6.41 (s, 1H), 2.79 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.29 (d, J=l.l Hz, 3H), 1.97 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.18 (s, 6H).
4-okso-3,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol
1H-NMR (CDCl3) * 8.10 (br. s, 1H), 6.40 (d, J=U Hz, 1H), 2.54 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.29 (d, J=l.l Hz, 3H), 1.96 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H).
2-bromo-4-okso-3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol i 2-bromo-4-okso-3,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol
Spojevi iz podnaslova su dobiveni prema postupku iz primjera 45 (postupak C) korištenjem 4-okso-3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indola i 4-okso-3,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indola umjesto 3-acetil-2,4-dimetil-1H-pirola u fazi 1.
2-bromo-4-okso-3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol
1H-NMR (CDCl3) * 8.15 (br. s, 1H), 2.77 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.97 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.17 (s,6H).
2-bromo-4-okso-3,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol
1H-NMR (CDCl3) * 8.15 (br. s, 1H), 2.54 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.22 (d, J=l.l Hz, 3H), 1.96 (t, J=6.3Hz,2H), 1.34 (s,6H).
4-okso-2-(4-piridil)-3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol i 4-okso-2-(4-piridil)-3,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol
Spojevi iz naslova dobiveni su prema postupku iz primjera 45 (postupak C) korištenjem 2-bromo-4-okso-3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol i 2-bromo-4-okso-3,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indola umjesto 3-acetil-5-bromo-2,4-dimetil-1 H-pirola u fazi 2.
4-okso-2-r4-piridin-3.S.5-trimetil-4.S.6.7-tetrahidro-1H-indol
t.t: 237 - 239°C
1H-NMR (CDCl3) * 8.77 (br. s, 1H), 8.59-8.56 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 2.89 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.02 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.21 (s, 6H).
MS(FAB)m/z(M+H)+.
Anal. izrač. za C16H18N2O 0.3H2O: C, 73.99; H, 7.22; N, 10.79. Nađeno: C, 74.05; H, 7.15; N, 10.52.
4-okso-2-(4-piridil)-3,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol
t.t.:278-280°C
1H-NMR (CDCl3) * 8.61-8.58 (m, 2H), 8.49 (br. s, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 2.58 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.00 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H).
MS (FAB) m/z 255 (M+H)+.
Anal. izrač. za C16H18N2O 0.2H2O: C, 74.51; H, 7.19; N, 10.86. Nađeno: C, 74.53; H, 7.31; N, 10.63.
Primjer 83
3-metil-4-okso-2-(4-piridil)-ciklohepteno(b)pirol
Spojevi iz naslova su dobiveni prema postupku iz primjera 49 korištenjem cikloheptan-1,3-diona umjesto cikloheksan-l,3-diona u fazi 1.
3-metil-4-okso-ciklohepteno(b)pirol
1H-NMR (CDCl3) * 9.50 (br. s, 1H), 6.35 (s, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.95-1.85 (m,4H).
2-bromo-3-metil-4-okso-ciklohepteno(b)pirol
1H-NMR (CDCl3) * 8.60 (br. s, 1H), 2.88 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.67 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.90-1.86 (m,4H).
3-metil-4-okso-2-(4-piridil)-ciklohepteno(b)pirol
t.t.:205-210°C
1H-NMR (CDCl3) * 8.85 (br. s, 1H), 8.57-8.53 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.73-2.68 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.98-1.93 (m, 4H).
MS(ESI)m/z241(M+H)+.
Anal. izrač. za C15H16N2O 0.5H2O: C, 72.26; H, 6.87; N, 11.24. Nađeno: C, 71.98; H, 6.46; N, 11.29.
Primjer 84
3-acetil-4-metil-2-nitro-5-(4-piridil)-1H-pirol
U ohlađeni (-10, -20°C) octeni anhidrid (1.2 ml) dodana je dimljiva dušična kiselina (0.13 ml) i sumporna kiselina (1 kap). Nakon miješanja tokom 3 minute, 3-acetil-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol (0.2 g, 1 mmol) je dodan u smjesu. Rezultirajuća smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu i miješana je dodatni 1 sat. Smjesa je dodana u zasićeni vodeni NaHCO3. Sve je ekstrahirano s etil acetatom (30 ml x 4), kombinirani organski slojevi su isprani slanom vodom, osušeni preko MgSO4, i koncentrirani u vakumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom elucijom s etil acetat - heksanom (2:1) radi osiguranja spoja iz naslova (35 mg, 14% prinos).
t.t: 187- 188°C.
1H-NMR (CDCl3) * 10.95 (br. s, 1H), 8.67 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.43-7.40 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
MS(EI)m/z245(M+).
Anal. izrač. za C12H11N3O3 0.25H2O: C, 57.71; H, 4.64; N, 16.83. Nađeno: C, 58.23; H, 4.50; N, 16.28.
Primjer 85
2,4-dimetil-3-trifluoroacetil-5-(4-piridil)-1H-pirol
2,4-dimetil-3-trifluoroacetil-l H-pirol
Prema postupku iz literature (Chiswell, B, Inorganica Chirnica Acta. 1972, 629), smjesa antipiruvnog aldehid 1-oksima (1.3 g, 15 mmol), 1,1,1-trifluoro-2,4-pentadiona (1.85 ml, 15 mmol), ledene octene kiseline (12 ml) i H2O (3.0 ml) jako je miješana na sobnoj temperaturi. U ovu bocu, dodan je polako prah cinka (3 g) držanjem temperature ispod 60°C. Nakon dodavanja, rezultirajuća smeđa otopina je grijana pod uvjetima refluksa tokom 2 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcijska smjesa je učinjena baznom dodavanjem 2 M vodenog NaOH, zatim je filtrirana. Filtrat je ekstrahiran sa cH2Cl2 (20 ml x 3), kombiniran organski sloj je osušen preko MgSO4, i koncentriran u vakumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom (1-3 : 1 CH2Cl2 - heksan) radi dobivanja spoja iz podnaslova (0.42 g, 15% prinos) kao ulje.
1H-NMR(CDCl3) * 8.15 (br. s, 1H), 6.41 (q, J=l.l Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.23 (t J=l.l Hz, 3H)
MS(EI) m/z 191 (M+).
2-bromo-3,5-dimetil-4-trifluoroacetil-1H-pirol
Spoj iz podnaslova je dobiven prema postupku iz primjera 45 (postupak C) korištenjem 2,4-dmietil-3-trifluoroacetil-1H-pirola umjesto 3-acetil-2,4-dimetil-1H-pirola u fazi 1.
1H-NMR (CDCl3) * 8.45 (br. s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
MS (EI) m/z 271 (M+).
2,4-dimetil-3-trifluoroacetil-5-(4-piridil)-1H-pirol
Spoj iz naslova je dobiven prema postupku iz primjera 45 (postupak C) korištenjem 2-bromo-3,5-dimetil-4-trifluoroacetil-1H-pirola umjesto 3-acetil-5-bromo-2,4-dimetil-1H-pirola u fazi 2.
t.t.: 169 - 170°C
1H-NMR (CDCl3) * 10.3 (br. s, 1H), 8.52 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.34 (dd, J=4.6 Hz, 1.7 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
MS(EI)m/z268(M+).
IR (KBr) 3000, 1665, 1605, 1475, 1440, 1425, 1280, 1200, 1160, 1040, 1000, 920, 830, 735 cm-1.
Anal. izrač. za C13H11N2OF: C, 58.21; H, 4.13; N 10.44. Nađeno: C, 57.91; H, 4.08; N, 10.37.
Primjer 86
3,6-dimetil-4-okso-2-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol
Prema postupku iz literature (Chiswell, B. Inorganica Chimica Acta. 1972, 629), smjesa 1-hidroksimino-l-(4-piridil)-2-propanona (Tanaka, A et. al., Chem. Pharm. Buli., 1992,40,3206) (0.49 g, 3.0 mmol), 5-metil-1,3-cikloheksandiona (0.38 g, 3.0 mmol), ledene octene kiseline (2.4 ml) i H2O (0.6 ml) jako je miješana na sobnoj temperaturi. U ovu bocu, dodan je polako prah cinka (0.6 g) uz držanje temperature ispod 60°C. Nakon dodavanja, rezultirajuća smeđa otopina je grijana pod uvjetima refiuksa tokom 2 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcijska smjesa je učinjena baznom dodavanjem 2 M vodenog NaOH, zatim je filtrirana. Filtrat je ekstrahiran sa cH2Cl2 (20 ml x 3), kombinirani organski sloj je osušen preko MgSO4, i koncentriran u vakumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom (1-5 : 1 EtOAc -heksan zatim EtOAc samo) radi dobivanja željenog proizvoda (0.12 g, 17% prinos).
t.t.: 247 - 248°C
1H-NMR (CDCl3) * 8.59 (dd, J=4.6 Hz, 1.6 Hz, 3H), 7.31 (dd, J=4.6 Hz, 1.6 Hz, 3H), 7.31 (dd, J=4.6 Hz, 1.6 Hz, 2H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.60-2.30 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.30-2.19 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.2Hz,3H).
IR (KBr) 2950,1650,1600,1520,1480,1420,1380,1220,1070,995,835,680 cm-1.
MS(Ei)m/z240(M+).
Anal. izrač. za C15H16N2O 0.1H2O: C, 74.42; H, 6.74; N, 11.57. Nađeno: C, 74.18; H, 6.80; N, 11.23.
Primjer 87
3-metil-4-okso-2-(4-piridil)-6-tia-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol
Prema postupku iz literature (Chiswell, B. Inorganica Chimica Acta. 1972, 629), smjesa 1-hidroksimino-l-(4-piridil)-2-propanona (0.45 g, 2.7 mmol), tiacikloheksan-3,5-diona (Terasawa, T., Okada, T., J. Org. Chem. 1977, 42, 1163) (0.39 g, 3.0 mmol), ledene octene kiseline (2.4 ml) i H2O (0.6 ml) jako je miješana na sobnoj temperaturi. U ovu bocu, dodan je polako prah cinka (0.6 g) uz držanje temperature ispod 60°C. Nakon dodavanja, rezultirajuća smeđa otopina je grijana pod uvjetima refluksa tokom 2 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcijska smjesa je učinjena baznom dodavanjem 2 M vodenog NaOH, zatim je filtrirana. Filtrat je ekstrahiran sa cH2Cl2 (20 ml x 3), kombinirani organski sloj je osušen preko MgSO4, i koncentriran u vakumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom (2-4 : 1 EtOAc - heksan zatim EtOAc samo) zatim rekristaliziran iz vrućeg etil acetata i heksana radi dobivanja spojeva iz naslova (0.10 g, 15% prinos).
t.t.:209-210°C.
1H-NMR (CDCl3) * 8.98 (br. s, 1H), 8.60 (dd, J=4.6,1.7 Hz, 2H), 7.31 (dd, J=4.6,1.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.52 (s, 3H).
IR (KBr) 2900,2750,1640,1600,1480,1420,1370,1060,1000, 830 cm-1.
MS(EI)m/z244(M+).
Anal. izrač. za C13H12N2OS: C, 63.91; H, 4.95; N, 11.47. Nađeno: C, 64.11; H, 5.06; N, 11.37.
Primjer 88
3-acetil-2-formil-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol
3-acetil-2,4-dimetil-5-(4-piridil)-1H-pirol (800 mg, 3.74 mmol) je otopljen s THF (37 ml), octenom kiselinom (45 ml) i vodom (37 ml). Amonij cerium (TV) nitrat (8.38 g, 15.3 mmol) je dodan u smjesu na sobnoj temperaturi i miješana je tokom 1.5 sata. Smjesa je neutralizirana s 2M vodene otopine NaOH i ekstrahirana s etil acetatom (150 ml x 3). Kombinirani organski slojevi su isprani slanom vodom, osušeni preko MgSO4, i ispareni u vakumu. Ostatak je pročišćen impulsnpm kromatografijom elucijom s etil acetat-heksanom (2:1) radi dobivanja spoja iz naslova (190 mg, 22% prinos) kao čvrsti proizvod.
t.t.: 208-209°C
IR (KBr) v 1660.1600,1470,1430,1280,1250,840 cm-1
1H-NMR (CDCl3) * 10.07 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.72 (dd, J=4.4 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.39 (dd, J=4.4,1.5 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
Anal. izrač. za C13H12N2O2 0.1H2O: C, 67.87; H, 5.35; N, 12.18. Nađeno: C, 67.81; H, 5.33; N, 11.95.
Primjer 89
3-acetil-2-hidroksimetil-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol
U izmiješanu otopinu 3-cetil-2-formil-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirola (84 mg, 0.37 mmol) CH2Cl2 (2 ml) i metanola (2 ml) dodan je natrij borohidrid (14 mg, 0.37 mmol) na 0°C i miješano je tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Smjesa je dodana u vodu (15 ml) i ekstrahirana s etil acetat - heksanom (10:1,20 ml x 3). Kombinirani organski slojevi su isprani slanom vodom, osušeni preko MgSO4, i ispareni u vakumu. Rekristalizacija iz etil acetata dala je spoj iz naslova (20 mg, 24%) kao čvrsti proizvod.
t.t: 163 - 165°C
1H-NMR (CDCl3) * 9.20 (s, 1H), 8.87-8.58 (m, 2H), 7.35-7.20 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
IR (KBr) v 1640,1600,1580,1480,1370,1060,1000,940,830 cm-1
Anal. izrač. za C13H14N2O2 0.4H2O: C, 65.75; H, 6.28; N, 11.80. Nađeno: C, 65.97; H, 6.16; N, 11.53.
Primjer 90
4-metil-3-(3-metilbutanoil)-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol
Spoj iz naslova je dobiven prema postupku iz primjera 1 korištenjem 6-metil-2,4-heptandiona umjesto 2,4-pentadiona.
t.t: 199 - 201°C
1H-NMR (DMSO-d6) * 11.96 (br. s, 1H), 8.68-8.52 (m, 4H), 7.58-7.40 (m, 4H), 2.35 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.08-1.90 (m, 1H), 0.75 (d, J=6.6 Hz, 6H)
Anal. izrač. za C20H21N3O: C, 75.21; H, 6.63; N, 13.16. Nađeno: C, 75.08; H, 6.61; N, 13.19.
Primjer 91
Metil-4-metil-2-fenil-5-(4-piridil)pirol-3-karboksilat
Metil 4-metil-2-fenilpirol-3-karboksilat
Smjesa N-(benzotriazol-1-il-metil)-"-(metiltio)fenilamina (Katritzky, A. R. et. al., Tetrahedron, 1995, 51,13271) (1.65 g, 5.84 mmol), metil 3-oksobutanoata (878 mg, 8.77 mmol) i 60% NaH u ulju (701 mg, 17.5 mmol) u THF (20 ml) i DMSO (5 ml) miješana je tokom 4 sata na sobnoj temperaturi. Višak NaH je ugašen pažljivo s vodom. Smjesa je razblažena s dietil eterom (150 ml), isprana s vodenim 10% NaOH (50 ml x 3), osušena preko MgSO4, i koncentrirana u vakumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom elucijom s etil acetat - heksanom (1:5) radi dobivanja spoja iz podnaslova (973 mg, 78% prinos) kao ulje.
1H-NMR (CDCl3) * 8.31 (s, 1H), 7.47-7.25 (m, 5H), 6.53 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
Metil 5-bromo-4-metil-2-fenilpirol-3-karboksilat
U otopinu metil 4-metil-2-fenilpirol-3-karboksilata (74 mg, 0.341 mmol) u THF (1.5 ml) dodan je NBS (67 mg, 0.375 mmol) na -78°C. Nakon miješanja tokom 0.25 sata na istoj temperaturi, smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu. Smjesa je dodana u vodu s ledom (5 ml). Sve je ekstrahirano s etil acetatom (20 ml), osušeno preko Na2SO4, i koncentrirano u vakumu. Uljni ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom elucijom s etil acetat -heksanom (1:8) radi dobivanja spoja iz podnaslova (97 mg, 96% prinos) kao kristali.
1H-NMR (CDCl3) * 8.44 (br. s, 1H), 7.43-7.25 (m, 5H), 3.66 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
Metil 4-metil-2-fenil-5-(4-piridil)pirol-3-karboksilat
Smjesa metil 5-bromo-4-metil-2-fenilpirol-3-karboksilata (82 mg, 0.278 mmol), 4-piridilborne kiseline (68 mg, 0.56 mmol), PdCl2(PPh3)2 (20 mg, 0.0278 mmol), i zasićenog vodenog NaHCO3 (0.3 ml) u dimetoksietanu (1.5 ml) refluksirana je tokom 16 sati. Smjesa je ekstrahirana sa cH2Cl2 (10 ml x 3), kombinirani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4 i koncentrirana u vakumu. Ostatak je pročišćen s PTLC (1 mm) s aceton - heksanom (1:2) radi dobivanja spoja iz naslova (37 mg, 46% prinos).
t.t.:202-204°C
1H-NMR (CDCl3) * 9.72 (br. s, 1H), 8.46 (br. s, 2H), 7.66-7.26 (m, 7H), 3.70 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
IR (KBr) v: 3450,1700,1600,1470,1440,1260,1080, 700 cm-1
MS(EI)m/z292(M+).
Anal. izrač. za C18H15N3O2 0.2C4H10O 0.1H2O: C, 73.09; H, 5.94; N, 9.07. Nađeno: C, 73.12; H, 5.44; N, 8.72.
Primjer 92
(6RS)-6-metil-1,3-di(4-piridil)-6,7-dihidro-2H-pirano(3.4-c)-4-on
Smjesa 4-piridinkarboksaldehida (2.09 g, 19.5 mmol), 5.6-dihidro-4-hidroksi-6-metil-2H-piran-2-ona (1.00 g, 7.80 mmol), i 25% otopina amonijaka (2.0 ml) u etanolu (5 ml) refluksirana je tokom 7 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smjesa je koncentrirana u vakumu. Uljni ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom elucijom s metanol-CH2Cl2 (1:15) radi dobivanja 108 mg. Rekristaliziran oblik etil acetat - heksana dao je spoj iz naslova (60 mg, 2.5% prinos).
t.t.:>280°C
1H-NMR (DMSO-d6) * 12.39 (br. s, 1H), 8.53-8.46 (m, 4H), 7.26-7.13 (m, 4H), 4.74 (ddq, J=11.4,6.2, i 3.9 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=16.5 i 3.9 Hz, 1H), 2.88 (dd, J=16.5 i 11.4 Hz, 1H), 1.44 (d,J=6.2Hz,3H).
IR (KBr) v: 3450,1680,1600,1580,1480,1420,1380,1080,1040,820 cm-1
Anal. izrač. za C18H15N3O2 0.2 C4H8O2: C, 69.92; H, 5.18; N, 13.01. Nađeno: C, 69.54; H, 5.19; N, 13.01.
Primjer 93
Etil 2,4-dimetil-5-(4-piridil)pirol-3-karboksilat
Spoj iz naslova je dobiven prema postupku iz primjera 45 (postupak C) korištenjem etil 5-bromo-2,4-dimetilpirol-3-karboksilata (Cordell, G. A., J. Org. Chem., 1975, 40, 3161) umjesto 3-acetil-5-bromo-2,4-dimetil-1H-pirola u fazi 2.
t.t.: 180-181.5°C
1H-NMR (CDCl3) * 9.18 (br. s, 1H), 8.54 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.30 (4 J=4.4 Hz, 1H), 4.31 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.0 Hz, 3H).
IR (KBr) v: 3450,1690,1600,1430,1260,1100,1000,830 cm-1
Anal. izrač. za C14H16N2O2 0.1H2O: C, 68.33; H, 6.64;N, 11.38. Nađeno: C, 68.00; H, 6.66; N, 11.30.
Primjer 94
Metil 2-(2-metoksietil)-4-metil-5-(4-piridil)pirol-3-karboksilat
U otopinu l-hidroksimino-1-(4-piridil)-2-propanona (500 mg, 3.05 mmol)u ledenoj octenoj kiselini (18 ml) dodan je metil 5-metoksi-3-oksopentanoat (634 mg, 3.96 mmol) na sobnoj temperaturi. Zn prah (579 mg, 9.14 mmol) dodan je u smjesu na sobnoj temperaturi i smjesa je grijana dokom 1 sata na 100°C. Smjesa je filtrirana kroz blok cehte i blok je ispran s octenom kiselinom potpuno. Filtrat je isparen radi dobivanja uljnog ostatka, koji je pročišćen impulsnom kromatografijom elucijom s aceton - heksanom (1:2) radi dobivanja spoja iz naslova (220 mg, 26 % prinos).
t.t.: 177- 179°C
1H-NMR (CDCl3) * 9.81 (br. s, 1H), 8.56-8.53 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (t,
J=5.7 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.29 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H).
IR (KBr) v: 3450,1690,1610,1480,1360,1260,1120,1000,830 cm-1
Anal. izrač. za C15H18N2O3: C, 65.68; H, 6.61; N, 10.21. Nađeno: C, 65.79; H, 6.65; N, 10.13.
Primjer 95
Metil-2,5-di(4-piridil)pirol-3-karboksilat
Spoj iz naslova je dobiven prema postupku iz primjera 10 korištenjem metil 3-metoksiakrilata umjesto etil propionilacetata.
t.t.:>270°C
1H-NMR (DMSO-d6) * 12.40 (br. s, 1H), 8.53 (d, J=5.9 Hz, 2H), 8.42 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.23 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H).
IR(KBr) v: 3450,1700,1600,1430,1420,1350,1190,830 cm-1
Anal. izrač. za C16H13N3O2 0.5 H2CO3: C, 63.87; H, 4.55; N, 13.54. Nađeno: C, 63.56; H 4.45; N, 13.81.
Dalje, kemijske strukture spojeva dobiven1H gore u radnim primjerima sumarizirane su u slijedećoj tabeli. U tabeli su korištene slijedeće skraćenice: Me za metil, Et za etil ili Ph za fenil, i R2 su vezani na 4-položaj prstena pirola a R3 je vezan na 3-položaj prstena.
[image]
[image] [image]

Claims (22)

1. Spoj formule: [image] i njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time što R1 je odabran od slijedećeg: a) vodik, R6-, R6-NH-, hidroksi-R6- ili R6-O-R6-; b) R6-CO-, R6-OCO-R6-, karboksi-R6-, NH2- CO- ili R6-NH-CO-; i c) Ar-, Ar-R6-, Ar-NH- ili Ar-CO; gdje Ar je odabran od fenil, naftil, piridil, hinolil, tienil, furil, pirolil, indolil, benzotienil i benzofuril, aril ili heteraril grupa koje su opcionalno supstituirane s jednim ili dva supstituenta odabrana od C1-4 alkila, C1-4 alkoksi, halo-suptituiranog C1-4 alkila, halo-supstituiranog C1-4 alkoksi, nitro, hidroksi, amino, R6-NH-, (R6)2-N-, halo, formila, halo-supstituiranog fenoksi, halo-supstituiranog fenila, C1-4 alkil-supstituiranog fenoksi, halo-supstituiranog feniltio, C1-4 alkoksikarbonila, C1-4 alkiltio i C1-4 alkil-SO-;i gdje R6 je C1-6 alkil opcionalno supstituiran s do četiri atoma halogena; R2 i R4 su nezavisno odabrani od slijedećeg: d) vodik, halo, R6-, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, hidroksi-R6-, R6-OR6-, merkapto-R6-, R6-S-R6-, NH2, R6-NH- (R6)2-N-, R6-O-, R6-S-, R6-SO- i R6-SO2- ; e) 1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]-dekanil, [image] gdje Y je odabran od -NH, -N-R6, -N-Ar-, O i S; l je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; n je nezavisno 0, 1 ili 2; i Ar je definirano kao gore; f) Ar-, Ar-R6-, Ar-C2-6 alkenil, Ar-C2-6 alkinil, Ar-O-, Ar-O-R6-, Ar-R6-O-, Ar-S-, Ar-R6-S-, Ar-NH-, (Ar)2-R6-, Ar-R6-NH- ili (Ar)2-N-; g) R6-CO-, -NO2-, NH2-CO-, R6-NH-CO-, (R6)2-N-CO-, Ar-CO-, (Ar-R6)2-N-CO-,Ar-R6-CO-, Ar-NH-CO- ili Ar-R6-NH-CO-; i h) R6-CO-NH-, Ar-CO-NH-, Ar-R6-CO-NH- ili H2N-CO-NH-; gdje Ar i R6 su kako je gore definirano, pod uvjetom da R2 nije Ar; R3 je odabran od slijedećeg: i) C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, halo, hidroksi-R6-, R6-OR6-, R6-S-R6-, Ar-, NH2-R6- ili R6-NH-R6-; j) formil, karboksi, karboksi-R6-, tetrazolil, triazolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, R6-CO-, C2-6 alkenil-CO-, C2-6 alkinil-CO-, R6-CO-R6-, C2-6 alkenil-CO-R6-, C2-6 alkinil-CO-R6-, R6-O-CO-, R6-O-CO-R6-, R6-S-CO-, C2-6 alkenil-O-CO-, C2-6 alkinil-O-CO- ili R6-O-R6-CO-; k) R6-CO-NH-, Ar-CO-NH-, Ar-R6-CO-NH-, -NH2-, R6-NH-, (R6)2-N-, H2N-CO-NH-, R6-NH-CO-NH-, (R6)2-N-CO-NH-, Ar-NH-CO-NH-, (Ar)2-N-CO-NH-, HO-N=CH-R6-, RsO-N=CH- ili R6O-N=CH-R6-; l) R6-SO-, R6-NH-SO2-, R6-SO2-, -SO2NH2-, SONH2-, R6-NH-SO-, Ar-SO-, Ar-R6-SO-, Ar-SO2-, C2-6 alkenil-SO2-, C2-6 alkil-SO2-, Ar-R6-SO2-, Ar-NH-SO2-, Ar-R6-NH-SO2-, Ar-NH-SO- ili Ar-R6-NH-SO-; i m) Ar-CO-, Ar-R6-CO-, Ar-C2-6 alkenil-CO-, Ar-C2-6 alkinil-CO-, Ar-O-CO-. Ar-O-R6-CO-, Ar-S-R6-CO-, Ar-R6-O-CO-, Ar-R6-S-CO-, (Ar)2-C2-6 alkenil-CO-, (Ar)2-C2-6 alkinil-CO-, (Ar)2-R6-O-CO-ili (Ar)2-R6-S-CO-; gdje Ar i R6 su kako je gore definirano; ili dva od R2, R3 i R4 zajedno formiraju grupu formule -A1-B1-A2-B2-A3- koja, zajedno s atomima ugljika na koje su vezani A1 i A3, definira prsten koji ima prsten od 5 do 8 atoma, a prsten je opcionalno supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana od hidroksi, R6, C1-4 alkoksi i Ar, gdje A1, A2 i A3 su nezavisno direktna veza ili C1-4 alkilen, i B1 i B2 su nezavisno direktna veza, O, S, SO, CO, NH ili NR6; R5 je nezavisno odabran od slijedećeg: n) vodik, halo, R6-, hidroksi-R6- ili R5-O-R6-; o) Ar-, Ar-R6-, Ar-O-, Ar-S-, Ar-NH- ili Ar-CO-; i p) R6-CO-, R6-O-CO- ili R6-NH-CO-; ili dva od R5 koji su vezani na susjedne atome ugljika na prstenu piridina kompletiraju topljivi prsten benzena, a prsten benzena je opcionalno supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana od C1-4 alkila, halo-supstituiranog C1-4 alkila, halo-supstituiranog C1-4 alkoksi, nitro, hidroksi, amino i halo; gdje R6 i Ar su kako je gore definirano; m je 0, 1, 2, 3 ili 4; i atom dušika prstena piridila vezan na 5- položaju prstena pirola opcionalno je zamijenjen s N oksidnom grupom.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je odabran iz grupe (a); R2 je odabran iz grupe (d), (e) ili (f), pod uvjetom da R2 nije Ar; R3 je odabran iz grupa (i), (j), (k) i (m), pod uvjetom da R3 nije Ar, tetrazolil, triazolil, imidazolil, oksazolil, niti tiazolil; R4 je odabran iz grupe (d), (e) ili (f); R5 je odabran iz grupe (n); im je 0,1 ili 2.
3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što R1 je vodik, C1-4 alkil, C1-4 alkilamino, halo-supstituirani C1-4 alkil, hidroksi-C1-4 alkil, C1-4 alkoksialkil ili halo C1-4 alkoksi-C1-4 alkil; R2 je vodik, halo, R6-, hidroksi-R6-ili R6-OR6-; R3 je C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, halo, hidroksi-R6-, R6-O-R6-, R6-S-R6-, R6-NH-R6-, formil, karboksi, karboksi-R6-, R6-CO-, C2-6 alkenil-CO-, C2-6- alkinil-CO-, R6-CO-R6-, C2-6alkenil-CO-R6-, C2-6-alkinil-CO-Rs, R6-O-CO-, R6-O-CO-R6-, R6-S-CO-, C2-6alkenil-O-CO- ili R6-OR6-CO-; R4 je vodik, R6-, morfolino opcionalno supstituiran s jednim, dva ili tri C1-4 alkila ili fenila, 1-piperidinil opcionalno supstituiran s jednim, dva ili tri C1-4 alkila ili fenila, 4-piperazinil opcionalno supstituiran na njegovoj 1-poziciji sa C1-4 alkilom ili fenilom, piridilom, hinolilom, furilom, tienilom ili pirolilom. fenilom, naftilom, piridilom, hinolilom, tienilom, furilom, pirolilom, indolilom, benzotienilom ili benzofurilom, i gdje spomenuti fenil, naftil, piridil, hinolil, tienil, fiuril, pirolil, indolil, benzotienil ili benzofuril može opcionalno biti supstituiran s jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od C1-4 alkila, C1-4 alkoksi, hidroksi, halo, formila, C1-4 halo-supstituiranog alkila, halo-supstituiranog fenoksi, halo-supstituiranog feniltio, C1-4 alkoksikarbonila, C1-4 alkiltio i C1-4 alkil-SO-; R5 je vodik, halo, C1-4 alkil ili halo-supstituirani C1-4 alkil; i m je 0 ili 1.
4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što R1 je vodik, C1-4 alkil ili C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, R2 je vodik, halo, C1-4 alkil, hidroksi-C1-4 alkilom ili C1-4-alkoksi-C1-4 alkilom; R3 je C2-4 alkenil, C2-4 alkinil, halo, hidroksi-C1-4 alkil, 1-4 alkoksi-C1-4 alkil, formil, karboksi, C1-4 alkilkarbonil, C1-4 alkilkarbonil-C1-4 alkil, C1-4 alkoksi-karbonil, C1-4 alkoksikarbonil-C1-4 alkil, C2-4 alkeniloksikarbonil ili C1-4 alkiloksi-C1-4 alkilkarbonil; R2 i R3 su na 4 i 3 položajima prstena pirola, respektivno; R4 je Cm1-4 je alkil, morfolino, dimetilmorfolino, 1-piperidinil, 4-piperazinil opcionalno supstituiran na njegovom 1-položaju sa C1-4 alkilom, fenilom ili piridilom, fenilom, naftilom, piridilom, hinolilom, tienilom, furilom ili pirolilom, i gdje spomenuti fenil, naftil, piridil, hinolil, tienil, furil ili pirolil može biti opcionalno supstituiran s jednim ili više supstituenata nezavisno odabrana od C1-4 alkila, hidroksi, C1-4 alkoksi, halo, formila, fluorofenoksi, metoksikarbonila, etoksikarbobila, metiltio, etiltio i metil-SO-; i R5 je vodik ili halo.
5. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time što R1 je vodik, C1-4 alkil ili C1-4 alkoksi-C1-4 alkil; R2 je C1-4 alkil opcionalno supstituiran s halo, hidroksi-C1-4 alkilom ili C1-4-alkoksi-C1-4 alkilom; R3 je C2-4 alkenil, hidroksi-C1-4alkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, formil, C1-4 alkilkarbonil, C1-4 alkilkarbonil-C1-4 alkil, C1-4 alkoksi-karbonil, C1-4 alkoksikarbonil-C1-4alkil; R4 je morfolino,l- piperidinil, 4-fenil-piperazin-1-il, 1-(2-piridil)-piperazin-4-il, piridil, fenil, naftil, pirolil, furil ili tienil, i gdje spomenuti piridil, fenil, naftil, pirolil, fiuril ili tienil može opcionalno biti supstituiran sa C1-4 alkoksi, halo, formil, 4-fluorofenoksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil ili metiltio; i R5 je vodik.
6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R3 na 3-položaju i R4 na 2-položaju zajedno formiraju grupu formule -A1-B1-A2-B2-A3- koja, zajedno s atomima ugljika na koje su vezani A1 i A3, definira prsten koji ima 5 do 8 atoma prstena, a prsten je opcionalno supstituiran s jednim ili vise supstituenata odabranih od hidroksi, R6, C1-4alkoksi i Ar, gdje što A1, A2 i A3 su nezavisno direktna veza ili C1-4 alkilen, i B1 i B2 su nezavisno direktna veza, O, S, SO, CO, NH ili NR6.
7. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time što -A1-B1-A2-B2-A3- je odabran od -CO-(CH2)3-, -CO(CH2)2-, -CO-CH2-C(CH3)2-CH2-, -CO-(CH2)2-C(CH3)2-, -CO-(CH2)4-, -CO-CH2-CH(CH3)-CH2-, -CO-O-CH(CH3)-CH2- i -CO-CH2-S-CH2-.
8. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je vodik, metil ili metoksietil, R2 je metil, etil, monofluorometil, difluorometil, trifluorometil, fenil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, metoksimetil, nitrofenil, hidroksimetil ili piridil; R3 je acetil, propanoil, pentanoil, etoksikarbonil, metoksikarbonil, formil, metansulfonil, hidroksietil, hidroksimetil, benziloksikarbonil, aliloksikarbonil, karboksil, metiletoksikarbonil, 1,1-dimetiletoksikarbonil, propoksikarbonil, butoksikarbonil ili metoksietoksikarbonil; R2 i R3 su na 4 i 3 položajima prstena pirola, respektivno; R4 je metil, fenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, naftil, piridil, hinolil, tienil, fenil, vodik, morfolino, 1-piperidinil, (1-feml)-4-piperazinil ili (2-piridil)-4-piperazinil; i R5 je vodik.
9. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je jedan od slijedećih: 3-acetil-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol; 3-acetil-4-etil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol; 3-acetil-2,5-di(4-piridil)-4-trifluorometil-1H-pirol; 3-metoksiltarbonil-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol; 3 -acetil-2,4-dimetil-5-(4-piridil)-1H-pirol; 3-acetil-4-metil-2-fenil-5-(4-piridil)-1H-pirol; 3-metil-4-okso-2-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol; 3-acetil-2-(4-fluorofenil)-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol; 3-acetil-2-(2-fluorofenil)-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol; 4-okso-2-(4-piridil)-3,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol; 3,6-dimetil-4-okso-2-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol; 4-okso-2-(4-piridil)-3,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol; 3 -acetil-2-{(4-metoksikarbonil)fenil}-4-metil-5-(4-piridil)- 1H-pirol; 3-acetil-4-metil-2-(1-piperidiml)-5-(4-piridil)-1H-pirol; 3-acetil-4-metil-2-(4-fenilpiperazin-1-il)-5-(4-piridil)-1H-pirol; 3-acetil-2-(3-kloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol; 3-acetil-2-(4-klorofenil)-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol; 3-acetil-2-(4-metoksifenil)-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol; i 3-acetil-4-menl-2-(4-morfolino)-5-(4-piridil)-1H-pirol.
10. Postupak za dobivanje spoja formule: [image] naznačen time što R1, R5 i m su definirani u zahtjevu 1; R2a je nezavisno vodik, alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, Ar ili Ar-C1-4 alkil; i R7 je -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -CN ili –SO2R3a, gdje R3a je vodik, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, Ar ili Ar-C1-4 alkil, koji obuhvaća reagiranje spoja formule: [image] ili njegovog ekvivalenta ovog spoja, sa spojem formule: [image] i amina R1NH2- u reakcijski inertnom otapalu.
11. Farmaceutski preparat za tretman ili ublažavanje citokin-izazvanih oboljenja ili CAMs izazvanih oboljenja, koji sadrži terapeutski efikasnu količinu spoja formule: [image] i njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time što R1 je odabran od slijedećeg: a) vodik, R6-, R6-NH-, hidroksi-R6- ili R6-O-R6-; b) R6-CO-, R6-O-CO-R6-, karboksi-R6-, NH2-CO- ili R6-NH-CO-, i c) Ar-, Ar-R6-, Ar-NH- ili Ar-CO-; gdje Ar je odabran od fenil, naftil, piridil, hinolil, tienil, furil, pirolil, indolil, benzotienil i benzofuril, aril ili heteraril grupa koje su opcionalno supstituirane s jednim ili dva supstituenta odabrana od C1-4 alkila, C1-4 alkoksi, halo-supstituiranog C1-4 alkila, halo-supstituiranog C1-4 alkoksi, nitro, hidroksi, amino, R6-NH-, (R6)2-N-, halo, formila, halo-supstituiranog fenoksi, halo-supstituiranog fenila, C1-4 alkil-supstituiranog fenoksi, halo-supstituiranog feniltio, C1-4 alkoksikarbonila, C1-4 alkiltio i C1-4 alkil-SO-;i gdje R6je Ci.6 alkil opcionalno supstituiran s do četiri atoma halogena; R2 i R4 su nezavisno odabrani od slijedećeg: d) vodik, halo, R6-, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, hidroksi-R6-, R6-O-R6-, merkapto-R6-, R6-S-R6-, -NH2, R6-NH-, (R6)2-N-, R6-O-, R6-S-, R6-SO- i R6-SO2; e) 1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]-dekanil, [image] gdje Y je odabran od -NH, -N-R6, -N-Ar-, O i S; l je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; n je nezavisno 0, 1 ili 2; i Ar je definirano kao gore; f) Ar-, Ar-R6-, Ar-C2-6 alkenil, Ar-C2-6 alkinil, Ar-O-, Ar-O-R6-, Ar-R6-O-, Ar-S-, Ar-R6-S-, Ar-NH-, (Ar)2-R6-, Ar-R6-NH- ili (Ar)2-N-; g) R6-CO-, -NO2-, NH2-CO-, R6-NH-CO-, (R6)2- N-CO-, Ar-CO-, (Ar-R6)2-N-CO-,Ar-R6-CO-, Ar-NH-CO- ili Ar-R6-NH-CO-; i h) R6-CO-NH-, Ar-CO-NH-, Ar-R6-CO-NH- ili H2N-CO-NH-; gdje Ar i R6 su kako je gore definirano, pod uvjetom da R2 nije Ar; R3 je odabran od slijedećeg: i) C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, halo, hidroksi-R6-, R6-OR6-, R6-S-R6-, Ar-, NH2-R6- ili R6-NH-R6-; j) cijano, H2N-CO-, formil, karboksi, karboksi-R6-, tetrazolil, triazolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, R6-CO-, C2-6 alkenil-CO, C2-6 alkinil-CO-, R6-CO-R6-, C2-6 alkenil-CO-R6-, Cm alkinil-CO-R6-, R6-O-C0, R6-O-CO-R6-, R6-S-CO-, C2-6 alkenil-O-CO-, C2-6 alkinil-O-CO- ili R6-O-R6-CO-; k) R6-CO-NH-, Ar-CO-NH-, Ar-R6-CO-NH-, -NH2-, R6-NH-, (R6)2-N-, H2N-CO-NH-, R6-NH-CO-NH-, (R6)2-N-CO-NH-, Ar-NH-CO-NH-, (Ar)2-N-CO-NH-, HO-N=CH-R6-, R6O-N=CH ili R6O-N=CH-R6-; l) R6-SO-, R6-NH-SO2-, R6-SO2-, -SO2-NH2-, -SONH2, R6-NH-SO-, Ar-SO-, Ar-R6-SO, Ar-SO2-, C2-6 alkenil-SO2-, C2-6 alkinil-SO2-, Ar-R6-SO2-, Ar-NH-SO2-, Ar-R6-NH-SO2-, Ar-NH-SO- ili Ar-R6-NH-SO-; i m) Ar-CO-, Ar-R6-CO-, Ar-C2-6 alkenil-CO-, Ar-C2-6 alkinil-CO-, Ar-O-CO-, Ar-O-R6-CO-, Ar-S-R6-CO-, Ar-R6-O-CO-, Ar-R6-S-CO-, (Ar)2-C2-6 alkenil-CO-, (Ar)2-C2-6 alkinil-CO-, (Ar)2-R6-O-CO-ili (Ar)2-R6-S-CO-; gdje što Ar i R6 su kako je gore definirano; ili dva od R2, R3 i R4 zajedno formiraju grupu formule -A1-B1-A2-B2-A3- koja, zajedno s atomima ugljika na koje su vezani A1 i A3, definira prsten koji ima prsten od 5 do 8 atoma, a prsten je opcionalno supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana od hidroksi, R6, C1-4 alkoksi i Ar, gdje su A1, A2 i A3 nezavisno direktna veza ili C1-4 alkilen, i B1 i B2 su nezavisno direktna veza, O, S, SO, CO, NH ili NR; R5 je nezavisno odabran od slijedećeg: n) vodik, halo, R6-, hidroksi-R6- ili R6-O-R6-; o) Ar-, Ar-R6-, Ar-O-, Ar-S-, Ar-NH- ili Ar-CO-; i p) R6-CO-, R6-O-CO- ili R6-NH-CO-; ili dva od R5 koji su vezani na susjedne atome ugljika na prstenu piridina kompletiraju topljivi prsten benzena, a prsten benzena je opcionalno supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana od C1-4 alkila, halo-supstituiranog C1-4 alkila, halo-supstituiranog C1-4 alkoksi, nitro, hidroksi, amino i halo; gdje R6 i Ar su kako je gore definirano; m je 0, 1, 2, 3 ili 4; i atom dušika prstena piridila vezan na 5-položaju prstena pirola opcionalno je zamijenjen s N oksidnom grupom.
12. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 11, naznačen time što R1 je odabran iz grupe (a); R2 je odabran iz grupe (d), (e) ili (f), pod uvjetom da R2 nije Ar; R3 je odabran iz grupa (i), (j), (k) i (m), pod uvjetom da R3 nije Ar, tetrazolil, triazolil, imidazolil, oksazolil, niti tiazolil; R4 je odabran iz grupe (d), (e) ili (f); R5 je odabran iz grupe (n); i m je 0, 1 ili 2.
13. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 12, naznačen time što R1 je vodik, C1-4 alkil, C1-4 alkilamino, halo-supstituirani C1-4 alkil, hidroksi-C1-4, alkil, C1-4 alkoksialkil ili halo C1-4 alkoksi-C1-4 alkil; R2 je vodik, halo, R6-, hidroksi-R6- ili R6-0-R6-; R3 je C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, halo, hidroksi-R6-, R6-0-R6-, R6-S-R6-, R6-NH-R6-, formil, karboksi, karboksi-R5-, R6-CO-, C2-6 alkenil-CO-, C2-6 alkinil-CO-, R6-CO-R6-, C2-6 alkenil-CO-R6-, C2-6 alkinil-CO-R6-, R6-O-CO-, R6-O-CO-R6-, R6-S-CO-, C2-6 alkenil-O-CO- ili R6-O-R6-CO-; R4 je vodik, R6-, morfolino opcionalno supstituiran s jednim, dva ili tri C1-4 alkila ili fenila, 1-piperidinil opcionalno supstituiran s jednim, dva ili tri C1-4 alkila ili fenila, 4-piperazinil opcionalno supstituiran na njegovoj 1-poziciji sa C1-4 alkilom ili fenilom, piridilom, hinolilom, furilom, tienilom ili pirolilom, fenilom, naftilom, piridilom, hinolilom, tienilom, furilom, pirolilom, indolilom, benzotienilom ili benzofurilom, i gdje spomenuti fenil, naftil, piridil, hinolil, tienil, furil, pirolil, indolil, benzotienil ili benzofitril može opcionalno biti supstituiran s jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od C1-4 alkila, C1-4 alkoksi, hidroksi, halo, formila, C1-4 halo-supstituiranog alkila, halo-supstituiranog fenoksi, halo-supstituiranog feniltio, C1-4 alkoksikarbonila, C1-4 alkiltio i C1-4 alkil-SO-; R5 je vodik halo, C1-4 alkil ili halo-supstituirani C1-4 alkil; i m je 0 ili 1.
14. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 13, naznačen time što R1 je vodik, C1-4 alkil ili C1-4 alkoksi-C1-4 alkil; R2 je vodik, halo, C1-4 alkil opcionalno supstituiran s halo, hidroksi-C1-4 alkilom ili C1-4 alkoksi-C1-4 alkilom; R3 je C2-4 alkenil, C2-4 alkinil, halo, hidroksi-C1-4 alkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, formil, karboksi, C1-4 alkilkarbonil, C1-4 alkilkarbonil-C1-4 alkil, C1-4 alkoksi-karbonil, C1-4alkoksikarbonil-C1-4 alkil, C2-4 alkeniloksikarbonil ili C1-4 alkiloksi-C1-4 alkilkarbonil; R2 i R3 su na 4 i 3 položajima prstena pirola, respektivno; R4 je C1-4 je alkil, morfolino, dimetilmorfolino, 1-piperidinil, 4-piperazinil opcionalno supstituiran na njegovom 1-položaju sa C1-4 alkilom, fenilom ili piridilom, fenilom, naftilom, piridilom, hinolilom, tienilom, furilom ili pirolilom, i gdje spomenuti fenil, naftil, piridil, hinolil, tienil, furil ili pirolil može biti opcionalno supstituiran s jednim ili više supstituenata nezavisno odabrana od C1-4 alkila, hidroksi, C1-4 alkoksi, halo, formila, fluorofenoksi, metoksikarbonila, etoksikarbobila, metiltio, etiltio i metil-SO-; i R5 je vodik ili halo.
15. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 14, naznačen time što R1 je vodik, C1-4 alkil ili C1-4 alkoksi-C1-4 alkil; R2 je C1-4 alkil opcionalno supstituiran s halo, hidroksi-C1-4 alkilom ili C1-4 alkoksi-C1-4 alkilom; R3 je C2-4 alkenil, hidroksi-C1-4 alkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, formil, C1-4 alkilkarbonil, C1-4 alkilkarbonil-C1-4 alkil, C1-4 alkoksi-karbonil, C1-4 alkoksikarbonil-C1-4 alkil; R4 je morfolino, 1-piperidinil, 4-fenil-piperazin-1-il, 1-(2-piridil)-piperazin-4-il, piridil, fenil, naftil, pirolil, fiuril ili tienil, i gdje spomenuti piridil, fenil, naftil, pirolil, furil ili tienil može opcionalno biti supstituiran sa C1-4 alkoksi, halo, formil, 4-fluorofenoksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil ili metiltio; i R5 je vodik.
16. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 12, naznačeno time što R3 na 3-položaju i R4 na 2-položaju zajedno formiraju grupu formule -A1-B1-A2-B2-A3- koja, zajedno s atomima ugljika na koje su vezani A1 i A3, definira prsten koji ima 5 do 8 atoma prstena, a prsten je opcionalno supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih od hidroksi, R6, C1-4 alkoksi i Ar, gdje A1, A2 i A3 su nezavisno direktna veza ili C1-4 alkilen, i B1 i B2 su nezavisno direktna veza, O, S, SO, CO, NH ili NR6.
17. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 16, naznačeno time što -A1-B1-A2-B2-A3- je odabran od -CO-(CH2)3-, -CO(CH2)2-, -CO-CH2-C(CH3)2-CH2-, -CO-(CH2)2-C(CH3)2-, -CO-(CH2)4-, -CO-CH2-CH(CH3)-CH2-, -CO-O-CH(CH3)-CH2- i -CO-CH2-S-CH2-.
18. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 12, naznačen time što R1 je vodik, metil ili metoksietil, R3 je metil, etil, monofluorometil, difluorometil, trifluorometil, fenil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, metoksimetil, nitrofenil, hidroksimetil ili piridil; R3 je acetil, propanoil, pentanoil, etoksikarbonil, metoksikarbonil, formil, metansulfonil, hidroksietil, hidroksimetil, benziloksikarbonil, aliloksikarbonil, karboksil, metiletoksikarbonil, 1,1-dimetiletoksikarbonil, propoksikarbonil, butoksikarbonil ili metoksietoksikarbonil; R2 i R3 su na 4 i 3 položajima prstena pirola, respektivno; R4 je metil, fenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, naftil, piridil, hinolil, tienil, fenil, vodik, morfolino, 1-piperidinil, (1-fenil)-4-piperazinil ili (2-piridil)-4-piperazinil; i R5 je vodik.
19. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 12, naznačen time što je jedan od slijedećih: 3-acetil-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol; 3-acetil-4-etil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol; 3-acetil-2,5-di(4-piridil)-4-trifluorometil-1H-pirol; 3-metoksikarbonil-4-metil-2,5-di(4-piridil)-1H-pirol; 3-acetil-2,4-dimetil-5-(4-piridil)-1H-pirol; 3-acetil-4-metil-2-fenil-5-(4-piridil)-1H-pirol; 3-metil-4-okso-2-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol; 3-acetil-2-(4-fluorofenil)-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol; 3-acetil-2-(2-fluorofenil)-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol; 4-okso-2-(4-piridil)-3,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol; 3,6-dimetil-4-okso-2-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol; 4-okso-2-(4-piridil)-3,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol; 3-acetil-2-{(4-metoksikarbonil)fenil}-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol; 3-acetil-4-metil-2-(1-piperidinil)-5-(4-piridil)- 1H-pirol; 3-acetil-4-metil-2-(4-fenilpiperazin-1-il)-5-(4-piridil)-1H-pirol; 3-acetil-2-(3-kloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol; 3-acetil-2-(4-klorofenil)-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol; 3-acetil-2-(4-metoksifenil)-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirol; i 3-acetil-4-metil-2-(4-morfolino)-5-(4-piridil)-1H-pirol.
20. Farmaceutski preparat za tretman ili ublažavanje astme, artritisa, upalnog oboljenja crijeva, sepse, septičkog šoka, rinitisa, upala organa, ATDS, različitih upalnih oboljenja, kardiovaskularnih oboljenja, psorijaze, tromboze, Crohn-ove bolesti, kakeksije, viralnih infekcija, gihta, reakcije na cjepiva, odbijanja transplantanta, naznačen time što sadrži terapeutski efikasnu količinu spoja iz zahtjeva 1 i njegov farmaceutski prihvatljivi nosač.
21. Postupak za tretman stanja oboljenja uzrokovanih sa citokin-izazvanim oboljenjima ili CAMs izazvanih oboljenja, kod subjekta sisavca, naznačen time što obuhvaća unošenje u spomenuti subjekt terapeutski efikasne količine spoja prema zahtjevu 1.
22. Postupak za tretman astme, artritisa, upalnog oboljenja crijeva, sepse, septičkog šoka, rinitisa, upala organa, AIDS, različitih upalnih oboljenja, kardiovaskularnih oboljenja, psorijaze, tromboze, Crohn-ove bolesti, kakeksije, viralnih infekcija, gihta, reakcije na cjepiva, odbijanja transplantanta, kod subjekta sisavca, naznačen time što obuhvaća unošenje u spomenuti subjekt terapeutski efikasne količine spoja prema zahtjevu 1.
HRPCT/IB96/00671A 1996-07-11 1997-07-11 Pyridylpyrrole compounds HRP970378A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB9600671 1996-07-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP970378A2 true HRP970378A2 (en) 1998-08-31

Family

ID=11004451

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRPCT/IB96/00671A HRP970378A2 (en) 1996-07-11 1997-07-11 Pyridylpyrrole compounds

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6417202B1 (hr)
EP (1) EP0912548A1 (hr)
AP (1) AP9701041A0 (hr)
AR (1) AR007828A1 (hr)
AU (1) AU3044197A (hr)
BR (1) BR9710352A (hr)
CA (1) CA2260213C (hr)
HN (1) HN1997000090A (hr)
HR (1) HRP970378A2 (hr)
ID (1) ID19476A (hr)
MA (1) MA26433A1 (hr)
PA (1) PA8432901A1 (hr)
TN (1) TNSN97119A1 (hr)
WO (1) WO1998002430A1 (hr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5945418A (en) * 1996-12-18 1999-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6147080A (en) * 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6608060B1 (en) 1996-12-18 2003-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
PT853083E (pt) * 1997-01-06 2001-12-28 Pfizer Composto de piridilfurano e piridiltiofeno e sua utilizacao farmaceutica
FR2771412B1 (fr) * 1997-11-26 2000-04-28 Adir Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN1162151C (zh) * 1998-01-14 2004-08-18 日本新药株式会社 钾通道激活剂
WO1999061016A1 (en) * 1998-05-27 1999-12-02 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Cyclooxygenase-2 inhibitors
AU4315100A (en) * 1999-04-28 2000-11-17 Sankyo Company Limited Preventive or inhibitory agents for hepatopathy
DK1178981T3 (da) 1999-05-14 2003-09-29 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituerede 3-pyridyl-4-arylpyrroler og deres terapeutiske og profylaktiske anvendelser
DE60024861T2 (de) * 1999-10-28 2006-07-06 Trine Pharmaceuticals, Inc., Waltham Pumpeninhibitoren zur freisetzung von medikamenten
GB0003154D0 (en) * 2000-02-12 2000-04-05 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
GB0016453D0 (en) * 2000-07-04 2000-08-23 Hoffmann La Roche Pyrrole derivatives
EP1352906A4 (en) * 2001-01-18 2004-06-16 Sankyo Co COMPOSITIONS FOR PREVENTION OR TREATMENT OF LIVER DISEASES
US7056917B2 (en) * 2001-04-26 2006-06-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
CA2445697A1 (en) * 2001-04-26 2002-11-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
SE0102617D0 (sv) 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102616D0 (sv) 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
ATE309239T1 (de) 2001-08-30 2005-11-15 Hoffmann La Roche Aminopyrrol verbindungen als entzündungshemmende wirkstoffe
AU2003301226A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corp Acyclic pyrazole compounds for the inhibition of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2
SE0300091D0 (sv) 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300092D0 (sv) 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050043346A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
JP2007523145A (ja) * 2004-02-20 2007-08-16 アストラゼネカ アクチボラグ ゴナドトロピン放出ホルモン（ｇｎｒｈ）アンタゴニストとしてのピロール誘導体
AU2006332019B2 (en) * 2005-12-19 2012-03-29 Syngenta Limited Substituted aromatic heterocyclic compounds as fungicides
US7618982B2 (en) * 2005-12-19 2009-11-17 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Heteroarylpyrrolopyridinones active as kinase inhibitors
EA015126B1 (ru) * 2006-03-27 2011-06-30 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Пиридил- и пиримидинилзамещённые производные пиррола, тиофена и фурана в качестве ингибиторов киназ
JP2010504295A (ja) 2006-09-21 2010-02-12 ノバルティス アーゲー サイトカイン介在疾患の処置に有用なピロール誘導体
CN104379573A (zh) * 2012-04-20 2015-02-25 艾伯维公司 异吲哚酮衍生物
MX2014012635A (es) * 2012-04-20 2015-05-15 Abbvie Inc Derivados de isoindolona.
CN105164113B (zh) * 2013-03-12 2018-03-02 艾伯维公司 吡咯酰胺抑制剂
ES2708211T3 (es) 2014-06-17 2019-04-09 Bayer Pharma AG 3-amino-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-onas
WO2017102649A1 (en) * 2015-12-16 2017-06-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hetero-1,5,6,7-tetrahydro-4h-indol-4-ones

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5356897A (en) 1991-09-09 1994-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(heteroaryl)-pyrazololi[1,5-a]pyrimidines
EP0871444A4 (en) 1995-08-10 1999-01-13 Merck & Co Inc 2.5 SUBSTITUTED ARYL PYRROL, THE COMPOSITIONS THAT CONTAIN AND THE USE THEREOF
ATE235239T1 (de) * 1995-08-10 2003-04-15 Merck & Co Inc 2-substituierte aryl-pyrrolen, zusammensetzungen solche verbindungen enthaltend und deren verwendung
AU702887B2 (en) * 1995-10-31 1999-03-11 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
WO1997016441A1 (en) 1995-10-31 1997-05-09 Merck & Co., Inc. Substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
AU7529096A (en) * 1995-10-31 1997-05-22 Merck & Co., Inc. Substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5776954A (en) * 1996-10-30 1998-07-07 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
CA2260213A1 (en) 1998-01-22
HN1997000090A (es) 1997-12-26
ID19476A (id) 1998-07-16
MA26433A1 (fr) 2004-12-20
US6417202B1 (en) 2002-07-09
PA8432901A1 (es) 2000-05-24
US20020049235A1 (en) 2002-04-25
BR9710352A (pt) 1999-08-17
WO1998002430A1 (en) 1998-01-22
CA2260213C (en) 2005-03-29
AU3044197A (en) 1998-02-09
AR007828A1 (es) 1999-11-24
EP0912548A1 (en) 1999-05-06
AP9701041A0 (en) 1999-01-10
TNSN97119A1 (fr) 2005-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP970378A2 (en) Pyridylpyrrole compounds
JP6553236B2 (ja) Ｃｃ９アンタゴニストとしてのピラゾール−１−イルベンゼンスルホンアミド
JP6833896B2 (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
US6048880A (en) Pyridylfuran and pyridylthiophene compounds
JP2022518860A (ja) 免疫調節剤、組成物およびその使用方法
CA3009669C (en) Bruton's tyrosine kinase inhibitors
JP2019530732A (ja) 免疫モジュレータとして有用な対称または半対称化合物
US20220064113A1 (en) Compound for inhibiting pge2/ep4 signaling transduction inhibiting, preparation method therefor, and medical uses thereof
KR20160101899A (ko) 브로모도메인 억제제
KR20160132470A (ko) 피페리딘-다이온 유도체
BG65106B1 (bg) Заместени 2-арил-3-(хетероарил)-имидазо[1,2-а]пиримидини, лекарствени средства, които ги съдържат, използването им и метод за тяхното получаване
EA007298B1 (ru) Гетероариламины в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета (ингибиторов gsk3)
KR20110033299A (ko) 트리-사이클릭 피라졸로피리딘 키나제 억제제
JPWO2012008563A1 (ja) 含窒素芳香族複素環誘導体
CA2799146A1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound having inhibitory effect on production of kynurenine
JP2016517412A (ja) Ｆａｓｎを阻害するための新規化合物および組成物
JP2020513403A (ja) 置換ピラゾールおよびピロール化合物の使用する方法ならびに過剰増殖性疾患の治療のための方法
KR20110016998A (ko) 키나제 억제제로서의 아자카르볼린 유도체, 그의 제조 및 그의 치료 용도
JP4805166B2 (ja) アロイルフランおよびアロイルチオフェン
UA82563C2 (uk) Похідні піримідин-2-аміну і їх застосування як антагоністів аденозинового рецептора a2b
JP2022519106A (ja) Ｔｌｒ阻害剤
JP2020516672A (ja) 治療用化合物
BG65128B1 (bg) Заместени пирамидинови съединения и тяхното използване
JP3455230B2 (ja) インターロイキン―およびｔｎｆアンタゴニストとして有用なピリジルピロール化合物
CA3167785A1 (en) Heterocyclic compounds for modulating nr2f6

Legal Events

Date Code Title Description
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 19980711

Year of fee payment: 2

A1OB Publication of a patent application
ODBC Application rejected