CZ300150B6 - Lécivo pro zlepšení kognitivní funkce nebo léceníkognitivní dysfunkce - Google Patents
Lécivo pro zlepšení kognitivní funkce nebo léceníkognitivní dysfunkce Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300150B6 CZ300150B6 CZ20021114A CZ20021114A CZ300150B6 CZ 300150 B6 CZ300150 B6 CZ 300150B6 CZ 20021114 A CZ20021114 A CZ 20021114A CZ 20021114 A CZ20021114 A CZ 20021114A CZ 300150 B6 CZ300150 B6 CZ 300150B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- optionally substituted
- substituted alkyl
- alkoxycarbonyl
- carbamoyl
- acyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- NWMIYTWHUDFRPL-UHFFFAOYSA-N sapogenin Natural products COC(=O)C1(CO)C(O)CCC2(C)C1CCC3(C)C2CC=C4C5C(C)(O)C(C)CCC5(CCC34C)C(=O)O NWMIYTWHUDFRPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 28
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 22
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 7
- JHNLZOVBAQWGQU-UHFFFAOYSA-N 380814_sial Chemical compound CS(O)(=O)=O.O=P(=O)OP(=O)=O JHNLZOVBAQWGQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 208000028571 Occupational disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010056557 Gulf war syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 claims description 2
- 101100463797 Rattus norvegicus Pgrmc1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 201000010076 persian gulf syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 41
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 40
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 40
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 17
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 17
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- INLFWQCRAJUDCR-IQVMEADQSA-N (1R,2S,4S,5'S,6R,7S,8R,9S,12S,13S)-5',7,9,13-tetramethylspiro[5-oxapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosane-6,2'-oxane] Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCCCC4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 INLFWQCRAJUDCR-IQVMEADQSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 7
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 7
- 240000002493 Smilax officinalis Species 0.000 description 7
- 235000008981 Smilax officinalis Nutrition 0.000 description 7
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 7
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 6
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 6
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 6
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 6
- GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N Sarsapogenine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N 0.000 description 6
- RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N Tigogenin Natural products CC1COC2CC(C)(OC12)C3CCC4C5CCC6CC(O)CCC6(C)C5CCC34C RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 6
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 5
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 5
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- GMBQZIIUCVWOCD-UQHLGXRBSA-N (25R)-5beta-spirostan-3beta-ol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-UQHLGXRBSA-N 0.000 description 4
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 4
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 4
- 241000605422 Asparagus asparagoides Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 244000193174 agave Species 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 102000017927 CHRM1 Human genes 0.000 description 3
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 3
- 101150073075 Chrm1 gene Proteins 0.000 description 3
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 3
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 3
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 3
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 2
- 235000005340 Asparagus officinalis Nutrition 0.000 description 2
- 102000009660 Cholinergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- -1 alkoxy carbon Chemical compound 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037410 cognitive enhancement Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 2
- 229950002323 smilagenin Drugs 0.000 description 2
- INLFWQCRAJUDCR-LYLBMTSKSA-N spirostane Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCCCC4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 INLFWQCRAJUDCR-LYLBMTSKSA-N 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000006269 (delayed) early viral mRNA transcription Effects 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POPPVIRYGJQIOF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl(trimethyl)azanium;3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C.CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 POPPVIRYGJQIOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000605447 Anemarrhena Species 0.000 description 1
- 241000605445 Anemarrhena asphodeloides Species 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- 235000005903 Dioscorea Nutrition 0.000 description 1
- 244000281702 Dioscorea villosa Species 0.000 description 1
- 235000000504 Dioscorea villosa Nutrition 0.000 description 1
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001653 FEMA 3120 Substances 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 240000007058 Halophila ovalis Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- ZQPQGKQTIZYFEF-WCVJEAGWSA-N Huperzine Natural products C1([C@H]2[C@H](O)C(=O)N[C@H]2[C@@H](O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 ZQPQGKQTIZYFEF-WCVJEAGWSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 102000006835 Lamins Human genes 0.000 description 1
- 108010047294 Lamins Proteins 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000007207 Muscarinic M1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010008406 Muscarinic M1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 235000001537 Ribes X gardonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001535 Ribes X utile Nutrition 0.000 description 1
- 235000016919 Ribes petraeum Nutrition 0.000 description 1
- 244000281247 Ribes rubrum Species 0.000 description 1
- 235000002355 Ribes spicatum Nutrition 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000009241 Smilax aspera Species 0.000 description 1
- 235000003531 Smilax aspera Nutrition 0.000 description 1
- 241001404789 Smilax glabra Species 0.000 description 1
- 235000002634 Solanum Nutrition 0.000 description 1
- 241000207763 Solanum Species 0.000 description 1
- 102400000571 Soluble APP-alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800001111 Soluble APP-alpha Proteins 0.000 description 1
- 241001312519 Trigonella Species 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 244000295923 Yucca aloifolia Species 0.000 description 1
- 235000004552 Yucca aloifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000012044 Yucca brevifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000017049 Yucca glauca Nutrition 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 230000003109 amnesic effect Effects 0.000 description 1
- 229930191283 anemarrhena Natural products 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 210000004900 c-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000768 catecholaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003098 cholesteric effect Effects 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 235000004879 dioscorea Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- GMBQZIIUCVWOCD-SGKIHABASA-N epismilagenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-SGKIHABASA-N 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- JSDSJUPEGNNVNX-NERVNPJOSA-N furospirostane Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCCCC4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CCC(C)(C)O1 JSDSJUPEGNNVNX-NERVNPJOSA-N 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000000321 herbal drug Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C([NH3+])=C(CCCC3)C3=NC2=C1 ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003585 interneuronal effect Effects 0.000 description 1
- 230000010220 ion permeability Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 235000013847 iso-butane Nutrition 0.000 description 1
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N iso-pentane Natural products CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 101150025474 mecr gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 101150083745 preT gene Proteins 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- JVKYZPBMZPJNAJ-OQFNDJACSA-N solanidine group Chemical group [C@H]12CC[C@H](C)CN1[C@H]1C[C@H]3[C@@H]4CC=C5C[C@@H](O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@]3(C)[C@H]1[C@@H]2C JVKYZPBMZPJNAJ-OQFNDJACSA-N 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229960003565 tacrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XVFJONKUSLSKSW-JTQLQIEISA-N talsaclidine Chemical compound C1CC2[C@@H](OCC#C)CN1CC2 XVFJONKUSLSKSW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229950001645 talsaclidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
Použití derivátu sapogeninu obecného vzorce I nebo II, kde R.sub.1.n., R.sub.2.n., R.sub.4.n., R.sub.5.n., R.sub.6.n., R.sub.7.n., R.sub.8.n., R.sub.10.n. jsou nezávisle na sobe H, OH, =O nebo OR, kde R je volitelne substituovaný alkyl, volitelne substituovaný acyl, volitelne substituovaný karbamoyl, alkoxykarbonyl; R.sub.3.n. je H, =O nebo OR, kde R je volitelne substituovaný alkyl, volitelne substituovaný acyl, volitelne substituovaný karbamoyl, alkoxykarbonyl; R.sub.9.n., R.sub.12.n., R.sub.11.n., R.sub.13.n. mohou být H, OH nebo OR, kde R je volitelne substituovaný alkyl, volitelne substituovaný acyl, volitelne substituovaný karbamoyl, alkoxykarbonyl; R.sub.14.n. je volitelne substituovaná alkylová skupina; R.sub.15.n. je H, volitelne substituovaný alkyl, volitelne substituovaný acyl nebo glukosyl; a ..... predstavuje volitelnou dvojnou vazbu; a jejich farmaceuticky vhodných solí navýrobu léciva pro zlepšení kognitivní funkce nebolécení kognitivní dysfunkce. Výhodne je lécivo urceno pro lécení Alzheimerovy choroby nebo senilní demence.
Description
Použití derivátu sapogeninu obecného vzorce I nebo li. kde R,. IG. Κ.,. 1G. R„. R7. iG- R:fJ jsou nezáv isle na sobě 11. OH.
O nebo OR. kde R je volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný aevl. volitelně substituován} karbamo}!. alkoxy karbonv I: Říjeli. O nebo OR. kde Rje volitelně substituovaný· alky I, volitelně substituovaný acy I, volitelně substituovaný karbamo} 1. alkow karbone I: R„. R];. RH. R,; mohou byl 11. Ol 1 nebo OR. kde R je volitelně substituovaný alky I. \ ol itelně substituován} aev I. volitelně substituován} karhamov l. alkoxv karbonv i: R[ (je vol itelně subslítuov aná alky lová skupina: R^ je ll. volitelné substituovaný alk} I. volitelně subsliluovaný aev 1 nebo glukos} I: a představuje volitelnou dvojnou vazbu: a jejich farmaeeutíekv vhodných solí na výrobu léčiva pro zlepšení kognitivní funkce nebo léčení kognitivní dysfunkce. Výhodně je léčiv o určeno pro léčení Alzheiinerovv choroby nebo senilní demcnce.
P , ' % l·:
II
I<
Léčivo pro zlepšení kognitivní funkce nebo léčení kognitivní dysfunkce
Oblast techniky 5
Tento vynález se týká použití derivátů sapogeninu, zejména 5-/T-sapogeninu a pseudosapogeninu pro výrobu léčiva pro zlepšení kognitivní funkce nebo léčení kognitivní dysfunkce, jako stavů charakterizovaných deficiencí počtu nebo funkce mezimembránových receptorů. V následujícím textu bude tento vynález popsán hlavně s ohledem na léčbu Alžheimerovy choroby (AD) a senilio ní demence Alzheimerova typu (SDAT), která sc projevuje deficiencí počtu receptorů. Nicméně je zřejmé, že se tento vynález vztahuje obecně k léčbě stavů způsobeným vnitřními patologickými stavy a/nebo nepříznivými vnějšími podmínkami, které jsou charakterizovány deficiencí počtu mezimembránových receptorů nebo deficiencí přenosů ve spojeních mezi neurony nebo spojeních mezi neurony a buňkami efektorů.
Stavy typu uvedeného výše zahrnují Parkinsonovu chorobu, I.cwiho demenci, posturální hypotenzi. autizmus. syndrom chronické únavy, myastenii gravis. Lambert Eatonovu chorobu, choroby a problémy spojené se syndromem Války v zálivu, nemoci z povolání vlivem vystavení organofosíátovým sloučeninám a problémy spojené se stárnutím.
Dosavadní stav techniky
Alzheimerova choroba a senilní demence Alzheimerova typu (SDAT) jsou závažnými a rostoucí25 mi problémy ve společnostech, kde sc díky růstu životní úrovně a zvládnutí chorob posouvá demo grafický profil ke starší populaci. Činidla, která mohou léčit nebo pomoci při snaze o zvládnutí AD/SDAT jsou velice žádoucí.
Věkem podmíněné poškození paměti (VPPP) je charakteristické pro starší pacienty, kteří si, so přestože jsou psychologicky a fyzicky normální, stěžují na ztrátu paměti. Je to sice nedostatečně definovaný syndrom, ale činidla, která jsou účinná při léčbě AD/SDAT, mohou mít pro tyto pacienty svoji hodnotu.
Výzkum AD/SDAT se provádí tradičními a konvenčními metodami a disciplínami medicínského b výzkumu. V konvenční medicíně existuje několik přístupů k léčbě AD/SDAT. Je známo, že biochemické procesy v mozkové kůře podporující paměť jsou (přinejmenším částečně) zprostředkovány c hol iny. Odborníci v oboru vědí, že mechanizmus „zprostředkování choliny může být přímo přičítán účinku acetyIcholinu na receptory', a že tyto účinky jsou přímé. Další, klinicky použitelné efekty mohou být také způsobeny modulací uvolňování acety Ichol inu z presy napticw kých nervových zakončení nebo inhibicí enzymů rozrušujících acety Icholin. Tyto modulační faktory mohou být použity v neuronech, kde zprostředkovatelem není eho lin; tyto účinky se označují jako nepřímé. Některé pokusy o léčbu se zaměřují na jiné zprostředkovatele, jako je
5-hydroxvtryptamin. který je zprostředkovatelem v jiných oblastech mozku, jako např. jádro středního mozku. Ale protože vlákna z těchto oblastí vedou do mozkové kůry. kde je primárním t? přenašečem acetylcholin, zaměřuje se pozornost výzkumu vhodných léčebných činidel na zvládnutí tohoto zprostředkovatele.
Cholinová strategie léčby AD/SDAT se zaměřuje na určité body na cestě vytváření, uvolňování v synapsích a odstraňováni acetylcholinu.
Jedním z přístupů jc léčba vysokými dávkami lecitinu a dalšími prekurzory acetylcholinu. Jeho použití pro trvalé zlepšení kognitivních schopností je omezené.
Další přístup zahrnuje použití rostlinných drog jako např. extraktu z kořene sivěnky přímořské, který zlepšuje účinnost transfe rázy e holin acetylcholin (CAT) a sekreci faktoru růstu nervů
CZ 300150 Bó (FRN) v mozku. Orální aplikace FRN nemá žádný účinek na neurony centrálního nervového systému (CNS), protože je to bílkovina o vysoké molekulové hmotnosti, která neprojde rozhraním krevní řečiště-mozek. Ale činidla, která tímto rozhraním projdou a mají stimulační účinek na syntézu FRN v centrálním nervovém systému, se nabízejí k použití pro zlepšení paměťových funkcí.
Výsledky třetího klinického přístupu, který' používá inhibitory eholineslerázy, jako např. hydrochlorid takrinu. jsou nepatrně pozitivnější než u přístupu uvedených výše. Látky získané z rostlin používaných v čínské a západní medicíně, například huperzin, galantamin a fyzostigmin vykazují určitý - i když limitovaný - přínos k léčbě AD/SDAT v klinických studiích a také při laborator10 ním modelování. Všechny tyto látky jsou inhibitory aeety lcholin esterázy (AChE). U pacientů s AD/SDAT mohou redukovat syntézu acetylcholinu (ACh), redukovat uvolňování acetylcholinu z presynaptických zásobníků a snižovat počet nebo funkčnost postsynaptických (Ml) receptorů. Pozorována může být i redukce presynaptických M2 receptorů. Prospěšný účinek ACh inhibitorů se přičítá zvýšení hladin acetyl eholinu v synapsích v mozku zpomalením destrukce uvolněného i? přenašeče.
Je známo, že sloučeniny, které modulují choltncrgické funkce, ovlivňují paměť a její vybavovací schopnosti. Například nikotin stimuluje nikotinové acetylcholinové receptory a zlepšení krátkodobé paměti při kouření se přičítá účinku nikotinu. S kopo lamin, antagonista acetylcholinu. způ2o sobuje amnézii a zhoršuje kognitivni-funkce, což se pří psychomotorických testech projevuje jako prodloužení času jednoduchých reakcí, pravděpodobně jako výsledek zhoršení pozornosti, a z tohoto důvodu se používá jako doplněk léčby bolesti. Amneslický účinek skopolaminu se může kompenzovat nikotinem.
Existují dvě skupiny subtypu nikotinových receptorů (a a β). a každá obsahuje čtyři podskupiny, které se liší ligandy. Role nikotinových receptorů v CNS na molekulární úrovni není dobře prostudována. Je možné, že činidla, která se vážou na nikotinové receptory, mohou modifikovat rychlost výměny na muskarinových receptorech v mozku. Nikotinové receptory jsou iontové kanály pro vstup ligandů a jejich aktivace způsobuje prudký (milisekundy) vzrůst permeabilily
5i) buněk pro Na' a Ca , depolarizace a excitace.
Další skupina cholínergických receptorů může být stimulována nmskarinem. Muskarinové (M) receptory jsou G proteinové spřažené receptory'. Odezvy muskarinových receptorů jsou pomalejší; mohou být excitační nebo inhibiční. Nejsou nezbytně spojeny se změnami v permeabilitč iontů. Klonováním eholinovýeh receptorů bylo objeveno pět typů muskarinových receptorů označovaných ni| mj. Farmakologické účinky jsou spojovány se čtyřmi receptory', kterč jsou označovány M|-Ms podle farmakologické specifikace.
S použitím specifických receptorovýeh bílkovin a monoklonálních protilátek je možné dále loká40 lizoval muskarinové receptory v mozku jako mi (postsynaptické) a rm (presynaptieké). Presynaptickč muskarinové receptory jsou považovány za inhibitory', vazba Ach na tyto receptory vyvolává zpětnou vazbu pro uvolňování Ach a tím tlumí uvolňování dalšího Ach. Selektivní antagonisté receptoru, které jsou do mozku distribuovány přednostně proto, mohou být vhodné při léčbě Alzheimerovy choroby.
Je známo, že při chorobách, jako jsou AD/SDAT, dochází k neuronovým ztrátám a deficitům cholinergieké nervové funkce. Uvažuje se, že vysoce afinitní nikotinová vazebná místa na zbývajících chol ínergických neuronech se mohou při léčení těchto chorob konvertovat na nízko afinitní vazebná místa, čímž sc udrží uvolňování přenašeče. Snížením afinity nikotinových vazebných míst se lze vyhnout rychlému znccitlivujíeímu procesu.
Aktivace agonistů na nikotinových receptorech v mozku má velmi rychlý začátek a vykompenzování. Snížená afinita nikotinových receptorů bude redukovat znecitlivující proces. Schwarz R. D.
a kol. (J. Neuro Chem 42 (1984), 1 495-8) ukázali, že nikotinová vazebná místa jsou preT synapticky umístěna na cholinergických (a také 5-hydroxytryptaminergiekých a katecholamínergických) nervových zakončeních. Změna na vysoce afinitních vazebných místech při AD/SDAT může také indukovat změnu modulačního účinku, který mohou mít nikotinová vazební místa na jiné přenášeeí systémy.
Presynaptické eholinergieké mechanizmy jsou také pod inhibující kontrolou (jABAergickýcb neuronu a tato inhibice sc považuje za intenzifikační faktor při AD/SDAT. Odstranění nebo redukce této inhibice zesiluje presynaptiekou kortikální cholinergickou aktivitu a zlepšuje kognitivní procesy.
Interakce interneuronálních vláken inervováných nikotinem (redukujícím vazebnou afinitu) a dis inhibice GABAergiekýeh vláken mají obě presynaptický lokus.
Toto je zjednodušený model centrálního přenosu, ale poskytuje rámec pro porozumění pokusům, i? které byly učiněny pro zvýšení efektivní koncentrace acetylcholinu v centrálních synapsích. Toto dále ilustruje koncept přímé a nepřímé akce. Existují nevýhody spojené se třemi konvenčními terapeutickými přístupy k léčbě AD/SDAT zmíněnými výše: doplnění Ach prckurzoru, vytěsnění agonisty a inhibice acety leholin esterázy. Tyto léčebné postupy mohou mít za následek krátkodobé zvýšeni dostupnosti Ach, což může aktivovat mechanizmus zpětné vazby, který má za následek znecitlivění postsynaptickýeh receptorů. Z teoretického hlediska nemůže být očekáván žádný dlouhodobý přínos a. pokud je léčba přerušena, veškerý' přínos pro zvládnutí AD/SDAT a AAMI zmizí a stav se může dokonce zhoršit.
Ukázalo sc, že sloučenina s aktivitou agonisty M, a antagonisty MýAE zvyšuje kognitivní vykoulí nost ii SDAT pacientů (Sramak a kol., Life Sciences vol. 2. No. 3, 195-202, 1997). Avšak tato sloučenina vykazuje nepřijatelné eholinergieké vedlejší účinky, jako jsou únava, průjmy a nevolnost.
Radikálnější přístup k AD/SDAT a AAMI se zaměřuje na zvýšení počtu postsynaptickýeh (MJ receptorů v mozku. Je známo / čínského patentu CN 1096031 A, že sarsasapogenin (SaG) může so regulovat M] eholinergieké receptoiy směrem vzhůru.
Byly publikovány patentové dokumenty, které nárokují použití řady steroidních sapogeninů. které mají spirostanovou, furo-spirostanovou, spi roso lanovou nebo solanidinovou strukturu, při léčbě chorob. Dva dokumenty jsou zde obzvlášť důležité; čínský patentový dokument
3? CN 1096031A popisuje dvousměrné regulační účinky spirostanového sapogeninů sarsasapogeninu na /7-adrenergní a M-cholincrgní receptory. Závěry tohoto dokumentu jsou však strohé. Dalším důležitým dokumentem je patentová publikace DL 4303214AI, která nárokuje použití velmi širokého rozmezí saponinů a sapogeninů při léčbě celého rozmezí chorob, u kterých autoři předpokládají virový původ, fento závěr je však pochybný vtom, že je zřejmé, že pro velmi velký počet stavů, které jsou charakterizovány deficitem synaptiekých přenosů, neexistuje žádný infekční element, takže základní premisa uvedeného vynálezu je chybná. Navíc autoři neprezentují žádná data. která by dovolovala znalcům v oboru vybrat preferovanou sloučeninu z velkého poctu nárokovaných.
Podstata vynálezu
Autoři tohoto vynálezu zjistili, že určité deriváty sapogeninů vykazují schopnost regulovat receptory. Především bylo zjištěno, že tyto sloučeniny zvyšují počet M2 receptorů v mozku. Tedy, podle jednoho aspektu tohoto vynálezu, je umožněno použití derivátu sapogeninů o obecném vzorci (1) nebo (Π) při výrobě léku pro léčbu stavů charakterizovaných defieiencí počtu nebo funkčnosti mezi membránových receptorů.
Odborníci v daném oboru techniky si jistě uvědomí vztah mezi saponiny a odpovídajícími sapogeniny, a to, Že sapogeniny mají tendenci rozpouštěl se v tucích, zatímco saponiny ve vodě.
-3CZ 300150 B6
Sapogeniny jsou proto schopnější překonat bariéru mezi krví a mozkem. Odborníci si také budou vědomi epimerizace určitých sapogeninů v podmínkách kyselé hydro lýzy.
Variace farmako logických vlastností a far mako dynam ické ho působení různých typů sapogeninů 5 podtrhuje potřebu výběru těch činidel, která jsou nejvhodnější pro léčbu A/SDAT. Zjištění nových skutečností o činnosti derivátů sapogeninů umožnilo určit, které látky jsou nej vhodnější pro léčbu AD/SDAT apod.
Autoři zjistili. žc výše popsané vlastnosti se projevují u derivátů sapogeninů, u kterých je A/B io kruhová konformace kondenzovaného systému cyklů Cis.
S ohledem na výše uvedené úvahy jc předmětem vynálezu použití derivátů sapogeninů obecného vzorce I nebo 11
<4 1<5 ]5 00/ kde v obecném vzorci l
- R|, R). R4. R5, R(, R7, Rg, Riojsou nezávisle na sobě H, OH, =0 nebo OR. kde R = volitelně 20 substituovaný alkyl, volitelně substituovaný acyl, volitelně substituovaný karbamoyl, alkoxykarbonyl;
-Ri jc H, -O nebo OR, kde R = volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný acyl, volitelně substituovaný karbamoyl, alkoxykarbonyl;
IC. R|?, Rh, Rh mohou být H. OH nebo OR, kde R = volitelně substituovaný alkyl, volitelně 25 substituovaný acyl, volitelně substituovaný karbamoyl. alkoxykarbonyl;
- Ru ~ volitelně substituovaná alkylová skupina,
- 4 C/. 300150 B6 představuje volitelnou dvojnou vazbu.
a v obecném vzorci II
-R,. R2. R.i. Rí. R(, R^. Rs, Riojsou nezávisle na sobě 11. OH. -O nebo OR, kde R = volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný acyl, volitelně substituovaný karbamoyl. alkoxykarbonyl;
- IG je H. -O nebo OR, kde R-volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný aeyl, volitelně substituovaný karbamoyl, alkoxykarbonyl;
- R<). R]2· Rn- Ro mohou být H, OH nebo OR. kde R = volitelně substituovaný alkyl, volitelně κι substituovaný acyl. volitelně substituovaný karbamoy l. alkoxykarbonyl;
- Ru volitelně substituovaná alkylová skupina;
- R]s = H. volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný acyl nebo glukosy!;
.... představuje volitelnou dvojnou vazbu ajejich farmaceuticky vhodných soli na výrobu léčiva pro zlepšení kognitivní funkce nebo léčení kognitivní dysfunkce.
Kromě základního provedení zahrnuje vynález i řadu výhodných provedení, / nichž lze uvést zej měna:
-v obecném vzorci I R4, R9. R·· Rp = H; R[. R2, IC. R(„ R^, Rx, R10 jsou nezávisle na sobě H,
OH, -O nebo OR. kde R = volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný aeyl, volitelně substituovaný karbamoyl, alkoxykarbonyl; R2, je H, =0 nebo OR. kde R - volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný acyl, volitelně substituovaný karbamoyl. alkoxykarbonyl; RN = II. OH. OR. kde R = volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný aeyl, volitelně substituovaný karbamoyl. alkoxykarbonyl; R,., = volitelně substituovaná alkylová skupina, a .... předsta25 vuje volitelnou dvojnou vazbu;
- v obecném vzorci 1 R| = R2 - R.t - R5 = Rf) = R? = RH - Rl0 ~ Ri 1 = R(J = R = Rl2 = H. R.i-H, OH. OMe. OCOCl 12, -(), -O-CTT-Rt. -O-CO-(CH2)2 CO2H; R= CTI,;
v obecném vzorci 11 R}. R(J, R,?1 Rn — H; Rh R2, R;„ R5, Rť). R?. Rs. Rm mohou být nezávisle 11a sobě íl. OH. -O nebo OR. kde R volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný acyl.
volitelně substituovaný karbamoy l, alkoxykarbonyl; Rn - II, OH, OR. kde R - volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný aeyl, karbamoyl, alkoxykarbonyl: R] j = volitelně substituovaná alkylová skupina; R|5= H. volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný aeyl nebo glukosy I; a představuje volitelnou dvojnou vazbu.
- derivát sapogeninu se volí z následujících sloučenin:
- s .
C7. 300150 Bó
-6 C.7. 300150 Bó derivát sapogeninu se volí z následujících sloučenin
- léčivo je pro zlepšení kognitivní funkce u humánních pacientů trpících kognitivní dysfunkcí podmíněnou věkem;
-léčivo je pro léčení choroby zvolené z Alzheimerovy choroby, senilní demence Alzheimerova typu. Parkinsonovy choroby. Lewiho demence. posturální hypolenze. aulizmu, syndromu chronické únavy. Myastenie gravis, Lambert Eatonovy choroby, chorob a problémů spojených sc syndromem Války v zálivu, nemocí z povolání vlivem vystavení organofosfátovým sloučeninám a problémů spojených sc stárnutím;
- léčivo jc pro léčení Alzheimerovy choroby nebo senilní demence Azhcimcrova typu.
Následuje vysvětlení některých termínů používaných v tomto textu:
„Acyl“ znamená H CO· nebo Alkyl-CO- skupina, kde alkylová skupina je popsána dále. Výhodné acylv obsahují nižší alkyl. Typické acylovc skupiny jsou formyI. acetyl. propanoví. 2 metyl propanoví, butanoví a palmítoyl.
„Alkyl označuje alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která může být přímá nebo větvená a obsa20 huje od asi 1 do asi 20 uhlíkových atomů v řetězci. Výhodně má alkyl od 1 do asi 12 uhlíkových atomů v řetězci. Rozvětvení znamená, že jedna nebo více nižších alky lovýeh skupin jako methyl, ethyl nebo propyl jsou připojeny k lineárnímu alkylovému řetězci. „Nižší alkyl znamená asi 1 až asi 4 uhlíkové atomy v řetězci, který může být lineární nebo větvený. Typické alkylové skupiny jsou methyl, ethyl, n-propy 1, i—propyl. n-butyl, t—butyl. n-pentyl, 3-pentyI.
„Volitelně substituovaný znamená, že zmíněná skupina může být substituována jedním nebo více substiluenty, které mohou být stejné nebo různé. Jsou to halogen, alkyl, cykloalkyl. hydroxy, alkoxy. amino, acylamino, aryl, aryl amino, karboxy, alkoxyearbonyl, aralkoxykarbonyl. heteroaralkoxykarbonyl. popřípadě substituovaný karbamoyl.
Termín „farmaceutický prostředek označuje prostředek obsahující sloučeninu vzorce 1 nebo II a nejméně jednu komponentu vybranou ze skupiny zahrnující farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla, adjuvans, exeipienty nebo vehikula, jako jsou konzervační činidla, plnidla, dezintegraění činidla, zvlhčovadla, emulgátory, suspenzní činidla, sladidla, barviva. parfémovaeí činidla, anti35 bakteriální činidla, proti houbová (proti plí snová) činidla, lubrikanty a dávkovači činidla, v závislosti na povaze režimu podávání a dávkovačích formách.
„Farmaceuticky přijatelný“ znamená, že je v rámci platných medicínských předpisů, vhodný pro použití v kontaktu s buňkami lidí a nižších živočichů bez nepřípustné toxicity, podráždění, alergické odezvy apod. a odpovídá rozumnému poměru prospěch/riziko.
„Farmaceuticky přijatelné formy dávkování označuje formy dávkování sloučeniny podle vynálezu a zahrnuje např. tablety, dražé, prášky, elixíry; sirupy, kapalné preparáty včetně suspenzí, spreje, inhalaění tablety, pastilky, emulze, roztoky, granule, kapsle a čípky, právě tak jako kapalné preparáty pro injekce včetně lipozomových preparátů. Techniky a složení lze najít obecně v posledních vydáních Remington, Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co.,
Easton. PA.
-7C7 300150 Bó
V textu používaný termín „farmaceuticky přijatelná proléčiva označuje proléčiva z vhodných sloučenin podle tohoto vynálezu, která jsou v rámci platných medicínských předpisů vhodná pro použití v kontaktu s lidskými a zvířecími tkáněmi bez nepřípustně toxicity, podráždění, alergické odezvy apod.. odpovídají rozumnému poměru prospčch/riziko a jsou účinná pro zamýšlené použití právě tak jako zwitteriontové formy, kde je to možné, sloučenin podle vynálezu. Termín „proléčivo označuje sloučeniny, které se rychle transformují in vivo za vzniku mateřské sloučeniny výše uvedeného vzorce, například hydrolýzou v krvi. Funkční skupiny, které se mohou rychle transformovat metabolickým štěpením in vivo, tvoří třídu skupin reagujících s karboxylovýtni skupinami sloučenin podle tohoto vynálezu. Díky snadnosti, s kterou se metabolicky štěpilo telné skupiny sloučenin podle tohoto vynálezu štěpí in vivo, sloučeniny nesoucí tyto skupiny působí jako pro—léky. Důkladná diskuse o proléeíeh/proléčiveeh se vede v následující literatuře: Desing of Prodrugs, 11. Bundgaard, ed., Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K. Wídder ct al, Ed„ Academie Press, 42, p. 309-396, 1985; A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, ed., Chapler5; Design and Applications of Prodrugs
p. 113-191, 1991; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgaard, 8, p. 1-38, 1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, p. 285, 1988; Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al, 32, p, 692, 1984; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuehi and V. Stella. Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, které jsou zde uvedeny jako odkazy.
21) „Farmaceuticky přijatelné soli znamená relativně netoxické adiční soli anorganických nebo organických kyselin a bazické adiční soli sloučenin podle tohoto vynálezu. Ty mohou vznikat také in šitu při konečné izolaci a čištění sloučenin. Zejména adiční soli kyselin se mohou připravit oddělenou reakcí vyčištěné sloučeniny ve formě volné báze s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou a izolací takto vzniklé soli. Viz například S. M. Bcrge a kok, Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66; ρ, 1 19 (1977). eož je zde uvedeno jako odkaz, Adiční soli zásad se mohou připravit také oddělenou reakcí vyčištěné sloučeniny v její kyselé formě s vhodnou organickou nebo anorganickou zásadou a izolací takto vzniklé soli. Adiční soli zásad zahrnují farmaceuticky přijatelný kov a aminové soli.
Některé deriváty sapogenínu relevantní pro tento vynález se mohou vyskytovat v přírodní formě v řadě rostlinných druhů, zvláště zrodu Smilax, Asparagus, Anemarrhena, Yueca a Agáve.
V současné době jsou předmětem největšího zájmu druhy Smilax regelii Kilip & Morton všeobecně známý jako Hondurasská sarsaparilla; Smilax aristolochiaefolia Míller-známý jako
Mexická sarsaparilla; Smilax ornata 1 Ioo ker - známý jako Jamajská sarsaparilla, Smilax aspera známý jako Španělská sarsaparilla; Smilax glabra Roxburgh: Smilax febrifuga - Kunth - známý jako Ekvádorská nebo Peruánská sarsaparilla; Anemarrhena asphodeloides Bungc; Yueca schidigera Roezl cx Ortgies a Yueca brevifoglia Engelm. Relevantní deriváty sapogeninu se mohou vyskytovat i u dalších rodů, například Dioscorea, Tri 11 i um, Solanum, Strophantus,
Digitalis a Trigonella. Avšak některé deriváty sapogeninu z těchto zdrojů mají nežádoucí vlastnosti a proto se nedoporučují pro použití v tomto vynálezu.
Deriváty sapogeninu podle tohoto vynálezu mohou být i komerčně dostupné; dodavatelé jsou v oboru dobře známí a jsou to například Sigma Aídrich, Research Plus Inc., Stcraloids Inc., atd ...
Tento vynález jako další aspekt poskytuje způsob přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu.
Substituované sapogeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravit syntetickými metodami. Například se mohou připravit z nesubstituovanýeh derivátů sapogeninu. které se vyskytují v přírodě nebojsou dostupné na trhu,jak bylo uvedeno výše.
Pokud se vychází z těchto nesubstituovanýeh sapogeninu, může reakee zahrnovat přinejmenším jeden substituční krok, ve kterém se na derivát sapogeninu substituuje funkční skupina; obvykle je výchozím produktem nesubstituovaný sapogenin mající požadovanou stereochemii a reakce
-8Q7. 300150 B6 může zahrnovat substituci jedné ze skupin OH požadovaným funkčním radikálem; výhodnými výchozími produkty jsou smilagenin a cpismilagcnin.
Vhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravit aplikací nebo adaptací známých metod, kterými se míní metody až dosud používané nebo použité v literatuře, například popsané R. C. Larockem v Comprehensive Organic Trans formát ion s, VCH publishers, 1989.
Při dále popisovaných reakcích může být nezbytné chránit reakční funkční skupiny, například hydroxy- nebo karboxy- skupiny, které jsou požadovány u výsledných produktu, aby se io zabránilo jejich účasti při reakcích. Mohou se použít konvenční chránící skupiny vc shodě se standardní praxí, například viz T. W. Green a P. G. M. Wuts v 'Proteetive Groups in Organic
Chemistry“. John Wiley a synové, 1991; J.F.W. McOmie v “Proteetive Groups in Organic Chemistry“ Plenům Press, 1973.
Takto připravené sloučeniny se mohou z reakční smčsi získat konvenčními prostředky. Například sc mohou oddělit oddestilováním rozpouštědla z reakční směsi, nebo pokud to je nezbytné, po oddestilování rozpouštědla z reakční směsi vlitím zbytku do vody a následnou extrakcí organickým rozpouštědlem nemísítelným s vodou a oddestilováním rozpouštědla / extraktu. Navíc se produkt, pokud je to požadováno, může dále čistit různými technikami, jako je rekrystalizace.
2(i reprecipitace nebo různé chromatografické techniky, zvláště chromatografíe na koloně nebo na tenké vrstvě.
Dále tento vynález poskytuje farmaceutický prostředek, který má vlastnosti zlepšující kognitivní funkce, a který obsahu je jako účinnou složku derivát sapogeninů podle tohoto vynálezu.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je. že deriváty sapogeninů podle tohoto vynálezu jsou steroidní; výhodně mají neestrogenový účinek.
Dále tento vynález jako jiný aspekt poskytuje farmaceutický prostředek, který má vlastnosti o zlepšující kognitivní funkce, a který' obsahuje jako účinnou složku derivát sapogeninů podle tohoto vynálezu ve formě extraktu pocházejícího z rostliny rodu Smilax. Asparagus, Anemarrhena. Yucca nebo Agáve.
Jistě bude oceněno, že vynález zahrnuje i použití výše uvedených prostředků. Tedv jako pátý aspekt tento vynález poskytuje způsob zlepšení kognitivní funkce, který zahrnuje podávání účinné dávky derivátu sapogeninů podle vynálezu člověku nebo zvířeti.
Vynález také poskytuje způsob zlepšení kognitivní funkce u člověka nebo ne lni mano id ního živočicha, který zahrnuje podávání účinné dávky derivátu sapogeninů podle vynálezu, l ake se týká
4(i použití derivátů sapogeninů podle vynálezu v potravinách nebo nápojích pro zlepšení kognitivní funkce.
Termín ..kognitivní funkce“ se vztahuje k takovým funkcím, jako jc myšlení, úsudek, paměť, představivost a učení.
Podle dalšího aspektu se vynález týká prostředku, který- má vlastnosti zlepšující kognitivní funkci, který' zahrnuje alespoň dva, výhodně dva, deriváty sapogeninů podle vynálezu.
Při identifikaci sloučenin, které by sc mohly používat při léčbě SDAT a dalších nemocí charakterizovaných redukcí počtu receptorů nebo synaptických přenosů, uvažovali vynálezci o potřebě určit sloučeniny, které by měly požadované účinky, ale neměly by účinky estrogenu, protože ty jsou nepřijatelné zvláště pro pacienty mužského pohlaví. Velký počet sloučenin nárokovaných patentovým dokumentem DE4303214A1 má estrogenove účinky a jsou tudíž nepřijatelné.
Výhodné deriváty' sapogeninů podle tohoto vynálezu nevykazují estrogenovou činnost. Navíc
-9 CZ 300150 B6 byly tyto sloučeniny testovány na rozdílných stero i dn ích receptor ech a bylo zjištěno, že nemají žádné účinky na jakémkoliv z následujících receptorů:
Progesteron
Glukokortikoid
Testosteron.
Deriváty sapogeninu podle tohoto vynálezu byly také testovány z hlediska své aktivity' ve velkém počtu in vitro testů. Vzorky/cxperimenty, které byly zvažovány podle závažnosti z hlediska stanovení možných účinků na zvýšení počtu mezi membránových receptorů, byly následující:
Buňky vaječníku čínského křečka (CHO) bvly transfektovány fragmentem DNA kódujícím pro muskarinový receptor. Buněčná linie použitá pro většinu experimentů byla buněčná linie exprimující m2 receptor.
Postupy a výsledky těchto experimentů jsou nyní popsány po řadě.
Experimenty s CHO buněčnou linií
Zkoumaly se účinky různých sloučenin na expresi m2 receptorů CHO buňkách transfektovaných DNA pro m2 reeeptory. Počty receptorů byly analyzovány s použitím tritiované vazby QNB a odečtením nespecifických vazeb. Sloučeniny se rozpustily v DMSO a DMSO bylo použito jako kontrolní vzorek. Sloučeniny se testovaly v rozmezí výsledných koncentrací. Byly také testovány v přítomnosti a nepřítomnosti tamoxifenu, abv se vyzkoušelo odlišení mechanizmu zprostředkovaném estrogenovýmí reeeptory.
2> Sloučeniny jsou účinné, pokud jejích vliv na expresi receptorů daný procentuálním zvýšením oproti kontrolnímu vzorkuje větší než 15 %.
Výsledky jsou shrnuty níže v tabulce 1.
- 10 CZ 300150 B6
Tabulka 1: Účinky derivátů sapogeninu na expresi m2 receptorů v CHO buňkách.
| Sloučenina | Molární koncentrace | Aktivita | |
| MeCrx-x | *, o I Ql I f^fy-θ H | io-5 | Aktivní |
| C' “'N | ýZ' | io·5 | Aktivní |
| ll l· | 5050 1 | 10*3 | Aktivní |
| H | IO-3 | Aktivní | |
| c 1 | 4 . | 10-’ | Aktivní |
| EtOjCďCx | H | IO-5 | Aktivní |
| Ηφ/κΧ Η Su | X'- Uftgwin | 10‘5 | Aktivní |
| xt Η | X Epitaflacetd· | IQ'3 | Aktivní |
| X Sam | tX rl upofeeÍn icctal | 10“* | Aktivní |
| X s | H nihgenu acrtat | IO*3 | Aktivní |
| X | X H Zptmilafou· aectat | 10“s | Aktivní |
| SmflageaAic | 1(T5 | Aktivní |
- 1? CZ J(JUINI tió
- 13CZ 300150 B6
| ΑκΓ h/M\z Η 16a-Hyd roxy becocenín | IO'5 | Neaktivní |
| XiC | 10’5 | Neaktivní |
| Dioijerin | 10® | Neaktivní |
| Diosgenia acdat | 10’5 | Neaktivní |
| DMsgtnin bcnzoaJ | 10*5 | Neaktivní |
| 6-McfltyldÍMgenm | 10‘5 | Neaktivní |
| 10~5 | Neaktivní | |
| J3J Rrkocwům | 10^ | Neaktivní |
| 7-Katodnagaiin —-.....- | 10'5 | Neaktivní |
- 14CZ 300150 Bó
| 45^ ll-Ketoradtogcnn | IO'5 | Neaktivní | |
| OR ° 1 | 1(T5 | Neaktivní | |
| hoATJ | |||
| LJ-Bromo-ll-ketorockogemn | |||
| 4^ | IO’5 | Neaktivní | |
| oW OA£ | |||
| óp-ÁcetoiytigogenoBe |
Výsledky experimentů tedy ukazují, že deriváty sapogeninu podle tohoto vynálezu bvly schopny > zvýšit počet muskarinových receptorů exprimovaných na povrchu Cl 10 buněk kultivovaných in— vitro. Účinek nebyl antagonizován tamoxilenem. což znamená, že mechanizmus nezahrnoval estrogenový receptor.
Podle experimentů se zdá. že sloučeniny podle tohoto vynálezu přispívají k normalizaci počtu io muskarinových receptorů - tj. mají tendenci chránit před poklesem počtu receptorů v čase a také obnovují počet receptorů na normální hladiny, pokud jsou přidány k buňkám, ve kterých počet receptorů poklesl.
Uvažuje se, že účinek aktivních sloučenin nárokovaných v tomto vynálezu by mohl působit i? prostřednictvím účinku na G-protein a že účinky na počty receptorů jsou sekundárním projevem k tomuto účinku, Pokud je stimulován receptor spojený s mezimembránovým G-proteincm, iniciují se dvě základní množiny událostí; odezva u sku teč ή o vatě le a ί n terna I izace receptoru.
Následné zpracování receptoru do stavu, ve kterém je opět ve formě na povrchu buňky nebo jiné membrány, kde může reagovat s ligandem jiného receptoru. se zdají být způsobeny mnoha co faktory. Mnoho těchto faktorů nebo mechanizmů se zdá být spojeno s G-proteinem. Existuje důkaz, že aktivace ηη receptorů může mít účinek na expresi nebo hladinu G-protein u. Uvažuje se, že činnost sloučenin podle tohoto vynálezu může přispět při procesech regenerace receptoru a spojování nebo bomeostázy G-proteinů.
Alternativní hypotézou je, že sloučeniny zvyšují syntézu nebo uvolňují nebo snižují rychlost degradace neurotropních faktorů, jakoje mozkový růstový faktor a/nebo nervový růstový faktor. Tyto účinky na růstové faktory mohou být způsobeny působením sloučenin na eytosolieký nebo jádrový receptor nebo vazbou sloučeniny na oblast promotoru s následným přímým účinkem na stupeň produkce mRNA pro růstový faktor, nebo jako důsledek zvýšení produkce jiného látko3(i vého faktoru, jako je G-protein, nebo konečně mohou býl účinky sekundární k účinku na receptor nebo na působení G proteinu.
- 1S CZ 300150 Bó
Zvýšená exprese a/nebo abnormální činnost bílkovinného prekurzoru amyloidu (APP) je spojena s tvorbou amyloidovýeh plaků a eerebrovaskulárních amyloidníeh nánosů, které jsou hlavními morfologickými příznaky Alzheimerovy choroby. Objektem zvláštního zájmu jsou procesy regulující proteolytické štěpení APP 11a amyloidní a neamyloidní fragmenty. Štěpení APP enzymem alfa-sekretázou s beta-amyloidní sekvencí proteinu má za následek tvorbu neamyloidního C-terminálního fragmentu a rozpustného APP-alfa fragmentu: druhý z nich vykazuje neurotropní a neuroprotektivní účinky a také zlepšuje paměť u myši. pokud je injikován intracerebroventrikulárně (ICV). Naopak, zpracování APP beta-sekretázou vystavuje vlivu N-zakončení betaamyloidu. který je uvolňován štěpením gama-sekretázou na libovolném C-zakončení. Výsledné beta-amyloidní peptidy, které obsahují 39 43 aminokyselin, se ukázaly jako neurotoxické a akumulují se v destičkách, které interferují s intraneuronovými spojeními.
Mnoho studií ukazuje, že stimulace protein-kinázou (PKC) spojených muskarinových Ml a M2 receptorů má za následek zvýšení aktivity alfa-sekretázy. V důsledku je průběh APP na APPalťa s neuroprotektívními účinky zvýšen. Paralelně se snižuje zpracování APP beta- a gamasekretázou s následnou redukcí beta-aniyloidu. Další transmitery, jako nervový růstový faktor (NGF) a mozkový sekundární neurotropní faktor (BDNF). stejně jako bradykynin a vasopresin, mohou mít podobné účinky na zvýšení podílu APP zpracovaného 11a ΛPPal fa. Může existovat mnoho faktorů, které působí pří účincích NGF, jako např. vazba Faktoru 11a receptor tyrozin kinázy (Trk A) a stimulace fosfolipázy Cgama s následnou fosfory Jací a aktivací protein-kínázy C (PKC) a zvýšením relativní aktivity- alfa-sekterázy.
Jakákoliv léčba, která zvyšuje selektivně aktivitu protein-kinázy C v mozku může býl užitečná při snaze o zvládnutí Alzheimerovy choroby. Donedávna nebyly selektivní agonisté Ml recepto25 ru dostupní. U nese lekli vníeh agonistů se dá očekávat, že budou stimulovat presy naptieké M2 receptory, což způsobuje negativní zpětnou vazbu a odtud i kritické zhoršení muška r i nového přenosu. Selektivní agonisté Ml receptorů nyní začínají být dostupní (talsaklidin) a zkoumají se /hlediska použitelnosti při léčbě AD. Existuje zde však značné riziko, že podobně jako při chronickém podávání jakýchkoli agonistů receptorů budou klinické výhody značně omezeny snížením počtu receptorů nebo snížením citlivosti a vedlejšími účinky způsobenými nedostatkem specifičnosti receptorů. Takže u sloučenin popsaných v tomto vynálezu, které selektivně regulují počty muskarinových receptorů nebo jejich funkce, se dá předpokládat, že se vyhneme problémům pozorovaným u muskarinových agonistů a proto budou mít specifický účinek. A skutečně výhody jsou zřetelné ve třech oblastech, což je vidět z následujícího:
1. Selektivní vzrůst počtu Ml receptorů vedoucí k vzrůstu synaptického přenosu. Chronické podávání selektivního agonisty nebude mít přinejlepším žádný nepříznivý účinek na přenos;
2. Sekundárně se k zvýšenému poctu receptorů zvýší stimulace PKC s následným zvýšením aktivity alfa -sekretázy, vedoucí ke:
2.1. Snížení produkce beta amyloidu a následné redukci tvorby plaku a neuronální ztráty;
2.2. Vzrůstu APP alfa a následnému zlepšení cerebrální funkce, což dosvědčuje zlepšení krátkodobé a dlouhodobé pamětí.
Vynález je v dalším ilustrován na neomezujících příkladech doprovázených obrázky:
Přehled obrázků na výkresech
Obrázky 1.2. 3 ilustrují výsledky dosažené v Příkladu t níže;
obrázek 4 ilustruje hypotetický mód činnosti pro deriváty sapogeninu.
Na obr. 4 je ukázán diagram funkce derivátů sapogeninu podle vynálezu. Předpokládá se. že deriváty sapogeninu působí primárně na buněčná jádra; vynález ale není omezen na žádný konkrétní typ působení. Pozorovaný nárůst počtu muskarinových receptorů následující po
- 16 CZ 300150 B6 podávání derivátů sapogeninů se interpretuje jako vedoucí ke zvýšené expres i bílkoviny muskarinoveho receptorů. Na obrázku je indikováno možné spojení mezi sekretázami a tvorbou beía -amy I o i d-prote inu).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 io
V CHO buněčné linii exprimující rekombinantní lidské muskarinové receptory in vitro má počet muskarinových receptorů tendenci k poklesu v čase. Deriváty sapogeninů podle vynálezu (Ι-ΙΟμΜ) inkubovanc po 72 hodiny zvyšují hustotu muskarinoveho receptorů.
Metody:
Účinek derivátů sapogeninů podle vynálezu na hustotu muskarinoveho receptorů na buňkách CHO exprimuj ících rekombinantní lidské muskarinové receptory.
Buňky vaječníků čínského křečka (CHO) exprimující vysoké hladiny receptorů (-2,2 pmol zo receptoru/mg proteinu) se kultivovaly v baňkách (150 ml) 24 hodin před začátkem pokusu.
V průběhu 48 h se k médiu přidávalo vehikulum (DMSO) a deriváty sapogeninů (1 a 10 μΜ). Kultivační médium se odstranilo, buňky se vyňaly, suspendovaly v Hanksově roztoku, odstředily se a hladiny in -receptorů se stanovily inkubací s [H]-QNB po 30 min a následně na scintilačním počítači. Hladiny proteinu sc stanovily Lowryho mikrometodou.
Výsledky:
Jsou uvedeny na obrázcích I 3. Během kultivační periody léčba deriváty sapogeninů zabraňuje poklesu počtu muskarinových receptorů v závislosti na koncentraci,
Příklad 2
3-0-Etoxykarbonyl-5p, 20a, 22a, 25R-spirostan-3p-ol
K roztoku smilageninu (2,08 g, 5,0 mmol) v bezvodém dichlorometanu a pyridinu (1,02 g,
12,9 mmol) se za stálého míchání po kapkách přidával etylchlorformiát (1,40 g, 12,9 mmol).
Směs se míchala při teplotě místnosti po 18 h a potom sc rozdělila mezi vodu (30 ml) a dichlormetan. Vodná vrstva se extrahovala dvakrát dichlormetanem. spojené organické vrstvy byly promyty vodou a vysušeny nad bezvodým MgSO4. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu za zisku oleje (2,1 g), který rychle krystalizoval. Tato látka se čistí chromatografíí na oxidu křemičitém (cca 70 g), eluuje se etylacetátem-hexanem (1:9) a rekrystalizuje se z metanolu za vzniku bílých krystalů 3-0-etoxykarbonyD5p, 20a, 22a, 25R—spíroslan- -3β—olu (1,08 g): t.t. 154 až 156°C;
m/z488 (M pro CMH4ÍO5): 'H NMR (270 MHz, CDCl,). δ 0,76 (3H. s. I8-CH-,), 0,78 (3H, s,
27-CH-,), 0.95 (3H, s, 21-CH,). 0.98 (3H. s. 19-CIh), 1.0-2.05 (27H. komplex m, alifatické).
• 17CZ 300150 Bó
1,31 (311. t,J-7 líz, CO2-C-CIIJ, 3,33-3,46 (2H, M, 26-OCIIJ. 4,18(211. qJ-7 Hz. CO2-CH2).
4,40 (1H, m, 16 OCH), 4,95 (1 Η, m, H-3) ppm; 15C NMR (270 MHz. CDClj 14.3 (C-C'-O2-Č),
14,5, 16.5, 17.1, 20,9, 23,7, 25,0, 26,4. 28.8. 30,3, 30.6, 31.4, 31,8, 35.0, 35,3, 37,0, 40.0. 40.3,
40.7, 41.6, 56,4 (C-l4). 62,3 (C-l 7), 63.6 (C-O2C), 66,9 (C-26), 74,8 (C-3). 80.9 (C 16), 109,2 (C-22), 154,8 (karbonyl) ppm; Rf 0,65 (SiO2, etylacetáthexan. 1:9)
Příklad 3
Epismilagen-sukcinát
Roztok epísmilagcninu (200 mg, 0,48 mmol) a anhydridu kyseliny jantarové (60 mg, 0,59 mmol) v bezvodém pyridinu se míchá přes noc při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře. Poté se přidá další anhydrid kvseliny jantarové (120 mg, 1,18 mmol) a reakce probíhá za stálého míchání při teplotě 50 °C po dalších 24 h. Ro ochlazení se přidá voda (10 ml) a vodný roztok se extrahuje dietyleterem (4x20 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (3x20 ml), vysuší (bezvodý MgSOJ a /filtrují. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za vzniku oranžového oleje, který se čistil chromatografií na silikagelu s použitím etylacetátulpetroléteru (1:4) jako elučního činidla. Rekrystalizaci / acetonu vzniknou bílé krystaly epismilagenin-sukcinátu (87 mg); b.t. 154 až 156 °C; Ίΐ NMR spektrum (270 MHz, CDClj, Í4,75 (IH, ni), 4,6 (IH, m). 3,50 (IH, dd), 3.40 (IH. t), 2.6 (4H. br dd). 0,98 (311. d). 0,95 (311, s), 0,80 (311, d), 0,75 (311, s) ppm; PC NMR spektrum (68 Mhz. CDClj, δ 171,81. 109,27. 80.91. 74,90, 66.85, 62,25. 56,29, 41,84, 41,62, 40.65, 40,51. 40J8. 35.44. 35.01. 34.72. 32.17. 31,77, 31.38, 30,25. 29,33. 28,79. 26.93, 26.55. 23,58. 20.58, 17,11, 16,43, 14,48 ppm; Rf 0,11 (silikagel, etylacetát-petroléter, 3:7).
Claims (9)
1. Použití derivátu sapogeninů obecného vzorce I nebo 11 (I)
- isCZ 300150 B6 kde v obecném vzorci 1
R], R2, R|, Rí, R<„ R-, R8, Rm jsou nezávisle na sobě H, OH, -O nebo OR. kde Rje volitelně
5 substituovaný alkyl, volitelně substituovaný aeyl, volitelně substituovaný karbamoyl, alkoxykarbonyl;
- R; je H, -O nebo OR, kde R je volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný acyl, volitelně substituovaný karbamoyl, alkoxykarbonyl;
- Ry, R |2, R] μ Rp mohou být H, OH nebo OR. kde Rje volitelně substituovaný alkyl, volitelně io substituovaný acyl, volitelně substituovaný karbamoyl. alkoxykarbonyl;
Rit je volitelně substituovaná alkylová skupina;
.... představuje volitelnou dvojnou vazbu;
a v obecném vzorci II i? R|, Rj. Rt. Rí, R6, R7, Rs, Rm jsou nezávisle na sobě H. OH, =0 nebo OR, kde R je volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný aeyl, volitelně substituovaný karbamoyl, alkoxykarbonyl;
- R^ je 11. =0 nebo OR, kde Rje volitelně substituovaný alkyl, volitelné substituovaný aeyl, volitelně substituovaný karbamoy l, alkoxykarbonyl;
- R% R12, Rh, Rp mohou být H, OH nebo OR. kde Rje volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný acyl, volitelně substituovaný karbamoyl. alkoxykarbonyl;
- Rp je volitelně substituovaná alkylová skupina;
- Rp je H, volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný aeyl nebo glukosyl;
představuje volitelnou dvojnou vazbu;
ajejich farmaceuticky vhodných solí na výrobu léčiva pro zlepšení kognitivní funkce nebo léčení kognitivní dysfunkce.
2. Použili podle nároku 1. kde v obecném vzorci I
50 — R4, R9, Rp, Rpje H;
- Ri. R2, R5, R<„ R7. R8. R1(l jsou nezávisle na sobě H, OH. -O nebo OR, kde Rje volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný acyl. volitelně substituovaný karbamoyl, alkoxykarbonyl;
- Rí je H, -O nebo OR, kde R je volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný acyl,
55 volitelně substituovaný karbamoy I, alkoxykarbonyl;
- 19 CL 300150 B6
- Rsi je H. OH, OR, kde R je volitelné substituovaný alkyl, volitelně substituovaný acyl. volitelně substituovaný karbamoyl, alkoxykarbonyI:
- Ru jc volitelně substituovaná alkylová skupina; a .... představuje volitelnou dvojnou vazbu.
3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde v obecném vzorci I
- R, R2 - R4 = R5 - K, = R7 - R« = Rio R,, “ R9 = R,2 R,; = 11;
- Rt je Η, -OH, -OMe. OCOCIL, =0, -O-CO>-Et, -O-CO4CH2)2-CO2H;
-RujeCHt io
4. Použití podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde v obecném vzorci 11
- R.i, Ro. Rl2, R,; jcH;
- R], R2. Rí, R?. Rť). R?, 1%, Rio mohou být nezávisle na sobě H, OH. =0 nebo OR, kde R je volitelné substituovaný alkyl, volitelně substituovaný acyl. volitelně substituovaný karbamoyl,
15 alkoxykarbony 1;
-Rh je H, OH. OR. kde R je volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný acyl, karbamoyl, alkoxy karbony 1;
- R]4 je volitelně substituovaná alkylová skupina;
- Rp je H, volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný acyl nebo glúkosyI; a
20 .... představuje volitelnou dvojnou vazbu.
5. Použití podle nároku 1, kde derivát sapogeninu se volí z následujících sloučenin:
20CZ 300150 B6
6. Použití podle nároku 1, kde derivát sapogeninu se volí z následuj ícícb sloučenin:
7. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároku, kde uvedené léčivo je pro zlepšení kognitivní funkce u humánních pacientů trpících kognitivní dysfunkcí podmíněnou věkem.
io
8. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde uvedené léčivo je pro léčení choroby zvolené z Alzheimerovy choroby, senilní demence Alzheimerova typu. Parkinsonovy choroby, Lewiho demence, posturální hypotenze. autizmu, syndromu chronické únavy, Myastenie gravis. Lambert Eatonovy choroby, chorob a problémů spojených se syndromem Války v zálivu, nemocí z povolání vlivem vystavení organofosfátovým sloučeninám a problémů spojených se
15 stárnutím.
9. Použití podle některého nároku 1 až 8, kde uvedené léčivo je pro léčení Alzheimerovy choroby nebo senilní demence Azheimerova typu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9923076.5A GB9923076D0 (en) | 1999-09-29 | 1999-09-29 | Sapogenin derivatives and their use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ300150B6 true CZ300150B6 (cs) | 2009-02-25 |
Family
ID=10861837
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021114A CZ300150B6 (cs) | 1999-09-29 | 2000-09-29 | Lécivo pro zlepšení kognitivní funkce nebo léceníkognitivní dysfunkce |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7138427B2 (cs) |
| EP (2) | EP1224205B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003510332A (cs) |
| KR (1) | KR100771491B1 (cs) |
| CN (2) | CN100445295C (cs) |
| AT (1) | ATE325808T1 (cs) |
| AU (1) | AU778294C (cs) |
| BR (1) | BR0014381A (cs) |
| CA (2) | CA2640998A1 (cs) |
| CY (1) | CY1105225T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300150B6 (cs) |
| DE (1) | DE60027913T2 (cs) |
| DK (1) | DK1224205T3 (cs) |
| ES (1) | ES2260055T3 (cs) |
| GB (1) | GB9923076D0 (cs) |
| HK (1) | HK1045525B (cs) |
| HR (2) | HRP20080467A2 (cs) |
| IL (2) | IL148920A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02003305A (cs) |
| NO (1) | NO324959B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ518596A (cs) |
| PT (1) | PT1224205E (cs) |
| RU (1) | RU2325396C2 (cs) |
| TR (1) | TR200200821T2 (cs) |
| UA (1) | UA82978C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001023406A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200202382B (cs) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9923076D0 (en) | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| GB9923078D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| GB0000228D0 (en) * | 2000-01-06 | 2000-03-01 | Phytopharm Plc | Fluoro substituted sapogenins and their use |
| GB0107822D0 (en) * | 2001-03-28 | 2001-05-23 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives their synthesis and use methods based upon their use |
| AU2003229877B8 (en) * | 2002-03-27 | 2008-06-12 | Phytopharm Plc | Theraputic methods and uses of sapogenins and their derivatives |
| TWI329016B (en) * | 2002-03-27 | 2010-08-21 | Phytopharm Plc | Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives |
| KR20080031062A (ko) * | 2002-03-27 | 2008-04-07 | 파이토팜 피엘씨 | 사포게닌 및 그 유도체의 치료 방법 및 용도 |
| TWI334781B (en) | 2002-10-28 | 2010-12-21 | Phytopharm Plc | Stereospecific synthesis of sapogenins |
| US20080182801A1 (en) | 2003-12-22 | 2008-07-31 | Btg International Limited | Core 2 glcnac-t inhibitors |
| GB0329667D0 (en) * | 2003-12-22 | 2004-01-28 | King S College London | Core 2 GlcNAc-T inhibitor |
| GB0513881D0 (en) * | 2005-07-06 | 2005-08-10 | Btg Int Ltd | Core 2 GLCNAC-T Inhibitors III |
| GB0409567D0 (en) | 2004-04-28 | 2004-06-02 | Phytopharm Plc | Chemical compounds |
| GB0424528D0 (en) | 2004-11-05 | 2004-12-08 | Phytopharm Plc | Chemical compounds |
| GB0512726D0 (en) * | 2005-06-22 | 2005-07-27 | Btg Int Ltd | Multiple sclerosis therapy and diagnosis |
| GB0513888D0 (en) * | 2005-07-06 | 2005-08-10 | Btg Int Ltd | Core 2 GLCNAC-T Inhibitors II |
| GB0513883D0 (en) * | 2005-07-06 | 2005-08-10 | Btg Int Ltd | Diagnosis of Atherosclerosis |
| WO2010084356A1 (en) | 2009-01-24 | 2010-07-29 | Phytopharm Plc | Treatment of neurotrophic factor mediated disorders |
| CN101768202B (zh) * | 2009-02-18 | 2013-10-30 | 沈阳药科大学 | 知母中菝葜皂苷元及其衍生物的制备方法及其医药新用途 |
| KR20130043197A (ko) | 2010-07-20 | 2013-04-29 | 파이토팜 피엘씨 | 엘-도파, 도파민 효능제 및/또는 도파민 증강제 유도된 장애의 치료 |
| CU20110244A7 (es) * | 2011-12-27 | 2013-08-29 | Ct De Investigación Y Desarrollo De Medicamentos Cidem | Sistemas espiroesteroidales con efectos neuroactivos y anti-inflamatorios |
| US11319338B2 (en) | 2012-04-03 | 2022-05-03 | Goldporp Pharma Limited | Timosaponin compounds |
| CN102924559B (zh) * | 2012-11-16 | 2015-10-28 | 沈阳药科大学 | 菝葜皂苷元衍生物及其制备和应用 |
| GB201305708D0 (en) * | 2013-03-28 | 2013-05-15 | Clasado Inc | Novel use |
| CN103232520A (zh) * | 2013-05-13 | 2013-08-07 | 中国药科大学 | 一种螺甾类化合物、其制备方法及医药用途 |
| CN104513289B (zh) * | 2015-01-27 | 2017-12-22 | 华东理工大学 | 知母皂苷元结构修饰的衍生物、其药物组合物及其应用 |
| CA3001510C (en) * | 2015-10-29 | 2022-05-24 | Emmyon, Inc. | Furostan-3-ol derivatives as skeletal muscle hypertrophic agents |
| CN106977581B (zh) * | 2017-04-17 | 2021-01-01 | 华东理工大学 | 知母皂苷元结构修饰的衍生物的应用以及药物组合物 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4303214A1 (de) * | 1993-02-04 | 1994-08-11 | Wolfgang Marks | Behandlung von Erkrankungen viraler, viroidaler oder onkogener Genese durch Steroid-Saponine oder deren Aglykone |
| WO1999016786A1 (fr) * | 1997-09-26 | 1999-04-08 | Institute Of Radiation Medicine, Academy Of Military Medical Sciences Of The Pla | Utilisation de composes de saponine et de steroides pour prevenir la senilite et nouveaux composes de saponine steroide |
| GB2335599A (en) * | 1998-03-26 | 1999-09-29 | Phytopharm Plc | Treatment of conditions characterised by a deficiency in the number and function of membrane bound receptors using saponins and sapogenins |
Family Cites Families (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB852847A (en) | 1958-03-04 | 1960-11-02 | British Drug Houses Ltd | Improvements in or relating to 6-methyl steroid compounds |
| US3575810A (en) * | 1967-07-19 | 1971-04-20 | Takashi Matsushima | Method for removal of side chain of sapogenins |
| BE794362A (fr) * | 1972-01-22 | 1973-07-23 | Merck Patent Gmbh | Sulfates hydrosolubles de sterine |
| US3929769A (en) * | 1972-05-19 | 1975-12-30 | Ciba Geigy Corp | Process for the manufacture of steroid epoxides |
| CA985172A (en) * | 1972-10-06 | 1976-03-09 | Dushan M. Dvornik | Compositions and methods for reducing blood cholesterol |
| DE2416978A1 (de) * | 1974-04-08 | 1975-10-09 | Degussa | Arzneimittel mit dem hauptsapogenin der helleborus-arten als wirkstoff |
| LU81256A1 (fr) * | 1979-05-15 | 1980-12-16 | Oreal | Composition cosmetique capillaire notamment pour le lavage et/ou le demelage des cheveux,a base d'un extrait de plantes contenant des saponosides |
| IT1144136B (it) | 1980-03-05 | 1986-10-29 | Zenyaku Kogyo Kk | Glucosidi di condurango agenti antitumorali che li comprendono e procedimento per la loro preparazione |
| GB2097672A (en) | 1981-05-01 | 1982-11-10 | Pattni Ramesh Damji Devji | Process for extraction of crude sapogenins from Agave Leaves |
| JPS5855500A (ja) * | 1981-09-25 | 1983-04-01 | Tokiwa Yakuhin Kogyo Kk | １６−デヒドロプレグネノロンの製造法 |
| US4602005A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
| US4602003A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Synthetic compounds to inhibit intestinal absorption of cholesterol in the treatment of hypercholesterolemia |
| US4562250A (en) * | 1982-09-13 | 1985-12-31 | Regents Of The University Of Minnesota | Steroidal glycosides produced by Yucca tissue culture |
| US4546097A (en) * | 1983-11-04 | 1985-10-08 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Saponin-based polyether polyols, pharmaceutical compositions and a method of using same |
| US4680289A (en) * | 1985-06-05 | 1987-07-14 | Progenics, Inc. | Treatment of obesity and diabetes using sapogenins |
| JPS62234025A (ja) | 1986-04-03 | 1987-10-14 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 老人性痴呆者用食品 |
| US5017562A (en) * | 1987-02-11 | 1991-05-21 | Regents Of The University Of Minnesota | Crystalline saponin-containing complex |
| DE3838716A1 (de) * | 1988-11-15 | 1990-05-17 | Kanoldt Arzneimittel Gmbh | Arzneimittelzubereitung aus esterderivaten des hecogenins und dessen verwendung zur behandlung von benigner prostatahyperplasie |
| JPH02188528A (ja) | 1989-01-13 | 1990-07-24 | Tsurataka Tashiro | 痴呆症治療薬 |
| AU654474B2 (en) * | 1990-01-18 | 1994-11-10 | Cura Nominees Pty Ltd | Glycoalkaloids |
| SE9100342D0 (sv) | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroid esters |
| US5252729A (en) * | 1991-10-23 | 1993-10-12 | Schering Corporation | Extraction of compounds from plant materials using supercritical fluids |
| US5244887A (en) * | 1992-02-14 | 1993-09-14 | Straub Carl D | Stanols to reduce cholesterol absorption from foods and methods of preparation and use thereof |
| JPH05246866A (ja) * | 1992-03-06 | 1993-09-24 | Ruibosuteii Japan:Kk | 脳代謝促進・脳機能改善剤 |
| AU4226593A (en) * | 1992-06-26 | 1994-01-24 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides for treating hypercholesterolemia |
| AU6274394A (en) | 1993-02-23 | 1994-09-14 | Pharmakon Usa, Inc. | Therapeutic herbal composition |
| CN1052636C (zh) | 1993-03-29 | 2000-05-24 | 中国科学院沈阳应用生态研究所 | 文冠果子的醇提取物在制备治疗智力低下的药物中的应用 |
| CN1092992A (zh) | 1993-03-29 | 1994-10-05 | 中国科学院沈阳应用生态研究所 | 提高脑功能的药物及其制备方法 |
| JPH06305952A (ja) | 1993-04-27 | 1994-11-01 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン経鼻投与製剤 |
| CN1121722A (zh) * | 1993-04-28 | 1996-05-01 | 美国辉瑞有限公司 | 螺甾烷基苷结晶-水合物 |
| CN1033754C (zh) * | 1993-05-31 | 1997-01-08 | 上海第二医科大学 | 知母皂甙元作为制备β肾上腺素和M胆碱受体双向调节药的用途及其制法 |
| CN1102186A (zh) | 1993-10-29 | 1995-05-03 | 沈阳医学院 | 中药薤白新成分的鉴定及用途 |
| US5589182A (en) * | 1993-12-06 | 1996-12-31 | Tashiro; Renki | Compositions and method of treating cardio-, cerebro-vascular and alzheimer's diseases and depression |
| WO1995018144A1 (en) * | 1993-12-28 | 1995-07-06 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides |
| WO1995018143A1 (en) * | 1993-12-28 | 1995-07-06 | Pfizer Inc. | Hypocholesterolemic agents |
| IL109614A (en) | 1994-05-10 | 1998-06-15 | Yissum Res Dev Co | Comestible products containing saponins |
| US5563131A (en) | 1994-08-04 | 1996-10-08 | Pherin Corporation | Pregnane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function and related pharmaceutical compositions and methods |
| US5856535A (en) * | 1994-08-18 | 1999-01-05 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Aminosterol ester compounds |
| US5840740A (en) | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol compounds and a method of treating infection using the aminosterol compounds |
| PL318937A1 (en) * | 1994-08-30 | 1997-07-21 | Pfizer | Spirostanyloglycoside crystals |
| FI971151A7 (fi) | 1994-09-20 | 1997-03-19 | Pfizer | Kolesterolin absorption inhibiittorin ja kolesterolin synteesin inhibi ittorin yhdistelmä |
| US6150336A (en) * | 1995-05-29 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides |
| US5792635A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-11 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Method of inhibiting the sodium/proton exchanger NHE3 and method of inhibiting growth by administering squalamine |
| US5840936A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol compounds useful as inhibitors of the sodium/proton exchanger (NHE) |
| US6143738A (en) * | 1995-06-07 | 2000-11-07 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic uses for an aminosterol compound |
| US5847172A (en) * | 1995-06-07 | 1998-12-08 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Certain aminosterol compounds and pharmaceutical compositions including these compounds |
| US5763430A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-09 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of treating a viral infection by administering a steroid compound |
| US5795885A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-18 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting profileration of cells by administering an aminosterol compound |
| JPH09100295A (ja) | 1995-06-13 | 1997-04-15 | Toray Ind Inc | 新規トリテルペノイドサポニン類およびそれを有効成分とする神経突起伸展作用を有する治療剤 |
| CU22860A1 (es) | 1995-10-12 | 2003-05-26 | Univ La Habana | Espirostanonas con funciones oxigenadas en el anillo a. como reguladores del crecimiento vegetal y su procedimiento de obtención |
| DE69615214T2 (de) | 1995-10-13 | 2002-06-27 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituierte heteroaromatische derivate |
| FR2743561B1 (fr) | 1996-01-15 | 1998-02-20 | Fournier Sca Lab | Derives de steroides, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| KR0169536B1 (ko) | 1996-02-27 | 1999-01-15 | 손경식 | 신규한 인삼 사포닌, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항종양제 |
| US5726179A (en) | 1996-04-01 | 1998-03-10 | The University Of Toledo | Muscarinic agonists |
| JP4228116B2 (ja) | 1996-05-09 | 2009-02-25 | ゼニス・オペレイションズ・プロプライエタリー・リミテッド | 喘息および気道の疾患の治療 |
| EP0930876B2 (en) | 1996-07-22 | 2010-07-07 | Renovo Limited | Use of compounds that promote oestrogenic activity for acclerating the healing of skin wounds |
| US5804239A (en) * | 1996-07-26 | 1998-09-08 | Nouveau Technologies, Inc. | Method and composition for food flavoring |
| AU7580098A (en) | 1997-05-15 | 1998-12-08 | University Of Washington | Composition and methods for treating alzheimer's disease and other amyloidoses |
| AU7980098A (en) | 1997-06-20 | 1999-01-04 | Elena Y. Enioutina | Method to enhance innate immunity defense mechanisms by treatment with plan t-derived alkaloids |
| CN1268027A (zh) | 1997-08-28 | 2000-09-27 | Cv技术公司 | 草本提取物的化学和药理学标准化方法 |
| JP3906948B2 (ja) * | 1997-09-13 | 2007-04-18 | 本田技研工業株式会社 | 電動式変速装置の変速制御装置 |
| CA2217088A1 (en) | 1997-09-30 | 1999-03-30 | Universite De Sherbrooke | New mandevilla velutina derivatives as steady-state r-type ca2+ channel blockers, method of making and use thereof |
| JP3873097B2 (ja) * | 1997-11-06 | 2007-01-24 | 独立行政法人理化学研究所 | 抗肥満剤及び脂質代謝改善剤 |
| GB9905275D0 (en) * | 1999-03-08 | 1999-04-28 | Phytopharm Ltd | Treatment of conditions associated with membrane-bound receptors and their function |
| GB9923076D0 (en) | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| KR100292406B1 (ko) * | 1998-06-11 | 2001-07-12 | 윤종용 | 감광성중합체,용해억제제및이들을포함하는화학증폭형포토레지스트조성물 |
| GB2347676A (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-13 | Phytopharm Plc | Screening method |
| GB9923078D0 (en) | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| AUPP968699A0 (en) | 1999-04-09 | 1999-05-06 | Cura Nominees Pty Ltd | Therapeutic compositions and method for their preparation |
| US6544566B1 (en) | 1999-04-23 | 2003-04-08 | Protein Technologies International, Inc. | Composition containing plant sterol, soy protein and isoflavone for reducing LDL cholesterol |
| GB9923077D0 (en) | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| GB0000228D0 (en) | 2000-01-06 | 2000-03-01 | Phytopharm Plc | Fluoro substituted sapogenins and their use |
| BR0001794A (pt) * | 2000-05-15 | 2001-12-26 | Laboratorios Biosintetica Ltda | Aplicação de fitosteróides (e seus isÈmeros), ácidofólico, cianocobalamina e piridoxina em fibrasdietéticas (alimentares) |
| US20050130948A1 (en) | 2002-03-27 | 2005-06-16 | Daryl Rees | Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives |
-
1999
- 1999-09-29 GB GBGB9923076.5A patent/GB9923076D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-09-29 DE DE60027913T patent/DE60027913T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-29 AT AT00964439T patent/ATE325808T1/de active
- 2000-09-29 PT PT00964439T patent/PT1224205E/pt unknown
- 2000-09-29 BR BR0014381-2A patent/BR0014381A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-29 TR TR2002/00821T patent/TR200200821T2/xx unknown
- 2000-09-29 CN CNB008136068A patent/CN100445295C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-29 EP EP00964439A patent/EP1224205B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-29 JP JP2001526556A patent/JP2003510332A/ja active Pending
- 2000-09-29 CA CA002640998A patent/CA2640998A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-29 CZ CZ20021114A patent/CZ300150B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-29 CA CA002385402A patent/CA2385402C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-29 EP EP06005887A patent/EP1724279A2/en not_active Withdrawn
- 2000-09-29 RU RU2002111355/04A patent/RU2325396C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-29 HR HR20080467A patent/HRP20080467A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-09-29 KR KR1020027003973A patent/KR100771491B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-29 ES ES00964439T patent/ES2260055T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-29 WO PCT/GB2000/003737 patent/WO2001023406A1/en not_active Ceased
- 2000-09-29 UA UA2002043435A patent/UA82978C2/ru unknown
- 2000-09-29 HK HK02106662.2A patent/HK1045525B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-29 IL IL14892000A patent/IL148920A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-29 NZ NZ518596A patent/NZ518596A/en unknown
- 2000-09-29 DK DK00964439T patent/DK1224205T3/da active
- 2000-09-29 MX MXPA02003305A patent/MXPA02003305A/es active IP Right Grant
- 2000-09-29 CN CNA2008101760374A patent/CN101411712A/zh active Pending
- 2000-09-29 HR HR20020255A patent/HRP20020255A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-09-29 AU AU75375/00A patent/AU778294C/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-03-25 ZA ZA200202382A patent/ZA200202382B/en unknown
- 2002-03-27 NO NO20021541A patent/NO324959B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 US US10/109,095 patent/US7138427B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-07-17 CY CY20061100986T patent/CY1105225T1/el unknown
- 2006-08-11 US US11/502,784 patent/US7507720B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-01-25 IL IL180972A patent/IL180972A0/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4303214A1 (de) * | 1993-02-04 | 1994-08-11 | Wolfgang Marks | Behandlung von Erkrankungen viraler, viroidaler oder onkogener Genese durch Steroid-Saponine oder deren Aglykone |
| WO1999016786A1 (fr) * | 1997-09-26 | 1999-04-08 | Institute Of Radiation Medicine, Academy Of Military Medical Sciences Of The Pla | Utilisation de composes de saponine et de steroides pour prevenir la senilite et nouveaux composes de saponine steroide |
| GB2335599A (en) * | 1998-03-26 | 1999-09-29 | Phytopharm Plc | Treatment of conditions characterised by a deficiency in the number and function of membrane bound receptors using saponins and sapogenins |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ300150B6 (cs) | Lécivo pro zlepšení kognitivní funkce nebo léceníkognitivní dysfunkce | |
| US20080021004A1 (en) | Sapogenin derivatives and their use in the treatment of cognitive dysfunction | |
| US20080020021A1 (en) | 5-Hydroxysapogenin derivatives with anti-dementia activity | |
| JP2003519624A (ja) | 置換サポゲニン及びそれらの使用 | |
| HK1092159A (en) | 5-beta-sapogenin and pseudosapogenin derivatives and their use in the treatment of dementia | |
| PL203412B1 (pl) | Zastosowanie pochodnych sapogeniny | |
| HK1073661A (en) | Sapogenin derivatives and their use in the treatment of cognitive dysfunction |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000929 |