CZ300150B6

CZ300150B6 - Lécivo pro zlepšení kognitivní funkce nebo léceníkognitivní dysfunkce

Info

Publication number: CZ300150B6
Application number: CZ20021114A
Authority: CZ
Inventors: Barraclough@Paul; Hanson@Jim; Gunning@Phil; Rees@Daryl; Xia@Zongqin; Hu@Yaer
Original assignee: Phytopharm Plc
Priority date: 1999-09-29
Filing date: 2000-09-29
Publication date: 2009-02-25
Also published as: EP1224205B1; US20030004147A1; AU778294C; ZA200202382B; WO2001023406A1; US7507720B2; CA2385402A1; KR20020092914A; JP2003510332A; NO324959B1; KR100771491B1; DE60027913T2; CN101411712A; HRP20020255A2; AU778294B2; GB9923076D0; DK1224205T3; US20060276415A1; ES2260055T3; IL148920A0

Abstract

Použití derivátu sapogeninu obecného vzorce I nebo II, kde R.sub.1.n., R.sub.2.n., R.sub.4.n., R.sub.5.n., R.sub.6.n., R.sub.7.n., R.sub.8.n., R.sub.10.n. jsou nezávisle na sobe H, OH, =O nebo OR, kde R je volitelne substituovaný alkyl, volitelne substituovaný acyl, volitelne substituovaný karbamoyl, alkoxykarbonyl; R.sub.3.n. je H, =O nebo OR, kde R je volitelne substituovaný alkyl, volitelne substituovaný acyl, volitelne substituovaný karbamoyl, alkoxykarbonyl; R.sub.9.n., R.sub.12.n., R.sub.11.n., R.sub.13.n. mohou být H, OH nebo OR, kde R je volitelne substituovaný alkyl, volitelne substituovaný acyl, volitelne substituovaný karbamoyl, alkoxykarbonyl; R.sub.14.n. je volitelne substituovaná alkylová skupina; R.sub.15.n. je H, volitelne substituovaný alkyl, volitelne substituovaný acyl nebo glukosyl; a ..... predstavuje volitelnou dvojnou vazbu; a jejich farmaceuticky vhodných solí navýrobu léciva pro zlepšení kognitivní funkce nebolécení kognitivní dysfunkce. Výhodne je lécivo urceno pro lécení Alzheimerovy choroby nebo senilní demence.

Description

Použití derivátu sapogeninu obecného vzorce I nebo li. kde R,. IG. Κ.,. 1G. R„. R₇. iG- R_:fJ jsou nezáv isle na sobě 11. OH.

O nebo OR. kde R je volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný aevl. volitelně substituován} karbamo}!. alkoxy karbonv I: Říjeli. O nebo OR. kde Rje volitelně substituovaný· alky I, volitelně substituovaný acy I, volitelně substituovaný karbamo} 1. alkow karbone I: R„. R_];. R_H. R,_;mohou byl 11. Ol 1 nebo OR. kde R je volitelně substituovaný alky I. \ ol itelně substituován} aev I. volitelně substituován} karhamov l. alkoxv karbonv i: R[ ₍je vol itelně subslítuov aná alky lová skupina: R^ je ll. volitelné substituovaný alk} I. volitelně subsliluovaný aev 1 nebo glukos} I: a představuje volitelnou dvojnou vazbu: a jejich farmaeeutíekv vhodných solí na výrobu léčiva pro zlepšení kognitivní funkce nebo léčení kognitivní dysfunkce. Výhodně je léčiv o určeno pro léčení Alzheiinerovv choroby nebo senilní demcnce.

P , ' % l·:

II

I<

Léčivo pro zlepšení kognitivní funkce nebo léčení kognitivní dysfunkce

Oblast techniky 5

Tento vynález se týká použití derivátů sapogeninu, zejména 5-/T-sapogeninu a pseudosapogeninu pro výrobu léčiva pro zlepšení kognitivní funkce nebo léčení kognitivní dysfunkce, jako stavů charakterizovaných deficiencí počtu nebo funkce mezimembránových receptorů. V následujícím textu bude tento vynález popsán hlavně s ohledem na léčbu Alžheimerovy choroby (AD) a senilio ní demence Alzheimerova typu (SDAT), která sc projevuje deficiencí počtu receptorů. Nicméně je zřejmé, že se tento vynález vztahuje obecně k léčbě stavů způsobeným vnitřními patologickými stavy a/nebo nepříznivými vnějšími podmínkami, které jsou charakterizovány deficiencí počtu mezimembránových receptorů nebo deficiencí přenosů ve spojeních mezi neurony nebo spojeních mezi neurony a buňkami efektorů.

Stavy typu uvedeného výše zahrnují Parkinsonovu chorobu, I.cwiho demenci, posturální hypotenzi. autizmus. syndrom chronické únavy, myastenii gravis. Lambert Eatonovu chorobu, choroby a problémy spojené se syndromem Války v zálivu, nemoci z povolání vlivem vystavení organofosíátovým sloučeninám a problémy spojené se stárnutím.

Dosavadní stav techniky

Alzheimerova choroba a senilní demence Alzheimerova typu (SDAT) jsou závažnými a rostoucí25 mi problémy ve společnostech, kde sc díky růstu životní úrovně a zvládnutí chorob posouvá demo grafický profil ke starší populaci. Činidla, která mohou léčit nebo pomoci při snaze o zvládnutí AD/SDAT jsou velice žádoucí.

Věkem podmíněné poškození paměti (VPPP) je charakteristické pro starší pacienty, kteří si, so přestože jsou psychologicky a fyzicky normální, stěžují na ztrátu paměti. Je to sice nedostatečně definovaný syndrom, ale činidla, která jsou účinná při léčbě AD/SDAT, mohou mít pro tyto pacienty svoji hodnotu.

Výzkum AD/SDAT se provádí tradičními a konvenčními metodami a disciplínami medicínského b výzkumu. V konvenční medicíně existuje několik přístupů k léčbě AD/SDAT. Je známo, že biochemické procesy v mozkové kůře podporující paměť jsou (přinejmenším částečně) zprostředkovány c hol iny. Odborníci v oboru vědí, že mechanizmus „zprostředkování choliny může být přímo přičítán účinku acetyIcholinu na receptory', a že tyto účinky jsou přímé. Další, klinicky použitelné efekty mohou být také způsobeny modulací uvolňování acety Ichol inu z presy napticw kých nervových zakončení nebo inhibicí enzymů rozrušujících acety Icholin. Tyto modulační faktory mohou být použity v neuronech, kde zprostředkovatelem není eho lin; tyto účinky se označují jako nepřímé. Některé pokusy o léčbu se zaměřují na jiné zprostředkovatele, jako je

5-hydroxvtryptamin. který je zprostředkovatelem v jiných oblastech mozku, jako např. jádro středního mozku. Ale protože vlákna z těchto oblastí vedou do mozkové kůry. kde je primárním t? přenašečem acetylcholin, zaměřuje se pozornost výzkumu vhodných léčebných činidel na zvládnutí tohoto zprostředkovatele.

Cholinová strategie léčby AD/SDAT se zaměřuje na určité body na cestě vytváření, uvolňování v synapsích a odstraňováni acetylcholinu.

Jedním z přístupů jc léčba vysokými dávkami lecitinu a dalšími prekurzory acetylcholinu. Jeho použití pro trvalé zlepšení kognitivních schopností je omezené.

Další přístup zahrnuje použití rostlinných drog jako např. extraktu z kořene sivěnky přímořské, který zlepšuje účinnost transfe rázy e holin acetylcholin (CAT) a sekreci faktoru růstu nervů

CZ 300150 Bó (FRN) v mozku. Orální aplikace FRN nemá žádný účinek na neurony centrálního nervového systému (CNS), protože je to bílkovina o vysoké molekulové hmotnosti, která neprojde rozhraním krevní řečiště-mozek. Ale činidla, která tímto rozhraním projdou a mají stimulační účinek na syntézu FRN v centrálním nervovém systému, se nabízejí k použití pro zlepšení paměťových funkcí.

Výsledky třetího klinického přístupu, který' používá inhibitory eholineslerázy, jako např. hydrochlorid takrinu. jsou nepatrně pozitivnější než u přístupu uvedených výše. Látky získané z rostlin používaných v čínské a západní medicíně, například huperzin, galantamin a fyzostigmin vykazují určitý - i když limitovaný - přínos k léčbě AD/SDAT v klinických studiích a také při laborator10 ním modelování. Všechny tyto látky jsou inhibitory aeety lcholin esterázy (AChE). U pacientů s AD/SDAT mohou redukovat syntézu acetylcholinu (ACh), redukovat uvolňování acetylcholinu z presynaptických zásobníků a snižovat počet nebo funkčnost postsynaptických (Ml) receptorů. Pozorována může být i redukce presynaptických M2 receptorů. Prospěšný účinek ACh inhibitorů se přičítá zvýšení hladin acetyl eholinu v synapsích v mozku zpomalením destrukce uvolněného i? přenašeče.

Je známo, že sloučeniny, které modulují choltncrgické funkce, ovlivňují paměť a její vybavovací schopnosti. Například nikotin stimuluje nikotinové acetylcholinové receptory a zlepšení krátkodobé paměti při kouření se přičítá účinku nikotinu. S kopo lamin, antagonista acetylcholinu. způ2o sobuje amnézii a zhoršuje kognitivni-funkce, což se pří psychomotorických testech projevuje jako prodloužení času jednoduchých reakcí, pravděpodobně jako výsledek zhoršení pozornosti, a z tohoto důvodu se používá jako doplněk léčby bolesti. Amneslický účinek skopolaminu se může kompenzovat nikotinem.

Existují dvě skupiny subtypu nikotinových receptorů (a a β). a každá obsahuje čtyři podskupiny, které se liší ligandy. Role nikotinových receptorů v CNS na molekulární úrovni není dobře prostudována. Je možné, že činidla, která se vážou na nikotinové receptory, mohou modifikovat rychlost výměny na muskarinových receptorech v mozku. Nikotinové receptory jsou iontové kanály pro vstup ligandů a jejich aktivace způsobuje prudký (milisekundy) vzrůst permeabilily

5i) buněk pro Na' a Ca , depolarizace a excitace.

Další skupina cholínergických receptorů může být stimulována nmskarinem. Muskarinové (M) receptory jsou G proteinové spřažené receptory'. Odezvy muskarinových receptorů jsou pomalejší; mohou být excitační nebo inhibiční. Nejsou nezbytně spojeny se změnami v permeabilitč iontů. Klonováním eholinovýeh receptorů bylo objeveno pět typů muskarinových receptorů označovaných ni| mj. Farmakologické účinky jsou spojovány se čtyřmi receptory', kterč jsou označovány M|-Ms podle farmakologické specifikace.

S použitím specifických receptorovýeh bílkovin a monoklonálních protilátek je možné dále loká40 lizoval muskarinové receptory v mozku jako mi (postsynaptické) a rm (presynaptieké). Presynaptickč muskarinové receptory jsou považovány za inhibitory', vazba Ach na tyto receptory vyvolává zpětnou vazbu pro uvolňování Ach a tím tlumí uvolňování dalšího Ach. Selektivní antagonisté receptoru, které jsou do mozku distribuovány přednostně proto, mohou být vhodné při léčbě Alzheimerovy choroby.

Je známo, že při chorobách, jako jsou AD/SDAT, dochází k neuronovým ztrátám a deficitům cholinergieké nervové funkce. Uvažuje se, že vysoce afinitní nikotinová vazebná místa na zbývajících chol ínergických neuronech se mohou při léčení těchto chorob konvertovat na nízko afinitní vazebná místa, čímž sc udrží uvolňování přenašeče. Snížením afinity nikotinových vazebných míst se lze vyhnout rychlému znccitlivujíeímu procesu.

Aktivace agonistů na nikotinových receptorech v mozku má velmi rychlý začátek a vykompenzování. Snížená afinita nikotinových receptorů bude redukovat znecitlivující proces. Schwarz R. D.

a kol. (J. Neuro Chem 42 (1984), 1 495-8) ukázali, že nikotinová vazebná místa jsou preT synapticky umístěna na cholinergických (a také 5-hydroxytryptaminergiekých a katecholamínergických) nervových zakončeních. Změna na vysoce afinitních vazebných místech při AD/SDAT může také indukovat změnu modulačního účinku, který mohou mít nikotinová vazební místa na jiné přenášeeí systémy.

Presynaptické eholinergieké mechanizmy jsou také pod inhibující kontrolou (jABAergickýcb neuronu a tato inhibice sc považuje za intenzifikační faktor při AD/SDAT. Odstranění nebo redukce této inhibice zesiluje presynaptiekou kortikální cholinergickou aktivitu a zlepšuje kognitivní procesy.

Interakce interneuronálních vláken inervováných nikotinem (redukujícím vazebnou afinitu) a dis inhibice GABAergiekýeh vláken mají obě presynaptický lokus.

Toto je zjednodušený model centrálního přenosu, ale poskytuje rámec pro porozumění pokusům, i? které byly učiněny pro zvýšení efektivní koncentrace acetylcholinu v centrálních synapsích. Toto dále ilustruje koncept přímé a nepřímé akce. Existují nevýhody spojené se třemi konvenčními terapeutickými přístupy k léčbě AD/SDAT zmíněnými výše: doplnění Ach prckurzoru, vytěsnění agonisty a inhibice acety leholin esterázy. Tyto léčebné postupy mohou mít za následek krátkodobé zvýšeni dostupnosti Ach, což může aktivovat mechanizmus zpětné vazby, který má za následek znecitlivění postsynaptickýeh receptorů. Z teoretického hlediska nemůže být očekáván žádný dlouhodobý přínos a. pokud je léčba přerušena, veškerý' přínos pro zvládnutí AD/SDAT a AAMI zmizí a stav se může dokonce zhoršit.

Ukázalo sc, že sloučenina s aktivitou agonisty M, a antagonisty MýAE zvyšuje kognitivní vykoulí nost ii SDAT pacientů (Sramak a kol., Life Sciences vol. 2. No. 3, 195-202, 1997). Avšak tato sloučenina vykazuje nepřijatelné eholinergieké vedlejší účinky, jako jsou únava, průjmy a nevolnost.

Radikálnější přístup k AD/SDAT a AAMI se zaměřuje na zvýšení počtu postsynaptickýeh (MJ receptorů v mozku. Je známo / čínského patentu CN 1096031 A, že sarsasapogenin (SaG) může so regulovat M] eholinergieké receptoiy směrem vzhůru.

Byly publikovány patentové dokumenty, které nárokují použití řady steroidních sapogeninů. které mají spirostanovou, furo-spirostanovou, spi roso lanovou nebo solanidinovou strukturu, při léčbě chorob. Dva dokumenty jsou zde obzvlášť důležité; čínský patentový dokument

3? CN 1096031A popisuje dvousměrné regulační účinky spirostanového sapogeninů sarsasapogeninu na /7-adrenergní a M-cholincrgní receptory. Závěry tohoto dokumentu jsou však strohé. Dalším důležitým dokumentem je patentová publikace DL 4303214AI, která nárokuje použití velmi širokého rozmezí saponinů a sapogeninů při léčbě celého rozmezí chorob, u kterých autoři předpokládají virový původ, fento závěr je však pochybný vtom, že je zřejmé, že pro velmi velký počet stavů, které jsou charakterizovány deficitem synaptiekých přenosů, neexistuje žádný infekční element, takže základní premisa uvedeného vynálezu je chybná. Navíc autoři neprezentují žádná data. která by dovolovala znalcům v oboru vybrat preferovanou sloučeninu z velkého poctu nárokovaných.

Podstata vynálezu

Autoři tohoto vynálezu zjistili, že určité deriváty sapogeninů vykazují schopnost regulovat receptory. Především bylo zjištěno, že tyto sloučeniny zvyšují počet M₂ receptorů v mozku. Tedy, podle jednoho aspektu tohoto vynálezu, je umožněno použití derivátu sapogeninů o obecném vzorci (1) nebo (Π) při výrobě léku pro léčbu stavů charakterizovaných defieiencí počtu nebo funkčnosti mezi membránových receptorů.

Odborníci v daném oboru techniky si jistě uvědomí vztah mezi saponiny a odpovídajícími sapogeniny, a to, Že sapogeniny mají tendenci rozpouštěl se v tucích, zatímco saponiny ve vodě.

-3CZ 300150 B6

Sapogeniny jsou proto schopnější překonat bariéru mezi krví a mozkem. Odborníci si také budou vědomi epimerizace určitých sapogeninů v podmínkách kyselé hydro lýzy.

Variace farmako logických vlastností a far mako dynam ické ho působení různých typů sapogeninů 5 podtrhuje potřebu výběru těch činidel, která jsou nejvhodnější pro léčbu A/SDAT. Zjištění nových skutečností o činnosti derivátů sapogeninů umožnilo určit, které látky jsou nej vhodnější pro léčbu AD/SDAT apod.

Autoři zjistili. žc výše popsané vlastnosti se projevují u derivátů sapogeninů, u kterých je A/B io kruhová konformace kondenzovaného systému cyklů Cis.

S ohledem na výše uvedené úvahy jc předmětem vynálezu použití derivátů sapogeninů obecného vzorce I nebo 11

<4 1<5 ]5 00/ kde v obecném vzorci l

- R|, R). R4. R₅, R₍, R₇, Rg, Riojsou nezávisle na sobě H, OH, =0 nebo OR. kde R = volitelně 20 substituovaný alkyl, volitelně substituovaný acyl, volitelně substituovaný karbamoyl, alkoxykarbonyl;

-Ri jc H, -O nebo OR, kde R = volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný acyl, volitelně substituovaný karbamoyl, alkoxykarbonyl;

IC. R|?, Rh, R_h mohou být H. OH nebo OR, kde R = volitelně substituovaný alkyl, volitelně 25 substituovaný acyl, volitelně substituovaný karbamoyl. alkoxykarbonyl;

- Ru ~ volitelně substituovaná alkylová skupina,

- 4 C/. 300150 B6 představuje volitelnou dvojnou vazbu.

a v obecném vzorci II

-R,. R₂. R.i. Rí. R₍, R^. R_s, Riojsou nezávisle na sobě 11. OH. -O nebo OR, kde R = volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný acyl, volitelně substituovaný karbamoyl. alkoxykarbonyl;

- IG je H. -O nebo OR, kde R-volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný aeyl, volitelně substituovaný karbamoyl, alkoxykarbonyl;

- R<). R]2· Rn- Ro mohou být H, OH nebo OR. kde R = volitelně substituovaný alkyl, volitelně κι substituovaný acyl. volitelně substituovaný karbamoy l. alkoxykarbonyl;

- Ru volitelně substituovaná alkylová skupina;

- R]_s = H. volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný acyl nebo glukosy!;

.... představuje volitelnou dvojnou vazbu ajejich farmaceuticky vhodných soli na výrobu léčiva pro zlepšení kognitivní funkce nebo léčení kognitivní dysfunkce.

Kromě základního provedení zahrnuje vynález i řadu výhodných provedení, / nichž lze uvést zej měna:

-v obecném vzorci I R₄, R9. R·· Rp = H; R[. R₂, IC. R₍„ R^, R_x, R₁₀ jsou nezávisle na sobě H,

OH, -O nebo OR. kde R = volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný aeyl, volitelně substituovaný karbamoyl, alkoxykarbonyl; R₂, je H, =0 nebo OR. kde R - volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný acyl, volitelně substituovaný karbamoyl. alkoxykarbonyl; R_N = II. OH. OR. kde R = volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný aeyl, volitelně substituovaný karbamoyl. alkoxykarbonyl; R,., = volitelně substituovaná alkylová skupina, a .... předsta25 vuje volitelnou dvojnou vazbu;

- v obecném vzorci 1 R| = R₂ - R._t - R₅ = R_f) = R? = R_H - R_l0 ~ Ri 1 = R_(J = R = R_l2 = H. R.i-H, OH. OMe. OCOCl 1₂, -(), -O-CTT-Rt. -O-CO-(CH₂)₂ CO₂H; R= CTI,;

v obecném vzorci 11 R_}. R_(J, R,_?1 R_n — H; R_h R₂, R_;„ R₅, R_ť). R_?. R_s. Rm mohou být nezávisle 11a sobě íl. OH. -O nebo OR. kde R volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný acyl.

volitelně substituovaný karbamoy l, alkoxykarbonyl; Rn - II, OH, OR. kde R - volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný aeyl, karbamoyl, alkoxykarbonyl: R] j = volitelně substituovaná alkylová skupina; R|₅= H. volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný aeyl nebo glukosy I; a představuje volitelnou dvojnou vazbu.

- derivát sapogeninu se volí z následujících sloučenin:

- s .

C7. 300150 Bó

-6 C.7. 300150 Bó derivát sapogeninu se volí z následujících sloučenin

- léčivo je pro zlepšení kognitivní funkce u humánních pacientů trpících kognitivní dysfunkcí podmíněnou věkem;

-léčivo je pro léčení choroby zvolené z Alzheimerovy choroby, senilní demence Alzheimerova typu. Parkinsonovy choroby. Lewiho demence. posturální hypolenze. aulizmu, syndromu chronické únavy. Myastenie gravis, Lambert Eatonovy choroby, chorob a problémů spojených sc syndromem Války v zálivu, nemocí z povolání vlivem vystavení organofosfátovým sloučeninám a problémů spojených sc stárnutím;

- léčivo jc pro léčení Alzheimerovy choroby nebo senilní demence Azhcimcrova typu.

Následuje vysvětlení některých termínů používaných v tomto textu:

„Acyl“ znamená H CO· nebo Alkyl-CO- skupina, kde alkylová skupina je popsána dále. Výhodné acylv obsahují nižší alkyl. Typické acylovc skupiny jsou formyI. acetyl. propanoví. 2 metyl propanoví, butanoví a palmítoyl.

„Alkyl označuje alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která může být přímá nebo větvená a obsa20 huje od asi 1 do asi 20 uhlíkových atomů v řetězci. Výhodně má alkyl od 1 do asi 12 uhlíkových atomů v řetězci. Rozvětvení znamená, že jedna nebo více nižších alky lovýeh skupin jako methyl, ethyl nebo propyl jsou připojeny k lineárnímu alkylovému řetězci. „Nižší alkyl znamená asi 1 až asi 4 uhlíkové atomy v řetězci, který může být lineární nebo větvený. Typické alkylové skupiny jsou methyl, ethyl, n-propy 1, i—propyl. n-butyl, t—butyl. n-pentyl, 3-pentyI.

„Volitelně substituovaný znamená, že zmíněná skupina může být substituována jedním nebo více substiluenty, které mohou být stejné nebo různé. Jsou to halogen, alkyl, cykloalkyl. hydroxy, alkoxy. amino, acylamino, aryl, aryl amino, karboxy, alkoxyearbonyl, aralkoxykarbonyl. heteroaralkoxykarbonyl. popřípadě substituovaný karbamoyl.

Termín „farmaceutický prostředek označuje prostředek obsahující sloučeninu vzorce 1 nebo II a nejméně jednu komponentu vybranou ze skupiny zahrnující farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla, adjuvans, exeipienty nebo vehikula, jako jsou konzervační činidla, plnidla, dezintegraění činidla, zvlhčovadla, emulgátory, suspenzní činidla, sladidla, barviva. parfémovaeí činidla, anti35 bakteriální činidla, proti houbová (proti plí snová) činidla, lubrikanty a dávkovači činidla, v závislosti na povaze režimu podávání a dávkovačích formách.

„Farmaceuticky přijatelný“ znamená, že je v rámci platných medicínských předpisů, vhodný pro použití v kontaktu s buňkami lidí a nižších živočichů bez nepřípustné toxicity, podráždění, alergické odezvy apod. a odpovídá rozumnému poměru prospěch/riziko.

„Farmaceuticky přijatelné formy dávkování označuje formy dávkování sloučeniny podle vynálezu a zahrnuje např. tablety, dražé, prášky, elixíry; sirupy, kapalné preparáty včetně suspenzí, spreje, inhalaění tablety, pastilky, emulze, roztoky, granule, kapsle a čípky, právě tak jako kapalné preparáty pro injekce včetně lipozomových preparátů. Techniky a složení lze najít obecně v posledních vydáních Remington, Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co.,

Easton. PA.

-7C7 300150 Bó

V textu používaný termín „farmaceuticky přijatelná proléčiva označuje proléčiva z vhodných sloučenin podle tohoto vynálezu, která jsou v rámci platných medicínských předpisů vhodná pro použití v kontaktu s lidskými a zvířecími tkáněmi bez nepřípustně toxicity, podráždění, alergické odezvy apod.. odpovídají rozumnému poměru prospčch/riziko a jsou účinná pro zamýšlené použití právě tak jako zwitteriontové formy, kde je to možné, sloučenin podle vynálezu. Termín „proléčivo označuje sloučeniny, které se rychle transformují in vivo za vzniku mateřské sloučeniny výše uvedeného vzorce, například hydrolýzou v krvi. Funkční skupiny, které se mohou rychle transformovat metabolickým štěpením in vivo, tvoří třídu skupin reagujících s karboxylovýtni skupinami sloučenin podle tohoto vynálezu. Díky snadnosti, s kterou se metabolicky štěpilo telné skupiny sloučenin podle tohoto vynálezu štěpí in vivo, sloučeniny nesoucí tyto skupiny působí jako pro—léky. Důkladná diskuse o proléeíeh/proléčiveeh se vede v následující literatuře: Desing of Prodrugs, 11. Bundgaard, ed., Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K. Wídder ct al, Ed„ Academie Press, 42, p. 309-396, 1985; A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, ed., Chapler5; Design and Applications of Prodrugs

p. 113-191, 1991; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgaard, 8, p. 1-38, 1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, p. 285, 1988; Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al, 32, p, 692, 1984; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuehi and V. Stella. Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, které jsou zde uvedeny jako odkazy.

21) „Farmaceuticky přijatelné soli znamená relativně netoxické adiční soli anorganických nebo organických kyselin a bazické adiční soli sloučenin podle tohoto vynálezu. Ty mohou vznikat také in šitu při konečné izolaci a čištění sloučenin. Zejména adiční soli kyselin se mohou připravit oddělenou reakcí vyčištěné sloučeniny ve formě volné báze s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou a izolací takto vzniklé soli. Viz například S. M. Bcrge a kok, Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66; ρ, 1 19 (1977). eož je zde uvedeno jako odkaz, Adiční soli zásad se mohou připravit také oddělenou reakcí vyčištěné sloučeniny v její kyselé formě s vhodnou organickou nebo anorganickou zásadou a izolací takto vzniklé soli. Adiční soli zásad zahrnují farmaceuticky přijatelný kov a aminové soli.

Některé deriváty sapogenínu relevantní pro tento vynález se mohou vyskytovat v přírodní formě v řadě rostlinných druhů, zvláště zrodu Smilax, Asparagus, Anemarrhena, Yueca a Agáve.

V současné době jsou předmětem největšího zájmu druhy Smilax regelii Kilip & Morton všeobecně známý jako Hondurasská sarsaparilla; Smilax aristolochiaefolia Míller-známý jako

Mexická sarsaparilla; Smilax ornata 1 Ioo ker - známý jako Jamajská sarsaparilla, Smilax aspera známý jako Španělská sarsaparilla; Smilax glabra Roxburgh: Smilax febrifuga - Kunth - známý jako Ekvádorská nebo Peruánská sarsaparilla; Anemarrhena asphodeloides Bungc; Yueca schidigera Roezl cx Ortgies a Yueca brevifoglia Engelm. Relevantní deriváty sapogeninu se mohou vyskytovat i u dalších rodů, například Dioscorea, Tri 11 i um, Solanum, Strophantus,

Digitalis a Trigonella. Avšak některé deriváty sapogeninu z těchto zdrojů mají nežádoucí vlastnosti a proto se nedoporučují pro použití v tomto vynálezu.

Deriváty sapogeninu podle tohoto vynálezu mohou být i komerčně dostupné; dodavatelé jsou v oboru dobře známí a jsou to například Sigma Aídrich, Research Plus Inc., Stcraloids Inc., atd ...

Tento vynález jako další aspekt poskytuje způsob přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu.

Substituované sapogeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravit syntetickými metodami. Například se mohou připravit z nesubstituovanýeh derivátů sapogeninu. které se vyskytují v přírodě nebojsou dostupné na trhu,jak bylo uvedeno výše.

Pokud se vychází z těchto nesubstituovanýeh sapogeninu, může reakee zahrnovat přinejmenším jeden substituční krok, ve kterém se na derivát sapogeninu substituuje funkční skupina; obvykle je výchozím produktem nesubstituovaný sapogenin mající požadovanou stereochemii a reakce

-8Q7. 300150 B6 může zahrnovat substituci jedné ze skupin OH požadovaným funkčním radikálem; výhodnými výchozími produkty jsou smilagenin a cpismilagcnin.

Vhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravit aplikací nebo adaptací známých metod, kterými se míní metody až dosud používané nebo použité v literatuře, například popsané R. C. Larockem v Comprehensive Organic Trans formát ion s, VCH publishers, 1989.

Při dále popisovaných reakcích může být nezbytné chránit reakční funkční skupiny, například hydroxy- nebo karboxy- skupiny, které jsou požadovány u výsledných produktu, aby se io zabránilo jejich účasti při reakcích. Mohou se použít konvenční chránící skupiny vc shodě se standardní praxí, například viz T. W. Green a P. G. M. Wuts v 'Proteetive Groups in Organic

Chemistry“. John Wiley a synové, 1991; J.F.W. McOmie v “Proteetive Groups in Organic Chemistry“ Plenům Press, 1973.

Takto připravené sloučeniny se mohou z reakční smčsi získat konvenčními prostředky. Například sc mohou oddělit oddestilováním rozpouštědla z reakční směsi, nebo pokud to je nezbytné, po oddestilování rozpouštědla z reakční směsi vlitím zbytku do vody a následnou extrakcí organickým rozpouštědlem nemísítelným s vodou a oddestilováním rozpouštědla / extraktu. Navíc se produkt, pokud je to požadováno, může dále čistit různými technikami, jako je rekrystalizace.

2(i reprecipitace nebo různé chromatografické techniky, zvláště chromatografíe na koloně nebo na tenké vrstvě.

Dále tento vynález poskytuje farmaceutický prostředek, který má vlastnosti zlepšující kognitivní funkce, a který obsahu je jako účinnou složku derivát sapogeninů podle tohoto vynálezu.

Dalším aspektem tohoto vynálezu je. že deriváty sapogeninů podle tohoto vynálezu jsou steroidní; výhodně mají neestrogenový účinek.

Dále tento vynález jako jiný aspekt poskytuje farmaceutický prostředek, který má vlastnosti o zlepšující kognitivní funkce, a který' obsahuje jako účinnou složku derivát sapogeninů podle tohoto vynálezu ve formě extraktu pocházejícího z rostliny rodu Smilax. Asparagus, Anemarrhena. Yucca nebo Agáve.

Jistě bude oceněno, že vynález zahrnuje i použití výše uvedených prostředků. Tedv jako pátý aspekt tento vynález poskytuje způsob zlepšení kognitivní funkce, který zahrnuje podávání účinné dávky derivátu sapogeninů podle vynálezu člověku nebo zvířeti.

Vynález také poskytuje způsob zlepšení kognitivní funkce u člověka nebo ne lni mano id ního živočicha, který zahrnuje podávání účinné dávky derivátu sapogeninů podle vynálezu, l ake se týká

4(i použití derivátů sapogeninů podle vynálezu v potravinách nebo nápojích pro zlepšení kognitivní funkce.

Termín ..kognitivní funkce“ se vztahuje k takovým funkcím, jako jc myšlení, úsudek, paměť, představivost a učení.

Podle dalšího aspektu se vynález týká prostředku, který- má vlastnosti zlepšující kognitivní funkci, který' zahrnuje alespoň dva, výhodně dva, deriváty sapogeninů podle vynálezu.

Při identifikaci sloučenin, které by sc mohly používat při léčbě SDAT a dalších nemocí charakterizovaných redukcí počtu receptorů nebo synaptických přenosů, uvažovali vynálezci o potřebě určit sloučeniny, které by měly požadované účinky, ale neměly by účinky estrogenu, protože ty jsou nepřijatelné zvláště pro pacienty mužského pohlaví. Velký počet sloučenin nárokovaných patentovým dokumentem DE4303214A1 má estrogenove účinky a jsou tudíž nepřijatelné.

Výhodné deriváty' sapogeninů podle tohoto vynálezu nevykazují estrogenovou činnost. Navíc

-9 CZ 300150 B6 byly tyto sloučeniny testovány na rozdílných stero i dn ích receptor ech a bylo zjištěno, že nemají žádné účinky na jakémkoliv z následujících receptorů:

Progesteron

Glukokortikoid

Testosteron.

Deriváty sapogeninu podle tohoto vynálezu byly také testovány z hlediska své aktivity' ve velkém počtu in vitro testů. Vzorky/cxperimenty, které byly zvažovány podle závažnosti z hlediska stanovení možných účinků na zvýšení počtu mezi membránových receptorů, byly následující:

Buňky vaječníku čínského křečka (CHO) bvly transfektovány fragmentem DNA kódujícím pro muskarinový receptor. Buněčná linie použitá pro většinu experimentů byla buněčná linie exprimující m2 receptor.

Postupy a výsledky těchto experimentů jsou nyní popsány po řadě.

Experimenty s CHO buněčnou linií

Zkoumaly se účinky různých sloučenin na expresi m2 receptorů CHO buňkách transfektovaných DNA pro m2 reeeptory. Počty receptorů byly analyzovány s použitím tritiované vazby QNB a odečtením nespecifických vazeb. Sloučeniny se rozpustily v DMSO a DMSO bylo použito jako kontrolní vzorek. Sloučeniny se testovaly v rozmezí výsledných koncentrací. Byly také testovány v přítomnosti a nepřítomnosti tamoxifenu, abv se vyzkoušelo odlišení mechanizmu zprostředkovaném estrogenovýmí reeeptory.

2> Sloučeniny jsou účinné, pokud jejích vliv na expresi receptorů daný procentuálním zvýšením oproti kontrolnímu vzorkuje větší než 15 %.

Výsledky jsou shrnuty níže v tabulce 1.

- 10 CZ 300150 B6

Tabulka 1: Účinky derivátů sapogeninu na expresi m₂ receptorů v CHO buňkách.

Sloučenina	Molární koncentrace	Aktivita
MeCr^x-^x	*, o I Ql I f^fy-θ H	io-⁵	Aktivní
C' “'N	ýZ'	io·⁵	Aktivní
ll l·	5050 1	10*³	Aktivní
H	IO-³	Aktivní
c 1	4 .	10-’	Aktivní
EtOjCďCx	H	IO-⁵	Aktivní

Ηφ/κΧ Η Su	X'- Uftgwin	10‘⁵	Aktivní
xt Η	X Epitaflacetd·	IQ'³	Aktivní
X Sam	tX rl upofeeÍn icctal	10“*	Aktivní
X s	H nihgenu acrtat	IO*³	Aktivní
X	X H Zptmilafou· aectat	10“^s	Aktivní
SmflageaAic	1(T⁵	Aktivní

- 1? CZ J(JUINI tió

- 13CZ 300150 B6

ΑκΓ h/M\z Η 16a-Hyd roxy becocenín	IO'⁵	Neaktivní
XiC	10’⁵	Neaktivní
Dioijerin	10®	Neaktivní
Diosgenia acdat	10’⁵	Neaktivní
DMsgtnin bcnzoaJ	10*⁵	Neaktivní
6-McfltyldÍMgenm	10‘⁵	Neaktivní
	10~⁵	Neaktivní
J3J Rrkocwům	10^	Neaktivní
7-Katodnagaiin —-.....-	10'⁵	Neaktivní

- 14CZ 300150 Bó

4⁵^ ll-Ketoradtogcnn	IO'⁵	Neaktivní
OR ° 1		1(T⁵	Neaktivní
hoATJ
LJ-Bromo-ll-ketorockogemn
	4^	IO’⁵	Neaktivní
oW OA£
óp-ÁcetoiytigogenoBe

Výsledky experimentů tedy ukazují, že deriváty sapogeninu podle tohoto vynálezu bvly schopny > zvýšit počet muskarinových receptorů exprimovaných na povrchu Cl 10 buněk kultivovaných in— vitro. Účinek nebyl antagonizován tamoxilenem. což znamená, že mechanizmus nezahrnoval estrogenový receptor.

Podle experimentů se zdá. že sloučeniny podle tohoto vynálezu přispívají k normalizaci počtu io muskarinových receptorů - tj. mají tendenci chránit před poklesem počtu receptorů v čase a také obnovují počet receptorů na normální hladiny, pokud jsou přidány k buňkám, ve kterých počet receptorů poklesl.

Uvažuje se, že účinek aktivních sloučenin nárokovaných v tomto vynálezu by mohl působit i? prostřednictvím účinku na G-protein a že účinky na počty receptorů jsou sekundárním projevem k tomuto účinku, Pokud je stimulován receptor spojený s mezimembránovým G-proteincm, iniciují se dvě základní množiny událostí; odezva u sku teč ή o vatě le a ί n terna I izace receptoru.

Následné zpracování receptoru do stavu, ve kterém je opět ve formě na povrchu buňky nebo jiné membrány, kde může reagovat s ligandem jiného receptoru. se zdají být způsobeny mnoha co faktory. Mnoho těchto faktorů nebo mechanizmů se zdá být spojeno s G-proteinem. Existuje důkaz, že aktivace ηη receptorů může mít účinek na expresi nebo hladinu G-protein u. Uvažuje se, že činnost sloučenin podle tohoto vynálezu může přispět při procesech regenerace receptoru a spojování nebo bomeostázy G-proteinů.

Alternativní hypotézou je, že sloučeniny zvyšují syntézu nebo uvolňují nebo snižují rychlost degradace neurotropních faktorů, jakoje mozkový růstový faktor a/nebo nervový růstový faktor. Tyto účinky na růstové faktory mohou být způsobeny působením sloučenin na eytosolieký nebo jádrový receptor nebo vazbou sloučeniny na oblast promotoru s následným přímým účinkem na stupeň produkce mRNA pro růstový faktor, nebo jako důsledek zvýšení produkce jiného látko3(i vého faktoru, jako je G-protein, nebo konečně mohou býl účinky sekundární k účinku na receptor nebo na působení G proteinu.

- 1S CZ 300150 Bó

Zvýšená exprese a/nebo abnormální činnost bílkovinného prekurzoru amyloidu (APP) je spojena s tvorbou amyloidovýeh plaků a eerebrovaskulárních amyloidníeh nánosů, které jsou hlavními morfologickými příznaky Alzheimerovy choroby. Objektem zvláštního zájmu jsou procesy regulující proteolytické štěpení APP 11a amyloidní a neamyloidní fragmenty. Štěpení APP enzymem alfa-sekretázou s beta-amyloidní sekvencí proteinu má za následek tvorbu neamyloidního C-terminálního fragmentu a rozpustného APP-alfa fragmentu: druhý z nich vykazuje neurotropní a neuroprotektivní účinky a také zlepšuje paměť u myši. pokud je injikován intracerebroventrikulárně (ICV). Naopak, zpracování APP beta-sekretázou vystavuje vlivu N-zakončení betaamyloidu. který je uvolňován štěpením gama-sekretázou na libovolném C-zakončení. Výsledné beta-amyloidní peptidy, které obsahují 39 43 aminokyselin, se ukázaly jako neurotoxické a akumulují se v destičkách, které interferují s intraneuronovými spojeními.

Mnoho studií ukazuje, že stimulace protein-kinázou (PKC) spojených muskarinových Ml a M2 receptorů má za následek zvýšení aktivity alfa-sekretázy. V důsledku je průběh APP na APPalťa s neuroprotektívními účinky zvýšen. Paralelně se snižuje zpracování APP beta- a gamasekretázou s následnou redukcí beta-aniyloidu. Další transmitery, jako nervový růstový faktor (NGF) a mozkový sekundární neurotropní faktor (BDNF). stejně jako bradykynin a vasopresin, mohou mít podobné účinky na zvýšení podílu APP zpracovaného 11a ΛPPal fa. Může existovat mnoho faktorů, které působí pří účincích NGF, jako např. vazba Faktoru 11a receptor tyrozin kinázy (Trk A) a stimulace fosfolipázy Cgama s následnou fosfory Jací a aktivací protein-kínázy C (PKC) a zvýšením relativní aktivity- alfa-sekterázy.

Jakákoliv léčba, která zvyšuje selektivně aktivitu protein-kinázy C v mozku může býl užitečná při snaze o zvládnutí Alzheimerovy choroby. Donedávna nebyly selektivní agonisté Ml recepto25 ru dostupní. U nese lekli vníeh agonistů se dá očekávat, že budou stimulovat presy naptieké M2 receptory, což způsobuje negativní zpětnou vazbu a odtud i kritické zhoršení muška r i nového přenosu. Selektivní agonisté Ml receptorů nyní začínají být dostupní (talsaklidin) a zkoumají se /hlediska použitelnosti při léčbě AD. Existuje zde však značné riziko, že podobně jako při chronickém podávání jakýchkoli agonistů receptorů budou klinické výhody značně omezeny snížením počtu receptorů nebo snížením citlivosti a vedlejšími účinky způsobenými nedostatkem specifičnosti receptorů. Takže u sloučenin popsaných v tomto vynálezu, které selektivně regulují počty muskarinových receptorů nebo jejich funkce, se dá předpokládat, že se vyhneme problémům pozorovaným u muskarinových agonistů a proto budou mít specifický účinek. A skutečně výhody jsou zřetelné ve třech oblastech, což je vidět z následujícího:

1. Selektivní vzrůst počtu Ml receptorů vedoucí k vzrůstu synaptického přenosu. Chronické podávání selektivního agonisty nebude mít přinejlepším žádný nepříznivý účinek na přenos;

2. Sekundárně se k zvýšenému poctu receptorů zvýší stimulace PKC s následným zvýšením aktivity alfa -sekretázy, vedoucí ke:

2.1. Snížení produkce beta amyloidu a následné redukci tvorby plaku a neuronální ztráty;

2.2. Vzrůstu APP alfa a následnému zlepšení cerebrální funkce, což dosvědčuje zlepšení krátkodobé a dlouhodobé pamětí.

Vynález je v dalším ilustrován na neomezujících příkladech doprovázených obrázky:

Přehled obrázků na výkresech

Obrázky 1.2. 3 ilustrují výsledky dosažené v Příkladu t níže;

obrázek 4 ilustruje hypotetický mód činnosti pro deriváty sapogeninu.

Na obr. 4 je ukázán diagram funkce derivátů sapogeninu podle vynálezu. Předpokládá se. že deriváty sapogeninu působí primárně na buněčná jádra; vynález ale není omezen na žádný konkrétní typ působení. Pozorovaný nárůst počtu muskarinových receptorů následující po

- 16 CZ 300150 B6 podávání derivátů sapogeninů se interpretuje jako vedoucí ke zvýšené expres i bílkoviny muskarinoveho receptorů. Na obrázku je indikováno možné spojení mezi sekretázami a tvorbou beía -amy I o i d-prote inu).

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 io

V CHO buněčné linii exprimující rekombinantní lidské muskarinové receptory in vitro má počet muskarinových receptorů tendenci k poklesu v čase. Deriváty sapogeninů podle vynálezu (Ι-ΙΟμΜ) inkubovanc po 72 hodiny zvyšují hustotu muskarinoveho receptorů.

Metody:

Účinek derivátů sapogeninů podle vynálezu na hustotu muskarinoveho receptorů na buňkách CHO exprimuj ících rekombinantní lidské muskarinové receptory.

Buňky vaječníků čínského křečka (CHO) exprimující vysoké hladiny receptorů (-2,2 pmol zo receptoru/mg proteinu) se kultivovaly v baňkách (150 ml) 24 hodin před začátkem pokusu.

V průběhu 48 h se k médiu přidávalo vehikulum (DMSO) a deriváty sapogeninů (1 a 10 μΜ). Kultivační médium se odstranilo, buňky se vyňaly, suspendovaly v Hanksově roztoku, odstředily se a hladiny in -receptorů se stanovily inkubací s [H]-QNB po 30 min a následně na scintilačním počítači. Hladiny proteinu sc stanovily Lowryho mikrometodou.

Výsledky:

Jsou uvedeny na obrázcích I 3. Během kultivační periody léčba deriváty sapogeninů zabraňuje poklesu počtu muskarinových receptorů v závislosti na koncentraci,

Příklad 2

3-0-Etoxykarbonyl-5p, 20a, 22a, 25R-spirostan-3p-ol

K roztoku smilageninu (2,08 g, 5,0 mmol) v bezvodém dichlorometanu a pyridinu (1,02 g,

12,9 mmol) se za stálého míchání po kapkách přidával etylchlorformiát (1,40 g, 12,9 mmol).

Směs se míchala při teplotě místnosti po 18 h a potom sc rozdělila mezi vodu (30 ml) a dichlormetan. Vodná vrstva se extrahovala dvakrát dichlormetanem. spojené organické vrstvy byly promyty vodou a vysušeny nad bezvodým MgSO₄. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu za zisku oleje (2,1 g), který rychle krystalizoval. Tato látka se čistí chromatografíí na oxidu křemičitém (cca 70 g), eluuje se etylacetátem-hexanem (1:9) a rekrystalizuje se z metanolu za vzniku bílých krystalů 3-0-etoxykarbonyD5p, 20a, 22a, 25R—spíroslan- -3β—olu (1,08 g): t.t. 154 až 156°C;

m/z488 (M pro C_MH_4ÍO₅): 'H NMR (270 MHz, CDCl,). δ 0,76 (3H. s. I8-CH-,), 0,78 (3H, s,

27-CH-,), 0.95 (3H, s, 21-CH,). 0.98 (3H. s. 19-CIh), 1.0-2.05 (27H. komplex m, alifatické).

• 17CZ 300150 Bó

1,31 (311. t,J-7 líz, CO₂-C-CIIJ, 3,33-3,46 (2H, M, 26-OCIIJ. 4,18(211. qJ-7 Hz. CO₂-CH₂).

4,40 (1H, m, 16 OCH), 4,95 (1 Η, m, H-3) ppm; ¹⁵C NMR (270 MHz. CDClj 14.3 (C-C'-O₂-Č),

14,5, 16.5, 17.1, 20,9, 23,7, 25,0, 26,4. 28.8. 30,3, 30.6, 31.4, 31,8, 35.0, 35,3, 37,0, 40.0. 40.3,

40.7, 41.6, 56,4 (C-l4). 62,3 (C-l 7), 63.6 (C-O₂C), 66,9 (C-26), 74,8 (C-3). 80.9 (C 16), 109,2 (C-22), 154,8 (karbonyl) ppm; R_f 0,65 (SiO₂, etylacetáthexan. 1:9)

Příklad 3

Epismilagen-sukcinát

Roztok epísmilagcninu (200 mg, 0,48 mmol) a anhydridu kyseliny jantarové (60 mg, 0,59 mmol) v bezvodém pyridinu se míchá přes noc při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře. Poté se přidá další anhydrid kvseliny jantarové (120 mg, 1,18 mmol) a reakce probíhá za stálého míchání při teplotě 50 °C po dalších 24 h. Ro ochlazení se přidá voda (10 ml) a vodný roztok se extrahuje dietyleterem (4x20 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (3x20 ml), vysuší (bezvodý MgSOJ a /filtrují. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za vzniku oranžového oleje, který se čistil chromatografií na silikagelu s použitím etylacetátulpetroléteru (1:4) jako elučního činidla. Rekrystalizaci / acetonu vzniknou bílé krystaly epismilagenin-sukcinátu (87 mg); b.t. 154 až 156 °C; Ίΐ NMR spektrum (270 MHz, CDClj, Í4,75 (IH, ni), 4,6 (IH, m). 3,50 (IH, dd), 3.40 (IH. t), 2.6 (4H. br dd). 0,98 (311. d). 0,95 (311, s), 0,80 (311, d), 0,75 (311, s) ppm; ^PC NMR spektrum (68 Mhz. CDClj, δ 171,81. 109,27. 80.91. 74,90, 66.85, 62,25. 56,29, 41,84, 41,62, 40.65, 40,51. 40J8. 35.44. 35.01. 34.72. 32.17. 31,77, 31.38, 30,25. 29,33. 28,79. 26.93, 26.55. 23,58. 20.58, 17,11, 16,43, 14,48 ppm; Rf 0,11 (silikagel, etylacetát-petroléter, 3:7).

Claims

1. Použití derivátu sapogeninů obecného vzorce I nebo 11 (I)

- isCZ 300150 B6 kde v obecném vzorci 1

R], R₂, R|, Rí, R<„ R-, R₈, Rm jsou nezávisle na sobě H, OH, -O nebo OR. kde Rje volitelně

5 substituovaný alkyl, volitelně substituovaný aeyl, volitelně substituovaný karbamoyl, alkoxykarbonyl;

- R; je H, -O nebo OR, kde R je volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný acyl, volitelně substituovaný karbamoyl, alkoxykarbonyl;

- Ry, R |₂, R] μ Rp mohou být H, OH nebo OR. kde Rje volitelně substituovaný alkyl, volitelně io substituovaný acyl, volitelně substituovaný karbamoyl. alkoxykarbonyl;

R_it je volitelně substituovaná alkylová skupina;

.... představuje volitelnou dvojnou vazbu;

a v obecném vzorci II i? R|, Rj. R_t. Rí, R₆, R₇, R_s, Rm jsou nezávisle na sobě H. OH, =0 nebo OR, kde R je volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný aeyl, volitelně substituovaný karbamoyl, alkoxykarbonyl;

- R^ je 11. =0 nebo OR, kde Rje volitelně substituovaný alkyl, volitelné substituovaný aeyl, volitelně substituovaný karbamoy l, alkoxykarbonyl;

- R_% R₁₂, Rh, Rp mohou být H, OH nebo OR. kde Rje volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný acyl, volitelně substituovaný karbamoyl. alkoxykarbonyl;

- Rp je volitelně substituovaná alkylová skupina;

- Rp je H, volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný aeyl nebo glukosyl;

představuje volitelnou dvojnou vazbu;

ajejich farmaceuticky vhodných solí na výrobu léčiva pro zlepšení kognitivní funkce nebo léčení kognitivní dysfunkce.

2. Použili podle nároku 1. kde v obecném vzorci I

50 — R₄, R₉, Rp, Rpje H;

- Ri. R₂, R₅, R<„ R₇. R₈. R_1(l jsou nezávisle na sobě H, OH. -O nebo OR, kde Rje volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný acyl. volitelně substituovaný karbamoyl, alkoxykarbonyl;

- Rí je H, -O nebo OR, kde R je volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný acyl,

55 volitelně substituovaný karbamoy I, alkoxykarbonyl;

- 19 CL 300150 B6

- R_si je H. OH, OR, kde R je volitelné substituovaný alkyl, volitelně substituovaný acyl. volitelně substituovaný karbamoyl, alkoxykarbonyI:

- Ru jc volitelně substituovaná alkylová skupina; a .... představuje volitelnou dvojnou vazbu.

3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde v obecném vzorci I

- R, R₂ - R₄ = R₅ - K, = R₇ - R« = Rio R,, “ R₉ = R,₂ R,; = 11;

- Rt je Η, -OH, -OMe. OCOCIL, =0, -O-CO>-Et, -O-CO4CH₂)₂-CO₂H;

-RujeCHt io

4. Použití podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde v obecném vzorci 11

- R.i, Ro. R_l2, R,; jcH;

- R], R₂. Rí, R?. R_ť). R?, 1%, Rio mohou být nezávisle na sobě H, OH. =0 nebo OR, kde R je volitelné substituovaný alkyl, volitelně substituovaný acyl. volitelně substituovaný karbamoyl,

15 alkoxykarbony 1;

-Rh je H, OH. OR. kde R je volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný acyl, karbamoyl, alkoxy karbony 1;

- R]₄ je volitelně substituovaná alkylová skupina;

- Rp je H, volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný acyl nebo glúkosyI; a

20 .... představuje volitelnou dvojnou vazbu.

5. Použití podle nároku 1, kde derivát sapogeninu se volí z následujících sloučenin:

20CZ 300150 B6

6. Použití podle nároku 1, kde derivát sapogeninu se volí z následuj ícícb sloučenin:

7. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároku, kde uvedené léčivo je pro zlepšení kognitivní funkce u humánních pacientů trpících kognitivní dysfunkcí podmíněnou věkem.

io

8. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde uvedené léčivo je pro léčení choroby zvolené z Alzheimerovy choroby, senilní demence Alzheimerova typu. Parkinsonovy choroby, Lewiho demence, posturální hypotenze. autizmu, syndromu chronické únavy, Myastenie gravis. Lambert Eatonovy choroby, chorob a problémů spojených se syndromem Války v zálivu, nemocí z povolání vlivem vystavení organofosfátovým sloučeninám a problémů spojených se

15 stárnutím.

9. Použití podle některého nároku 1 až 8, kde uvedené léčivo je pro léčení Alzheimerovy choroby nebo senilní demence Azheimerova typu.