CZ2004853A3 - Kompozice inhibující matrix-metaloproteinasy pro léčení neoplastických chorob - Google Patents

Kompozice inhibující matrix-metaloproteinasy pro léčení neoplastických chorob Download PDF

Info

Publication number
CZ2004853A3
CZ2004853A3 CZ2004853A CZ2004853A CZ2004853A3 CZ 2004853 A3 CZ2004853 A3 CZ 2004853A3 CZ 2004853 A CZ2004853 A CZ 2004853A CZ 2004853 A CZ2004853 A CZ 2004853A CZ 2004853 A3 CZ2004853 A3 CZ 2004853A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
composition
ascorbic acid
matrix
antioxidant
group
Prior art date
Application number
CZ2004853A
Other languages
English (en)
Inventor
Shrirang Netke
Vadim Ivanov
Waheed Roomi
Aleksandra Niedzwiecki
Matthias Rath
Original Assignee
Matthias Rath
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Matthias Rath filed Critical Matthias Rath
Publication of CZ2004853A3 publication Critical patent/CZ2004853A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Description

Kompozice inhibující matrix-metaloproteinasy pro léčení neoplastických chorob
Oblast techniky
Vynález se týká použití katechinových sloučenin v kombinaci s jinými potravními složkami při inhibici matrix-metaloproteinas. Konkrétněji se vynález týká použití kompozice, která obsahuje katechin, kyselinu askorbovou, lysin a prolin, při léčení neoplastických chorob.
Dosavadní stav techniky
Polyfenolické sloučeniny, také známé jako katechiny, jsou přítomny v zeleném čaji a předpokládá se, že poskytují ochranu před různými chorobami, jako je rakovina (Mukhtar H., Ahmed N., Am. J. Clin. Nutr. 71: 1698-S-1702SS (2000)). Sadzuka et al. prokázali, že perorální podávání zeleného čaje zvyšuje inhibiční účinky doxorubicinu na nádory u myší.
Protirakovinová aktivita katechinů může mít souvislost s několika faktory, které se podílejí na proliferaci rakovinných buněk a jejich metastáz. O katechinech je známo, že vyvolávají zastavení buněčného cyklu u buněk lidského karcinomu (Ahmad N., Feyes D. K., Nieminen A. L., Agarwal R., Mukhtar H. J.,
Natr. Cancer Inst. 89: 1881 až 1886 (1997)). Ukázalo se, že polyfenolické frakce ze zeleného čaje chrání před zánětem a cytokiny indukovanými nádory.
Polyfenolické sloučeniny jsou v zeleném čaji přítomny jako % sušiny. Jako tyto sloučeniny je možno uvést flavanoly, flavandioly, flavonoidy a fenolické kyseliny. Z polyfenolů jsou v zeleném čaji nejhojněji zastoupeny flavanoly, které jsou obvykle označovány jako katechiny. Hlavními čtyřmi • · • 9 9 9 9 9 · 9 9 9
999 9 99999 99999 katechiny v zeleném čaji jsou: 1) (-)-epikatechin, 2) (-)epikatechin-3-galát, 3) (-)-epigallokatechin a 4) (-)epigallokatechin-3-galát (EGCG). V rámci těchto katechinů hlavní polyfenolické složky v zeleném čaji představuje EGCG.
EGCG je účinným antioxidantem (J. Cell. Biochem. 265: 236 až 257 (1996)) a jemu lze přičítat protirakovinovou účinnost zeleného čaje. Uvádí se, že antimetastatická účinnost katechinových sloučenin je založena na tom, že zabraňují procesu angiogeneze (Cao Y., Cao R., Nátuře 398: 381 (1999)). Také se ukázalo, že EGCG interferuje s aktivitou urokinasy (aktivátoru u-plasminogenu), což je jeden z enzymů, které jsou nej častěji exprimovány v lidských rakovinných buňkách (Jankun J., Selman S. H., Swiercz R., Skrzypczak J. E., Nátuře: 387 až 567 (1997)) .
Prokázalo se však, že biologická dostupnost polyfenolů je v lidském organismu extrémně nízká (Chen L., Lee M. J., Yang C. S., Drug Metab. Dispos. 25: 1045 až 1050 (1997); Yang C.
S., Chen L., Lee M. J., Balentine D. A., Kuo M. C., Schantz S., Cancer Epidemol. Biomark. Prev. 7: 351 až 35 (1998); Bell
J. R., Donovan J. L., Wong R., Waterhouse H., German J. B., Walzem R. L., Kasim K., Am. J. Clin. Nutr. 71: 103 až 108 (2000); Sherry Chow Η. H., Cai Y., Alberts D. S., Hakim I., Dorr R., Shahi F., Crowell J. A., Yang S. C., Hara H., Cancer Epidemol. Biomark. Prev. 10: 53 až 58 (2001)). Tyto citace jsou uváděny náhradou za přenesení obsahu citovaných publikací do tohoto textu. Nízká koncentrace v tkáních značně snižuje terapeutickou hodnotu polyfenolů, jako EGCG. Potřeba vyvinout lepší kompozici obsahující polyfenoly, která by byla účinná při léčení neoplastických chorob, tedy zůstává nesplněna. S překvapením jsme zjistili, že kompozice, která obsahuje katechiny, kyselinu askorbovou, prolin a lysin, může vykazovat • · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · ··· · · · ···· ···· · · · · ······ · · ·· ·· · silnou antiproliferační a antimetastatickou účinnost proti neoplastickým chorobám.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je kompozice na bázi biochemických látek, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje katechin, antioxidant, prolin a lysin, které jsou účinné při léčení chorob u lidí.
Předmětem vynálezu je kompozice na bázi biochemických látek, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje katechin, antioxidant, prolin a lysin, které jsou účinné při inhibici matrix-metaloproteinasy.
Předmětem vynálezu je také způsob léčení neoplastických chorob souvisejících s nadměrnou degradací extracelulární matrix, jehož podstata spočívá v tom, že se podává účinné množství kompozice, která obsahuje katechinovou sloučeninu, antioxidant, prolin a lysin.
Přehled obr, na výkresech
Na obr. 1 jsou graficky znázorněny účinky různých koncentrací epigallokatechin gallátu (EGCG) na proliferaci lidských buněk rakoviny prsu (MDA-MB-231).
Na obr. 2 jsou graficky znázorněny inhibiční účinky kombinace kyseliny askorbové (ΙΟΟμΜ) + prolinu (140μΜ) (sloupec KAP) ; kyseliny askorbové (ΙΟΟμΜ) + prolinu (140μΜ) + lysinu (400/xM) (sloupec KÁPL) ; a kyseliny askorbové (ΙΟΟμΜ) + prolinu (140μΜ) + lysinu (400μΜ) + různých koncentrací epigallokatechin galátu (EGCG) (sloupec KAPLE20: EGCG 20μΜ; sloupec KAPLE50: EGCG 50μΜ; sloupec KAPLE100: EGCG ΙΟΟμΜ) na • · · · · · proliferaci lidských buněk rakoviny prsu (MDA-MB 231). Z obr.
jsou zřejmé synergické inhibiční účinky kombinace EGCG, kyseliny askorbové a lysinu.
Na obr. 3 jsou graficky znázorněny inhibiční účinky kombinací kyseliny askorbové (ΙΟΟμΜ) + prolinu (140μΜ) (sloupec B+KAP) ; kyseliny askorbové (ΙΟΟμΜ) + prolinu (140/xM) + lysinu (400μΜ) (sloupec B+KAPL); a kyseliny askorbové (ΙΟΟμΜ) + prolinu (140μΜ) + lysinu (400μΜ) + různých koncentrací epigallokatechin galátu (EGCG) (sloupec B+KAPLE20: EGCG 20μΜ; sloupec B+KAPLE50: EGCG 50μΜ) na proliferaci lidských buněk rakoviny tlustého střeva (HCT11T). Z obr. 3 jsou zřejmé synergické inhibiční účinky kombinace EGCG, kyseliny askorbové a lysinu.
Na obr. 4 jsou graficky znázorněny inhibiční účinky epigallokatechin galátu (20 μg/ml) (sloupec B+EGCG), kyseliny askorbové (ΙΟΟμΜ) + prolinu (140μΜ) + lysinu (400μΜ) (sloupec B+KAPL); a kyseliny askorbové (ΙΟΟμΜ) + prolinu (140μΜ) + lysinu (400μΜ) + EGCG (20 μg/ml) (sloupec B+KAPLE) na infiltraci membrány Matrigel lidskými buňkami rakoviny prsu. Z grafu vyplývá, že EGCG (20 μg/ml) inhibuje tuto infiltraci přibližně z 25 %; kombinace kyseliny askorbové, prolinu a lysinu tuto infiltraci inhibuje přibližně ze 65 % a kombinace kyseliny askorbové, prolinu a lysinu s EGCG (20 μg/ml) tuto infiltraci inhibuje zcela (přibližně ze 100 %).
Na obr. 5 jsou graficky znázorněny inhibiční účinky kombinace kyselina askorbové (ΙΟΟμΜ) + prolinu (140μΜ) + lysinu (400μΜ) (sloupec B+KAPL); epigallokatechin galátu (20 μg/ml) (sloupec B+EGCG); kyseliny askorbové (ΙΟΟμΜ) + prolinu (140μΜ) + lysinu (400μΜ) + EGCG (20 μg/ml) (sloupec
B+KAPLE20); a kyseliny askorbové (ΙΟΟμΜ) + prolinu (140μΜ) + lysinu (400μΜ) + EGCG (50 μg/ml) (sloupec B+KAPLE50) na ·· «··· • · ···· ···· • ··· · ····· ···· infiltraci membrány Matrigel lidskými buňkami melanomu (A2058). Z grafu je patrný synergický účinek kombinace kyselina askorbová + prolin + lysin a EGCG (20 /zg/ml) , která tuto infiltraci inhibuje ze 100 %.
Na obr. 6 je znázorněn zymogram, z něhož je patrné snížení aktivity MMP2 vylučované buňkami rakoviny prsu. Pás 1: základní; pás 2: základní + kyselina askorbová (ΙΟΟμΜ) + prolin (140μΜ) + lysin (400μΜ) ; pás 3: základní + kyselina askorbová (ΙΟΟμΜ) + prolin (140μΜ) + lysin (400μΜ) + EGCG (20 Mg/ml); pás 4: základní + kyselina askorbová (ΙΟΟμΜ) + prolin (140μΜ) + lysin (400μΜ) + EGCG (50 μg/ml); pás 5: základní + kyselina askorbové (100μΜ) + prolin (140μΜ) + lysin (400μΜ) + EGCG (100 μg/ml); pás 6: základní + 20 μg/ml.
Na obr. 7 je znázorněna normální morfologie buněk melanomu po infiltraci membrány Matrigel.
Na obr. 8 jsou znázorněny změny morfologie buněk melanomu, které byly indukovány kombinací kyseliny askorbové (100μΜ), prolinu (140μΜ) a lysinu (400μΜ). Buňky jsou rozepjaté a jádro je intenzivněji zbarvené.
Na obr. 9 jsou znázorněny apoptotické účinky kombinace kyseliny askorbové (100μΜ) + prolinu (140μΜ) + lysinu (400μΜ) + EGCG (20 μg/ml) na buňky melanomu. Buňky jsou zborcené.
Předmětem vynálezu je rovněž kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje katechiny přítomné v čajových extraktech, červené víno v kombinaci s jinými potravními složkami, za účelem dosažení synergických účinků, proti neoplastickým chorobám a různým jiným chorobám. Jako potravní složky, které spadají do rozsahu tohoto vynálezu, je možno uvést složky uvedené v tomto popisu, ale nejen je.
······ ·· ·· ·· · • « · ···· · · · • · · · ♦ · · · · · • · · · · ····· ·····
Katechinových sloučenin je možno používat v kombinaci s jinými antioxidanty, jako je vitamin E, glutathion, s jinými flavinoidy, s podpůrnými činidly, jako je kyselina listová, a kovy, jako je selen, o kterých je známo, že modifikují aktivitu matrix-metaloproteinas, což umožní snížit účinnou koncentraci, při níž EGCG může vykazovat protinádorovou aktivitu.
V jiném provedení je předmětem vynálezu kompozice obsahující katechiny, která je účinná při potlačování transformace normálních buněk na buňky rakovinné.
V jiném provedení je předmětem vynálezu kompozice obsahující katechiny, která je účinná při potlačování proliferace rakovinných buněk a při snižování syntézy, sekrece a/nebo aktivity různých matrix-metaloproteinas, které štěpí extracelulární matrix (ECM).
V jiném provedení je předmětem vynálezu způsob prevence a léčení neoplastických stavů, jehož podstata spočívá v tom, že se perorálně nebo topicky podává taková kompozice obsahující katechiny, kyselinu askorbovou, prolin a lysin.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Obecné podmínky zkoušky (a) Buněčné linie ·· ·· ·· π · ········· ' ······· ···· · · · · ·· ·
Při zkouškách se používá následujících buněčných linií získaných z ATCC:
(i) lidské buňky rakoviny prsu MDA-MB 231 (ii) lidské buňky rakoviny tlustého střeva HCT 116 (iii) lidské buňky melanomu A 2058 (b) Zkoušky s proliferaci buněk
Za účelem hodnocení účinků katechinů a potravní kompozice na proliferaci lidských rakovinných buněk se různé linie lidských rakovinných buněk kultivují na 24jamkových plotnách za podmínek doporučených ATCC (dodavatel buněčných linií). Buňky se obvykle inkubují 3 až 4 dny (až do dosažení koalescence). Celkový počet buněk v kultivační jamce se stanoví tak, že se buňky obarví barvivém, které diferencuje živé a mrtvé buňky (MTT) a poté se stanoví OD barveného roztoku. MTT barví pouze mrtvé buňky, a množství absorbovaného barviva tedy koreluje s počtem mrtvých buněk v kultuře. Relativní inhibice (%) se vypočítá porovnáním OD ošetřených skupin s OD kontrolních skupin.
(c) Zkouška s infiltrací na membránovém přípravku Matrigel
Tato zkouška se provádí za použití inzertů membránového přípravku Matrigel (Becton Dickinson) v kompatibilních 24jamkových plotnách. Tato zkouška je spolehlivým stanovením při hodnocení rakovinných metastáz.
24jamkové plotny se zaočkují lidskými fibroblasty a pěstují za použití kultivačního média, které obsahuje asi 10 % séra. Po dosažení koalescence se kultivační médium se sérem odstraní a nahradí čerstvým médiem bez séra. K médiu bez séra se přidá kombinace katechinových sloučenin plus potravní φφ φφ·· • · · ΦΦΦΦ · • · Φ Φ · Φ Φ • ΦΦΦ φ ΦΦΦΦΦ • · • 9 · • ····
ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ kompozice a lidské rakovinné buňky se naočkují na horní povrch inzertů z přípravku Matrigel.
Po 18 hodinách se médium odstraní a část se ho uschová za účelem stanovení zymogramu. Buňky na horním povrchu inzertů se jemně setřou vatovým tamponem. Buňky, které infiltrovaly do membrány Matrigel a migrovaly do spodního povrchu membrány Matrigel se obarví barvivém Quick a spočítají pod mikroskopem.
(d) Zymogram
Médium (25 až 30 /zl) ze zkoušky s infiltrací na membránovém přípravku Matrigel se nanese na zymogramové gely Novex (Invitrogen). Gelové plotny se vyvolají a barví podle doporučení výrobce. Na bázi známých molekulárních hmotností se identifikují pásy matrix-metaloproteinas (MMP).
(e) Morfologické zkoušky
Morfologie lidských rakovinných buněk, které migrovaly do spodního povrchu membrány Matrigel, se zkoumá tak, že se buňky po obarvení barvivém Quick vyfotografují pod mikroskopem (100X)
Příklad 1
Inhibiční účinky epigallokatechin galátu (EGCG) na proliferaci lidských buněk rakoviny prsu (MDA MB 231)
Při této zkoušce se každá z jamek 24jamkové plotny zaočkuje 5x1O4 buněk rakoviny prsu (MDAMB231). Kontrolní skupinou jsou buňky rakoviny prsu pěstované v Leibovitzově médiu doplněném 10% fetálním hovězím sérem (FBS). Ošetřovanou skupinou jsou buňky rakoviny prsu pěstované v Leibovitzově médiu » · ·
4444 · 4 · 4 4 · · 4 ·
4 444 4 4444
4 4 4 4 444 4 4 4 4444 »44 44 4 444
4444 44 44 44 44 4 doplněném 10% fetálním hovězím sérem (FBS) obsahujícím EGCG v koncentraci 0, 10, 20, 50, 100 nebo 200 mg/ml. Plotny se 4 dny inkubují v atmosféře okolního vzduchu (bez přídavného CO2) .
Na konci inkubace se kultivační médium odstraní a buňky v každé jamce se barví MTT. Nadbytek barviva MTT se odstraní opláchnutím. Rakovinné buňky obarvené MTT se rozpustí v 1 ml DMSO roztoku. U každé jamky se stanoví optická densita (OD) roztoku. OD pro každou jamku je přímo úměrná počtu mrtvých buněk. OD rakovinných buněk obarvených MTT, které byly pěstovány za nepřítomnosti EGCGT, se použije jako srovnávacího vzorku a je považována za 100. Relativní inhibice (%) se vypočítá za použití vzorce (OD srovnávacího vzorku - OD ošetřené skupiny)
Inhibice (%) = - x 100
OD srovnávacího vzorku
EGCG v koncentraci 20, 50, 100 a 200 Mg/ml vyvolává 3, 34, a 70% inhibici proliferace lidských rakovinných buněk (viz obr. 1). EGCG v koncentraci 10 Mg/ml buněčnou proliferaci neinhibuje.
Příklad 2
Inhibiční účinek kombinace kyseliny askorbové, prolinu a lysinu s různými koncentracemi EGCG na proliferaci lidských buněk rakoviny prsu (MDA MB 231)
Postupuje se podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu
1.
Při těchto zkouškách se základní kultivační médium doplní podle následujícího schématu:
• tf ··«·
9 ···· ··*
W· · 9 9 9· 9999 » · · 9 9 999 99 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 9
i) kyselina askorbová (ΙΟΟμΜ) + prolin (140μΜ);
ii) kyselina askorbová (ΙΟΟμΜ) + prolin (140μΜ) + lysin (400μΜ);
iii) kyselina askorbová (ΙΟΟμΜ) + prolin (140μΜ) + lysin (400μΜ) + EGCG (20 mg/ml);
iv) kyselina askorbová (ΙΟΟμΜ) + prolin (140μΜ) + lysin (400μΜ) + EGCG (50 mg/ml) nebo
v) kyselina askorbová (ΙΟΟμΜ) + prolin (140μΜ) + lysin (400μΜ) + EGCG (100 mg/ml).
Kombinace kyselina askorbová + prolin nevyvolává žádnou inhibici buněčné proliferace. Kombinace kyselina askorbová + prolin + lysin vykazuje asi 14% inhibici buněčné proliferace (obr. 2). Kombinace kyselina askorbová + prolin + lysin + EGCG (20 μΙ/ml) vyvolává 20% inhibici (obr. 2). Samotný EGCG (20 μg/ml) vyvolává pouze 3% inhibici (viz příklad 1). Kombinace kyseliny askorbové, prolinu a lysinu s EGCG působí při inhibici proliferace rakovinných buněk synergicky.
Příklad 3
Inhibiční účinky kombinace kyseliny askorbové, prolinu a lysinu s různými koncentracemi EGCG na proliferaci lidských buněk rakoviny tlustého střeva (HCT116)
Při této zkoušce se lidské buňky rakoviny tlustého střeva pěstují v McCoyově médiu 5A obsahujícím 10% fetální hovězí sérum pod atmosférou 5% C02. Postup a ošetření jsou analogické jako v příkladu 2.
Kombinace kyseliny askorbové, prolinu a lysinu s EGCG synergicky zvyšuje inhibiční účinky na proliferaci buněk od 0 ·· · • ···· 9 · · 9
999 9 99999 9999
9 9 9 9 9 9
99 99 99 9 do 31 % při koncentraci EGCG 20 Mg/ml do asi 95 % při koncentrace EGCG 50 Mg/ml (obr. 3).
Inhibiční účinky EGCG a kombinace kyseliny askorbové, prolinu a lysinu na infiltraci membrány Matrigel rakovinnými buňkami
Příklad 4
Inhibiční účinky zvyšujících se koncentrací EGCG a kombinace kyseliny askorbové, prolinu a lysinu s různými koncentracemi
EGCG na infiltraci membrány Matrigel buňkami rakoviny prsu (MDA MB 231)
Postupuje se analogicky se zkouškou na membránovém přípravku Matrigel popsanou výše. Při této zkoušce se každý inzert zaočkuje lidskými buňkami rakoviny prsu (5 x 104) . K Leibovitzově médiu se přidají různé doplňky. Plotny se inkubují pod atmosférou okolního vzduchu bez přídavného CO2.
Kompozice obsahující EGCG o koncentraci 20 nebo 50 /xcj/ml inhibují infiltraci buněk rakoviny prsu z asi 26 % (koncentrace 20 pg/ml) nebo 100 % (koncentrace 50 pg/ml). Zatímco kyselina askorbová (100mM) + prolin (140mM) + lysin (400μΜ) v médiu vyvolávají 65% inhibici, kombinace kyselina askorbová (100mM) + prolin (140mM) + lysin (400mM) + EGCG (20 M9/ml) vyvolává úplnou inhibici (100%) infiltrace rakovinných buněk (viz obr. 4).
Příklad 5
Inhibiční účinky zvyšujících se koncentrací EGCG a kombinace kyseliny askorbové, prolinu a lysinu s různými koncentracemi
EGCG na infiltraci membrány Matrigel lidskými buňkami melanomu (A2058) • ·
Postupuje se analogicky se zkouškou na membránovém přípravku Matrigel popsanou výše. Při této zkoušce se každá vložka zaočkuje lidskými buňkami melanomu (A2058) (5 x 104) . K
DMEM se přidají různé doplňky. Plotny se inkubují v inkubátoru pod atmosférou 5% C02.
Zatímco kombinace kyselina askorbová (ΙΟΟμΜ) + prolin (140μΜ) + lysin (400μΜ) vyvolává pouze 13% inhibici, kombinace kyselina askorbová (ΙΟΟμΜ) + prolin (140μΜ) + lysin (400μΜ) + EGCG (20 ^g/ml) vyvolává úplnou inhibici infiltrace buněk melanomu.
Stanovení zymogramu
Příklad 6
Účinky zvyšujících se koncentrací EGCG na produkci MMP2 lidskými buňkami rakoviny prsu (MDA MB 231)
Různá média ze zkoušky s infiltrací na membráně Matrigel (příklad 4) se nanesou na gel Novex Zymogram Gel (Invitrogen). Plotny se vyvolaj i a barví podle doporučení výrobce. Pásy matrix-metaloproteinas (MMP) se identifikují na základě jejich známých molekulárních hmotností (obr. 6).
Zymogram kultivačních médií ze zkoušky s infiltrací na membráně Matrigel ukazuje, že EGCG o koncentraci 20 Mg/ml v médiu snižuje produkci MMP2 a úplně inhibuje produkci MMP9 (obr. 6). EGCG v koncentraci 50 Mg/ml a 100 Mg/ml úplně inhibuje aktivitu MMP2 i MMP9 (obr. 6).
• · · · • · ·
Morfologie buněk
Příklad 7
Účinky EGCG a kombinace kyseliny askorbové, prolinu a lysinu na morfologii lidských buněk melanomu (A2058)
Mikrosnímky rakovinných buněk v základním médiu jak migrovaly membránou Matrigel jsou znázorněny na obr. 7. Obsah kombinace kyselina askorbová (ΙΟΟμΜ) + prolin (140//M) + lysin (400μΜ) v médiu mění morfologii buněk (obr. 8). Je patrné rozepětí buněk s příznačným zvětšením jádra. Přídavek EGCG (20 gg/ml) k médiu vyvolá výrazné apoptotické změny (obr. 9).
Zjištění popsaná v příkladech 1 až 7 svědčí o tom, že EGCG, pokud se ho použije spolu s kombinací kyselina askorbová + prolin + lysin, vykazuje synergický účinek. Tyto zkoušky tedy prokazují překvapivý synergický účinek kombinace EGCG a kyseliny askorbové + prolinu + lysinu, takže lze plně využít výhody antiproliferační a antimetastatické účinnosti EGCG při srovnatelně nízké úrovni jeho koncentrace ve tkáních.
Uvedené výsledky mají nesmírný význam, jelikož umožňují účinnou koncentraci katechinů ve tkáních přiblížit koncentraci, která je dosažitelná.
Má se za to, že proliferace rakovinných buněk a pozitivní regulace jejich enzymů jsou vyvolány zvýšením koncentrace reaktivních kyslíkatých látek (ROS). V této situaci se za použití různých biologických antioxidantů, jako jsou tokoferoly, karotinoidy, spolu s jinými podpůrnými činidly, jako jsou ubichinoly, biflavonoidy, kyselina lipoová a karnitin, dosáhne účinnější synergické směsi k léčení výše uvedených chorob.
Vynález je založen na překvapivém zjištění, že kombinace obsahující katechinové sloučeniny může vykazovat synergickou účinnost, což umožňuje dosáhnout vysoké protirakovinové účinnosti při nízkých koncentracích katechinů ve tkáních. Tato zjištění otevírají možnost použít v kombinaci různé složky při koncentracích, které jsou účinné při prevenci a léčení neoplastických chorob.
Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že rozsah pojmů prolin a lysin se neomezuje pouze na tyto dvě látky. Do rozsahu vynálezu také spadají deriváty lysinu a jeho prekursory a deriváty prolinu a jeho prekursory.
Odborníku v tomto oboru rovněž bude zřejmé, že do rozsahu antioxidantu, kyseliny askorbové, také spadají deriváty a prekursory kyseliny askorbové.
Jako jiné biologické antioxidanty je možno uvést tokoferoly a jim příbuzné sloučeniny, trans-retinovou kyselinu a jí příbuzné sloučeniny, karotinoidy a jim příbuzné sloučeniny, glutathion a jemu příbuzné sloučeniny, ubichinoly a jim příbuzné sloučeniny, foláty a jim příbuzné sloučeniny, bioflavonoidy jim příbuzné sloučeniny a také sloučeniny selenu.
Klinické aplikace
Vynález je zaměřen na preventivní a terapeutické použití katechinů v kombinaci s antioxidanty, prolinem a lysinem. Kombinované použití katechinů s antioxidantem, prolinem a lysinem zvyšuje účinnost katechinové sloučeniny při léčení chorob u lidí.
Jako neomezující příklady chorob u lidí je možno uvést neoplastické choroby, zánětlivé stavy, infekční choroby, • · · · • · • · kardiovaskulární choroby a jiné patologické stavy zahrnující degradaci extralulární matrix. Jako příklady takových stavů lze jmenovat abnormální angiogenesi, patologickou intravasaci, rheumatoidní arthritis a osteoarthritis, atherosklerosu, dilatovanou kardiomyopathii, emfyzém a jiné chronické stavy.
Předmětem vynálezu je způsob léčení a prevence chorob u člověka, které zahrnují degradaci extracelulární matrix, jako jsou: i) neoplastické choroby; ii) zánětlivé stavy (jako alergie, emfyzém, rheumatoidní arthritis, osteoarthritis, periodontitis, neurodermatitis a další); iii) infekční choroby (jako virové infekce, jako obvyklé nachlazení, chřipka, hepatitis, herpes, HIV; bakteriální infekce, jako pneumonie, tuberkulóza, meningitis, kapavka, syfilis, fungální onemocnění a další); iv) kardiovaskulární choroby (jako atherosklerosa, kardiomyopathie, restenosa po angioplastice a další); v) degenerativní choroby (jako osteoporosa, arthritis a další); vi) neurologické poruchy (jako Alzheimerova choroba, roztroušená sklerosa a další) a vii) autoimunitní choroby (jako arthritis a další), jehož podstata spočívá v tom, že se podávají účinná množství kompozic popsaných v tomto textu.

Claims (36)

1. Kompozice na bázi biochemických látek, vyznačující se tím, že obsahuje katechinovou sloučeninu, antioxidant, prolin a lysin, která je účinná při inhibici matrix-metaloproteinasy.
2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že katechinová sloučenina je zvolena ze souboru sestávajícího z epikatechinů, epigallokatechinu, epikatechin galátu a epigallokatechin galátu.
3. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že katechinovou sloučeninou je epigallokatechin galát.
4. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že antioxidant je zvolen ze souboru sestávajícího z kyseliny askorbové, tokoferolů, tokotrienolů, karotinoidů, glutathionu, kyseliny alfa-lipoové, ubichinolů, bioflavonoidů a karnitinu.
5. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že antioxidantem je kyselina askorbová.
6. Kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že kyselina askorbová je zvolena ze souboru sestávajícího z askorbátových prekursorů, askorbátových metabolitů a askorbátové soli.
7. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že antioxidant dále zahrnuje kyselinu listovou.
8. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že kyselinou listovou je folát.
·· 4
4 4 · · · · 4444
4 4444 444 · 4 4 444
9. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje selen.
10. Kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že selen ze zvolen ze souboru sestávajícího ze selenitu a methylselenátu.
11. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že matrix-metaloproteinasa je zvolena ze souboru sestávajícího z matrix-metaloproteinasy 1, matrix-metaloproteinasy 2, matrixmetaloproteinasy 3, matrix-metaloproteinasy 4, matrix-metaloproteinasy 5, matrix-metaloproteinasy 6, matrix-metaloproteinasy 7, matrix-metaloproteinasy 8, matrix-metaloproteinasy 9, matrix-metaloproteinasy 10, matrix-metaloproteinasy 11, matrix-metaloproteinasy 12 a matrix-metaloproteinasy 14.
12. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že matrix-metaloproteinasou je matrix-metaloproteinasa 2.
13. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že matrix-metaloproteinasou je matrix-metaloproteinasa 9.
14. Způsob léčení chorob u člověka, které souvisejí se zvýšenou aktivitou matrix-metaloproteinasy, vyznačující se tím, že se pacientovi, který takové léčení potřebuje, podává kompozice na bázi biochemických látek obsahující katechinovou sloučeninu, antioxidant, prolin a lysin, které jsou účinné při inhibici matrix-metaloproteinasy.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že katechinová sloučenina je zvolena ze souboru sestávajícího z epikatechinů, epigallokatechinu, epikatechin galátu a epigallokatechin galátu.
• · · 9 99 9 · 99 9
9 9999 999
9 9 99 9 9 99 9
999 9 99999 ···· • • 99 9 999 • 9 · · · · ·· 9
16. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že katechinovou sloučeninou je epigallokatechin galát.
17. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že antioxidant je zvolen ze souboru sestávajícího z kyseliny askorbové, tokoferolů, tokotrienolů, karotinoidů, glutathionu, kyseliny alfa-lipoové, ubichinolů, bioflavonoidů a karnitinu.
18. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že antioxidantem je kyselina askorbová.
19. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že kyselina askorbová dále zahrnuje askorbát zvolený ze souboru sestávajícího z askorbátových prekursorů, askorbátových metabolitů a askorbátových solí.
20. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že antioxidant dále zahrnuje kyselinu listovou.
21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že kyselinou listovou je folát.
22. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že kompozice dále obsahuje selen.
23. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že selen ze zvolen ze souboru sestávajícího ze selenitu a methylselenátu.
24. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že choroba je zvolena ze souboru sestávajícího z neoplastických chorob, zánětlivých chorob, infekčních chorob, kardiovaskulárních • · · chorob, degenerativních chorob, neurologických chorob a autoimunitních chorob.
25. Způsob léčení neoplastických chorob souvisejících s nadměrnou degradací extracelulární matrix, vyznačující se tím, že se podává účinné množství kompozice, která obsahuje katechinovou sloučeninu, antioxidant, prolin a lysin.
26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, katechin je zvolen ze souboru sestávajícího z epikatechinů, epigallokatechinu, epikatechin galátu a epi-gallokatechin galátu.
27. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že katechinem je epigallokatechin galát.
28. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že antioxidant je zvolen ze souboru sestávajícího z kyseliny askorbové, tokoferolů, tokotrienolů, karotinoidů, glutathionu, kyseliny alfa-lipoové, ubichinolů, bioflavonoidů a karnitinu.
29. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že antioxidantem je kyselina askorbová.
30. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že kyselina askorbová dále zahrnuje askorbátové prekursory, askorbátové metabolity a askorbátovou sůl.
31. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že antioxidant dále zahrnuje kyselinu listovou.
32. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že kyselinou listovou je folát.
•9 9 9 9» • 9 · 9 9 9 9 ♦ 9 9 • · · · · 9 9999
9 9 · 9 9 999 99 9 9999
9·· 9 · 9 999
9999 ·· 99 99 99 9
33. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že kompozice dále obsahuje selen.
34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že selen ze zvolen ze souboru sestávajícího ze selenitu a methylselenátu.
35. Farmakologický přípravek podle nároku 1.
36. Farmaceutický přípravek/přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že se používá k perorálnímu podávání, parenterálnímu podávání nebo topickému podávání.
CZ2004853A 2002-01-08 2002-01-31 Kompozice inhibující matrix-metaloproteinasy pro léčení neoplastických chorob CZ2004853A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/041,427 US6939860B2 (en) 2002-01-08 2002-01-08 Composition and method for treatment of neoplastic diseases associated with elevated matrix metalloproteinase activities using catechin compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004853A3 true CZ2004853A3 (cs) 2004-12-15

Family

ID=21916454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004853A CZ2004853A3 (cs) 2002-01-08 2002-01-31 Kompozice inhibující matrix-metaloproteinasy pro léčení neoplastických chorob

Country Status (29)

Country Link
US (3) US6939860B2 (cs)
EP (1) EP1463498B1 (cs)
JP (1) JP4144800B2 (cs)
KR (1) KR20050005408A (cs)
CN (1) CN1612731A (cs)
AT (1) ATE439833T1 (cs)
AU (2) AU2002244690A1 (cs)
BR (1) BR0208052A (cs)
CA (1) CA2469162A1 (cs)
CZ (1) CZ2004853A3 (cs)
DE (1) DE60233433D1 (cs)
EE (1) EE200400031A (cs)
ES (1) ES2332126T3 (cs)
HR (1) HRP20040705A2 (cs)
HU (1) HUP0402421A3 (cs)
IL (1) IL162384A0 (cs)
LT (1) LT5215B (cs)
LV (1) LV13249B (cs)
MX (1) MXPA04006627A (cs)
NO (1) NO20033949L (cs)
NZ (1) NZ533353A (cs)
PL (1) PL371205A1 (cs)
RU (1) RU2284185C2 (cs)
SI (1) SI21871A (cs)
SK (1) SK2772004A3 (cs)
TR (1) TR200401669T1 (cs)
UA (1) UA78979C2 (cs)
WO (1) WO2003057211A1 (cs)
ZA (1) ZA200404915B (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8669282B2 (en) * 2000-10-31 2014-03-11 Hill's Pet Nutrition, Inc. Companion animal compositions including lipoic acid and methods of use thereof
US6939860B2 (en) * 2002-01-08 2005-09-06 Matthias Rath Composition and method for treatment of neoplastic diseases associated with elevated matrix metalloproteinase activities using catechin compounds
US20050079234A1 (en) * 2003-08-27 2005-04-14 Chiang Yang Chi Compositions comprising herbs and method for immunomodulation
KR20050070385A (ko) * 2003-12-30 2005-07-07 (주)현덕비엔티 폴리페놀과, 아스코르빈산 또는 그 유도체를 함유하는항암치료 보조용 조성물
WO2006053184A2 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for treating or preventing a vascular disease
ES2246737B1 (es) * 2005-06-09 2006-12-01 Jose Juan Rodriguez Jerez "composicion farmaceutica que comprende lisina y usos correspondientes".
EP1965779B1 (en) * 2005-12-29 2014-07-02 Mitsui Norin Co., Ltd Compositions and methods of sensitizing methicillin resistantstaphylococcus aureus to oxacillin
US20070265211A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-15 Matthias Rath Novel composition and method effective in inhibiting the atherogenic process
WO2010025335A2 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Dr Pepper/Seven Up, Inc. Functional consumable compositions for promoting skin health and methods for using the same
EP2179722A1 (en) * 2008-10-24 2010-04-28 Heinrich-Pette-Institut für experimentelle Virologie und Immunologie Topical formation for preventing sexual transmission of viral infection
US9034834B2 (en) 2008-11-04 2015-05-19 Vymedic, Llc Antiviral supplement formulations
CN102656133B (zh) * 2009-10-16 2015-04-15 株式会社钟化 还原型辅酶q10的制造方法、稳定化方法以及含有还原型辅酶q10的组合物
TR201816243T4 (tr) 2011-01-31 2018-11-21 Lucolas M D Ltd Aromataz inhibitörlerinin ve antioksidanların kombinasyonları.
KR101829330B1 (ko) * 2011-04-13 2018-02-20 (주)아모레퍼시픽 염증성 피부 노화 억제 물질 스크리닝 방법
CN102526170B (zh) * 2011-12-31 2015-04-29 许学志 抗结核杆菌的儿茶提取物组合物、其制备方法及含有它们的药物制剂和应用
BE1023772B9 (fr) 2013-05-17 2017-08-02 Valore Composition a base d'un complexe de (+)-catechine et d'acide amine pour le traitement et la prevention du cancer
CN104096058A (zh) * 2014-07-02 2014-10-15 胥玲 一种治疗扩张型心肌病的中药药丸
BE1022579A9 (fr) * 2014-11-10 2016-10-06 Valore Composition antimétastatique comprenant au moins un composé de type flavanol
WO2024003061A1 (en) * 2022-06-30 2024-01-04 Lo.Li. Pharma S.R.L. Composition for the treatment of the human papillomavirus infection (hpv)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962517A (en) * 1997-01-31 1999-10-05 Murad; Howard Pharmaceutical compositions and methods for treating acne
US5817695A (en) * 1997-12-24 1998-10-06 Pellico; Michael A. Nutritional product with high fat, low carbohydrate and amino acid imbalance
AU768189B2 (en) 1999-06-15 2003-12-04 Nutri-Logics, Inc. Nutrient formulations for disease reduction, and related treatment and component screening methods
US6939860B2 (en) * 2002-01-08 2005-09-06 Matthias Rath Composition and method for treatment of neoplastic diseases associated with elevated matrix metalloproteinase activities using catechin compounds
WO2003072569A1 (en) * 2002-02-25 2003-09-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzofused cycloalkyl urea compounds useful in treating cytokine mediated diseases

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002244690A1 (en) 2003-07-24
NZ533353A (en) 2007-04-27
AU2008203157A1 (en) 2008-08-07
EP1463498B1 (en) 2009-08-19
NO20033949D0 (no) 2003-09-05
HUP0402421A2 (hu) 2005-07-28
NO20033949L (no) 2003-11-04
US6939860B2 (en) 2005-09-06
TR200401669T1 (tr) 2007-01-22
WO2003057211A1 (en) 2003-07-17
DE60233433D1 (de) 2009-10-01
HUP0402421A3 (en) 2008-02-28
US20050281794A1 (en) 2005-12-22
LT2004074A (en) 2004-12-27
RU2284185C2 (ru) 2006-09-27
ZA200404915B (en) 2006-07-26
EP1463498A1 (en) 2004-10-06
CN1612731A (zh) 2005-05-04
ATE439833T1 (de) 2009-09-15
KR20050005408A (ko) 2005-01-13
PL371205A1 (en) 2005-06-13
US20030130201A1 (en) 2003-07-10
IL162384A0 (en) 2005-11-20
LT5215B (lt) 2005-05-25
MXPA04006627A (es) 2004-11-10
LV13249B (en) 2005-07-20
SI21871A (sl) 2006-04-30
CA2469162A1 (en) 2003-07-17
ES2332126T3 (es) 2010-01-27
HRP20040705A2 (en) 2004-10-31
BR0208052A (pt) 2005-01-04
JP2005513166A (ja) 2005-05-12
EE200400031A (et) 2004-04-15
UA78979C2 (en) 2007-05-10
US20050032715A1 (en) 2005-02-10
RU2004124047A (ru) 2005-04-20
JP4144800B2 (ja) 2008-09-03
SK2772004A3 (en) 2004-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20050281794A1 (en) Composition and method for treatment of neoplastic diseases associated with elevated matrix metalloproteinase activities using catechin compounds
US7041699B2 (en) Nutrient pharmaceutical formulation comprising polyphenols and use in treatment of cancer
Lu et al. The mTOR promotes oxidative stress-induced apoptosis of mesangial cells in diabetic nephropathy
Zhen et al. Green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate inhibits oxidative damage and preventive effects on carbon tetrachloride–induced hepatic fibrosis
Nash et al. Comparison of black, green and rooibos tea on osteoblast activity
de Oliveira Caleare et al. Flavan-3-ols and proanthocyanidins from Limonium brasiliense inhibit the adhesion of Porphyromonas gingivalis to epithelial host cells by interaction with gingipains
EP1072265A1 (en) Use of plant polyphenols for treating iron overload
Babich et al. In vitro cytotoxicity of (−)-catechin gallate, a minor polyphenol in green tea
Malterud et al. C‐Methylated Dihydrochalcones from Myrica gale L: Effects as Antioxidants and as Scavengers of 1, 1‐Diphenyl‐2‐Picrylhydrazyl
Kennedy et al. Growth inhibitory effect of green tea extract in Ehrlich ascites tumor cells involves cytochrome c release and caspase activation
Raychaudhuri et al. Protective role of black tea flavonoids against ethanol-induced gastropathy via matrix metalloproteinase pathway
EP2987486A1 (en) Mitochondria activator
El‐Saadany et al. Antioxidants modulate the IL‐6 induced inhibition of negative acute‐phase protein secretion in HepG2 cells
Roomi et al. Synergistic antitumor effect of ascorbic acid, lysine, proline, and epigallocatechin gallate on human fibrosarcoma cells HT-1080
Govindaraj et al. Antiinflammatory effect of proanthocyanidins in experimental periodontitis in rats
KR20060069850A (ko) 비타민 ｃ, 마그네슘, 녹차 추출물을 포함하는 심장혈관계질환을 억제하기 위한 약제 조성물
Pieralisi et al. N-acetylcysteine, an antioxidant with anti-adipogenic effect on adipocytes
JP2012232902A (ja) アルコール損傷細胞賦活化剤
Mariem et al. Protective Effects of Tunisian Orange Co‐Product Extract and Oleuropein‐Hesperidin Combination on Bleomycin‐Induced Pulmonary Fibrosis in Rats