HRP20040705A2 - Composition inhibiting matrix-metallproteinases for the treatment of neoplastic diseases - Google Patents

Composition inhibiting matrix-metallproteinases for the treatment of neoplastic diseases Download PDF

Info

Publication number
HRP20040705A2
HRP20040705A2 HR20040705A HRP20040705A HRP20040705A2 HR P20040705 A2 HRP20040705 A2 HR P20040705A2 HR 20040705 A HR20040705 A HR 20040705A HR P20040705 A HRP20040705 A HR P20040705A HR P20040705 A2 HRP20040705 A2 HR P20040705A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
matrix metalloproteinase
antioxidant
ascorbic acid
group containing
composition
Prior art date
Application number
HR20040705A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthias Rath
Vadim Ivanov
Waheed Roomi
Aleksandra Niedzwiecki
Original Assignee
Matthias Rath
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Matthias Rath filed Critical Matthias Rath
Publication of HRP20040705A2 publication Critical patent/HRP20040705A2/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Description

Predmetni izum se odnosi na uporabu katehinskih spojeva u kombinaciji s ostalim dijetalnim sastojcima u inhibiranju metaloproteinaza matriksa. Predmetni se izum osobito odnosi na uporabu sastava, koji sadrži katehin, askorbinsku kiselinu, lizin i prolin, u liječenju neoplastičnih bolesti.
Za polifenolne spojeve, također poznate kao katehini, koji su prisutni u zelenom čaju, se smatralo da daju zaštitu protiv različitih bolesti, uključujući rak (Mukhtar H.., Ahmed N. Am. J. Clin. Nutr. 71:1698S-1702S (2000)). Sadzuka et al. su pokazali da je oralno davanje zelenog čaja pojačalo tumorsko-inhibitorske efekte doksorubicina kod miševa.
Antikancerozna aktivnost katehina se može odnositi na njihove učinke na nekoliko faktora uključenih u proliferaciju tumorskih stanica i njihovih metastaza. Katehini su poznati da uzrokuju arest staničnog ciklusa u ljudskim kancerogenim stanicama (Ahmad N., Feyes D.K., Nieminen A.L., Agarwal R., Mukhtar H.J. Natl. Cancer Inst. 89: 1881-1886 (1997)). Pokazalo se, da polifenolna frakcija iz zelenog čaja zaštićuje protiv upale i citokina induciranih tumorima.
U zelenom čaju polifenolni spojevi su prisutni kao 30% suhe težine. Oni uključuju flavanole, flavandiole, flavonoide i fenolne kiseline. Flavanola najviše ima među polifenolima u zelenom čaju i općenito su poznati kao katehini. Četiri su glavna katehina u zelenom čaju: 1) (-)-epikatehin, 2) (-)-epikatehin-3-galat, 3) (-)-epigalokatehin i 4) (-)-epigalokatehin-3-galat (EGCG). Među katehinima, EGCG je glavni polifenolni sastojak prisutan u zelenom čaju.
EGCG je jaki antioksidacijski spoj (J. Cell. Biochem. 265:236-257 (1996)) i može pridonositi antikancerogenoj aktivnosti zelenog čaja. Za katehinske spojeve se izvještavalo da obavljaju svoju antimetastatsku aktivnost sprječavanjem procesa angiogeneze (Cao Y., Cao R. Nature 398:381 (1999)). EGCG je također pokazao da interferira s aktivnosti urokinaze (u-plazminogeni aktivator), jednim od najčešće izraženih enzima u ljudskim tumorima (Jankun J., Selman S.H., Swiercz R., Skrzypczak J.E. Nature: 387-567 (1997)).
Međutim, ustanovljeno je da je bioraspoloživost polifenola kod ljudi krajnje niska (Chen L., Lee M.J., Yang C.S. Drug Metab. Dispos. 25: 1045-1050 (1997); Yang C.S., Chen L., Lee M.J., Balentine D.A., Kuo M.C., Schantz S. Cancer Epidemol. Biomark. Prev. 7: 351-35 (1998); Bell J.R., Donovan J.L., Wong R., Waterhouse H., German J.B., Walzem R.L., Kasim K. Am. J. Clin. Nutr. 71:103-108 (2000); Sherry Chow H.H., Cai Y., Alberts D.S., Hakim I., Dorr R., Shahi F., Crowell J.A., Yang S.C., Hara H. Cancer Epidemol. Biomark. Prev. 10: 53-58 (2001). Citirani navodi su ovdje inkorporirani kao reference u svojoj cijelosti. Niska koncentracija u tkivu mnogo smanjuje terapeutsku vrijednost polifenola uključujući EGCG. Postoji stalna potreba za pronalaženjem boljeg sastava koji sadrži polifenole koji su učinkoviti u liječenju neoplastičnih bolesti. Mi smo iznenađujuće pronašli sastav koji sadrži katehine, askorbinsku kiselinu, prolin i lizin koji mogu pokazivati jaku antiproliferativnu i antimetastatsku aktivnost protiv neoplastičnih bolesti.
Predmetni izum se odnosi na sastav biokemijskih supstanci koji sadrži katehin, antioksidans, prolin i lizin koji su učinkoviti u liječenju ljudskih bolesti.
Predmetni izum se odnosi na sastav biokemijskih supstanci koji sadrži katehin, antioksidans, prolin i lizin koji su učinkoviti u inhibiranju metaloproteinaze matriksa.
Predmetni izum se odnosi na postupak liječenja neoplastičnih bolesti povezanih s pretjeranom degradacijom ekstracelularnog matriksa koji obuhvaća davanje učinkovite količine sastava koji sadrži katehinski spoj, antioksidans, prolin i lizin.
Slika 1 predstavlja inhibitorske efekte od EGCG na staničnu proliferaciju stanica raka dojke (MDA-MB 231).
Slika 2 predstavlja sinergijske inhibitorske efekte kombinacije od EGCG, askorbinske kiseline, prolina i lizina na staničnu proliferaciju stanica raka dojke (MDA-MB 231).
Slika 3 predstavlja sinergijske inhibitorske efekte kombinacije od EGCG, askorbinske kiseline, prolina i lizina na staničnu proliferaciju stanica raka debelog crijeva (HCT116).
Slika 4 predstavlja da EGCG (20 μg/ml) inhibira Matrigelovu invaziju stanicama raka dojke za oko 25%. Kombinacija askorbinske kiseline, prolina i lizina inhibira oko 65%. Kombinacija askorbinske kiseline, prolina i lizina s EGCG (20 μg/ml) potpuno inhibira (oko 100%) Matrigelovu invaziju.
Slika 5 redstavlja kombinaciju askorbinske kiseline, prolina i lizina s EGCG (20 μg/ml) koja sinergijski inhibira do 100% Matrigelovu invaziju stanicama melanoma (A2058).
Slika 6 predstavlja zimogram koji pokazuje da EGCG smanjuje aktivnost MMP2 izlučenog stanicama raka dojke.
Slika 7 predstavlja normalnu morfologiju stanica melanoma nakon ispitivanja Matrigelove invazije.
Slika 8 predstavlja promjene inducirane kombinacijom askorbinske kiseline, prolina i lizina u morfologiji stanica melanoma.
Slika 9 predstavlja efekte apoptoze od kombinacije askorbinske kiseline, prolina i lizina s EGCG.
U drugoj izvedbi, predmetni se izum odnosi na sastav koji sadrži katehine prisutne u ekstraktima čaja, crnom vinu u kombinaciji s drugim dijetalnim sastojcima, zbog sinergijskih učinaka protiv neoplastičnih bolesti i različitih drugih bolesti. Dijetalni sastojci koji su pokriveni ovom prijavom uključuju, ali nisu ograničeni na one koji su detaljno opisani u ovoj prijavi.
Katehinski spojevi koji se mogu koristiti u kombinaciji s drugim antioksidansima, kao vitaminom E, glutationom, s drugim flavinoidima, s olakšavajućim agensima poput folne kiseline, i s metalima kao selen, koji su poznati da prikladno modificiraju aktivnost metaloproteinaza matriksa, omogućit će nam da se smanji efektivna koncentracija pri kojoj EGCG može manifestirati svoju antitumorsku aktivnost.
U drugoj izvedbi, predmetni se izum odnosi na sastav koji sadrži katehine, koji je učinkovit u smanjivanju transformacije normalnih tjelesnih stanica u kancerozne stanice.
U drugoj izvedbi, predmetni se izum odnosi na sastav koji sadrži katehine, koji je učinkovit u sprječavanju stanične proliferacije kanceroznih stanica i u smanjivanju sinteze, sekrecije i/ili aktivnosti različitih metaloproteinaza matriksa koje razgrađuju ekstracelularni matriks (ECM).
U drugoj izvedbi, predmetni se izum odnosi na postupak za sprječavanje i liječenje neoplastičnih stanja davanjem takvog sastava koji sadrži katehine, askorbinsku kiselinu, prolin i lizin, oralno ili lokalnom primjenom.
Predmetni se izum dalje detaljno opisuje s obzirom na slijedeće primjere, bez ikakvog ograničavanja označenog izuma.
Opći eksperimentalni uvjeti
(a) Stanične linije
U studijama su korištene slijedeće stanične linije raka dobivene iz ATCC:
(i) Ljudske stanice raka dojke MDA-MB 231
(ii) Ljudske stanice raka debelog crijeva HCT 116
(iii) Ljudske stanice melanoma A 2058
(b) Studije stanične proliferacije
Za studiranje efekata katehina i dijetalnog sastava na staničnu proliferaciju ljudskih stanica raka, kultivirane su različite ljudske stanične linije u pločama s 24 bunarića koristeći uvjete kulture specificirane od strane ATCC (dobavljača staničnih linija). Stanice su generalno inkubirane tijekom 3 do 4 dana (prije nego je dostignuta koalescencija). Ukupni broj stanica u bunariću kulture određen je bojenjem stanica vitalnom bojom (MTT), čemu je slijedilo određivanje OD otopine za bojenje. MTT boji samo mrtve stanice i količina apsorbirane boje korelira s brojem mrtvih stanica u kulturi.
Postotak inhibicije je izračunat usporedbom OD tretiranih skupina s OD kontrolnih skupina.
(c) Studije Matrigelove invazije
Studije Matrigelove invazije provedene su koristeći Matrigel (Becton Dickinson) umetke u kompatibilne ploče s 24 bunarića. Ovo određivanje je pouzdana analiza za evaluaciju metastaza raka.
Humani fibroblasti su nasađeni i rasli su na pločama s 24 bunarića, koristeći medij kulture koji sadrži ~10% serum. Kada su fibroblasti dostigli srastanje, medij kulture sa serumom je povučen i zamijenjen sa svježim medijem bez seruma. Kombinacija katehinskih spojeva plus dijetalni sastav su dodani mediju bez seruma, a ljudske kancerozne stanice su nasađene na gornju površinu Matrigel umetaka.
Nakon 18 sati mediji su povučeni. Neki su mediji sačuvani za zimogramske studije. Stanice na gornjoj plohi umetaka su blago ostrugane pamučnom krpom. Stanice koje su penetrirale Matrigelovu membranu i migrirale u donju plohu Matrigela, obojene su s Quick Stain i izbrojene pod mikroskopom.
(d) Zimogramske studije
Medij (25 - 30 μl) iz studija Matrigelove invazije primijenjen je na Novex zimogram gelove (Invitrogen). Gelne ploče su razvijene i obojene kako je preporučio proizvođač. Vrpce metaloproteinaza matriksa (MMP) identificirane su na bazi njihovih poznatih molekularnih težina.
(e) Morfološke studije
Morfologija ljudskih kanceroznih stanica koje su migrirale u donju plohu Matrigelove membrane obojene su s Quick Stain i fotografirane pod mikroskopom (100X).
Primjer 1
Inhibitorski efekti epigalokatehin galata (EGCG) na staničnu proliferaciju humanih stanica raka dojke (MDA MB 231)
U ovim studijama, 5x104 stanica raka dojke (MDAMB 231) nasađeno je na svaki od bunarića ploče s 24 bunarića. Kontrolna skupina se odnosi na stanice raka dojke koje su rasle u Liebovitzovom mediju dopunjenim s 10% fetalnim goveđim serumom (Fetal Bovine Serum, FBS). Tretmanska skupina se odnosi na stanice raka dojke koje su rasle u Liebovitzovom mediju dopunjenom s 10% fetalnim goveđim serumom (FBS), plus 0, 10, 20, 50, 100 ili 200 mg/ml od EGCG. Ploče su inkubirane na zraku okoline (bez dodatnog CO2) tijekom perioda od 4 dana.
Na kraju tog perioda medij kulture je povučen, a stanice u svakom bunariću su obojene s MTT. Suvišak od MTT boje je ispran. Kancerozne stanice obojene s MTT su otopljene u 1 ml otopine DMSO. Optička gustoća (Optical Density, OD) otopine određena je za svaki bunarić. OD za taj bunarić je bio direktno proporcionalan broju mrtvih stanica. OD kanceroznih stanica obojenih s MTT koje su prethodno bile kultivirane u odsutnosti EGCG, upotrebljen je kao referenca i smatrao se kao 100. Postotak inhibicije je izračunat koristeći formulu: % inhibicije = (OD od reference - OD iz testa tretmana) /OD od reference X 100%.
EGCG kod 20, 50, 100 i 200 μg/ml je uzrokovao 3, 34, 66, i 70% inhibiciju stanične proliferacije ljudskih stanica raka (Slika 1). EGCG kod 10μg/ml nije inhibirao staničnu proliferaciju.
Primjer 2
Inhibitorski efekt kombinacije askorbinske kiseline, prolina i lizina s različitim koncentracijama EGCG na staničnu proliferaciju ljudskih stanica raka dojke (MDA MB 231)
Opći postupak ovih studija ostaje isti kao i u Primjeru 1.
U ovim studijama bazalni medij kulture dopunjen je sa slijedećim:
i) askorbinska kiselina (100 μM) + prolin (140 μM);
ii) askorbinska kiselina (100 μM) + prolin (140 μM) + lizin(400 μM);
iii) askorbinska kiselina (100 μM) + prolin (140 μM) + lizin (400 μM) plus 20 mg/ml EGCG;
iv) askorbinska kiselina (100 μM) + prolin (140 μM) + lizin (400 μM) plus 50 mg/ml EGCG; ili
v) askorbinska kiselina (100 μM) + prolin (140 μM) + lizin (400 μM) plus 100 mg/ml EGCG.
Askorbinska kiselina + prolin nisu uzrokovali bilo kakvu inhibiciju stanične proliferacije. Askorbinska kiselina + prolin + lizin su inhibirali staničnu proliferaciju s oko 14% (Slika 2). Kombinacija askorbinska kiselina + prolin + lizin plus 20 μg/ml EGCG uzrokovala je 20% inhibiciju (Slika 2). 20 μg/ml od EGCG samog uzrokovalo je samo 3% inhibiciju (Primjer 1). Tako, kombinacija askorbinske kiseline, prolina i lizina djeluje sinergijski s EGCG da inhibira proliferaciju stanica raka.
Primjer 3
Inhibitorski efekti kombinacije askorbinske kiseline, prolina i lizina s različitim koncentracijama EGCG na staničnu proliferaciju ljudskih stanica raka debelog crijeva (HCT116)
U ovoj studiji, ljudske stanice raka debelog crijeva rasle su u mediju McCoy's 5A s 10% goveđim serumom u atmosferi 5% CO2. Opći postupak i istraživačka obrada bili su isti kao oni korišteni u Primjeru 2.
Kombinacija askorbinske kiseline, prolina i lizina s EGCG je sinergijski povećala inhibitorske učinke na staničnu proliferaciju od 0% do 31% kod 20 μg/ml EGCG i do oko 95% kod 50 μg/ml EGCG (Slika 3).
INHIBITORSKI EFEKTI OD EGCG I KOMBINACIJE ASKORBINSKE KISELINE, PROLINA I LIZINA NA INVAZIJU MATRIGELA KANCEROZNIM STANICAMA
Primjer 4
Inibitorski efekti gradiranih razina EGCG i kombinacije askorbinske kiseline, prolina i lizina s različitim razinama EGCG na invaziju putem Matrigelovih stanica raka dojke (MDA MB 231)
Općeniti postupak za ispitivanje Matrigelove invazije opisan je gore. U ovom ispitivanju, ljudske stanice raka dojke (5×104) nasađene su na svaki umetak. Različiti dodaci su dodani Liebovitzovom mediju. Ploče su inkubirane u inkubatoru na zraku okoline bez dodatnog CO2.
Sastav koji sadrži 20 ili 50 μg/ml EGCG u mediju inhibirao je invaziju stanicama raka dojke za oko 26%, odnosno 100%. Dok su askorbinska kiselina (100 μM) + prolin (140 μM) + lizin (400 μM) u mediju uzrokovali 65% inhibiciju, kombinacija askorbinske kiseline (100 μM) + prolina (140 μM) + lizina (400 μM) plus 20 μg/ml EGCG je potpuno inhibirala (100% inhibicija) invaziju kanceroznih stanica (Slika 4).
Primjer 5
Inhibitorski efekti gradiranih razina EGCG i kombinacije askorbinske kiseline, prolina i lizina s različitim razinama EGCG na invaziju putem Matrigelovih stanica ljudskog melanoma (A2058)
Opći postupak za ispitivanje Matrigelove invazije opisan je već gore. Ljudske stanice melanoma (A2058) (5x104) nasađene su na svaki umetak. Različiti dodaci dodani su k DMEM. Ploče su inkubirane u inkubatoru pod atmosferom 5% CO2.
Dok je kombinacija askorbinske kiseline (100 μM) + prolin (140 μM) + lizin (400 μM) uzrokovala samo 13% inhibiciju, kombinacija askorbinske kiseline (100 μM) + prolina (140 μM) + lizina (400 μM) plus 20 μg/ml EGCG je potpuno spriječila invaziju stanica melanoma kroz Matrigel (Slika 5).
ZIMOGRAMSKE STUDIJE
Primjer 6
Efekti gradiranih razina EGCG na produkciju MMP2 ljudskim stanicama raka dojke (MDA MB 231)
Mediji iz različitih obrada u ispitivanju Matrigelove invazije (Primjer 4) primijenjeni su na Novex Zymogram Gel (Invitrogen). Ploče su razvijene i obojene kako je preporučio proizvođač. Vrpce metaloproteinaza matriksa (MMP) identificirane su na bazi njihovih poznatih molekularnih težina (Slika 6).
Zimogram medija kulture iz ispitivanja Matrigelove invazije indicirao je da je 20 μg/ml EGCG u mediju smanjilo produkciju MMP2 i potpuno inhibiralo produkciju MMP9 (Slika 6). Pri koncentracijama od 50 μg/ml i 100 μg/ml EGCG, aktivnosti i MMP2 i MMP9 su bile potpuno inhibirane (Slika 6).
STANIČNA MORFOLOGIJA
Primjer 7
Efekti od EGCG i kombinacije askorbinske kiseline, prolina i lizina na staničnu morfologiju ljudskih stanica melanoma (A2058)
Mikrografi kanceroznih stanica u osnovnom mediju, kako su one migrirale kroz Matrigel, prikazani su na Slici 7. Uključivanje kombinacije askorbinske kiseline (100 μM) + prolina (140 μM) + lizina (400 μM) u medij preinačila je morfologiju stanica (Slika 8). Proširenje stanica s jasnim povećanjem nukleusa je bilo očito. Dodatak od 20 μg/ml EGCG kombinaciji askorbinske kiseline (100 μM) + prolina (140 μM) + lizina (400 μM) u medij je uzrokovao znatne apoptoze (Slika 9).
Ovi nalazi, opisani u Primjerima 1-7, pokazuju da je jaki sinergijski efekt postignut pomoću EGCG, kada je EGCG korišten s kombinacijom askorbinske kiseline + prolina + lizina. Zbog toga, ove studije pokazuju da začuđujući sinergijski efekt kombinacije EGCG i askorbinske kiseline + prolina + lizina omogućuje da preuzme punu prednost antiproliferativne i antimetastatske aktivnosti EGCG pri usporedbeno niskoj razini njegove koncentracije u tkivu.
Zbog toga su predmetni nalazi od goleme važnosti, budući da oni mogu donijeti učinkovitu razinu katehina koja je bliža onoj, koja se može postići u tkivima.
Smatralo se da su proliferacija kanceroznih stanica i regulacija njihovih enzima uzrokovani povećanom koncentracijom vrsta reaktivnog kisika (Reactive Oxygen Species, ROS). U ovoj situaciji, uporaba kombinacija različitih bioloških antioksidanata, kao tokoferola, karotinoida, zajedno s drugim olakšavajućim agensima, kao ubikinolima, biflavonoidima, lipoidnom kiselinom, karnitinom, dati će jaču sinergijsku smjesu za liječenje gore navedenih bolesti.
Predmetni izum daje iznenađujuće opažanje da bi kombinacija koja sadrži katehinske spojeve izvršila sinergijsku aktivnost i time omogućila da se postigne vrlo učinkovita antikancerozna aktivnost pri nižim razinama katehina u tkivu. Gornji nalazi otvaraju mogućnost korištenja različitih sastojaka u kombinaciji različitih sastavnih dijelova pri učinkovitim razinama, za prevenciju i liječenje neoplastičnih bolesti.
Stručnjak iz odgovarajućeg područja će procijeniti da prolin i lizin nisu samo ograničeni na prolin i lizin. Opseg predmetnog izuma namijenjen je da pokriva derivate lizina i njegove preteče, derivate prolina i njegove preteče.
Stručnjak iz odgovarajućeg područja će procijeniti da bi antioksidans, askorbinska kiselina, trebala pokrivati derivate i preteče askorbinske kiseline.
Drugi biološki antioksidansi uključuju tokoferole i srodne spojeve, transretinojevu kiselinu i srodne spojeve, karotinoide i srodne spojeve, glutation i srodne spojeve, ubikinole i srodne spojeve, folate i srodne spojeve, bioflavonoide i srodne spojeve, kao i spojeve selena.
Kliničke primjene
Izum se usredotočuje na preventivnu i terapeutsku uporabu katehina u kombinaciji s antioksidansom, prolinom i lizinom. Kombinirana uporaba katehina s antioksidansom, prolinom ili lizinom povećava učinkovitost katehinskih spojeva u liječenju bolesti kod ljudi.
Bolesti kod ljudi uključuju, ali nisu na njih ograničene, neoplastične bolesti, upalna stanja, infektivne bolesti, kardiovaskularne bolesti i druga patološka stanja koja uključuju degradaciju ekstracelularnog matriksa. Takva stanja uključuju abnormalnu angiogenezu, patološku intravazaciju, reumatoidni i osteoartritis, aterosklerozu, dilatiranu kardiomiopatiju, emfizem i druga kronična stanja.
Predmetni izum daje postupak za liječenje i prevenciju bolesti kod ljudi uključujući degradaciju ekstracelularnog matriksa, kao što su: i) neoplastične bolesti; ii) upalna stanja (uključujući, ali ne ograničavajući se na alergije, emfizeme, reumatoidni artritis, osteoartritis, periodontitis, neurodermatitis); iii) infektivne bolesti (uključujući ali ne ograničavajući se na virusne infekcije, kao što je obična prehlada, gripa, hepatitis, herpes, HIV; bakterijske infekcije kao pneumonija, tuberkuloza, meningitis, gonoreja, sifilis i/ili gljivične bolesti; iv) kardiovaskularne bolesti (uključujući ali ne ograničavajući se na aterosklerozu, kardiomiopatiju, restemozu nakon angioplastike; v) degenerativne bolesti (uključujući, ali ne ograničavajući se na osteoporozu i artritis); vi) neurološke poremećaje (uključujući, ali ne ograničavajući se na Alzheimerovu bolest, multipla sklerozu); i vii) autoimune bolesti (uključujući, ali ne ograničavajući se na artritis), davanjem učinkovitih količina sastava opisanih u ovoj prijavi.

Claims (36)

1. Sastav biokemijskih supstanci koji sadrži katehinski spoj, antioksidans, prolin i lizin, naznačen time, da je učinkovit u inhibiciji metaloproteinaze matriksa.
2. Sastav u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time, da je katehinski spoj odabran iz skupine koja sadrži epikatehine, epigalokatehin, epikatehin galat, i epigalokatehin galat.
3. Sastav u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time, da je katehinski spoj epigalokatehin galat.
4. Sastav u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time, da je antioksidans odabran iz skupine koja sadrži askorbinsku kiselinu, tokoferole, tokotrienole, karotinoide, glutation, alfa-lipoidnu kiselinu, ubikinole, bioflavonoide i karnitin.
5. Sastav u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time, da antioksidans jest askorbinska kiselina.
6. Sastav u skladu s patentnim zahtjevom 5, naznačen time, da je askorbinska kiselina odabrana iz skupine koja sadrži askorbatne preteče, askorbatne metabolite i askorbatnu sol.
7. Sastav u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time, da antioksidans nadalje sadrži folnu kiselinu.
8. Sastav u skladu s patentnim zahtjevom 7, naznačen time, da folna kiselina jest folat.
9. Sastav u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time, da sastav nadalje sadrži selen.
10. Sastav u skladu s patentnim zahtjevom 9, naznačen time, da je selen odabran iz skupine koja sadrži selinit i metil selinat.
11. Sastav u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time, da je metaloproteinaza matriksa odabrana iz skupine koja sadrži metaloproteinazu matriksa 1, metaloproteinazu matriksa 2, metaloproteinazu matriksa 3, metaloproteinazu matriksa 4, metaloproteinazu matriksa 5, metaloproteinazu matriksa 6, metaloproteinazu matriksa 7, metaloproteinazu matriksa 8, metaloproteinazu matriksa 9, metaloproteinazu matriksa 10, metaloproteinazu matriksa 11, metaloproteinazu matriksa 12 i metaloproteinazu matriksa 14.
12. Sastav u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time, da je metaloproteinaza matriksa, metaloproteinaza matriksa 2.
13. Sastav u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time, da je metaloproteinaza matriksa, metaloproteinaza matriksa 9.
14. Postupak za liječenje ljudskih bolesti povezanih s aktivnošću povišene metaloproteinaze matriksa, naznačen time, da se pacijentu kojem je to potrebno, daje sastav biokemijskih supstanci koji sadrži katehinski spoj, antioksidans, prolin i lizin, koji su učinkoviti u inhibiciji metaloproteinaze matriksa.
15. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 14, naznačen time, da se katehinski spoj odabire iz skupine koja sadrži epikatehine, epigalokatehin, epikatehin galat i epigalokatehin galat.
16. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 14, naznačen time, da je katehinski spoj, epigalokatehin galat.
17. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 14, naznačen time, da se antioksidans odabire iz skupine koja sadrži askorbinsku kiselinu, tokoferole, tokotrienole, karotinoide, glutation, alfa-lipoidnu kiselinu, ubikinole, bioflavonoide i karnitin.
18. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 14, naznačen time, da antioksidans jest askorbinska kiselina.
19. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 14, naznačen time, da askorbinska kiselina nadalje sadrži askorbat odabran iz skupine koja sadrži askorbatne preteče, askorbatne metabolite i askorbatne soli.
20. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 14, naznačen time, da antioksidans nadalje sadrži folnu kiselinu.
21. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 20, naznačen time, da folna kiselina jest folat.
22. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 14, naznačen time, da sastav nadalje sadrži selen.
23. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 14, naznačen time, da je selen odabran iz skupine koja sadrži selinit i metil selinat.
24. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 14, naznačen time, da je bolest u ljudi odabrana iz skupine koja obuhvaća neoplastične bolesti, upalne bolesti, infektivne bolesti, kardiovaskularne bolesti, degenerativne bolesti, neurološke bolesti i autoimune bolesti.
25. Postupak za liječenje neoplastičnih bolesti povezanih s prekomjernom degradacijom ekstracelularnog matriksa, nanačen time, da se sastoji od davanja učinkovite količine sastava koji sadrži katehinski spoj, antioksidans, prolin i lizin.
26. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 25, naznačen time, da se katehin odabire iz skupine koja sadrži epikatehine, epigalokatehin, epikatehin galat i epigalokatehin galat.
27. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 25, naznačen time, da katehin jest epigalokatehin galat.
28. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 25, naznačen time, da se antioksidans odabire iz skupine koja sadrži askorbinsku kiselinu, tokoferole, tokotrienole, karotinoide, glutation, alfa-lipoidnu kiselinu, ubikinole, bioflavonoide i karnitin.
29. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 25, naznačen time, da antioksidans jest askorbinska kiselina.
30. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 25, naznačen time, da askorbinska kiselina nadalje sadrži askorbatne preteče, askorbatne metabolite i askorbatnu sol.
31. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 25, naznačen time, da antioksidans nadalje sadrži folnu kiselinu.
32. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 31, naznačen time, da folna kiselina jest folat.
33. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 25, naznačen time, da sastav nadalje sadrži selen.
34. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 33, naznačen time, da se selen odabire iz skupine koja sadrži selinit i metil selinat.
35. Farmakološki pripravak, naznačen time, da je u skladu s patentnim zahtjevom 1.
36. Farmakološki pripravak(vci) u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen(i) time, da se farmakološki pripravak koristi za oralno davanje, parenteralno davanje ili lokalnu primjenu.
HR20040705A 2002-01-08 2004-08-03 Composition inhibiting matrix-metallproteinases for the treatment of neoplastic diseases HRP20040705A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/041,427 US6939860B2 (en) 2002-01-08 2002-01-08 Composition and method for treatment of neoplastic diseases associated with elevated matrix metalloproteinase activities using catechin compounds
PCT/EP2002/001005 WO2003057211A1 (en) 2002-01-08 2002-01-31 Composition inhibiting matrix-metallproteinases for the treatmentof neoplastic diseases.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040705A2 true HRP20040705A2 (en) 2004-10-31

Family

ID=21916454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040705A HRP20040705A2 (en) 2002-01-08 2004-08-03 Composition inhibiting matrix-metallproteinases for the treatment of neoplastic diseases

Country Status (29)

Country Link
US (3) US6939860B2 (hr)
EP (1) EP1463498B1 (hr)
JP (1) JP4144800B2 (hr)
KR (1) KR20050005408A (hr)
CN (1) CN1612731A (hr)
AT (1) ATE439833T1 (hr)
AU (2) AU2002244690A1 (hr)
BR (1) BR0208052A (hr)
CA (1) CA2469162A1 (hr)
CZ (1) CZ2004853A3 (hr)
DE (1) DE60233433D1 (hr)
EE (1) EE200400031A (hr)
ES (1) ES2332126T3 (hr)
HR (1) HRP20040705A2 (hr)
HU (1) HUP0402421A3 (hr)
IL (1) IL162384A0 (hr)
LT (1) LT5215B (hr)
LV (1) LV13249B (hr)
MX (1) MXPA04006627A (hr)
NO (1) NO20033949L (hr)
NZ (1) NZ533353A (hr)
PL (1) PL371205A1 (hr)
RU (1) RU2284185C2 (hr)
SI (1) SI21871A (hr)
SK (1) SK2772004A3 (hr)
TR (1) TR200401669T1 (hr)
UA (1) UA78979C2 (hr)
WO (1) WO2003057211A1 (hr)
ZA (1) ZA200404915B (hr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8669282B2 (en) * 2000-10-31 2014-03-11 Hill's Pet Nutrition, Inc. Companion animal compositions including lipoic acid and methods of use thereof
US6939860B2 (en) * 2002-01-08 2005-09-06 Matthias Rath Composition and method for treatment of neoplastic diseases associated with elevated matrix metalloproteinase activities using catechin compounds
US20050079234A1 (en) * 2003-08-27 2005-04-14 Chiang Yang Chi Compositions comprising herbs and method for immunomodulation
KR20050070385A (ko) * 2003-12-30 2005-07-07 (주)현덕비엔티 폴리페놀과, 아스코르빈산 또는 그 유도체를 함유하는항암치료 보조용 조성물
US20080160099A1 (en) * 2004-11-10 2008-07-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods For Treating or Preventing a Vascular Disease
ES2246737B1 (es) * 2005-06-09 2006-12-01 Jose Juan Rodriguez Jerez "composicion farmaceutica que comprende lisina y usos correspondientes".
ES2497766T3 (es) * 2005-12-29 2014-09-23 Mitsui Norin Co., Ltd Composiciones y procedimientos de sensibilizar a oxacilina Staphylococcus aureus resistente a meticilina
US20070265211A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-15 Matthias Rath Novel composition and method effective in inhibiting the atherogenic process
US20100055205A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Kristina Mains Functional consumable compositions for promoting skin health and methods for using the same
EP2179722A1 (en) * 2008-10-24 2010-04-28 Heinrich-Pette-Institut für experimentelle Virologie und Immunologie Topical formation for preventing sexual transmission of viral infection
ES2534245T3 (es) 2008-11-04 2015-04-20 Vymedic, Llc Formulaciones de suplemento antiviral
JP4786000B2 (ja) * 2009-10-16 2011-10-05 株式会社カネカ 還元型補酵素ｑ１０の製造方法、安定化方法及びそれを含有する組成物
EP2649994B1 (de) * 2011-01-31 2017-08-30 LUCOLAS-M.D. Ltd. Kombinationen von aromatase inhibitoren und antioxidanzien
KR101829330B1 (ko) 2011-04-13 2018-02-20 (주)아모레퍼시픽 염증성 피부 노화 억제 물질 스크리닝 방법
CN102526170B (zh) * 2011-12-31 2015-04-29 许学志 抗结核杆菌的儿茶提取物组合物、其制备方法及含有它们的药物制剂和应用
BE1023772B9 (fr) * 2013-05-17 2017-08-02 Valore Composition a base d'un complexe de (+)-catechine et d'acide amine pour le traitement et la prevention du cancer
CN104096058A (zh) * 2014-07-02 2014-10-15 胥玲 一种治疗扩张型心肌病的中药药丸
BE1022579A9 (fr) * 2014-11-10 2016-10-06 Valore Composition antimétastatique comprenant au moins un composé de type flavanol
IT202200013867A1 (it) * 2022-06-30 2023-12-30 Lo Li Pharma Srl Composizione per il trattamento dell’ infezione da papilloma virus (hpv)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962517A (en) * 1997-01-31 1999-10-05 Murad; Howard Pharmaceutical compositions and methods for treating acne
US5817695A (en) * 1997-12-24 1998-10-06 Pellico; Michael A. Nutritional product with high fat, low carbohydrate and amino acid imbalance
KR20020016833A (ko) 1999-06-15 2002-03-06 뉴트리-로직스, 인크. 발병 감소에 유용한 영양 제제, 관련 치료 방법 및 성분스크리닝 방법
US6939860B2 (en) * 2002-01-08 2005-09-06 Matthias Rath Composition and method for treatment of neoplastic diseases associated with elevated matrix metalloproteinase activities using catechin compounds
US7041669B2 (en) * 2002-02-25 2006-05-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-benzofused urea compounds useful in treating cytokine mediated diseases

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200404915B (en) 2006-07-26
CA2469162A1 (en) 2003-07-17
LV13249B (en) 2005-07-20
SK2772004A3 (en) 2004-12-01
HUP0402421A2 (hu) 2005-07-28
JP4144800B2 (ja) 2008-09-03
TR200401669T1 (tr) 2007-01-22
ES2332126T3 (es) 2010-01-27
DE60233433D1 (de) 2009-10-01
NZ533353A (en) 2007-04-27
HUP0402421A3 (en) 2008-02-28
AU2008203157A1 (en) 2008-08-07
UA78979C2 (en) 2007-05-10
ATE439833T1 (de) 2009-09-15
CN1612731A (zh) 2005-05-04
US20050032715A1 (en) 2005-02-10
SI21871A (sl) 2006-04-30
JP2005513166A (ja) 2005-05-12
RU2004124047A (ru) 2005-04-20
MXPA04006627A (es) 2004-11-10
US6939860B2 (en) 2005-09-06
US20030130201A1 (en) 2003-07-10
WO2003057211A1 (en) 2003-07-17
US20050281794A1 (en) 2005-12-22
LT2004074A (en) 2004-12-27
KR20050005408A (ko) 2005-01-13
RU2284185C2 (ru) 2006-09-27
NO20033949D0 (no) 2003-09-05
IL162384A0 (en) 2005-11-20
NO20033949L (no) 2003-11-04
EE200400031A (et) 2004-04-15
EP1463498A1 (en) 2004-10-06
AU2002244690A1 (en) 2003-07-24
BR0208052A (pt) 2005-01-04
LT5215B (lt) 2005-05-25
CZ2004853A3 (cs) 2004-12-15
EP1463498B1 (en) 2009-08-19
PL371205A1 (en) 2005-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20050281794A1 (en) Composition and method for treatment of neoplastic diseases associated with elevated matrix metalloproteinase activities using catechin compounds
US7041699B2 (en) Nutrient pharmaceutical formulation comprising polyphenols and use in treatment of cancer
Matito et al. Antiproliferative effect of antioxidant polyphenols from grape in murine Hepa-1c1c7
Ljevar et al. Phenolic composition, antioxidant capacity and in vitro cytotoxicity assessment of fruit wines
Vester et al. Green Tea Extract (GTE) improves differentiation in human osteoblasts during oxidative stress
Haratifar et al. Bioefficacy of tea catechins encapsulated in casein micelles tested on a normal mouse cell line (4D/WT) and its cancerous counterpart (D/v-src) before and after in vitro digestion
Nash et al. Comparison of black, green and rooibos tea on osteoblast activity
Zhang et al. 3-(4-Hydroxyphenyl) propionic acid, a major microbial metabolite of procyanidin A2, shows similar suppression of macrophage foam cell formation as its parent molecule
Xin et al. Attenuated glutamate induced ROS production by antioxidative compounds in neural cell lines
Kim et al. Lindera glauca (Siebold et Zucc.) Blume Stem Extracts protect against tert-Butyl hydroperoxide-induced oxidative stress
Kim et al. Antioxidant activity and protective effects of Uncaria rhynchophylla extracts on t-BHP-induced oxidative stress in Chang cells
El‐Saadany et al. Antioxidants modulate the IL‐6 induced inhibition of negative acute‐phase protein secretion in HepG2 cells
Kwon et al. Role of reactive oxygen species from the green tea catechin,(−)-epigallocatechin-3-gallate in growth modulation of intestinal cells
Oh et al. Antioxidant and antiobesity activities of seed extract from campbell early grape as a functional ingredient
Pan et al. A novel neuroprotectant PAN-811 protects neurons from oxidative stress
Chemli Trabajo Fin de Máster en NutriciÓn animal
Abd ELfattah et al. Effect of green tea polyphenols on human cancer DNA damage and apoptosis: in vitro study
Lastawska Evaluation of selected food supplements containing antioxidant
Gad et al. SOFT WHITE CHEESE AS A FUNCTIONAL FOOD ENRICHED WITH ANTIOXIDANTS NUTRIENTS MADE FROM UL TRAFIL TERED BUFFALO'S SKIM MILK

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20061219

Year of fee payment: 6

OBST Application withdrawn