HRP20020255A2 - 5-beta-sapogenin and pseudosapogenin derivatives and their use in the treatment of dementia - Google Patents
5-beta-sapogenin and pseudosapogenin derivatives and their use in the treatment of dementia Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20020255A2 HRP20020255A2 HR20020255A HRP20020255A HRP20020255A2 HR P20020255 A2 HRP20020255 A2 HR P20020255A2 HR 20020255 A HR20020255 A HR 20020255A HR P20020255 A HRP20020255 A HR P20020255A HR P20020255 A2 HRP20020255 A2 HR P20020255A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- preferably substituted
- substituted alkyl
- alkoxycarbonyl
- carbamoyl
- sapogenin
- Prior art date
Links
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 title claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 27
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- NWMIYTWHUDFRPL-UHFFFAOYSA-N sapogenin Natural products COC(=O)C1(CO)C(O)CCC2(C)C1CCC3(C)C2CC=C4C5C(C)(O)C(C)CCC5(CCC34C)C(=O)O NWMIYTWHUDFRPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 27
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 claims description 19
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 claims description 19
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 9
- 102220007331 rs111033633 Human genes 0.000 claims description 8
- 102220264750 rs1305455942 Human genes 0.000 claims description 8
- 102220012898 rs397516346 Human genes 0.000 claims description 8
- 102220095236 rs876658436 Human genes 0.000 claims description 8
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 claims description 7
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 claims description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 6
- 241000605422 Asparagus asparagoides Species 0.000 claims description 5
- 244000193174 agave Species 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 4
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 235000012044 Yucca brevifolia Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 claims description 3
- 241000605447 Anemarrhena Species 0.000 claims description 3
- 235000005340 Asparagus officinalis Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001653 FEMA 3120 Substances 0.000 claims description 3
- 235000004552 Yucca aloifolia Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000017049 Yucca glauca Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 3
- 229930191283 anemarrhena Natural products 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010056557 Gulf war syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010073310 Occupational exposures Diseases 0.000 claims description 2
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000675 occupational exposure Toxicity 0.000 claims description 2
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 201000010076 persian gulf syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 5
- 241001532059 Yucca Species 0.000 claims 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 claims 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 37
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 37
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 31
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 16
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 12
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 10
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 10
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 9
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N Tigogenin Natural products CC1COC2CC(C)(OC12)C3CCC4C5CCC6CC(O)CCC6(C)C5CCC34C RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 8
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 8
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 8
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 8
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 8
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 8
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 8
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 8
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- INLFWQCRAJUDCR-IQVMEADQSA-N (1R,2S,4S,5'S,6R,7S,8R,9S,12S,13S)-5',7,9,13-tetramethylspiro[5-oxapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosane-6,2'-oxane] Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCCCC4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 INLFWQCRAJUDCR-IQVMEADQSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 7
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 7
- 240000002493 Smilax officinalis Species 0.000 description 7
- 235000008981 Smilax officinalis Nutrition 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 6
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 6
- GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N Sarsapogenine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 6
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 5
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 5
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- GMBQZIIUCVWOCD-UQHLGXRBSA-N (25R)-5beta-spirostan-3beta-ol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-UQHLGXRBSA-N 0.000 description 4
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- GMBQZIIUCVWOCD-SGKIHABASA-N epismilagenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-SGKIHABASA-N 0.000 description 4
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 4
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000017927 CHRM1 Human genes 0.000 description 3
- 102000009660 Cholinergic Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000116042 Yucca brevifolia Species 0.000 description 3
- 230000003942 amyloidogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 3
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 3
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- -1 2-methylpropanoyl Chemical group 0.000 description 2
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- 101150073075 Chrm1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 210000000063 presynaptic terminal Anatomy 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 2
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 2
- 229950002323 smilagenin Drugs 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JVKYZPBMZPJNAJ-OQFNDJACSA-N 22R,25S-Solanidine Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H]3N4C[C@@H](C)CC[C@@H]4[C@@H](C)[C@@H]3[C@@]1(C)CC2 JVKYZPBMZPJNAJ-OQFNDJACSA-N 0.000 description 1
- JHNLZOVBAQWGQU-UHFFFAOYSA-N 380814_sial Chemical compound CS(O)(=O)=O.O=P(=O)OP(=O)=O JHNLZOVBAQWGQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 241000746976 Agavaceae Species 0.000 description 1
- 241000605445 Anemarrhena asphodeloides Species 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000027205 Congenital disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- 235000005903 Dioscorea Nutrition 0.000 description 1
- 244000281702 Dioscorea villosa Species 0.000 description 1
- 235000000504 Dioscorea villosa Nutrition 0.000 description 1
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- ZQPQGKQTIZYFEF-WCVJEAGWSA-N Huperzine Natural products C1([C@H]2[C@H](O)C(=O)N[C@H]2[C@@H](O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 ZQPQGKQTIZYFEF-WCVJEAGWSA-N 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 229940126083 M3 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N Muscarine Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](C[N+](C)(C)C)C[C@H]1O UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- 102000007207 Muscarinic M1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010008406 Muscarinic M1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000004422 Phospholipase C gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010056751 Phospholipase C gamma Proteins 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000612118 Samolus valerandi Species 0.000 description 1
- 240000009241 Smilax aspera Species 0.000 description 1
- 235000003531 Smilax aspera Nutrition 0.000 description 1
- 241001404789 Smilax glabra Species 0.000 description 1
- PQUOYNVEQWXFHJ-UHFFFAOYSA-N Solanidin Natural products CC1CCC2C(C)C3(C)C4CCC5C(CC=C6CC(O)CCC56C)C4CC3N2C1 PQUOYNVEQWXFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKYZPBMZPJNAJ-LZQZKFTPSA-N Solanidine Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@@H]5[C@@H](C)[C@H]6N([C@@H]5C4)C[C@H](C)CC6)CC3)CC=2)CC1 JVKYZPBMZPJNAJ-LZQZKFTPSA-N 0.000 description 1
- 241000207763 Solanum Species 0.000 description 1
- 235000002634 Solanum Nutrition 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 241001312519 Trigonella Species 0.000 description 1
- 241000245032 Trillium Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 244000110633 Yucca schidigera Species 0.000 description 1
- 235000006012 Yucca schidigera Nutrition 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 108010046910 brain-derived growth factor Proteins 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004900 c-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108091007930 cytoplasmic receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 235000004879 dioscorea Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- JSDSJUPEGNNVNX-NERVNPJOSA-N furospirostane Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCCCC4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CCC(C)(C)O1 JSDSJUPEGNNVNX-NERVNPJOSA-N 0.000 description 1
- 210000001222 gaba-ergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000087 hemolymph Anatomy 0.000 description 1
- 239000000321 herbal drug Substances 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C([NH3+])=C(CCCC3)C3=NC2=C1 ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000010220 ion permeability Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000897 modulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003076 neurotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000020978 protein processing Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000033300 receptor internalization Effects 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- VBTSYRNFJCJUHA-UHFFFAOYSA-N solanidine Natural products C1CC2(C)C3CCC4(C)C5C(C)C6CCC(C)CN6C5CC4C3CC=C2CC1OC(C(C1O)OC2C(C(O)C(O)C(C)O2)O)OC(CO)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O VBTSYRNFJCJUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INLFWQCRAJUDCR-LYLBMTSKSA-N spirostane Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCCCC4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 INLFWQCRAJUDCR-LYLBMTSKSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229960003565 tacrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- KOZCINYDCJVLDW-YOGGMVBGSA-N tomatanine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCCCC4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)C11CCC(C)CN1 KOZCINYDCJVLDW-YOGGMVBGSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Ovaj izum odnosi se na derivate sapogenina i njihovu uporabu u liječenju kognitivne disfunkcije i srodnih stanja; te na pripravke koji se rabe kod takvih liječenja. Izum se također bavi liječenjem stanja koje karakterizira nedostatak broja ili funkcije receptora vezanih na membranu. U nastavku, ovaj izum bit će opisan prvenstveno u odnosu na liječenje Alzheimerove bolesti (AD) i senilne demencije Alzheimerovog tipa (SDAT), gdje je prisutan nedostatak tipova receptora. Nadalje, mora se shvatiti da se ovaj izum odnosi općenito na liječenje stanja koja se pripisuju intrinsičnim patološkim stanjima i/ili izlaganju štetnim utjecajima iz okoliša za koje je karakterističan nedostatak broja ili funkcije receptora vezanih na membranu, odnosno nedostatak transmisije na spojevima između neurona ili na spojevima neurona i efektora.
Tipovi stanja koji su spomenuti u gornjem dijelu uključuju Parkinsonovu bolest, Lewievu demenciju, posturalnu hipotenziju, autizam, sindrom kroničnog umora, mijasteniju gravis, Lambert Eatonovu bolest, bolesti i probleme koji su vezani uz sindrom zaljevskog rata, profesionalno izlaganje organofosfornim spojevima i probleme koji su povezani sa starenjem.
Alzheimerova bolest (AD) i senilna demencija Alzheimerovog tipa (SDAT) predstavljaju ozbiljan i rastući problem u svim društvima u kojima se zbog povećane očekivane duljine života kao i nadzora nad ne-urođenim bolestima povećava demografski profil, šireći se prema starijoj populaciji. Hitno su potrebne tvari koje mogu liječiti ili pak pomoći pri upravljanju s AD/SDAT.
Slabljenje pamćenja povezano sa starenjem (AAMI) karakteristično je za starije pacijente koji se žale na gubitak pamćenja, iako su fiziološki i psihički zdravi. Taj sindrom je nedovoljno definiran, no tvari koje su djelotvorne u liječenju AD/SDAT također mogu biti korisni za te pacijente.
Ispitivanje AD/SDAT izvodi se pomoću tradicionalnih i konvencionalnih medicinskih postupaka i disciplina. U konvencionalnoj medicini postoji nekoliko pristupa liječenju AD/SDAT. Poznato je da su biokemijski procesi koji služe u procesu pamćenja u cerebralnom korteksu (barem djelomično) kolinergički upravljani. Stručnjaci znaju da se “kolinergički upravljani” mehanizmi mogu direktno pripisati acetilkolinu koji djeluje na receptore, a ti učinci su izravni. Drugi klinički pogodni učinci mogu se također prouzročiti modulacijom otpuštanja acetilkolina iz presinaptičkih krajeva živaca ili inhibicijom enzima koji uništavaju acetilkolina. Ti modulacijski faktori mogu se ispoljiti preko neurona kod kojih je medijator nekolinergik; oni se odnose na neizravne učinke. Neki pokušaji liječenja usredotočili su se na ulogu medijatora kao što je 5-hidroksitriptamin, koji je medijator u drugim dijelovima mozga, kao što su jezgre mesencephalona. S obzirom da su vlakna s tih mjesta usmjerena naprijed u cerebralni korteks gdje je primarni prijenosnik acetilkolin, pozornost je usredotočena na upravljanje ovim medijatorom, kako bi se pronašao odgovarajući terapeutik.
Kolinergične strategije za liječenje AD/SDAT usmjerene su na nekoliko točaka uzduž puta nastajanja, sinaptičkog otpuštanja i uklanjanja otpuštenog acetilkolina.
Jedan pristup uključuje liječenje velikim dozama lecitina i ostalim prekursorima acetilkolina. Taj pristup ima ograničenu uporabnu vrijednost s obzirom na odgođena poboljšanja kognitivne performanse.
Drugi pristup uključuje uporabu biljnih droga kao što je ekstrakt korijena Polygalae, za kojeg se pokazalo da pojačava djelovanje kolin-acetilkolin transferaze (CAT) i izlučivanje faktora živčanog rasta (NGF) u mozgu. Oralna primjena NGF nema nikakav učinak na neurone središnjeg živčanog sustava zbog proteina velike molekulske mase koji ne može prijeći hemolikvornu barijeru. No, tvari koje mogu prijeći hemolikvornu barijeru, te imaju stimulirajući učinak na sintezu NGF u središnjem živčanom sustavu, predložene su za poboljšanje odgovora povezanog s pamćenjem.
Rezultati trećeg kliničkog pristupa, u kojem se rabe inhibitori kolinesteraze poput takrin hidroklorida, zanemarivo su bolji od gore navedenih. Pokazalo se da tvari koje se dobivaju iz biljaka, a rabe se u kineskoj i zapadnoj medicini, na primjer, huperzin, galantamin, te fizostigmin, imaju neka pogodna svojstva, iako ograničena, vezano uz liječenje AD/SDAT u kliničkim studijama, kao i u laboratorijskim modelima. Sve su te tvari inhibitori acetilkolin esteraze (AchE). Kod pacijenata s AD/SDAT može doći do smanjene sinteze acetilkolina (ACh), smanjene učinkovitosti otpuštanja ACh iz presinaptičkih spremnika, te smanjenja broja ili funkcije postsinaptičkih (M1) receptora. Također je uočeno smanjenje presinaptičkih M2 receptora. Pogodni učinak AChE inhibitora pripisuje se povećanju razine acetilkolina na sinapsama u mozgu koji usporava propadanje otpuštenog transmitera.
Poznato je da pripravci koji moduliraju kolinergijsku funkciju utječu na pamćenje i sjećanje. Na primjer, nikotin stimulira receptore nikotinskog acetilkolina, te se smatra da nikotin uzrokuje kratkotrajno pamćenje, kojeg pojačava dim cigarete. Skopolamin, agonist acetilkolina, uzrokuje amneziju i smanjenu kognitivnu funkciju koja se manifestira u testovima psihomotorike kao produženje vremena reagiranja, moguće kao rezultat smanjene pozornosti, te se u tu svrhu rabi kao dodatno analgetičko liječenje. Amnezija uvjetovana skopolaminom može se antagonizirati nikotinom.
Postoje dvije porodice podtipova nikotinskih receptora koji se razlikuju s obzirom na specifičnost liganada. Na molekulskoj razini nije dobro poznata uloga nikotinskih receptora u CNS. Moguće je da tvari koje se vežu na nikotinske receptore mogu modificirati brzinu “turnover” efekta na mjestima muskarinskih receptora u mozgu. Nikotinski receptori su ionski kanali s “ligandnim vratima”, a njihova aktivacija uzrokuje brzo (milisekunda) povećanje stanične permeabilnosti za Na+ i Ca2+, te depolarizaciju i ekscitaciju.
Slijedeći razred kolinergičkih receptora može se stimulirati muskarinom. Takvi muskarinski (M) receptori su G protein-spareni receptori. Odgovori muskarinskih receptora su sporiji, a mogu biti ekscitatorski i inhibitorski. Oni nisu nužno povezani s promjenom ionske permeabilnosti. Otkriveno je pet tipova muskarinskih receptora kolinergičkim kloniranjem receptora, a označeni su kao m1-m5. Farmakološki učinci povezani su sa četiri klonirana receptora, a označeni su s M1-M4, temeljeno na farmakološkoj specifičnosti.
Uporabom specifičnih proteinskih receptora i monoklonalnih antitijela, bilo je moguće dalje lokalizirati muskarinske receptore u mozgu kao m1 (postsinaptički) i m2 (presinaptički). U srcu su M2 receptori presinaptički. Smatra se da presinaptički muskarinski receptori djeluju inhibitorski, vezanje ACh na te receptore smanjuje otpuštanje daljnjeg Ach, čime se postiže negativni povratni mehanizam ACh otpuštanja. Selektivni agonisti M2 receptora, koji su prvenstveno raspoređeni u mozgu, mogu se stoga rabiti za liječenje Alzheimerove bolesti.
Poznato je da kod stanja bolesti kao što su AD/SDAT postoji generalni gubitak neurona i nedostatak kolinergične funkcije. Pretpostavlja se da se kod liječenja takvih bolesti mjesta s visokim afinitetom vezanja nikotina u preostalim kolinergičnim neuronima mogu konvertirati u mjesta s niskim afinitetom vezanja, pri čemu se produljuje otpuštanje prijenosnika. Smanjivanjem afiniteta mjesta nikotinskog vezanja, izbjegava se brzi proces desenzibilizacije.
Aktivacija agonista na nikotinskim receptorima u mozgu ima brzi početak i završetak. Smanjeni afinitet nikotinskih receptora smanjit će postupak desenzibilizacije. Schwarz R. D. i suradnici (J. Neuro. Chem. 42, (1984), 1495-8) pokazali su da su nikotinska mjesta vezanja presinaptički locirana na kolinergičnim aksonskim završecima. Kod AD/SDAT promjena na mjestima vezanja visokog afiniteta može također inducirati promjenu modulatorskog učinka, kojeg na druge prijenosne sustave mogu imati nikotinska mjesta vezanja.
Presinaptički kolinergični mehanizmi također se nalaze pod inhibitorskim nadzorom putem GABAergičnih neurona, a smatra se da se ta inhibicija intenzivira kod AD/SDAT. Uklanjanje ili smanjenje tih inhibicija intenzivira presinaptičku kortikalnu kolinergičnu aktivnost i pojačava kognitivno procesiranje.
Interakcije interneuronskih vlakana koje podražava nikotin (smanjenje afiniteta vezanja), kao i deinhibicija GAMAergičnih vlakana imaju presinaptički lokus.
Ovo je pojednostavljeni model središnjeg prijenosa, no on služi kao okvir za razumijevanje pokušaja koji su napravljeni kako bi se povećala učinkovita koncentracija acetilkolina u središnjim sinapsama. Time se nadalje ocrtava koncept izravnog i neizravnog djelovanja. Postoje određeni nedostaci koje se odnose na tri konvencionalna terapeutska pristupa liječenja AD/SDAT, a koji su gore spomenuti: dodavanje ACh prekursora, zamjena agonista, te inhibicija acetilkolin esteraze. Ti tretmani mogu rezultirati kratkoročnim povećanjem dostupnosti ACh, koji može aktivirati povratni mehanizam, što rezultira desenzibilizacijom postsinaptičkih receptora. Teorijski gledano, nestaju dugoročne prednosti vezane uz nadzor nad AD/SDAT i AAMI, a stanje se može čak i pogoršati.
Pokazalo se da spoj koji djeluje kao M1 agonist i M2/M3 antagonist poboljšava kognitivne performanse kod SDAT pacijenata (Sramak i suradnici, Life Science vol. 2, br. 3, 195-202, 1997.). No taj spoj ima neprihvatljive kolinergične nuspojave, kao što su umor, proljev i mučnina.
Radikalniji pristup prema AD/SDAT i AAMI zahtijeva povećanje broja postsinaptičkih (M1) receptora u mozgu. Iz kineskog patenta br. CN1096031A poznato je sarsasapogenin (SaG) može dovesti do uređenja na višoj razini M1 kolinergičnih receptora.
Publicirane su patentne prijave koje zahtijevaju uporabu niza steroidnih sapogenina, sa strukturom furospirostana, spirosolana ili solanidina, kod liječenja bolesti koje uključuju SDAT. Ovdje su od posebne važnosti dvije patentne publikacije: kineska patentna publikacija br. CN1096031A zahtijeva uporabu spirostan sapogenina, te sarsasapogenina kod liječenja SDAT. No objava ovog dokumenta je kratka. Drugi važni dokument je DE 4303214A1, koji zahtijeva uporabu vrlo velikog broja saponina i sapogenina kod liječenja cijelog niza bolesti za koje izumitelji smatraju da su virusne etiologije. No ova objava ima upitnu vrijednost s obzirom da je dobro poznato da ne postoji infektivni faktor za vrlo veliki broj stanja koje karakterizira nedostatak sinaptičke transmisije, te je stoga osnovna premisa ovog upitnog izuma pogrešna. Nadalje, oni ne prilažu nikakve podatke bilo koje vrste koji bi omogućili stručnjaku odabir pogodnog spoja iz velikog broja spojeva koji se zahtijevaju.
Izumitelji su otkrili da određeni derivati sapogenina mogu regulirati receptore. Preciznije rečeno, pronađeno je da ti spojevi povećavaju broj M2 receptora u mozgu. Stoga, prema jednom aspektu ovog izuma, omogućena je uporaba derivata sapogenina opće formule (I) ili (II) u proizvodnji lijeka za liječenje stanja koje karakterizira nedostatak broja receptora vezanih na membranu ili nedostatak funkcije.
Stručnjaci poznaju odnos između saponina i sapogenina, te znaju da su potonji bolje topljivi u mastima, dok su saponini bolje topljivi u vodi. Sapogenini stoga lakše prolaze kroz hemolikvornu barijeru. Stručnjaci također znaju da određeni sapogenini podliježu epimerizaciji pod uvjetima kisele hidrolize.
Zbog razlike u farmakološkim svojstvima i farmakodinamičkom djelovanju različitih tipova sapogenina, ističe se potreba za odabirom onih agenasa koji su najkorisniji u liječenju A/SDAT. Otkriće novih činjenica o djelovanju derivata sapogenina omogućilo je određivanje supstancija koje su najkorisnije u liječenju A/SDAT i slično.
Istraživači su pronašli da gore opisana svojstva pokazuju oni derivati sapogenina kod kojih je A/B konformacija prstena kod sustava fuzioniranih prstena cis.
Sukladno tome, predmet interesa ovog izuma su derivati sapogenina koji imaju slijedeće opće formule (I) ili (II):
[image]
[image]
te njihovi stereoizomeri i racemične smjese, njihovi farmaceutski prihvatljivi predlijekovi i soli.
U općoj Formuli (I):
-R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, su, neovisno jedan o drugom, ili H, OH, =O, ili OR, gdje je R po mogućnosti supstituirani alkil, po mogućnosti supstituirani acil, po mogućnosti supstituirani karbamoil, alkoksikarbonil;
-R9, R12, R11, R13, mogu biti ili H, OH, OR, gdje je R = po mogućnosti supstituirani alkil, po mogućnosti supstituirani acil, po mogućnosti supstituiran karbamoil, alkoksikarbonil;
-R14 = po mogućnosti supstituirana alkilna skupina,
….. prikazuje moguću dvostruku vezu
pri čemu se isključuje da je istovremeno:
-R1=R2=R4=R5=R6=R7=R8=R10=R11=R9=R12=R13=H,
-R3 = βOH,
-R14 = CH3,
-metilna skupina na C22 je α,
-C20 je α, a na C25 konfiguracija je S.
Pogodnije, u općoj formuli (I):
-R4, R9, R12, R13 = H
-R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R10, mogu biti neovisno jedan o drugom, ili H, OH, =O, OR, gdje R = po mogućnosti supstituirani alkil, po mogućnosti supstituirani acil, po mogućnosti supstituirani karbamoil, alkoksikarbonil;
-R11= H, OH, OR, gdje je R = po mogućnosti supstituirani alkil, po mogućnosti supstituirani acil, po mogućnosti supstituiran karbamoil, alkoksikarbonil;
-R14 = po mogućnosti supstituirana alkilna skupina,
a ….. prikazuje moguću dvostruku vezu
pri čemu se isključuje da je istovremeno:
-R1=R2=R4=R5=R6=R7=R8=R10=R11=R9=R12=R13=H,
-R3 = βOH,
-R14 = CH3,
-metilna skupina na C22 je α,
-C20 je α, a na C25 konfiguracija je S.
Još pogodnije, u općoj formuli (I):
-R1=R2=R4=R5=R6=R7=R8=R10=R11=R9=R12=R13=H,
-R3 = H, -OH, -OMe, -OCOCH3, =O, -O-CO-OEt, -O-CO-(CH2)2-CO2H
-R14 = CH3
pri čemu se isključuje da je istovremeno:
-R1=R2=R4=R5=R6=R7=R8=R10=R11=R9=R12=R13=H,
-R3 = βOH,
-R14 = CH3,
-na C25 konfiguracija je S,
-C20 je α, a metilna skupina na C22 je α.
U općoj formuli (II):
-R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, su, neovisno jedan o drugom, ili H, OH, =O, ili OR, gdje R = po mogućnosti supstituirani alkil, po mogućnosti supstituirani acil, po mogućnosti supstituirani karbamoil, alkoksikarbonil;
-R9, R12, R11, R13, mogu biti H, OH ili OR, gdje je R = po mogućnosti supstituirani alkil, po mogućnosti supstituirani acil, po mogućnosti supstituiran karbamoil, alkoksikarbonil;
-R14 = po mogućnosti supstituirana alkilna skupina;
-R15 = H, po mogućnosti supstituirani alkil, po mogućnosti supstituirani acil ili glukozil;
….. prikazuje moguću dvostruku vezu.
Pogodnije, u općoj formuli (II):
-R4, R9, R12, R13 = H
-R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R10, mogu biti neovisno jedan o drugom, ili H, OH, =O, OR, gdje R = po mogućnosti supstituirani alkil, po mogućnosti supstituirani acil, po mogućnosti supstituirani karbamoil, alkoksikarbonil;
-R11= H, OH, OR, gdje je R = po mogućnosti supstituirani alkil, po mogućnosti supstituirani acil, karbamoil, alkoksikarbonil;
-R14 = po mogućnosti supstituirana alkilna skupina
-R15 = H, po mogućnosti supstituirani alkil, po mogućnosti supstituirani acil ili glukozil;
a ….. prikazuje moguću dvostruku vezu.
Osobito su pogodni slijedeći spojevi:
[image]
Kao što je korišteno u gornjem dijelu i kasnije:
“Acil” označava H-CO- ili alkil-CO- skupinu, pri čemu je alkilna skupina opisana ovdje. Preferirane acilne skupine sadržavaju niži alkil. Primjeri acilnih skupina uključuju formil, acetil, propanoil, 2-metilpropanoil, butanoil i palmitoil.
“Alkil” označava alifatsku ugljikovodičnu skupinu koja može biti ravna ili razgranata, te imati oko 1 do oko 20 ugljikovih atoma u lancu. Pogodne alkilne skupine imaju 1 do oko 12 ugljikovih atoma u lancu. Razgranato znači da su jedna ili više alkilnih skupina kao što su metil, etil ili propil vezane na linearni alkilni lanac. “Niži alkil” označava oko 1 do oko 4 ugljikova atoma u lancu, koji može biti ravan ili razgranat. Primjeri alkilnih skupina uključuju metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, t-butil, n-pentil, 3-pentil.
“Po mogućnosti supstituiran” znači da navedena skupina može biti supstituirana s jednim ili više supstituenada koji mogu biti isti ili različiti, te uključuju halo, alkil, cikloalkil, hidroksi, alkoksi, amino, acilamino, aril, arilamino, karboksi, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, heteroaralkoksikarbonil, po mogućnosti supstituirani karbamoil.
Izraz “farmaceutski pripravak” znači pripravak koji uključuje spoj formule I ili II, te barem jedan spoj izabran iz skupine koja uključuje farmaceutski prihvatljive nosače, diluense, adjuvanse, ekscipijense, ili vehikle, kao što su konzervansi, punila, dezintegrirajuća sredstva, ovlaživači, emulgatori, sredstva za suspendiranje, arome, parfemi, antibakterijski agensi, antifungalni agensi, lubrikanti i sredstva za dispergiranje, ovisno o načinu primjene i oblicima doziranja.
“Farmaceutski prihvatljiv” znači da je, u okviru medicinske prosudbe, pogodan za uporabu u kontaktu sa stanicama ljudi i nižih životinja bez prekomjerne toksičnosti, iritacije, alergijske reakcije i slično, u skladu s razumnim omjerom korist/rizik.
“Farmaceutski prihvatljivi jedinični oblici lijeka” označava jedinični oblik lijeka spoja ovog izuma, te uključuje, na primjer, tablete, dražeje, praške, eliksire, sirupe, tekuće pripravke, uključujući suspenzije, sprejeve, tablete za inhalaciju, pastile, emulzije, otopine, granule, kapsule i supozitorije, kao i tekuće pripravke za injekcije, uključujući pripravke s liposomima. Tehnike i pripravci mogu se općenito naći u Remington, Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, pA, zadnje izdanje.
“Farmaceutski prihvatljivi predlijekovi” kao što se ovdje koristi, označavaju takve predlijekove spojeva koji su korisni prema ovom izumu, a koji su u okviru medicinske prosudbe pogodni za uporabu u kontaktu s tkivima ljudi i nižih životinja bez pretjerane toksičnosti, iritacije, alergijske reakcije i slično, u skladu s razumnim omjerom korist/rizik, te koji su učinkoviti za njihovu predviđenu uporabu, kao i zwitter-ionske forme spojeva izuma, tamo gdje je moguće. Izraz “predlijek” označava spojeve koji se in vivo brzo transformiraju, na primjer hidrolizom u krvi, te nastaje roditeljski spoj gornje formule. Funkcionalne skupine koje se in vivo mogu brzo transformirati metaboličkim cijepanjem, formiraju razred skupina koje reagiraju s karboksilnom skupinom spojeva ovog izuma. Zbog lakoće kojom se in vivo cijepaju skupine podložne metaboličkom cijepanju, a koje su vezane na spojeve korisne prema ovom izumu, spojevi koji nose takve skupine djeluju kao predlijekovi. Rasprava o predlijekovima nalazi se u slijedećim publikacijama: Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, str. 309-396, 1985; A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen i H. Bundgaard, ed., poglavlje 5; Design and Application of Prodrugs str 113-191, 1991; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgaard, 8, str. 1-38, 1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, str. 285, 1988; Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al, 32, str. 692, 1984; Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi i V. Stella, Vol. 14 iz A.C.S. Symposium Series, te Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, koji su uključeni ovdje kao referenca.
“Farmaceutski prihvatljive soli” označava relativno ne-toksične soli anorganskih i organskih kiselina i baza spojeva ovog izuma. Te se soli mogu pripraviti in situ tijekom konačne izolacije i čišćenja spojeva. Posebice, soli kiselina mogu se odvojeno pripraviti reakcijom čistog spoja u njegovoj slobodnoj bazičnoj formi s odgovarajućom organskom ili anorganskom kiselinom, te izolacijom tako nastale soli. Pogledati, na primjer, S.M. Berge, et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66: str. 1-19 (1977) koja je ovdje inkorporirana kao referenca. Bazične se soli također mogu pripraviti odvojenom reakcijom čistog spoja u njegovoj kiselinskoj formi s odgovarajućom organskom ili anorganskom bazom, te izolacijom tako nastale soli. Bazične soli uključuju farmaceutski prihvatljive soli metala i amina.
Neki derivati sapogenina koji su predmet interesa ovog izuma mogu se pojavljivati u prirodi u brojnim biljnim vrstama, osobito iz porodica Smilax, Asparagus, Anemarrhena, Yucca te Agave. Vrste koje su trenutno predmet najvećeg interesa uključuju Smilax regelii Kilip & Morton - uobičajeno poznata kao honduraska sarsaparila; Smilax aristolochiaefolia Miller - uobičajeno poznata kao meksička sarsaparila; Smilax ornata Hooker - uobičajeno poznata kao jamajčanska sarsaparila; Smilax aspera - uobičajeno poznata kao španjolska sarsaparila; Smilax glabra Roxburgh; Smilax febrifuga Kunth - uobičajeno poznata kao ekvadorska ili peruanska sarsaparila; Anemarrhena asphodeloides Bunge; Yucca schidigera Roezl ex Ortgies; te Yucca brevifolia Engelm.
Derivati sapogenina koji su predmet interesa mogu se u prirodi pojavljivati i u drugim vrstama, na primjer Dioscorea, Trillium, Solanum, Strophanthus, Digitalis te Trigonella. U svakom slučaju, neki derivati sapogenina iz tih izvora mogu imati neželjena svojstva, te stoga nisu preporučljivi za uporabu u ovom izumu.
Derivati sapogenina ovog izuma mogu biti i komercijalno dostupni; stručnjacima su dobro poznati dobavljači, među koje spadaju Sigma Aldrich, Research Plus Inc., Steraloids Inc., itd.
Prema slijedećem aspektu izuma, opisan je postupak za pripravu spojeva izuma.
Supstituirani sapogenini ovog izuma mogu se pripraviti sintetskim postupcima. Na primjer, mogu se pripraviti iz nesupstituiranih derivata sapogenina koji se pojavljuju u prirodi ili su komercijalno dostupni, kao što je ovdje navedeno.
Počevši od tih nesupstituiranih sapogenina, reakcija može uključivati barem jedan korak supstitucije, pri čemu se funkcionalna skupina supstituira na derivat sapogenina; obično je početni produkt nesupstituirani sapogenin tražene stereokemije, a reakcija može uključivati supstituciju jedne OH-skupine željenim funkcionalnim radikalom; kao početni produkti pogodni su smilagenin i epismilagenin.
Spojevi korisni prema ovom izumu mogu se pripraviti primjenom ili adaptacijom poznatih postupaka, pri čemu se podrazumijevaju postupci koji su opisani ovdje ili u literaturi, na primjer oni opisani u R. C. Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989.
Kako bi se izbjeglo njihovo nepoželjno sudjelovanje u reakcijama, u dalje opisanim reakcijama može biti potrebno zaštititi funkcionalne skupine, na primjer hidroksilnu ili karboksilnu skupinu, ukoliko su one poželjne u konačnom produktu. Uobičajene zaštitne skupine mogu se koristiti u skladu sa standardnom praksom, za primjere vidjeti T. W. Green i P. G. M. Wuts u “Protective Groups in Organic Chemistry” John Willey and Sons, 1991; J. F. McOmie u “Protective Groups in Organic Chemistry” Plenum Press, 1973.
Tako pripravljeni spojevi mogu se na uobičajene načine izolirati iz reakcijske smjese. Na primjer, spojevi se mogu izolirati destilacijom otapala iz reakcijske smjese, ili, ukoliko je neophodno nakon destilacije otapala iz reakcijske smjese, čišćenjem ostatka u vodi, nakon čega slijedi ekstrakcija s organskim otapalom koje se ne miješa s vodom, te destilacijom otapala iz ekstrakta. Dodatno se produkt kasnije može po želji pročišćavati različitim tehnikama, kao što su prekristalizacija, taloženje ili različitim tehnikama kromatografije, posebno kromatografijom na stupcu ili preparativnom tankoslojnom kromatografijom.
Prema slijedećem aspektu ovog izuma, osigurava se farmaceutski pripravak koji ima takva svojstva koja dovode do poboljšanja kognitivnih funkcija, te koji uključuje učinkovitu količinu derivata sapogenina ovog izuma.
U slijedećem aspektu, derivati sapogenina su steroidi, pogodno je da imaju neestrogeni učinak.
U slijedećem aspektu, izum osigurava farmaceutski pripravak koji ima poboljšana svojstva kognitivne funkcije, te koji uključuje učinkovitu količinu derivata sapogenina ovog izuma u obliku ekstrakta dobivenog iz biljke vrste Smilax, Asparagus, Anemarrhena, Yucca ili Agave.
Smatra se vrijednim da izum obuhvaća uporabu gore navedenih spojeva. Stoga prema petom aspektu ovaj izum omogućava postupak poboljšanja kognitivne funkcije, što uključuje davanje učinkovite doze pripravka ovog izuma ljudima ili životinjama.
Izum također omogućava postupak poboljšavanja kognitivne funkcije kod ljudi ili životinja, što uključuje davanje učinkovite doze derivata sapogenina ovog izuma. To se također odnosi na uporabu doze derivata sapogenina ovog izuma u hrani ili piću radi poboljšavanja kognitivne funkcije.
Kao što je ovdje korišteno, izraz “kognitivna funkcija” odnosi se na funkcije kao što su razmišljanje, zaključivanje, pamćenje, zamišljanje i učenje.
Prema slijedećem aspektu, izum se također odnosi na pripravak koji ima takva svojstva koja dovode do poboljšanja kognitivne funkcije, te koji uključuje najmanje dva, pogodnije dva derivata sapogenina ovog izuma.
Kod identifikacije spojeva koji bi mogli koristiti liječenju SDAT ili drugih bolest za koje je karakteristično smanjenje broja receptora ili sinaptičkih prijelaza, izumitelji su razmotrili potrebu identifikacije spojeva koji bi imali željeni učinak, ali bez ikakvih estrogenih učinaka, budući da bi oni bili neprihvatljivi, posebice za muške pacijente. Za brojne aktivne spojeve koji su navedeni u patentnoj aplikaciji DE 4303214A1, naznačen je estrogeni učinak, te su stoga neprihvatljivi. Stoga su pogodniji derivati sapogenina ovog izuma, koji ne pokazuju estrogeni učinak. Ovi su spojevi dodatno ispitani na ostale steroidne receptore, te se pronašlo da ne ispoljavaju aktivnost na bilo koji od slijedećih receptora:
Progesteron
Glukokortikoid
Testosteron
Aktivnost derivata sapogenina ovog izuma ispitana je u brojnim in-vitro ispitivanjima. Ispitivanja/eksperimenti za koje je utvrđeno da imaju ključnu važnost u određivanju moguće aktivnosti povećavanja broja receptora vezanih na membranu su slijedeća:
◾ Stanice jajnika kineskog hrčka (CHO) transfektirane su s DNA fragmentom koji kodira muskarinski receptor. Stanična linija koja se rabi za većinu eksperimenata je stanična linija koja eksprimira m2 receptor.
U nastavku su opisani postupci i rezultati ovih ispitivanja.
Eksperimenti CHO stanične linije
Ispitivali su se učinci različitih spojeva na ekspresiju m2 receptora na CHO stanicama transfektiranim s DNA za m2 receptor. Broj receptora se određivao pomoću QNB vezanja uz uporabu tricija kao obilježivača, te oduzimanjem nespecifičnog vezanja. Spojevi su otopljeni u DMSO, a DMSO se rabio kao kontrola. Spojevi su testirani u rasponu konačnih koncentracija. Spojevi su također testirani u prisutnosti i odsutnosti tamoksifena, kako bi se razlučio mehanizam vezan uz receptor estrogena.
Spojevi su aktivni kada je učinak na ekspresiju receptora, koji se izražava kao postotak, veći za više od 15% u usporedbi s kontrolom.
Rezultati su dani dolje u Tablici 1.
Tablica 1 Učinci derivata sapogenina na ekspresiju m2 receptora u CHO stanicama
[image] [image]
[image] [image] [image]
Stoga pokusi ukazuju da su derivati sapogenina iz ovog izuma bili u stanju povećati broj muskarinskih receptora eksprimiranih na površini CHO stanica uzgojenih in-vitro. Taj učinak nije antagoniziran tamoksifenom, što je ukazivalo da uključeni mehanizam nije involvirao estrogenske receptore.
Iz eksperimentalnog rada proizlazi da spojevi ovog izuma djeluju tako da normaliziraju broj muskarinskih receptora - tj. oni nastoje spriječiti smanjenje broja receptora ovisno o vremenu, te također nastoje vratiti broj receptora na normalnu razinu kada se dodaju u stanice u kojima je broj receptora smanjen.
Ovdje se pretpostavlja da učinak djelatne tvari koja se zahtjeva u ovom patentu može ostvariti preko učinka G-proteina, te da su učinci na broj receptora sekundarni u odnosu na učinak G-proteina. Kada se stimulira receptor vezan na membranu koji je povezan s G-proteinom tada se iniciraju dvije osnovne grupe događaja: odgovor efektora; te internalizacija receptora. Čini se da je proces koji se dalje odvija, a kojim se receptor vraća u stanje u kojem je ponovno u takvom obliku da je na površini stanice ili na drugoj površini membrane, gdje može interagirati s drugim ligandom receptora, podložan nizu faktora. Izgleda da je niz tih faktora i mehanizama vezan uz G-protein. Postoji dokaz da aktivacija m3 receptora može utjecati na ekspresiju ili na razine G-proteina. Pretpostavlja se da djelovanje spojeva opisanih u ovom patentu može biti uzrokovano interakcijom u postupku regeneracije receptora, vezanja na G-protein ili G-protein homeostazom.
Alternativna hipoteza je da spojevi povećavaju sintezu ili otpuštanje, ili pak smanjuju brzinu degradacije neurotropnih faktora kao što je faktor rasta koji potječe iz mozga ili faktor rasta živaca. Ti učinci na faktore rasta mogu biti prouzrokovani učinkom spoja na citosolne receptore ili receptore jezgre, ili na vezanje spoja na promotornu regiju s posljedičnim direktnim učinkom na brzinu proizvodnje mRNA faktora rasta, ili kao posljedica povećanja proizvodnje drugačijeg faktora kao što je protein, ili konačno, učinci mogu biti sekundarni u odnosu na učinak na receptor ili procesiranje G proteina.
Povećana ekspresija i/ili nenormalno procesiranje prekursora amiloidnih proteina (APP) povezano je s nastajanjem amiloidnih plakova i cerebralnih amiloidnih naslaga koji predstavljaju najkarakterističnije oznake Alzheimerove bolesti. Od posebnog su interesa postupci reguliranja proteolitičkog cijepanja APP-a u amiloidogene i neamiloidogene fragmente. Cijepanje APP-a enzimom α-sekretazom unutar β-amiloidne sekvencije proteina rezultira nastajanjem neamiloidogenog C-terminalnog fragmenta, te topivog APPsα fragmenta; ovaj posljednji fragment ima neurotropno i neuro-zaštitno djelovanje, te također povećava pamćenje kod miševa kada se injektira intracerebroventrikalno (ICV). Nasuprot tome, procesiranjem APP-a β-sekretazom, izlaže se N-terminal β-amiloida koji je otpušten cijepanjem γ-sekretaze na različitim C-terminalima. Pokazalo se da su nastali β-amiloidni peptidi, koji sadržavaju 39-43 aminokiselina, neurotoksični, te da se akumuliraju u plakovima koji interferiraju s međuneuronskim vezama.
Cijeli niz ispitivanja pokazuje da stimulacija proteinkinaze (PKC) koja je vezana na M1 i M2 muskarinske receptore rezultira povećanjem djelovanja α-sekretaze. Posljedično, povećava se procesiranje APP u APPsα koji ima neuro-zaštitni učinak. Paralelno, povećava se procesiranje APP pomoću β- i γ-sekretaze, te postoji posljedično smanjenje β-amiloida. Ostali transmiteri poput faktora rasta živaca (NGF) i neurotropnog faktora koji potječe iz mozga (BDNF) kao i bradikinina i vazopresina, mogu imati slične učinke na povećanje proporcije APP-a koji se procesira u APPsα. Može postojati niz faktora uključenih u učinke NGF koji mogu uključivati vezanja faktora na receptor tirozinkinaze (TrkA) i stimulaciju fosfolipaze Cγ, nakon čega slijedi fosforilacija i aktivacija proteinkinaze C (PKC), te povećanje relativne aktivnosti α-sekretaze.
Moglo bi se očekivati da bilo koji tretman koji selektivno povećava aktivnost proteinkinaze C u mozgu može biti od koristi kod nadzora nad Alzheimerovom bolesti. Donedavno nisu bili dostupni agonisti koji selektivno djeluju na M1 receptore. Očekivalo bi se da neselektivni agonisti stimuliraju presinaptičke M2 receptore koji uzrokuju negativnu povratnu informaciju, te bi tako značajno oštetili muskarinsku transmisiju. Sada su postali dostupni selektivni agonisti za muskarinske M1 receptore (talsaklidin), te se ispituje primjena takvih tvari kod liječenja AD. No tu postoji veliki rizik da pri kroničnoj primjeni bilo kojeg agonista receptora, klinička poboljšanja budu značajno ograničena s obzirom na opseg poboljšanja vezanog uz smanjenje broja receptora ili smanjenja osjetljivosti, te s obzirom na popratne spojeve uzrokovane nedostatkom receptorske specifičnosti. Stoga se očekuje da spojevi koji su opisni u ovom izumu, a koji selektivno reguliraju funkciju ili broj muskarinskih receptora, nemaju probleme koji se susreću kod muskarinskih agonista, te da stoga imaju određenu uporabnu vrijednost. Poboljšanja se mogu svrstati u tri slijedeće skupine:
1. Selektivno povećanje broja M1 receptora koje dovodi do povećane presinaptičke transmisije. Kronična primjena selektivnog agonista u najboljem slučaju neće imati nikakav loš učinak na transmisiju.
2. Sekundarno u odnosu na povećani broj receptora, povećana stimulacija PKC-a s posljedičnim povećanjem aktivnosti α-sekretaze dovodi do:
2.1 Smanjenja proizvodnje β-amiloida i rezultirajućeg smanjenja nastanka plaka i propadanja neurona;
2.2 Povećanja APPsα, te rezultirajućeg poboljšanja cerebralne funkcije, što je potvrđeno poboljšanjem kratkotrajnog i dugotrajnog pamćenja.
Kako bi se nadalje ocrtao izum pomoću primjera koji nemaju ograničenja, sada će se posvetiti pozornost popratnim crtežima i primjeru koji slijedi, u crtežima:
SLIKE 1, 2, 3 ocrtavaju rezultate dobivene u Primjeru 1 koji se nalazi u nastavku;
SLIKA 4 ocrtava hipotetski način djelovanja derivata sapogenina;
Na Slici 4 prikazana je dijagramom funkcija derivata sapogenina ovog izuma. Vjeruje se da derivati sapogenina primarno djeluju na jezgru stanice; no izum nije ograničen ni na kakav poseban način djelovanja. Primijećeno značajno povećanje broja muskarinskih receptora nakon primjene derivata sapogenina tumači se kao dovođenje do povećanja ekspresije proteina muskarinskog receptora. Moguća veza između sekretaza i nastanka β-amiloidnog proteina (rasprava u gornjem dijelu) indicirana je u crtežima.
Primjer 1
U CHO staničnoj liniji koja eksprimira rekombinantne humane muskarinske receptore in vitro, broj muskarinskih receptora teži opadanju s vremenom. Derivati sapogenina ovog izuma (1-10 μM) inkubirani tijekom 72 sata povećavaju gustoću muskarinskih receptora.
Postupci:
Učinak derivata sapogenina ovog izuma na gustoću muskarinskih receptora u CHO stanicama koje eksprimiraju rekombinantne humane muskarinske receptore.
24 sata prije početka pokusa, u tikvici (150 ml) uzgojena je kultura stanica jajnika kineskog hrčka, koje eksprimiraju visoki nivo receptora (~2,2 pmol receptora/mg proteina). Vehikl (DMSO) i derivati sapogenina (od 1 i 10 μM) dodaju se u medij tijekom 48 sati. Medij za uzgoj kulture se odbaci, stanice sastružu i ponovo suspendiraju u Hankovoj otopini, centrifugiraju, te se razina m-receptora odredi inkubacijom s [3H]-QNB tijekom 30 min, nakon čega se broje tekućim scintilacijskim brojačem. Razina proteina odredi se mikro Lowry-evim postupkom.
Rezultati:
Rezultati su prikazani na Slikama 1-3. Tijekom uzgoja kulture, tretman sa derivatima sapogenina ovog izuma sprječavao je, ovisno o koncentraciji, smanjenje broja muskarinskih receptora.
Primjer 2
3-O-Etoksikarbonil-5β,20α,22α,25R-spirostan-3β-ol
[image]
U otopinu smilagenina (2,08 g, 5,0 mmol) u bezvodnom diklormetanu (15 ml) i bezvodnom piridinu (15 ml) dokapa se uz miješanje etil kloroformat (1,40 g, 12,9 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati, te se zatim razdijeli između vode (30 ml) i diklormetana. Vodeni se sloj ekstrahira dvaput s diklormetanom, spojeni organski ekstrakti isperu s vodom, te suše na bezvodnom MgSO4. Otapalo se upari uz podtlak, te je dobiveno ulje (2,1 g) koje brzo kristalizira. Taj se materijal kromatografira na silikagelu (oko 70 g). Eluiranjem s etilacetat-heksanom (1:9), te prekristalizacijom iz metanola dobiveni su bijeli kristali 3-O-etoksikarbonil-5β,20α,22α,25R-spirostan-3β-ola (1,08 g): t.t. 154-156°C, m/z 488 (M+ za C30H48O5); 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 0,76 (3H, s, 18-CH3); 0,78 (3H, s, 27-CH3); 0,95 (3H, s, 21-CH3); 0,98 (3H, s, 19-CH3); 1,0-2,05 (27 H, kompleksni m, alifati); 1,31 (3H, t, J=7 Hz, CO2-C-CH3); 3,33-3,46 (2H, m, 26-OCH2); 4,18 (2H, q, J=7 Hz, CO2CH2); 4,40 (1H, m, 16-OCH); 4,95 (1H, m, H-3) ppm; 13C NMR (270 MHz, CDCl3) 14,3 (C-C-O2C); 14,5; 16,5; 17,1; 20,9; 23,7; 25,0; 26,4; 28,8; 30,3; 30,6; 31,4, 31,8; 35,0; 35,3; 37,0; 40,0; 40,3; 40,7; 41,6; 56,4 (C-14); 62,3 (C-17); 63,6 (C-C-O2C); 66,9 (C-26); 74,8 (C-3); 80,9 (C-16); 109,2 (C-22); 154,8 (karbonil) ppm; Rf 0,65 (silikagel, etilacetat-heksan, 1:9)
Primjer 3
Epismilagenin sukcinat
[image]
Otopina epismilagenina (200 mg, 0,48 mmol) i sukcinatnog anhidrida (60 mg, 0,59 mmol) u bezvodnom piridinu miješaju se na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika preko noći. Doda se slijedeća porcija sukcinatnog anhidrida (120 mg, 1,18 mmol), te se reakcija miješa tijekom slijedećih 24 h. Nakon dodatka slijedeće porcije sukcinatnog anhidrida (120 mg, 1,18 mmol), reakcija se zagrije na 50°C, te se miješa tijekom slijedećih 24 h. Nakon hlađenja reakcije, doda se voda (10 ml), te se vodena otopina ekstrahira s dietil-eterom (4 × 20 ml). Spojeni organski ekstrakti isperu s vodom (3 × 20 ml), suše (bezvodni MgSO4), te filtriraju. Otapalo se upari uz podtlak, te je dobiveno narančasto ulje (1,8 g) koje se kromatografira na silikagelu uz etilacetat/petroleter (1:4) kao eluens. Prekristalizacijom produkta iz acetona dobiveni su bijeli kristali epismilagenin sukcinata (87 mg): t.t. 180-182°C; 1H NMR spektar (CDCl3, 270 MHz): djelomični podaci δ 4,75 (1H, m); 4,6 (1H, m); 3,50 (1H, dd); 3,40 (1H, t); 2,6 (4H, br dd); 0,98 (3H, d); 0,95 (3H, s); 0,80 (3H, d); 0,75 (3H, s)ppm; 13C NMR (CDCl3, 68 MHz): δ 171,81; 109,27; 80,91; 74,80; 66,85; 62,25; 56,29; 41,84; 41,62; 40,65; 40,51; 40,18; 35,44; 35,01; 34,72; 32,17; 31,77; 31,38; 30,25; 29,33; 28,79; 26,93; 26,55; 23,58; 20,58; 17,11; 16,43; 14,48 ppm; Rf 0,11 (silikagel, etilacetat-petroleter, 3:7)
Claims (15)
1. Derivati sapogenina opće formule I ili II:
[image]
[image]
te njihovi stereoizomeri i racemične smjese, njihovi farmaceutski prihvatljivi predlijekovi i soli,
naznačeni time da je
u općoj formuli (I):
-R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, su, neovisno jedan o drugom, ili H, OH, =O, i OR, gdje je R = po mogućnosti supstituirani alkil, po mogućnosti supstituirani acil, karbamoil, alkoksikarbonil;
-R9, R12, R11, R13, mogu biti ili H, OH, OR, gdje R = po mogućnosti supstituirani alkil, po mogućnosti supstituirani acil, karbamoil, alkoksikarbonil;
-R14 = po mogućnosti supstituirana alkilna skupina,
….. prikazuje moguću dvostruku vezu
pri čemu se isključuje da je istovremeno:
-R1=R2=R4=R5=R6=R7=R8=R10=R11=R9=R12=R13=H,
-R3 = βOH,
-R14 = CH3
-metilna skupina na C22 je α,
-C20 je α, a na C25 konfiguracija je S.
te su općoj formuli (II):
-R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, su, neovisno jedan o drugom, ili H, OH, =O, ili OR, gdje je R = po mogućnosti supstituirani alkil, po mogućnosti supstituirani acil, karbamoil, alkoksikarbonil;
-R9, R12, R11, R13 mogu biti ili H, OH, OR, gdje je R = po mogućnosti supstituirani alkil, po mogućnosti supstituirani acil, karbamoil, alkoksikarbonil;
-R14 = po mogućnosti supstituirana alkilna skupina;
-R15 = H, po mogućnosti supstituirani alkil, po mogućnosti supstituirani acil ili glukozil;
….. prikazuje moguću dvostruku vezu.
2. Spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time da je u općoj formuli (I):
-R4, R9, R12, R13 = H
-R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R10, mogu biti neovisno jedan o drugom H, OH, =O, ili OR, gdje R = po mogućnosti supstituirani alkil, po mogućnosti supstituirani acil, karbamoil, alkoksikarbonil;
-R11= H, OH, OR, gdje je R = po mogućnosti supstituirani alkil, po mogućnosti supstituirani acil, karbamoil, alkoksikarbonil;
-R14 = alkilna skupina,
a ….. prikazuje moguću dvostruku vezu
pri čemu se isključuje da je istovremeno:
-R1=R2=R4=R5=R6=R7=R8=R10=R11=R9=R12=R13=H,
-R3 = βOH,
-R14 = CH3,
-metilna skupina na C22 je α,
-C20 je α, a na C25 konfiguracija je S.
3. Spojevi prema zahtjevima 1 ili 2, naznačeni time da je u općoj formuli (I):
-R1=R2=R4=R5=R6=R7=R8=R10=R11=R9=R12=R13=H
-R3 = H, -OH, -OMe, -OCOCH3, =O, -O-CO2Et, -O-CO-(CH2)2-CO2H;
-R14 = CH3
pri čemu se isključuje da je istovremeno:
-R1=R2=R4=R5=R6=R7=R8=R10=R11=R9=R12=R13=H,
-R3 = βOH,
-R14 = CH3,
-na C25 konfiguracija je S,
-C20 je α, a metilna skupina na C22 je α.
4. Spojevi prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačeni time da je u općoj formuli (II):
-R4, R9, R12, R13 = H
-R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R10, mogu biti neovisno jedan o drugom, ili H, OH, =O, OR, gdje R = po mogućnosti supstituirani alkil, po mogućnosti supstituirani acil, karbamoil, alkoksikarbonil;
-R11= H, OH, OR, gdje je R = po mogućnosti supstituirani alkil, po mogućnosti supstituirani acil, karbamoil, alkoksikarbonil;
-R14 = po mogućnosti supstituirana alkilna skupina,
-R15 = H, po mogućnosti supstituirani alkil, po mogućnosti supstituirani acil ili glukozil;
a ….. prikazuje moguću dvostruku vezu
5. Spojevi prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačeni time da su izabrani između slijedećeg:
[image]
6. Uporaba spojeva koji su zahtijevani u bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačena time da se rabe za proizvodnju lijekova za povećanje broja muskarinskih receptora ili za poboljšavanje funkcije muskarinskih receptora kod ljudi ili životinja.
7. Uporaba prema zahtjevu 6, naznačena time da navedeni lijek služi liječenju kognitivne disfunkcije.
8. Uporaba prema zahtjevima 6 ili 7, naznačena time da navedeni lijek služi poboljšavanju kognitivne funkcije kod pacijenta koji trpi od kognitivne disfunkcije povezane sa starenjem.
9. Uporaba prema bilo kojem od zahtjeva 6, 7 ili 8, naznačena time da navedeni lijek služi liječenju bolesti odabranih između: Alzheimerove bolesti, senilne demencije Alzheimerovog tipa, Parkinsonove bolesti, Lewieve demencije, posturalne hipotenzije, autizma, sindroma kroničnog umora, mijastenije gravis, Lambert Eatonove bolesti, bolesti i problema povezanih sa sindromom zaljevskog rata, profesionalnog izlaganja organofosfornim spojevima, te problema povezanim sa starenjem.
10. Uporaba prema bilo kojem od zahtjeva 6 do 9, naznačena time da navedeni lijek služi liječenju stanja koja su karakterizirana prisutnošću neurofibrilarnih čvorova i/ili β-amiloidnih plakova.
11. Uporaba prema bilo kojem od zahtjeva 6 do 10, naznačena time da navedeni lijek služi liječenju bolesti odabranih između Alzheimerove bolesti ili senilne demencije Alzheimerovog tipa.
12. Farmaceutski pripravak, naznačen time da ima svojstva koja dovode do poboljšanja kognitivne funkcije, te uključuje farmaceutski učinkovitu količinu derivata sapogenina formule (I) ili (II), kao što je definirano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 5.
13. Farmaceutski pripravak, naznačen time da ima svojstva koja dovode do poboljšanja kognitivne funkcije, te uključuje farmaceutski učinkovitu količinu derivata sapogenina formule (I) ili (II), kao što je definirano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, u obliku ekstrakta dobivenog iz biljaka vrsta Smilax, Asparagu, Anemarrhena, Yucca ili Agave.
14. Neterapeutski postupak poboljšavanja kognitivne funkcije kod ljudi ili životinja, naznačen time da uključuje davanje učinkovite doze derivata sapogenina formule (I) ili (II), kao što je definirano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 5.
15. Uporaba derivata sapogenina formule (I) ili (II), kao što je definirano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, naznačena time da se rabe u prehrambenim proizvodima ili pićima, radi poboljšavanja kognitivne funkcije.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9923076.5A GB9923076D0 (en) | 1999-09-29 | 1999-09-29 | Sapogenin derivatives and their use |
| PCT/GB2000/003737 WO2001023406A1 (en) | 1999-09-29 | 2000-09-29 | 5-beta-sapogenin and pseudosapogenin derivatives and their use in the treatment of dementia |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20020255A2 true HRP20020255A2 (en) | 2003-08-31 |
Family
ID=10861837
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20020255A HRP20020255A2 (en) | 1999-09-29 | 2002-03-27 | 5-beta-sapogenin and pseudosapogenin derivatives and their use in the treatment of dementia |
| HR20080467A HRP20080467A2 (hr) | 1999-09-29 | 2008-09-22 | Derivati 5-beta-sapogenina i pseudosapogenina te njihova uporaba u liječenju demencije |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20080467A HRP20080467A2 (hr) | 1999-09-29 | 2008-09-22 | Derivati 5-beta-sapogenina i pseudosapogenina te njihova uporaba u liječenju demencije |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7138427B2 (hr) |
| EP (2) | EP1724279A2 (hr) |
| JP (1) | JP2003510332A (hr) |
| KR (1) | KR100771491B1 (hr) |
| CN (2) | CN101411712A (hr) |
| AT (1) | ATE325808T1 (hr) |
| AU (1) | AU778294C (hr) |
| BR (1) | BR0014381A (hr) |
| CA (2) | CA2640998A1 (hr) |
| CY (1) | CY1105225T1 (hr) |
| CZ (1) | CZ300150B6 (hr) |
| DE (1) | DE60027913T2 (hr) |
| DK (1) | DK1224205T3 (hr) |
| ES (1) | ES2260055T3 (hr) |
| GB (1) | GB9923076D0 (hr) |
| HK (1) | HK1045525B (hr) |
| HR (2) | HRP20020255A2 (hr) |
| IL (2) | IL148920A0 (hr) |
| MX (1) | MXPA02003305A (hr) |
| NO (1) | NO324959B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ518596A (hr) |
| PT (1) | PT1224205E (hr) |
| RU (1) | RU2325396C2 (hr) |
| TR (1) | TR200200821T2 (hr) |
| UA (1) | UA82978C2 (hr) |
| WO (1) | WO2001023406A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200202382B (hr) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9923076D0 (en) | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| GB9923078D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| GB0000228D0 (en) * | 2000-01-06 | 2000-03-01 | Phytopharm Plc | Fluoro substituted sapogenins and their use |
| GB0107822D0 (en) * | 2001-03-28 | 2001-05-23 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives their synthesis and use methods based upon their use |
| WO2003082893A2 (en) * | 2002-03-27 | 2003-10-09 | Phytopharm Plc | Theraputic methods and uses of sapogenins and their derivatives |
| KR20080031062A (ko) * | 2002-03-27 | 2008-04-07 | 파이토팜 피엘씨 | 사포게닌 및 그 유도체의 치료 방법 및 용도 |
| CA2477787C (en) * | 2002-03-27 | 2011-12-20 | Phytopharm Plc | Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives |
| MXPA05004494A (es) * | 2002-10-28 | 2005-07-26 | Phytopharm Plc | Reduccion estereoespecifica de sapogen-3-onas. |
| GB0513881D0 (en) * | 2005-07-06 | 2005-08-10 | Btg Int Ltd | Core 2 GLCNAC-T Inhibitors III |
| US20080182801A1 (en) | 2003-12-22 | 2008-07-31 | Btg International Limited | Core 2 glcnac-t inhibitors |
| GB0329667D0 (en) * | 2003-12-22 | 2004-01-28 | King S College London | Core 2 GlcNAc-T inhibitor |
| GB0409567D0 (en) | 2004-04-28 | 2004-06-02 | Phytopharm Plc | Chemical compounds |
| GB0424528D0 (en) | 2004-11-05 | 2004-12-08 | Phytopharm Plc | Chemical compounds |
| GB0512726D0 (en) * | 2005-06-22 | 2005-07-27 | Btg Int Ltd | Multiple sclerosis therapy and diagnosis |
| GB0513888D0 (en) * | 2005-07-06 | 2005-08-10 | Btg Int Ltd | Core 2 GLCNAC-T Inhibitors II |
| GB0513883D0 (en) * | 2005-07-06 | 2005-08-10 | Btg Int Ltd | Diagnosis of Atherosclerosis |
| AU2010207597A1 (en) | 2009-01-24 | 2011-08-18 | Phytopharm Plc | Treatment of neurotrophic factor mediated disorders |
| CN101768202B (zh) * | 2009-02-18 | 2013-10-30 | 沈阳药科大学 | 知母中菝葜皂苷元及其衍生物的制备方法及其医药新用途 |
| WO2012010896A1 (en) | 2010-07-20 | 2012-01-26 | Phytopharm Plc | Treatment of l-dopa, dopamine agonist and/or dopamine enhancer induced disorders |
| CU20110244A7 (es) * | 2011-12-27 | 2013-08-29 | Ct De Investigación Y Desarrollo De Medicamentos Cidem | Sistemas espiroesteroidales con efectos neuroactivos y anti-inflamatorios |
| US11319338B2 (en) | 2012-04-03 | 2022-05-03 | Goldporp Pharma Limited | Timosaponin compounds |
| CN102924559B (zh) * | 2012-11-16 | 2015-10-28 | 沈阳药科大学 | 菝葜皂苷元衍生物及其制备和应用 |
| GB201305708D0 (en) * | 2013-03-28 | 2013-05-15 | Clasado Inc | Novel use |
| CN103232520A (zh) * | 2013-05-13 | 2013-08-07 | 中国药科大学 | 一种螺甾类化合物、其制备方法及医药用途 |
| CN104513289B (zh) * | 2015-01-27 | 2017-12-22 | 华东理工大学 | 知母皂苷元结构修饰的衍生物、其药物组合物及其应用 |
| WO2017075313A1 (en) * | 2015-10-29 | 2017-05-04 | Emmyon, Inc. | Furostan-3-ol derivatives as skeletal muscle hypertrophic agents |
| CN106977581B (zh) * | 2017-04-17 | 2021-01-01 | 华东理工大学 | 知母皂苷元结构修饰的衍生物的应用以及药物组合物 |
Family Cites Families (77)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB852847A (en) | 1958-03-04 | 1960-11-02 | British Drug Houses Ltd | Improvements in or relating to 6-methyl steroid compounds |
| US3575810A (en) | 1967-07-19 | 1971-04-20 | Takashi Matsushima | Method for removal of side chain of sapogenins |
| BE794362A (fr) * | 1972-01-22 | 1973-07-23 | Merck Patent Gmbh | Sulfates hydrosolubles de sterine |
| US3929769A (en) * | 1972-05-19 | 1975-12-30 | Ciba Geigy Corp | Process for the manufacture of steroid epoxides |
| CA985172A (en) * | 1972-10-06 | 1976-03-09 | Dushan M. Dvornik | Compositions and methods for reducing blood cholesterol |
| DE2416978A1 (de) * | 1974-04-08 | 1975-10-09 | Degussa | Arzneimittel mit dem hauptsapogenin der helleborus-arten als wirkstoff |
| LU81256A1 (fr) * | 1979-05-15 | 1980-12-16 | Oreal | Composition cosmetique capillaire notamment pour le lavage et/ou le demelage des cheveux,a base d'un extrait de plantes contenant des saponosides |
| IT1144136B (it) | 1980-03-05 | 1986-10-29 | Zenyaku Kogyo Kk | Glucosidi di condurango agenti antitumorali che li comprendono e procedimento per la loro preparazione |
| GB2097672A (en) | 1981-05-01 | 1982-11-10 | Pattni Ramesh Damji Devji | Process for extraction of crude sapogenins from Agave Leaves |
| JPS5855500A (ja) * | 1981-09-25 | 1983-04-01 | Tokiwa Yakuhin Kogyo Kk | １６−デヒドロプレグネノロンの製造法 |
| US4602005A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
| US4602003A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Synthetic compounds to inhibit intestinal absorption of cholesterol in the treatment of hypercholesterolemia |
| US4562250A (en) * | 1982-09-13 | 1985-12-31 | Regents Of The University Of Minnesota | Steroidal glycosides produced by Yucca tissue culture |
| US4546097A (en) * | 1983-11-04 | 1985-10-08 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Saponin-based polyether polyols, pharmaceutical compositions and a method of using same |
| US4680289A (en) * | 1985-06-05 | 1987-07-14 | Progenics, Inc. | Treatment of obesity and diabetes using sapogenins |
| JPS62234025A (ja) | 1986-04-03 | 1987-10-14 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 老人性痴呆者用食品 |
| US5017562A (en) * | 1987-02-11 | 1991-05-21 | Regents Of The University Of Minnesota | Crystalline saponin-containing complex |
| DE3838716A1 (de) * | 1988-11-15 | 1990-05-17 | Kanoldt Arzneimittel Gmbh | Arzneimittelzubereitung aus esterderivaten des hecogenins und dessen verwendung zur behandlung von benigner prostatahyperplasie |
| JPH02188528A (ja) | 1989-01-13 | 1990-07-24 | Tsurataka Tashiro | 痴呆症治療薬 |
| SG50585A1 (en) * | 1990-01-18 | 1998-07-20 | Cura Nominees Pty Ltd | Glycoalkaloids |
| SE9100342D0 (sv) | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroid esters |
| US5252729A (en) * | 1991-10-23 | 1993-10-12 | Schering Corporation | Extraction of compounds from plant materials using supercritical fluids |
| US5244887A (en) * | 1992-02-14 | 1993-09-14 | Straub Carl D | Stanols to reduce cholesterol absorption from foods and methods of preparation and use thereof |
| JPH05246866A (ja) * | 1992-03-06 | 1993-09-24 | Ruibosuteii Japan:Kk | 脳代謝促進・脳機能改善剤 |
| AU4226593A (en) * | 1992-06-26 | 1994-01-24 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides for treating hypercholesterolemia |
| DE4303214A1 (de) * | 1993-02-04 | 1994-08-11 | Wolfgang Marks | Behandlung von Erkrankungen viraler, viroidaler oder onkogener Genese durch Steroid-Saponine oder deren Aglykone |
| AU6274394A (en) | 1993-02-23 | 1994-09-14 | Pharmakon Usa, Inc. | Therapeutic herbal composition |
| CN1052636C (zh) | 1993-03-29 | 2000-05-24 | 中国科学院沈阳应用生态研究所 | 文冠果子的醇提取物在制备治疗智力低下的药物中的应用 |
| CN1092992A (zh) | 1993-03-29 | 1994-10-05 | 中国科学院沈阳应用生态研究所 | 提高脑功能的药物及其制备方法 |
| JPH06305952A (ja) | 1993-04-27 | 1994-11-01 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン経鼻投与製剤 |
| EP0696292A1 (en) * | 1993-04-28 | 1996-02-14 | Pfizer Inc. | Spirostanyl glycosidal crystalline monohydrate |
| CN1033754C (zh) * | 1993-05-31 | 1997-01-08 | 上海第二医科大学 | 知母皂甙元作为制备β肾上腺素和M胆碱受体双向调节药的用途及其制法 |
| CN1102186A (zh) | 1993-10-29 | 1995-05-03 | 沈阳医学院 | 中药薤白新成分的鉴定及用途 |
| US5589182A (en) * | 1993-12-06 | 1996-12-31 | Tashiro; Renki | Compositions and method of treating cardio-, cerebro-vascular and alzheimer's diseases and depression |
| WO1995018143A1 (en) * | 1993-12-28 | 1995-07-06 | Pfizer Inc. | Hypocholesterolemic agents |
| US5698526A (en) * | 1993-12-28 | 1997-12-16 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides |
| IL109614A (en) | 1994-05-10 | 1998-06-15 | Yissum Res Dev Co | Comestible products containing saponins |
| US5563131A (en) | 1994-08-04 | 1996-10-08 | Pherin Corporation | Pregnane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function and related pharmaceutical compositions and methods |
| US5856535A (en) * | 1994-08-18 | 1999-01-05 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Aminosterol ester compounds |
| US5840740A (en) | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol compounds and a method of treating infection using the aminosterol compounds |
| CA2198097A1 (en) * | 1994-08-30 | 1996-03-07 | Douglas J. Allen | Spirostanyl glycosidal crystals |
| CA2200436A1 (en) | 1994-09-20 | 1996-04-04 | Pfizer Inc. | Combination therapy for hypercholesterolemia |
| US6150336A (en) * | 1995-05-29 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides |
| US5840936A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol compounds useful as inhibitors of the sodium/proton exchanger (NHE) |
| US6143738A (en) * | 1995-06-07 | 2000-11-07 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic uses for an aminosterol compound |
| US5847172A (en) * | 1995-06-07 | 1998-12-08 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Certain aminosterol compounds and pharmaceutical compositions including these compounds |
| US5792635A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-11 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Method of inhibiting the sodium/proton exchanger NHE3 and method of inhibiting growth by administering squalamine |
| US5795885A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-18 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting profileration of cells by administering an aminosterol compound |
| US5763430A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-09 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of treating a viral infection by administering a steroid compound |
| JPH09100295A (ja) | 1995-06-13 | 1997-04-15 | Toray Ind Inc | 新規トリテルペノイドサポニン類およびそれを有効成分とする神経突起伸展作用を有する治療剤 |
| CU22860A1 (es) | 1995-10-12 | 2003-05-26 | Univ La Habana | Espirostanonas con funciones oxigenadas en el anillo a. como reguladores del crecimiento vegetal y su procedimiento de obtención |
| ATE205490T1 (de) | 1995-10-13 | 2001-09-15 | Banyu Pharma Co Ltd | Substituierte heteroaromatische derivate |
| FR2743561B1 (fr) | 1996-01-15 | 1998-02-20 | Fournier Sca Lab | Derives de steroides, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| KR0169536B1 (ko) | 1996-02-27 | 1999-01-15 | 손경식 | 신규한 인삼 사포닌, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항종양제 |
| US5726179A (en) | 1996-04-01 | 1998-03-10 | The University Of Toledo | Muscarinic agonists |
| CN1245982C (zh) | 1996-05-09 | 2006-03-22 | 阿姆瑞德手术有限公司 | 哮喘和气道疾病的治疗 |
| DK0930876T3 (da) | 1996-07-22 | 2005-02-14 | Renovo Ltd | Anvendelse af forbindelser, der fremmer estrogen aktivitet, til behandling af sår |
| US5804239A (en) * | 1996-07-26 | 1998-09-08 | Nouveau Technologies, Inc. | Method and composition for food flavoring |
| JP4386470B2 (ja) | 1997-05-15 | 2009-12-16 | ユニバーシティ・オブ・ワシントン | アルツハイマー病および他のアミロイド症のための組成物および方法 |
| WO1998058650A1 (en) | 1997-06-20 | 1998-12-30 | University Of Utah Research Foundation | Use of plant-alkaloids to enhance innate immunity defense mechanisms |
| JP4520033B2 (ja) | 1997-08-28 | 2010-08-04 | エフエックス ライフ サイエンシズ アクチェンゲゼルシャフト | 薬草抽出物の化学的および薬理学的標準化 |
| JP3906948B2 (ja) * | 1997-09-13 | 2007-04-18 | 本田技研工業株式会社 | 電動式変速装置の変速制御装置 |
| CN1131237C (zh) * | 1997-09-26 | 2003-12-17 | 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 | 甾体皂甙防治老年性痴呆的用途及新的甾体皂甙 |
| CA2217088A1 (en) | 1997-09-30 | 1999-03-30 | Universite De Sherbrooke | New mandevilla velutina derivatives as steady-state r-type ca2+ channel blockers, method of making and use thereof |
| JP3873097B2 (ja) * | 1997-11-06 | 2007-01-24 | 独立行政法人理化学研究所 | 抗肥満剤及び脂質代謝改善剤 |
| GB9905275D0 (en) * | 1999-03-08 | 1999-04-28 | Phytopharm Ltd | Treatment of conditions associated with membrane-bound receptors and their function |
| IL138664A0 (en) * | 1998-03-26 | 2001-10-31 | Phytopharm Plc | Smilagenin and anzurogenin-d for the treatment of alheimer's disease |
| GB9923076D0 (en) | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| KR100292406B1 (ko) | 1998-06-11 | 2001-07-12 | 윤종용 | 감광성중합체,용해억제제및이들을포함하는화학증폭형포토레지스트조성물 |
| GB2347676A (en) | 1999-03-08 | 2000-09-13 | Phytopharm Plc | Screening method |
| GB9923078D0 (en) | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| AUPP968699A0 (en) | 1999-04-09 | 1999-05-06 | Cura Nominees Pty Ltd | Therapeutic compositions and method for their preparation |
| US6544566B1 (en) * | 1999-04-23 | 2003-04-08 | Protein Technologies International, Inc. | Composition containing plant sterol, soy protein and isoflavone for reducing LDL cholesterol |
| GB9923077D0 (en) | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| GB0000228D0 (en) | 2000-01-06 | 2000-03-01 | Phytopharm Plc | Fluoro substituted sapogenins and their use |
| BR0001794A (pt) * | 2000-05-15 | 2001-12-26 | Laboratorios Biosintetica Ltda | Aplicação de fitosteróides (e seus isÈmeros), ácidofólico, cianocobalamina e piridoxina em fibrasdietéticas (alimentares) |
| US20050130948A1 (en) | 2002-03-27 | 2005-06-16 | Daryl Rees | Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives |
-
1999
- 1999-09-29 GB GBGB9923076.5A patent/GB9923076D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-09-29 DK DK00964439T patent/DK1224205T3/da active
- 2000-09-29 JP JP2001526556A patent/JP2003510332A/ja active Pending
- 2000-09-29 AT AT00964439T patent/ATE325808T1/de active
- 2000-09-29 CN CNA2008101760374A patent/CN101411712A/zh active Pending
- 2000-09-29 WO PCT/GB2000/003737 patent/WO2001023406A1/en active Application Filing
- 2000-09-29 CZ CZ20021114A patent/CZ300150B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-29 EP EP06005887A patent/EP1724279A2/en not_active Withdrawn
- 2000-09-29 IL IL14892000A patent/IL148920A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-29 KR KR1020027003973A patent/KR100771491B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-09-29 AU AU75375/00A patent/AU778294C/en not_active Ceased
- 2000-09-29 DE DE60027913T patent/DE60027913T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-29 PT PT00964439T patent/PT1224205E/pt unknown
- 2000-09-29 BR BR0014381-2A patent/BR0014381A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-29 CA CA002640998A patent/CA2640998A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-29 CN CNB008136068A patent/CN100445295C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-29 NZ NZ518596A patent/NZ518596A/en unknown
- 2000-09-29 UA UA2002043435A patent/UA82978C2/ru unknown
- 2000-09-29 RU RU2002111355/04A patent/RU2325396C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-29 ES ES00964439T patent/ES2260055T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-29 CA CA002385402A patent/CA2385402C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-29 TR TR2002/00821T patent/TR200200821T2/xx unknown
- 2000-09-29 MX MXPA02003305A patent/MXPA02003305A/es active IP Right Grant
- 2000-09-29 EP EP00964439A patent/EP1224205B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-25 ZA ZA200202382A patent/ZA200202382B/en unknown
- 2002-03-27 NO NO20021541A patent/NO324959B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-27 HR HR20020255A patent/HRP20020255A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-03-28 US US10/109,095 patent/US7138427B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-11 HK HK02106662.2A patent/HK1045525B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-17 CY CY20061100986T patent/CY1105225T1/el unknown
- 2006-08-11 US US11/502,784 patent/US7507720B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-01-25 IL IL180972A patent/IL180972A0/en unknown
-
2008
- 2008-09-22 HR HR20080467A patent/HRP20080467A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20020255A2 (en) | 5-beta-sapogenin and pseudosapogenin derivatives and their use in the treatment of dementia | |
| US20080207576A1 (en) | Substituted sapogenins and their use | |
| US20080021004A1 (en) | Sapogenin derivatives and their use in the treatment of cognitive dysfunction | |
| US20060165757A1 (en) | 5-hydroxysapogenin derivatives with anti-dementia activity | |
| PL203412B1 (pl) | Zastosowanie pochodnych sapogeniny |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20080318 Year of fee payment: 9 |
|
| ODBI | Application refused |