HRP960458A2 - (methylsulfonyl)phenyl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors - Google Patents

(methylsulfonyl)phenyl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HRP960458A2
HRP960458A2 HR60/011,637A HRP960458A HRP960458A2 HR P960458 A2 HRP960458 A2 HR P960458A2 HR P960458 A HRP960458 A HR P960458A HR P960458 A2 HRP960458 A2 HR P960458A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
hydrogen
substituents
Prior art date
Application number
HR60/011,637A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Belley
Jacques Y Gauthier
Erich Grimm
Yves Leblanc
Chun-Sing Li
Michael Therien
Carmeron Black
Cheuk-Kun Lau
Petpiboon Prasit
Patrick Roy
Original Assignee
Merck Frosst Canada Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9602939.2A external-priority patent/GB9602939D0/en
Priority claimed from GBGB9605645.2A external-priority patent/GB9605645D0/en
Application filed by Merck Frosst Canada Inc filed Critical Merck Frosst Canada Inc
Publication of HRP960458A2 publication Critical patent/HRP960458A2/hr
Publication of HRP960458B1 publication Critical patent/HRP960458B1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Prema međunarodnom klasificiranju patenata ovaj izum spada u skupinu C07D-307/33.
Stanje tehnike
Ovaj izum odnosi se na postupke liječenja bolesti izazvanih djelovanjem ciklooksigenaze i izvjesnih farmaceutskih spojeva.
Ne steroidni, protu upalni lijekovi ispoljavaju najveći dio svojih protu upalnih, analgetičkih i antipiretičkih aktivnosti i inhibiraju hormonima izazvane kontrakcije radnice i rast izvjesnih tipova zloćudnih tumora inhibiranjem prostaglandin G/H sintazu, također poznatu kao ciklooksigena. U početku je bio poznat samo jedan oblik ciklooksigenaze, koji odgovara ciklooksigenazi-1 (COX-1) ili konstitucijski enzim, kao što je originalni identificiran u goveđim sjemenicima. U novije vrijeme, gen za drugi proizvodljivi oblik ciklooksigenaze, ciklooksigenaza-2 (COX-2) je kloniran, sekvencioniran i karakteriziran u početku iz pilećih, mišijih i ljudskih izvora. Ovaj enzim je različit od COX-1 koji je kloniran, sekvencioniran i karakteriziran iz različitih izvora uključujući ovčije, misije i ljudske. Drugi oblik ciklooksigenaze, COX-2, brzo se i lako proizvodi nizom agenasa uključujući mitogene, endotoksine, hormone, citokine i čimbenike rasta, kako prostaglandini imaju fiziološke i patološke uloge, zaključili smo da je konstitucijski enzim, COX-1, odgovoran, velikim dijelom, za endogeno bazalno oslobađanje prostaglandina i stoga važan u njihovim fiziološkim funkcijama kao što je održavanje gastrointesticijskog integriteta i bubrežnog krvotoka. Nasuprot tome, zaključili smo da je proizvodljivi oblik, COX-2, uglavnom odgovoran za patološka djelovanja prostaglandina, pri čemu se brza indukcija enzima odvija u odgovoru na takve agense kao što su inflamacijski agensi, hormoni, čimbenici rasta, i citokini. Prema tome, selekcijski inhibitor za COX-2, imati će slične anti inflamacijske, antipiretičke i analgetičke osobenosti, u odnosu na uobičajeni nesteroidni inflamacijski lijek, i pored toga će inhibirati hormonski izazvane kontrakcije rodnice i imati potencijalne anti tumorske učinke, ali će imati i smanjenu sposobnost utjecaja na mehanizmu bazirana sporedna djelovanja. Posebno, takav spoj će imati smanjen potencijal za sporedna djelovanja na bubrege, smanjeno djelovanje na vrijeme krvarenja i moguću smanjenu sposobnost izazivanja napadaja astme u astmatičara osjetljivih na aspirin.
Pored toga, takav spoj će inhibirati prostanoidno izazvanu kontrakciju glatkih mišića sprečavanjem sinteze kontrakcijskih prostanoida i stoga se može upotrijebiti u liječenju dismenoreja, prijevremenih trudova, astme i eosinofiliji srodnih oboljenja. Također će biti od uporabe u liječenju Alzehajmerove bolesti, za smanjenje gubitka kostiju naročito u žena poslije menopauze (tj. liječenju osteoporoze) i liječenje glaukoma.
Kratak opis moguće korisnosti inhibitora ciklooksigenaze-2 dan je u članku John Vane-a, Nature, Vol. 367, str. 215-216, 1994, i u članku u Drug News and Perspectives, Vol. 7, str. 501-512, 1994.
Kratak opis izuma
Izum obuhvaća novi spoj formule l kao i postupak za liječenje bolesti izazvanih djelovanjem ciklooksigenaze-2 koji uključuje primjenu na oboljelog kojem je potrebno takvo liječenje netoksičnom terapijski učinkovitom količinom spoja formule l.
[image]
Izum također obuhvaća izvjesne farmaceutske spojeve za liječnje bolesti izazvanih djelovanjem ciklooksigenaze-2, koji sadrže spojeve formule I.
Detaljan opis izuma
Izum također obuhvaća novi spoj formule l kao i postupak za liječenje bolesti izazvanih djelovanjem ciklooksigenaze-2 koji uključuje primjenu na oboljelog kojem je potreban takav postupak liječenja netoksičnom terapijski učinkovitom količinom spoja formule I.
[image]
ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli gdje je:
X izabran iz skupine koja se sastoji od
(a) CH2,
(b) CHOH,
(c) CO,
(d) O,
(e) S, i
(f) N(R15),
pod uvjetom da kada su R3 i R4 drukčiji od toga da su
(1) oba vodici,
(2) oba C1-10alkil, ili
(3) spojeni zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore zasićeni moniciklički prsten od 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma tada je X je izabran iz CO, O, S ili N(R15);
Y je izabran iz skupine koja se sastoji od
(a) C(R11)(R12),
(b) CO,
(c) O, i
(d) S;
R1 je izabran iz skupine koja se sastoji od
(a) SO2CH3,
(b) SO2NR16R17,
(c) SO2NHC(O)CF3,
(d) S(O)(NH)NH2,
(e) S(O)(NH)NHC(O)CF3,
(f) P(O)(CH3)NH2, i
(g) P(O)(CH3)2,
R2 je izabran iz skupine koja se sastoji od
(a) C1-10alkila,
(b) mono-, di- ili tri-supstituiranog fenila ili naftila gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od
(1) vodika,
(2) halogena,
(3) C1-10alkoksi,
(4) C1-10alkiltio,
(5) CN,
(6) C1-10fluoralkila,
(7) C1-10alkila,
(8) N3,
(9) -CO2H,
(10) -CO2-C1-10alkila
(11)-C(R5)(R6)-OH,
(12)-C(R5)(R6)-O-C1-4alkila, i
(13) C1-6alkil-CO2-R5,
(14) benziloksi,
(15)-O-(C1-6alkil)-CO2R5, i
(16)-O-(C1-6aikil)-NR5R6,
(c) mono-, di- ili tri- supstituiranog heteroarila gdje je heteroaril monociklički aromatski prsten od 5 atoma, navedeni prsten ima jedan heteroatom koji je S, O, ili N, i može sadržavati 1, 2, ili 3 dodatna N atoma; ili heteroaril je monociklički prsten od 6 atoma, kada navedeni prsten ima jedan heteroatom koji je N, i može imati 1, 2, ili 3 dodatna N atoma, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od
(1) vodika,
(2) halogena,
(3) d.njalkila,
(4) C1-10alkoksi,
(5) C1-10alkiitio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) N3,
(9) -C(R5)(R6)-OH,
(10) -C(R5)(R6)-O-C1-10alkila, i
(11) C1-6fluoralkila;
(d) mono- ili di- supstituiranog benzoheterocikla u kojem je heterocikl 5, 6, ili 7-mo člani prsten koji se može sastojati od 1 ili 2 heteroatoma neovisno izabrana iz O, S, ili N i može sadržavati karbonilnu ili sulfonilnu skupinu; gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od
(1) vodika,
(2) halogena,
(3) C1-10oalkila,
(4) C1-10alkoksi,
(5) C1-10alkiltio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) N3,
(9) -C(R5)(R6)-OH,
(10) -C(R5)(R6)-O-C1-10alkila, i
(11) C1-6fluoralkila;
(e) heterocikličke skupine od 5, 6, ili 7 članova koja sadrži 1 ili 2 heteroatoma izabrana iz O, S, ili N i može sadržavati karbonilnu ili sulfonilnu skupinu.
(f) mono- ili di- supstituiranog benzokarbocikla gdje je karbociki 5, 6, ili 7-mo člani prsten koji može sadržavati karbonilnu skupinu, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od
(1) vodika,
(2) halogena,
(3) C1-10alkila,
(4) C1-10alkoksi,
(5) C1-10alkiltio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) N3,
(9) -C(R5)(R6)-OH,
(10)-C(R5)(R6)-O- C1-10alkila, i
(11)d.6fluoralkila;
(g) mono- ili di- supstituiranog bicikličkog heteroarila od 8, 9, ili 10 članova, koji sadrže od 2 do 5 heteroatoma neovisno izabrana iz O, S, ili N, a koji u svakom prstenu imaju jedan heteroatom, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od
(1) vodika,
(2) halogena,
(3) C1-10alkila,
(4) C1-10alkoksi,
(5) C1-10alkiltio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) N3,
(9) -C(R5)(R6)-OH,
(10)-C(R5)(R6)-O- C1-10alkila, i
(11) C1-6efluoralkila;
R3 je vodik, C1-10alkil, CH2OR7, CN, CH2CN, C1-6fluoralkil, F, CON(R7)2, mono- ili di-supstituirani fenil, mono- ili di- supstiutirani benzil, mono- ili di- supstituirani heteroaril, mono-ili di- supstituirani heteroarilmetil, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od
(1) vodika,
(2) halogena,
(3) C1-6alkila,
(4) C1-6alkoksi,
(5) C1-6alkiltio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) N3,
(9) -C(R5)(R6)-OH,
(10)-C(R5)(R6)-O- C1-4alkila, i
(11) C1-6fluoralkila;
R4 je
(a) vodik,
(b) C1-10alkil,
(c) C1-10alkoksi,
(d) C1-10alkiltio,
(e) -OH,
(f) -OCOR7,
(g) -SH,
(h) -SCOR7,
(i) -OCO2R3,
G) -SCO2R8,
(k) OCON(R7)2,
(l) SCON(R7)2, i
(m) C1-6fluoralkil;
ili R3 i R4 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore zasićeni monociklički ugljikov prsten od 3, 4, 5, 6, ili 7 atoma; R5 i R6 su neovisno svaki izabrani iz skupine koja se sastoji od
(a) vodika, i
(b) C1-10alkila,
ili R5 i R6 zajedno s atomom za kojeg su vezani tvore zasićeni monociklički prsten od 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma;
svaki R7 je neovisno izabran iz skupine koja se sastoji od
(a) vodika,
(b) C1-6alkila,
(c) fenila ili monosupstituiranog fenila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkiltio, CN, ili CF3, i
(d) benzila ili monosupstituiranog benzila gdje susptituenti mogu biti halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkiltio, CN, ili CF3, ili
dvije R7 skupine spojene zajedno s dušikom za kojeg su vezane tvore zasićeni monociklički prsten od 5, 6, ili 7 atoma, koji mogu sadržavati dodatni O, S ili NR5;
svaki R8 neovisno je izabran iz skupine koja se sastoji od
(a) C1-6alkila,
(b) fenila ili monosupstituiranog fenila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkiltio, CN, ili CF3;
(c) benzila ili monosupstituiranog benzila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkiltio, CN, ili CF3;
R9 i R10 neovisno su izabrani iz skupine koja se sastoji od:
(a) vodika, i
(b) C1-7alkila, ili
R9 i R10 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore karbonilnu ili tiokarbonilnu skupinu;
R11 i R12 su neovisno
(a) vodik,
(b) mono- ili di- supstituirani fenil ili mono- ili di- supstituirani benzil ili mono- ili di-supstituirani heteroaril ili mono- ili di- supstituirani heteroarilmetil, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od
(1) vodika,
(2) fluora, klora, broma i joda,
(3) C1-6alkila,
(4) C1-6alkoksi,
(5) C1-6alkiltio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) N3'
(9) -C(R13)(R14)-OH,
(10)-C(R13)(R14)-O- C1-4alkila i
(11) C1-6fluoralkila, ili
(c) C1-7alkila, CH2OR7, CN, CH2CN, C1-6fluoralkila, CON(R7)2, F, ili OR7; ili
R11 i R12 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore zasićeni monociklički prsten od 3, 4, 5, 6, ili 7 atoma;
R13 i R14 su neovisno izabrani iz skupine koja se sastoji od:
(a) vodika,
(b) C1-7alkila, ili
R13 i R14 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore karbonil, -C(=S)-, ili zasićeni monociklički ugljikov prsten od 3, 4, 5, 6, ili 7 atoma.
R15 je izabran iz skupine koja se sastoji od:
(a) vodika,
(b) C1-10alkila,
(c) mono-, di- ili tri- supstituiranog fenila ili naftila gdje supstituenti mogu biti izabrani iz skupine koja se sastoji od
(1) vodika,
(2) halogena,
(3) C1-10alkoksi,
(4) C1-10alkiltio,
(5) CN,
(6) C1-6fluoralkila,
(7) C1-6alkila,
(8) N3,
(9)-CO2H,
(10) -CO2- C1-10alkila,
(11)-C(R5)(R6)-OH,
(12) -C(R5)(R6)-O- C1-alkila, i
(13)- C1-6alkil-CO2-R5;
(14) benziloksi,
(15)-O-(C1-6alkila)-CO2R5, i
(16) -O-( C1-6alkil)-NR5R6,
(d) mono-, di- ili tri- supstituiranog heteroarila gdje je heteroaril monociklički aromatski prsten od 5 atoma, navedeni prsten ima jedan heteroatom koji je S, O, ili N, i može sadržavati 1, 2, ili 3 dodatna N atoma; ili heteroaril je monociklički prsten od 6 atoma, navedeni prsten ima jedan heteroatom koji je N, i može sadržavati 1, 2, ili 3 dodatna N atoma, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od
(1) vodika,
(2) halogena,
(3) C1-10alkila,
(4) C1-10alkoksi,
(5) C1-10alkiltio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) N3,
(9) -C(R5)(R6)-OH,
(10)-C(R5)(R6)-O- C1-10alkila, i
(11) C1-6fluoralkila;
(e) mono- ili di- supstituiranog benzoheterocikla gdje je heterocikl 5, 6, ili 7-mo člani prsten koji može imati 1 ili 2 heteroatoma neovisno izabrana od O, S, ili N i može sadržavati karbonilnu ili sulfonilnu skupinu; gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od
(1) vodika,
(2) halogena,
(3) C1-10alkila,
(4) C1-10alkoksi,
(5) C1-10alkiltio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) N3,
(9) -C(R5)(R6)-OH,
(10)-C(R5)(R6)-O- C1-10alkila, i
(11) C1-6fluoralkila;
(f) heterocikličke skupine od 5, 6 ili 7 članova koji sadrže 1 ili 2 heteroatoma izabrana iz O,S ili N i može sadržavati karbonilnu ili sulfonilnu skupinu,
(g) mono- ili di- supstituiranog benzokarbocikla u kojem je karbocikl 5, 6, ili 7-mo člani prsten koji može sadržavati karbonilnu skupinu, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od
(1) vodika,
(2) halogena,
(3) C1-10alkila,
(4) C1-10alkoksi,
(5) C1-10alkiltio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) N3,
(9) -C(R5)(R6)-OH,
(10)-C(R5)(R6)-O- C1-4alkila, i
(11) -C1-6fluoralkila;
R16 i R17 su neovisno izabrani iz skupine koja se sastoji od
(a) vodika,
(b) C1-10alkila,
(c) C1-10alkan karbonske kiseline,
(d) C1-10alkilamina,
(e) fenila ili monosupstituiranog fenila gdje su supstituenti halogen, C1-10alkil, C1-10alkoksi, C1-10alkiltio, C1-10alkan karbonska kiselina, C1-10alkilamin, CN, CO2H ili CF3, i
(f) benzila ili monosupstituiranog benzila gdje su supstituenti halogen, C1-10alkil, C1-10alkoksi, C1-10alkiltio, C1-10alkan karbonska kiselina, C1-10alkilamin, CN, CO2H ili CF3, ili
R16 i R17 zajedno s dušikom za kojeg su vezani tvore zasićeni monociklički prsten od 5, 6 ili 7 atoma, koji mogu sadržavati dodatni O, S ili NR5.
Unutar ovog ostvarenja nalazi se vrsta spoja gdje R9 i R10 zajedno s ugljikovim atomom za kojeg su vezani tvore karbonil.
Unutar ove vrste je razred u kojem je
X = O;
Y = O;
R1 je izabran iz skupine koja se sastoji od
(a) SO2CH3,
(b) S(O)2NR16R17, i
(c) S(O)(NH)NH2;
R2 je izabran iz skupine koja se sastoji od
mono-, di- ili tri- supstituiranog fenila ili naftila gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od
(1) vodika,
(2) halogena,
(3) C1-4alkoksi,
(4) C1-4alkiltio,
(5) CN,
(6) C1-3fluoralkila,
(7) C1-4alkila,
(8) -CO2H,
(9) -CO2- C1-10alkila,
(10) -C(R5)(R6)-OH,
R3 je vodik, C1-6alkil, CH2OR7, CN, CH2CN, C1-4fluoralkil, F, CON(R7)2, mono- ili di-supstituirani fenil, mono- ili di- supstiutirani benzil, mono- ili di- supstituirani heteroaril, mono- ili di- supstituirani heteroarilmetil, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od
(1) vodika,
(2) halogena,
(3) C1-4alkila,
(4) C1-4alkoksi,
(5) C1-4alkiltio,
(6)CN,
(7)CF3
(8) -C(R5)(R6)-OH, i
R4 je
(a) vodik,
(b) C1-6alkil,
(c) C1-6alkoksi,
(d) C1-6alkiltio,
(e)-OH,
(f) -OCOR7,
(g) -SCOR7
(h) -OCOR8,
(i) -SCO2R8, i
ili R3 i R4 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore zasićeni monociklički prsten od 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma;
R5 i R6 su svaki neovisno izabrani iz skupine koja se sastoji od
(a) vodika, i
(b) C1-6alkila,
ili R5 i R6 zajedno s atomom za kojeg su vezani tvore zasićeni monociklički prsten od 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma;
svaki R7 je neovisno izabran iz skupine koja se sastoji od
(a) vodika,
(b) C1-4alkila,
(c) fenila ili monosupstituiranog fenila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3, i
(d) benzila ili monosupstituiranog benzila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, Valkiltio, CN, ili CF3.
svaki R8 je neovisno izabran iz skupine koja se sastoji od
(a) C1-4alkila,
(b) fenila ili monosupstituiranog fenila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3, i
(c) benzila illi monosupstituiranog benzila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3;
svaki R9 i R10 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore karbonil;
R16 i R17 su neovisno izabrani iz skupine koja se sastoji od
(a) vodika,
(b) C1-6alkila,
(c) C1-6alkan karbonske kiseline,
(d) C1-6alkilamina,
(e) fenila ili monosupstituiranog fenila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkiltio, C1-6alkan karbonska kiselina, C1-6alkilamin, CN, CO2H ili CF3, i
(f) benzila ili monosupstituiranog benzila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkiltio,
C1-6alkan karbonska kiselina, C1-6alkilamin, CN, CO2H ili CF3.
Unutar ovog razreda je pod-razred spojeva gdje je
X je O;
Y je O;
R1 je izabran iz skupine koja se sastoji od
(a) SO2CH3, i
(b) SO2NR16R17;
R2 je izabran iz skupine koja se sastoji od mono- ili di- supstituiranog fenila ili naftila gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od
(1) vodika,
(2) halogena,
(3) CN,
(4) CF3, i
(5) C1-4alkila,
R3 je vodik ili C1-3alkil;
R4 je vodik ili C1-3alkil;
R9 i R10 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore karbonil. R16 i R17 su vodik.
Unutar ovog pod-razreda nalazi se skupina spojeva gdje je
X je O;
Y je O;
R1 je izabran iz skupine koja se sastoji od
(a) SO2CH3, i
(b) SO2NR16R17;
R2 je izabran iz skupine koja se sastoji od mono- ili di- supstituiranog fenila ili naftila gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od
(1) vodika,
(2) halogena,
(3) CN,
(4) CF3, i
(5) C1-4alkila,
R3 je metil ili etil;
R4 je metil ili etil; i
R9 i R10 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore karbonil.
Unutar gornje realizacije postoji još jedna druga vrsta spojeva gdje je X izabran iz skupine koja se sastoji od
(a) CH2, i
(b) O,
Y je izabran iz skupine koja se sastoji od
(a) CH2 i
(b) O,
R1 je izabran iz skupine koja se sastoji od
(a) SO2CH3
(b) SO2NR16R17, i
(e) S(O)(NH)NH2;
R2 je izabran iz skupine koja se sastoji od
(a) mono-, di- ili tri- supstituiranog heteroarila gdje je heteroaril monociklički aromatski prsten koji ima jedan heteroatom od 5 atoma, a navedeni prsten je S, O, ili N, i može sadržavati 1, 2, ili 3 dodatna N atoma; ili heteroaril je monociklički prsten od 6 atoma, te navedeni prsten ima jedan heteroatom koji je N, i može sadržavati 1, 2, ili 3 dodatna N atoma, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od
(1) vodika,
(2) halogena,
(3) C1-6alkila,
(4) C1-6alkoksi,
(5) C1-6alkiltio,
(6) CN,
(7)CF3
(8) -C(R5)(R6)OH, i
(b) mono- ili di- supstituiranog benzoheterocikla u kojem je heterocikl 5, 6, ili 7-mo člani prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma neovisno izabrana iz O, S, ili N i može sadržavati karbonilnu ili sulfonilnu skupinu; gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od
(1) vodika,
(2) halogena,
(3) C1-6alkila,
(4) C1-6alkoksi,
(5) C1-6alkiltio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) -C(R5)(R6)-OH, i
(c) heterocikličke skupine od 5, 6, ili 7 članova koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma izabrana iz O, S, ili N i može sadržavati karbonilnu ili sulfonilnu skupinu.
(d) mono- ili di- supstituiranog benzokarbocikla u kojem je karbocikl 5, 6, ili 7-mo člani prsten koji može sadržavati karbonilnu skupinu, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od
(1) vodika,
(2) halogena,
(3) d.6alkila,
(4) Ci.6alkoksi,
(5) CLealkiltio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) -CCR^R^-OH, i
(e) mono- ili di- supstiuiranog bicikličkog heteroarila od 8, 9, ili 10 članova, koji sadrže 2, 3, 4 ili 5 heteroatoma izabrana iz O, S, ili N, i i od kojih svaki prsten sadrži makar jedan heteratom, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od
(1) vodika,
(2) halogena,
(3) C1-6alkila,
(4) C1-6alkoksi,
(5) C1-6alkiltio,
(6) CN,
(7)CF3
(8) -C(R5)(R6)-OH, i
R3 je vodik, C1-6alkil, CH2OR7, CN, CH2CN, C1-3fluoralkil, F, CON(R7)2, mono- ili di-supstituirani fenil, mono- ili di- supstituirani benzil, mono- ili di- supstituirani heteroaril, mono- ili di- supstituirani heteroarilmetil, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od
(1) vodika,
(2) halogena,
(3) C1-4alkila,
(4) C1-4alkoksi,
(5) C1-4alkiltio,
(6) CN,
(7)CF3
(8) -C(R5)(R6)OH, i
R4 je
(a) vodik,
(b) C1-4alkil,
(c) C1-4alkoksi,
(d) C1-4alkiltio,
(e)-OH,
(O -OCOR7,
(g) -SCOR7
(h) -OCO2R8, i
(i) -SCO2R8,
ili R3 i R4 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore zasićeni monociklički ugljikov prsten od 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma;
R5 i R6 su svaki posebno neovisno izabrani iz skupine koja se sastoji od
(a) vodika, i
(b) C1-4alkila,
ili R5 i R6 zajedno s atomom za kojeg su vezani tvore zasićeni monociklički prsten od 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma;
svaki R7 je neovisno izabran iz skupine koja se sastoji od
(a) vodika,
(b) C1-4alkila,
(c) fenila ili monosupstituiranog fenila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3, i
(d) benzil ili monosupstituirani benzil gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3.
svaki R8 je neovisno izabran iz skupine koja se sastoji od
(a) C1-4alkila,
(b) fenila ili monosupstituiranog fenila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3, i
(c) benzila ili monosupstituiranog benzila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3;
R9 i R10 zajedno s ugljikom za kog su vezani tvore karbonil;
R16 i R17 su neovisno izabrani iz skupine koja se sastoji od
(a) vodika,
(b) C1-6alkila,
(c) C1-6alkan karbonske kiseline,
(d) C1-6alkilamina,
(e) fenila ili monosupstituiranog fenila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6akiltio, C1-6alkan karbonska kiselina, C1-6alkilamin, CN, CO2H ili CF3, i
(f) benzila ili monosupstituiranog benzila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkiltio,
C1-6alkan karbonska kiselina, C1-6alkilamin, CN, CO2H ili CF3.
Unutar ove vrste je razred spojeva gdje je
R2 je mono- ili di- supstituirani heteroaril, gdje je heteroaril izabran iz skupine koja se sastoji od
(1) furanila,
(2) diazinila,
(3) imidazolila,
(4) izooksazolila,
(5) izotiazolila,
(6) oksadiazolila,
(7) oksazoliia,
(8) pirazolila,
(9) piridila,
(10) pirolila,
(11) tetrazinila,
(12)tetrazolila,
(13) tiadiazolila,
(14)tiazolila,
(15)tienila,
(16) triazinila, ili
(17) triazolila gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od
(1) vodika,
(2) halogena,
(3) C1-4alkila,
(4) C1-4alkoksi,
(5) C1-4alkiltio,
(6) CN, i
(7) CF3.
Unutar ovog razreda je pod-razred spojeva gdje je
X je O;
Y je O;
R1 je izabran iz skupine koja se sastoji od
(a) SO2CH3, i
(b) SO2NH2;
R2 je mono- ili di- supstituirani heteroaril gdje je heteroaril izabran iz skupine koja se sastoji od
(1) furanila,
(2) diazinila,
(3) imidazolila,
(4) oksadiazolila,
(5) pirazolila,
(6) piridila,
(7) pirolila,
(8) tiazolila,
(9) tienila, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od
(1) vodika,
(2) halogena,
(3) metila,
(4) metoksi, i
(5) CF3;
R3 je vodik, C1-6alkil, CH2OR7, CN, CH2CN, C1-4fluoralkil, F, mono- ili di- supstituirani fenil, mono- ili di- supstituirani benzil, mono- ili di- supstituirani heteroaril, mono- ili di- supstituirani heteroarilmetil, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od
(1) vodika,
(2) halogena,
(3) C1-3alklla,
(4) C1-3alkoksi,
(5) C1-3alkiltio,
(6) CN, i
(7) CF3;
R4 je
(a) vodik,
(b) C1-3alkil,
(c) C1-3alkoksi,
(d) C1-3alkiltio, i
(e) -OH; i
R9 i R10 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore karbonil.
Unutar ovog pod-razreda je skupina spojeva gdje je
X je O;
Y je O;
R1 je izabran iz skupine koja se sastoji od
(a) SO2CH3, i
(b) SO2NH2;
R2 je mono- ili di- supstituirani heteroaril gdje je heteroaril izabran iz skupine koja se sastoji od
(1) furanila,
(2) diazinila,
(3) imidazolila,
(4) oksadiazolila,
(5) pirazolila,
(6) piridila,
(7) tiazolila,
(8) tienila, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od
(1) vodika,
(2) Cl ili F,
(3) metila,
(4) metoksi, i
(5) CF3;
R3 je vodik ili C1-3alkil;
R4 je vodik ili C1-3alkil;
R9 i R10 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore karbonil.
Unutar gore navedenog ostvarenja nalazi se druga vrsta gdje je X izabran iz skupine koja se sastoji od
(a) CH2, i
(b) O,
Y je izabran iz skupine koja se sastoji od
(a) CH2, i
(b) O,
R1 je izabran iz skupine koja se sastoji od
(a) SO2CH3,
(b) SO2NR16R17, i
(c) S(O)(NH)NH2;
R2 je C1-6alkil,
R3 je vodik, C1-6alkil, CH2OR7, CN, CH2CN, C1-6fluoralkil, F, CON(R7)2, mono- ili di-supstituirani fenil, mono- ili di- supstituirani benzil, mono- ili di- supstituirani heteroaril, mono-ili di- supstiturirani heteroarilmetil, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od
(1) vodika,
(2) halogena,
(3) C1-4alkila,
(4) C1-4alkoksi,
(5) C1-4alkiltio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) -C(R5)(R6)-OH, i
R4 je
(a) vodik,
(b) C1-6alkil,
(c) C1-6alkoksi,
(d) valkiltio,
(e) -OH,
(f) -OCOR7,
(g) -SCOR7,
(h) -OCO2R8, i
(i) -SCO2R8,
ili R3 i R4 zajedno s ugljikom za kojeg su vezni tvore zasićeni monociklički prsten od 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma;
R5 i R6 su neovisno izabrani iz skupine koja se sastoji od
(a) vodika, i
(b) C1-6alkila,
ili R5 i R6 zajedno s atomom za kojeg su vezani tvore zasićeni monociklički prsten od 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma
svaki R7 je neovisno izabran iz skupine koja se sastoji od
(a) vodika,
(b) C1-4alkila,
(c) fenila ili monosupstituiranog fenila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3, i
(d) benzila ili monosupstituiranog benzila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3.
svaki R8 je neovisno izabran iz skupine koja se sastoji od
(a) C1-4alkila,
(b) fenila ili monosupstituiranog fenila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3, i
(c) benzila ili monosupstituiranog benzila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3;
R9 i R10 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore karbonil;
R16 i R17 su neovisno izabrani iz skupine koja se sastoji od
(a) vodika,
(b) C1-6alkila,
(c) C1-6alkan karbonske kiseline,
(d) C1-6alkilamina,
(e) fenila ili monosupstituiranog fenila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkiltio, C1-6alkan kartonska kiselina, C1-6alkilamin, CN, CO2H ili CF3 i
(f) benzila ili monosupstituiranog benzila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkiltio,
C1-6alkan karbonska kiselina, C1-6alkilamin, CN, CO2H ili CF3.
Unutar ove vrste je pod-razred spojeva gdje je
X je O;
Y je O;
R1 je izabran iz skupine koja se sastoji od
(a) SO2CH3,
(b) S(O)2NR16R17, i
(c) S(O)(NH)NH2;
R2 je C1-4alkil,
R3 je vodik, C1-6alkil, CH2OR7, CN, CH2CN, C1-4fluoralkil, F, CON(R7)2, mono- ili di-supstituirani fenil, mono- ili di- supstituirani benzil, mono- ili di- supstituirani heteroaril, mono-ili di- supstituirani heteroarilmetil, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od
(1) vodika,
(2) halogena,
(3) C1-4alkila,
(4) C1-4alkoksi,
(5) C1-4alkiltio,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) -C(R5)(R6)-OH, i
R4 je
(a) vodik,
(b) C1-6alkil,
(c) C1-6alkoksi,
(d) C1-6alkiltio,
(e) -OH,
(f) -OCOR7,
(g) -SCOR7,
(h) -OCO2R8, i
(i) -SCO2R8,
ili R3 i R4 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore zasićeni monociklički prsten od 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma;
R5 i R6 su neovisno izabrani iz skupine koja se sastoji od
(a) vodika, i
(b) C1-6alkila,
ili R5 i R6 zajedno s atomom za kojeg su vezani tvore zasićeni monociklički prsten od 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma;
svaki R7 je neovisno izabran iz skupine koja se sastoji od
(a) vodika,
(b) C1-4alkila,
(c) fenila ili monosupstituiranog fenila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3, i
(d) benzila ili monosupstituiranog benzila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3.
svaki R8 je neovisno izabran iz skupine koja se sastoji od
(a) C1-4alkila,
(b) fenila ili monosupstituiranog fenila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3, i
(c) benzila ili monosupstituiranog benzila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3;
R9 i R10 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore karbonil;
R16 i R17 su neovisno izabrani iz skupine koja se sastoji od
(a) vodika,
(b) C1-6alkila,
(c) C1-6alkan karbonske kiseline,
(d) C1-6alkilamina,
(e) fenila ili monosupstituiranog fenila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkiltio, C1-6alkan karbonska kiselina, C1-6alkilamin, CN, COOH ili CF3 i
(f) benzila ili monosupstituiranog benzila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkiltio,
C1-6alkan karbonska kiselina, C1-6alkilamin, CN, COOH ili CF3.
Unutar ovog pod-razreda postoji razred spojeva gdje je
X je O;
Y je O;
R1 je izabran iz skupine koja se sastoji od
(a) SO2CH3 i
(b) SO2NR16R17;
R2 jepropil ili butil,
R3 je vodik, C1-6alkil, CH2OR7, CN, CH2CN, C1-6fluoralkil, F, mono- ili di- supstituirani fenil, mono- ili di- supstituirani benzil, mono- ili di- supstituirani heteroaril, mono- ili di- supstituirani heteroarilmetil, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od
(1) vodika,
(2) halogena,
(3) C1-3alkila,
(4) C1-3alkoksi,
(5) C1-3alkiltio,
(6) CN, i
(7) CF3;
R4 je
(a) vodik,
(b) C1-3alkil,
(c) C1-3alkoksi,
(d) C1-6alkiltio, i
(e) -OH; i
R9 i R10 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore karbonil.
Unutar ovog razreda je pod-vrsta spojeva gdje je
X je O,
Y je O,
R1 je izabran iz skupine koja se sastoji od
(a) SO2CH3, i
(b) SO2NR16R17;
R2 je propil ili butil,
R3 je vodik ili C1-3alkil;
R4 je vodik ili C1-6;
R9 i R10 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore karbonil.
Unutar ovog pod-razreda je skupina gdje je
X je O;
Y je O;
R1 je izabran iz skupine koja se sastoji od
(a) SO2CH3, i
(b) SO2NR16R17;
R2 je izopropil,
R3 je metil ili etil;
R4 je metil ili etil; i
R9 i R10 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore karbonil.
U svrhu ove specifikacije heteroaril kao u R2, R3, ili R15, namijenjen je da obuhvati, ali nije ograničen na moguće izabrani mono- ili di- supstituirani
(1)furanil,
(2) diazinil,
(3) imidazolil,
(4) izooksazolil,
(5) izotiazolil,
(6) oksadiazolil,
(7) oksazolil,
(8) pirazolil,
(9) piridil,
(10) pirolil,
(11)tetrazinil.
(12)tetrazolil,
(13) tiadiazolil,
(14) tiazolil,
(15) tienil,
(16) triazinil, ili
(17) triazolil.
Slično, u svrhe ove specifikacije cikličke skupine kao heterocikloalkil ili benzoheterocikl kao u R2 ili R15 namijenjen je da obuhvati ali nije ograničen na moguće izabrani mono- ili di- supstituirani
(1) tetrahidrotiopiranil,
(2) tiomorfolinil,
(3) pirolidinil,
(4) heksahidroazepinil,
(5) indanil,
(6) tetralinil,
(7) indolil,
(8) benzofuranil,
(9) benzotienil,
(10) benzimidazolil,
(11) benzotiazolil,
[image]
Slično, u svrhe ove specifikacije biciklički heteroaril kao u R2 namijenjen je da obuhvati, ali ne i ograniči moguće izabrani mono- ili di- supstiutirani
[image]
Jedna preporučljiva vrsta usmjerena je na spojeve formule I gdje su R9 i R10 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore karbonil (tj. R9 i R10 zajedno tvore dvostruko vezani O). Jedna druga preporučljiva vrsta je usmjerena na spojeve formule l gdje je Y = O.
Jedna druga preporučljiva vrsta usmjerena je na spojeve formule I gdje je X = O. Druga preporučljiva vrsta usmjerena je na spojeve formule l gdje R9 i R10 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore karbonil;
Y je O; i
X je O.
Druga preporučljiva vrsta usmjerena je na spojeve formule I gdje
R2 je mono-, di- ili tri- supstiutirani fenil u kojem su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od
(a) vodika,
(b) halogena,
(c) CN,
(d) CF3, i
(e) C1-4alkila.
Druga preporučljiva vrsta usmjerena je na spojeve formule I gdje
R2 je mono-, di- ili tri- supstituirani piridil u kojem su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od
(a) vodika,
(b) halogena,
(c) C1-4alkila,
(d) C1-4alkoksi,
(e) C1-4alkiltio,
(f) CN, i
(g) CF3.
Druga preporučljiva vrsta usmjerena je spojeve formule I gdje R9 i R10 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore karbonil;
Y je O;
X je O, i
R2 je mono-, di- ili tri- supstituirani fenil u kojem su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od
(a) vodika,
(b) halogena,
(c) CN,
(d) CF3, i
(e) C1-4alkila.
Druga preporučljiva vrsta usmjerena je na spojeve formule I gdje R9 i R10 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore karbonil,
X je O,
Y je O, i
R2 je mono-, di- ili tri- supstituirani piridil gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od
(a) vodika,
(b) halogena,
(c) C1-4alkila,
(d) C1-4alkoksi,
(e) C1-4alkiltio,
(f) CN, i
(g) CF3.
Druga preporučljiva vrsta usmjerena je na spojeve formule I gdje R2 je mono- ili di- supstituirani fenil, naftil, heteroaril, benzoheterocikl, benzokarbocikl ili biciklički heteroaril, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od
(a) vodika,
(b) halogena,
(c) C1-4alkila,
(e) C1-4alkoksi,
(f) C1-4alkiltio,
(g) CN, i
(h) CF3.
Druga preporučljiva vrsta usmjerena je na spojeve formule I gdje R9 i R10 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore karbonil, i Y je CH2.
Druga preporučljiva vrsta usmjerena je na spojeve formule I gdje R3 je vodik ili C1-10alkil, djelomično propil ili butil.
Druga preporučljiva vrsta usmjerena je na spojeve formule I gdje R3 je supstituirani piridin, djelomično 3-piridin.
Druga preporučljiva vrsta usmjerena je na spojeve formule I gdje je R1 metilsulfonil.
Druga preporučljiva vrsta usmjerena je na spojeve formule I gdje su R16 i R17 vodici.
U drugom aspektu ovaj izum također obuhvaća fermaceutske spojeve za liječenje inflamacijskih bolesti osjetljivih na tretiranje s nesteroidnim antilnflamacijskim agensom koji sadrži: netoksičnu terapijski učinkovitu količinu spoja formule I i farmaceutski prihvatljiv nosač.
U jednom drugom aspektu izum također obuhvaća farmaceutski spoj za liječenje bolesti izazvanih djelovanjem ciklooksigenaze pogodno tretiranih s aktivnim agensom koji selekcijski inhibira COX-2 u odnosu na COX-1 koja sadrži netoksičnu terapijski učinkovitu količinu spoja formule I i farmaceutski prihvatljiv nosač.
U jednom drugom aspektu izum također obuhvaća postupak liječenja inflamacijskih bolesti osjetljivih na tretiranje s nesteroidnim antiinflamacijskim agensom koji obuhvaća: primjenu na oboljelog kojem je potreban takav postupak liječenja netoksičnom učinkovitom količinom spoja formule I i farmaceutski prihvatljivog nosača.
U jednom drugom aspektu izum također obuhvaća postupak liječenja bolesti izazvanih djelovanjem ciklooksigenaze pogodno tretiranom s aktivnim agensom koji selekcijski inhibira COX-2 u odnosu na COX-1 koja obuhvaća: primjernu na oboljelog kojem je potreban takav postupak liječenja netoksičnom terapijski učinkovitom količinom spoja formule I.
U jednom drugom aspektu izum također obuhvaća uporabu spoja formule I ili farmaceutsog spoja u proizvodnji lijeka za liječenje inflamacijskih bolesti osjetljivih na tretiranje s nesteroidnim antiinflamacijskim agensom.
Izum je prikazan uz pomoć spoja iz Primjera danih ovdje te spojeva iz Tabele 1.
1) Opisi
Slijedeće skraćenice imaju ova značenja:
AA = arakidonska kiselina
Ac = acetil
AIBN = 2,2-azobisizobutironitril
Bn = benzil
CHO = jajnik kineskog hrčka (chinese hamster ovary)
CMC = 1-cikloheksil-3-(2-morfolinetiI)karbodiimidemeto-p-toluensulfonat
COX = ciklooksigenaza
DBU = diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en
DMAP = 4-(dimetilamino)piridin
DMF = N.N-dimetilformamid
DMSO = dimetil sulfoksid
Et3N = trietilamin
HBSS = Hanksova ujednačena solna otopina
HEPES = N-[2-hidroksietil]piperazin-N1-[2-etansuIfonska kiselina]
HWB = ljudska "puna" krv
KHMDS = kalij heksametildisilazan
LDA = litij diizopropilamid
LPS = lipopolisaharid
mCPBA = metaklor perbenzenska kiselina
MMPP = magnezij monoperoksiftalat
Ms = metansulfonil=mezil
MsO = metansulfonat=mezilat
NBS = N-bromosukcinamid
NCS = N-klorosukcinamid
NIS = N-jodosukcinamid
NSAID = nesteroidni antiinflamacijski lijekovi
Oxone® = kalij peroksimonosulfat
PCC = piridinij klorokromat
PDC = piridinij dikromat
r.t. = sobna temperatura
rac. = recemska
Tf = trifluormetansulfonil=trifnil
TFAA = trifluorocteni anhidrid
TfO = trifluormetansulfonat=triflat
THF = tetrahidrofuran
TLC = tankoslojevita kromatografija
TMPD = N,N,N',N'-tetrametil-p-fenilendiamin
Ts = p-toluensulfonil=tozil
TsO = p-toluensulfonat=tozilat
Tz = 1H(ili 2H)-tetrazol-5-il
SO2Me = metil sulfon (isto tako SOaCHa)
SO2NH2 = sulfonamid
Skraćenice alkilne skupine Skraćenice za doze
Me = metil bid = bis in die = dva puta dnevno
Et = etil qid = quarter in die = četiri puta dnevno
n-Pr = normalni propil tid = ter in die = tri puta dnevno
i-Pr = izopropil
n-Bu = normalni butil
i-Bu = izobutil
s-Bu = sekundarni buti
c-Bu = ciklobutil
t-Bu = tercijarni butil
c-Pr = ciklopropil ,
c-Pen = ciklopentil
c-Hex = cikloheksil
Za svrhe ove specifikacije "alki!" označava linearne razgranate i cikličke građe, i njihove kombinacije koje sadrže prikazani broj ugljikovih atoma. Primjeri alkilnih skupina obuhvaćaju metil, etil, propil, izopropil, butil, s- i t- butil, petnil, heksil, heptil, oktil, nonil, undecil, dodecil, tridecil, tetradecil, pentacil, ejkozil, 3,7-dietil-2,2-dimetil-4-propilnonil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheptil, adamantil, ciklododecimetil, 2-etil-1-biciklo[4.4.0]decil i slično.
U svrhu ove specifikacije "fluoro alkiP označava alkilne skupine u kojima su jedan ili više vodika zamijenjena sa fluorom. Primjeri su -CF3, -CH2CH2F, -CH2CF3, c-Pr-F5, c-Hex-F11 i slično.
U svrhu ove specifikacije "alkoksi" označava alkilne skupine prikazanog broja ugljikovih atoma, normalne, razgranate ili cikličke građe. Primjeri alkoksi skupina obuhvaćaju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, ciklopropiloksi, cikloheksiloksi, i slično.
U svrhu ove specifikacije "alkiltio" označava alkilne skupine prikazanog broja ugljikovih atoma, normalne, razgranate ili cikličke građe. Primjeri alkiltio skupina obuhvaćaju metiltio, propiltio, izopropiltio, cikloheptiltio, itd. Radi prikaza, propiltio skupina označava SCH2CH2CH3.
U svrhu ove specifikacije "halogen" označava F, Cl, Br, ili J.
Primjeri koji prikazuju izum su:
(1) 3-(3,4-difiuorfenoksi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona,
(2) 3-(3-fluorfenoksi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona,
(3) 3-(3,5-difluorfenoksi)-5,5-dimetil-4-(metiisulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona,
(4) 3-fenoksi-5,5-dimetii-4-(4-(metiIsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona,
(5) 3-(2,4-difluorfenoksi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona,
(6) 3-(4-klorofenoksi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona,
(7) 3-(3,4-diklorfenoksi)-5,5-dimetil-4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2.ona,
(8) 3-(4-f!uorfenoksi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona,
(9) 3-(4-fluorfeniltio)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona,
(10) 3-(3l5-difIuorfeniltio)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona,
(11) 3-feniltio-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona,
(12) 3-(N-fenilamino)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona,
(13) 3-(N-metiI-N-fenilamino)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona,
(14) 3-cikloheksiloksi-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona,
(15) 3-feniltio-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona,
(16) 3-benzil-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona,
(17) 3-(3,4-difluorfenilhidroksimetil)-5,5-dimetil-4-(4-(metiIsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona,
(18) 3-(3,4-difluorbenzoil)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfoniI)fenil)-5H-furan-2-ona,
(19) 3-benzoil-5,5-dimetil-4-(4-(metilsuIfonil)fenil)-5H-furan-2ona,
(20) 4-(4-metilsulfonil)fenil)-3-fenoksi-1-oksapiro[4.4]non-3-en-2-ona,
(21) 4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-feniltio-1-oksapiro[4.4]non-3-en-2-ona,
(22) 4-(2-okso-3-feniltio-1-oksa-spiro[4.4]non-3-en-4-il)benzensulfonamid,
(23) 3-(4-fluorbenzil)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona,
(24) 3-(3,4-difluorfenoksi)-5-metoksi-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona,
(25) 3-(5-kloro-2-piridiioksi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona,
(26) 3-(2-piridiloksi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)5H-furan-2-ona,
(27) 3-(6-metil-2-piridiloksi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona,
(28) 3-(3-izokinolinoksi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona,
(29) 3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-fenoksiciklopent-2-anon, i
(30) 3-(4-(metilsulfonil)feni)-2-(3,4-difluorfenoksi)ciklopent-2-anon.
Daljnji primjeri koji prikazuju izum su
(a) 5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(5-bromopiridin-2-iloksi)-5H-furan-2-ona, i
(b) 5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(2-propoksi)-5H-furan-2-ona, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Neki od ovdje opisanih spojeva sadrže jedan ili više nepravilnih središta i također mogu dati dijastereoizomere i optičke izomere. Ovaj izum namijenjen je da obuhvati takve moguće dijastereoizomere kao i njihove recemske i razdvojene enantiomerički čiste oblike kao i farmaceutski prihvatljive soli. Neki od opisanih spojeva sadrže oleinske dvostruke veze, i ukoliko nije drugačije specifizirano, namijenjeni su da uključe i E i Z geometrijske izomere.
U drugom ostvarenju izum obuhvaća farmaceutske spojeve za inhibiranje ciklooksigenaze i za tretiranje bolesti izazvanih ciklooksigenazom kao što je ovdje opisano, a koje sadrže farmaceutski prihvatljive nosače i netoksičnu terapijski učinkovitu količinu spoja formule I kao što je gore opisano.
U okviru ovog ostvarenja izum obuhvaća farmaceutske spojeve za inhibiranje ciklooksigenaze-2 i liječenje bolesti izazavanih djelovanjem ciklooksigenaze-2 kao što je ovdje opisano, a koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i netoksičnu terapijski učinkovitu količinu spoja formule I kao što je gore opisano.
U trećem ostvarenju, izum obuhvaća postupak za inhibiranje ciklooksigenaze i liječenje cikloksigenazom izazvanih bolesti, pogodno tretiranjem s aktivnim sredstvom koje selekcijski inhibira COX-2 preporučljivo u odnosu na COX-1 kao što je ovdje opisano obuhvaća: primjenu na oboljelog kojem je potreban takav postupak liječenja netoksičnom terapijski učinkovitom količinom spoja formule I opisanom ovdje.
Farmaceutski spojevi ovog izuma sadrže spoj formule I kao aktivnog sastojka ili njihovu farmaceutski prihvatljivu sol, i mogu također sadržavati farmaceutski prihvatljiv nosač i druge terapijske sastojke. Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli dobivene iz farmaceutski prihvatljivih netoksičnih baza obuhvaćajući neorganske i organske baze. Soli dobivene iz neorganskih baza obuhvaćaju aluminij, amonij, kalcij, bakar, feri, željezo, litij, magnezij, manganske soli, mangan, kalij, natrij, cink, i slično. Naročito su preporučljive amonij, kalcij, magnezij, kaliji natrijeve soli. Soli dobivene iz farmaceutski prihvatljivih organskih netoksičnih baza obuhvaćaju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituiranih amina uključujući supstituirane amine koji se javljaju u prirodi, cikličkih amina kao što su arginin, betain, kofein, kolin, N,N-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukosamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliaminska smola, prokain, purin, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, i slično, i bazne jono izmjenjivačke smole. Razumljivo je da se rasprava o postupcima liječenja ili tretiranja koje slijedi, odnosi na spojeve Formule I a također obuhvaćaju farmaceutski prihvatljive soli.
Spoj Formule I koristan je za oslobađanje od boli, groznice, i upala kod različitih stanja uključujući reumatsku groznicu simptome vezane s influencom ili drugim virusnim infekcijama, običnu prehladu, bol u donjem dijelu križa i bol u vratu, dismenoreju, glavobolju, zubobolju, uganuća (uklještenja), i istegnuća, miozitis, neuralgiju, sinovitis, artritis, uključujući reumatski artritis, degeneracijske bolesti zglobova (osteoartritis), kostobolju, ankilozni spondilitis, burzitis, opekline, ozljede, nakon kirurških zahvata. Pored toga, takav spoj može inhibrati celularne neoplastične transformacije i rast metastatičkih tumora i zato se može upotrijebiti u liječenju zloćudnog tumora. Spoj I može također biti koristan u liječenju i/ili spriječavanju ciklooksigenazom izazvanih proliferacijskih oboljenja kao što su ona koja se mogu javiti u dijabetesnoj retinopatiji i angiogenezi tumora.
Spoj I također će inhibirati prostanoidno izazvanu kontrakciju glatkih mišića spriječavanjem sinteze kontraktivnih prostanoida i stoga može biti od uporabe u tretiranju dismenoreje, prijevremenih trudova, astme i eosinofilnih srodnih oboljenja. Također će biti od koristi u liječenju Alchajmerove bolesti, i spriječavanju gubitka kostiju (liječenju osteoporoze) i liječenju glaukoma.
Uz pomoć njegove visoke ciklooksigenaza-2 (COX-2) aktivnosti i/ili specifičnosti za ciklooksigenazu-2 u odnosu na ciklooksigenazu-1 (COX-1), spoj l će se pokazati korisnim kao druga mogućnost kod primjene uobičajenim nesteroidnim antifnflamacijskim lijekovima (NSAID-ima) (engl. "non-steroidal antiinflammatory drugs") osobito tamo gdje nesteroidni antiinflamacijski lijekovi mogu biti suprotno izazvani, kao što je slučaj kod oboljelog s peptičkim ulcerima, gastritisom, regionalnim enteritisom, ulceracijskim kolitisom, divertikulima ili rekuracijskom povješću gastrointesticijskih lezija; GI krvarenjem, poremećajima zgrušavanja krvi uključujući anemiju kao što je hipoprotrombonemija, hemofilija ili drugi problemi krvarenja; bubrežnih bolesti; onih prije kirurškog zahvata ili bolesnika koji uzimaju antikoagulante.
Slično, Spoj l će biti koristan kao djelomična i potpuna zamjena za uobičajene NSAID-e u preparatima gdje se oni ko-primjenjuju s drugim sastojcima. Isto tako, u daljnjim aspektima, izum obuhvaća farmaceutske spojeve za liječenje bolesti izazvanih posredstvom ciklooksigenaze-2 kao stoje gore opisano, a koje sadrže netoksičnu terapijski učinkovitu količinu spoja formule I kao stoje gore navedeno i jednu ili više sastojaka kakvo može biti neko drugo sredstvo za olakšavanje boli uključujući acetominofen ili fenacetin; potencijator uključujući kofein; H2-antagonist, aluminij ili magnezij hidroksid, simetikon, dekongestant uključujući fenilefrin, fenilpropanolamin, pseudofedrin, oksimetazolin, efinefrin, nafazolin, ksilometazolin, propilheksedrin, ili levodezoksiefedrin; antiituziv uključujući kodein, hidrokodon, karamifen, karbetapentan, ili dekstrametorfan; prostaglandin uključujući misoprostol, enprostil, rioprostil, ornoprostol ili rosaprostol; diuretik; sedativni ili ne (ne) sedativni antihistamin. Pored toga, izum obuhvaća postupak za liječenje bolesti izazvanih ciklooksigenazom, koji obuhvaća: primjenu na oboljelog kojem je potreban takav tretman netoksične terapijski učinkovite količine spoja Formule l, s mogućom primjenom jednog ili više takvih sastojaka koji su nabrojani neposredno iznad.
U postupku liječenja bilo koje od ciklooksigenaza spoj I može se primjentiti oralno, lokalno, parenteralno, inhaliranjem raspršivača ili rektalno u obliku jediničnih doza koje sadrže uobičajene netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvante i prenositelje. Izraz parenteralno koji je upotrijebljen obuhvaća subkutane injekcije, intravenske, intramuskularne, intrasternalne ili infuzijske tehnike. Pored tretiranja toplokrvnih životinja kao što su miševi, štakori, konji, stoka, ovce, psi, mačke, itd., spoj prema izumu je učinkovit u primjeni kod ljudi.
Kao što je gore ukazano, farmaceutski spojevi za tretiranje bolesti izazvanih ciklooksigenazom-2 kao Što je i opisano, mogu sadržavati jednu ili više gore navedenih dijelova.
Farmaceutski spojevi koji sadrže aktivan dio ili sastojak, mogu biti u obliku pogodnom za oralnu uporabu, na primjer, kao tablete, dražeje, lozenge, vodene ili uljane suspenzije, prašci koji se mogu otapati ili zrnca, emulzije, krute ili mekane kapsule, ili sirupi ili eiksiri. Smjese namjenjene za oralnu uporabu mogu se dobiti prema bilo kojem od postupaka poznatih u tehnici za dobivanje farmaceutskih spojeva te takvi spojevi mogu sadržavati jedno ili više spojeva izabranih iz skupine koja se sastoji od sredstava za zaslađivanje, davanje okusa, bojanje i sredstava za konzerviranje u cilju opskrbljivanja ukusnih i elegantnih preparata. Tablete sadrže aktivan dio u smjesi s netoksičnim farmaceutski prihvatljivim puniteljima koji su pogodni za proizvodnju tableta.
Ovi punitelji mogu biti, na primjer, inertni razblaživači, kao što su kalcij karbonat, natrij karbonat, laktoza, kalcij fosfat, ili natrij fosfat; granulacijska ili dezintegracijska sredstva, na primjer, kukuruzni škrob, ili alginska kiselina, veziva sredstva, na prmjer, škrob, želatin ili akacija, i sredstva za podmazivanje, na primjer, magnezij stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti neobložene ili obložene poznatim tehnikama kako bi se odložila dezintegracija i absorbcija u gastrointesticijskom sustavu, te na taj način opskrbi produljeno djelovanje tijekom duljeg vremenskog razdoblja. Na primjer, može se upotrijebiti vremenski odlažući materijal kao što je glicerin monostearat ili glicerin distearat. Tablete se mogu također obložiti opisanom tehnikom u U.S. Patentu 4,256,108; 4,166,452; i 4,265,874 kako bi se dobile osmotske terapijske tablete za kontrolirano oslobađanje.
Formulacije za oralnu uporabu mogu također biti u obliku tvrdih želatinskih kapsula gdje je aktivni dio pomiješan s inertnim krutim razblaživačem, na primjer, kalcij karbonatom, kalcij fosfatom ili kaolinom, ili kao meke želatinske kapsule, gdje su aktivne komponente pomiješane s vodom ili otopinama koje se miješaju kakav je propilen glikol, PEG-i i etanol, ili uljanim medijem, na primjer, uljem od kikirikija, tekućim parafinom ili maslinovim uljem.
Vodene suspenzije sadrže aktivni materijal u smjesi s puniteljima pogodnim za proizvonju vodenih suspenzija. Takvi punitelji su suspenzijska sredstva, na primjer, natrij karboksimetil celuloza, metil celuloza, hidroksi-propilmetil celuloza, natrij alginat, polivinil-pirolidon, tragant guma i gumi-arabika; sredstva za dispergiranje ili namakanje mogu biti fosfatid koji se nalazi u prirodi, na primjer, lecitin, ili kondenzacijski proizvodi alkilen oksida s masnim kiselinama, na primjer, polioksietilen stearat, ili kondenzacijski proizvodi od etilen oksida s alifatskim alkoholima dugog lanca, na primjer, heptadekaetilenoksicetanol, ili kondenzacijski proizvodi etilen oksida s parcijalnim esterima dobivenim iz masnih kiselina i heksitola kao što je polioksietilen sorbitol monooelat, ili kondenzacijski proizvodi etilen oksida sa djelomičnim esterima dobivenih iz masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primjer polietilen sorbitan monoelata. Vodene suspenzije mogu također sadržavati jedan ili više konzervansa, na primjer, etil, ili n-propil, p-hidroksibenzoat, jedan ili više sredstava za bojanje, jedno ili više sredstava za davanje okusa, jedno ili više sredstva za zaslađivanje, kao što su saharoza, saharin ili aspartam.
Uljane suspenzije mogu se formulirati suspendiranjem aktivne komponente u biljnom ulju, na primjer, ulju od kikirikija, maslinovom ulju, sezamovom ili kokosovom ulju, ili mineralnom ulju kao što je tekući parafin.
Uljane suspenzije mogu sadržavati sredstvo za zgušnjavanje, na primjer, pčelinji vosak, kruti parafin ili cetil alkohol. Sredstva za zaslađivanje gore navedena, i sredstva za davanje okusa dodaju se kako bi se opskrbio ukusan oralni preparat. Ove smjese mogu se konzervirati dodatkom anti-oksidansa kakva je askorbinska kiselina.
Prašci koji se mogu otapati i zrnca pogodna za dobivanje vodene supsenzije dodatkom vode skrbe aktivnu komponentu u smjesi sa sredstvom za otapanje ili vlaženje, sredstvom za supsendiranje i jednim ili više konzervansa.Pogodna sredstva za otapanje ili vlaženje i suspenzijska sredstva dana u primjerima uz pomoć onih već gore navedenih. Dodatni punitelji, na primjer, sredstva za zaslađivanje, za davanje okusa i bojanje, mogu također biti prisutna.
Farmaceutski spojevi ovog izuma mogu također biti u obliku ulja-voda-emulzija. Uljana faza može biti biljno ulje, na primjer, maslinovo ili kikirikijevo ulje, ili mineralno ulje, na primjer, tekući parafin ili njihove smjese. Prikladna emulzijska sredstva mogu biti fosfatidi koji se nalaze u prirodi, na primjer, soja, lecitin, ili esteri ili parcijalni esteri dobiveni iz masnih kiselina i heksitol anhidrina, na primjer, sorbiton monooelat, i kondenzacijski proizvodi navedenih parcijalnih estera s etilen oksidom, na primjer, polioksietilen sorbitan monooelat. Emulzije mogu sadržavati i sredstva za zaslađivanje i davanje okusa.
Sirupi i eliksiri mogu se formulirati sa sredtvima za zaslađivanje , na primjer, glicerinom, propilen glikolom, sorbitolom ili saharozom. Takve formulacije mogu također sadržavati smirivajući lijek (demulcent), konzervans i sredstva za davanje okusa i bojanje. Farmaceutski spojevi mogu biti u obliku sterilnih injekcijskih vodenih ili uljanih suspenzija. Ove suspenzije mogu biti formulirane prema poznatim tehnikama koristeći pogodna sredstva koja su gore navedena. Sterilni injekcijski preparat može također biti sterilna injekcijska otopina ili supsenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razrijeđivaču ili otapalu, na primjer, kao otopina u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim prijenosnicima i otapalima koji se mogu upotrijebiti su voda, Ringer-ova otopina i izotonička otopina natrij klorida.
Također se mogu upotrijebiti ko-otopine kao što su etanol, propilen glikol ili polietilen glikoli.
Pored toga, uobičajenim postupcima se upotrijebljavaju, sterilna neisparljiva ulja kao otapala ili suspenzijski medij. U tu svrhu bilo koje blago neisparljivo ulje može se koristiti, uključujući sintetske mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što su oleinska kiselina nalaze svoju primjenu u dobivanju preparata za injektiranje.
Spoj I može se također primjeniti u obliku čepića (supozitorija) za rektalnu primjenu lijeka. Ove smjese dobivaju se miješanjem lijeka sa pogodnim ne-iritirajućim puniteljem koji je krut pri običnoj temperaturi ali u tekućem stanju pri rektalnoj temperaturi te zato otapa lijek u rektumu kako bi se lijek otopio. Takvi materijali su kakao maslac i polietilen glikoli.
Za lokalnu uporabu, koriste se kreme, masti, gelovi, otopine ili suspenzije, itd., koje sadrže spojeve Formule I (u svrhu ove primjene, lokalna primjena treba obuhvaćati sredstva za pranje i grgutanje). Lokalne formulacije mogu se sastojati od farmaceutskog nosača, kootopine, emulgatora, sredstva za povećanje penetracije, sustava za konzerviranje, i emoliensa.
Nivoi doza reda veličine od oko 0.01 mg do oko 140 mg/kg tjelesne težine na dan korisni su u tretiranju gore navedenih stanja, ili oko 0.5 mg do oko 7 g na pacijenta na dan. Na primjer, inflamacija može biti učinkovita ako se koristi primjenom od oko 0.01 do 50 mg spoja po kilogramu tjelesne težine na dan, ili oko 0.5 mg do oko 3.5 g na pacijenta na dan.
Količina aktivne komponente koja se može kombinrati s nosećim materijalima kako bi se dobio oblik pojedinačne doze, variraće u ovisnosti od tretiranog domaćina i osobitog načina primjene. Na primjer, formulacija namjenjena oralnoj primjeni u ljudi može sadržavati od 0.5 mg do 5 g aktivnog sredstva pomiješanog sa pogodnim i prikladnom količinom nosećeg materijala koja može varirati od oko 5 do oko 95 postotaka sveukupne smjese. Oblici jednadžbe doze uglavnom će sadržavati između 1 mg i 500 mg aktivne komponente, tipično 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, ili 1000 mg.
Razumljivo je, međutim, da će specifičan nivo doze posebno prema svakom oboljelom pojedincu ovisiti o različitim čimbenicima, uključujući starosnu dob, tjelesnu težinu, opće zdravlje, spol, prehranu, vrijeme primjene, način primjene, brzinu izlučivanja, kombinaciju lijeka i ozbiljnosti određene bolesti koja podliježe terapiji.
Spojevi prema ovom izumu mogu se dobiti prema slijedećim postupcima.
Postupak A
Pogodno supstituiran halogenid kiseline reagira s tioanizolom u otapalu kakv je kloroform u prisustvu l_ewis-ove kiseline kao što aluminij klorid, pri čemu se dobiva keton koji se tada hidroksilira s bazom kao što je vodena otopina natrij hidroksida u otapalu kao što je ugljen tetraklorid s faznim transfer agensom kao što je Aliquat 336. Potom reagiranjem s oksidacijskim sredstvom kao stoje MMPP u otapalima kao što su CH2Cl2/MeOH, dobiva se sulfon koji reagira sa pogodno supstituiranom octenom kiselinom u otapalu kao stoje CH2Cl2 u prisutnosti sredstva za esterifikaciju kao što su CMC i DMAP i potom se tretira sa DBU, pri čemu se dobiva lakton Ia.
[image]
Postupak B
Pogodno supstiutiran hidroksiketon se acilira s pogodno supstituiranim halogenidom kiseline u otapalu kao što je diklormetan u prisutnosti baze kao što je piridin. Tako dobiveni ester potom reagira s pogodno supstituiranim nukleofilom R2XH u otapalu kao što je DMF I sa bazom kao a.to je natrij hidrid, zatim se tretira s DBU u otapalu kao što je acetonitril, pri čemu se dobiva lakton Ia.
[image]
Postupak C
Halo ester (halogenirani) ester octene kiseline spaja se pogodno supstituiranim nukleofilom u vodi s natrij hidroksidom, pri čemu se dobiva pogodno supstituirana octena kiselina, koja također reagira kao u postupku A, pri čemu se dobiva lakton Ia.
[image]
Postupak D
Halo ester reagira s pogodno supstituiranim aminom R2R15NH u otapalu kao što je toluen, pri čemu se dobiva intermedijer koji tada reagira s DBU u otapalu kao što je acetonitril, pri čemu se dobiva lakton Ia.
[image]
Postupak E
Pogodno supstituirani bromoketon reagira s pogodno supstituiranom kiselinom u otapalu kao što je etanol ili acetonitril u prisutnosti baze kao što je diizopropiletilamin ili trietilamin s DBU u otapalu kao što je acetonitril, pri čemu se dobiva lakton Ia.
[image]
Postupak F
Pogodno supstituiran hidroksiketon reagira s pogodno supstituiranim halogenidom kiseline u otapalu kao što je diklormetan i s bazom kao što je piridin, pri čemu se dobiva ester koji se potom ciklira koristeći natrij hidrid u smjesi THF i DMF, pri čemu se dobiva lakton. Lakton se zatim oksidira sa sredstvom za oksidaciju kao što je MMPP ili rnCPSA OXONE® u otapalu kao što je diklormetan i/ili metanol, pri čemu se dobiva lakton la.
[image]
Postupak G
Pogodo supstituiran hidroketon se acilira s acetil bromidom ili kloridom u otapalu kao što je diklormetan s bazom kao što je DBU i DMAP. Dalje tretiranje s bazom kao što je natrij hidrid u otapalu kao što je DMFdovodi do cikliranja, pri čemu se dobiva 5-to člani lakton. Tretiranjem ovog laktona s bazom kao što je LDA , u pogodno supstituiranom halogenidu kiseline a zatim oksidacijom s reagensom kao što je MMPP u otapalu kao što je MeOH/THF dobiva se alkohol Ib, koji se zatim hidrolizira u lakton Ic reagensom kao što je Jone-ov reagens u otapalu kao što je aceton (na početku formiran keton se reducira u reakciji i acetilira, zahtjevajući hidrolizu i ponovnu oksidaciju (reoksidaciju) kako bi se dobio keton Ic. Na drugi način, alkohol Ib može se dobiti upotrebljavajući aldehid R2 CHO kao elektrofil umjesto halogenida kiseline.
[image]
Postupak H
Pogodno supstituirani metil sulfid se oksidira u sulfoksid s reagensom kao što je MMPP u otapalima kao što su diklormetan i metanol a zatim tretiranjem s anhidridom trifluoroctene kiseline, a zatim vodenom otopinom natrij hidroksida. Daljnjim tretiranjem pomoću Cl2 u vodenoj otopini octene kiseline, a zatim tretiranjem s aminom dobiva se intermedijerni sulfonamid. Ovaj sulfonamid se tada esterificira s pogodno supstituiranom kiselinom u prisutnosti reagensa kao što je CMC i daljnjim tretiranjem u bazi kao ato je DBU gdje je amino skupina zaštićena s nestabilnom kiselom skupinom, tretiranjem diklormetanom dobiva se spoj Ia.
[image]
Postupak I
Pogodno supstituiran bromoketon reagira s pogodno supstituiranom kiselinom u otapalu kao što je acetonitril is bazom kao što je Et3N. Tretiranjem s DBU dobiva se lakton i zatim s O2 daje hidroksi spoj Id. Eterifikacijom ovog hidroksi spoja s alkoholom u otapalu kao što je THF i s kiselinom kao što je HCI, dobiva se Ie. Oksidacijom sulfida u sulfon uz pomoć reagensa kao što je m-CPBA i zatim zamjenom ovog sulfona s pogodno supstituiranim nukleofilom, dobiva se spoj If.
[image]
Postupak J
Pogodno supstituirani nukleofil reagira s pogodno supstituiranim haloacetatom u otapalu kao što je acetonitril s bazom kaos to je DBU, pri čemu se dobiva spoj Ia.
[image]
Postupak K
Pogodno supstituirani vinil keton se spaja s pogodno supstituiranim benzaldehidom s katalizatorom kao što je 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazoiij klorid u prisutnosti baze kao što je trietilamin u otapalu kao što je 1,4-dioksan, pri čemu se dobiva diketon. Diketon se ciklira u otapalu kao što je metanol s bazom kao što je DBU, pri čemu se dobiva konačni proizvod Ig. Kada je R1 = SO2Me, polazni materijal može također biti p-netiltiobenzaldehid, s metiltio skupinom koja oksidira u SO2Me koristeći MMPP, mCPBA ili OXONE® u posljednjem stupnju.
[image]
Postupak M
Pogodno supstituirani halogenid kiseline reagira s pogodno supstituiranim hidroksiketonom u prisutnosti baze kao što je acetonitril, i daljnjim tretiranjem bazom kao što je DBU koja daje hidroksilaceton. Hidroksilaceton reagira s pogodno supstituiranim halogenim spojem u otapalu kao što je benzol s reagensom kao što je Ag2CO3, pri čemu se dobiva lakton Ia.
[image]
Prema tome, u jednom drugom aspektu izum se odnosi na postupak priprave spoja l koji obuhvaća
reakciju haloacetata formule
[image]
gdje je A klor, brom ili jod, u aprotonskom otapalu kao što je CH3CN, dimetilformamid, 1,2-dimetoksietan ili aceton, u prisutnosti organske baze kao što je dijazobiciklo[5.4.0]-undek-7-en, s nukelofilom formue R2XH, pri čemu se dobiva spoj formule
[image]
U drugom aspektu izum se odnosi na postupak dobivanja spoja formule I koji obuhvaća reakciju estera formule
[image]
u aprotonskom otapalu s organskom bazom (otapalo i baza su kao što su definirani neposredno iznad), pri čemu se dobiva spoj formule
[image]
U jednom drugom aspektu izum se odnosi na postupak za dobivanje spoja formule l koji obuhvaća reakciju hidroksilacetona spoja formule
[image]
u ugljikovodičnom otapalu, kao što je benzen, toluen ili metitcikloheksan sa supstituiranim galidom formule R2X, gdje X je Cl, Br ili J, i baznim reagensom, kao što je Ag2CO3, pri čemu se dobiva spoj formule
[image]
Reprezentacijski spojevi
Tabele I oslikavaju nove spojeve prema ovom izumu.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Analize za određivanje biološke aktivnosti
Spoj Formule 1 može se testirati slijedećim analizama za određivanje njegove inhibicijske aktivnosti za ciklooksigenazu-2.
INHIBICIJA AKTIVNOSTI CIKLOOKSIGENAZE
Spojevi su testirani kao inhibitori aktivnosti ciklooksigenaze u analizama cjelokupne stanične ciklooksigenaze. Obje od ovih analiza mjere prostaglandin E2 sintezu u odnosu na arakidonsku kiselinu, koristeći radio-imuno analizu. Stanice koje su korištene za ove analize su ljudske osteosarkomske "143" stanice (koje specifično ekspresioniraju COX-2) i ljudske U-937 stanice (koje specifično ekspresioniraju COX-1). U ovim analizama, 100% aktivnosti se definira kao razlika između prostaglandin E2 sinteze u odsutnosti i prisutnosti arakidonata.
Analiza cijele stanice
Za analiziranja ciklooksigenaze, osteosarkomske stanice se kultiviraju u 1 ml medija u 24-oro multipločnom udubljenju (Nunclonu) dok se ne natalože(1-2 x 105 stanica/udubljenje). U-937 stanice rastu u posudama za centrifugiranje i resuspendiraju do konačne gustoće od 1.5 x 106 stanica/ml u 24-oro multipločnom udubljenju (Nunclonu). Poslije pranja i resuspendiranja osteosarkomskih U-937 stanica u 1 ml HBSS-a, 1 μl DMSO otopine testiranog spoja ili se dodaje DMSO nosač, a uzorci se blago miješaju. Sve analize izvode se u triplikatu. Uzorci se tada inkubiraju 5 ili 15 minuta na 37 C, prije dodatka arakidonske kiseline. Arakidonska kiselina (bez peroksida, Cayman Chemical) dobiva se kao 10 mM otopina nakupine u etanolu i dalje se razblažuje 10-tostruko u HBSS-u. Alikvot od 10 μl ove razblažene otopine dodaje se u stanice kako bi se dobila konačna koncentracija arakidonske kiseline od 10 μM. Kontrolni uzorci se inkubiraju s etanolskim prijenosnikom umjesto arakidonske kiseline. Uzorci se ponovo lagano miješaju i inkubiraju daljnjih 10 minuta na 37 C. Za osteosarkomske stanice, reakcija se zaustavlja dodavanjem 100 μl 1N HCI, uz miješanje i jakim otklanjanjem otopine iz staničnih monoslojeva. Za U-937 stanice, reakcija se zaustavlja dodavanjem 100 μl 1N HCI, uz miješanje.
Uzorci se tada neutraliziraju dodatkom 100 μl 1N NaOH i mjere se radio analizom PGE2 nivoi.
Analiza cijele stanice za COX-2 i COX-1 koristeći CHO transfektirane stanične crte
Za analizu se koriste stanične crte jajnika kineskog hrčka (CHO) (od eng. Chinese hamster ovary) koje su stabilno transfektirane s eukariotskim vanjskim vektorom pCDNAIII koji sadrži ili ljudske COX-1 ili COX-2 cDNK-e. Ove stanične crte označene su kao CHO [hCOX-1] i odnosno CHO [hCOX-2]. Za analize ciklooksigenaze, CHO [hCOX-1J stanice iz suspenzijskih kultura i CHO [hCOX-2] stanice dobivene tripsinizacijom spojenih kultura sakupljaju se centrifugiranjem (300 x g, 10 min) i peru jednom u HBSS-u koji sadrži 15 mM HEPES-a, pH 7.4, i resuspendiraju u HBSS-u, 15 mM HEPES, pH 7.4, pri koncentraciji stanice od 1.5 x 106 stanica/ml. Lijekovi koji se trebaju testirati, otapaju se u DMSO do 66.7-struke najveće koncentracije testirajućeg spoja. Spojevi se tipično testiraju na 8 koncentracija u duplikatu koristeći trostruka serijska razblaženja u DMSO najveće koncentracije lijeka. Stanice (0.3 x 106 stanica u 200 μl prethodno se inkubiraju s 3 joj testirajućeg lijeka ili DMSO nosača 15 minuta na 37°C. Radne otopine AA bez peroksida (5.5 μM i 110 μM AA za CHO [hCOX-1] i odnosno CHO [hCOX-2] analize) spravljene su iz desetostrukog razblaživanja koncentrirane AA otopine u etanolu u HBS koji sadrži 15 mM HEPES-a, pH 7.4. Stanice su tada izložene u prisutnosti ili odsutnosti lijeka AA/HBSS otopini kako bi se dobila konačna koncentracija od 0.5 μM AA u CHO [hCOX-1] analizi i konačna koncentracija od 10 μM AA u CHO [hCOX-2] analizi. Reakcija se prekida dodavanjem 10 μl 1 N HCI praćena neutraliziranjem s 20 μl 0.5 N NaOH. Uzorci se centrifugiraju na 300 x g pri 4°C kroz 10 minuta, a alikvot izbistrenog gornjeg sloja prikladno se razblažuje za određivanje PGE2 nivoa koristeći imunoanalizu vezanog enzima za PGE2 (Korelacijska PGE2 imunoanalitička enzimska oprema, Assay Designs, Inc.). Aktivnost ciklooksigenaze u odsutnosti testirajućeg spoja određen je kao razlika u PGE2 nivou izloženih stanica arakidonskom kiselinom prema PGE2 nivoima u stanicama pseudo-izloženih sa prijenosnikom etanola. Inhibicija sinteze PGE2 testiranjem spoja proračunata je kao postotak aktivnosti u prisutnosti lijeka prema aktivnosti u pozitivnim kontrolnim uzorcima.
Analiza aktivnosti COX-1 iz U-937 staničnih mikrosoma
U-937 stanice se pretvaraju u zrnca pri centrifugiranju od 500 x g po 5 minuta i peru jednom s fosfat-puferiranom solnom otopinom i ponovo pretvaraju u zrnca. Stanice se resuspendiraju u homogeniziranom puferu koji sadrži 0.1 M Tris HCI, pH 7.4,10 mM EDTA, 2 μg/ml leupeptina, 2 μg/ml sojinog tripsin inhibitora, 2 μg/ml aprotinina i 1 mM fenil metil sulfonil fluorida. Stanična suspenzija tretira se ultrazvukom 4 puta 10 sekundi i centrifugira se pri 10,000 x g 10 minuta na 4 C. Gornji sloj tekućine se centrifugira pri 100,000 x g 1 sat na 4 C. 100,000 x g mikrosomskih zrnaca resuspendira se u 0.1 M Tris-HCI, pH 7.4,10 mM EDTA do približno 7 mg protein/ml i pohranjuju se na -80C.
Mikrosomski preparati se otapaju neposredno prije uporabe, podliježu kratkom tretiranju ultrazvukom, a zatim se razblažuju do koncentracije proteina od 125 μg/ml u 0.1 M Tris-HCI puferu, pH 7.4 sadrži 10 mM EDTA, 0.5 mM fenola, 1 mM reduciranog glutanona i 1 mM hematina. Analize se izvode u dvostruko konačnoj zapremini od 250 μl. U početku se dodaje 5 μl DMSO nosača ili lijeka u DMSO u 20 μl 0.1 M Tris-HCI puferu, pH 7.4 koji sadrži 10 mM EDTA u udubinama polipropilenske titarne ploče s 96 udubina. Tada se dodaje 200 n' mikrosomskog preparata i prethodno inkubira 15 minuta na sobnoj temperaturi prije dodavanja 25 μl 1M arakidonske kiseline u 0.1 M Tris-HCI i 10mM EDTA, pH 7.4. Uzorci se inkubiraju 40 minuta na sobnoj temperaturi i reakcija se zaustavlja dodavanjem 25 μl 1N HCI. Uzorci se neutraliziraju s 25 μl 1 N NaOH prije umnožavanja PGE2 koji sadrži radio-imuno analizu (Dupont-NEN ili Amersham analitičke opreme). Aktivnost ciklooksigenaze opisana je kao razlika između PGE2 nivoa u uzorcima inkubiranim u prisutnosti arakidonske kiseline i etanolskog nosača.
Analiza aktivnosti pročišćene ljudske COX-2
Enzimska aktivnost mjeri se koristeći kromogenu analizu koja se bazira na oksidaciji N,N,N',N'-trimetil-p-fenilendiamina (TNPD) tijekom redukcije PGG2 do PGH2 uz pomoć COX-2 (Copelan i suradnici (1994) Proc. Natl. Acad.Sci. 91,11202-11206).
Rekombinirajući ljudski COX-2 pročišćava se iz Sf9 stanica kao što je ranije opisano (Percival i surad. (1994) Arch.Biochem.Biophvs. 15,111-118). Smjesa za analizu (180 μl) sadrži 100 mM natrij fosfata, pH 6.5, 2 mM genapola X-100,1 μM hematina, 1 mg/ml želatina, 80-100 jedinica pročišćenog enzima (Jedna jedinica enzima je opisana kao količina enzima potrebna kako bi se proizvela O.D. promjena od 0.001/min na 610 nm) i 4 μl testirajućeg spoja u DMSO. Smjesa se prethodno inkubira na sobnoj temperaturi (22 C) 15 minuta prije iniciranja enzimske reakcije dodavanjem 20 μl ultrazvukom dobivene otopine 1 mM arakidonske kiseline (AA) i 1 mM TMPD u analitičkom puferu (bez enzima ili hematina). Enzimska aktivnost mjeri se određivanjem početne brzine TMPD oksidacije u tijeku prvih 36 sekundi reakcije. Uočava se nespecifična brzina oksidacije u odsutnosti enzima (0.007-0.010 O.D./minuti) i oduzima se prije ozručenja % inhibicije. IC50 vrijednosti izvedene su iz 4-parametarska najmanja kvadrata nelinearnom regresivnom analizom "log"-doze u odnosu na % inhibicije.
ANALIZA CIJELE LJUDSKE KRVI
Osnova
Cijela ljudska krv skrbi protein i stanično bogat "milje" pogodan za izučavanje biokemijske učunkovitosti protuupalnih spojeva kao što su selekcijski COX-2 inhibitori. Studije su pokazale da normalna ljudska krv ne sadrži COX-2 enzim. Ova tvrdnja je u suglasnosti sa opažanjem da COX-2 inhibitori nemaju nikakav učinak na PGE2 proizvodnju u normalnoj krvi. Ovi inhibitori aktivni su samo poslije inkubacije cijele ljudske krvi sa LPS, koji uzrokuje COX-2. Ova analiza može se upotrijebiti kako bi se odredio inhibitorski učinak selekcijskih COX-2 inhibitora PGE2 proizvodnju. Isto tako, trombociti u cjelokupnoj ljudskoj krvi sadrže veliku količinu COX-1 enzima. Odmah nakon grušanja krvi, trombociti se aktiviraju djelovanjem trombina izazvanog-mehanizma. Ova reakcija dovodi do proizvodnje tromboksana B2 (TxB2) preko aktiviranja COX-1. Prema tome, učinak testirajućeg spoja na TxB2 nivoe poslije grušanja krvi može se ispitati i upotrijebiti kao indeks za COX-1 aktivnost. Stoga se, stupanj selektivnosti testirajućeg spoja može odrediti mjerenjem nivoa PGE2 nakon LPS indukcije (COX-2) i TxB2 poslije grušanja krvi (COX-1) u istoj analizi.
Postupak
A. COX-2 (LPS-izazvana PGE2 proizvodnja)
Svježa krv skuplja se u hepariniziranim epruvetama punkcijom krvnih sudova i kod muških i kod ženskih dragovoljaca. Pojedinci nemaju vidljivih upalnih stanja i nisu uzimali nikakve NSAID-e najmanje 7 dana prije vađenja krvi. Plazma se dobiva odmah iz 2 ml alikvota krvi kako bi se upotrijebila kao slijepa proba (osnovni nivoi PGE2). Preostala krv se inkubira s LPS (100 μg/ml konačne koncentracije, Sigma Chem, #L-2630 iz E. coli; razblažene u 0.1% BSA (fosfatom puferirana slana otopina) 5 minuta na sobnoj temperaturi. Pet stotina μl alikvota krvi se inkubira bilo sa 2 μl nosača (DMSO) oko 2 μl testirajućeg spoja na konačnoj koncentraciji koja je promjenjiva od 10 μM u 30 μM za 24 sata na 37C. Na kraju inkubacije, krv se centrifugira pri 12,000 x g za 5 minuta kako bi se dobila plazma. Alikvot od 100 μM plazme se pomiješa sa 400 μl metanola radi taloženja proteina. Dobiva se gornji sloj tekućine i analizira se na PGE2 koristeći radio-imuno analitičku opremu (Amersham, RPA#530) nakon konverzije PGE2 u njegov metil oksimat derivat prema postupku proizvođača.
B. COX-1 (Grušanjem izazvana TxB2 proizvodnja)
Svježa krv taloži se u "vakumskim spremnicima" koji ne sadrže nikakve antikoagulante. Alikvoti od 500 μl odmah se prebacuju u silikonizirane epruvete mikrocentrifuge prethodno napunjene s 2 μl bilo DMSO ili testirajućim spojem pri konačnim koncentracijama koje variraju od 10 nM do 30 μM. Ove epruvete se centrifugiraju i inkubiraju na 37C 1 sat, kako bi se omogućilo grušanje krvi. Na kraju inkubacije, dobiva se serum centrifugiranjem (12,000 x g 5 minuta). Alikvot od 100 μl seruma pomiješa se s 400 μl metanola, radi taloženja proteina. Dobiva se gornji sloj tekućine 1 analizira se na TxB2 koristeći imunoanalitičku opremu za enzim (Cayman, #519031) prema uputama proizvođača.
ANALIZA EDEMA ŠAPE ŠTAKORA
Protokol
Mužjaci "Sprague-Dawley" štakora (150-200 g) držani su bez hrane tijekom noći i davan im je (per os) bilo nosač (1% metocela ili 5% Tween-a 80) ili testirajućeg spoja. Jedan sat poslije povučena je crta koristeći permanentni marker u nivou iznad gležnja jedne zadnje šape kako bi se definirala površina šape koja se treba promatrati. Zapremina šape (V0) mjeri se koristeći pletismometar (Ugo-Basile, Italija) baziran na principu potiskivanja vode. Životinje su tada injektiranje subplantamo (u taban) s 50 μl 1% karaginan (carrageenan) otapala u slanoj otopini (FMC Corp, Maine) u šapu koristeći insulinsku injekciju s veličinom igle od 25 (25-gauge) (tj., 500 μg karaginana po šapi). Tri sata kasnije, mjeri se zapremina šape (V3) i proračunavaju se povećanja zapremine šape (V3-V0). Životinje se žrtvuju gušenjem (asfikacijom) s CO2 i određuje se odsutnost ili prisutnost želučanih ozljeda. Podaci se uspoređuju sa kontrolnim vrijednostima proba dobivenih s nosačem i izračunava se postotak inhibicije. Sve tretirane skupine se šifriraju kako bi se izbjegao utjecaj promatrača.
NSAID-om IZAZVANA GASTROPATIJA U ŠTAKORA
Osnova
Glavna sporedna pojava uobičajenih NSAID-a je njihova sposobnost da proizvedu oštećenja probavnog sustava u ljudi. Vjereuje se daje ovo djelovanje izazvano inhibicijom COX-1 u gastrointesticijskom sustavu. Štakori su naročito osjetljivi na ova djelovanja NSAID-a. U stvari, modeli štakora obično su se ranije koristili radi određivanja gastrointesticijskih sporednih pojava trenutno uobičajenih NSAID-a. U ovoj sadašnjoj analizi, NSAlD-ima izazvanog gastrointesticijskog oštećenja koje se prati mjerenjem lučenja 51Cr u fekalijama poslije sustavne injekcije s 51Cr obilježenih crvenih krvnih stanica. Lučenje 51Cr u fekalijama je dobro utvrđena i osjetljiva tehnika za otkrivanje gastrointesticijskog integriteta u životinja i ljudi.
Postupci
U mužjaka "Sprague Dawley" štakora (150-200 g) primjenjuje se test spoja ili jednom (akutno doziranje) ili b.i.d 5 dana (kronično doziranje). Odmah poslije primjene posljednje doze, štakori se injektiraju preko repne vene s 0.5 ml s 51Cr obilježenim crvenim krvnim stanicama iz štakora davatelja. Ove životinje se stavljaju u metaboličke kaveze sa hranom i vodom ad lib (prema želji). Fekalije se skupljaju u tijeku od 48 sati, i lučenje 51Cr u fekalijama se izračunava kao postotak od ukupne injektirane doze. S 51Cr obilježene crvene krvne stanice se dobivaju koristeći slijedeće postupke. Deset ml krvi se skuplja u hepariniranim epruvetama preko vena cava iz štakora davatelja. Plazma se otklanja centrifugiranjem i zamjenjuje s jednakom zapreminom HBSS. Stanice crvene krvi se inkubiraju s 400 μCi natrij 51kromata 30 minuta na 37°C. Na kraju inkubacije, crvene krvne stanice se peru dva puta s 20 ml HBSS-a, kako bi se otklonio slobodni natrij 51kromat. Stanice crvene krvi se na kraju rekonstruiraju u 10 ml HBSS-a i 0.5 otopine (oko 20 μCi) se injektira po štakoru.
GASTROPATIJA S GUBITKOM PROTEINA U MAJMUNA RODA CHRYSOTHRIX
Osnova
Gastropatija sa gubitkom proteina (koja se manifestira pojavom cirkulirajućih stanica i plazmatskih proteina u GI sustavu) važna je i ograničavajuća za dozu nepovoljna reakcija za standardne ne-inflamacijske lijekove (NSAID-e). Ovo se može količinski odrediti uz pomoć intravenske primjene 51CrCl3 otopine. Ovaj izotopski jon može se lako vezati za stanične i serumske globuline te endoplazmatski retikulum. Mjerenje radioaktivnosti koja se javlja u fekalijama sakupljenim 24 sata nakon primjene izotopa, na taj način skrbi osjetljiv i količinski indeks gastropatije sa gubitkom proteina.
Postupci
Skupine mužjaka majmuna iz roda Chrysothrix (0.8 do 1.4 kg) tretiraju se davanjem bilo 1% metocela ili 5% Tween-a 80 u H2O nosačima, (3 μl/kg b.i.d) ili testirajućeg spoja pri dozama od 1-100 mg/kg b.i.d 5 dana. Primjenjuje se intravenski 51Cr (5 μCi/kg u 1 ml/kg fosfatne puferirane slane otopine (PBS)) 1 sat poslije posljednje doze lijeka/nosača, i fekalije se sakupljaju 24 sata u metaboličkom kavezu i određuje se izlučeni 51Cr gamma bojanjem. Uzorak venske krvi dobiva se kroz jedan sat i 8 sati poslije posljednje doze lijeka, i koncentracije lijeka u plazmi mjere se uz pomoć RP-HPLC.
Reprezentaciiski biološki podaci
Spojevi prema ovom izumu su inhibitori ciklooksigenaze-2 i time korisni u liječenju bolesti izazvane ciklooksigenazom-2 a koje su gore navedene. Aktivnosti spojeva protiv ciklooksigenaze mogu se vidjeti iz dolje prikazanih rezultata. U analizi, inhibicija se određuje mjerenjem količine prostaglandina E2 (PGE2) sintetiziranog u prisutnosti arakidonske kiseline, ciklooksigenaze-1 ili ciklooksigenaze-2 i pretpostavljenog inhibitora.
IC50 vrijednosti predstavljaju koncentraciju pretpostavljenog inhibitora potrebnu da se vrati PGE2 sinteza na 50% one dobivene u usporedbi s neinhibiranom kontrolom. Rezultati izvjesnih bioloških analiza mogu se vidjeti u Tabelama II i III.
Tabela II
Edem šape štakora
Primjer ED50 (mg/kg)
1 0.14
2 2.4
6 7.65
25 0.74
39 1.4
108 0.68
109 0.8
[image]
Izum će sada biti prikazan slijedećim neograničavajućim primjerima, u kojima, ukoliko nije drugačije navedeno:
(i) sve radnje vrše se na sobnoj temperaturi ili temperaturi okoline, to jest, na temperaturi u području od 18-25 C;
(ii) uparavanje otapala vrši se koristeći rotacijski uparivač pod smanjenim tlakom (600-4000 paskala: 4.5-30mm Hg) sa temperaturom bazena sve do 60 C;
(iii) tijek reakcije prati se uz pomoć tankoslojevite kromatografije (TLC) i reakcijska vremena dana su samo radi prikaza;
(iv) točke topljenja su nekorigirane i 'd' označava raspadanje (dekompoziciju); točke topljenja su one koje su dobivene za materijale koji su gore navedeni; višeobličje se može dovesti do izolacije materijala s različitim točkama topljenja u nekim preparatima;
(v) građa i čistoća svih konačnih proizvoda potvrđena je najmanje jednom od slijedećih tehnika. TLC, težinska spektrometrija, nuklearna magnetska rezonanca (NMR) spektrometrijskim ili mikroanalitičkim podatcima:
(vi) prinosi su dani samo radi prikaza;
(vii) kada su dani, NMR podatci su u obliku delta () vrijednosti glavne dijagnostičke protone, dani u dijelovima na milion (ppm) u odnosu na tetrametilsilan (TMS) kao interni standard, određeno na 300 MHz ili 400 MHz koristeći navedeno otapalo; uobičajene skraćenice za oblik signala su: s. singlet; d. dublet; t. triplet; m. multiplet; br. široki; itd.; osim toga, “Ar” označava aromatski signal;
(viii) kemijski simboli imaju njihova uobičajena značenja; slijedeće skraćenice su također korištene: v (zapremina), w (težina), b.p. (točka vrelišta), M.P. (točka topljenja), l (litar, litri), ml (mililitri), g (gram (i)), mg (miligram (i)), mol (moli), mmol (milimoli), ekv (ekvivalent (i)).
PRIMJER 1
3-(3,4-difluorfenoksi-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on
Stupanj 1: 2-metil-1-(4-(metiltio)fenil)propan-1-on
U suspenziju aluminij klorida (136 g, 1.02 mola) u kloroformu (1.0 l) ohlađenu do -10°C, dodaje se ukapavanjem izobutilklorid (115 ml, 1.10 mola). Potom se ukapavanjem dodaje tioanizol (100 ml, 0.85 mola). Nakon završenog dodavanja reakcija se ostavlja da se odvija na sobnoj temperaturi 1.5 sat. Reakcija se ohladi do 10°C i zaustavlja dodavanjem vode (750 ml),. Organski sloj se odvaja, pere s vodom (2 x 500 ml) zasićenom otopinom NaHCO3 (2 x 500 ml), slanom otopinom (1 x 500 ml), a zatim se suši preko Na2SO4. Poslije koncentriranja u vakuumu, dobiveni sirovi proizvod se kristalizira poslije stajanja pod visokim vakuumom 30 minuta, pri čemu se dobiva naslovni spoj kao tamna kruta tvar.
Stupanj 2: 2-hidroksi-2-metil-1 -(4-(metiltio)fenil)propan-1 -on
U otopinu 2-metil-1-(4-(metiltio)fenil)-propan-1-ona (28.5 g, 147 mmola, Stupanj 1), Alikvot 336 (11.0 ml, 24 mmola) i ugljik tetraklorida (21 ml, 218 mmola) u toluenu (43 ml) dodan je natrij hidroksid (12.9 g, zrnaca, 322 mmola). Reakcija se miješa na 15°C 2 sata i zatim na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcija se razrjeđuje s vodom (100 ml), slanom otopinom (100 ml) i EtOAc (300 ml). Vodena faza se kiseli s 1 N HCI i ekstrahira s EtOAc (100 ml). Sjedinjeni organski slojevi suše se preko Na2SO4 i koncentriraju. Sirovi proizvod se pročišćava silika gel kromatografijom eluiranjem s 15% EtOAc u heksanu, pri čemu se dobiva naslovni spoj kao gusti sirup.
Stupanj 3: 2-hidroksi-2-metil-1 -(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1 -on
U hladnu (4°C) otopinu 2-hidroksi-2-metil-1-(4-metiltio)fenil)propan-1-on (45.0 g, 214 mmola, Stupanj 2) u t-butanolu (500 ml) i CH2Cl2 (500 ml) dodana je otopina OXONE™ (194 g, 316 mmola) u vodi (1.4 l). Dobivena suspenzija miješa se na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakcija se razrjeđuje s EtOAc (2 x 250 ml). Sjedinjeni organski slojevi se suše preko Na2SO4 i koncentriraju se u vakuumu. Sirovi proizvod se otapa u dietil eteru (250 ml), dodaje se heksan (150 ml) i proizvod se preuzima miješanjem s eterom. Proizvod se taloži u vidu žute krute tvari.
Stupanj 4: 3-(3.4-difluorfenoksi)-5.5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on
Otopina 3,4-difluorfenoksi octene kiseline (0.51 g, 2.73 mmola), 2-hidroksi-2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1-ona (0.5 g, 2.1 mmola, Stupanj 3), CMC (1.13 g, 2.73 mmola) i DMAP (15 mg, 0.10 mmola) u dikormetanu (12 ml) miješa se na sobnoj temperaturi 18 sati. Tada se dodaje DBU (0.63 ml, 4.2 mmola) a reakcijska smjesa se refluksira 3 sata. Nakon hlađenja pri sobnoj temperaturi smjesa se ekstrahira s etil acetatom i postupno ispira s vodom, 1 N HCI i slanoj otopini. Organski sloj se suši preko MgSO4, filtrira a otapalo se uparava pod vakuumom. Ostatak se pretvara u prah u smjesi etil acetata i heksana dajući spoj prema ovom izumu u obliku krute tvari. T.t.: 93-95 C.
1H NMR (CD3COCD3) δ 1.77 (6H, s), 3.15 (3H, s), 6.93-6.97 (1H, m), 7.12-7.29 (2H, m), 7.92 (2H, d), 8.04 (2H, d). Analiza izračunata za C19H16F2O5S: C, 57.86; H, 4.09; Nađeno: C, 57.77; H, 4.28
PRIMJER 2
3-(3-fluorfenoksi-5.5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on
Prema postupku opisanom u primjeru 1, naslovni spoj se dobiva iz 3-fluorfenoksi octene kiseline T.t.: ISS-ISs'c.
1H NMR (CD3COCD3) δ 1.79 (§H, s), 3.15 (3H, s), 6.85-6.94 (3H, M), 7.31-7.86 (1H, m), 7.93 (2H, d), 8.03 (2H, d).
PRIMJER 3
3-(3,5-difluorfenoksi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on
Prema postupku opisanom u primjeru 1, naslovni spoj se dobiva iz 3,5-difluorfenoksi octene kiseline. T.t.: 159-161°C.
1H NMR (CD3COCD3) δ 1.80 (6H, s), 3.17 (3H, s), 6.78-6.84 (3H, m), 7.96 (2H, d), 8.06 (2H, d).
Analize izračunate iz C19H16F2O5S: C, 57.86; H, 4.09: Nađeno: C, 57.66; H, 4.30
PRIMJER 4
3-fenoksi-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-2-on
Stupanj 1 3-fenoksi-5,5-dimetil-4-(4-(metiltio)fenil)-5H-furan-2-on
Prema postupku opisanom u primjeru 1, Stupanj 4, naslovni spoj se dobiva iz fenoksi octene kiseline i 2-hidroksi-2-metil-1-(4-(metiltio)fenil)propan-1-ona (primjer 1, Stupanj 4).
1H NMR (CD3COCD3) δ 1.79 (6H, s), 2.51 (3H, s), 7.03-7.10 (3H, m), 7.30-7.37 (4H, m), 7.72 (2H, d).
Stupanj 2 3-fenoksi-5.5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on
Spoj dobiven u Stupnju 1 (150 mg, 0.46 mmola) dodaje se u diklormetan (5 ml) s 3-klorperoksibenzenskom kiselinom (250 mg, 1.38 mmola) za 18 sati. Reakcijska smjesa se razrjeđuje s etil acetatom.pere sa zasićenim natrij bikarbonatom, slanom otopinom, i suši preko MgSO4, filtrira se, a otapalo se uparava pod vakuumom. Ostatak se pretvara u prah u Et2O kako bi se dobio naslovni spoj. T.t.:135-136C.
1H NMR (CD3COCD3) δ 1.78 (6H, s), 3.14 (3H, s), 7.05-7.08 (3H, m), 7.28-7.30 (2H, m), 7.92 (2H, d), 8.01 (2H, d).
Analize izračunate za C19H18O5S: C, 63.67; H, 5.06; S, 8.95; Nađeno: C, 64.02; H, 5.10; S, 8.84
PRIMJER 5
3-(2.4-difluorfenoksi)-5.5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2on
Stupanj 1 2-brom octena kiselina. 2-metil-1-4-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1-on ester
U 0 C otopinu 2-hidroksi-2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1-ona (4.0 g, 16.5 mmola, primjer 1, Stupanj 3) u diklormetanu (100 ml) dodaje se piridin (23.5 ml, 291 mmola) i brom octena kiselina (24.9 ml, 285.3 mmola) i odstoji 2 sata. Reakcijska smjesa zagrijava se na sobnoj temperaturi i miješa slijedećih sat vremena. Smjesa se razrjeđuje sa diklormetanom, pere se s 1 N HCI, slanom otopinom, filtrira kroz vatu a otapalo se uparava pod vakuumom. Pročišćavanje se radi putem silika gel kromatografije (40% EtOAc/Hex.) kako bi se dobilo 3.50 g naslovnog spoja.
1H NMR (CD3COCD3) δ 1.75 (6H, s), 3.20 (3H, s), 4.00 (2H, s), 8.05 (2H, m), 8.25 (2H,m).
Stupanj 2 2-(2.4-difluorfenoksi)octena kiselina 2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1-on- 2-il ester
60% dispergirani natrij hidrid (66 mg, 1.66 mmola), ispira se s heksanom, suspendira u 7 ml DMF-a i hladi do 0 C. Ovoj suspenziji dodan je 2,4-difluorfenol (170 μl, 1.79 mmola). Poslije 5 minuta pri temperaturi od 0 C, dodan je ester2-brom octena kiselina 2-metil-1-(4-(metilsulfoniIetil)fenil)propan-1-on (Stupanj 1) (233 mg, 1.79 mmola), a reakcijska smjesa se miješa 30 minuta. Kada je dodan diklormetan smjesa se pere s 1 N HCI a organsko otapalo se uparava pod vakuumom. Ostatak se razrjeđuje u 25% EtOAc/Et2O i pere s 1N NaOH, vodom (2 x) slanom otopinom suši preko MgSO4. Nakon filtriranja i uparavanja otapala pod vakuumom dobiva se 470 mg naslovnog spoja.
1H NMR (CD3COCD3) δ 1.75 (6H, s), 3.20 (3H, s), 4.80 (2H, s), 6.60 (1H, m), 6.75 (1H, m), 7.00 (1H, m), 8.05 (2H, m), 8.20 (2H, m).
Stupanj 3 3-(2.4-difluofenoksi-5.5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona
U otopinu 2-(2,4-difluorfenoksi)octene kiseline 2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1-on-2-il-ester (Stupanj 2) (470 mg, 1.14 mmola) u acetonitrilu (7 ml) dodaje se DBU (187 μl, 1.25 mmola) a dobivena otopina se zagrijava do 50 C 20 minuta. Nakon hlađenja pri sobnoj temperaturi diklormetan se dodaje a smjesa se pere s 1 N HCI, kiseli, filtrira preko vate, a otapalo se uparava pod vakuumom. Pročišćavanje se odvija putem silika gel kromatografije koja je vođena EtOAc/Et2O kako bi se dobilo 122 mg naslovnog spoja. 1H NMR (CD3COCD3) δ 1.70 (6H, s), 3.15 (3H,s), 6.90 (1H, m), 7.10 (1H, m), 7.30 (1 H, m), 7.85 (2H, m), 8.00 (2H, m).
PRIMJER 6
3-(4-klorofenoksi)-5.5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on
Prema postupku opisanom u primjeru 1, naslovni spoj se dobiva iz 4-klorofenoksi octene kiseline. T.t.: 113-114
1H NMR (CD3COCD3) δ 1.77 (6H, s), 3.15 (3H, s), 7.11 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.91 (2H, d), 8.04 (2H, d)
PRIMJER 7
3-(3.4-diklorfenoksi)-5.5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona
Prema postupku opisanom u primjeru 1, naslovni spoj se dobiva iz 3,4-diklorfenoksi octene kiseline. T.t.: 144-145 C.
1H NMR (CD3COCD3) δ 1.78 (6H, s), 3.15 (3H, s), 7.12-7.15 (1H, m), 7.35-7.36 (1H, s), 7.49 (1H, d), 7.92 (2H, d), 8.04 (2H, d).
PRIMJER 8
3-(4-fluorfenoksi)-5.5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on
Prema postupku opisanom u primjeru 1, naslovni spoj se dobiva iz 4-fluorfenoksi octene kiseline.
1H NMR (CD3COCD3) δ 1.76 (6H, s), 3.14 (3H, s), 7.02-7.13 (4H, m), 7.91 (2H, d), 8.01 (2H, d).
PRIMJER 9
3-(4-fluorfeniltio)-5.5-dimetil-4-84-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona
Prema postupku opisanom u primjeru 1, naslovni spoj se dobiva iz 4-fluorfeniltio octene kiseline.
1H NMR (CD3COCD3) δ 1.55 (6H, s), 3.08 (3H, s), 6.85 (2H, m), 7.26 (2H, m), 7.35 (2H, d), 7.94 (2H, d).
PRIMJER 10
3-(3.5-difluorfeniltio)-5.5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on
U smjesu 3,5-difluortiofenola (1.0 g) i metil bromoacetata (1.2 mg) u metanolu (20 ml) dodaje se 2 ml otopine NaOH (0.69 mMON u 3 ml vode), smjesa se miješa 1 sat, nakon toga se dodaje 2 mMON NaOH i smjesa se miješa još jedan sat. Otapalo se uparava pod vakuumom, ostatak se uzima iz vode i pere s Et2O, zatim se kiseli sa 1N HCI i izlučuje s eterom. Ekstrakt etera pere se s vodom, suši preko MgSO4, filtrira a otapalo se uparava pod vakuumom dajući 850 mg 3,5-difluorfeniltio octene kiseline. Ova kiselina reagira kao u Stupnju 1 kako bi se dobio naslovni spoj. 1H NMR (CD3COCD3) δ 1.60 (6H, s), 3.10 (3H, s), 6.60-6.80 (3H, m), 7.45 (2H, d), 8.00 (2H, d).
PRIMJER 11
3-feniltio-5.5-dimetil-4-(4-(metilsulfoninfenil)-5H-furan-2-on
Prema postupku opisanom u primjeru 1, naslovni spoj dobiva se iz feniltio octene kiseline. T.t.:98-114°C.
1H NMR (CD3COCD3) δ 1.61. (6H, s), 3.16 (3H, s), 7.21-7.30 (5H, m), 7.61 (2H, d), 7.96 (2H, d).
Analiza izračunata za C19H18O4S2: C, 60.94; H, 4.84; S, 17.12; Nađeno: C, 61.01; H, 4.90: S, 16.94
PRIMJER 12
3-(N-fenilamino')-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-on
Stupanj 1 2-Fenilamino octena kiselina 2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1-on ester
Radeći prema postupku opisanom u primjeru 13 Stupanj 1, ali koristi se anilin kako bi se dobio naslovni spoj.
1H NMR (CD3COCD3) δ 1.70 (6H, s), 3.15 (3H, s), 3.95 (2H, brs), 5.15 (1H, brs), 6.40 (2H, m), 6.55 (1H, m), 7.00 (2H, m), 8.00 (2H, m), 8.25 (2H, m).
Stupanj 2 3-N-fenilamino-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on
Radeći prema postupku opisanom u primjeru 13 Stupanj 2, ali koristeći 2-fenilamino octenu kiselinu 2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-2-on ester dobiva se naslovni spoj 1H NMR (CD3COCD3) δ 1.65 (6H, s), 3.05 (3H, s), 6.70 (3H, m), 6.95 (2H, m), 7.25 (1H, brs), 7.50 (2H, m), 7.75 (2H, m).
PRIMJER 13
3-(N-metil-N-fenilamino)-5.5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on
Stupanj 1 2-(N-fenil-N-metilamino)octena kiselina 2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan- 1-on ester
U otopinu estera 2-brom octene kiseline 2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1-on estera (primjer 5, Stupanj 1) (1.0 g, 2.75 mmola) u toluenu (2.5 ml), dodaje se N-metil anilin (3.0 ml, 27.5 mmola) i otopina se zagrijava pri temperaturi od 115 C 16 sati. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi reakcijska smjesa se pere slanom otopinom i ostavi da odstoji te filtrira kroz vatu. Pročišćavanje se vrši silika gel kromatografijom koja skrbi 850 mg naslovnog spoja.
Stupanj 2 3-(N-metil-N-fenilamino)-5.5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on
U otopinu estera 2-(N-fenil-N-metilamino)octene kiseline 2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1-ona (700 mg, 1.80 mmola) u acetonitrilu (3 ml) dodaje se DBU (2.7 ml, 18.0 mmola) i reakcijska smjesa se zagrijava pri temperaturi od 60 C jedan sat. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi u otopinu se dodaje diklormetan i smjesa se ispira s 1N HCI, slanom otopinom i filtrira kroz vatu a otapalo se uparava pod vakuumom. Pročišćavanje se vrši silika gel kromatografijom a zatim eluiranjem s EtOAc/heksanom kako bi se dobilo 266 mg naslovnog spoja. 1H NMR (CD3COCD3) δ 1.70 (6H, s), 3.05 (3H, s), 3.15 (3H, s), 6.70 (1H, m), 6.80 (2H, m), 7.10 (2H, m), 7.65 (2H, m), 7.90 (2H, m).
PRIMJER 14
3-cikoheksiloksi-5.5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on
Stupanj 1 2-brom-2-metil-1-(4-(metiltio)feninpropan-1-on
U otopinu 2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1-ona (primjer 1, Stupanj 1) (417.94 g) u etil acetatu (1.2 l) i cikloheksanu (1.7 l) dodaje se brom (110 ml) u obrocima. Nakon miješanja od 10 minuta smjesa se ispire s vodom, zasićenom otopinom natrij bikarbonata i slanom otopinom. Ovoj smjesi dodaje se natrij volframat (6.7 g), Alikvot 336 (25 g) i voda (200 ml). Smjesa se tada zagrijava do 50 C te joj se polako dodaje hidrogen peroksid (30%, 600 ml). Etil acetat i voda dodaju se u smjesu i organski sloj se odvaja, pere s vodom, suši preko natrij sulfata, filtrira a naslovni spoj se kristalizira i taloži filtriranjem.
Stupanj 2 2-cikloheksiloksi octena kiselina 2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1-on ester
Otopina 2-cikloheksiloksi octene kiseline (1.74 g, 11 mmola), 2-brom-2-metil-1-(4-(metilsulfoni])fenil)propan-1-on (3.05 g, 10 mmola) i diizopropiletilamina (2.20 g, 17 mmola) u 30 ml etanola refluksira 15 sati. Otapalo se uparava a ostatak se otapa u vodi i izlučuje s EtOAc, pere s 5% HCI, zasićenim natrij bikarbonatom, slanom otopinom i suši preko MgSO4, filtrira a otapalo se uparava pod vakuumom. Pročišćavanje se vrši silika gel kromatografijom kako bi se dobilo 3.0 g naslovnog spoja.
Stupanj 3 3-cikloheksiloksi-5.5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on
Otopina estera iz prethodnog stupnja (492 mg, 1.29 mmola) i DBU (1 ml) u 5 ml acetonitrila zagrijava se pri refluksu 15 sati. U hladnu otopinu dodaje se 5% HCI i smjesa se izlučuje s EtOAc, pere sa zasićenom otopinom amonij klorida i suši preko MgSO4, filtrira i otapalo se uparava pod vakuumom. Pročišćavanje se vrši silika gel kromatografijom kako bi se dobio naslovni spoj.T.t.: 143-144 C 1H NMR (CD3COCD3) δ 1.20-1.35 (3H, m), 1.40-1.50 (3H, m), 1.66 (6H, s), 1.60-1.70 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 3.20 (3H, s), 4.85 (1H, m), 8.00-8-10 (4H, m).
Analiza izračunata za C19HG24O5S: C, 62.62; H, 6.64 Nađeno: C, 62.28; H, 6.57.
PRIMJER 15
3-feniltio-4-(4-(metilsulfonir)fenin-5H-furan-2-on
Pri temeraturi od O C dodaje se trietilamin (335 (il) u otopinu tiofenooksi octene kiseline (161 mg) i 2-brom-1-(4-(metilsulfonil)fenil)etanona (272 mg, WO 9500501, primjer 9, Stupanj 1) u 5 ml acetonitrila i smjesa se miješa na O C 1 sat. Reakcijska smjesa se hladi do -20 C i dodaje se DBU (265 ^l). Smjesa se miješa 30 minuta na -20 C i zaustavlja dodavanjem 1N HCI. Proizvod se izlučuje s EtOAc, suši preko natrij sulfata i djelomično pročišćava silika gel kromatografijom. Zamućeni proizvod ponovo se kristalizira iz EtOAc/heksanom kako bi se dobio naslovni spoj kao kruta tvar.
1H NMR (CDCl3) δ 3.10 (3H, s), 5.25 (2H, s), 7.24-7.38 (5H, m), 7.93 (2H, d), 8.03 (2H,d).
Analiza izračunata za C^H^C^: C, 58.94; H, 4.07 Nađeno: G, 58.88; H, 4.18.
PRIMJER 16
3-benzil-5.5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on
Stupanj 1 Ester 3-fenilpropanska kiselina 2-metil-1-(4-(metiltio)fenil)propan-1-on-2-ila
Pri temperaturi od -30 C u otopinu 2-hidroksi-2-metil-1-(4-(metiltio)fenil)propan-1-ona (1.05 g, primjer 1, Stupanj 2) u diklormetanu (20ml), dodaje se 3-fenilpropionil klorid (1.68 g) u diklormetanu (10 ml), a zatim piridin (791 mg) i dozvoljeno je polagano zagrijavanje smjese na 25 C uz miješanje 12 sati. Smjesi se dodaje etil acetat nakon čega se pere s 1N HCI, slanom otopinom, suši preko magnezij sulfata, filtrira a otapalo se uparava pod vakuumom. Pročišćavanje se vrši silika gel kromatografijom kako bi se dobilo 1.36 g naslovnog spoja. 1H NMR (CD3COCD3) δ 1.65 (6H, s), 2.50 (3H, S), 2.55-2.65 (2H, t), 2.75-2.85 (2H, t), 7.10-7.40 (7H, m), 7.90-8.00 (2H, d).
Stupanj 2 3-benzil-5.5-dimetil-4-(4-(metiltio)fenil)-5H-furan-2-on
Pri temepraturi od 0 C otopini estera iz prethodnog stupnja (1.14 g) u DMF (10 ml) i THF (2 ml) dodaje se natrij hidrid (120 mg 80% disperzije) a smjesa se miješa 2 sata na 25 C. Tada se izlije preko hladne 1N HCI i izlučuje s etil acetatom, organski sloj se pere s vodom, slanom otopinom, suši se preko MgSO4 a otapalo se uparava pod vakuumom. Ostatak se pročišćava silika gel kromatografijom kako bi se dobilo 596 mg naslovnog spoja. 1H NMR (CD3COCD3) δ 1.50 (6H, s), 2.55 (3H, s), 3.50 (2H, s), 7.05-7.30 (7H, m), 7.35-7.40 (2H, d).
Stupanj 3 3-benzil-5.5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on
Pri temeraturi od 0 C u otopinu laktona iz prethodnog stupnja (596 mg) u diklormetanu (10 ml) i metanolu (5 ml) dodaje se u obrocima MMPP (2 x 590 mg) te se smjesa može lagano zagrijavati do 25 C. Poslije 2 sata, pri temeraturi od 25 C smjesa se razdvoji između diklormetana i vode, organski sloj se pere sa slanom otopinom, suši preko MgSO4, filtrira a otapalo se uparava pod vakuumom. Ostatak se preuzima u eteru do 530 mg prinosa naslovnog spoja. Analiza izračunata za C20H20O4S: C, 67.40; H, 5.65; Nađeno: C, 67.28; H, 5.78.
PRIMJER 17
3-(3.4-difluorfenilhidroksimetil)-5.5-dimetil-4-(4-(metilsulfoninfenil)-5H-furan-2-on
Koristeći postupak sličan onom iz Stupnja 1, 2 i 3 primjera 19, ali služeći se 3,4-difluorbenzaldehidom kao elektrofilom kako bi se dobio naslovni spoj. 1H NMR (CD3COCD3) δ 1.45 (6H, s), 3.15 (3H, s), 5.00 (1H, bs), 5.50 (1H, bs), 6.45-6.55 (2H, d), 7.00-7.30 (3H, m), 7.95.8.05 (2H, d).
PRIMJER 18
3-(3.4-difluorbenzoil)-5.5-dimetil-4-(4-fmetilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on
Koristeći postupak sličan onom iz Stupnja 4 primjera 19, koristi se spoj dobiven u primjeru 17 kako bi se dobio naslovni spoj.
1H NMR (CD3COCD3) δ 1.75 (6H, s). 3.10 (3H, s), 7.35-7.45 (1H, m), 7.65-7.75 (2H, d), 7.75-7.90 (2H, m), 7.95-8.05 (2H, d).
PRIMJER 19
3-benzoil-5.5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on
Stupanj 1 Ester octene kiseline 2-metil-1-(4-metiltiofenil)propan-1-on-2-il
Pri temperaturi od 0 C otopini 2-hidroksi-2-metil-1-(4-(metiltio)fenil)propan-1-ona (150 g, primjer 1, Stupanj 2), DBU (217 g) i DMAP (7 g) u diklormetanu (850 ml) dodaje se acetil klorid (112.2 g) ukapavanjem, i smjesa se miješa 6 sati na 25 C. Još DBU (325 g) se dodaje a smjesa se miješa 16 sati. Reakcijska smjesa se izruči preko 2N HCI (800 ml) a organski sloj se razdvaja, pere sa zasićenom otopinom NaHCO3, suši preko MgSO4, filtrira a otapalo se uparava pod vakuumom. Ostatak se otapa u Et2O, tada 25% etil acetatu u heksanu, nakon čega se filtrira i suši te daje 74 g naslovnog spoja.
1H NMR (CD3COCD3) δ 1.60 (6H, s), 1.90 (3H, S), 2.55 (3H, S), 7.30 (2H, d), 8.00 (2H, d).
Stupanj 2 5.5-dimetil-4-f4-(metiltio)fenil)-5H-furan-2on
Pri temperaturi od 0 C u otopinu estera iz prethodnog stupnja (74 g) u DMF (1.2 l) dodaje se NaH (9 g, 80% disperzije) u obrocima i smjesa se miješa 3 sata. Polako se dodaje zasićena NH4CI. Smjesa se tada raspodijeljuje između etil acetata i vode, organski sloj se pere s vodom, suši s Na2SO4, filtrira a otapalo se uparava pod vakuumom. Ostatak se preuzima u 30% etil acetat/heksanu kako bi se dobio naslovni spoj (38 g).
1H NMR (CD3COCD3) δ 1.70 (6H, s), 2.55 (3H, s), 6.40 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.70 (2H, d).
Stupanj 3 5.5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(fenilhidroksimetil)-5H-furan-2-on
Pri temperaturi od -78 C u otopinu laktona (702 mg) dobivenog iz prethodnog stupnja u THF, dodaje se 0.67M LDA (9.25 ml) i smjesa reagira 5 minuta. Benzoil klorid (913 mg) dodaje se na temperaturi od -78 C nakon 15 minuta u smjesu koja se pročišćava preko 1N HCI. Organski materijal izlučuje se s etil acetatom, pere sa slanom otopinom i odstoji, suši preko MgSO4, filtrira a otapalo se uparava pod vakuumom. Ostatak se otapa u diklormetanu (10 ml) i metanolu (10 ml) te se nakon toga otopina hladi do 0 C. MMPP (4.9 g) se dodaje u smjesu koja se zagrijava i miješa na 25 C 2 sata. Smjesa se ispira hladnom vodom a organski sloj se suši preko MgSO4, filtrira a otapalo se uparava pod vakuumom. Ostatak se pročišćava silika gel kromatografijom kako bi se dobilo 190 mg naslovnog spoja koji se otapa u metanolu (2 ml) i THF (1 ml), hladi do 0 C i dodaje se određena količina NaOH. Smjesa se izruči u hladnu vodu i izlučuje s etil acetatom, organski sloj se pere s sa slanom otopinom i suši preko MgSO4, filtrira a otapalo se uparava pod vakuumom.
Stupanj 4 3-benzoil-5.5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on
Ostataak se otapa u acetonu (3 ml) i dodaje se Jone-ova otopina (3M, 150 μl). Smjesa se miješa 1 sat, zatim se izruči u hladnu vodu i izlučuje s etil acetatom, organski sloj se pere sa slanom otopinom, suši preko MgSO4, filtrira a otapalo se uparava pod vakuumom. Ostatak se preuzima u eteru, pri čemu se dobiva naslovni spoj (123 g).
Analiza izračunata za C20H18O5S: C, 64.85; H, 4.84 Nađeno: C, 64.63; H, 5.23
PRIMJER 20
4-(4-(metilsulfoniletil)fenin-3-fenoksi-1-oksapirof4.41non-3-en-2-on
Koristeći postupak sličan onome upotrijebljenom u primjeru 1, ali koristeći (1-hidroksiciklopentil)-(4-(metilsulfonil)fenil)metanon iz primjera 21, Stupanj 3 i fenoksi octenu kiselinu, dobiva se naslovni spoj.
1H NMR (CDCl3) μ 1.80-2.30 (8H, m), 3.04 (3H, s), 6.95-7.35 (5H, m), 7.75 (2H, d), 7.95 (2H, d).
PRIMJER 21
4-(4-(Metilsulfonil)fenil)-3-feniltioo-1-oksapiro[4.4]non-3-en-2-on
Stupanj 1 Ciklopentil-(4-(metiltio)fenil)metanon
U suspenziju anhidriranog aluminij klorida (9.3 g, 69.6 mmola) u 58 ml CHCl3, na 0 C dodaje se ukapavanjem ciklopentakarbonil klorid (10.0 g, 75.4 mmola), a zatim tioanizol (7.21 g, 58.0 mmola). Uklanja se bazen s ledom i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 2 sata. Uz hlađenje dodaje se voda (200 ml), odvajaju se slojevi i vodeni sloj se izlučuje s CHCl3 (3 x 50 ml). Sjedinjeni organski slojevi suše se preko MgSO4, filtriraju i koncentriraju. Ostatak se kromatografira na silika gelu (4% EtOAc/heksan), pri čemu se dobiva 11.9 naslovnog ketona (93%).
1H NMR (CD3COCD3) δ 7.94 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 3.79 (q, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.00-1.71 (m, 4H), 1.70-1.50 (m, 4H).
Stupanj 2 (1-hidroksiciklopentil)-(4-metiltio)fenil)metanon
U otopinu iz Stupnja 1 (7.2 g, 32.7 mmola) u 4.7 ml CCl4 i 9.6 ml toluena dodaje se Alikvot 336 (2.11 g, 5.20 mmola) i usitnjena NaOH (2.88 g, 7.19 mmola) te se smjesa miješa 16 sati pri sobnoj temperaturi. U tamnu smjesu dodaje se 100 ml 5% vodene otopine HCI i izlučuje se s EtOAc (4 x 100 ml). Sjedninjeni organski slojevi peru se sa slanom otopinom, suše preko MgSO4, filtriraju i koncentriraju. Kromatografijom na silika gelu (20% EtOAc/heksana) dobiva se 5.4 g naslovnog spoja u vidu bijele krute tvari (70%).
1H NMR (CD3COCD3) δ 8.11 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 4.63 (s, 1H, nestaje pranjem s D2O), 2.56 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 1.89 (m, 4H), 1.71 (m, 2H).
Stupanj 3 (1-hidroksiciklopentilH4-(metilsulfonil)fenil)metanon
Sulfid koji je dobiven u Stupnju 2 (56 g) otapa se u diklormetanu (800 ml) i metanolu (200 ml) i tretira se sa MMPP (139 g) te se miješa 3 sata. Organski sloj se razblažuje sa diklormetanom, pere s vodom i slanom otopinom, suši preko MgSO4, filtrira a otapalo se uparava, pri čemu se dobiva naslovni spoj.
Stupanj 4 4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-feniltio-1-oksapiro[4.4]non-3-en-2-on
Hidroksiketon iz prethodnog stupnja reagira s feniltio octenom kiselinom kao u postupku za primjer 1, Stupanj 4, pri čemu se dobiva naslovni spoj. 1H NMR (CDCl3) δ 1.70-2.05 (8H, m), 3.06 (3H, s), 7.10-7.25 (5H, m), 7.35 (2H, d), 7.90 (2H, d).
PRIMJER 22
4-(2-okso-3-feniltio-1-oksa-spiro[4.4]non-3-en-4-il)benzensulfonamid
U otopinu 1-(hidroksiciklopentil)-(4-(metiltiofenil)metanona (52 g, primjer 21, Stupanj 2) u CH2Cl2 (400 ml) i metanola (200 ml) na 0 C u obrocima se dodaje MMPP (61 g). Poslije miješanja u tijeku 3 sata, reakcijska smjesa se pere s vodom, suši preko Na2SO4, filtrira i uparava dok se ne osuši, pri čemu se dobiva sulfoksid kao intermedijer (7.56) koji se otapa u TFAA (100.0 ml) i refluksira 3 sata. Smjesa se hladi do 0 C i dodaje se ukapavanjem 10N NaOH (2 ml), pod dušikom. Nakon jakog miješanja 0.5 sata dodaje se octena kiselina (100 ml) i voda (20 ml). Smjesa se ohladi do 0 C i klor se u vidu plina propuhuje 20 minuta. Višak klora uklanja se pod vakuumom i smjesa se izruči preko hladne vode i izlučuje s etil acetatom. Ekstrakti se peru s vodom, zasićenom otopinom NaHCO3 i slanom otopinom. Organski sloj se hladi do 0 C i dodaje se t-butil amin (10 ml) uz miješanje. Reakcijska smjesa se razblažuje s vodom i neutralizira s 6N HCI, pere sa slanom otopinom, suši preko MgSO4 filtrira a otapalo se uparava pod vakuumom. Ostatak se preuzima u eteru. Ovaj hidroksiketon (325 mg) reagira kao u primjeru 1, Stupanj 4 koristeći feniltio octenu kiselinu (200 mg) daje intermedijer (300 mg) koji se miješa u diklormetanu (2 ml) i trifluoroctenoj kiselini (8 ml) 18 sati. Otapala se tada uparavaju pod vakuumom i ostatak se prekristalizira iz etanola, pri čemu se dobiva naslovni spoj. 1H NMR (CD3COCD3) δ 1.65-2.20 (8H, m), 6.68 (2H, široki s), 7.25 (5H, m), 7.55 (2H, d), 7.95 (2H, d).
PRIMJER 23
3-(4-fluorobenzin-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenill)-5H-furan-2-on
Koristeći postupak sličan onome za primjer 16, ali upotrebljavajući 3-(4-fluorfenil)propionil klorid, dobiva se naslovni spoj.
1H NMR (CD3COCD3) δ 1.50 (6H, s), 3.15 (3H, s), 4.45 (2H, s), 7.05-7.15 (2H, m), 7.50-7.60 (2H, d), 7.85-7.95 (2H, m), 7.95-8.05 (2H, d).
PRIMJER 24
3-(3.4-difluorfenoksi-5-metoksi-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on
Stupanj 1 2-brom-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1-on
Radeći prema postupku sličnom onome koji je upotrijebljen u primjeru 1, Stupanj 1, ali koristeći propionil klorid, dobiva se 1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1-on. Otopina ovog spoja (163.4 g) u kloroformu (2.2 l) tada se hladi do 0°C i tretira se s bromom (40 ml u 200 ml CHCl3) i koncentriranoj HBr (10 ml). Reakcijska smjesa se pere s vodom, zasićenom otopinom natrij bikarbonata i slanom otopinom, suši preko natrij sulfata, filtrira a otapalo se uparava pod vakuumom. Ostatak se preuzima u etil acetatu:heksanu 1:1, pri čemu se dobiva naslovni spoj (191 g).
Stupanj 2 5-hidroksi-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-feniltio-5H-furan-2-on
U smjesu 2-brom-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1-on (6.0 g, 20.6 mmola) i tiofenoksioctene kiseline (3.8 g, 22.6 mmola) u acetonitrilu (60 ml) dodaje se trietilamin (4.0 ml, 28.8 mmola). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 3 sata. T.L.C. pokazuje da nema preostalog bromoketona i dodaje se DBU (4.0 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi, zatim se propuhuje zrak kroz smjesu još jedan sat. Poslije razblaživanja s vodom, smjesa se izlučuje s EtOAc.
EtOAc ekstrakt se pere s 1N vodenom otopinom HCI, slanom otopinom, suši preko MgSO4, filtrira, a otapalo se uparava pod vakuumom. Ostatak se preuzima u Et2O, pri čemu se dobiva naslovni spoj (6.0 g) kao svijetlo žuti prah.
1H NMR (CD3COCD3) δ 1.68 (3H, s), 3.16 (3H, s), 6.86 (1H, s), 7.35 (5H, m), 7.78 (2H, d), 7.98 (2H, d).
Stupanj 3 5-metoksi-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-feniltio-5H-furan-2-on
Alkohol (2.5 g, 6.6 mmola) iz prethodnog stupnja se otapa u metanolu (100 ml), THF (20 ml) i koncentriranoj HCI (5 ml) i zagrijava na 70°C 24 sata. Poslije hlađenja do O°C stvara se talog koji se filtrira, pere s metanolom i suši pod vakuumom, pri čemu se dobiva naslovni spoj (2.0 g) kao žuta kruta tvar.
1H NMR (CD3COCD3) δ 1.65 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.40 (3H, s), 7.18-7.40 (5H, m), 7.88 (2H, d), 7.98 (2H, d).
Stupanj 4 3-(3.4-difluorfenoksi)-5-metoksi-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on
U otopinu spoja dobivenog u prethodnom stupnju (2.0 g, 5.1 mmola) u diklormetanu (100 ml) na sobnoj temperaturi dodaje se mCPBA (4.0 g, Aldrich 57-86%, oko 16 mmola). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 3 sata i dodaje se još mCPBA (2.0 g). Nakon miješanja još jedan sat, smjesa se pere s 1N NaOH, slanom otopinom i koncentrirau vakuumu, pri čemu se dobiva disulfon kao bijela pjena (2.0 g). U otopinu 3,4-difluorfenola (2.0 g, 14.9 mmola) u DMF dodaje se 10N NaOH (1 ml, 10 mmola). Nakon 30 minuta dodaje se otopina gornjeg disulfona (2.0 g, 4.7 mmola) u DMF. Otopina se zagrijava na 80-85°C 1.5 sat. Poslije hlađenja smjesa se razblažuje s vodom, izlučuje s EtOAc, organski ekstrakti se peru s 1N NaOH, 1N HCI, slanom otopinom suše preko MgSO4, filtriraju a otapalo se uparava pod vakuumom. Pročišćavanjem uz pomoć silika gel kromatografije dobiva se naslovni spoj kao bijela kruta tvar (600 mg).
1H NMR (CD3COCD3) δ 1.86 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.40 (3H, s), 6.95-7.40 (3H, m), 8.08 (2H, d), 8.16 (2H, d).
PRIMJER 25
3-(5-kloro-2-piridiloksi)-5.5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on
U smjesu estera 2-kloro octene kiseline i 2-metil-1-(4(metilsulfonil)fenil)propan-1-ona (1.0 g, 3.13 mmola) dobivenog slično spoju iz primjera 5, Stupanj 1, l 5-klor-2-piridinola (0.14 g, 3.16 mmola) u CH3CN (20 ml) dodaje se DBU (1.5 ml, 10.0 mmola) na sobnoj temperaturi. Smjesa se miješa 1 sat, a zatim se zagrijava na 65-70 C 3 sata. Isparijiva otapala se uklanjaju u vakuumu. Ostatak se kromatografira preko silika gela i eluira s heksanom EtOAc (1:1), pri čemu se dobiva naslovni spoj u vidu bijelog praha (230 g).
1H NMR (CD3COCD3) δ 1.80 (6H, s), 3.20 (3H, s), 7.18 (1H, d), 7.94 (3H. m), 8.06 (2H, d), 8.19(1 H, d).
PRIMJER 26
3-(2-piridiloksi)-5.5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on
Radeći prema postupku opisanom za primjer 25, iz 2-hidroksipiridina dobiva se naslovni spoj.
1H NMR (CD3COCD3) δ 1.78 (6H, s), 3.15 (3H, s), 7.00-7.20 (2H, m), 7.00 (1H, d), 7.80-8.20 (6H, m).
PRIMJER 27
3-(6-metil-2-piridiloksi)-5.5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2on
Radeći prema postupku opisanom za primjer 25, iz 2-hidroksi-6-metilpiridina, dobiva se naslovni spoj.
1H NMR (CD3COCD3) δ 1.75 (6H, s), 3.14 (3H, s), 6.85 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.70 (1 H, t), 7.90 (2H, d), 8.00 (2H, d).
PRIMJER 28
3-(3-izokinolinoksi)-5.5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on
Radeći prema postupku opisanom za primjer 25, iz 3-hidroksiizokinoIina, dobiva se naslovni spoj. 1H NMR (CD3COCD3) δ 1.80 (6H, s), 3.14 (3H, s), 7.40-8.10 (9H, m), 9.00 (1H, s).
PRIMJER 29
3-(4-(metilsulfoninfenil)-2-fenoksiciklopent-2-anon
Stupanj 1 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-5-fenoksipenta-1.4-dion
U smjesu koja sadrži 1-fenoksibut-3-en-2-on (1.0 g) (A.G. Schultz, R.D. Lučci, W.Y. Fu, M.H. Berger, J. Erhardt i W.K. Hagmann, J. Amer. Chem. Soc. 100. 2150, (1978)), 4-(metiltio)benzaldehid (0.62 g) i trietilamin (0.343 ml) u 1,4-dioksanu (20 ml) dodaje se 3-benzil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolij klorid (110 ml). Poslije miješanja 4 sata na 100°C, reakcijska smjesa se ekstrahira s EtOAc, suši preko MgSO4, filtrira a otapalo se uparava pod vakuumom. Ostatak se pročišćava silika gel kromatografijom (20% EtOAc/heksan), pri čemu se dobiva 140 mg naslovnog spoja u vidu ulja.
Stupanj 2 3-(4-(metiltio)fenil)-2-fenoksiciklopent-2-anon
U diketon iz Stupnja 1 (120 mg) u metanolu (80 mi), dodaje se DBU (0.1 ml). Dobivena smjesa se zagrijava na 60°C 18 sati. Potom se uparava metanol i u sirovu smjesu se dodaje zasićena vodena otopina amonij klorida, smjesa se zatim ekstrahira s EtOAc, suši preko MgSO4, filtrira a otapalo se uparava pod vakuumom. Ostatak se pročišćava silika gel kromatografijom (20% EtOAc/heksan), pri čemu se dobiva naslovni spoj.
Stupanj 3 (4-(metilsulfonil)fenil)-2-fenoksiciklopent-2-anon
U spoj dobiven u Stupnju 2 (60 mg) u diklormetanu (4.5 ml) i metanolu (2.4 ml), dodaje se Oxon® (okson) (450 mg) u vodi (1 ml) i reakcijska smjesa se miješa 1 sat. U smjesu se dodaje voda te se smjesa tada ekstrahira s diklormetanom, organski slojevi se spajaju i suše preko MgSO4, filtriraju i uparavaju pod vakuumom. Pročišćavanje se vrši silika gel kromatografijom kako bi se dobio naslovni spoj.
1H NMR (CD3COCD3) δ 2.65 (2H, t), 3.15 (3H, s), 3.20 (2H, t), 7.05-7.35 (5H, m), 8.10 (4H, m).
PRIMJER 30
3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(3,4-difluorfenoksiciklopent-2-anon
1H NMR (CD3COCD3) δ 2.05 (2H, t), 3.15 (3H, s), 3.20 (2H, t), 6.90 (1H, m), 7.10 (1H, m), 7.25(1 H, m), 8.10(41-1, m).
PRIMJER 37
5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil-3-(piridin-4-iloksi)-5H-furan-2-on
U otopinu estera 2-kloro octene kiseline i 2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1-on (318 mg, 1 mmola) u DMF (5 ml) na sobnoj temperaturi dodaje se 4-piridon (380 mg, 4.0 mmoia) a zatim DBU (623 mg, 4.1 mmola) i smjesa se postupno zagrijava sve do sobne temperature 16 sati i zatim do 60-70°C 1-2 sata. Smjesa se ohladi do sobne temperature i izruči se u hladni razblaženi NH4CI i EtOAc; organski sloj se odvaja a vodeni sloj se dalje ekstrahira s EtOAc. Spojeni organski slojevi peru se sa slanom otopinom, suše preko Na2SO4 a otapala se uklanjaju u vakuumu. Ostatak se pročišćava silika gel kromatografijom (1/1, aceton/toluen), pri čemu se dobiva naslovni spoj.
1H NMR (CD3COCD3) δ 1.8 (6H, s), 3.15 (3H, s), 7.05-7.15 (2H, m), 7.9-8.1 (4H, AB), 8.4-8.5 (2H, m).
PRIMJER 38
5.5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)3-(piridin-3-iloksi)-5H-furan-2-on
U otopinu estera 2-kIoro octene kiseline i 2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan1-ona (318 mg, 1 mmola) u DMF (5 ml) na sobnoj temperaturi dodaje se 3-hidroksipiridin (95 mg, 1 mmola), a zatim DBU (623 mg, 4.1 mmola) i smjesa se polako zagrijava do sobne temperature 16 sati i zatim do 60-70°C 1-2 sata. Smjesa se ohladi do sobne temperature i izruči se u ledeni razblaženi NH4CI i EtOAc; organski sloj se odvaja a vodeni sloj se dalje ekstrahira s EtOAc. Spojeni organski slojevi peru se sa slanom otopinom, suše preko Na2SO4 a otapala se uparavaju pod vakuumom. Ostatak se pročišćava silika gel kromatografijom (1/1, aceton/toluen), pri čemu se dobiva naslovni spoj.
Analiza izračunata za C18H17NO5S: C, 60.16; H, 4.77; N, 3.90 Nađeno: c, 60.01; h, 4.81; n, 3.90.
PRIMJER 39
3-(2-metil-5-piridiloksi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on
Radeći prema postupku opisanom za primjer 25, koristeći 5-hidroksi-2-metil piridin dobiva se naslovni spoj. T.t.: 168-169°C.
1H NMR (CD3COCD3) δ 1.77 (6H, s), 2.41 (3H, s), 3.15 (3H, s), 7.14 (1H, d), 7.37 (1H, dd), 7.93 (2H, d), 8.03 (2H, d), 8.25 (1H, d).
PRIMJER 53
3-(6-amino-2-piridiloksi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on
Radeći prema postupku iz stupnja 25, iz 2-hidroksi-6-aminopiridina, dobiva se naslovni spoj. T.t.: 165-166°C.
1H NMR (CD3COCD3) δ 1.74 (6H, s), 3.14 (3H, s), 5.52 (2H, s, široki), 6.17 (1H, d), 6.24 (1H, d), 7.41 (1H, t), 7.90 (2H, d), 8.02 (2H, d).
PRIMJER 108
5-5dimetil-4-(4-(metilsulfonilfenil)-3-(5-bromopiridin-2-iloksi)-5H-furan-2-on
Stupanj 1 4,4-dimetil-5-(4-(metilsulfonilfenil)-3.6-dioksibiciklo[3.1.0]heksan-2-on
U otopinu estera 2-kloroctene kiseline i 2-metiI-1-(4-metilsulfonilfenil)propan-1-ona (127 g, 400 mmola, primjer 25) u acetonitrilu na 0°C, dodaje se polako DBU (66 ml, 440 mmola). Reakcijska smjesa se miješa 15 minuta na toj temperaturi, a zatim se zagrijava do 25°C u tijeku 30 minuta.
Smjesa se tada izruči preko razblažene HCI i leda te ekstrahira s EtOAc (2 x), pere s vodom, slanom otopinom, suši preko magnezij sulfata, filtrira, a otapalo se uparava pod vakuumom. Ostatak se preuzima u eteru/heksanu (2/1) i filtrira, pri čemu se dobiva 102 g naslovnog spoja.
Stupanj 2 5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil-fenil)-3-(5-bromopiridin-2-iloksi)-5H-furan-2-on
U suspenziju epoksida iz stupnja 1 (7 g, 25 mmola) u DMF (20 ml) i 2 propanola (100 ml) na 0°C, dodaje se u obrocima kalijeva sol 5-brom-2-hidroksipiridina (dobivenu dodavanjem jednog ekvivalenta 8N KOH u etanolsku suspenziju 5-brom-2-hidroksipiridina i biagim zagrijavanjem sve dok se sve ne otopi, a zatim uparavanjem od osušenog dijela i sušenjem u visokom vakuumu) (7 g, 33 mmola) i smjesa se polako zagrijava do 95°C. Poslije 16 sati, reakcijska smjesa se ohladi do sobne temperature i izruči na ledenu H2O (1000 ml) i etil acetat (200 ml); organski sloj se odvaja a vodeni sloj se dalje ekstrhira s etil acetatom. Spojeni organski slojevi peru se sa slanom otopinom, suše s Na2SO4 a otapalo se uparava pod vakuumom. Ostatak se pročišćava silika gel kromatografijom (1:10, aceton:toluen), pri čemu se dobiva naslovni spoj (4.3 g, 40%).
Analiza izračunata za C18H16BrNO5S: C, 49.33; H, 3.68; N, 3.20 Nađeno: C, 49.29; H, 3.59; N, 3.18.
PRIMJER 109
5.5-dimetil-3-hidroksi-4-(4-(metilsulfonilfenil)-3-(2-propoksi)-5H-furan-2-on
Stupanj 1 5.5-dimetil-4-(4-(metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-on
U otopinu alkohola iz primjera 1, stupanj 3 (29.5 g, 122 mmola) u CH3CN (350 ml) dodaje se na 0°C piridin (25 ml) i acetoksiacetil klorid (25 g, 183 mmola). Nakon vremenskog razdoblja od 7 sati na sobnoj temperaturi, u reakcijsku smjesu dodaje se DBU (31 ml). Poslije razdoblja od 1 sata na 80 C, dodaje se drugi obrok DBU (35 ml), reakcijska smjesa se drži na 80 C 18 sati. Nakon toga se reakcijska smjesa stavi hladiti do sobne temperature. Smjesa se izruči na ledenu vodu (2.5 l) koja sadrži 100 ml koncentrirane HCI. Tamna kruta tvar se taloži i otapa u toplom acetonitrilu i filtrira kroz sloj silicij dioksida. Otapalo se uparava a dobivena kruta tvar se preuzima u EtOAc, pri čemu se dobiva naslovni spoj (21.2 g, 62%).
Stupanj 2 5.5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(2-propoksi)-5H-furan-2-on
U suspenziju alkohola iz Stupnja 1 (18.6 g, 64.4 mmola) u benzenu (350 ml), dodaje se u višku 2-jodo propan (19.3 ml) i Ag2CO3 (53.3 g, 1.06 mmola). Poslije miješanja 18 sati, reakcijska smjesa se filtrira a filtrat se pere toplim EtOAc. Nakon uparavanja, sirovi spoj se pročišćava uz pomoć brze kromatografije (35% do 40% EtOAc/heksan, a zatim dodavanjem 3% CH2Cl2), pri čemu se dobiva 19 g naslovnog spoja.
1H NMR (CD3COCD3) δ 1.25 (6H, d), 1.70 (6H, s), 3.20 (3H, s), 5.20 (1H, septet), 8.05 (4H, s).
PRIMJER 109a
5.5-dimetil-4-(4-(metilsulfonilfenil)-3-(2-propoksi)-5H-furan-2-on
Stupanj 1 5,5-dimetil-1-3-hidroksi-4-(4-(metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-on
U otopinu alkohola iz primjera 1, Stupanj 3 (14.0 g, 57.8 mmola) u CH3CN (180 ml) na 0°C, dodaje se piridin (10.0 ml) i acetoksiacetii klorid (12.7 g, 93.0 mmola) poslije razdoblja od 7 sati na sobnoj temperaturi, u reakcijsku smjesu se dodaje DBU (15.0 ml). Poslije razdoblja od 1 sata na 80°C, dodaje se drugi obrok DBU (20.0 ml). Reakcijska smjesa se drži na 80°C 18 sati. Ostavi se hladiti do sobne temperature. Smjesa se razblažuje s EtOAc (500 ml) i H2O (500 mi) i kiseli s 6N HCI. Poslije dodatka slane otopine (100 ml), vodena faza se ekstrahira 2 puta s EtOAc. Organska faza se uparava, pri čemu se dobiva tamni ostatak. U krutu tvar dodaje se 211 smjese CH2Cl2 - toluena (150 ml). Kruta tvar se filtrira i pere s CH2Cl2 - toluenom, pri čemu se dobiva 7.0 g naslovnog spoja.
Stupanj 2 5.5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(2-propoksi)-5H-furan-2-on
U suspenziju alkohola iz Stupnja 1 (199 mg, 0.354 mmola) u benzenu (5.0 ml) dodaje se višak 2-jodopropana (105 ml) i Ag2CO3 (294 mg, 1.06 mmola). Poslije razdoblja od 18 sati na 45°C, reakcijska smjesa se filtrira preko celita i pere s CH2Cl2. Poslije uparavanja, sirovi spoj se pročišćava brzom kromatografijom (35% do 40% EtOAc), pri čemu se dobiva 70 mg naslovnog spoja.
1H NMR (CD3COCD3) δ 1.25 (6H, d), 1.70 (6H, s), 3.20 (3H, s), 5.20 (1H, septet), 8.05 (4H, s).

Claims (19)

1. Spoj formule I [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time, što je X izabran iz skupine koja se sastoji od (a) CH2, (b) CHOH, (c)CO, (d) O. (e)S i , (f) N(R15), pod uvjetom da kada su R3 i R4 drukčiji od toga da su (1) oba vodici, (2) oba C1-10alkil, ili (3) spojeni zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore zasićeni monociklički prsten od 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma, tada je X izabran od CO, O, S ili N(R15); Y je izabran iz skupine koja se sastoji od (a) C(R11) (R12), (b) CO, (c) O, i (d) S; R1 je izabran iz skupine koja se sastoji od (a)SO2CH3 (b) SO2NR16R17, (c) SO2NHC(O)CF3, (d) S(O)(NH)NH2, (e) S(O)(NH)NHC(O)CF3, (f) P(O)(CH3)NH2, i (g) P(O)(CH3)2, R2 je izabran iz skupine koja se sastoji od (a) C1-10alkila, (b) mono-, di- ili tri- supstituiranog fenila ili naftila gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od (1) vodika, (2) halogena, (3) C1-10alkoksi, (4) C1-10alkiltio, (5) CN, (6) C1-6fluoralkila, (7) C1-10alkila, (8) N3, (9) -CO2H, (10)-CO2- C1-10alkila, (11) -C(R5)(R6)-OH, (12)-C(R5)(R6)-O- C1-4alkila, i (13)- C1-6alkil-CO2-R5, (14) benziloksi, (15)-O-( C1-6alkila)-CO2R5, i (16)-O-( C1-6alkil)-NR5R6, (c) mono-, di- ili tri- supstituiranog heteroarila gdje je heteroaril monociklički aromatski prsten od 5 atoma, navedeni prsten ima jedan hetero atom koji je S, O ili N, i može sadržavati 1, 2 ili 3 dodatna N atoma; ili heteroaril je monociklički prsten od 6 atoma, navedeni prsten ima jedan hetero atom koji je N, i može sadržavati 1, 2 ili 3 dodatna N atoma, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od (1) vodika, (2) halogena, (3) C1-10alkila, (4) C1-10alkoksi, (5) C1-10alkiltio, (6) CN, (7) CF3, (8) N3, (9) -C(R5)(R8)-OH, (10)-C(R5)(R6)-O- C1-10alkila, i (11) C1-6fluoralkila; (d) mono- ili di- supstituiranog benzoheterocikal u kojem je heterocikl 5, 6 ili 7-mo člani prsten koji može imati 1 ili dva hetero atoma neovisno izabrana iz O, S ili N i može sadržavati karbonilnu ili sulfonilnu skipnu: gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od (1) vodika, (2) halogena, (3) d.ioalkila, (4) C1-10alkoksi, (5) C1-10alkiltio, (6) CN, (7) CF3, (8) N3, (9) -C(R5)(R6)-OH, (10) -C(R5)(R6)-O- C1-10alkilal i (11) C1-6fluoralkila; (e) heterociklička skupina od 5, 6 ili 7 članova koja sadrži 1 ili 2 hetero atoma izabrana iz O, S ili N može sadržavati i karbonilnu ili sulfonilnu skupinu. (f) mono- ili di- supstituiranog benzokarbocikla u kojem je karbocikl 5, 6 ili 7-mo člani prsten koji može sadržavati karbonilnu skupinu, u kojoj su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od (1) vodika, (2) halogena, (3) C1-10alkila, (4) C1-10alkoksi, (5) C1-10alkiltio, (6) CN, (7) CF3, (8) N3, (9) -C(R5)(R6)-OH, (10) -C(R5)(R6)-O- C1-10alkila, i (11) C1-6fluoralkila; (g) mono- ili di- supstituiranog heteroarila od 8, 9 ili 10 članova, koji sadrže 2 do 5 hetero atoma neovisno izabrana iz S, O ili N u kojem je u svakom prstenu po jedan hetero atom, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od (1) vodika, (2) halogena, (3) C1-10alkila, (4) C1-10alkoksi, (5) C1-10alkiltio, (6) CN, (7) CF3, (8) N3, (9) -C(R5)(R6)-OH, (10) -C(R5)(R6)-O- C1-10alkila, i (11) C1-6fluoralkila; R3 je vodik, C1-10alkil, CH2OR7, CN, CH2CN, C1-6fluoralkil, F, CON(R7)2, mono- ili si-supstituirani fenil, mono- ili di- supstituirani benzil, mono- ili di- supstituirani heteroaril, mono-ili di- supstituirani heteroarilmetil, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od (1) vodika, (2) halogena, (3) C1-6alkila, (4) C1-6alkoksi, (5) C1-6alkiltio, (6) CN, (7)CF3, (8)N3, (9) -C(R5)(R6)-OH, (10) -C(R5)(R6)-O-C^alkila, i (11) C1-6fIuoralkila; R4 je (a) vodik, (b) C1-10alkil, (c) C1-10alkoksi, (d) C1-10alkiltio, (e)-OH, (f) -OCOR7, (g)-sH, (h) -SCOR7 (i) -OCO2R6, G) -SCO2R8 (k) OCON(R7)2, i (l) SCON (R7)2, i (m) C1-6fluoralkil; ili R3 i R4 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore monociklički ugljikov prsten od 3. 4, 5, 6 ili 7 atoma; R5 i R6 su neovisno izabrani iz skupine koja se sastoji od (a) vodika, i (b) C1-10alkila, R5 i R6 zajedno s atomom za kojeg su vezani tvore zasićeni monociklički prsten od 3, 4. 5, 6 ili 7 atoma; svaki R7 je neovisno izabran iz skupine koja se sastoji od (a) vodika, (b) C1-10alkila, (c) fenila ili monosupstituiranog fenila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkiltio, CN, ili CF3, i (d) benzila ili monosupstituiranog benzila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkiltio, CN, ili CF3, i dvije R7 skupine zajedno s dušikom za kojeg su vezane tvore zasićeni monociklički prsten od 5,6 ili 7 atoma, mogu sadržavati i dodatni O, S ili NR5; svaki R8 je neovisno izabran iz skupine koja se sastoji od (a) C1-6alkila, (b) fenila ili monosupstiutiranog fenila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkiltio, CN, ili CF3; R9 i R10 su neovisno izabrani iz skupine koja se sastoji od: (a) vodika, i (b) C1-7alkila, ili, (c) benzila ili monosupstituiranog benzila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkiltio, CN ili CF3, R9 i R10 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore karbonilnu ili tiokarbonilnu skupinu R11 i R12 su neovisno (a) vodik, (b) mono- ili di- supstituirani fenil, mono- ili di- supstiutirani benzil, mono- ili di-supstituirani heteroaril, mono- ili di- supstituirani heteroarilmetil, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od (1) vodika, (2) fluora, klora, broma i joda, (3) C1-6alkila, (4) C1-6alkoksi, (5) C1-6alkiltio, (6)CN, (7) CF3, (8) N3, (9) -C(R13)(R14)-OH, (10) -C(R13)(R14)-O- C1-4alkila, i (11) C1-6fluoralkila, ili (c) C1-7alkila, CH2OR7, CN, CH2CN, d.6fluoralkila, CON(R7)2, F, ili OR7; ili R11 i R12 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore zasićeni monociklički prsten od 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma; R13 i R14 su neovisno izabrani iz skupine koja se sastoji od: (a) vodika, (b) C1-7alkila, ili R13 i R14 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore karbonil, -C(=S)-, ili zasićeni monociklički ugljikov prsten od 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma. R15 je izabran iz skupine koja se sastoji od: (a) vodika, (b) C1-10alkila, (c) mono-, di- ili tri- supstituiranog fenila ili naftila gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od (1) vodika, (2) halogena, (3) C1-10alkoksi, (4) C1-10alkiltio, (5) CN, (6) C1-6fluoralkila, (7) C1-10alkila, (8) N3, (9) -CO2H, (10)-CO2- C1-10alkila, (11)-C(R5)(R6)-OHI (12) -C(R5)(R6)-O- C1-4alkila i (13)- C1-6alkil-CO2-R5; (14) benziloksi, (15)-O-( C1-6alkila)-CO2R5, i (16)-O-( C1-6alkila)-NR5R6, (d) mono- ili di- supstiutiranog heteroarila gdje je heteroaril monociklički aromatski prsten od 5 atoma, navedeni prsten ima jedan hetero atom koji je S, O ili N, i može sadržavati 1, 2 ili 3 dodatna N atoma; ili heteroaril je monociklički prsten od 6 atoma, navedeni prsten ima jedan hetero atom koji je N, a može sadržavati 1, 2 ili 3 dodatna N atoma, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od (1) vodika, (2) halogena, (3) C1-10alkila, (4) C1-10alkoksi, (5) C1-10alkiltio, (6) CN. (7)CF3, (8) N3, (9) -C(R5)(R6)-OH, (10) -C(R5)(R6)-O- C1-10alkila, i (11) C1-6fluoralkila; (e) mono- ili di- supstiutiranog benzoheterocikla u kojem je heterocikl 5, 6 ili 7-mo člani prsten sastavljen od 1 ili 2 hetero atoma neovisno izabrana od O, S ili N i koji mogu sadržavati karbonilnu ili sulfonilnu skupinu; (f) gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od (1) vodika, (2) halogena, (3) C1-6alkila, (4) C1-6alkoksi, (5) C1-6alkiltio, (6) CN, (7) CF3, (8) N3, (9) -C(R5)(R6)-OH, (10) -C(R5)(R6)-O- C1-6alkila, i (11) C1-6fluoralkila; (f) heterocikloalkilne skupine od 5, 6 ili 7 članova koji sadrže 1 ili 2 hetero atoma izabrana iz O, S ili N, i mogu sadržavati karbonilnu ili sulfonilnu skupinu. (g) mono- ili di- supstituiranog benzokarbocikla u kojem je karbocikl 5, 6 ili 7-mo člani prsten koji može sadržavati karbonilnu skupinu, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od (1) vodika, (2) halogena, (3) C1-6alkila, (4) Valkoksi, (5) C1-6alkiltio, (6) CN, (7) CF3, (8) N3, (9) -C(R5)(R6)-OH, (10)-C(R5)(R6)-O- C1-4alkila, i (11) C1-6fluoralkila; R16 i R17 su neovisno izabrani iz skupine koja se sastoji od (a) vodika, (b) C1-10alkila, (c) C1-10alkan karbonske kiseline, (d) C1-10alkil amina, (e) fenila ili monosupstituiranog fenila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-10alkil, C1-10alkoksi, C1-10alkiltio, C1-10alkan karbonska kiselina, cmo alkil amin, CN, CO2H ili CF3, i (f) benzila ili monosupstituiranog benzila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-10alkil, C1-10alkoksi, C1-10alkiltio, C1-10alkan karbonska kiselina, C1-10alkil amin, CN, CO2H ili CF3, ili R16 i R17 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore zasićeni monociklički prsten od 5, 6 ili 7 atoma, i može sadržavati dodatni O, S ili NR5.
2. Spoj prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time što je X izabran iz skupine koja se sastoji od (a) CH2, i (b) O, Y je izabran iz skupine koja se sastoji od (a) CH2, i (b) O, R1 je izabran iz skupine koja se sastoji od (a) SO2CH3 (b) SO2NR16R17, i (c) S(O)(NH)NH2; R2 je izabran iz skupine koja se sastoji od (a) C1-6alkila, (b) mono- ili di- supstituiranog fenila ili naftila gdje su supstiutenti izabrani iz skupine koja se sastoji od (1) vodika, (2) halogena, (3) C1-6alkoksi, (4) C1-6alkiltio, (5) CN, (6) C1-4fluoralkila, (7) C1-6alkila, (8)-CO2H, (9) -CO2- C1-10alkila, (10)-C(R5)(R6)-OH, (11)-C(R5)(R6)-O- C1-4alkila, i (12)- C1-6alkil-CO2-R5, (13)-O-(C1-6alkil)-CO2R5, (c) mono-, di- ili tri- supstituiranog heteroarila gdje je heteroaril monociklički aromatski prsten od 5 atoma, navedeni prsten ima jedan hetero atom koji je S, O ili N, i može sadržavati 1, 2 ili 3 dodatna N atoma; ili heteroaril je monociklički prsten od 6 atoma, navedeni prsten ima jedan hetero atom koji je N, i može sadržavati 1, 2 ili 3 dodatna N atoma, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od (1) vodika, (2) halogena, (3) C1-6alkila, (4) C1-6alkoksi, (5) C1-6alkiltio, (6) CN, (7) CF3, (8) -C(R5)(R6)-OH, i (d) mono- ili di- supstiutiranog benzoheterocikla u kojem je heterocikl 5, 6 ili 7-mo člani prsten koji može imati 1 ili 2 hetero atoma neovisno izabrana iz O, S ili N i koji mogu sadržavati karbonilnu ili sulfonilnu skupinu; gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od (1) vodika, (2) halogena, (3) C1-10alkila, (4) C1-10alkoksi, (5) C1-10alkiltio, (6) CN, (7) CF3, (8) -C(R5)(R6)-OH, i (e) heterocikloalkilne skupine od 5, 6 illi 7 članova koji sadrže 1 ili 2 hetero atoma izabrana iz O, S ili N i može sadržavati karbonilnu ili sulfonilnu skupinu. (f) mono- ili di- supstituiranog benzokarbocikla u kojem je karbocikl 5, 6 ili 7-mo člani prsten koji može sadržavati karbonilnu skupinu, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od (1) vodika, (2) halogena, (3) C1-6alkila, (4) C1-6alkoksi, (5) C1-6alkiltio, (6) CN, (7)CF3, (8) -C(R5)(R6)-OH, j (g) mono- ili di- supstiutiranog heteroarila od 8, 9 ili 10 članova, sadržavajući 2 do 5 hetero odabranih neovisno od O, S ili N, atoma u kojem svaki prsten ima najmanje jedan hetero atom, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od (1) vodika, (2) halogena, (3) C1-6alkila, (4) C1-10alkoksi, (5) C1-10alkiltio, (6) CN, (7)CF3, (8) -C(R5)(R6)-OH, i R3 je vodik, C1-6alkil, CH2OR7, CN, CH2CN, C1-4fluoralkil, F, CON(R7)2, i R4 je (a) vodik, (b) C1-6alkil, (c) C1-6alkoksi, (d) C1-6alkiltio, (e)-OH, (f) -OCOR7, (g) -SCOR7, (h) -OCO2R8, i (i) -SCO2R8, ili R3 i R4 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore zasićeni monociklički prsten od 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma; R5 i R6 su neovisno izabrana iz skupine koja se sastoji od (a) vodika, i (b) C1-6alkila, ili R5 i R6 zajedno s atomom za kojeg su vezani tvore zasićeni monociklički prsten od 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma; svaki R7 je neovisno izabran iz skupine koja se sastoji od (a) vodika, (b) C1-4alkila, (c) fenila ili monosupstituiranog fenila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3, i (d) benzila ili monosupstituiranog benzila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3. svaki R8 je neovisno izabran iz skupine koja se sastoji od (a) C1-4alkila, (b) fenila ili monosupstituiranog fenila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3, i (c) benzila ili monosupstituiranog benzila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3; svaki R9 i R10 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore karbonil; R16 i R17 su neovisno izabrani iz skupine koja se sastoji od (a) vodika, (b) C1-6alkila, (c) C1-6alkan karbonske kiseline, (d) C1-6alkil amina, (e) fenila ili monosupstituiranog feniia gdje su supstituenti halogen, C1-6ealkil, C1-6alkoksi, C1-6alkiltio, C1-6alkan karbonska kiselina, d^alkil amin, CN, CO2H ili CF3, i (f) benzila ili monosupstituiranog benzil gdje su supstituenti halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkiltio, C1-6alkan karbonska kiselina, C1-6alkil amin, CN, CO2H ili CF3.
3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, što je X izabran iz skupine koja se sastoji od (a) CH2, i (b) O, Y je izabran iz skupine koja se sastoji od (a) CH2, i (b) O, R1 je izabran iz skupine koja se sastoji od (a) SO2CH3, (b) SO2NH2, i (c) S(O)(NH)NH2; R2 je izabran iz skupine koja se sastoji od (a) mono-, di-, ili tri- supstituiranog heteroarila gdje je heteroaril monociklički aromatski prsten od 5 atoma, navedeni prsten ima jedan hetero atom koji je S, O ili N, i može sadržavati 1, 2 ili 3 dodatna N atoma; ili heteroaril je monociklički prsten od 6 atoma, navedeni prsten ima jedan hetero atom koji je N, i može sadržavati 1, 2 ili 3 dodatna N atoma, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od (1) vodika, (2) halogena, (3) C1-6alkila, (4) C1-6alkoksi, (5) C1-6alkiltio, (6) CN, (7) CF3, (8) -C(R5)(R6)-OH, i (b) mono- ili di- supstituiranog benzoheterocikla u kojem je heterocikl 5, 6 ili 7-mo člani prsten koji može sadržavati 1 ili 2 hetero atoma neovisno izabrana od O, S ili N i koji može sadržavati karbonilnu ili sulfonilnu skupinu; gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od (1) vodika, (2) halogena, (3) C1-6alkila, (4) C1-6alkoksi, (5) C1-6alkiltio, (6) CN, (7) CF3, (8) -C(R5)(R6)-OH, i (c) heterocikloaikilne skupine od 5, 6 ili 7 članova koja sadrži 1 ili 2 hetero atoma izabrana od S, O, ili N, i može sasdržavati karbonilnu ili sulfonilnu skupinu, (d) mono- ili di- supstituiranog benzokarbocikla u kojem je karbocikl 5, 6 ili 7-mo člani prsten koji može sadržavati karbonilnu skupinu, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od (1) vodika, (2) halogena, (3) C1-6alkila, (4) C1-6alkoksi, (5) C1-6alkiltio, (6) CN, (7) CF3, (8) -C(R5)(R6)-OH, i (e) mono- ili di- supstituiranog bicikličkog heterocikla od 8, 9 ili 10 članova, koji sadrži 2, 3, 4 ili 5 hetero atoma neovisno izabrana iz O, S, ili N, i u kojem svaki prsten sadrži najmanje jedan hetero atom, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od (1) vodika,. (2) halogena, (3) C1-6alkila, (4) C1-6alkoksi, (5) C1-6alkiltio, (6) CN, (7)CF3, (8) -C(R5)(R6)-OH, i R3 je vodik, C1-6alkil, CH2OR7, CN, CH2CN, C1-3fluoralkil, F, CON(R7)2, i R4 je (a) vodik, (b) C1-4alkil, (c) C1-4alkoksi, (d) C1-4alkiltio, (e)-OH, (f) -OCOR7, (g) -SCOR7, (h) -OCO2R8, i (i) -SCO2R8, ili R3 i R4 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore zasićeni monociklički prsten od 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma; R5 i R6 su neovisno izabrani iz skupine koja se sastoji od (a) vodika, i (b) C1-4alkila, ili R5 i R6 zajedno s atomom za kojeg su vezani tvore zasićeni monociklički prsten od 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma; svaki R7 je neovisno izabran iz skupjne koja se sastoji od (a) vodika, (b) C1-4alkila, (c) fenila ili monosupstituiranog fenila gdje su supstituenti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3, i (d) benzila ili monosupstituiranog benzila gdje su supstituenti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3. svaki R8 je neovisno izabran iz skupine koja se sastoji od (a) C1-4alkila, (b) fenila ili monsupstituiranog fenila gdje su supstituenti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3, i (c) benzila ili monosupstituiranog benzila gdje su supstituenti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3; R9 i R10 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore karbonil; R16 i R17 su neovisno izabrani iz skupine koja se sastoji od (a) vodika, (b) C1-6alkila.
4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time, što je X je izabran iz skupine koja se sastoji od (a) CH2, i (b) O, Y je izabran iz skupine koja se sastoji od (a) CH2, i (b) O, R1 je izabran iz skupine koja se sastoji od (a) SO2CH3, i (b) SO2NR16R17, R3 je vodik, C1-6alkil, CH2OR7, CN, CH2CN, C1-3fluoralkil, F, CON(R7)2, R4 je (a) vodika, (b) C1-4alkila, (c) C1-44alkoksi, (d) C1-4alkiltio, (e) -OH, (f) -OCOR7, (g) -SCOR7, (h) -OCO2R8, i (i) -SCO2R8, R5 i R6 su neovisno izabrani iz skupine koja se sastoji od (a) vodika, (b) C1-4alkila, ili R5 i R6 zajedno s atomom za kojeg su vezani tvore zasićeni monociklički prsten od 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma; svaki R7 je neovisno izabran iz skupine koja se sastoji od (a) vodika, (b) C1-4alkila, (c) fenila ili monosupstituiranog fenila gdje su supstituenti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3, i (d) benzila ili monosupstituiranog benzila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3. svaki R8 je neovisno izabran iz skupine koja se sastoji od (a) C1-4alkila, (b) fenila ili monosupstituiranog fenila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3, i (c) benzila ili monosupstituiranog benzila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3; R9 i R10 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore karbonil; R16 i R17 neovisno su izabrani iz skupine koja se sastoji od (a) vodika, (b) C1-6alkil, i R2 je izabran iz skupine koja se sastoji od (1) furanila, (2) diazinila, (3) imidazolila, (4) izooksazolila, (5) izotiazolila, (6) oksadiazolila, (7) oksazolila, (8) pirazolila, (9) piridila, (10) pirolila, (11) tetrazinila, (12)tetrazolila, (13) tiadiazolila, (14) tiazolila, (15) tienila, (16) triazinila, ili (17) triazolila, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se (1) vodika, (2) halogena, (3) C1-4alkila, (4) C1-4alkoksi, (5) C1-4alkiltio, (6) CN, i (7) CF3.
5. Spoj prema zahtjevu 4, naznačeno time, što je X je O; Y je O; R1 je izabran iz skupine koja se sastoji od (a) SO2CH3, i (b) SO2NH2; R2 je mono- ili di- supstituirani heteroaril gdje je heteroaril izabran iz skupine koja se sastoji od (1) furanila, (2) diazinila, (3) imidazolila, (4) oksadiazolila, (5) pirazolila, (6) piridila, (7) tiazolila, (8) tienila, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od (1) vodika, (2) Br, Cl ili F, (3) metila, (4) metoksi, i (5) CF3; R3 je vodik ili C1-3alkil; R4 je vodik ili C1-3alkil; R9 i R10 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore karbonil.
6. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time, što je X je O; Y je O; R1 je izabran iz skupine koja se sastoji od (a) SO2CH3, i (b) SO2NH2; R2 je mono- ili di- supstituirani piridil, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od (1) vodika, (2) Br, Cl ili F, (3) metila, (4) metoksi, i (5) CF3; R3 je vodik ili C1-3alkil; R4 je vodik ili C1-3alkil; R9 i R10 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore karbonil.
7. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time, što je X je O; Y je O; R1 je izabran iz skupine koja se sastoji od (a) SO2CH3, i (b) SO2NH2; R3 je metil ili etil; R4 je metil ili etil; i R9 i R10 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore karbonil.
8. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time, što je izabran iz skupine koja se sastoji od (1) 3-(3,4-difluorfenoksi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on, (2) 3-(3-fluorfenoksi)-5,5-dimetil-4-(4(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on, (3) 3-(3,5-difluorfenoksi)-5,5-dimetil-4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on, (4) 3-fenoksi-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on, (5) 3-(2,4-difluorfenoksi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2on, (6) 3-(4-klorofenoksi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on, (7) 3-(3,4-diklorfenoksi)-5,5-dimetil-4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on, (8) 3-(4-fluorfenoksi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfoniI)fenil)-5H-furan-2-on, (9) 3-(4-fluorfeniltio)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on, (10)3-(3,5-difluorfeniltio)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on, (11)3-feniltio-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on, (12) 3-(N-fenilamino)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on, (13) 3-(N-metil-N-fenilamino)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on, (14) 3-cikloheksiIoksi-5,5-dimetiI-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on, (15) 3-feniltio-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on, (16) 3-benzil-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2on, (17) 3-(3,4-difluorfenilhidroksimetil)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on, (18) 3-(3,4-difIuorbenzoil)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)feniI)-5H-furan-2-on, (19) 3-benzoil-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2on, (20) 4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-fenoksi-1-oksapiro[4.4]non-3-en-2-on, (21) 4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-feniltio-1-oksapiro[4.4]non-3-en-2-on, (22) 4-(2-okso-3-feniltio-1-oksa-spiro[4,4]non-3-en-4-il)benzensulfonamid, (23) 3-(4-fluorbenzil)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on, (24) 3-(3,4-difluorfenoksi)-5-metoksi-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on, (25) 3-(5-kloro-2-piridiloksi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on, (26)3-(2-piridiloksi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on, (27) 3-(6-metil-2-piridiloksi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on, (28)3-(3-izokinormoksi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on, (29) 3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-fenoksiciklopent-2-anon, (30) 3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(3,4-difluorfenoksi)ciklopent-2-anon, i (31)3-(2-metil-5-piridiloksi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-on, ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
9. Farmaseutska smjesa za tretiranje inflamacijske bolesti osjetljive na tretiranje s ne-steroidnim protu upalnim sredstvom, naznačena time, što obuhvaća: netoksičnu terapijski učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 1, 8 ili 16 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
10. Postupak tretiranja inflamacijskih bolesti osjetljivih na tretiranje s ne-steroidnim protu upalnim sredstvom, naznačen time, što obuhvaća: primjenu na oboljelog kojem je potreban takav postupak liječenja sa ne-toksičnom terapijski učinkovitom količinom spoja prema zahtjevu 1, 8 ili 16 i farmaceutski prihvatljivog nosača.
11. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što je X izabran iz skupine koja se sastoji od (a) CH2, i (b) O, Y je izabran iz skupine koja se sastoji od (a) CH2, i (b) O, R1 je izabran iz skupine koja se sastoji od (a) SO2CH3 (b) SO2NR16R17, i (c) S(O)(NH)NH2; R2 je C1-6alkil, R3 je vodik, C1-6alkil, CH2OR7, CN, CH2CN, C1-4fluoralkil, F, CON(R7)2, R4 je (a) vodik, (b) C1-6alkil, (c) C1-6alkoksi, (d) C1-6alkiltio, (e)-OH, (f) -OCOR7, (g) -SCOR7, (h) -OCO2R8, i (i) -SCO2R8, ili R3 i R4 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore zasićeni monociklički prsten od 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma; svaki R7 je neovisno izabran iz skupine koja se sastoji od (a) vodika, (b) C1-4alkila, (c) fenila ili monosupstituiranog fenila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3, i (d) benzila ili monosupstituiranog benzila gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3. svaki R8 je neovisno izabran iz skupine koja se sastoji od (a) C1-4alkila, (b) fenila ili monosupstituiranog fenila, gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3, i (c) benzila ili monosupstiutiranog benzila, gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3; R9 i R10 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore karbonil; R16 i R17 su neovisno izabrani iz skupine koja se sastoji od (a) vodika, (b) C1-6alkila, (c) C1-6alkan karbonske kiseline, (d) C1-6alkil amina, (e) fenila ili monosupstituiranog fenila, gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkiltio, C1-6alkan karbonska kiselina, C1-6alkil amin, CN, CO2H ili CF3,i (f) benzil ili monosupstituiranog benzila, gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkiltio, C1-6alkan karbonska kiselina, C1-6alkil amin, CN, CO2H ili CF3.
12. Spoj prema zahtjevu 11, naznačen time, što je X je O; Y je O; R1 je izabran iz skupine koja se sastoji od (a) SO2CH3, (b) S(O)2NH2, i R2 je C1-4alkil, R3 je vodik, C1-6alkil, CH2OR7, CN, CH2CN, C1-4fluoralkil, F, CON(R7)2, R4 je (a) vodik, (b) C1-6alkila, (c) C1-6alkoksi, (d) C1-6alkiltio, (e) -OH, (f) -OCOR7, (g) -SCOR7, (h) -OCO2R8, i (i) -SCO2R8, ili R3 i R4 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore zasićeni monociklički prsten od 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma; R5 i R6 su neovisno izabrani iz skupine koja se sastoji od (a) vodika, i (b) C1-6alkila, ili R5 i R6 zajedno s atomom za kojeg su vezani tvore zasićeni monociklički prsten od 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma; svaki R7 je neovisno izabran iz skupine koja se sastoji od (a) vodika, (b) C1-4alkila, (c)fenil ili monosupstituiranog fenila, gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3, i (d) benzila ili monosupstituiranog benzila, gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3. svaki R8 je neovisno izabran iz skupine koja se sastoji od (a) C1-4alkila, (b) fenila ili monosupstituiranog fenila, gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3, i (c) benzila ili monosupstiuiranog benzila, gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, CN, ili CF3; R9 i R10 zajedno s ugljikom zakojeg su vezani tvore karbonil; R16 i R17 su neovisno izabrani iz skupine koja se sastoji od (a) vodika, (b) C1-6alkila, (c) C1-6alkan karbonske kiseline, (d) C1-6alkil amina, (e) fenila ili monosupstituiranog fenil, gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkiltio, C1-6alkan karbonska kiselina, C1-6alkil amin, CN, COOH ili CF3, i (f) benzila ili monosupstituiranog benzila, gdje supstituenti mogu biti halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkiltio, C1-6alkan karbonska kiselina, C1-6alkil amin, CN, COOH ili CF3.
13. Spoj prema zahtjevu 12, naznačen time, što je X je O; Y je O; R1 je izabran iz skupine koja se sastoji od (a) SO2CH3, i (b) SO2NH2; R2 je propil ili butil; R3 je vodik, C1-6alkil, CH2OR7, CN, CH2CN, C1-4fluoralkil, F, mono- ili di- supstituirani fenil, mono- ili di- supstituirani benzil, mono- ili di- supstituirani hateroaril, mono- ili di- supstiutirani heteroarilmetil, gdje su supstituenti izabrani iz skupine koja se sastoji od (1) vodika, (2) halogena, (3) C1-3alkila, (4) C1-3alkoksi, (5) C1-3alkiltio, (6) CN, i (7) CF3; R4 je (a) vodik, (b) C1-3alkil, (c) C1-3alkoksi, (d) C1-3alkiltio, i (e) -OH; i R9 i R10 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore karbonil.
14. Spoj prema zahtjevu 13, naznačen time, što je X je O; Y je O; R1 je izabran iz skupine koja se sastoji od (a) SO2CH3, i (b) SO2NH2; R2 je propil ili butil, R3 je vodik ili C1-3alkil; R4 je vodik ili C1-6alkil; R9 i R10 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore karbonil.
15. Spoj prema zahtjevu 14, naznačen time, što je X je O; Y je O; R1 je izabran iz skupine koja se sastoji od (a) SO2CH3, i (b) SO2NR16R17; R2 je izopropil, R3 je metil ili etil; R4 je metil ili etil; i R9 i R10 zajedno s ugljikom za kojeg su vezani tvore karbonil.
16. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što je izabran iz skupine koja se sastoji od 5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(2-propoksi)-5H-furan-2-ona, ili njegova farmaceutski prihvatljiva soli
17. Postupak priprave spoja prema zahtjevu 1 ili 4, naznačen time, što reagira haioacetat formule [image] gdje je A klor, brom ili jod, u aprotonskom otapalu, u prisutnosti organske lužine sa nukleofilom formule R2XH, pri čemu se dobiva spoj formule [image]
18. Postupak priprave spoja prema zahtjevu 1 ili 11, naznačen time, što reagira ester formule [image] [image]
19. Postupak priprave spoja prema zahtjevu 1 ili 11, naznačen time, što reagira hidroksilakton spoja formule [image] u ugljikovodičnom otapalu sa supstituiranim halogenim spojem formule R2X, gdje je X = Cl, Br ili J, i baznim reagensom, pri čemu se dobiva spoj formule [image]
HR960458A 1995-10-13 1996-10-07 (methylsulfonyl)phenyl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors HRP960458B1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US537195P 1995-10-13 1995-10-13
GBGB9602939.2A GB9602939D0 (en) 1996-02-13 1996-02-13 (Methylsulfony)phenyl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors
US1163796P 1996-02-14 1996-02-14
GBGB9605645.2A GB9605645D0 (en) 1996-03-18 1996-03-18 (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)- furanones as cox-2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HRP960458A2 true HRP960458A2 (en) 1998-04-30
HRP960458B1 HRP960458B1 (en) 2003-08-31

Family

ID=27451401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR960458A HRP960458B1 (en) 1995-10-13 1996-10-07 (methylsulfonyl)phenyl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors

Country Status (39)

Country Link
EP (1) EP0863891B1 (hr)
JP (2) JP3337476B2 (hr)
KR (1) KR100354940B1 (hr)
CN (1) CN1203066C (hr)
AT (1) ATE229515T1 (hr)
AU (1) AU703871B2 (hr)
BG (1) BG63391B1 (hr)
BR (1) BR9611015A (hr)
CA (1) CA2233178C (hr)
CO (1) CO4770965A1 (hr)
CZ (1) CZ295764B6 (hr)
DE (2) DE69625374T2 (hr)
DK (1) DK0863891T3 (hr)
DZ (1) DZ2103A1 (hr)
EA (1) EA000795B1 (hr)
EE (1) EE03969B1 (hr)
ES (1) ES2187675T3 (hr)
HK (1) HK1016980A1 (hr)
HR (1) HRP960458B1 (hr)
HU (1) HU222785B1 (hr)
IL (1) IL123699A (hr)
IS (1) IS2148B (hr)
LU (1) LU91145I2 (hr)
MX (1) MX9802836A (hr)
MY (1) MY141773A (hr)
NL (1) NL300175I2 (hr)
NO (1) NO321042B1 (hr)
NZ (1) NZ319090A (hr)
PE (1) PE17198A1 (hr)
PL (1) PL188918B1 (hr)
PT (1) PT863891E (hr)
RO (1) RO119884B1 (hr)
RS (1) RS49885B (hr)
SA (1) SA96170405B1 (hr)
SK (1) SK282639B6 (hr)
TR (1) TR199800585T2 (hr)
TW (1) TW426679B (hr)
UA (1) UA57002C2 (hr)
WO (1) WO1997014691A1 (hr)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515014B2 (en) 1995-06-02 2003-02-04 G. D. Searle & Co. Thiophene substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
CZ291386B6 (cs) 1996-02-13 2003-02-12 Zeneca Limited Chinazolinové deriváty jako inhibitory VEGF, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
ES2169355T3 (es) 1996-03-05 2002-07-01 Astrazeneca Ab Derivados de 4-anilinoquinazolina.
US5883267A (en) * 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US6071954A (en) * 1997-03-14 2000-06-06 Merk Frosst Canada, Inc. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
ES2201466T3 (es) * 1997-03-14 2004-03-16 MERCK FROSST CANADA & CO. `(metilsulfonil)fenil-2-(5h)-furanonas con enlace con oxigeno como inhibidores de cox-2`.
US6307047B1 (en) 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6525053B1 (en) 1997-08-22 2003-02-25 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
CN1271352A (zh) * 1997-09-24 2000-10-25 麦克公司 用作环氧合酶－2抑制剂的3－芳氧基,4－芳基呋喃－2－酮的制备方法
FR2770131A1 (fr) * 1997-10-27 1999-04-30 Union Pharma Scient Appl Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique
GB2330833A (en) * 1997-10-29 1999-05-05 Merck & Co Inc PREPARATION OF 4-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-furanones USEFUL AS COX-2 INHIBITORS
AU741790B2 (en) * 1997-10-30 2001-12-06 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US6133292A (en) * 1997-10-30 2000-10-17 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2-(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2-inhibitors
FR2771005B1 (fr) * 1997-11-18 2002-06-07 Union Pharma Scient Appl Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique
US6136804A (en) * 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
JP2002506024A (ja) * 1998-03-13 2002-02-26 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 急性冠動脈虚血症候群および関連状態に対する併用療法および組成物
ES2140354B1 (es) * 1998-08-03 2000-11-01 S A L V A T Lab Sa Imidazo (1,2a) azinas sustituidas como inhibidores selectivos de la cox-2.
JP2002528435A (ja) * 1998-10-27 2002-09-03 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メチルチオフェニルヒドロキシケトンの合成
PL204249B1 (pl) * 1999-04-14 2009-12-31 Pacific Corp Pochodne 4,5-diarylo-3(2H)-furanonu ich zastosowanie oraz sposób wytwarzania pochodnych 4,5-diarylo-2,2-dimetylo-3(2H)-furanonu
DK1090915T3 (da) * 1999-10-08 2009-07-13 Merial Sas Polymorphic B form af 3-(cyclopropylmethoxy)-4--4-(methylsulfonyl)phenyl- 5,5-dimethyl-5H-furan-2-on
FR2799462B1 (fr) * 1999-10-08 2004-05-28 Merial Sas Procede de preparation d'inhibiteurs cox-2
UA72946C2 (uk) 1999-11-05 2005-05-16 Астразенека Аб Похідні хіназоліну як інгібітори васкулярного ендотеліального фактора росту (vegf)
EP1104759B1 (en) 1999-12-03 2003-10-22 Pfizer Products Inc. Heteroaryl phenyl pyrazole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US6506779B1 (en) 1999-12-03 2003-01-14 Pfizer Inc. Acetylene derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
AU783359B2 (en) 1999-12-03 2005-10-20 Pfizer Products Inc. Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazole derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
EP1104760B1 (en) 1999-12-03 2003-03-12 Pfizer Products Inc. Sulfamoylheteroaryl pyrazole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
CA2396593A1 (en) * 2000-01-28 2001-08-02 Merck & Co., Inc. Treatment or prevention of prostate cancer with a cox-2 selective inhibiting drug
ATE298749T1 (de) 2001-07-05 2005-07-15 Pfizer Prod Inc Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazole als entzündungshemmende/analgetische mittel
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
GT200200183A (es) 2001-09-28 2003-05-23 Procedimiento para preparar derivados de heterocicloalquilsulfonil pirazol
WO2003037336A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
CN1309717C (zh) * 2003-06-03 2007-04-11 李小虎 4－芳基－5h－噻吩－2－酮衍生物、其制法和用途
WO2006041855A2 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
WO2006066968A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Glaxo Group Limited Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
EP1915157A4 (en) 2005-08-02 2010-09-01 Nicox Sa NICKEL OXYGENIZING ANTIMICROBIAL COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND USE PROCESSES
US8541362B2 (en) * 2005-08-19 2013-09-24 Emisphere Technologies, Inc. Cyclopropyl compounds and compositions for delivering active agents
EP2007705A4 (en) 2006-03-29 2011-09-07 Nicox Sa NITROGEN MONOXIDE REINFORCING PROSTAGLANDIN COMPOUNDS, COMPOSITION AND APPLICATION PROCESS
EP1878717A1 (en) 2006-07-14 2008-01-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl amines, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
EP2062880A1 (en) 2007-11-22 2009-05-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1H-quinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2012004604A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Convergence Pharmaceuticals Limited Tetrazole compounds as calcium channel blockers
JP6058556B2 (ja) 2011-01-19 2017-01-11 クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド ＣａＶ２．２カルシウムチャンネルブロッカーとしてのピペラジン誘導体
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
US9771356B2 (en) * 2012-09-21 2017-09-26 Rhode Island Hospital Inhibitors of beta-hydroxylase for treatment of cancer
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
CN104803956A (zh) * 2015-03-06 2015-07-29 江苏天和制药有限公司 非罗考昔的一种合成方法
EP3292213A1 (en) 2015-05-04 2018-03-14 Academisch Medisch Centrum Biomarkers for the detection of aspirin insensitivity
US10807962B2 (en) 2017-04-14 2020-10-20 Cosma S.P.A. Process for the synthesis of firocoxib
CN108178724B (zh) * 2017-12-22 2020-09-11 四川大学 化合物的制备方法
CN110240537B (zh) * 2019-05-22 2022-06-21 成都阿奇生物医药科技有限公司 一种茚氧乙酸类化合物及其制备方法和用途
CN110452199B (zh) * 2019-09-03 2021-03-30 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
CN110452198B (zh) * 2019-09-03 2021-03-26 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
DE102019214427A1 (de) 2019-09-23 2021-03-25 Multivac Marking & Inspection Gmbh & Co. Kg Etikettierer mit Montageeinrichtung für Andrückelement
CN110746390B (zh) * 2019-11-14 2022-12-30 中国科学技术大学 制备5-甲酰基-2-呋喃甲酸酯的方法
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease
CN113248458B (zh) * 2021-05-27 2022-09-27 陕西省煤田地质集团有限公司 一种α-羰基酰胺化合物的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
ATE232856T1 (de) * 1994-12-21 2003-03-15 Merck Frosst Canada Inc Diaryl-2(5h)-fuaranone als cox-2-inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
HK1016980A1 (en) 1999-11-12
EE03969B1 (et) 2003-02-17
NO981628D0 (no) 1998-04-08
IS2148B (is) 2006-10-13
IS4695A (is) 1998-03-20
JP2001199954A (ja) 2001-07-24
EA000795B1 (ru) 2000-04-24
DE122005000010I2 (de) 2006-03-16
CN1200119A (zh) 1998-11-25
ATE229515T1 (de) 2002-12-15
NL300175I1 (nl) 2005-04-01
SK282639B6 (sk) 2002-10-08
CN1203066C (zh) 2005-05-25
TW426679B (en) 2001-03-21
EP0863891A1 (en) 1998-09-16
HRP960458B1 (en) 2003-08-31
LU91145I2 (fr) 2005-05-09
HUP9802506A3 (en) 1999-06-28
KR19990064265A (ko) 1999-07-26
PT863891E (pt) 2003-03-31
JPH11500146A (ja) 1999-01-06
PL326203A1 (en) 1998-08-31
NZ319090A (en) 2000-01-28
YU54896A (sh) 1999-07-28
CZ295764B6 (cs) 2005-10-12
PL188918B1 (pl) 2005-05-31
RS49885B (sr) 2008-08-07
DE69625374T2 (de) 2003-09-11
EA199800290A1 (ru) 1998-10-29
MY141773A (en) 2010-06-30
HU222785B1 (hu) 2003-10-28
IL123699A (en) 2002-03-10
CA2233178C (en) 2003-12-23
DK0863891T3 (da) 2003-03-17
EP0863891B1 (en) 2002-12-11
SA96170405B1 (ar) 2006-08-22
SK45098A3 (en) 1998-12-02
AU7123696A (en) 1997-05-07
IL123699A0 (en) 1998-10-30
JP3337476B2 (ja) 2002-10-21
RO119884B1 (ro) 2005-05-30
LU91145I9 (hr) 2018-12-28
DE69625374D1 (en) 2003-01-23
MX9802836A (es) 1998-09-30
UA57002C2 (uk) 2003-06-16
WO1997014691A1 (en) 1997-04-24
PE17198A1 (es) 1998-04-16
EE9800080A (et) 1998-10-15
DE122005000010I1 (de) 2005-06-23
JP4068802B2 (ja) 2008-03-26
NO981628L (no) 1998-05-27
DZ2103A1 (fr) 2002-07-22
CO4770965A1 (es) 1999-04-30
NO321042B1 (no) 2006-03-06
ES2187675T3 (es) 2003-06-16
CZ110198A3 (cs) 1998-09-16
KR100354940B1 (ko) 2003-01-24
BG63391B1 (bg) 2001-12-29
HUP9802506A2 (hu) 1999-05-28
TR199800585T2 (xx) 1998-07-21
NL300175I2 (nl) 2005-05-02
BG102425A (en) 1999-06-30
BR9611015A (pt) 1999-09-14
CA2233178A1 (en) 1997-04-24
AU703871B2 (en) 1999-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP960458A2 (en) (methylsulfonyl)phenyl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors
US6169188B1 (en) (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US5925631A (en) Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
CA2234642C (en) 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US5698584A (en) 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to COX-2 inhibitors
US5981576A (en) (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US5733909A (en) Diphenyl stilbenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
US6057319A (en) 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
EP0882016B1 (en) Alkylated styrenes as prodrugs to cox-2 inhibitors
US6465509B2 (en) Pyrones as inhibitors of cyclooxygenase-2
EP0882015B1 (en) Diphenyl stilbenes as prodrugs to cox-2 inhibitors
AU2001268881A1 (en) Pyrones as inhibitors of cyclooxygenase-2
CA2285567A1 (en) Alpha-methylene gamma lactones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
CA2252401C (en) Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
AU711902C (en) 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
CA2244140C (en) Alkylated styrenes as prodrugs to cox-2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
B1PR Patent granted
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20151006

Year of fee payment: 20

PB20 Patent expired after termination of 20 years

Effective date: 20161007