HRP20010007A2 - Benzimidazoles, production thereof and use thereof as medicaments - Google Patents

Benzimidazoles, production thereof and use thereof as medicaments Download PDF

Info

Publication number
HRP20010007A2
HRP20010007A2 HR20010007A HRP20010007A HRP20010007A2 HR P20010007 A2 HRP20010007 A2 HR P20010007A2 HR 20010007 A HR20010007 A HR 20010007A HR P20010007 A HRP20010007 A HR P20010007A HR P20010007 A2 HRP20010007 A2 HR P20010007A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
group
alkyl
carboxy
substituted
methyl
Prior art date
Application number
HR20010007A
Other languages
English (en)
Inventor
Uwe Ries
Iris Kauffmann-Hefner
Norbert Hauel
Hening Priepke
Herbert Nar
Jean Marie Stassen
Wolfgang Wienen
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1998129964 external-priority patent/DE19829964A1/de
Priority claimed from DE1998157202 external-priority patent/DE19857202A1/de
Priority claimed from DE1999112690 external-priority patent/DE19912690A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of HRP20010007A2 publication Critical patent/HRP20010007A2/hr
Publication of HRPK20010007B1 publication Critical patent/HRPK20010007B1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Predloženi izum odnosi se na benzimidazol opće formule
[image]
na njihove tautomere, njihove stereoizomere, njihove mješavine, predlijekove, njihove derivate koji umjesto karboksi skupine sadrže skupinu koja pod fiziološkim uvjetima ima negativan naboj, i njihove soli, posebno na njihove fiziološki prihvatljive soli s anorganskim ili organskim kiselinama ili bazama koje imaju korisna svojstva.
Spojevi gornje opće formule I, u kojoj Rc predstavlja cijano skupinu, su korisni intermedijati za proizvodnju drugih spojeva opće formule I, a spojevi gornje opće formule I, u kojoj Rc označava jednu od slijedećih amidino skupina, kao i njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri, njihove mješavine, njihovi predlijekovi, njihovi derivati koji umjesto karboksi skupine sadrže skupinu koja pod fiziološkim uvjetima ima negativan naboj, i njihove soli, posebno njihove fiziološki prihvatljive soli s anorganskim ili organskim kiselinama, i njihovi stereoizomeri imaju korisna farmakološka svojstva, posebno u smislu antitrombotičkog djelovanja.
Predložena patentna prijava odnosi se na nove spojeve gornje opće formule I kao i na njihovo pripravljanje, na farmaceutske pripravke koji sadrže farmakološki aktivne spojeve, na njihovu proizvodnju i upotrebu.
U gornjoj općoj formuli
Ar predstavlja fenilensku ili naftilensku skupinu prema potrebi supstituiranu s atomom fluora, klora ili broma, s trifluorometilnom, C1-3-alkilnom ili C1-3-alkoksi skupinom, tienilnu, tiazolilnu, piridinilnu, pirimidinilnu, pirazinilnu ili piridazinilnu skupinu prema potrebi supstituiranu u ugljičnoj osnovnoj strukturi sa C1-3-alkilnom skupinom,
A predstavlja C1-3-alkilensku skupinu,
B predstavlja atom kisika ili sumpora, metilensku, karbonilnu, sulfinilnu ili sulfonilnu skupinu, imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom gdje alkilna skupina može biti mono- ili disupstituirana s karboksi skupinom,
Ra predstavlja R1-CO-C3-5-cikloalkilnu skupinu u kojoj
R1 predstavlja C1-3-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino ili di-(C1-4-alkil)-amino skupinu, gdje svaka alkilna skupina može biti supstituirana s karboksi skupinom, 4- do 7-članu cikloalkilenimino ili cikloalkenilen-imino skupinu, koja može biti supstituirana s hidroksi skupinom ili može biti jedna ili dvije C1-3-alkilne skupine, dok jedan alkilni supstituent može istovremeno biti supstituiran s hidroksi, C1-3-alkoksi, karboksi, karboksi-C1-3-alkoksi, karboksi-C1-3-alkilamino, N-(C1-3-alkil)-N-(karboksi-C1-3-alkil)-amino, karboksi-C1-3-alkilamino-karbonilnom, N-(C1-3-alkil)-N-(karboksi-C1-3-alkil)-amino-karbonilnom, karboksi-C1-3-alkilaminokarbonilamino, 1-(C1-3-alkil)-3-(karboksi-C1-3-alkil)-aminokarbonilamino, 3-(C1-3-alkil)-3-(karboksi-C1-3-alkil)-aminokarbonilamino ili 1,3-di-(C1-3-alkil)-3-(karboksi-C1-3-alkil)-aminokarbonilamino skupinom,
4- do 7-članu cikloalkenilenimino skupinu supstituiranu s hidroksi skupinom,
5- do 7-članu cikloalkilenimino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom, na koju je fenilni prsten fuzioniran preko dva susjedna ugljikova atoma,
morfolino, piperazino, N-(C1-3-alkil)-piperazino, pirolino, 3,4-dehidropiperidino ili pirol-1-ilnu skupinu,
R2-CX-C3-5-cikloalkilnu skupinu u kojoj
R2 predstavlja fenilnu, naftilnu ili monocikličku 5-ili 6-članu heteroarilnu skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom, gdje 6-člana heteroarilna skupina sadrži jedan, dva ili tri dušikova atoma, a 5-člana heteroarilna skupina sadrži imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom, atom kisika ili sumpora ili imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilom skupinom i kisikovim ili sumpornim atomom ili jednim ili dva dušikova atoma i gore spomenuti alkilni supstituent može biti supstituiran s karboksi, karboksi-C1-3-alkoksi, karboksi-C1-3-alkilamino ili N-(C1-3-alkil)-karboksi-C1-3-alkilamino skupinom, i
X predstavlja kisikov atom, C1-3-alkilimino, C1-3-alkoksiimino, C1-3-alkilhidrazino, di-(C1-3-alkil)-hidrazino, C2-4-alkanoilhidrazino, N-(C1-3-alkil)-C2-4-alkanoilhidrazino ili C1-3-alkilidensku skupininu od kojih svaka može biti supstituirana u alkilnom ili alkanoilnom dijelu ili u alkilnim i alkanoilnim skupinama s karboksi skupinom,
C1-3-alkil ili C3-5-cikloalkilnu skupinu supstituiranu s imidazolnom ili imidazolonskom skupinom u kojoj imidazolni prsten može biti supstituiran s fenilnom ili karboksi skupinom i s jednom ili dvije C1-3-alkilne
skupine ili s jednom, dvije ili tri C1-3-alkilne skupine, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti i jedan od gore spomenutih alkilnih supstituenta može istovremeno biti supstituiran s karboksi skupinom ili može biti supstituiran u položaju 2 ili 3 s amino, C2-4-alkanoilamino, C1-3-alkilamino, N-(C2-4-alkanoil)-C1-3-alkil-amino ili di-(C1-3-alkil)-amino skupinom, i
imidazolonski prsten može biti supstituiran sa C1-3-alkilnom skupinom, dok alkilni supstituent može biti supstituiran s karboksi skupinom ili u položaju 2 ili 3 s amino, C2-4-alkanoilamino, C1-3-alkilamino, N-(C2-4-alkanoil)-C1-3-alkilamino ili di-(C1-3-alkil)-amino skupinom, i
dodatno, fenilni ili piridinski prsten može biti fuzioniran na gore spomenuti imidazolni ili imidazolonski prsten preko dva susjedna ugljikova atoma,
imidazolidin-2,4-dion-5-ilnu skupinu koja može biti supstituirana s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine, dok istovremeno alkilni supstituent može biti supstituiran s karboksi skupinom,
C1-4-alkilnu skupinu koja je supstituirana
sa C1-3-alkil-Y1-C1-3-alkilom, HOOC-C1-3-alkil-Y1-C1-3-alkilom, tetrazolil-C1-3-alkil-Y2, R3NR4- ili R3NR4-C1-3-alkilnom skupinom i
s izoksazolidinilkarbonilnom skupinom prema potrebi supstituiranom sa C1-3-alkilnom skupinom, s pirolino-karbonilnom, 3,4-dehidro-piperidinokarbonilnom, pirol-1-il-karbonilnom, karboksi, aminokarbonilnom, C1-3-alkilamino-karbonilnom, di-(C1-3-alkil)-aminokarbonilnom ili 4- do 7-članom cikloalkileniminokarbonilnom skupinom, dok u gore spomenutim skupinama cikloalkilenimino skupina može biti supstituirana s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine i istovremeno svaka alkilna skupina ili alkilni supstituent u gore spomenutoj C1-3-alkilaminokarboniloj, di-(C1-3-alkil)-aminokarbonilnoj ili cikloalkileniminokarbonilnoj skupini može biti supstituirana s karboksi skupinom, a preostali vodikovi atomi u C1-4-alkilnoj skupini mogu biti u cijelosti ili djelomično zamijenjeni s atomima fluora pri čemu
R3 predstavlja vodikov atom ili C1-3-alkilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s karboksi skupinom i
R4 predstavlja vodikov atom, C1-3-alkil-Y1-C1-3-alkil-Y2, karboksi-C1-3-alkil-Y1-C1-3-alkil-Y2, C1-3-alkil-Y2 ili karboksi-C1-3-alkil-Y3 skupinu ili
R3 i R4 zajedno s dušikovim atomom između njih predstavljaju 4- do 7-članu cikloalkilenimino skupinu prema potrebi supstituiranu s karboksi, C1-3-alkil ili karboksi-C1-3-alkilnu skupinu pri čemu
Y1 predstavlja vezu ugljik-ugljik, kisikov atom, sulfenil, sulfinil, sulfonil, -NH-, -NH-CO- ili -NH-CO-NH-skupinu i
Y2 predstavlja vezu ugljik-dušik ili karbonil, sulfonil, imino ili -NH-CO- skupinu, gdje je karbonilna skupina u –NH-CO- skupini povezana na dušikov atom skupine R3NR4-, i svaka od imino skupina, koje proizlaze iz definicije skupina Y1 i Y2, može biti dodatno supstituirana sa C1-3-alkilnom ili karboksi-C1-3-alkilnom skupinom,
C1-3-alkilnu ili C3-5-cikloalkilnu skupinu supstituiranu s R5NR6- skupinom gdje
R5 predstavlja vodikov atom, C1-3-alkilnu, C5-7-ciklo-alkilnu, fenilkarbonilnu, fenilsulfonilnu ili piridinilnu skupinu i
R6 predstavlja C1-3-alkilnu, karboksi-C1-3-alkilnu ili karboksi-C1-3-alkilkarbonilnu skupinu, C1-3-alkilnu skupinu koja je supstituirana sa C2-4-alkanoilnom ili C5-7-cikloalkanoilnom skupinom i sa C1-3-alkilnom skupinom supstituiranom s atomom klora, broma ili joda,
Rb predstavlja vodikov atom ili C1-3-alkilnu skupinu i
Re predstavlja cijano skupinu ili amidino skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine.
Karboksi skupine spomenute u definicijama gore spomenutih skupina mogu se također zamijeniti sa skupinom koju se in vivo može prevesti u karboksi skupinu ili sa skupinom koja pod fiziološkim uvjetima ima negativan naboj, ili
amino i imino skupine spomenute u definicijama gore spomenutih skupina mogu također biti supstituirane sa skupinom koja se može odcijepiti in vivo. Skupine ove vrste opisane su, na primjer, u WO 98/46576 i u N.M. Nielson et al., International Journal Pharmaceutics 39, 75-85 (1987).
Skupina koju se može in vivo prevesti u karboksi skupinu može biti, na primjer, hidroksimetilna skupina, karboksi skupina esterificirana s alkoholom, pri čemu alkoholna skupina je ponajprije C1-6-alkanol, fenil-C1-3-alkanol, C3-9-cikloalkanol, dok C5-8-cikloalkanol može dodatno biti supstituiran s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine, C3-8-cikloalkanolom pri čemu je metilenska skupina u položaju 3 ili 4 zamijenjena s kisikom ili s imino skupinom prema potrebi supstituiranom sa C1-3-alkilnom, fenil-C1-3-alkilnom, fenil-C1-3-alkoksikarbonilnom ili C2-6-alkanoilnom skupinom i cikloalkanolna skupina može dodatno biti supstituirana s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine, C4-7-cikloalkenolnom, C3-5-alkenolnom, fenil-C3-5-alkenolnom, C3-5-alkinolnom ili fenil-C3-5-alkinolnom skupinom, pod uvjetom da nijedna veza prema kisikovom atomu ne ide od ugljikovog atoma koji nosi dvostruku ili trostruku vezu, C3-8-cikloalkil-C1-3-alkanolnom, bicikloalkanolnom s ukupno 8 do 10 ugljikovih atoma, koji dodatno mogu biti supstituirani u bicikloalkilnoj skupini s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine, l,3-dihidro-3-okso-1-izobenzofuranolom ili alkoholom formule
Rd-CO-O-(ReCRf)-OH, gdje
Rd predstavlja C1-3-alkilnu, C1-3-cikloalkilnu, fenilnu ili fenil-C1-3-alkilnu skupinu,
Re predstavlja vodikov atom, C1-3-alkil, C5-7-cikloalkil ili fenilnu skupin i
Rf predstavlja vodikov atom ili C1-3-alkilnu skupinu,
skupina koja pod fiziološkim uvjetima ima negativan naboj može biti tetrazol-5-il, fenilkarbonilamino-karbonil, trifluormetilkarbonilaminokarbonil, C1-6-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, benzilsulfonilamino, trifluormetil-sulfonilamino, C1-6-alkilsulfonilaminokarbonil, fenil-sulfonilaminokarbonil, benzilsulfonilaminokarbonil ili perfluor-C1-6-alkilsulfonilaminokarbonilna skupina,
i skupina koja se može odcijepiti in vivo s imino ili amino skupine može biti, na primjer, hidroksi skupina, acilna skupina kao benzoilna skupina prema potrebi mono-ili disupstituirana s fluorom, klorom, bromom ili s atomima joda, sa C1-3-alkilnom ili C1-3-alkoksi skupinom, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti, piridinoilna skupina ili C1-6-alkanoilna skupina kao formil, acetil, propionil, butanoil, pentanoil ili heksanoilna skupina, 3,3,3-triklorpropionil ili aliloksikarbonilna skupina, C1-16-alkoksikarbonil ili C1-16-alkilkarboniloksi skupina gdje vodikovi atomi mogu biti u cijelosti ili djelomično zamijenjeni s fluorom ili klorovim atomima, kao metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksi-karbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, pentoksikarbonil, heksoksikarbonil, oktiloksikarbonil, noniloksikarbonil, deciloksikarbonil, undeciloksikarbonil, dodeciloksikarbonil, heksadeciloksi-karbonil, metilkarboniloksi, etilkarboniloksi, 2,2,2-trikloretilkarboniloksi, alkoholkarbonil-oksi, izoalkohol-karboniloksi, butilkarboniloksi, terc-butilkarboniloksi, pentilkarboniloksi, heksilkarboniloksi, oktilkarboniloksi, nonilkarboniloksi, decilkarboniloksi, undecilkarboniloksi, dodecilkarboniloksi ili heksadecilkarboniloksi skupina, fenil-C1-6-alkoksikarbonilna skupina kao benziloksikarbonil, feniletoksikarbonil ili fenilpropoksikarbonilna skupin, 3-aminopropionilna skupina, gdje amino skupina može biti mono- ili disupstituirana sa C1-6-alkilnom ili C3-7-cikloalkilnom skupinom i supstituenti mogu biti identični ili različiti, C1-3-alkilsulfonil-C2-4-alkoksikarbonilnom, C1-3-alkoksi-C2-4-alkoksi-C2-4-alkoksikarbonilnom, Rd-CO-O-(RdCRf) -O-CO-, C1-6-alkil-CO-NH-(RgCRh)-O-CO- ili C1-6-alkil-CO-O-(RgCRh)-(RgCRh)-O-CO- skupinom, gdje su Rd do Rf definirani kao ranije,
Rg i Rh, koji mogu biti identični ili različiti, predstavljaju vodikove atome ili C1-3-alkilne skupine.
Osim toga, zasićene alkilne i alkoksi skupine koje sadrže više od 2 ugljikova atoma, spomenute u gornjim definicijama, također uključuju svoje razgranate izomere, kao što su, na primjer, izoalkoholna, terc-butilna, izobutilna skupina, itd.
Prednosni spojevi su oni spojevi opće formule
[image]
u kojoj
A predstavlja C1-3-alkilensku skupinu,
B predstavlja kisikov ili sumporni atom, metilensku, karbonilnu, sulfinilnu ili sulfonilnu skupinu, imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilom skupinom, gdje alkilna skupina može biti mono- ili disupstituirana s karboksi skupinom,
Ra predstavlja R1-CO-C3-5-cikloalkilnu skupinu u kojoj
R1 predstavlja C1-3-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino ili di-(C1-4-alkil)-amino skupinu, gdje svaka alkilna skupina može biti supstituirana s karboksi skupinom,
4- do 7-članu cikloalkilenimino ili cikloalkenilen-imino skupinu koja može biti supstituirana s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine, dok alkilni supstituent može istovremeno biti supstituiran s hidroksi, C1-3-alkoksi, karboksi, karboksi-C1-3-alkoksi, karboksi-C1-3-alkilamino, N-(C1-3-alkil)-N-(karboksi-C1-3-alkil)-amino, karboksi-C1-3-alkilaminokarbonilom, N-(C1-3-alkil)-N-(karboksi-C1-3-alkil)-aminokarbonilnom, karboksi-C1-3-alkilaminokarbonilamino, 1-(C1-3-alkil)-3-(karboksi-C1-3-alkil)-aminokarbonilamino, 3-(C1-3-alkil)-3-(karboksi-C1-3-alkil)-aminokarbonilamino ilil,3-di-(C1-3-alkil)-3-(karboksi-C1-3-alkil)-aminokarbonil-amino skupinom,
4- do 7-članu cikloalkenilenimino skupina supstituiranu s hidroksi skupinom,
5- do 7-članu cikloalkilenimino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilom skupinom, na koju je fenilni prsten fuzioniran preko dva susjedna ugljikova atoma,
morfolino, piperazino, N-(C1-3-alkil)-piperazino, pirolino, 3,4-dehidro-piperidino ili pirol-1-ilnu skupinu,
R2-CX-C3-5-cikloalkilnu skupinu u kojoj
R2 predstavlja fenilmu, naftilnu ili monocikličku 5-ili 6-članu heteroarilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s C1-3-alkilnom skupinom, u kojoj 6-člana heteroarilna skupina sadrži jedan, dva ili tri dušikova atoma, a 5-člana heteroarilna skupina sadrži imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilom skupinom, atomom kisika ili sumpora, ili imino skupinu prema potrebi supstituiranu s C1-3-alkilnom skupinom i atomom kisika ili sumpora ili jednim ili dva dušikova atoma i gore spomenuti alkilni supstituent može biti supstituiran s karboksi, karboksi-C1-3-alkoksi, karboksi-C1-3-alkilamino ili N-(C1-3-alkil)-karboksi-C1-3-alkilamino skupinom, i
X predstavlja kisikov atom, C1-3-alkilimino, C1-3-alkoksiimino, C1-3-alkilhidrazino, di-(C1-3-alkil)-hidrazino, C2-4-alkanoil-hidrazino, N-(C1-3-alkil)-C2-4-alkanoilhidrazino ili C1-3-alkilidensku skupinu od kojih svaka može biti supstituirana u alkilnom ili alkanoilnom dijelu ili u alkilnim i alkanoilnim skupinama s karboksi skupinom,
C1-3-alkil ili C3-5-cikloalkilnu skupinu supstituiranu s imidazolnom ili imidazolonskom skupinom u kojoj
imidazolni prsten može biti supstituiran s fenilnom ili karboksi skupinom i s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine ili s jednom, dvije ili tri C1-3-alkilne skupine, gdje supstituenti mogu biti identični ili različiti i jedan od gore spomenutih alkilnih supstituenta može istovremeno biti supstituiran s karboksi skupinom ili može biti supstituiran u položaju 2 ili 3 s amino, C2-4-alkanoilamino, C1-3-alkilaniino, N-(C2-4-alkanoil)-C1-3-alkilamino ili di-(C1-3-alkil)-amino skupinom, i
imidazolonski prsten može biti supstituiran sa C1-3-alkilnom skupinom, dok alkilni supstituent može biti supstituiran s karboksi skupinom ili u položaju 2 ili 3 s amino, C2-4-alkanoilamino, C1-3-alkilamino, N-(C2-4-alkanoil)-C1-3-alkilamino ili di-(C1-3-alkil)-amino skupinom, i
dodatno fenilni ili piridinski prsten može biti fuzioniran na gore spomenuti imidazolni ili imidazolonski prsten preko dva susjedna ugljikova atoma, imidazolidin-2,4-dion-5-ilnu skupinu koja može biti supstituirana s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine, dok istovremeno alkilni supstituent može biti supstituiran s karboksi skupinom,
C1-4-alkilnu skupinu koja je supstituirana sa C1-3-alkil-Y1-C1-3-alkilnom, HOOC-C1-3-alkil-Y1-C1-3-alkilnom, tetrazolil-C1-3-alkil-Y2, R3NR4- ili R3NR4-C1-3-alkilnom skupinom i
s izoksazolidinilkarbonilnom skupinom prema potrebi supstituiranom sa C1-3-alkilnom skupinom, s pirolino-karbonilnom, 3,4-dehidro-piperidinokarbonilnom, pirol-1-il-karbonilnom, karboksi, aminokarbonilnom, C1-3-alkilamino-karbonilnom, di-(C1-3-alkil)-aminokarbonilnom ili 4- do 7-članom cikloalkileniminokarbonilnom skupinom, dok u gore spomenutim skupinama cikloalkilenimino skupina može biti supstituirana s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine i istovremeno svaka alkilna skupina ili alkilni supstituent u gore spomenutoj C1-3-alkilaminokarbonilnoj, di-(C1-3-alkil)-aminokarbonilnoj ili cikloalkileniminokarbonilnoj skupini može biti supstituiran s karboksi skupinom, a preostali vodikovi atomi u C1-4-alkilnoj skupini mogu biti potpuno ili djelomično zamijenjeni s fluorovim atomima, gdje
R3 predstavlja vodikov atom ili C1-3-alkilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s karboksi skupinom i
R4 predstavlja vodikov atom, C1-3-alkil-Y1-C1-3-alkil-Y2, karboksi-C1-3-alkil-Y1-C1-3-alkil-Y2, C1-3-alkil-Y2 ili karboksi-C1-3-alkil-Y2 skupinu ili
R3 i R4 zajedno s dušikovim atomom između sebe predstavljaju 4- do 7-članu cikloalkilenimino skupinu prema potrebi supstituiranu s karboksi, C1-3-alkilnom ili karboksi-C1-3-alkilnom skupinom gdje
Y1 predstavlja vezu ugljik-ugljik, kisikov atom, sulfenilnu, sulfinilnu, sulfonilnu, -NH-, -NH-CO- ili -NH-CO-NH- skupinu i
Y2 predstavlja vezu ugljik-dušik ili karbonilnu, sulfonilnu, imino ili -NH-CO- skupinu, pri čemu je karbonilna skupina u skupini NH-CO- povezana na dušikov atom skupine R3NR4-, i svaka imino skupina dobiveno definicijom skupina Y1 i Y2 može dodatno biti supstituirana sa C1-3-alkilnom ili karboksi-C1-3-alkilnom skupinom,
C1-3-alkilnu ili C3-5-cikloalkilnu skupinu supstituiranu s R5NR6- skupinom u kojoj
R5 predstavlja vodikov atom, C1-3-alkil, C5-7-ciklo-alkilnu, fenilkarbonilnu, fenilsulfonilnu ili piridinilnu skupinu i
R6 predstavlja C1-3-alkilnu, karboksi-C1-3-alkilnu ili karboksi-C1-3-akilkarbonilnu skupinu,
C1-3-alkilnu skupinu koja je supstituirana sa C2-4-alkanoilnom ili C5-7-cikloalkanoilnom skupinom i sa C1-3-alkilnom skupinom supstituiranom s klorom, bromom ili s atomom joda,
Rb predstavlja vodikov atom ili C1-3-alkilnu skupinu i
Rc predstavlja cijano skupinu ili amidino skupinu koja može biti supstituirana s hidroksi skupinom, s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine, ili s jednom ili dvije C1-8-alkoksikarbonilne skupine,
pri čemu karboksi, amino i imino skupine spomenute u definiciji gore spomenutih skupina također mogu biti supstituirane sa skupinom koja se može odcijepiti in vivo, njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
Posebno prednosni spojevi gornje opće formule la su oni u kojima
A predstavlja C1-3-alkilensku skupinu,
B predstavlja kisikov atom, metilen, imino ili N-(C1-3-alkil)-imino skupinu u kojoj alkilna skupina može biti supstituirana s karboksi skupinom,
Ra predstavlja C3-5-cikloalkilnu skupinu supstituiranu s R1-CO skupinom u položaju 1, pri čemu
R1 predstavlja C1-3-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino ili di-(C1-4-alkil)-amino skupinu u kojoj svaka alkilna skupina može biti supstituirana s karboksi skupinom,
4- do 7-članu cikloalkilenimino skupinu koja može biti supstituirana s hidroksi skupinom ili s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine, dok alkilni supstituent može istovremeno biti supstituiran s hidroksi, C1-3-alkoksi, karboksi, karboksi-C1-3-alkoksi, karboksi-C1-3-alkilamino, N-(C1-3-alkil) -N-(karboksi-C1-3-alkil)-amino, karboksi-C1-3-alkilaminokarbonilom, N-(C1-3-alkil)-N-(karboksi-C1-3-alkil)-amino karboni lom, karboksi-C1-3-alkilamino karboni 1 amino, 1-(C1-3-alkil)-3-(karboksi-C1-3-alkil)-aminokarbonilamino, 3-(C1-3-alkil)-3-(karboksi-C1-3-alkil)-aminokarbonilamino ili 1,3-di-(C1-3-alkil)-3-(karboksi-C1-3-alkil)-aminokarbonil-amino skupinom,
5- do 7-članu cikloalkilenimino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom, na koju je fenil prsten fuzioniran preko dva susjedna ugljikova atoma,
morfolino, piperazino, N-(C1-3-alkil)-piperazino, pirolino, 3,4-dehidro-piperidino ili pirol-1-ilnu skupinu,
C3-5-cikloalkilnu skupinu supstituiranu u položaju l s R2-CX- skupinom, gdje
R2 predstavlja fenilnu, naftilnu ili monocikličku 5-ili 6-članu heteroarilnu skupin prema potrebi supstituiranu s C1-3-alkilnom skupinom, pri čemu 6-člana heteroarilna skupina sadrži jedan, dva ili tri dušikova atoma, a 5-člana heteroarilna skupina sadrži imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom, kisikom ili sumpornim atomom, ili imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom i kisikom ili sumpornim atomom ili jednim ili dva dušikova atoma i gore spomenuti alkilni supstituent može biti supstituiran s karboksi, karboksi-C1-3-alkoksi, karboksi-C1-3-alkilamino ili N-(C1-3-alkil) -karboksi-C1-3-alkilamino skupinom, i
X predstavlja kisikov atom, C1-3-alkilimino, C1-3-alkoksiimino ili C1-3-alkilidensku skupinu, od kojih svaka može biti supstituirana u alkilnoj ili alkanoilnoj skupini sa karboksi skupinom,
C1-3-alkilnu skupinu supstituiranu u položaju l s imidazolnom ili imidazolonskom skupinom gdje
imidazolni prsten može biti supstituiran s fenilom ili karboksi skupinom i s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine ili s jednom, dvije ili tri C1-3-alkilne skupine, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti i jedan od gore spomenutih alkilnih supstituenata može istovremeno biti supstituiran s karboksi skupinom ili može biti supstituiran u položaju 2 ili 3 s amino, C2-4-alkanoilamino, C1-3-alkilamino, N-(C2-3-alkanoil)-C1-3-alkilamino ili di-(C1-3-alkil)-amino skupinom, i
imidazolonski prsten može biti supstituiran sa C1-3-alkilnom skupinom, dok alkilni supstituent može biti supstituiran s karboksi skupinom ili u položaju 2 ili 3 s amino, C2-4-alkanoilamino, C1-3-alkilamino, N-(C2-4-alkanoil)-C1-3-alkilamino ili di-(C1-3-alkil)-amino skupinom, i
dodatno, fenilni ili piridinski prsten može biti fuzioniran na gore spomenuti imidazolni ili imidazolonski prsten preko dva susjedna ugljikova atoma, imidazolidin-2,4-dion-5-ilnu skupinu koja može biti supstituirana s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine, dok istovremeno alkilni supstituent može biti supstituiran s karboksi skupinom,
C1-4-alkilnu skupinu koja je supstituirana u položaju 1 s R3NR4- ili R3NR4-C1-3-alkilnom skupinom i s pirolinokarbonilnom, 2,3-dehidro-piperidino-karbonilnom, imidazol-1-il-karbonilnom, karboksi, amino-karbonilnom, C1-3-alkilaminokarbonilnom, di-(C1-3-alkil)-aminokarbonilnom, izoksazolidin-1-il-karbonilnom ili 4- do 7-članom cikloalkileniminokarbonilnom skupinom, dok u gore spomenutim skupinama cikloalkilenimino skupina može biti supstituirana s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine i istovremeno svaka alkilna skupina ili alkilni supstituent u gore spomenutoj C1-3-alkilaminokarbonilnoj, di-(C1-3-alkil)-aminokarbonilnoj ili cikloalkileniminokarbonilnoj skupini može biti supstituiran s karboksi skupinom, a preostali vodikovi atomi C1-3-alkilne skupine mogu biti potpuno ili djelomično zamijenjeni s atomima fluora, pri čemu
R3 predstavlja vodikov atom ili C1-3-alkilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s karboksi skupinom i
R4 predstavlja vodikov atom, C1-3-alkil-Y2 ili karboksi-C1-3-alkil-Y2 skupinu ili
R3 i R4 zajedno s dušikovim atomom koji se nalazi između njih tvore 4- do 7-članu cikloalkilenimino skupinu prema potrebi supstituiranu u položaju l s karboksi, C1-3-alkilnom ili karboksi-C1-3-alkilnom skupinom, gdje
Y2 predstavlja vezu ugljik-dušik ili karbonilnu, imino ili -NH-CO- skupinu, pri čemu je karbonilna skupina u skupini -NH-CO- povezana na dušikov atom skupine R3NR4 i imino skupina nastala definicijom skupine Y2 može biti dodatno supstituirana sa C1-3-alkilnom ili karboksi-C1-3-alkilnom skupinom,
C1-3-alkilnu ili C3-5-cikloalkilnu skupin supstituiranu u položaju l s R5NR6- skupinom, gdje
R5 predstavlja vodikov atom, C1-3-alkil, C5-7-ciklo-alkilnu, fenilkarbonilnu, fenilsulfonilnu ili piridinilnu skupinu i
R6 predstavlja C1-3-alkilnu, karboksi-C1-3-alkilnu ili karboksi-C1-3-alki i karbonilnu skupinu,
C1-3-alkilnu skupinu koja je supstituirana sa C1-3-alkanoilnom ili C5-7-cikloalkanoilnom skupinom i sa C1-3-alkilnom skupinom supstituiranom s klorom, bromom ili atomom joda,
Rb predstavlja C1-3-alkinu skupinu i
Rc predstavlja amidino skupinu koja može prema potrebi biti supstituirana s 2,2,2-trikloretoksikarbonilom, C1-8-alkoksikarbonilom, acetoksimetiloksikarbonilom, benziloksi-karbonilom ili benzoilnom skupinom, dok benzoilna skupina može biti mono- ili disupstituirana s fluorom, klorom, bromom ili atomom joda, sa C1-3-alkilnom ili C1-3-alkoksi skupinom i supstituenti mogu biti identični ili različiti, njihovi C1-3-alkanolni esteri, tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
Spojevi kojima se daje najveću prednost su oni spojevi opće formule I u kojoj
A predstavlja metilensku skupinu,
B predstavlja kisikov atom ili imino skupinu,
Ra predstavlja ciklopropilnu skupinu supstituiranu sa skupinom R1-CO- u položaju 1, gdje
R1 predstavlja pirolidino ili piperidino skupinu prema potrebi supstituiranu s metilnom ili etilnom skupinom pri čemu svaka metilna ili etilna skupina može biti supstituirana s karboksi, karboksi-C1-3-alkoksi, karboksi-C1-3-alkilamino ili N-(C1-3-alkil)-karboksi-C1-3-alkilamino skupinom,
ciklopropilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 sa skupinom R2-CX-, u kojoj
R2 predstavlja fenilnu, piridilnu, pirazolilnu skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom i
X predstavlja kisikov atom, C1-3-alkoksiimino ili C1-3-alkilidensku skupinu, od kojih je svaka supstituirans u alkilnom ili alkoksi dijelu s karboksi skupinom,
C1-2-alkilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s imidazolnom skupinom, gdje imidazolni prsten može biti supstituiran s fenilnom ili karboksi skupinom i s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine ili s jednom, dvije ili tri C1-3-alkilne skupine, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti i jedan od gore spomenutih alkilnih supstituenata može istovremeno biti supstituiran s karboksi skupinom ili može biti supstituiran u položaju 2 ili 3 s amino, C2-4-alkanoilamino, C1-3-alkilamino, N- (C2-4-alkanoil) -C1-3-alkilamino ili di-(C1-3-alkil)-amino skupinom, dok dodatno fenilni ili piridinski prsten može biti fuzioniran na gore spomenuti imidazolni ring preko dva susjedna ugljikova atoma,
C1-2-alkil supstituiran u položaju 1 s benzimidazolon-1-il skupinom, dok imidazolonski prsten može biti supstituiran s metilnom ili etilnom skupinom prema potrebi supstituiranom s karboksi skupinom,
metilnu ili etilnu skupinu koja je supstituirana u položaju 1
s R3NR4- ili R3NR4-C1-3-alkilnom skupinom i
s di-(C1-3-alkil)-aminokarbonilnom skupinon, s izoksazolidin-1-il-karbonilnom skupinom, s pirolidino-karbonilnom ili piperidino-karbonilnom skupinom supstituiranom sa C1-3-alkilnom skupin, dok u gore spomenutim skupinama svaka alkilna skupina ili alkilni supstituent u gore spomenutim skupinama može biti supstituiran s karboksi skupinom, pri čemu
R3 predstavlja vodikov atom ili C1-3-alkilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s karboksi skupinom i
R4 predstavlja vodikov atom, C1-3-alkil-Y2 ili karboksi-C1-3-alkil-Y2 skupinu ili
R3 i R4 zajedno s dušikovim atomom koji se nalazi između njih tvore 4- do 7-člani cikloalkilenimino skupinu prema potrebi supstituiranu s karboksi skupinom, gdje
Y2 predstavlja vezu ugljik-dušik, karbonilnu skupinu ili imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom,
C1-2-alkilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R5NR6-skupinom, gdje
R5 predstavlja piridinilnu, fenilnu, karbonilnu ili fenilsulfonilnu skupinu i
R6 predstavlja C1-3-alkil ili karboksi-C1-3-alkilnu skupinu,
n-propilnu skupinu supstituiranu u položaju 3 s klorovim atomom, koja je supstituirana u položaju 1 s ciklopentil-karbonilnom skupinom,
ciklopropilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s ciklopentilamino skupinom, koja je supstituirana na dušikovom atomu s karboksi-C1-3-alkilkarbonilnom skupinom,
Rb predstavlja metilnu skupinu i
Rc predstavlja amidino skupinu koja prema potrebi može biti supstituirana sa C1-8-alkoksikarbonilnom, acetoksi-metiloksikarbonilnom, 2,2,2-trikloretoksikarbonilnom, benziloksikarbonilnom ili benzoilnom skupinom,
posebno oni spojevi opće formule Ia u kojoj
A predstavlja metilensku skupinu,
B predstavlja imino skupinu,
Ra predstavlja ciklopropilnu skupinu supstituiranu sa R1-CO- skupinom u položaju 1, gdje
R1 predstavlja pirolidino ili piperidino skupinu prema potrebi supstituiranu s metilnom ili etilnom skupinom, pri čemu svaka metilna ili etilna skupina može biti supstituirana s karboksi, karboksi-C1-3-alkoksi, karboksi-C1-3-alkilamino ili s N-(C1-3-alkil)-karboksi-C1-3-alkilainino skupinom,
ciklopropilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R2-CX skupinom, u kojoj
R2 predstavlja fenilnu, piridilnu, pirazolilnu skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom i
X predstavlja kisikov atom, C1-3-alkoksiimino ili C1-3-alkilidensku skupinu, od kojih je svaka supstituirana u alkilnom ili alkoksi dijelu s karboksi skupinom,
C1-2-alkilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s imidazolnom skupinom pri čemu imidazolni prsten može biti supstituiran s jednom do tri metilne skupine ili s dvije metilne skupine i jednom etilnom skupinom, dok dodatno jedan od gore spomenutih metilnih ili etilnih supstituenata može istovremeno biti supstituiran s karboksi skupinom,
metilnu ili etilnu skupinu koja je supstituirana u položaju 1
s R3NR4- ili R3NR4-CH2- skupinom i
s di-(C1-3-alkil)-aminokarbonilnom, s pirolidino-karbonilnom ili piperidinokarbonilnom skupinom prema potrebi supstituiranom sa C1-3-alkilnom skupinom, dok u gore spomenutim skupinama svaka alkilna skupina ili alkilni supstituent može biti supstituiran s karboksi skupinom, gdje
R3 predstavlja vodikov atom ili C1-3-alkilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s karboksi skupinom i
R4 predstavlja C1-3-alkil-Y2 ili karboksi-C1-3-alkil-Y2 skupinu, daje
Y2 predstavlja vezu ugljik-dušik, karbonilnu skupinu ili imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom,
Rb predstavlja metilnu skupinu i
Rc predstavlja amidino skupinu koja prema potrebi može biti supstituirana sa C1-8-alkoksikarbonilnom, acetoksi-metiloksikarbonilnom, 2,2,2-trikloretoksikarbonilnom, benziloksikarbonilnom ili benzoilnom skupinom,
pri čemu posebnu prednost imaju oni gore spomenuti spojevi u kojima se skupina Ra nalazi u položaju 5, njihovi C1-3-alkanolni esteri, tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
Slijedeći spojevi navode se kao primjeri posebno prednosnih spojeva:
(a) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(pirolidin-1-il-karbonil)-ciklopropil]-benzimidazol,
(b) (E/Z)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[(piridin-2-il)-(karboksimetiloksiimino)metilene]-ciklopropil]-benzimidazol,
(c) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(2-karboksi-etilamino)-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]-benzimidazol,
(d) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[2-(2-karboksietil)-pirolidin-1-il-karbonil]ciklopropil]-benzimidazol,
(e) 2-(4-amidinofenilaminometbil)-1-metil-5-[2-(2-karboksietil)-4,5-dimetil-imidazol-1-il-metil]-benzimidazol,
(f) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(karboksi-metilamino)-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]-benzimidazol i
(g) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(N-metil-karboksimetilkarbonilaminometil)-1-metil-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]-benzimidazol,
i njihovi C1-3-alkanolni esteri, N-(C1-8-alkoksikarbonil), N-benziloksikarbonil i N-benzoil-amidini, tautomeri, etereoizomeri i njihove soli.
Prema izumu, spojevi opće formule I proizvode se poznatim metodama, na primjer slijedećim metodama:
a) Za pripravljanje spoja opće formule I u kojoj Rc predstavlja cijano skupinu: ciklizira se spoj opće formule
[image]
koji je prema potrebi nastao u reakcijskoj smjesi, u kojoj formuli
Ra, Rb, Ar, i B su definirani kao gore,
Z1 i Z2, koji mogu biti identični ili različiti, predstavljaju amino, hidroksi ili merkapto skupine prema potrebi supstituirane s alkilnim skupinama koje imaju od 1 do 6 ugljikovih atoma ili
Z1 i Z2 zajedno predstavljaju kisik ili sumporni atom, imino skupinu prema potrebi supstituiranu s alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, alkilendioksi ili alkileneditio skupinu s 2 ili 3 ugljikova atoma.
Ciklizaciju se lako provodi u otapalu ili mješavinu otapala kao što su etanol, izopropanol, ledena octena kiselina, benzen, klorbenzen, toluen, ksilen, glikol, glikol monometil eter, dietilen eglikol dimetil eter, sulfolan, dimetilformamid, tetralin, ili u suvišku sredstva za aciliranje upotrijebljenom za pripravljanje spoja opće formule II, npr. u odgovarajućem nitrilu, anhidridu, kiselinskom halogenidu, esteru ili amidu, na primjer pri temperaturama između 0 i 250°C, a ponajprije pri temperaturi vrelišta reakcijske smjese, prema potrebi u prisutnosti kondenzacijskog sredstva kao što je fosforni oksiklorid, tionil klorid, sulfuril klorid, sumporna kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, solna kiselina, fosforna kiselina, polifosforna kiselina, octena kiselina, octeni anhidrid, N,N-di-cikloheksil-karbodiimid ili prema potrebi u prisutnosti baze kao što je kalijev etoksid ili kalijev terc-butoksid. Međutim, ciklizacija se također može provesti i bez otapala i/ili kondenzacijskog sredstva.
Posebno povoljno je reakciju provesti tako da se proizvede spoj opće formule II u reakcijskoj smjesi redukcijom odgovarajućeg o-nitro spoja prema potrebi u prisutnosti karboksilne kiseline opće formule
HO-CO-A-B-Ar-CN (III) ,
u kojoj su
Ar, i B definirani kao ranije, aciliranjem odgovarajućeg amino spoja prema potrebi nastalog u reakcijskog smjesi.
b) Za pripravljanje spoja opće formule I u kojoj Rs predstavlja R2-CX' -C3-5-cikloalkilensku skupinu, gdje je R2 definiran kao ranije, a X' predstavlja jednu od imino skupina spomenutih ranije za X, spoj opće formule
[image]
u kojoj su
Rb, RC, Ar, i B definirani kao ranije i
Ra predstavlja R2-CO-C3-5-cikloalkilensku skupinu, gdje je
R2 definiran kao ranije, reagira s aminom opće formule
H2X' (V) ,
u kojoj
X' predstavlja jednu od imino skupina spomenutih ranije za X.
Reakcija se provodi ponajprije u otapalu kao što je metanol/toluen, etanol, izopropanol ili ksilen i povoljno u prisutnosti sredstva za dehidrataciju kao što je molekularno sito, natrijev sulfat ili kalcijev klorid prema potrebi u prisutnosti baze kao što je trietilamin pri temperaturi između 50 i 100°C, ponajprije pri temperaturi vrelišta reakcijske smjese.
c) Za pripravljanje spoja opće formule I u kojoj Ra predstavlja a R2-CX-C1-3-cikloalkilensku skupinu, gdje je R2 definiran kao ranije, a X'' predstavlja jednu od alkilidenskih skupina spomenutih ranije za X, spoja opće formule
[image]
u kojoj su
Rb, Rc, Ar, i B definirani kao ranije i
Ra' predstavi j a R2-CO-C3-5-cikloalkilensku skupinu, gdje je
R2 definiran kao ranije, reagira s fosfonom opće formule
Z3-HX" (VI) ,
u kojoj
X" predstavlja jednu od alkilidenskih skupina spomenutih za X i
Z3 predstavlja trifenilfosfono ili di-(C1-3-alkoksi)-fosfono skupinu, kao što je trietoksifosfono skupina.
Reakcija se provodi ponajprije pod zaštitnim plinom u otapalu kao što je tetrahidrofuran, dimetilformamid, dioksan, dietileter ili dimetil sulfoksid u prisutnosti baze kao što je kalijev terc-butoksid, natrijev etoksid ili natrijev hidrid pri temperaturi između -25 i 50°C, ponajprije pri temperaturi između -15° i sobne temperature.
d) Za pripravljanje spoja opće formule I u kojoj Rc predstavlja amidino skupinu koja može biti supstituirana s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine, spoj opće formule
[image]
koji je prema potrebi nastao u reakcijskoj smjesi, u kojoj formuli su
Ra, Rb, Ar, i B definirani kao ranije i
Z4 predstavlja alkoksi ili aralkoksi skupinu kao što je metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi ili benziloksi skupina ili alkiltio ili aralkiltio skupinu kao što je metiltio, etiltio, n-alkoholtio ili benziltio skupina, reagira s aminom opće formule
H - R7MR8 (VIII) ,
u kojoj
R7 i R8, koji mogu biti identični ili različiti, svaki predstavlja vodikov atom ili C1-3-alkilnu skupinu, ili s njegovom soli.
Reakcija se provodi povoljno u otapalu kao što je metanol, etanol, n-propanol, tetrahidrofuran ili dioksan pri temperaturi između 0 i 150°C, povoljno pri temperaturi između 0 i 80°C, s aminom opće formule VIII ili s odgovarajućom kiselinskom adicijskom soli kao što je na primjer amonijev karbonat ili amonijev acetat.
Spoj opće formule VII dobiven je na primjer reakcijom odgovarajućeg cijano spoja s odgovarajućim alkoholom kao što je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol ili benzil alkohol u prisutnosti kiseline kao što je solna kiselina ili reakcijom odgovarajućeg amida s trialkiloksonijevom soli kao što je trietiloksonijev trafluoroborat u otapalu kao što je metilen klorid, tetrahidrofuran ili dioksan pri temperaturi između 0 i 50°C, ali ponajprije pri 20°C, ili odgovarajućeg nitrila s vodikovim sulfidom povoljno u otapalu kao što je piridin ili dimetilformamid i u prisutnosti baze kao što je trietilamin i zatim alkiliranjem nastalog tioamida s odgovorajućim alkilnim ili aralkilnim halogenidom.
e) Za pripravljanje spoja opće formule I u kojoj Ra predstavlja imidazolidin-2,4-dion-5-ilnu skupinu, koja može biti supstituirana s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine, dok istovremeno alkilni supstituent može biti supstituiran s karboksi ili sa C1-3-alkoksikarbonilnom skupinom, ciklizira se spoj opće formule
[image]
koji je prema potrebi nastao u reakcijskoj smjesi, u kojoj formuli su
Rb, Ar, i B definirani kao ranije i
Ra" predstavlja aminokarbonilamino skupinu supstituiranu u položaju 3 sa C1-3-alkoksikarbonil-C1-3-alkilnom skupinom.
Reakcija se provodi ponajprije u otapalu kao što je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol ili benzil alkohol u prisutnosti kiseline kao što je solna kiselina pri temperaturi između 0 i 50°C, ali ponajprije pri 20°C.
f) Za pripravljanje spoja opće formule I u kojoj Rc predstavlja hidroksiamidino skupinu, nitril opće formule
[image]
u kojoj su
Ra, Rb, Ar i B definirani kao ranije, reagira s hidroksil-aminom ili s njegovom soli.
Reakcija se povoljno provodi u otapalu kao što je metanol, etanol, n-propanol, voda, metanol/voda, tetra-hidrofuran, tetrahidrofuran/voda, dioksan ili dioksan/voda pri temperaturi između 0 i 150°C, ponajprije pri temperaturi između 0 i 80°C.
g) Za pripravljanje spoja opće formule I u kojoj Ra sadrži karboksi skupinu i Rc je definiran kao ranije ili Ra je definiran kao ranije, a Rc predstavlja amidino skupinu prema potrebi supstituiranu s hidroksi skupinom ili s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine, spoj opće formule
[image]
u kojoj formuli su
Rb, Ar, i B definirani kao ranije, a
Ra''' i Rc' imaju ranije dato značenje za Ra i Rc, pod uvjetom da Ra sadrži skupinu koja se može prevesti u karboksi skupinu hidrolizom, obradom s kiselinom ili bazom, termolizom ili hidrogenolizom, a Rc je definiran kao ranije, ili Rc predstavlja skupinu koja se prema potrebi hidrolizom, obradom s kiselinom ili bazom, termolizom ili hidrogenolizom može prevesti u amidino skupinu supstituiranu s hidroksi skupinom ili s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine, a Ra je definiran kao ranije, prevodi se hidrolizom, obradom s kiselinom ili bazom, termolizom ili hidrogenolizom u spoj opće formule I u kojoj Ra sadrži karboksi skupinu i Rc je definiran kao ranije ili Ra je definiran kao ranije, a Rc predstavlja amidino skupinu prema potrebi supstituiranu s hidroksi skupinom ili s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine.
Skupina koja može prevesti u karboksi skupinu može biti, na primjer, karboksilna skupina zaštićena sa zaštinom skupinom kao što je njen funkcionalni derivat, npr. nesupstituirani ili supstituirani amidi, njihovi esteri, tioesteri, trimetil-sililesteri, ortoesteri ili iminoesteri koji se hidrolizom lako prevode u karboksilnu skupinu, njihovi esteri s tercijarnim alkoholima, npr. terc-butil ester, koji se lako prevedu u karboksilnu skupinu obradom s kiselinom ili termolizom, i njihovi esteri s aralkanolima, npr. benzilester, koji se hidrogenolizom lako prevedu u karboksilnu skupinu.
Hidrolizu se lako provodi u prisutnosti kiseline kao što je solna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, octena kiselina, trikloroctena kiselina, trifluoroctena kiselina ili njihove mješavine ili u prisutnosti baze kao što je litijev hidroksid, natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid u prikladnom otapalu kao što je voda, voda/metanol, voda/etanol, voda/izopropanol/metanol, etanol, voda/tetrahidrofuran ili voda/dioksan pri temperaturi između -10 i 120°C, npr. pri temperaturi između sobne temperature i temperature vrelišta reakcijske smjese.
Ako spoj formule XI sadrži na primjer terc-butil ili terc-butiloksikarbonilnu skupinu, nju se također može odcijepiti obradom s kiselinom kao što je trifluoroctena kiselina, mravlja kiselina, p-toluensulfonska kiselina, sumporna kiselina, solna kiselina, fosforna kiselina ili polifosforna kiselina prema potrebi u inertnom otapalu kao što je metilen klorid, kloroform, benzen, toluen, dietileter, tetrahidrofuran ili dioksan ponajprije pri temperaturi između -10 i 120°C, npr. pri temperaturi između 0 i 60°C, ili toplinski, prema potrebi u inertnom otapalu kao što je metilen klorid, kloroform, benzen, toluen, tetrahidrofuran ili dioksan, a povoljno u prisutnosti katalitičke količine kiseline kao što je p-toluenesulfonska kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina ili polifosforna kiselina, ponajprije pri temperaturi vrelišta upotrijebljenog otapala, npr. pri temperaturi između 40 i 120°C.
Ako spoj formule XI sadrži, na primjer, benziloksi ili benziloksikarbonilnu skupinu, nju se također može odcijepiti hidrogenolitički u prisutnosti katalizatora za hidrogenolizu, kao što je paladij na ugljenu u prikladnom otapalu kao što je metanol, etanol, etanol/voda, ledena octena kiselina, etil acetat, dioksan ili dimetilformamid, ponajprije pri temperaturi između 0 i 50°C, npr. pri sobnoj temperaturi, i pod tlakom vodika od 1 do 5 bara.
h) Za pripravljanje spoja opće formule I u kojoj Rc predstavlja amidino skupinu koja se supstituirana s jednom ili dvije C1-8-alkoksikarbonilne skupine ili sa skupinom koju se može odcijepiti in vivo,spoj opće formule I
[image]
u kojoj su
Ra, Rb, Ar, i B definirani kao ranije, i
Rc" predstavlja amidino skupinu, reagira sa spojem opće formule
Z5-R9(XIII),
u kojoj
R9 predstavlja C1-8-alkoksikarbonilnu skupinu ili acilnu skupinu jedne od ranije spomenutih skupina koje se mogu odcijepiti in vivo i
Z5 predstavlja nukleofilnu otpusnu skupinu, kao što je halogeni atom, npr. klor, brom ili atom joda, ili p-nitro-fenilna skupina.
Reakcija se povoljno provodi u otapalu kao što je metanol, etanol, metilen klorid, tetrahidrofuran, toluen, dioksan, dimetil sulfoksid ili dimetilformamid prema potrebi u prisutnosti anorganske ili tercijarne organske baze, prednosno pri temperaturi između 20°C i temperature vrelišta upotrijebljenog otapala.
Sa spojem opće formule XIII u kojoj Z5 označava nucleofilnu otpusnu skupinu, reakcija se povoljno provodi u otapalu kao što je metilen klorid, acetonitril, tetrahidrofuran, toluen, aceton/voda, dimetilformamid ili dimetil sulfoksid, prema potrebi u prisutnosti baze kao što je natrijev hidrid, kalijev karbonat, kalijev terc-butoksid ili N-etil-diizopropilamin pri temperaturi između 0 i 60°C.
Ako je dobiven spoj prema izumu opće formule I koji sadrži (R3NR4)-C1-3-alkilnu skupin u kojoj barem jedna od skupina R3 ili R4 predstavlja vodikov atom, ona se zatim može prevesti s odgovarajućim izocijanatom ili karbamoil halogenidom u odgovarajući urea spoj opće formule I i/ili
ako je dobiven spoj opće formule I koji sadrži NH2-C1-3-alkilnu skupinu, njega se može zatim prevesti s odgovarajućim esterom akrilne kiseline u odgovarajući 2-(C1-3-alkoksikarbonil)-etilni spoj opće formule I i/ili
ako je dobiven spoj opće formule I koji sadrži (R3NR4) -C1-3-alkilnu skupinu u kojoj svaki od R3 i R4 predstavlja vodikov atom, on se može zatim prevesti s odgovarajućim dihaloalkanom u odgovarajući spoj opće formule I u kojoj R3 i R4 zajedno s dušikovim atomom koji se nalazi između njih predstavljaju odgovarajući 4- do 7-članu cikloalkilenimino skupinu i/ili
ako se dobije spoj opće formule I u kojoj Rc predstavlja amidino skupinu, on se može zatim prevesti reakcijom s derivatom halogenoctene kiseline i zatim hidrolizom i dekarboksilacijom u odgovarajući amidino spoj supstituiran s jednom ili dvije metilne skupine i/ili
ako se dobije spoj opće formule I u kojoj Rc označava hidroksiamidino skupinu, on se može zatim prevesti u odgovarajući amidino spoj katalitičkim hidrogeniranjem i/ili
ako se dobije spoj opće formule I u kojoj Ra sadrži karboksi skupinu, on se može zatim prevesti esterifikacijom u odgovarajući ester.
Slijedeće pripravljanje odgovarajućeg urea spoja opće formule I lako se provodi s odgovarajućim izocijanatom ili karbamoil kloridom, prednosno u otapalu kao što je dimetil-formamid i prema potrebi u prisutnosti tercijarne organske baze kao trietilamina pri temperaturi između 0 i 50°C, prednosno pri sobnoj temperaturi.
Slijedeće pripravljanje odgovarajućeg 2-(C1-3-alkoksi-karbonil)-etilnog spoja provodi se s odgovarajućim esterom akrilne kiseline, prednosno u otapale kao što je metanol, etanol ili izopropanol pri temperaturi između 50 i 100°C, prednosno pri temperaturi vrelišta reakcijske smjese.
Slijedeće pripravljanje odgovarajućeg 4- to 7-članog cikloalkilenimino spoja opće formule I provodi se povoljno s odgovarajućim dihalogenalkanom, prednosno u otapalu kao metanolu, etanolu ili izopropanolu u prisutnosti baze kao natrijevog karbonata pri temperaturi između 50 i 100°C, prednosno pri temperaturi vrelišta reakcijske smjese.
Slijedeće alkiliranje provodi se prikladno u otapalu kao što je metilen klorid, tetrahidrofuran, dioksan, di-metilsulfoksid, dimetilformamid ili aceton prema potrebi u prisutnosti akceleratora reakcije kao što je natrijev ili kalijev jodid i prednosno u prisutnosti baze kao natrijevog karbonata ili kalijevog karbonata ili u prisutnosti tercijarne organske baze kao N-etil-diizopropilamina ili N-metil-morfolina, koji može istovremeno djelovati i kao otapalo, ili prema potrebi u prisutnosti srebrnog karbonata ili srebrnog oksida pri temperaturi između -30 i 100°C, a prednosno pri temperaturi između -10 i 80°C.
Slijedeću hidrolizu provodi se povoljno u prisutnosti kiseline kao što je solna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, octena kiselina, trikloroctena kiselina, tri-fluoroctena kiselina ili njihova mješavina ili u prisutnosti baze kao litijevog hidroksida, natrijevog hidroksida ili kalijevog hidroksida u prikladnom otapalu kao što je voda, voda/metanol, voda/etanol, voda/izopropanol, metanol, etanol, voda/tetrahidrofuran ili voda/dioksan i zatim dekarboksilacijom u prisutnosti kiseline kao što su gore navedene pri temperaturi između -10 i 120°C, npr. pri temperaturi između sobne temperature i temperature vrelišta reakcijske smjese.
Slijedeću esterifikaciju provodi se s odgovarajućim alkoholom, uobičajeno u otapalu ili mješavini otapala kao što su metilen klorid, benzen, toluen, klorobenzen, tetrahidrofuran, benzen/tetrahidrofuran ili dioksan, a prednosno u suvišku upotrijebljenog alkohola, prema potrebi u prisutnosti kiseline kao solne kiseline ili u prisutnosti sredstva za dehidrataciju, npr. u prisutnosti izobutil klorformata, tionil klorida, trimetilklorosilana, sumporne kiseline, solne kiseline, sumporne kiseline, metan-sulfonske kiseline, p-toluenesulfonske kiseline, fosfornog triklorida, fosfornog pentoksida, N,N'-dicikloheksil-karbodiimida, N,N'-dicikloheksil-karbodiimid/N-hidroksi-sukcinimida, N,N'-karbonildiimidazola ili N,N'-tionil-diimidazola, trifenilfosfin/tetraklorugljika ili trifenil-fosfin/dietil azodikarboksilata, prema potrebi u prisutnosti baze kao kalijevog karbonata, N-etil-di-izopropilamina ili N,N-dimetilamino-piridina, povoljno pri temperaturi između 0 i 150°C, prednosno pri temperaturi između 0 i 80°C, ili s odgovarajućim halogenidom u otapalu kao metilen kloridu, tetrahidrofuranu, dioksanu, dimetil-sulfoksidu, dimetilformamidu ili acetonu, prema potrebi u prisutnosti akceleratora reakcije kao natrijevog ili kalijevog jodida i prednosno u prisutnosti baze kao natrijevog karbonata ili kalijevog karbonata ili u prisutnosti tercijarne organske baze kao N-etil-diizo-propilamina ili N-metil-morfolina, koji mogu istovremeno djelovati kao otapalo, ili prema potrebi u prisutnosti srebrnog karbonata ili srebrnog oksida pri temperaturi između -30 i 100°C, ali prednosno pri temperaturi između -10 i 80°C.
U gore opisanim reakcijama, svaka prisutna reaktivna skupina, kao hidroksi, karboksi, amino, alkilamino ili imino skupina, može se tijekom reakcije zaštititi s uobičajenim zaštitnim skupinama koje se odcjepljuju nakon reakcije.
Na primjer, zaštitna skupina za hidroksi skupinu može biti trimetilsilil, acetil, benzoil, terc.butil, tritil, benzil ili tetrahidropiranilna skupina, zaštitna skupina za karboksi skupinu može biti trimetilsilil, metil, etil, terc.butil, benzil ili tetrahidropiranilna skupina i zaštitna skupina za amino, alkilamino ili imino skupinu može biti acetil, trifluoroacetil, benzoil, etoksikarbonil, terc.butoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzil, metoksibenzil ili 2,4-dimetoksibenzilna skupina i dodatno, za amino skupinu, ftalilna skupina.
Bilo koja, prema potrebi upotrijebljena, zaštitna skupina odcjepljuje se kasnije na primjer hidrolizom u vodenom otapalu, kao što je npr. voda, izopropanol/voda, tetrahidrofuran/voda ili dioksan/voda, u prisutnosti kiseline kao što je trifluoroctena kiselina, solna kiselina ili sumporna kiselina ili u prisutnosti baze alkalijskog metala kao litijevog hidroksida, natrijevog hidroksida ili kalijevog hidroksida ili cijepanjem etera, npr. u prisutnosti jod-trimetilsilana, pri temperaturi između 0 i 100°C, prednosno pri temperaturi između 10 i 50°C.
Međutim, benzilna, metoksibenzilna ili benziloksi-karbonilna skupina odcjepljuje se, na primjer, hidrogenolitički, npr. s vodikom u prisutnosti katalizatora kao paladij/ugljena u otapalu kao što je metanol, etanol, etil acetat, dimetil-formamid, dimetilformamid/aceton ili ledena octena kiselina, prema potrebi s dodatkom kiseline kao solne kiseline pri temperaturi između 0 i 50°C, ali prednosno pri sobnoj temperature, i pod tlakom vodika od l do 7 bara, s prednosno od 3 do 5 bara.
Metoksibenzilna skupina može se također odcijepiti u prisutnosti oksidanta kao što cerij (IV) amonijev nitrat u otapalu kao što je metilen klorid, acetonitril ili acetonitril/voda pri temperaturi između 0 i 50°C, ali prednosno pri sobnoj temperaturi.
Međutim, 2,4-dimetoksibenzilna skupina, odcjepljuje se prednosno u trifluoroctenoj kiselini u prisutnosti anisola 1.
Terc.butilna ili terc.butiloksikarbonilna skupina odcjepljuje se prednosno obradom s kiselinom kao što je trifluoroctena kiselina ili solna kiselina, prema potrebi upotrebom otapala kao metilen klorida, dioksana ili etera.
Ftalilna skupina odcjepljuje se prednosno u prisutnosti hidrazina ili primarnog amina kao metilamina, etilamina ili n-butilamina u otapalu kao metanolu, etanolu, izopropanolu, toluen/vodi ili dioksanu pri temperaturi između 20 i 50°C.
Aliloksikarbonilna skupina odcjepljuje se obradom s katalitičkom količinom tetrakis-(trifenilfosfin)-paladija(0), prednosno u otapalu kao tetrahidrofuranu i prednosno u prisutnosti suviška baze kao morfolina ili 1,3-dimedona pri temperaturi između 0 i 100°C, prednosno pri sobnoj temperaturi i pod inertnim plinom, ili obradom s katalitčkom količinom tris-(trifenilfosfine)-rodijevog (I) klorida u otapalu kao vodenom etanolu i prema potrebi u prisutnosti baze kao 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana pri temperaturi između 20 i 70°C.
Spojevi općih formula II do XIII, upotrijebljeni kao polazni materijali, od kojih su neki poznati iz literature, mogu se dobiti metodama koje su poznate iz literature, i uz to, njihovo pripravljanje opisano je u primjerima.
Kemiju spojeva opće formule III opisao je, na primjer, Jack Robinson u J. Chem. Soc. 1941, 744, benzimidazole su opisali Katritzki i Rees u Comprehensive Heterocyclic Chemistri, Oxford, Pergamon Press/ 1984, i Schaumann u Hetarene III, Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), 4. izdanje, Verlag Tieme, Stuttgart 1993.
Tako, na primjer, spoj opće formule II dobiven je aciliranjem odgovarajućeg o-diamino spoja s odgovarajućim reactivnim derivatom spoja opće formule III, spoj opće formule IV, VII, IX, X, XI i XII dobiven je ciklizacijom odgovarajuće supstituiranog spoja u skladu s potupkom a) i zatim, prema potrebi, redukcijom svake nitro skupine prisutne u fenilnoj skupini, zatim aciliranjem, amidiranjem i/ili halogeniranjem.
Osim toga, dobiveni spojevi opće formule I mogu se rastaviti na njihove enantiomere i/ili diastereomere, kako je ranije spomenuto.
Tako, na primjer, dobiveni spojevi opće formule I koji nastaju kao racemati mogu se rastaviti poznatim metodama (vidi Allinger N. L. i Eliel E. L. u "Topics in Stereo-chemistry'', Sv. 6, Wiley Interscience, 1971) na njihove optičke antipode, a spojevi opće formule I s najmanje 2 asimetrična ugljikova atoma mogu se rastaviti na njihove diastereomere na osnovi njihovih fizičko-kemijskih razlika primjenom poznatih metoda, npr. kromatografijom i/ili frakcijskom kristalizacijom, i, ako su ti spojevi dobiveni u racemičnom obliku, oni se mogu zatim rastaviti na enantiomere kako je gore spomenuto.
Enantiomeri se prednosno rastavljaju kromatografijom na stupcu na kiralnim fazama ili prekristalizacijom iz optički aktivnog otapala ili reakcijom s optički aktivnom tvari koja tvori soli ili derivative kao npr. estere ili amide s racemičnim spojem, posebno s kiselinama i s njihovim aktiviranim derivatima ili alkoholima, i rastavljanjem tako dobivene diastereomerne smjese soli ili derivata, npr. na osnovi njihovih razlika u topivosti, dok se slobodni antipodi mogu rastaviti iz čistih diastereomernih soli ili derivata djelovanjem prikladnih sredstava. Optički aktivne kiseline koje se općenito upotrebljavaju jesu npr. D- i L-oblici vinske kiseline ili dibenzoilvinske kiseline, di-o-tolilvinske kiseline, jabučna kiselina, bademova kiselina, kamforsumporna kiselina, glutaminska kiselina, aspartinska kiselina ili kininska kiselina. Optički aktivan alkohol može biti na primjer (+) ili (-)-mentol, i optički aktivna acilna skupina u amidima, na primjer, može biti ( + )- ili (-)-mentiloksi-karbonil.
Osim toga, spojevi formule I mogu se prevesti u njihove soli, posebno za farmaceutsku upotrebu u fiziološki prihvatljive soli s anorganskim ili organskim kiselinama. Kiseline koje se mogu upotrijebiti u tu svrhu, uključuju, na primjer, solnu kiselinu, bromovodičnu kiselinu, sumpornu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, fosfornu kiselinu, fumarnu kiselinu, sukcinsku kiselinu, mliječnu kiselinu, limunsku kiselinu, vinsku kiselinu ili maleinsku kiselinu.
Osim toga, ako novi spojevi formule I sadrže karboksi skupinu, oni se zatim mogu, po želji, prevesti u njihove soli s anorganskim ili organskim bazama, posebno za farmaceutsku upotrebu u njihove fiziološki prihvatljive spli. Prikladne baze za tu svrhu uključuju na primjer natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, arginin, cikloheksilamin, etanolamin, dietanolamin i trietanolamin.
Kako je već ranije spomenuto, novi spojevi opće formule I i njihove soli imaju dragocjena svojstva. Tako su spojevi opće formule I u kojoj Rc predstavlja cijano skupinu korisni intermedijarni proizvodi za pripravljanje ostalih spojeva opće formule I, a spojevi opće formule I u kojoj Rc označava jednu od gore spomenutih amidino skupina, i njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove fiziološki prihvatljive soli imaju dragocjena farmakološka svojstva, posebno u smislu antitrombotičkog djelovanja, koje se prednosno temelji na djelovanju na trombin ili factor Xa, na primjer u smislu inhibicije trombina ili inhibicije faktora Xa, na djelovanje u smislu produljenja aPTT vremena i na inhibicijsko djelovanje prema serinu srodnim proteazama kao što su, na primjer, tripsin, urokinazni faktor VIIa, faktor IX, faktor XI i faktor XII.
Na primjer, spojevi
A = 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(pirolidin-1-il-karbonil)ciklopropil]-benzimidazol-hidroklorid,
B = (E/Z)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[(piridin-2-il)-(karboksimetiloksiimino)metilen]-ciklopropil]-benzimidazol-hidroklorid,
C = 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(2-karboksi-etilamino)-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]-benzimidazol-hidroklorid,
D = 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[2-(2-karboksietil)-pirolidin-1-il-karbonil]ciklopropil]-benzimidazol-hidroklorid,
E = 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[2-(2-karboksi-etil)-4,5-dimetil-imidazol-1-il-metil]-benzimidazol-hidroklorid,
F = 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(karboksi-metilamino)-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]-benzimidazol-hidroklorid i
G = 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(N-metil-karboksimetilkarbonilaminometil)-1-metil-1-(pirolidin-1-il-karbonil) -etil]-benzimidazol-dihidroklorid
bili su istraženi u pogledu njihovog djelovanja na produženje aPTT vremena kako slijedi:
Materijali:
- Plazma, iz humane citratirane krvi,
- PTT reagent, Boehringer Mannheim (524298),
- otopina kalcija (0,025 mol/1), Behring Werke, Marburg (ORH 056/57),
- dietilbarbiturat acetatni pufer, Behring Werke, Marburg (ORWH 60/61),
- Biomatic BIO koagulometar, Desaga, Wiesloch.
Metoda:
Vrijeme aPTT određeno je upotrebom Biomatic B10-koagulometra proizvodnje Messrs. Desaga.
Ispitna tvar stavljena je u epruvete prema propisu proizvođača s 0,1 ml humane citratne plazme i 0,1 ml PTT reagenta. Smjesa je inkubirana tri minute pri 37°C. Reakcija zgrušavanja započeta je dodatkom 0,1 ml otopine kalcija. Zbog konstrukcije aparata, vrijeme uzeto za zgrušavanje smjese mjereno od trenutka kad je dodana otopina kalcija. Smjese u koje je dodano 0,1 ml DBA pufera uzete su kao kontrole.
Prema definiciji učinkovita koncentracija tvari pri kojoj je aPTT vrijeme bilo dvostruko u odnosu na kontrolu određeno je pomoću krivulje doziranje/djelovanje.
Dobivene vrijednosti su navedene u slijedećoj tablici:
[image]
Spojevi proizvedeni prema izumu se dobro podnose, jer se kod terapeutskih doza nisu mogli utvrditi sporedni učinci.
Imajući u vidu njihova farmakološka svojstva, novi spojevi i njihove fiziološki prihvatljive soli prikladni su za prevenciju i liječenje venskih i arterijskih trombotičkih bolesti, kao na primjer za liječenje dubokih nožnih vena, za prevenciju reokluzija nakon bypass operacija ili angioplastije (PT(C)A), i okluzije kod perifernih arterijskih bolesti kao što je plućni embolizam, proširena intravaskularna koagulacija, za prevenciju koronarne tromboze, udara i okluzijskog skretanja. Dodatno, spojevi prema izumu su prikladni za antitrombotičku potporu u trombolitičkom liječenju, kao na primjer s rt-PA ili streptokinazom, za prevenciju dugotrajne restenoze nakom PT(C)A, za prevenciju metastaza i rast tumora ovisnih o ugrušku i upalnih procesa ovisnih o fibrinu, npr. u liječenju plućne fibroze.
Doziranje potrebno za postizanje takovog učinka je otprilike 0,1 do 30 mg/kg, prednosno 0,3 do 10 mg/kg kod intravenske aplikacije, i 0,1 do 50 mg/kg, prednosno 0,3 do 30 mg/kg kod oralne aplikacije, koje se u svakom slučaju daje 1 do 4 puta dnevno, U tu svrhu, spojevi formule I proizvedeni prema izumu mogu se formulirati prema potrebi zajedno s drugim aktivnim tvarima, s jednim ili više inertnih uobičajenih nosača i/ili sredstava za razrjeđivanje, kao što je npr. kukuruzni škrob, laktoza, glukoza, mikrokristalinična celuloza, magnezijev stearat, polivinilpirolidon, limunska kiselina, vinska kiselina, voda, voda/etanol, voda/glicerol, voda/sorbitol, voda/-polietilen glikol, propilen glikol, cetilstearil alkohol, karboksimetilceluloza ili masne tvari kao tvrda mast ili njihove prikladne smjese za proizvodnju uobičajenih galenskih pripravaka kao što su obične ili premazane tablete, kapsule, puderi, suspenzije ili čepići.
Primjeri koji slijede predviđeni su za ilustraciju izuma.
Primjer l
2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(pirolidin-1-il-karbonil) ciklopropilj]-benzimidazol-hidroklorid
a) 1-(4-klor-3-nitro-fenil)-1-ciklopropankarboksilna kiselina
K 350 ml pušeće dušične kiseline doda se, u obrocima pri -25°C, 50,0 g (0,21 mol) l-(4-klorofenil)-1-ciklo-propankarboksilne kiseline. Otopinu se miješa 15 minuta pri -25°C i zatim se prelije na ledenu vodu. Istaložen proizvod s odsida, ispere s vodom i osuši. Iskorištenje: 58,5 g (95% od teorijskog), Rf vrijednost: 0,45 (silikagel/metilen klorid/metanol = 9,5:0,5)
b) l-(4-metilamino-3-nitro-fenil)-1-ciklopropankarboksilna kiselina
20,0 g (0,083 mola) l-(4-klor-3-nitrofenil)-1-ciklo-propankarboksilne kiseline i 100 ml otopine metilamina (40% u H2O) grije se 5 sati pri 80°C u tlačnoj posudi. Sadržaj se ispari do suhog, otopi se u vodi i zakiseli s ledenom octenom kiselinom. Istaložen proizvod se odsisa, ispere s vodom i osuši.
Iskorištenje: 16,9 g (93% od teorijskog),
Rf vrijednost: 0,58 (silika gel; metilen klorid/metanol = 9:1)
c) 4-[1-(pirolidin-1-il-karbonil)ciklopropil]-2-nitro-N-metil-anilin
2,4 g (0,01 mola) l-(4-metilamino-3-nitro-fenil)-1-ciklopropankarboksilne kiseline otopi se u 50 ml dimetil-formamida i nakon dodatka 3,2 g (0,01 mola) O-(benzo-triazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijevog tetrafluor-borata, 0,7 g (0,01 mol) pirolidina i 1,1 g (0,01 mola) N-metil-morfolina miješa se 20 sati pri sobnoj temperaturi. Otapalo se izdestilira i ostatak se kromatografira na silika gelu, ispirući s metilen kloridom. Željene frakcije se koncentriraju isparavanjem, trituriraju s eterom, odsisaju i osuše.
Iskorištenje: 1,8 g (61% od teorijskog), Rf vrijednost: 0,51 (silika gel; metilen klorid/metanol = 9:1)
c) 4-[1-(pirolidin-1-il-karbonil)ciklopropil]-2-amino-N-metil-anilin
1,8 g (6,2 mmola) 4-[1-(pirolidin-1-il-karbonil)-ciklopropil]-2-nitro-N-metil-anilina otopi se u 40 ml metanola i 40 ml metilen klorida i nakon dodatka 0,4 g paladija na aktiviranom ugljenu (10%) hidrogenira se 4 sata pri sobnoj temperaturi. Zatim se katalizator odfiltrira i ostatak se koncentrira isparavanjem. Iskorištenje: 1,6 g (100% od teorijskog),
Rf vrijednost: 0,26 (silika gel; metilen klorid/metanol = 9:1)
e. 4-[1-(pirolidin-1-il-karbonil)ciklopropil]-2-(4-cijano-fenil)aminometil]karbonilamino-N-metil-anilin
Proizveden je analogno primjeru Ic iz 4-[1-(pirolidin-1-il-karbonil) ciklopropil]-2-amino-N-metil-anilina, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijevog tetra-fluorborata, 4-cijano-fenilglicina i trietilamina u dimetilformamidu. Iskorištenje: 66% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,51 (silika gel; metilen klorid/metanol = 9:1)
f. 2-(4-cijanofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(pirolidin-1-il-karbonil)ciklopropil]-benzimidazol
1,7 g (0,004 mola) 4-[1-(pirolidin-1-il-karbonil)-ciklopropil]-2-(4-cijanofenil)-aminometilkarbonilamino-N-metil-anilina refluktira se 2 sata u 7 ml ledene octene kiseline. Otapalo se izdestilira, ostatak se otopi u vodi i ekstrahira s metilenen kloridom. Organsku fazu se osuši, koncentrira isparavanjem i zatim kromatografira na silika gelu ispirući s metilen kloridom + 2 do 3% metanola. Iskorištenje: 1,0 g (62% od teorijskog),
Rf vrijednost: 0,49 (silika gel; metilen klorid/metanol = 9:1)
g. 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5- [1- (pirolidin-1-il-karbonil)ciklopropil]-benzimidazol-hidroklorid
1,0 g (2,5 mmola) 2-(4-cijanofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(pirolidin-1-il-karbonil)ciklopropil]-benzimidazola otopi se u 50 ml zasićene etanolne solne kiseline i miješa se 5 sati pri sobnoj temperaturi. Otapalo se izdestilira, ostatak se otopi u 50 ml apsolutnog etanola i pomiješa s 2,3 g (25 mmolova) amonijevog karbonata. Nakon 60 sati pri sobnoj temperature smjesu se ispari do suhog. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s metilen klorid/ metanolom (7:1). Iskorištenje: 700 mg (62% od teorijskog),
Rf vrijednost: 0,61 (silika gel; metilen klorid/metanol =4:1)
C24H28N60 x HCl (416,54/453,0)
maseni spektar: (M+H)* = 417
Slijedeći spojevi su dobiveni analogno primjeru 1:
(1) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(3-metil-piperidin-1-il-karbonil)ciklopropil]-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 45% od teorijskog
Rf vrijednost: 0,25 (silika gel; metilen klorid/metanol =4:1)
C26H32N6O x HCl (444,59/481,05)
maseni spektar: (M+H)+ = 445
(2) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(piperidin-1-il-karbonil)ciklopropil]-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 57% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,23 (silika gel; metilen klorid/metanol =4:1)
C25H30N6O x HCl (430,56/467,93)
maseni spektar: (M+H)+ = 431
(3) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(4-metil-piperazin-1-il-karbonil)ciklopropil]-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 32% od teorijskog
Rf vrijednost: 0,26 (silika gel; metilen klorid/metanol/amonijak = 2:1:0,25)
C25H31N7O x HCl (445,58/482,04)
maseni spektar: (M+H)+ = 446
(4) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(2,3-dihidro-indolin-1-il-karbonil)ciklopropil]-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 60% od teorijskog
Rf vrijednost: 0,34 (silika gel; metilen klorid/metanol =4:1)
C28H28N6O x HCl (464,58/501,04)
maseni spektar: (M+H) + =465
(5) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-((2-etoksi-karboniletil)-piperidin-1-il-karbonil)ciklopropil]-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 85% od teorijskog
Rf vrijednost: 0,57 (silika gel; metilen klorid/metanol =4:1)
C30H38N6O3 x HCl (530,67/567,13)
maseni spektar: (M+H)+ =531
(6) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-((2-etoksi-karboniletil)-pirolidin-1-il-karbonil)ciklopropil]-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 60% od teorijskog
C29H36N6O3 x HCl (516,64/553,10)
maseni spektar: (M+H)+ = 517
(M+2H)++ = 259
(7) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[(N-(2-etoksikarboniletil)-N-metil-aminometil)-pirolidin-1-il-karbonil]ciklopropil]-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 65% od teorijskog
C31H41N7O3 x HCl (559,72/596,18)
maseni spektar: (M+H) + = 560
(M+2H)++ = 280, 6
(8) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[(2-etoksi-karbonilmetiloksimetil)-pirolidin-1-il-karbonil]-ciklopropil]benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 61% od teorijskog
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel; metilen klorid/etanol =8:2 + 1% ledena octena kiselina)
C29H36N6O4 x HCl (532,66/569,11)
maseni spektar: (M+H) + = 533
(M+2H)++ = 267
Primjer 2
2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-(1-ciklopentil-karbonil-3-klor-n-propil)-benzimidazol-hidroklorid
a. 4-[1-ciklopentil-karbonil)-ciklopropilj-klorbenzen
2,4 g (0,1 mol) magnezijevih strugotina suspendira se u 10 ml etera. Nakon dodatka na vrhu noža joda, 14,9 g (0,1 mola) bromciklopentana se doda polako, kap po kap u 40 ml etera i reakciju se pokrene s početnim laganim zagrijavanjem. Po završenom dodavanju, smjesu se refluktira 30 minuta. Zatim se doda otopinu od 14,0 g (0,08 mola) 1-(4-klorfenil)-1-ciklopropankarbonitrila u 75 ml etera i refluktira se još 3 sata. Reakcijsku otopinu se prelije na ledenu vodu, pH se namjesti na 3 sa solnom kiselinom i ekstrahira se s eterom. Organski ekstrakti se osuše i koncentriraju isparavanjem. Ostatak se kromatografira na silika gelu i ispire s petrol eter/etil acetatom (19:1 i 15:1).
Iskorištenje: 3,0 g (12% od teorijskog),
Rf vrijednost: 0,58 (silika gel; petrol eter/etil acetat = 4:1)
b. 4-[1-ciklopentil-karbonil)-ciklopropil]-2-nitro-klor-benzen
Proizveden je analogno primjeru 1a iz 4-[1-(ciklo-pentilkarbonil)ciklopropil]klorobenzena i pušeće dušične kiseline.
Iskorištenje: 87% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,60 (silika gel; petrol eter/etil acetat = 9:1)
c. 4-[1-(ciklopentilkarbonil)ciklopropil]-2-nitro-N-metil-anilin
Proizveden je analogno primjeru 1a iz 4-[1-ciklo-pentil-karbonil)-ciklopropil]-2-nitro-klorbenzena i vodene otopine metilamina. Iskorištenje: 18% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,54 (silika gel; metilen klorid/etanol = 19:1)
d. 4-[1-(ciklopentilkarbonil)ciklopropil]-2-amino-N-metil-anilin
2,3 g (7,9 mmolova) 4-[1-(ciklopentilkarbonil)-ciklopropil]-2-nitro-N-metil-anilina otopi se u 125 ml etil acetata i 25 ml etanola i nakon dodatka 1,0 g Raney nikla hidrogenira se 1,5 sata pri sobnoj temperaturi. Zatim se katalizator odfiltrira i ostatak se koncentrira isparavanjem. Iskorištenje: 2,0 g (98% od teorijskog),
Rf vrijednost: 0,15 (silika gel; metilen klorid/etanol = 19:1)
e. 4-[1-(ciklopentilkarbonil)ciklopropil]-2-(4-cijanofenil-aminometil-karbonilamino)-N-metil-anilin
Proizveden je analogno primjeru 1c iz 4-[1-(ciklopentilkarbonil)ciklopropil]-2-amino-N-metil-anilina, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronij-tetrafluor-borat/4-cijano-fenilglicina i trietilamina u dimetilform-amidu.
Iskorištenje: 96% od teorijskog,
Re vrijednost: 0,54 (silika gel; metilen klorid/etanol = 19:1)
f. 2-(4-cijanofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(ciklopentilkarbonil)-ciklopropil]-benzimidazol
Proizveden je analogno primjeru 1c iz 4-[1-(ciklopentilkarbonil) ciklopropil]-2-(4-cijanofenil-aminometil-karbonilamino)-N-metil-anilina u ledenoj octenoj kiselini. Iskorištenje: 53% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,46 (silika gel; metilen klorid/etanol = 19:1)
g. 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-(1-ciklopentil-karbonil-3-klor-n-propil)-benzimidazol hidroklorid
Proizveden je analogno primjeru 1g iz 2-(4-cijanofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(ciklopentil-karbonil)-3-klor-n-propil)-benzimidazola i solna kiselina/amonijevog karbonata u etanolu.
Iskorištenje: 61% od teorijskog, C25H30ClN5O x HCl (452,00/488,56)
maseni spektar: (M+H)+ = 452/4 (Cl))
Primjer 3
(E/Z)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[(piridin-3-il)-(etoksikarbonilmetiloksilmino)-metilen]ciklopropil]-benzimidazol-hidroklorid
a. 1-[(piridin-3-il)-karbonil]ciklopropil]-benzen
Otopinu od 21,4 g (0,135 mola) 3-brompiridina u 125 ml etera doda se kap po kap pri -40 do -50°C k 100 ml butil-litija (1/6 M u heksanu) i zatim se miješa 20 minuta pri -40°C. Smjesu se zatim ohladi na -60°C i kap po kap doda se otopinu od 20,1 g (0,14 mola) 1-fenil-ciklopropan-karbo-nitrila u 125 ml etera. Kad se sve doda, reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu i miješa se 5 sati. Suspenziju se pomiješa s 20%-tnom solnom kiselinom i grije se 30 minuta pri 100°C. Kad se ohladi, smjesu se namjesti na pH 8 s 20%-tnom otopinom natrijevog hidroksida i ekstrahira se s etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše i koncentriraju isparavanjem. Ostatak se kromatografira na aluminijevom oksidu ispirući s petrol eter/etil acetatom (9:1).
Iskorištenje: 14,0 g (46% od teorijskog),
Rf vrijednost: 0,27 (aluminijev oksid; petrol eter/etil acetat = 9:1)
b. 1-[(piridin-3-il)-karbonil]ciklopropil]-nitrobenzen
Proizveden je analogno primjeru 1a iz 1-[(piridin-3-il)-karbonil]ciklopropil-benzena i pušeće dušične kiseline. Iskorištenje: 53,7% od teorijskog
Rf vrijednost: 0,29 (aluminijev oksid; petrol eter/etil acetat =4:1)
c. 1-[(piridin-3-il)-karbonil]ciklopropil]-alanin
Proizveden je analogno primjeru la iz l-[(piridin-3-il)-karbonil]ciklopropil]-nitrobenzena i Raney nikla u etil acetat/etanolu.
Iskorištenje: 94% od teorijskog
Rf vrijednost: 0,51 (silika gel; metilen klorid/etanol = 19:1)
d. 4-[1-[(piridin-3-il)-karbonil]ciklopropil]-trifluoracetanilin
8,0 g (33,5 mmola) 4-[1-[ (piridin-3-il)-karbonil]-ciklopropil]-anilina otopi se u 100 ml klorobenzena i nakon dodatka 15 ml trifluoroctenog anhidrida smjesu se miješa dva sata pri 110°C. Otapalo se izdestilira, ostatak se pomiješa s petrol eter/eterom (9:1), odsisa i osuši.
Iskorištenje: 10,0 g (88% od teorijskog),
Rf vrijednost: 0,54 (silika gel; metilen klorid/etanol = 19:1)
e. 4-[1-[(piridin-3-il)-karbonil]ciklopropil]-2-nitro-1-trifuoracetilanilin
1,7 g (5 mmol) 4-[1-[(piridin-3-il)-karbonil]ciklopropil]-trifluoracetilanilina doda se postupno u 13 ml konc. sumporne kiseline i 16 ml 65%-tne dušične kiseline pri -5°C. Zatim se smjesu miješa daljnjih 30 minuta bez hlađenja, prelije se na ledenu vodu i ekstrahira s etil acetatom. Organski ekstrakti se osuše i koncentriraju isparavanjem. Ostatak se kromatografira na silika gelu i ispire s metilen klorid/etanolom (50:1 i 25:1). Željene frakcije se koncentriraju isparavanjem, trituriraju s eter/petrol eterom, odsisaju i osuše.
Iskorištenje: 1,2 g (75% od teorijskog),
Rf vrijednost: 0,70 (silika gel; metilen klorid/etanol = 19:1)
f. 4-[1-[(piridin-3-il)-karbonil]ciklopropil]-2-nitro-N-trifuoracetil-N-metil-anilin
1,15 g (3,0 mmol) 4-[1-[(piridin-3-il)-karbonil]-ciklopropil]-2-nitro-trifluoracetilanilina otopi se u 50 ml acetona i nakon dodatka 2,0 g kalijevog karbonata i 0, 8 ml metil jodida refluktira se dva sata. Netopivu tvar se odfiltrira i otopinu se ispari. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s petrol eter/etil acetatom (1:1 i 1:4) .
Iskorištenje: 0,88 g (75% od teorijskog),
Rf vrijednost: 0,38 (silika gel; petrol eter/etil acetat = 1:1)
g. 4-[1-[(piridin-3-il)-karbonil]ciklopropil]-2-nitro-N-metil-anilin
7,4 g (18,8 mmolova) 4-[1-[(piridin-3-il)-karbonil]-ciklopropil]-2-nitro-N-trifluoracetil-N-metil-anilina miješa se jedan sat pri 30°C u 200 ml 20%-tne otpine kalijevog hidroksida. Zatim se smjesu razrijedi s izopropanolom, organsku fazu se odvoji, doda se 10,0 g aluminijevog oksida i dobivenu smjesu se ispari do suhog. Ostatak se kromatografira na aluminijevom oksidu ispirući s petrol eter/etil acetatom (4:1 i 1:1). Iskorištenje: 2,6 g (47% od teorijskog),
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel; petrol eter/etil acetat = 1:1)
h. 4-[1-[(piridin-3-il)-karbonil]ciklopropil]-2-amino-N-metil-anilin
Proizveden je analogno primjeru 2d iz 4-[1-[(piridin-3-il) -karbonil]ciklopropil]-2-nitro-N-metil-anilina i Raney nikla u etil acetat/etanolu. Iskorištenje: 98% od teorijskog
Rf vrijednost: 0,51 (silika gel; metilen klorid/etanol = 19:1)
i . 4-[1-[(piridin-3-il)-karbonil]ciklopropil]-2-(4-cijano-fenil)-aminometilkarbonilamino-N-metil-anilin
Proizveden je analogno primjeru Ic iz 4-[1-[(piridin-3-il)-karbonil]ciklopropil]-2-amino-N-metil-anilina, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijevog tetra-fluorborata, 4-cijano-fenilglicina i trietilamina u dimetilformamidu.
Iskorištenje: 97% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,48 (silika gel; metilen klorid/etanol = 19:1)
k. 2-(4-cijanofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[(piridin-3-il)-karbonil] ciklopropil] -benzimidazol
Proizveden je analogno primjeru 1f iz 4-(piridin-3-il-karbonil)ciklopropil-2-(4-cijanofenil)-aminometilkarbonil-amino-N-metil-anilina u ledenoj octenoj kiselini. Iskorištenje: 76% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,52 (silika gel; metilen klorid/etanol s 19:1)
1. (E/Z)-2-(4-cijanofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[(piridin-3-il)-(karboksimetiloksilmino)metilen]-ciklopropil]benzimidatol
1,6 g (4,0 mmola) 2-(4-cijanofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[(piridin-3-il)-karbonil]ciklopropil]-benzimidazola, 3,0 g (12 ramolova) karboksi-metoksilamin-poluhidrata, 0,84 ml trietilamina, 12 g molekularnog sita 3A i 12 g molekularnog sita 4 A are refluktira se 12 sati u 80 ml metanola i 40 ml toluena. Zatim se molekularno sito odfiltrira i filtrat se koncentrira isparavanjem. Ostatak se pomiješa s vodom, odisisa i osuši. Sirov proizvod se kromatografira na silika gelu, ispirući s metilen klorid/etanol/ledenom octenom kiselinom (25:1:0 i 8:2:0,2).
Iskorištenje: 0,9 g (48% od teorijskog),
Rf vrijednost: 0,34 (silika gel; metilen klorid/etanol/ ledena octena kiselina = 8:2:0,2)
m. (E/Z)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[(piridin-3-il)-(etoksikarbonilmetiloksilmino)-metilen]ciklopropil-1-benzimidazol hidroklorid
Proizveden je analogno primjeru 1 g iz (E/Z)-2-(4-cijanofenil-aminometil)-1-metil-5-[1-[(piridin-3-il)-(etoksikarbonilmetiloksilmino)metilen]ciklopropil]-benzimidazola i solna kiselina/amonijevog karbonata u etanolu.
Iskorištenje: 60% od teorijskog
Rf vrijednost: 0,28 (silika gel; metilen klorid/etanol/ ledena octena kiselina = 8:2:0,2)
C29H32N7O3 x HCl (525,62/562,09)
maseni spektar: (M+H)+ = 526
Slijedeći spojevi dobiveni su analogno primjeru 3:
(1) (E/Z)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[(piridin-2-il)-(etoksikarbonilmetiloksilmino)-metilen]ciklopropil] benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje; 52% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,21 (silika gel; metilen klorid/etanol/
ledena octena kiselina = 8:2:0,2)
C29H31N7O3 x HCl (525,62/562,09)
maseni spektar: (M+H)+ = 526
(2) (E/Z)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[fenil-(etoksikarbonilmetiloksilmino)-metilen]-ciklopropil]-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 18% od teorijskog,
C30H32N6O3 x HC1 (524,63/561,09)
maseni spektar: (M+H)+ = 525
(M-H+HC1)- = 559/61 (Cl)
(3) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(1-metil-pirazol-5-il-karbonil)ciklopropil]benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 10% od teorijskog,
C24H25N7O x HC1 (427,517 463,97)
maseni spektar: (M+H)+ = 428 (M+H+HCl)- = 464/6 (Cl)
(4) (E/Z)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[(1-metil-pirazol-5-il-(etoksikarbonilmetiloksilmino)-metilen]ciklopropil]-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 80% od teorijskog
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel; metilen klorid/etanol = 8:2 + 1% ledene octene kiseline)
C28H32N8O3 x HCl (528,63/565,08)
maseni spektar: (M+H) + = 529
(5) (E/Z)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[fenil-(3-etoksikarbonil-n-propiloksilmino)metilen]-ciklopropil]-benzimidazol-dihidroklorid
Iskorištenje: 47% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,06 (silika gel; metilen klorid/metanol = 9:1)
C32H36N6O3 x HCl (552,69/625,60)
maseni spektar: (M+H)+ = 553
Primjer 4
(E/Z)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[(piridin-2-il)-(karboksimetiloksilmino)metilen]-ciklopropil]-
benzimidazol-hidroklorid
150 mg (E/Z)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[(piridin-2-il-(etoksikarbonilmetiloksilmino)metilen]-ciklopropil]-benzimidazol-hidroklorida i 2,5 ml 2N otopine natrijevog hidroksida miješa se 5 sati u 10 ml etanola pri sobnoj temperature. Alkohol se izdestilira i ostatak se namjesti na pH 5 sa solnom kiselinom. Kristaliničan proizvod se odisisa, ispere s vodom i osuši. Iskorištenje: 46% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,10 (silika gel; metilen klorid/etanol/-ledena octena kiselina = 8:2:0,1)
C27H27N7O3 x HCl (497,58/534,05)
maseni spektar: (M+H)+ = 498
(M+Na)+ = 520
Slijedeći spojevi dobiveni su analogno primjeru 4:
(1) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[2-(2-karboksietil)-piperidin-1-il-karbonil]ciklopropil]-benzinidazol
-hidroklorid
Iskorištenje: 94% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,57 (RP 18 reverzne faze; metanol/5%-tna otopina natrijevog klorida = 3:2)
C28H34N6O3 x HCl (502,62/539,08)
maseni spektar: (M+H) + = 503
(M+Na)+ = 525
(2) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(2-karboksi-etilamino)-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]
-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 98% od teorijskog,
Rt vrijednost: 0,73 (RP 18 reverzne faze; metanol/5%-tna
otopina natrijevog klorida = 1:2)
C26H33N7O3 x HCl (491,60/564,54)
maseni spektar: (M+H)+ = 492
(M+H)+ = 247
(3) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(3-karboksi-propionilamino)-1-(etoksikarbonil)-etil]-benzimidazol
-hidroklorid
Iskorištenje: 98% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,70 (RP 8; metanol/5%-tna otopina natrijevog klorida = 1:2)
C25H30N6O5 x HCl (494,55/531,05)
maseni spektar: (M+H)+ = 495
(2M+H)+ = 989
(4) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(karboksi-metilamino)-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-metil]
-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 87% od teorijskog,
C24H29N7O3 x HCl (463,54/500,04)
maseni spektar: (M+H)+ =464
(M+2H) + = 232,6
(5) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[2-(2-karboksietil)-pirolidin-1-il-karbonil]ciklopropil]
-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 94% od teorijskog,
C27H32N6O3 x HCl (488,59/525,05)
maseni spektar: (M+H)* = 489
(M+Na)+ =511
(6) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(karboksi-metilkarbonilamino)-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-metil]
-benzilnidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 49% od teorijskog,
C25H29N7O4 x HCl (491,55/528,01)
maseni spektar: (M+H)* = 492
(M+H+Na)++ = 257,7
(7) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(karboksi-metilkarbonilamino)-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]
-benzilnidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 92% od teorijskog,
C26H31N7O4 x HC1 (505,58/542,04)
maseni spektar: (M+H)+ = 506
(M+H+Na)++ = 264,7
(8) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-(5-metil-3-karboksimetil-imidazolin-2,4-dion-5-il)-benzimidazol
-hidroklorid
Iskorištenje: 88% od teorijskog,
C22H23N7O4 x HC1 (449,47/485,94)
maseni spektar: (M+H)+ = 450
(M+2Na)++ = 247,7
(9) (E/Z)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[(piridin-3-il)-(karboksimetiloksilmino)metilen]
-ciklopropil]-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 54% od teorijskog,
C27H27N7O3 x HC1 (497,56/534,09)
maseni spektar: (M+H) + = 498
(M+Na) + = 520
(10) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[2-(N-(2-karboksietil)-N-metil-aminometil)-pirolidin-1-il
-karbonil]-ciklopropil]-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 100% od teorijskog,
C29H37N7O3 x HCl (531,66/568,12)
maseni spektar: (M+H)+ = 532
(M-H)- = 530
(11) 2-(4-amidinofenilaminometil) -1-metil-5-[N-(2-karboksi-etil)-N-(2-piridil)-aminometil]-benzimidazol
-hidroklorid
Iskorištenje: 91% od teorijskog,
C25H27N7O2 x HC1 (457,54/493,96)
maseni spektar: (M+H)+ = 458
(12) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-(N-benzen-sulfonil-N-karboksimetil-aminometil)-benzimidazol
-hidroklorid
Iskorištenje: 84% od teorijskog,
C25H26N6O4S x HCl (506,59/543,06)
maseni spektar: (M+H)+ = 507
(13) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[2-(2-karboksi-etil)-benzimidazol-1-il-metil]-benzimidazol
-hidroklorid
Iskorištenje: 76% od teorijskog,
C27H27N7O2 x HCl (481,56/518,05)
maseni spektar: (M+H)+ = 482
(M+2H)2+ = 242
(M+Na)+ = 504
(M+H+Na)2+ = 253
(M-H+2Na)+ - 526
(M+2Na)2+ = 264
(14) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-(2-metil-4-karboksi-imidazol-1-il-metil)-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 61% od teorijskog,
C22H23N7O2 x HCl (417,47/453,92)
maseni spektar: (M+H) + = 418
(15) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[3-(3~karboksi-n-propil)-benzimidazol-2-on-1-il-metil]
-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 86% od teorijskog,
C28H29N7O3 x HCl (511,59/548,04)
maseni spektar: (M+H)+ = 512
(M+Na)+ = 534
(M+H+Na)2+ = 267,7
(M+Na)2+ = 278,8
(16) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[3-(2-karboksi-etil)-imidazo[4,5-b]piridin-2-on-1-il-metil]
-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 83% od teorijskog,
C26H26N8O3 x HCl (498,55/535)
maseni spektar: (M+H)+ = 499
(M+Na)+ =521
(M-H)- = 497
(2M-H)- = 995
(17) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[2-(2-karboksi-etil)-4,5-dimetil-imidazol-1-il-metil]-benzimidazol
-hidroklorid
Iskorištenje: 68% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,70 (RP 18 reverzne faze; metanol/5%-tna otopina natrijevog klorida = 6:4)
C25H29N7O2 x HCl (459,56/496,01)
maseni spektar: (M+H)+ = 460
(M+Na)+ = 482
(M+H+Na)2+ = 241
(18) (E/Z)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[fenil-(karboksimetiloksiimino)metilen]ciklopropil]
-benzimidazol-dihidroklorid
Iskorištenje: 70% od teorijskog,
C28H28N6O3 x HCl (496,57/569,5)
maseni spektar: (M+H) + = 497
(M-H) + = 495
(19) (E/Z)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[(piridin-3-il)-(karboksimetiliden)-metilen]ciklopropil]
-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 37% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,45 (RP 18 reverzne faze; metanol/5%-tna otopina natrijevog klorida = 6:4)
C27H26N6O2 x HCl (466,55/503,0)
maseni spektar: (M+H)+ =467
(20) (E/Z)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[(1-metilpirazol-5-il)-(karboksimetiloksilmino)-metilen]
-ciklopropil]-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 30% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,25 (RP 18 reverzne faze; (5%-tna otopina natrijevog klorida/metanol = 1:1)
C26H28N8O3 x HCl (500,58/537,03) maseni spektar: (M+H)+ = 501
(M-H)- = 499
(M+C1)+ = 535/537 (Cl)
(21) (E/Z)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[fenil-(3-karboksi-n-propiloksiimino)metilen]-ciklopropil]
-benzimidazol-dihidroklorid
Iskorištenje: 37% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,35 (RP 18 reverzne faze; 5%-tna otopina natrijevog klorida/metanol = 3:2)
C30H32N6O3 x HCl (524,64/597,55)
maseni spektar: (M+H)+ 525
Primjer 5
2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(pirolidin-1-il-karbonil
a. 5-(4-klorfenil)-imidazolidin-2,4-dion
15,0 g (0,11 mola) 4-klorbenzaldehida, 51,3 g (0,53 mola) amonijevog karbonata i 7,6 g (0,12 mola) kalijevog cijanata miješa se u 150 ml vode i 150 ml metanola 18 sati pri 55°C. Otapalo se izdestilira, ostatak se otopi u vodi i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše i koncentriraju isparavanjem.
Iskorištenje: 8,6 g (38% od teorijskog), talište: 215°C.
b. 5-(4-klor-3-nitro-fenil)-imidazolidin-2,4-dion
Proizveden je analogno primjeru 1a iz 5-(4-klorfenil)-imidazolidin-2,4-diona i pušeće dušične kiseline.
Iskorištenje: 52% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,63 (silika gel; metilen klorid/metanol = 9:1)
c. 5-(4-klor-3-nitro-fenil)-imidazolinin-hidroklorid
560 mg (2,2 mmola) 5-(4-klor-3-nitro-fenil)-imidazolidin-2, 4-diona refluktira 24 sata u 20 ml polukonc. solne kiseline. Otapalo se izdestilira, ostatak se otopi u vodi, profiltrira se da se odstrani netopivu tvar i koncentrira se isparavanjem. Ostatak se otopi tri puta u etanolu, ispari to suhog, triturira s eterom, odsisa i osuši.
Iskorištenje: 380 mg (65% od teorijskog), talište : 186°C.
d. 4-kloro-3-nitro-N-terc.butiloksikarbonil-fenilalanin
5,7 g (17,8 mmolova) 4-klor-3-nitro-fenilalanin-hidro-klorida otopi se u 50 ml dioksana i 25 ml vode i, nakon dodatka 5,5 ml (39,1 mmolova) trietilamina i 4,8 g (21,3 mmola) di-terc.butil-dikarbonata, miješa se 18 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se smjesu razrijedi s 0,5 M otopinom kalijevog hidrogen sulfata i ekstrahira se s etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše i koncentriraju isparavanjem.
Iskorištenje: 6,3 g (100% od teorijskog),
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel; metilen klorid/metanol = 9:1)
e. 2-(4-klor-3-nitro-fenil)-2-terc.butiloksikarbonilamino-1-(pirolidin-1-il)-etanon
Proizveden je analogno primjeru 1c iz 4-klor-3-nitro-N-terc.butiloksikarbonil-fenilalanina, O-(benzotriazol-1-il)
-N,N,N',N'-tetrametiluronijevog tetrafluorborata, pirolidina i N-etil-diizopropilamina u tetrahidrofuranu.
Iskorištenje: 68% od teorijskog, talište: 203°C.
f. 2-(4-metilamino-3-nitro-fenil)-2-terc.butiloksikarbonil-amino-1-(pirolidin-1-il)-etanon
Proizveden je analogno primjeru lb iz otopine 2-(4-klor-3-nitro-fenil)-2-terc.butiloksikarbonilamino-1-(pirolidin-1-il)etanona i metilamina.
Iskorištenje: 76% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,33 (silika gel; cikloheksan/etil acetat =1:1)
g. 2-(4-metilamino-3-aminofenil)-2-terc.butiloksikarbonil-amino-1-(pirolidin-1-il)-etanon
Proizveden je analogno primjeru 1d iz 2-(4-metilamino-3-nitro-fenil)-2-terc.butiloksikarbonilamino-1-(pirolidin-1-il)-etanona i paladija na aktiviranom ugljenu u metilen klorid/etanolu.
Iskorištenje: 100% od teorijskog
Rf vrijednost: 0,12 (silika gel; cikloheksan/etil acetat = 1:1)
h. 2-[4-metilamino-3-(4-cijanofenilaminometil-karbonil-amino)-fenil]-2-terc.butiloksikarbonilamino-1-(pirolidin-
1-il)-etanon
Proizveden je analogno primjeru 1c iz 2-(4-metilamino-3-aminofenil)-2-terc.butiloksikarbonilamino-1-(pirolidin-1-il)-etanona, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronijev tetrafluorborata, 4-cijano-fenilglicina i trietil-amina u tetrahidrofuranu.
Iskorištenje: 100% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel; metilen klorid/metanol = 9:1)
i . 2- (4-cijanofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(pirolidin-1-il-karbonil)-aminometil]-benzimidazol
Proizveden je analogno primjeru 1f from 2-[4-metil-amino-3-(4-cijanofenilaminometilkarbonilamino)-fenil]-2-terc.butiloksikarbonilamino-1-(pirolidin-1-il)-etanona u ledenoj octenoj kiselini.
Iskorištenje: 30% od teorijskog
Rf vrijednost: 0,19 (silika gel; metilen klorid/metanol = 9,5:0,5)
k. 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(pirolidin-1-il-karbonil)-aminometil]-benzimidazol hidroklorid
Proizveden je analogno primjeru 1g iz 2-(4-cijano-fenilaminometil)-1-metil-5-[1-(pirolidin-1-il-karbonil)-aminometil]-benzimidazola i solna kiselina/amonijevog karbonata u etanolu.
Iskorištenje: 27% od teorijskog,
C22H27N7O x HCl (405,50/441,96)
maseni spektar: (M+H)+ = 406
Slijedeći spojevi dobiveni su analogno primjeru 5:
(1) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(pirolidin-1-il-karbonil)-N-acetil-aminometil]-benzimidazol
-hidroklorid
Iskorištenje: 29% od teorijskog,
C24H29N7O2 x HCl (447,54/484,54)
maseni spektar: (M+H)+ = 448
(2) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(pirolidin-1-il-karbonil)-N-(2-etoksikarboniletil)-N-metil-amino
-metil] -benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 74% od teorijskog,
C28H37N7O3 x HC1 (519,65/556,11)
maseni spektar: (M+H)+ =520
(3) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(pirolidin-1-il-karbonil)-N-(etoksikarbonilmetil)-aminometil]
-benzimidazole-hidroklorid
Iskorištenje: 76% od teorijskog,
C26H33N7O3 x HCl (491,59/528,05)
maseni spektar: (M+H)+ = 492
(M+2H)++ = 246,7
(4) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(pirolidin-1-il-karbonil)-N,N-di-(etoksikarbonilmetil)-aminometil]
-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 51% od teorijskog,
C30H39N7O5 x HCl (577,68/614,14)
maseni spektar: (M+H)+ = 578
(M+Na)+ = 600
(5) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(pirolidin-1-il-karbonil)-N-(etoksikarbonilmetilkarbonil)-aminometil] -benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 29% od teorijskog,
C27H33N7O4 x HCl (519,60/556,06)
maseni spektar: (M+H)+ = 520
(M+2H)++ = 260,7
(6) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(pirolidin-1-il-karbonil)-N-(2-etoksikarboniletil)-aminometil]
-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 84% od teorijskog,
C27H35N7O3 x HCl (505,62/542,62)
maseni spektar: (M+H)+ = 506
(M+2H)++ = 253,7
Primjer 5
2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[N-(2-etoksikarboniletil)-amino]-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]benzimidazol-hidroklorid
a. 5-(4-kloro-3-nitro-fenil)-5-metil-imidazolidine-2,4-dion
K 50 ml pušeće dušične kiseline pri -25°C do -35°C doda se u obrocima 10,0 g (4,45 mmola) 5-(4-kloro-fenil)-5-metil-imidazolidin-2,4-diona. Nakon 45 minuta pri -25 do -20°C reakcijsku smjesu se prelije na ledenu vodu. Kristaliničan proizvod se odsisa, ispere s vodom i osuši. Iskorištenje: 10,5 g (100% od teorijskog),
talište: 173-178°C
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel; cikloheksan/etil acetat = 1:1)
b. 2-amino-2-(4-kloro-3-nitro-fenil)-propionska kiselina
10,5 g (0,044 mola) 5-(4-klor-3-nitro-fenil)-5-metil-imidazolidine-2,4-diona refluktira se 5 dana u 200 ml dioksana i 700 ml 6N solne kiseline. Otopinu se koncentrira isparavanjem, ostatak se preuzme u vodu i ekstrahira s etil acetatom. Vodenu fazu se koncentrira isparavanjem, pomiješa se s toluenom i ispari do suhog. Ostatak se triturira s eterom, odsisa i osuši.
Iskorištenje: 6,8 g (63 % teorijskog),
Rf vrijednost: 0,24 (RP reverzne faze, 5%-tna otopina NaCl/metanola = 1:1)
c. 2-terc.butiloksikarbonilamino-2-(4-kloro-3-nitrofenil)-propionska kiselina
Proizvedena je analogno primjeru 5d iz 2-amino-2-(4-kloro-3-nitro-fenil)-propionske kiseline, di-terc.butil pirokarbonata i trietilamina u dioksanu.
Iskorištenje: 9,6 g (100% od teorijskog),
Rf vrijednost: 0,31 (RP 8 reverzne faze, 5%-tna otopina NaCl/metanol = 1:2)
d. 2-(4-kloro-3-nitro-fenil)-2-terc.butiloksikarbonilamino-1-(pirolidin-1-il)-propanon
Proizveden je analogno primjeru 1c iz 2-terc.butil-oksikarbonilamino-2- (4-kloro-3-nitro-fenil)-propionske kiseline, O-(benzotriazol-1-il) -N,N,N',N'-tetrametil-uronijevog tetrafluoroborata, pirolidina i N-metilmorfolina u dimetilformamidu.
Iskorištenje: 94% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,11 (silika gel; cikloheksan/etil acetat =1:1)
e. 2-(4-metilamino-3-nitro-fenil)-2-terc.butiloksi-karbonilamino-1-(pirolidin-1-il)-propanon
Proizveden je analogno primjeru 1b iz otopine 2-(4-kloro-3-nitro-fenil)-2-terc.butiloksikarbonilamino-1-(pirolidin-1-il)-propanona i metilamina u dimetilformamidu pri 160°C.
Rf vrijednost: 0,79 (silika gel; etil acetat/etanol = 9:1)
f. 2-(4-metilamino-3-amino-fenil)-2-terc.butiloksikarbonil-amino-1-(pirolidin-1-il)-propanon
Proizveden je analogno primjeru 1d iz 2-(4-metilamino-3-nitro-fenil)-2-terc.butiloksikarbonilamino-1-(pirolidin-1-il)-propanona i paladija na aktiviranom ugljenu/vodika u metanolu.
Iskorištenje: 100% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,63 (silika gel; etil acetat/etanol =9:1)
g. 2-[4-metilamino-3-(4-cijanofenilaminometilkarbonil-amino)-fenil]-2-terc.butiloksikarbonilamino-1-(pirolidin-1-il)-propanon
Proizveden je analogno primjeru 1c iz 2-(4-metilamino-3-amino-fenil)-2-terc.butiloksikarbonilamino-1-(pirolidin-1-il)-propanona, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetra-metil-uronijevog tetrafluorborata, 4-cijano-fenilglicina i N-metil-morfolina u dimetilformamidu.
Iskorištenje: 37% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,47 (silika gel; etil acetat)
h. 2-(4-cijanofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(N-terc-butiloksi-karbonilamino)-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]
-benzimidazol
Proizveden je analogno primjeru 1f iz 2-[4-metilamino-3-(4-cijanofenilaminometilkarbonilamino)-fenil]-2-terc-butiloksikarbonilamino-1-(pirolidin-1-il)-propanona i ledene octene kiseline.
Iskorištenje: 60% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,37 (silika gel; etil acetat)
i. 2-(4-cijanofenilaminometil)-1-metil-5-[1-amino-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]-benzimidazol
1,3 g (2,3 mmola) 2-(4-cijanofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(N-terc.butiloksikarbonilamino)-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]-benzimidazola otopi se u 20 ml dioksana i, nakon dodatka 40 ml polukonc. solne kiseline, miješa se dva sata pri sobnoj temperaturi. Otopinu se pomiješa s ledom, zaluži s amonijakom i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše i koncentriraju isparavanjem.
Iskorištenje: 0,9 g (98% od teorijskog),
Rf vrijednost: 0,14 (silika gel/ etil acetat/etanol = 9:1)
k. 2-(4-cijano-fenilamino-metil)-1-metil-5-[1-[N-(2-etoksikarboniletil)-amino]-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]
-benzimidazol
0,4 g (1,04 itunol) 2-(4-cijanofenilaminometil)-1-metil-5-[1-amino-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]-benzimidazola otopi se u 10 ml etanola i nakon dodatka 0,3 ml (2,7 mmola) etil akrilata miješa 24 sata pri 95°C. Otapalo se izdestilira i ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s metilen klorid/etanolom (20:1 i 4:1).
Iskorištenje: 0,16 g (31% od teorijskog),
Rf vrijednost: 0,26 (silika gel; etil acetat/etanol = 9:1)
1. 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[N-(2-etoksi-karboniletil)-amino]-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]
2. -benzimidazol hidroklorid
Proizveden je analogno primjeru 1g iz 2-(4-cijano-fenilamino-metil)-1-metil-5-[1-[N-(2-etoksikarboniletil)-amino]-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]-benzimidazola i solna kiselina/amonijevog karbonata u etanolu.
Iskorištenje: 96% od teorijskog,
C28H37N7O3 x HCl (519,65/556,11)
maseni spektar: (M+H)* = 520
(M+Na)+ = 542
Slijedeći spojevi su dobiveni analogno primjeru 6:
(1) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(3-etoksi-karbonilpropionilamino)-1-etoksikarbonil-etil]-benz-imidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 69% od teorijskog,
C27H34N6O5 x HCl (522,62/555,08)
maseni spektar: (M+H)+ = 523
(M+H+Na)++ = 273
(2) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(3-etoksi-karbonilmetilkarbonilamino)-1-(pirolidin-1-karbonil)-etil]
-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 95% od teorijskog,
C28H35N7O4 x HC1 (533,64/570,10)
maseni spektar: (M+H)+ = 534
(M+Na)+ = 556
(3) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(3-etoksi-karbonilpropionilamino)-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]
-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 20% od teorijskog,
C29H37N7O4 x HCl (547,66/584,12)
maseni spektar: (M+H)+ = 548
(M+H+Na)++ = 285,7
(4) 2-[4-amidinofenil-N-(2-etoksikarboniletil)-aminometil]-1-metil-5-[1-dimetilamino-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]
-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 91% od teorijskog,
C30H41N7O3 x HCl (547,71/584,17)
maseni spektar: (M+H)+ = 548
(M-H)- =546
(5) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(2-etoksi-karboniletilamino)-1-(dimetilaminokarbonil)-etil]
-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 40% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,60 (RP 18 reverzne faze; 5%-tna otopina NaCl/metanol = 1/1)
C26H35N7O3 x HCl (493,63/530,08)
maseni spektar: (M+H)+ = 494
(M-H+2HCl)- = 564/566/568 (Cl2)
(6) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(etoksi-karbonilmetilamino)-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]
-benzimidazol-hidroklorid
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel; metilen klorid/metanol =4:1 + 1% ledena octena kiselina)
C27H35N7O3 x HCl (505,63/542,08)
maseni spektar: (M+H)+ = 506
(7) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(2-etoksi-karboniletil-amino)-1-(N-etil-N-metilaminokarbonil)-etil]
-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 85% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,44 (silika gel; metilen klorid/etanol = 9:1)
C27H37N7O3 x HCl (507,64/544,14)
maseni spektar: (M+H)+ = 508
(M+Cl)- = 542/4 (Cl)
(8) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(metoksi-karbonilmetilamino)-1-(pirolidinokarbonil)-etil]-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 99% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,21 (silika gel; metilen klorid/metanol =4:1 + 1% ledena octena kiselina)
C26H33N7O3 x HC1 (491,60/528,05)
maseni spektar: (M+H)+ = 492
(M-H+HCl)- = 526/8 (Cl)
(M-H+2HCl)- = 562/4/8 (Cl2)
(9) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(N,N-bis-(etoksikarbonilmetil)amino)-1-(pirolidinkarbonil)-etil]
-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 65% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel; metilen klorid/metanol = 4:1 -f 1% ledena octena kiselina)
C31H41N7O5 x HCl (591,72/628,17)
maseni spektar: (M+H)+ = 592
(M-H+HCl)- = 626/8 (Cl)
(M-H+2HCl)- = 662/4/6 (Cl)2
(10) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(etoksi-karbonilinetilamino)-1-(izoksazolidin-1-il-karbonil)-etil]
-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 9% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,50 (RP 8 reverzne faze; metanol/5%-tna otopina NaCl =3:2)
C26H33N7O4 x HCl (507,60/544,05)
maseni spektar: (M+H)+ = 508
(11) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(2-etoksi-karbonil-etilamino)-1-(izoksazolidin-1-il-karbonil)-etil]
-benzimidazol-hidroklorid
(12) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(etoksi-karbonilmetilamino)-1-(N-metil-N-etilaminokarbonil)-etil]
-benzimidazol-dihidroklorid
Iskorištenje: 58% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,70 (RP 8 reverzne faze; metanol/5%-tna otopina NaCl = 3:2)
C26H35N7O3 x 2HCl (493,62/566,52)
maseni spektar: (M+H)+ =494
(M+HC1-H)- = 528/30 (Cl)
(13) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-((N,N-di-(etoksikarbonilmetil)-amino)-1-(N-metil-N
-etilaminokarbonil)-etil]-benzimidazol-dihidroklorid
Iskorištenje: 30% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,40 (RP 8 reverzne faze; metanol/5%-tna otopina NaCl =3:2)
C30H41N7O5 x 2HC1 (579,71/652,62)
maseni spektar: (M+H) + = 580
(M-H)- = 578
(14) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(etoksi-karbonilmetilamino)-1-(piperidinokarbonil)-etil]-benzimidazol dihidroklorid
Iskorištenje: 82% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,60 (RP 8 reverzne faze; metanol/5%-tna otopina NaCl = 3:2)
C28H37N7O3 x 2HCl (519,65/592,75)
maseni spektar: (M+H)+ = 520
(M-H+HCl)- = 534/6 (Cl)
(M-H+2HC1)- = 590/2/4 (Cl2)
(15) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(etoksi-karbonilmetilamino)-1-(dietilaminokarbonil)-etil]
-benzimidazol-dihidroklorid
Iskorištenje: 88% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,60 (RP 8 reverzne faze; metanol/5%-tna otopina NaCl = 3:2)
C27H37N7O3 x 2HC1 (507,64/580,56)
maseni spektar: (M+H) + = 508
(M-H+2HC1)- = 578/580/582 (C12)
(16) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(etoksi-karbonilmetil-metilamino)-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]
-benzimidazol-dihidroklorid
Iskorištenje: 46% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,43 (silika gel; metilen klorid/metanol=4:1 + 1% ledena octena kiselina)
C28H37N7O3 x 2HCl (519,65/592,56)
maseni spektar: (M+H)+ = 520
(M+Cl)- = 554/6 (Cl)
(17) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(tetrazol-5-il-metilamino)-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]
-benzimidazol-dihidroklorid
(18) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(3-etoksi-karbonil-propilamino)-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]
-benzimidazol-dihidroklorid
Iskorištenje: 95% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,50 (RP 8 reverzne faze; metanol/5% otopina
NaCl =1:1)
C29H39N7O3 x 2HCl (533,68/606,58)
maseni spektar: (M+H)+ = 534
Primjer 7
2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[N-ciklopentil-N-(3-etoksikarbonilpropionil)-amino]ciklopropil] benzimidazol-hidroklorid
a. 4-((1-terc.butiloksikarbonilamino)ciklopropil)-2-nitro-N-metil-anilin
15,0 g (63,5 irunola) 4-((1-karboksi) ciklopropil)-2-nitro-N-metil-anilina i 17,6 ml (127 mmolova) trietilamina otopi se u 250 ml diklorometan i pri 0°C doda se 8,3 g (76 mmolova) etil klorofotmata. Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi doda se 0,75 g tetrabutilamonijevog bromida. Zatim se kap po kap doda otopinu od 6,3 g (96 mmolova) natrijevog azida u 20 ml vode. Nakon jednog sata pri 0°C otopinu se razrijedi s vodom i ekstrahira s etil acetatom. Organski ekstrakti se osuše i koncentriraju isparavanjem. Ostatak se otopi u 200 ml terc.butanola i refluktira se dva sata. Otapalo se koncentrira isparavanjem, ostatak se kromatografira na silika gelu i ispire s metilen kloridom.
Iskorištenje: 15,5 g (77% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,83 (silika gel; metilen klorid/metanol = 9.5:0,5)
b. 4-((1-amino)ciklopropil)-2-nitro-N-metil-anilin-hidroklorid
15,5 g (0,05 mola) 4- [ (1-terc.butiloksi-karbonil-amino)-ciklopropil]-2-nitro-N-metil-anilina otopi se u 50 ml etanola i 50 ml etanolne solne kiseline i miješa se 7 sati pri sobnoj temperaturi. Otapalo se izdestilira, ostatak se triturira s eterom, odsisa i osuši.
Iskorištenje: 98% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,44 (silika gel; metilen klorid/metanol = 9,5:0,5)
c. 4-[(1-ciklopentilamino)ciklopropil]-2-nitro-N-metil-anilin
12,0 g (0,05 mola) 4-[(1-amino)ciklopropil]-2-nitro-N-metil-aniline-hidroklorida se otopi u 500 ml tetrahidro-furana i nakon dodatka 4,1 g (0,05 mola) ciklopentanona i 3,2 ml ledene octene kiseline, doda se u obrocima 13,6 g (0,064 mola) natrijevog triacetoksibor-hidrida u atmosferi dušika. Nakon 16 sati pri sobnoj temperaturi, smjesu se razrijedi s otopinom natrijevog hidrogen karbonata i ekstrahira s etil acetatom. Organski ekstrakti se osuše i koncentriraju isparavanjem. Ostatak se kromatografira na silika gelu i ispire s etil acetat/cikloheksanom (1:1).
Iskorištenje: 10,8 g (80% od teorijskog),
Rf vrijednost: 0,56 (silika gel; metilen klorid/metanol = 9,5:0,5)
d. 4-[1-(N-(3-etoksikarbonilpropionil)-N-ciklopentil-amino)ciklopropil]-2-nitro-N-metil-anilin
1,0 g (3,6 mmol) 4-[(1-ciklopentilamino)ciklopropil]-2-nitro-N-metil-anilina otopi se u 30 ml tetrahidrofurana i nakon dodatka 0,45 g (4,4 mmol) trietilamina, doda se 0,65 g (4,4 mmola) etil sukcinat klorida i dobivenu smjesu se miješa 4 sata pri sobnoj temperaturi. Zatim se to razrijedi s etil acetatom i otopinom natrijevog hidrogen karbonata, organski ekstrakti se osuše i koncentriraju isparavanjem. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s etil acetat/cikloheksanom (1:1).
Iskorištenje: 1,3 g (90% od teorijskog),
Rf vrijednost: 0,46 (silika gel; etil acetat/cikloheksan = 1:1)
e. 4-[1-(N-(3-etoksikarbonilpropionil)-N-ciklopentil-amino)ciklopropil]-2-amino-N-metil-anilin
Proizveden je analogno primjeru 1d iz 4-[1-(N-(3-etoksikarbonilpropionil)-N-ciklopentil-amino)ciklopropil]-2-nitro-N-metil-anilina i paladija na aktiviranom ugljenu/vodika u metilen klorid/etanolu.
Rf vrijednost: 0,18 (silika gel; etil acetat/cikloheksan = 1:1)
f. 4-[1-(N-(3-etoksikarbonilpropionil)-N-ciklopentil-amino)ciklopropil]-2-(4-cijanofenil)-aminometilkarboni
l-amino-N-metil-anilin
Proizveden je analogno primjeru 1c iz 4-[1-(N-(3-etoksikarbonilpropionil)-N-ciklopentil-amino)ciklopropil]-2-amino-N-metil-anilina, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,M',N'-tetrametiluronijevog tetrafluorborata, 4-cijano-fenil-glicina i trietilamina u dimetilformamidu.
Iskorištenje: 96% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,54 (silika gel; metilen klorid/metanol = 9,5:0,5)
g. 2-(4-cijanofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[N-ciklo-pentil-N-(3-etoksikarbonilpropionil)-amino]-ciklopropil]
-benzimidazol
Proizveden je analogno primjeru 1f iz 4-[1-(N-{3-etoksikarbonilpropionil)-N-ciklopentil-amino)ciklopropil]-2-(4-cijanofenil)-aminometilkarbonilamino-N-metil-anilina u ledenoj octenoj kiselini.
Iskorištenje: 52% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,81 (silika gel; metilen klorid/metanol = 9:1)
h. 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[N-ciklo-pentil-N-(3-etoksikarbonilpropionil)-amino]-ciklopropil]-benzimidazol hidrohlorid
Proizveden je analogno primjeru 1g iz 2-(4-cijanofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[N-ciklopentil-N-(3-etoksikarbonilpropionil)-amino]ciklopropil]-benzimidazola i solna kiselina/amonijevog karbonata u etanolu.
Iskorištenje: 36% od teorijskog,
C30H38N6O3 x HCl (530,68/567,14)
maseni spektar: (M+H) + =531
Primjer 8
2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-(5-metil-3-etoksi-karbonilmetil-imidazolin-2, 4-dion-5-il)benzimidazol-
hidroklorid
a. 2-(4-cijanofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(etoksi-karbonil-metilaminokarbonilamino)-1-(piroildin-1-il
-karbonil)-etil]-benzimidazol
1,0 g (2,5 mmol) 2-(4-cijanofenilaminometil)-1-metil-5-[1-amino-1-(piroildin-1-il-karbonil)-etil]-benzimidazola otopi se u 10 ml dimetilformamida i nakon dodatka 0,9 ml (7,9 mmolova) etil izocijanatoacetata miješa se 45 minuta pri sobnoj temperaturi. Otopinu se prelije na ledenu vodu, kristaliničan proizvod se odsisa i osuši. Ostatak se kromatografira na silika gel, ispirući s metilen klorid/etanol/amonijakom (20:1:0,01 i 10:1:0,01).
Rf vrijednost: 0,77 (silika gel; metilen klorid/etanol/ amonikak = 9:1:0,01)
b. 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-(5-metil-3-etoksi-karbonilmetil-imidazolin-2,4-dion-5-il)-benzimidazol-hidroklorid
Proizveden je analogno primjeru 1g iz 2-(4-cijanofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(etoksikarbonilmetilamino-karbonilamino)-1-(piroildin-1-il-karbonil)-etil]-benzimidazola i solna kiselina/amonijevog karbonata u etanolu. Iskorištenje: 68% od teorijskog,
C24H27N7O4 x HCl (477,52/513,99)
maseni spektar: (M+H)- = 478
Primjer 9
2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-aminometil]-benzimidazol-hidroklorid
a. 4-(2-terc.butiloksikarboniletil)-2-(piridilamino-metil)-2-nitro-klorobenzen
13,4 g (0,053 mola) 4-kloro-3-nitro-benzilbromida i 11,8 g (0,053 mola) 2-terc.butiloksikarboniletilamino-piridina miješa se u 80 ml N-etil-diizopropilamina 3 sata pri 90°C. Otopina se koncentrira isparavanjem, ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s petrol eter/etil acetatom (8:2 i 7:3).
Iskorištenje: 8,2 g (40% od teorijskog),
Rf vrijednost: 0,64 (silika gel; petrol eter/etil acetat = 8:2)
b. 4-(2-terc.butiloksikarboniletil)-2-(piridilaminometil)-2-nitro-N-metil-anilin
Proizveden je analogno primjeru lb iz otopine 4-(2-terc.butiloksikarboniletil) -2-(piridilaminometil)-2-nitro-klorobenzena i metilamina. Iskorištenje: 20% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,65 (silika gel; metilen klorid/etanol = 9:1)
c. 4-(2-terc.butiloksikarboniletil)-2-(piridilaminometil)-2-amino-N-metil-anilin
1,6 g (4 mmol) 4- (2-terc.butiloksikarboniletil)-2-(piridilaminometil)-2-nitro-N-metil-anilina otopi se u 200 ml metanola i nakon dodatka 2 g Raney nikla, pomiješa se s s l ml hidrazin hidrata. Otopinu se miješa 30 minuta pri sobnoj temperaturi i koncentrira isparavanjem. Ostatak se kromatografira na silika gelu i ispire s metilen klorid/etanolom (95:5).
Iskorištenje: 1,2 g (82% od teorijskog),
Rf vrijednost: 0,33 (silika gel; metilen klorid/etanol = 9:1)
d. 2-(4-cijanofenilaminometil)-1-metil-5-[N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-aminometil]-benzimidazol-
hidroklorid
Proizveden je analogno primjeru 1c iz 4-(2-terc.butil-oksikarboniletil)-2-(piridilaminometil)-2-amino-N-metil-anilina, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronijevog tetrafluorborata, 4-cijano-fenilglicina u tetrahidrofuranu i ledenoj octenoj kiselini.
Iskorištenje: 72% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,36 (silika gel; metilen klorid/etanol = 9:1)
e. 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-aminometil]-benzimidazol-
hidroklorid
Proizveden je analogno primjeru Ig iz 4-[(5-(2-terc-butiloksi-karboniletil)-2-piridilaminometil-1-metil-benz-imidazol-2-il)-metilamino]-benzonitrila i solna kiselina/ amonijevog karbonata u etanolu.
Iskorištenje: 59% od teorijskog,
C27H31N7O2 x HCl (485,59/522,1)
maseni spektar: (M+H)+ = 486
Slijedeći spojevi su dobiveni analogno primjeru 9:(1) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[N-(etoksi-karbonilmetil)-benzensulfonilaminometil] -benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 53% od teorijskog,
C27H30N6O4S x HCl (534,64/571,1)
maseni spektar: (M+H)+ = 535
(2) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-(N-metil-fenil-karbonilaminometil)]-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 42% od teorijskog,
C25H26N6O x HC1 (426,53/462,96) maseni spektar: (M+H)+ = 427
Primjer 10
2-(4-amidinofenilamino-metil)-1-metil-5-[(2-metil-benz-imidazol-1-il)-metil]-benzimidazol hidroklorid
a. 1-(4-kloro-3-nitrobenzil)-2-metil-benzimidazol
Proizveden je analogno primjeru 9a iz 2-metil-benzimidazola i 4-klor-3-nitrobenzil klorida u dimetil-sulfoksidu.
Iskorištenje: 78% od teorijskog,
C15H12ClN3O2 (301,7)
maseni spektar: M+ = 301/303
b. 1-(4-metilamino-3-nitrobenzil)-2-metil-benzimidazol
Proizveden je analogno primjeru 1b iz l-(4-kloro-3-nitrobenzil)-2-metil-benzimidazola i metilamina.
Iskorištenje: 96% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,56 (silika gel; metilen klorid/etanol = 19:1)
c. 1-(4-metilamino-3-aminobenzil)-2-metil-benzimidazol
Proizveden je analogno primjeru Ic iz l-(4-metilamino-3-nitrobenzil)-2-metil-benzimidazola i vodik/Raney nikla. Iskorištenje: 100% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,34 (silika gel; metilen klorid/etanol = 19:1)
d. 2-(4-cijanofenilamino-metil)-1-metil-5-[(2-metil-benz-imidazol-1-il)metil]-benzimidazol
Smjesu od 1,94 g (11,0 mmol) N-(4-cijanofenil)-glicina i 1,78 g (11,0 mmolova) karbonildilmidazola refluktira se 15 minuta u 80 ml apsolutnog tetrahidrofurana. Nakon dodatka 2,7 g (10,46 mmolova) l-(4-metilamino-3-amino-benzil)-2-metil-benzimidazola, smjesu se refluktira daljnjih 16 sati. Zatim se otopinu ispari to suhog, ostatak se pomiješa sa 80 ml ledene octene kiseline i refluktira 1 sat. To se zatim jednom ispari do suhog, tako dobiven ostatak se pomiješa s 50 ml vode i zaluži s konc. amonijakom (pribl. pH 10) . Proizvod koji izkristalizira se odfiltrira, ispere s malo vode i osuši. Iskorištenje: 4,1 g (96% od teorijskog),
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel; metilen klorid/etanol = 19:1)
C25H22N6 (406,5)
maseni spektar: M+ = 406
e. 2- (4-amidinofenilamino-metil)-1-metil-5-[(2-metil-benz-imidazol-1-il)-metil]-benzimidazol hidroklorid
Proizvedem je analogno primjeru 1g iz 2-(4-cijano-fenilamino-metil)-1-metil-5-[(2-metil-benzimidazol-1-il)-metil]-benzimidazola i solna kiselina/amonijevog karbonata.
Iskorištenje: 59% od teorijskog,
C25H25N7 x HCl (423,5/459,9)
maseni spektar: (M+H)+ = 424
(M+2H)2+ = 217,7
Slijedeći spojevi dobiveni su analogno primjeru 10:
(1) 2-(4-amidinofeniloksimetil)-1-metil-5-[(imidazol-1-il)-metil]-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 30% od teorijskog,
C20H20N6O x HCl (360,4/396,9)
maseni spektar: (M+H)+ = 361
(M+2H)2+ = 181
(2) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(imidazol-1-il)-etil]-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 70% od teorijskog,
C21H23N7 x HCl (373,46/410)
maseni spektar: (M+H)+ = 374
(M+2H)2+ = 187,6
(3) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(2-etil-4-metil-imidazol-1-il)-etil]-benzimidazol-dihidroklorid
Iskorištenje: 18% od teorijskog,
C24H29N7 x HCl (415,55/488,46)
maseni spektar: (M+H)+ = 416
(M+2H)2+ - 208,7
(4) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[(2-etil-4-metil-imidazol-1-il)-metil]-benzimidazol-dihidroklorid
Iskorištenje: 36% od teorijskog,
C23H27N7 x 2HCl (401,52/437,97)
maseni spektar: (M+H)+ = 402
(M+2H)2+ = 201,7
(5) 2- (4-amidinofenilaminometil) -1-metil-5-[N-(piridin-2-il)-N-metil-aminometil]-benzimidazol-dihidroklorid
Iskorištenje: 78% od teorijskog,
C23H25N7 x 2HCl (399,5/435,95)
maseni spektar: (M+H) + = 400
(M+2H)2+ = 200,6
(6) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[(2-(2-etoksi-karbonil-etil)-benzimidazol-1-il)-metil]-benzimidazol
-dihidroklorid
Iskorištenje: 61% od teorijskog,
C29H31N7O2 x HCl (509,62/546,07)
maseni spektar: (M+H)+ = 510
(M+2H)2+ = 255,7
(M+H+Na)2+ = 266,7
(7) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[(imidazol-1-il)-metil]-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 35% od teorijskog,
C20H21N7 x HCl (359,44/395,89)
maseni spektar: (M+H)+ = 360
(M+2H)2+ = 180,6
(8) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[(2-(2-acetil-amino-etil)-4,5-dimetil-imidazol-1-il)-metil]-benzimidazol
-dihidroklorid
Iskorištenje: 42% od teorijskog,
maseni spektar: (M+H)+ = 473
(M+2H)2+ = 237
(M+H+Na)2+ = 248
(9) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[(2-(2-amino-karbonil-etil)-4,5-dimetil-imidazol-1-il)-metil]-benzimidazol
-dihidroklorid
Iskorištenje: 68% od teorijskog,
C25H30N8O x 2HCl (458,6/531,51)
maseni spektar: (M+H)+ = 459
(M+2H)2+ = 230
(10) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[(2-metil-4-etoksikarbonil-imidazol-1-il)-metil]-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 34% od teorijskog,
C24H27N7O2 x HCl (445,53/481,98)
maseni spektar: (M+H)+ = 446
(M+2H)2+ = 223,5
(M+H+Na)2+ = 234,5
(11) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[(3-(3-etoksi-karbonil-n-propil)-benzimidazol-2-on-1-il)-metil]
-benzimidazol-hidroklorid
C30H33N7O3 x HCl (539,64/576,09)
maseni spektar: (M+H)+ = 540
(M+H+Na)2+ = 281,7
(12) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[(3-(2-etoksi-karbonil-etil)-imidazo[4,5-b]piridin-2-on-1-il)-metil]
-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 29% od teorijskog,
C28H30N8O3 x HCl (526,6/563,05)
maseni spektar: (M+H)+ = 527
(M+2H)2+ = 264
(M+H+Na)2+ = 275
(13) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[(2-fenil-imi-dazol-1-il)-metil]-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 58% od teorijskog,
C26H25N7 x HCl (435,54/472)
maseni spektar: (M+H)+ = 436
(M+Na) + = 218,6
(14) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-S-[(4,5-dimetil-2-(2-etoksikarboniletil)-imidazol-1-il}-metil]-benzimidazol
-dihidroklorid
Iskorištenje: 52% od teorijskog,
C27H33N7O2 x HCl (487,61/560,52)
maseni spektar: (M+H) + = 488
(M+2H)24 = 244,6
Primjer 11
2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(2-etoksi-karbonil-azetidin-1-il)-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]-benzimidazol hidroklorid
a. 2-(4-cijanofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(2-terc.butil-oksikarbonil-azetidin-1-il)-1-(pirolidin-1-il-karbonil)
-etil]-benzimidazol
0,8 g (1.86 mmol) 2-(4-cijanofenilaminometil)-1-metil-5-[1-amino-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]-benzimidazola i 1,65 g ((5,5 mmol) terc.butil 2,4-dibrombutirata otopi se u 5 ml etanola, pomiješa s 0,2 g (1,86 mmol) natrijevog karbonata i miješa se pod dušikom 30 sati pri 55°C. Kad se ohladi, talog se odfilterira i ispere s etanolom. Filtrat se koncentrira isparavanjem, ostatak e kromatografira na silika gelu ispirući s etil acetatom i etil acetat/etanol/ amonijakom (20:1:0,01). Željene frakcije se sjedine i koncentriraju isparavanjem. Iskorištenje: 0,44 g (44% od teorijskog) kao smjesa diastereomera,
C31H38N6O3 (542,69)
maseni spektar: (M+H)+ = 543
b. 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(2-etoksi-karbonil-azetidin-1-il)-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]
-benzimidazol hidroklorid
Proizveden analogno primjeru 1g iz 2-(4-cijanofenil-amino-metil-1-metil-5-[1-(2-terc.butiloksi-karbonil-azetidin-1-il)-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]-benz-imidazola i solna kiselina/amonijevog karbonata u etanolu.
Iskorištenje: 12% od teorijskog,
C29H37N7O3 x HCl (531,66/568,12)
maseni spektar: (M+H) + = 532
(M+H+HC1)2+ = 568/70 (Cl)
Primjer 12
(E/Z)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[(piridin-3-il)-etoksikarbonilmetiliden)-metilen]ciklopropil] benzimidazol-hidroklorid
a. (E/Z)-2-(4-cijanofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[(piridin-3-il)-etoksikarbonilmetiliden)-metilen]-ciklopropil]
-benzimidazol-hidroklorid
897 mg (4,0 mmola) trietil fosfonoaceta otopi se u 30 ml tetrahidrofurana pod argonom. Pri -15°C doda se 449 mg (4,0 mmol) kalijevog terc.butoksida. Nakon 30 minuta doda se postupno 815 mg (2,0 mmola) 2-(4-cijanofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(piridin-3-il-karbonil)ciklopropil]-benzimid-azola i smjesu je miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Zatim se otopinu refluktira daljnjih 6 sati i koncentrira isparavanjem. Ostatak se pomiješa s otopinom natrijevog klorida i ekstrahira se tri puta s etil acetatatom. Sjedinjene organske faze se osuše preko natrijevog sulfata i koncentriraju isparavanjem. Ostatak se otopi u dikiormetanu i kromatografira na silika gelu ispirući s diklormetanom koji sadrži 5%-etanola. Željene frakcije se koncentriraju isparavanjem, ostatak se triturira s eterom, odisa i osuši.
Iskorištenje: 365 mg (38% od teorijskog),
b. ((E/Z)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[(piridin-3-il)-etoksikarbonilmetiliden)-metilen]-ciklopropil]-benzimidazol hidroklorid
Proizveden je analogno primjeru 1g iz (E/Z)-2-(4-cijanofenil-aminometil)-1-metil-5-[1-[(piridin-3-il)-etoksikarbonilmetiliden)-metilen]ciklopropil]-benzimidazola i solna kiselina/amonijevog karbonata u etanolu. Iskorištenje: 58% od teorijskog,
C29H30N6O2 x HCl (494,60/531,05)
maseni spektar: (M+H)+ = 495
Slijedeći spoj dobiven je analogno primjeru
12: (1) (E/Z)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[(piridin-2-il)-etoksikarbonilmetiliden)metilen]-ciklopropil]
-benzimidazol hidroklorid
Iskorištenje: 72 % od teorijskog,
C29H30N6O2 x HCl (494,60/531,05)
maseni spektar: (M+H)+ = 495
Primjer 13
2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(2-karboksi-azetidin-1-il)-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]-benzimidazol hidroklorid
200 mg (0,35 mmola) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(2-etoksikarbonil-azetidin-1-il)-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]-benzimidazol-hidroklorida otopi se u 30 ml 6M solne kiseline i miješa se 13 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se koncentrira evaporavanjem uz dodatak toluena, ostatak se triturira s aceton/eterom, odsisa, ispere s eter i osuši.
Iskorištenje: 200 mg (>100 % od teorijskog, sadrži amonijev klorid),
C27H33N7O3 x HCl (503,62/540,07)
maseni spektar: (M+H) + = 504
Slijedeći spojevi su dobiveni analogno primjeru 13:
(1) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(2-karboksi-etilamino)-1-(dimetilaminokarbonil)-etil]-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 91% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,75 (reverzna faza; 5%-tna otopina
NaCl/metanol =1:1)
C24H31N7O3 x HCl (465,56/502,01)
maseni spektar: (M+H)+ = 466
(M-H+2HC1)' = 537/539 (C12)
(2) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(karboksi-metilamino)-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]-benzimidazol dihidroklorid
Iskorištenje: 70% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,51 (reverzna faza; 5%-tna otopina NaCl/metanol =3:2)
C25H31N7O3X 2 HCl (477,57/550,48)
maseni spektar: (M+H)+ = 478
(3) (E/Z)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[(piridin-2-il)-karboksimetiliden)-metilen]-ciklopropil]
-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 65% od teorijskog,
C27H26N7O3 x HCl (466,55/503,0)
maseni spektar: (M+H)+ =467
(M+C1)+ = 501/503 (Cl)
(4) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(N-metil-karboksimetilkarbonilamino)-2-(pirolidinokarbonil)-prop-2-il]
-benzimidazol-dihidroklorid
Iskorištenje: 99% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,55 (reverzna faza RP 8; metanol/5%-tna otopina NaCl = 1:1)
C28H35N7O4 x 2HCl (533,64/606,64)
maseni spektar: (M+H) + = 534
(M-H)- = 532
(M-H+HCl) = 568/70 (Cl)
(5) 2-(4-amidinofeniiaminometil)-1-metil-5-[1-(2-karboksi-etil-amino)-1-(N-etil-N-metilaminokarbonil)-etil]
-benzimidazol-dihidroklorid
Iskorištenje: 75% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,54 (reverzna faza RP 8; metanol/5%-tna otopina NaCl = 1:1)
C25H33N7O3 x 2HCl (479,59/552,59)
maseni spektar: (M+H)+ = 480
Primjer 14
2-[4-(N-heksiloksikarbonilamidino)-fenilaminometil-1-metil-5-(l-(2-etoksikarboniletilamino)-1-(dimetilamino
-karbonil)-etil]-benzimidazol-dihidroklorid
1,5 g (2,8 mmol) 2-(4-amidinofeniiaminometil)-1-metil-5-[1-(2-etoksikarboniletilamino)-1-(dimetilaminokarbonil)-etil]-benzimidazol-hidroklorid se otopi u 14 ml vode i 55 ml tetrahidrofurana, pomiješa se s 2,0 g kalijevog karbonata i 1,0 ml (6 mmolova) heksil kloroformata i miješa se 4 sata pri sobnoj temperaturi. Ostatak nakon odstranjivanja otapala u vakuumu pomiješa se s otopinom NaCl i ekstrahira 3 puta s metilen kloridom. Sjedinjene organske faze se isperu s malo vode, osuše preko magnezijevog sulfata i koncentriraju isparavanjem. Sirov proizvod se očisti na silika gelu ispirući s metilen kloridom i 2 do 7,5% etanola. Čiste frakcije se sjedine, koncentriraju isparavanjem, otope u malo etil acetata i pomiješaju s petrol eterom. Krutu tvar se odsisa, ispere s petrol eterom i osuši.
Iskorištenje: 0,8 g (43% od teorijskog),
C33H47N7O5 (621,79)
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel; metilen klorid/etanol = 19:1)
maseni spektar: (M+H)+ = 622
(M+Na)+ = 644
Primjer 15
2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(N-etoksikarbo-nilmetilkarbonil-metilamino)-2-(pirolidinokarbonil)-prop-2-il]-benzimidazol-hidroklorid
a. Metil 2-(4-klor-fenil)-3-hidroksi-2-metil-propionat
35 ml 1,6 molarne otopine n-butil-litija u heksanu (61 mmol) doda se kap po kap k otopini od 8,1 ml diizopropilamina (85 mmola) u 20 ml tetrahidrofurana pri -78°C. Zatim se kap po kap pri -78°C doda otopinu od 10,0 g (50 mmolova) metil 2-(4-klor-fenil)-propionata u 30 ml tetrahidrofurana. Zatim se pri -20°C na 20 minuta u reakcijsku smjesu pusti plinovit formaldehid. Nakon dodatka 5%-tne limunske kiseline i ledene octene kiseline smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Organske faze se isperu s 1N sumpornom kiselinom, vodom, sa zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata i s otopinom NaCl, i osuše preko magnezijevog sulfata. Sirov proizvod se očisti na silika gelu ispirući s cikloheksan/etil acetom (19:1; 9:1; 4:1; 1:1 i 0:1). Čiste frakcije se sjedine i koncentriraju isparavanjem.
Iskorištenje: 9,7 g (84% od teorijskog,) žutog ulja,
Rf vrijednost: 0,25 (silika gel; petrol eter/etil acetat = 4:1)
b. 2-(4-klor-fenil)-3-hidroksi-2-metil-propionska kiselina
Proizvedena je analogno primjeru 4 iz otopine metil 2-(4-klor-fenil)-3-hidroksi-2-metil-propionata i natrijevog hidroksid u etanolu.
Iskorištenje: 83% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,55 (silika gel; etil acetat/cikloheksan = 2:1 + ledena octena kiselina)
c. 2-(4-klor-3-nitro-fenil)-2-metil-3-nitroksi-propionska kiselina
Proizveden je analogno primjeru la iz 2-(4-klor-fenil)-3-hidroksi-2-metil-propionske kiseline i dušične kiseline.
Iskorištenje: 90% od teorijskog,
talište: 129-132°C
C10H9ClN2O7 (304,64)
d. 2-(4-klor-3-nitro-fenil)-2-metil-3-hidroksi-propionska kiselina
Proizvedena je analogno primjeru 6 iz 2-(4-klor-3-nitro-fenil)-3-nitro-oksi-2-metil-propionske kiseline i 6N solne kiseline u dioksanu.
Iskorištenje: 98% od teorijskog,
C10H10ClNO5 (259,65)
maseni spektar: (M-H)- = 258/60 (Cl)
(2M-H)- = 517/9 (Cl2)
e. 2-[4-(N-benzil-metilamino)-3-nitro-fenil]-2-metil-3-hidroksi-propionska kiselina
Proizvedena je analogno primjeru 1b iz 2-(4-klor-3-nitro-fenil)-3-hidroksi-2-metil-propionske kiseline i N-metil-benzilamina.
Iskorištenje: 81% od teorijskog,
C18H20ClN2O5 (344,37)
maseni spektar: M+ = 344
f. 2-[4-(N-benzil-metilamino)-3-nitro-fenil]-2-metil-3-hidroksi-1-pirolidin-1-il-propan-1-on
Proizveden je analogno primjeru Ic iz 2-[4-(N-benzil-metil-amino)-3-nitro-fenil]-3-hidroksi-2-metil-propionske kiseline i N-metil-benzilamina.
Iskorištenje: 96% od teorijskog,
C22H27N3O4 (397,48)
maseni spektar: M+ = 398
(M+Na)+ = 420
g. 2-[4-(N-benzil-metilamino)-3-nitro-fenil]-2-metil-3-metansulfoniloksi-1-pirolidin-1-il-propan-1-on
Otopinu od 1,2 g (3,0 mmola) 2-[4-(N-benzil-metilamino)-nitro-fenil]-2-metil-3-hidroksi-1-pirolidin-1-il-propan-1-ona u 20 ml tetrahidrofurana pomiješa se pri sobnoj temperaturi s 1,3 ml (9,3 mmolova) trietilamina. Zatim se kap po kap i pri 2-5°C doda 0,27 ml (3,5 ramola) metansulfonil klorida. Nakon 2 sata pri sobnoj temperaturi nastali talog se odsisa i filtrat se koncentrira isparavanjem. Sirov proizvod dalje reagira bez daljnjeg čišćenja.
Iskorištenje: 1,4 g (98% od teorijskog,)
h. 2-[4-(N-benzil-metil-amino)-3-nitro-fenil]-2-metil-3-metilamino-1-pirolidin-1-il-propan-1-on
Otopinu od 1,4 g (2,9 mmola) 2-[4-(N-benzil-metilamino)-3-nitro-fenil]-2-metil-3-metanesulfoniloksi-1-pirolidin-1-il-propan-1-ona u 10 ml dimetil formamida pomiješa se s 20 ml 40%-tne vodene otopine metilamina i grije se 70 minuta pri 100°C. Kad se ohladi, reakcijsku smjesu se pomiješa s ledenom vodom i ekstrahira s etil acetatom. Organske faze se isperu s vodom i s otopinom NaCl, osuše preko magnezijevog sulfata i koncentriraju isparavanjem. Sirov proizvod se očisti na silika gelu ispirući s etil acetat/etanolom (10:1, 9:1, 4:1 + 1% konc. amonijaka). Čiste frakcije se sjedine i koncentriraju isparavanjem.
Iskorištenje: 740 mg (61% od teorijskog),
Rf vrijednost: 0,45 (silika gel; metilen klorid/etanol = 9:1 + 1% kone. amonijaka)
i. 2-[4-(benzil-metilamino)-3-nitro-fenil]-2-metil-3-(N-metoksikarbonilmetilkarbonil-metilamino)-1-pirolidin-1-il-propan-1-on
Proizveden je analogno primjeru 7d iz 2-[4-(N-benzil-metil-amino)-3-nitro-fenil]-2-metil-3-metilamino-1-pirolidin-1-il-propan-1-ona i metil malonat klorida.
Iskorištenje: 84% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,65 (silika gel; etil acetat/etanol = 9:1 + amonijaka)
C27H34N4O6 (510,60)
maseni spektar: (M-H)- = 509
(M+Na) + = 533
j. 2-(4-metilamino-3-amino-fenil)-2-metil-3-(N-metoksi-karbonilmetilkarbonil-metilamino)-1-pirolidin-1-il
-propan-1-on
Proizveden je analogno primjeru 1d iz 2-[4-(N-benzil-metilamino)-3-nitro-fenil]-2-metil-3-(N-metoksikarbonil-metil-karbonil-metilamino)-1-pirolidin-1-il-propan-1-ona i vodik/paladija na aktiviranom ugljenu.
Iskorištenje: 100% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel; etil acetat/etanol = 9:1 + 1% kone. amonijak)
C20H30N4O4 (390,49)
maseni spektar: M+ = 390
k. 4-[2-(3-(N-metoksikarbonilmetilkarbonil-metilamino))-2-metil-1-pirolidin-1-il-propan-1-on-2-il]-2-(4-cijano-fenil)-aminometilkarbonilamino-M-metil-anilin
Proizveden je analogno primjeru le iz 2-(4-metilamino-3-amino-fenil)-2-metil-3-(N-metoksikarbonilmetilkarbonil-metilamino)-1-pirolidin-1-il-propan-1-ona i O-(benzo-triazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijevog tetrafluor-borata, 4-cijano-fenilglicina i trietilamina u dimetilform-amidu.
Iskorištenje: 95% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel; etil acetat/etanol =9:1 +1% konc. amonijaka)
l. 2-(4-cijanofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(N-etoksi-karbonilmetilkarbonil-metilamino)-2-(pirolidino-karbonil)-prop-2-il]-benzimidazol
Proizveden je analogno primjeru 1f iz 4-[2-(3-(N-metoksikarbonilmetilkarbonil-metilamino))-2-metil-1-pirolidin-1-il-propan-1-on-2-il]-2-(4-cijanofenil)-amino-metilkarbonilamino-N-metil-anilina u ledenoj octenoj kiselini.
Iskorištenje: 47% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel; etil acetat/etanol = 9:1)
C29H34N6O3 (530,63)
maseni spektar: (M+H)+ = 531
(M+Na)+ = 553
m. 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(N-etoksi-karbonilmetilkarbonil-metilamino)-2-(pirolidino
-karbonil)-prop-2-il]-benzimidazol hidroklorid
Proizveden je analogno primjeru Ig iz 2-(4-cijanofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(N-etoksikarbonilmetil-karbonil-metil-amino)-2-(pirolidinokarbonil)-prop-2-il]-benzimidazola i solna kiselina/amonijevog karbonata u etanolu.
Iskorištenje: 65% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel; metilen klorid/metanol = 4:1 + ledena octena kiselina)
C30H39N7O4 x HCl (561,69/598,19)
maseni spektar: (M+H)+ = 562
(M+CIT = 596/8 (Cl)
Slijedeći spojevi dobiveni su analogno primjeru 15.
(1) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(N-metoksi-karbonilmetil-metilamino)-2-(pirolidinokarbonil)-prop-2-il]-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 89% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,35 (reverzna faza RP 8; metanol/5%-tna otopina NaCl = 3:2)
C28H37N7O3 x HCl (519,66/556,11)
maseni spektar: (M+H) + = 520
(M-H+HCl)- = 554/6 (Cl)
(2) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(N-etoksi-karbonilmetilkarbonilamino)-2-(pirolidinokarbonil)-2-il]
-benzimidazol-acetat
Iskorištenje: 45% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel; metilen klorid/etanol = 8:2 + l % etil acetat)
C29H37N7O4 x CH3COOH (547,66/607,71)
maseni spektar: (M+H)+ = 548
(M-H)- = 546
(M-H+CH3COOH)- = 606
(3) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(N-etoksi-karbonilmetilkarbonil-metilamino)-2-(N-metiletilamino
-karbonil)-prop-2-il]-benzimidazol-hidroklorid
(4) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(N-etoksi-karbonilmetil-metilamino)-2-(N-metil-N-etilamino-karbonil)
-prop-2-il]-benzimidazol-hidroklorid
(5) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(N-etoksi-karbonilmetilkarbonil-metilamino)-2-(piperidino-karbonil)
-prop-2-il]-benzimidazol-hidroklorid
(6) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(N-etoksi-karbonilmetilsulfonil-metilamino)-2-(piperidino-karbonil)
-prop-2-il]-benzimidazol-hidroklorid
(7) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(N-metoksi-karbonilmetilkarbonil-metilamino)-2-(pirolidino-karbonil)
-prop-2-il]-benzimidazol-acetat
Iskorištenje: 72% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel; metilen klorid/etanol = 8:2 + 1% ledene octene kiseline)
C29H37N7O4 CH3COOH (547,66/607,71)
maseni spektar: (M+H)+ = 548
(M-H)- = 546
(8) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(2-etoksi-karbonil-etilkarbonilamino)-2-(pirolidinokarbonil)-prop-2-il]
-benzimidazol-hidroklorid
(9) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(etoksi-karbonilmetilsulfonilamino)-2-(pirolidinokarbonil)-prop-2-il]
-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 14% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel; metilen klorid/etanol = 8:2)
C28H37N7O5S x HCl (583,65/620,17)
maseni spektar: (M+H)+ = 584
(M+Ma)+ = 606
(10) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(IH-tetrazol-5-il)-metilkarbonilamino)-2-(pirolidinokarbonil)-prop-2
-il]-benzimidazol-hidroklorid
(11) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(etoksi-karbonilmetilamino)-2-(pirolidinokarbonil)-prop-2-il]
-benzimidazol-dihidroklorid
Iskorištenje: 40% od teorijskog,
C28H37N7O3 x 2HCl (519,65/592,56)
maseni spektar: (M+H)+ = 520
(M+Na)+ = 542
(M+HCOO) = 564
(M+C1)- = 554
Primjer 16
2-(4-amidinofenilaminoinetil)-1-metil-5-[1-(karboksimetil-amino)-1-(izoksazolidin-1-il-karbonil)-etil]-benzimidazol-hidroklorid
Proizveden je hidrolizom 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(etoksikarbonilmetilamino)-1-(izoksazolidin-1-il-karbonil)-etil]-benzimidazol-hidroklorida s otopinom natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 90 % od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,65 (reverzna faza RP 8; metanol/5%-tna otopina NaCl = 3:2)
C24H29N7O4 x HCl (479,54/515,99)
maseni spektar: (M+H)- = 480
Slijedeći spojevi su proizvedeni analogno primjeru 16:
(1) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(2-karboksi-etilamino)-1-(izoksazolidin-1-il-karbonil)-etil]
-benzimidazol-hidroklorid
(2) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(karboksi-metilamino)-1-(N-metil-N-etilaminokarbonil)-etil]
-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 93% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,40 (reverzna faza RP 8; metanol/5%-tna
otopina NaCl = 1:1)
C24H31N7O3 x HCl (465,57/502,02)
maseni spektar: (M+H)+ =466
(M+C1-H)- = 500/2 (Cl)
(3) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(N-karboksi-metil-metilamino)-2-(pirolidinokarbonil)-prop-2-il]
-benzimidazol-dihidroklorid
Iskorištenje: 89% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,57 (reverzna faza RP 8; metanol/5%-tna
otopina NaCl = 4:3)
C27H35N7O3 x 2HCl (505,63/578,54)
maseni spektar: (M+H)+ = 506
(M+2H)++ = 253
(M+H+Na)++ = 264,5
(4) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(karboksi-metilkarbonilamino)-2-(pirolidinokarbonil)-prop-2-il]
-benzimidazol-hidroklorid
Iskorištenje: 90% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,55 (reverzna faza RP 8; metanol/5%-tna otopina NaCl =4:6)
C27H33N7O4 x HCl (519,61/556,06)
maseni spektar: (M+H) + = 520
(M-H)- = 518
(5) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(N-karboksi-metil-metilamino)-2-(N-etil-metilaminokarbonil)-prop-2
-il]-benzimidazol-hidroklorid
(6) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(N-karboksi-metilkarbonil-metilamino)-2-(N-etil-metilaminokarbonil)
-prop-2-il]-benzimidazol-hidroklorid
(7) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(N-karboksi-metilkarbonil-metilamino)-2-(piperidinokarbonil)-prop-2-il]
-benzimidazol-hidroklorid
(8) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(N-karboksi-metilsulfonil-metilamino)-2-(piperidinokarbonil)-prop-2-il]
-benzimidazol-hidroklorid
(9) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(karboksi-metilamino)-1-(piperidinokarbonil)-etil]-benzimidazol
-hidroklorid
Iskorištenje: 81% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,40 (reverzna faza RP 8; metanol/5%-tna otopina NaCl = 1:1)
C26H33N7O3 (491,60/528,05)
maseni spektar: (M+H)+ = 492
(M-H)- = 490
(10) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(2-karboksi-etilkarbonilamino)-2-(pirolidinokarbonil)-prop-2-il]
-benzimidazol-hidroklorid
(11) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(karboksi-metilsulfonilamino)-2-(pirolidinokarbonil)-prop-2-il]
-benzimidazol-hidroklorid
(12) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(karboksi-metilamino)-1-(dietilaminokarbonil)-etil]-benzimidazol
-hidroklorid
Iskorištenje: 70% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,50 (reverzna faza RP 8; metanol/5%-tna otopina NaCl = 1:1)
C25H33N7O3 x HCl (479,59/516,05)
maseni spektar: (M+H) + = 480
(M-H)- = 478
(M-H+HCl)- = 514/516 (Cl)
(13) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(karboksi-metilamino)-2-(pirolidinokarbonil)-prop-2-il]-benzimidazol
-dihidroklorid
Iskorištenje: 22% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,50 (reverzna faza RP8; 5%-tna otopina NaCl/metanol =1:1)
C26H33N7O3 x 2HCl (491,60/564,51)
maseni spektar: (M+H)+ = 492
(M-H)- = 490
(14) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(N-karboksi-metil-metilamino)-1-(pirolidinokarbonil)-etil]
-benzimidazol -dihidroklorid
Rf vrijednost: 0,48 (reverzna faza RP8; 5%-tna otopina NaCl/metanol =3:2)
C26H33N7O3 x 2HCl (491,60/564,51)
maseni spektar: (M+H) + = 492
(M-H)- = 490
(15) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(3-karboksi-propilamino)-1-(pirolidinokarbonil)-etil]-benzimidazol
-dihidroklorid Iskorištenje: 82% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,73; (reverzna faza; 5%-tna otopina NaCl/metanol =1:1)
C27H35N7O3 x 2HCl (505,63/578,54) maseni spektar: (M+H) + = 506
Primjer 17
2-[4-(N-fenilkarbonilamidino)-fenilaminometil]-1-metil-5-[1-(etoksikarbonilmetilamino)-1-(pirolidinokarbonil)-etil]-benzimidazol
Suspenziju od 1,4 g (2,4 mmola) 2-(4-amidinofenilaminometil) -1-metil-5-[1-(etoksikarbonilmetilamino)-1-(pirolidinokarbonil)-etil]-benzimidazol-dihidroklorida u 5 ml N-etil-diizopropilamina i 2 ml dimetilformamida pomiješa se s 1,5 g (6 mmolova) 4-nitrofenil benzoata, i grije se dok se dobije bistru otopinu. Nakon 2 sata pri 120°C otopinu se koncentrira isparavanjem u vakuumu, kad se ohladi ostatak se otopi u diklorometanu i očisti na silika gelu ispirući najprije s diklorometanom, a zatim s diklorometan/etanolom (50:1, 25:1, 18:1). Čiste frakcije se sjedine, koncentriraju isparavanjem, trituriraju s vodom, odsisaju i osuše.
Iskorištenje: 0,7 g (49% od teorijskog),
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel; metilen klorid/etanol = 19:1)
C34H39N7O4 (609,73)
maseni spektar: (M+H)+ = 610
(M+Na)+ = 632
(M-H)- = 608
Slijedeći spojevi dobiveni su analogno primjerima 14 i 17:
(1) 2-[4-(N-n-heksiloksikarbonilamidino)-fenilaminometil]-1-metil-5-[1-(etoksikarbonilmetilamino)-1-(pirolidino
-karbonil)-etil]-benzimidazol
Iskorištenje: 53% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel; metilen klorid/etanol =
9:1)
C34H47N7O5 (633,79)
maseni spektar: (M+Na)+ = 656
(M-H)- = 632
(2) 2-[4-(N-n-oktiloksikarbonilamidino)-fenilaminometil]-1-metil-5-[1-(etoksikarbonilmetilamino)-1-(pirolidino
-karbonil)-etil]-benzimidazol
Iskorištenje: 46% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,43 (silika gel; metilen klorid/etanol = 9:1)
C36H51N7O5 (661,84)
maseni spektar: (M+Na)+ = 684
(M-H)- = 660
(3) 2-[4-(N-n-heksiloksikarbonil-amidino)-fenilaminometil)-1-metil-5-[1-(metoksikarbonilmetilamino)-1-(pirolidino
-karbonil)-etil]-benzimidazol
(4) 2-[4-(N-n-oktiloksikarbonilamidino)-fenilaminometil)-3-1-metil-5-[1-(metoksikarbonilmetilamino)-1-(pirolidino
-karbonil)etil]-benzimidazol
Iskorištenje: 32% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,27 (silika gel; metilen klorid/etanol = 9:1)
C35H49N7O5 (647,82)
maseni spektar: (M+Na)+ = 670
(M-H)- = 646
(5) 2-[4-(N-n-heksiloksikarbonilamidino)-fenilaminometil]-1-metil-5-[1-(N-etoksikarbonilmetilkarbonil-metil-amino)
-2-(pirolidinokarbonil)-prop-2-il]-benzimidazol Iskorištenje: 52% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,60 (silika gel; metilen klorid/etanol = 9:1)
C37H51N7O6 (689,85)
maseni spektar: (M+H)+ = 690
(M-H)- = 688)
(M+Na)+ = 712
(M+HCl-H)- = 724/26 (Cl)
(6) 2-[4-(N-n-oktiloksikarbonil-amidino)-fenilaminometil)-1-metil-5-[1-(N-etoksikarbonilmetilkarbonil-metil-amino)-2-(pirolidinokarbonil)-prop-2-il]-benzimidazol
(7) 2-[4-(N-n-heksiloksikarbonilamidino)-fenilaminometil]-1-metil-5-[1-(N-metoksikarbonilmetilkarbonil-metil
-amino)-2-(pirolidinokarbonil)-prop-2-il]-benzimidazol
Iskorištenje: 21% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,55 (silika gel; metilen klorid/etanol = 9:1)
C36H49N7O6 (675,83)
maseni spektar: (M+H)+ = 676
(M+Na)+ = 698
(M+HC1-H)- = 724/26 (Cl)
(8) 2-[4-(N-n-oktiloksikarbonil-amidino)-fenilaminometil)-1-metil-5-[1-(N-metoksikarbonilmetilkarbonil-metil-amino)-2-(pirolidinokarbonil)-prop-2-il]-benzimidazol
(9) 2-[4-(N-fenilkarbonilamidino)-fenilaminometil]-1-metil-5-[1-(metoksikarbonilmetilamino)-1-(pirolidinokarbonil)-etil]-benzimidazol
Iskorištenje: 34% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,55 (silika gel; metilen klorid/etanol = 9:1 + 1% amonijaka)
C33H37N7O4 (595,70) maseni spektar: (M-H)- = 594
(M+Na) + = 618
(10) 2-[4-(N-izopropiloksikarbonilamidino)-fenilamino-metil]-1-metil-5-[1-(N-etoksikarbonilmetilkarbonil-metil-amino)-2-(pirolidinokarbonil)-prop-2-il]-benzimidazol
Iskorištenje: 66% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,45 (silika gel; metilen klorid/etanol = 9:1)
C34H45N7O6 (647,77)
maseni spektar: (M+H) + = 648
(M-H)+ = 646
(M+Na)+ =670
(11) 2-[4-(N-fenilkarbonilamidino)-fenilaminometil]-1-metil-5-[1-(N-etoksikarbonilmetilkarbonil-metilamino)-2
-(pirolidinokarbonil)~prop-2-il]-benzimidazol Iskorištenje: 23% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,45 (silika gel; metilen klorid/etanol = 9:1)
C37H43N7O5 (665,79)
maseni spektar: (M+H)+ = 666
(M-H)+ = 664
(M+Na)+ = 688
(M+H+Cl)+ = 700/2 (Cl)
(12) 2-[4-(N-fenilkarbonilamidino)-fenilaminometil]-1-metil-5-[1-(N-metoksikarbonilmetilkarbonil-metil-amino)-2
-(pirolidinokarbonil)-prop-2-il]-benzimidazol
Iskorištenje: 67% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,60 (silika gel; metilen klorid/etanol = 9:1)
C36H41N7O5 (651,76)
maseni spektar: (M+H)+ = 652
(M-H)- = 650
(M+Na)+ =674
(13) 2-[4-(N-n-butiloksikarbonilamidino)-fenilaminometil]-1-metil-5-[1-(N-metoksikarbonilmetilkarbonil-metil
-amino)-2-(pirolidinokarbonil)-prop-2-il]-benzimidazol Iskorištenje: 45% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel; metilen klorid/etanol = 9:1)
C34H45N7O6 (647,77)
maseni spektar: (M+H) + = 648
(M-H) + = 646
(M+Na) + = 670
(M-H+HC)- = 682/4 (Cl)
(14) 2-[4-(N-etiloksikarbonilamidino)-fenilaminometil]-1-metil-5-[1-(N-etoksikarbonilmetilkarbonil-metilamino)-2
-(pirolidinokarbonil)-prop-2-il]-benzimidazol
Iskorištenje: 54% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel; metilen klorid/etanol = 9:1)
C33H43N7O6 (633,75)
maseni spektar: (M+H)+ = 634
(M-H)- = 632
(M+Na)+ = 656
(15) 2-[4-(N-etiloksikarbonilamidino)-fenilaminometil-1-metil-5-[1-(N-metoksikarbonilmetilkarbonil-metil-amino)-2
-(pirolidinokarbonil)-prop-2-il]-benzimidazol
Iskorištenje: 53% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,45 (silika gel; metilen klorid/etanol = 9:1)
C32H41N7O6 (619,72)
maseni spektar: (M+H)+ = 620
(M-H)- = 618
(M+Na)+ = 642
(16) 2-[4-(N-piridin-3-il-karbonilamidino)-fenilamino-metil]-1-metil-5-[1-(N-etoksikarbonilmetilkarbonil-metilamino)
-2-(pirolidinokarbonil)-prop-2-il]-benzimidazol
Iskorištenje: 16% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,45 (silika gel; metilen klorid/etanol =9:1)
C36H42N8O5 (666,78)
maseni spektar: (M-H)- = 665
(M+Na) + = 689
(17) 2-[4-(N-n-butiloksikarbonilamidino)-fenilaminometil]-1-metil-5-[1-(etoksikarbonilmetilamino)-1
-(pirolidinokarbonil)-etil]-benzimidazol
Iskorištenje: 52% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,42 (silika gel; metilen klorid/etanol = 9:1)
C32H43N7O5 (605,74)
maseni spektar: (M+H)+ = 606
(M+Na)+ = 628
(M-H)- = 604
(18) 2-[4-(N-etiloksikarbonilamidino)-fenilaminometil]-1-metil-5-[1-(etoksikarbonilmetilamino)-1-(pirolidinokarbonil)
-etil]-benzimidazol
Iskorištenje: 30% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,44 (silika gel; metilen klorid/etanol = 9:1)
C32H39N7O5 (577,68)
maseni spektar: (M+H)+ = 578
(M+Na)+ = 600
(M-H)- = 576
(19) 2-[4-(N-benziloksikarbonilamidino)-fenilaminometil]-1-metil-5-[1-(etoksikarbonilmetilamino)-1-(pirolidino
-karbonil)-etil]-benzimidazol
Iskorištenje: 51% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel; metilen klorid/etanol = 9:1)
C35H41N7O5 (639,75)
maseni spektar: (M+Na) + = 662
(M-H)- = 638
(20) 2-[4-(N-piridin-3-il-karbonilamidino)-fenilaminometil]-1-metil-5-[1-(etoksikarbonilmetilamino)-1
-(pirolidinokarbonil)-etil]-benzimidazol Iskorištenje: 84% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel; etil acetat/etanol = 4:1)
C33H38N8O4 (610,72)
maseni spektar: (M+H)+ = 611
(M-H)- = 609
(M-HCOO)- =611
(21) 2-[4-(N-acetoksimetiloksikarbonilamidino)-fenilaminometil]-1-metil-5-[1-(etoksikarbonilmetilamino)-1
-(pirolidino-karbonil)-etil]-benzimidazol
Iskorištenje: 42% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,44 (silika gel; metilen klorid/etanol = 9:1)
C31H39N7O5 (621,09)
maseni spektar: (M+Na)+ = 644
(M-H)- = 620
(22) 2-[4-(N-(2,2,2-trikloroetiloksikarbonil)-amidino)-fenil-aminometil]-1-metil-5-[1-(etoksikarbonilmetilamino)-1
-(pirolidinokarbonil)-etil]-benzimidazol
Iskorištenje: 73% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,54 (silika gel; metilen klorid/etanol = 9:1)
C30H36Cl3N7O5 (681)
maseni spektar: M+ = 679/81/3 (Cl3)
(M+Na) + = 702/4/6 (Cl3)
(M-H)- = 678/80/2 (Cl3)
Primjer 18
2-[4-(N-n-oktiloksikarbonilamidino)-fenilaminometil]-1-metil-5-[1-(karboksimetilamino)-1-(pirolidinokarbonil)-etil]-benzimidazol
Otopinu od 0,2 g (0,3 mmola) 2-[4-(N-n-oktiloksikarbonilamidino)-fenilaminometil]-1-metil-5-[1-(etoksi-karbonilmetilamino)-1-(pirolidinokarbonil)etil]-benzimid-azola u 3 ml tetrahidrofurana i 2,5 ml etanola pomiješa se s 1,1 ml 1N otopine natrijevog hidroksida i miješa se 4 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se koncentrira isparavanjem i pomiješa s l ml 1N solne kiseline. Nakon 12 sati pri sobnoj temperaturi (pH 4) dodaju se 2 kapi amonijaka (33%), nakon čega se oblikuje obilni žuti talog. Nastali talog se odsisa, filtrat se pomiješa s l ml 1N solne kiseline i koncentrira se isparavanjem uz dodatak toluena. Ostatak se triturira s acetonom, odisisa, ispere s dietileterom i osuši.
Iskorištenje: 0,1 g (50% od teorijskog,),
Rf vrijednost: 0,35 (zeverzna faza RP 8; metanol/5%-tna otopina NaCl =2:1)
C34H47N7O5 (633,79)
maseni spektar: (M+H)+ = 634
(M+H+Na) + = 328,5
Primjer 19
2-[4-(N-hidroksiamidino)-fenilaminometil]-1-metil-5-[1-(etoksikarbonilmetilamino)-1-(pirolidinokarbonil)-etil]-benzimidazol
Suspenziju od O,6 g (1,2 mmola) 2-(4-cijanofenilamino-metil)-1-metil-5-[1-(etoksikarbonilmetilamino)-1-(pirolidinokarbonil)-etil]-benzimidazola u 50 ml etanola pomiješa se s 0,47 g (7,8 mmol) hidroksilamin hidroklorida i 0,35 g (3,5 mmola) natrijevog karbonata i refluktira se 17 sati. Kad se ohladi, ostatak je odfiltrira, filtrat se koncentrira isparavanjem i preuzme u vodu. Ekstrahira se dva puta s diklorometanom, sjedinjene organske faze se osuše i koncentriraju isparavanjem. Sirov proizvod se očisti na silika gelu, ispirući s diklorometane/etanolom (19/1 i 7/1). Čiste frakcije se sjedine, koncentriraju isparavanjem, trituraju s diizopropileterom i osuše.
Iskorištenje: 0,025 g (4% od teorijskog,),
Rf vrijednost: 0,68 (silika gel; metilen klorid/etanol = 4:1)
C27H35N7O4 (521,62)
maseni spektar: (M-H)- = 520
(M+Na)+ = 544
Primjer 20
2-[4-(N-fenilkarboniiamidino)-fenilaminometil]-1-metil-5-[1-(izopropiloksikarbonilmetilamino)-1-pirolidinokarbonil)-etil]-benzimidazol
a. Etil 4-(5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-fenilamino-acetat
Proizveden je analogno primjeru 9a iz 4-(5-metil-1,2,4-oksa-diazol-3-il)-anilina i etil bromacetata u N-etil-diizopropilaminu.
Iskorištenje: 78% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,60 (silika gel; etil acetat/petrol eter = 1:1)
b. 4-(5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-fenilamino-octena kiselina Proizvedena je analogno primjeru 4 iz etil 4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-fenilamino-acetata i otopine natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 75% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,15 (silika gel; metilen klorid/etanol = 9:1)
c. 2-[4-(5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-fenilaminometil] -1-metil-5-[1-amino-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]-
benzimidazol
Proizveden je analogno primjeru le/f iz 2-(4-metil-amino-3-amino-fenil)-2-tere.butiloksikarboni1-amino-1-pirolidin-1-il-propanona, 4-(5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-fenilamino-octene kiseline i karbonildiimidazola u tetrahidrofuranu i zatim obradom s ledenom octenom kiselinom.
Iskorištenje: 34% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,10 (silika gel; metilen klorid/etanol = 9:1)
d. 2-[4-(5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-fenilaminometil]-1-metil-5-[1-(izopropiloksi-karbonilmetilamino)-1-
(pirolidinokarbonil) -etil]-benzimidazol
Proizveden analogno primjeru 11 iz 2-[4-(5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-fenilaminometil]-1-metil-5-[1-amino-1-(pirolidinokarbonil)-etil]-benzimidazola, izopropil brom-acetata i kalijevog karbonata u izopropanol/metilen kloridu.
Iskorištenje: 42% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,60 (silika gel; metilen klorid/etanol = 9:1)
e. 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1- (izopropil-oksi-karbonilmetilamino)-1-(pirolidinokarbonil)etil]-
benzimidazol-acetat
Proizveden analogno primjeru 1d iz 2-[4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-fenilaminometil]-1-metil-5-[1-(izopropiloksi-karbonilmetilamino)-1-(pirolidinokarbonil)-etil]-benzimidazola i vodik/paladija (10% na aktiviranom ugljenu) u etanol/ledenoj octenoj kiselini.
Iskorištenje: 69% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel; metilen klorid/etanol = 7:3)
f. 2-[4-(N-fenilkarbonilamidino)-fenilaminometil]-1-metil-5-[1-(izopropiloksikarbonilmetilamino)-1
-(pirolidinokarbonil) -etil]-benzimidazol
Proizveden je analogno primjeru 17 iz 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(izopropiloksi-karbonilmetilamino)-1-(pirolidinokarbonil)-etil]-benz-imidazol-acetata i 4-nitrofenil benzoata u N-etil-diizopropilamin/dimetilformamidu.
Iskorištenje: 26% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel; metilen klorid/etanol = 9:1)
C35H41N7O4 (623,75)
maseni spektar: (M+Na)+ =646
(M-H)- = 622
Slijedeći spojevi su proizvedeni analogno primjeru 20:
(1) 2-[4-(N-fenilkarbonilamidino)-fenilaminometil]-1-metil-5-[1-(n-butiloksikarbonilmetilamino)-1-(pirolidinokarbonil)
-etil]-benzimidazol
(2) 2-[4-(N-fenilkarbonilamidino)-fenilaminometil]-1-metil-5-[1-(2-feniletiloksikarbonilmetilamino)-1
-(pirolidinokarbonil) -etil]-benzimidazol
(3) 2-[4-(N-n-heksiloksikarbonilamidino)-fenilaminometil]-1-metil-5-[1-(izopropiloksikarbonilmetilamino)-1
-(pirolidinokarbonil)-etil]-benzimidazol
Iskorištenje: 40% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,45 (silika gel; metilen klorid/etanol = 9:1)
C35H49N7O5 (647, 82)
maseni spektar: (M+H) + - 648
(M-H)- - 646
(M+Na) + = 670
(4) 2-[4-(N-n-oktiloksikarbonilamidino)-fenilaminometil]-1-metil-5-[1-(izopropiloksikarbonilmetilamino)-1
-(pirolidinokarbonil)-etil]-benzimidazol
Iskorištenje: 31% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,48 (silika gel; metilen klorid/etanol = 9:1)
C37H53N7O5 (675,88)
maseni spektar: (M+H)+ = 674
(M+Na) + = 698
(5) 2-[4-(N-(2,2,2-trikloroetiloksikarbonil)-amidino)-fenilaminometil]-1-metil-5-[1-(izopropiloksikarbonil-metilamino)
-1-(pirolidinokarbonil)-etil]-benzimidazol
Iskorištenje: 43% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel; metilen klorid/etanol = 9:1)
C31H38Cl3N7O5 (695,05)
maseni spektar: (M-H)- = 692/694/696/698 (Cl3)
(6) 2-[4-(N-fenilkarbonilamidino)-fenilaminometil]-1-metil-5-[1-(n-propiloksikarbonilmetilamino)-1-pirolidino
-karbonil)-etil]-benzimidazol Iskorištenje: 79% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel; etil acetat/etanol = 9:1)
C35H41N7O4 (623,76)
maseni spektar: (M+H)+ = 624
(M-H)- = 622 (M+HCOO)- = 668
(7) 2-[4-(N-n-oktiloksikarbonilamidino)-fenilaminometil]-1-metil-5-[1-(n-propiloksikarbonilmetilamino)-1-(pirolidino
-karbonil)-etil]-benzimidazol
Iskorištenje: 53% od teorijskog,
Rf vrijednost: 0,39 (silika gel; etil acetat/etanol = 9:1)
C37H53N7O5 (675,88)
maseni spektar: (M+H)+ = 676
(M+Na)+ = 698
(M-H)- = 674
Primjer 21
(R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(karboksi-metilamino)-1-(pirolidinokarbonil)-etil]-benzimidazol-hidroklorid
a. Etil 2-amino-2-(4-klor-3-nitro-fenil)-propionat
Smjesu od 28 g (0,11 mol) 2-amino-2-(4-klor-3-nitro-fenil)-propionske kiseline u 200 ml 5,6 N etanolne solne kiseline refluktira se 36 sati. Ostatak nakon isparavanja otapala suspendira se u 300 ml etil aceta i pomiješa se s 300 ml zasićene otopine natrijevog hidrogen karbonata. Organsku fazu se ispere dva puta sa zasićenom otopinom natrijevog hidrogen karbonata i jednom s vodom. Dobivenu organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata i ispari.
Iskorištenje: 21,1 g (68% teor.) svjetlo smeđeg ulja.
b. Etil (R)-(+)-2-amino-2-(4-klor-3-nitro-fenil)-propionat
17,33 g (63,6 mmola) etil 2-amino-2-(4-klor-3-nitro-fenil)-propionata otopi se u 247 ml izopropanola i 207 ml metanola i miješa se s 9,54 g (63,6 mmola) L-(+)-vinske kiseline. Reakcijsku smjesu se zagrije do 100°C, čime se dobije bistru otopinu. Otopinu se ohladi kroz 3 sata na 27°C i dobiveni talog se odsisa, ispere se s etanolom i osuši. Nastali talog (21,5 g) se suspendira u 400 ml etil acetata i pomiješa sa 400 ml zasićene otopine natrijevog hidrogen karbonata. Nakon ekstrakcije i rastavljanja faza organsku fazu se ispere s vodom, osuši i ispari.
Iskorištenje: 7,68 g (44,4% od teorijskog) svjetlo žutog ulja,
[α]20 - + 4,38° (etil acetat)
HPLC-analiza: ee vrijednost >98,6%,
c. (R)-(-)-2-amino-2-(4-klor-3-nitro-fenil)-propionska kiselina
Proizvedena je analogno primjeru 4 iz etil (R)-(+)-2-amino-2-(4-klor-3-nitro-fenil)-propionata i otopine natrijevog hidroksida u tetrahidrofuranu.
Iskorištenje: 63% od teorijskog,
[α]20 = - 59,6° (metanol/voda = 1:1).
d. (R)-2-terc.butiloksi-karbonilamino-2-(4-klor-3-nitro-fenil)-propionska kiselina
Proizvedena je analogno primjeru 5d iz (R)-(-)-2-amino-2-(4-klor-3-nitro-fenil)-propionic kiseline i di-terc-butil pirokarbonata i trietilamina u dioksanu.
Iskorištenje: 100% od teorijskog.
e. (R)-2-terc.butiloksi-karbonilamino-2-(4-metilamino-3-nitro-fenil)-propionska kiselina
Proizvedena je analogno primjeru lb iz (R)-2-terc.butiloksi-karbonilamino-2-(4-klor-3-nitro-fenil)-propionske kiseline i metilamina.
Iskorištenje: 69% od teorijskog.
f. (R)-2-(4-metilamino-3-nitro-fenil)-2-terc-butiloksi-karbonilamino-l -pirolidino-propanon
Proizveden je analogno primjeru Ic iz (R)-2-terc-butiloksi-karbonilamino-2-(4-metilamino-3-nitro-fenil)-propionske kiseline, pirolidina i karbonil diimidazola u tetrahidrofuranu.
Iskorištenje: 96% od teorijskog.
g. (R)-2-(4-metilamino-3-amino-fenil)-2-terc-butiloksi-karbonilamino-1-pirolidino-propanon
Proizveden je analogno primjeru Ic iz (R)-2-(4-metil-amino-3-nitro-fenil)-2-terc-butiloksikarbonilamino-1-pirolidino-propanona i vodik/paladija na ugljenu u metanolu.
Iskorištenje: 99% od teorijskog.
h. (R)-2-(4-cijanofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(N-terc-butiloksikarbonilamino)-1-(pirolidinokarbonil)-etil]
-benzimidazol
Proizveden je analogno primjeru 1e/1f iz (R)-2-(4-metilamino-3-amino-fenil)-2-terc.butiloksikarbonilamino-1-pirolidino-propanona, 4-cijanofenilglicina, karbonil di-imidazola u tetrahidrofuranu i zatim ciklizacijom u ledenoj octenoj kiselini.
Iskorištenje: 100% od teorijskog.
i. (R)-2-(4-cijanofenilaminometil)-1-metil-5-[1-amino-1-(pirolidinokarbonil)-etil]-benzimidazol
Proizveden je analogno primjeru 6i iz (R)-2-(4-cijanofenilaminometil) -1-metil-5-[1-(N-terc-butiloksi-karbonil-amino)-1-(pirolidinokarbonil)-etil]-benzimidazola i 6N solne kiseline u dioksanu.
Iskorištenje: 76% od teorijskog.
k. (R)-2-(4-cijanofenilaminmetil)-1-metil-5-[1-(etoksi-karbonilmetilamino)-1-(pirolidinokarbonil)-etil]
-benzimidazol
Proizveden je analogno primjeru 6k iz (R)-2-(4-cijanofenilaminometil)-1-metil-5-[1-amino-1-(pirolidinokarbonil)-etil]-benzimidazola i etil jod-acetat/kalijevog karbonata u acetonu.
Iskorištenje: 75% od teorijskog.
l. (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(etoksi-karbonilmetilamino)-1-(pirolidinokarbonil)-etil]
-benzimidazol hidroklorid
Proizveden je analogno primjeru 1g iz (R)-2-(4-cijanofenilaminmetil)-1-metil-5-[1-(etoksikarbonilmetilamino)-1-(pirolidinokarbonil)-etil]-benzimidazola i solna kiselina/amonijevog karbonata u etanolu.
Iskorištenje: 95% od teorijskog.
m. (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(karboksi-metilamino)-1-(pirolidinokarbonil)-etil]
-benzimidazol-hidroklorid
Proizveden je analogno primjeru 4 iz (R)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(etoksikarbonilmetilamino)-1-(pirolidinokarbonil)-etil]-benzimidazol i otopine natrijevog hidroksida u etanolu.
Iskorištenje: 100% od teorijskog,
C25H31N7O3 x 2HCl (477,57/550,5)
maseni spektar: (M+H)+ =478
(M-H+HCl)- = 512/514 (Cl)
(M-H+2HC1)- = 448/550/552 (Cl2)
Primjer 22
Suhe ampule koje sadrže 75 mg aktivne tari u 10 ml
Sastav:
aktivna tvar 75,0 mg
manitol 50,0 mg
voda za injekcije ad 10,0 ml
Pripravljanje:
Aktivnu tvar i manitol otopi se u vodi. Nakon pakiranja otopinu se osuši smrzavanjem. Da bi se dobilo otopinu spremnu za upotrebu, proizvod se otopi u vodi za injekcije.
Primjer 23
Suhe ampule koje sadrže 35 mg aktivne tari u 2 ml
Sastav:
aktivna tvar 35,0 mg
manitol 100,0 mg
voda za injekcije ad 2,0 ml
Pripravljanje:
Aktivnu tvar i manitol otopi se u vodi. Nakon pakiranja otopinu se osuši smrzavanjem. Da bi se dobilo otopinu spremnu za upotrebi, proizvod se otopi u vodi za injekcije.
Primjer 24
Tableta koja sadrži 50 mg aktivne tvari
Sastav
(1) aktivna tvar 50,0 mg
(2) laktoza 98,0 mg
(3) kukuruzni škrob 50,0 mg
(4) polivinilpirolidon 15,0 mg
(5) magnezijev stearat 2,0 mg
215,0 mg
Pripravljanje:
(1), (2) i (3) se pomiješaju zajedno i granuliraju s vodenom otopinom tvari (4). K suhom granulatu doda se (5). Iz te smjese se isprešaju tablete, ravne i zarubljene na obje strane, te podijeljene sa zarezom na jednoj strani. Promjer tablete: 9 mm.
Primjer 25
Tableta koja sadrži 350 mg aktivne tvari
Sastav
(1) aktivna tvar 350,0 mg
(2) laktoza 136,0 mg
(3) kukuruzni škrob 80,0 mg
(4) polivinilpirolidon 30,0 mg
(5) magnezijev stearat 4,0 mg
600,0 mg
Pripravljanje :
(1), (2) i (3) se pomiješaju zajedno i granuliraju s vodenom otopinom tvari (4). K suhom granulatu doda se (5). Iz te smjese se isprešaju tablete, , ravne i zarubljene na obje strane, te podijeljene sa zarezom na jednoj strani. Promjer tablete: 12 mm.
Primjer 26
Kapsule koje sadrže 50 mg aktivne tvari
Sastav
(1) aktivna tvar 50,0 mg
(2) suhi kukuruzni škrob 58,0 mg
(3) praškasta laktoza 50,0 mg
(4) magnezijev stearat 2,0 mg
160,0 mg
Pripravljanje:
(1) se triturira s (3) . To se doda k mješavini tvari (2) i (4) uz snažno miješanje.
Praškastu smjesu se pakira u kapsule veličine 3 od tvrde želatine na stroju za punjenje kapsula.
Primjer 27
Kapsule koje sadrže 350 mg aktivne tvari
Sastav
(1) aktivna tvar 350,0 mg
(2) suhi kukuruzni škrob 46,0 mg
(3) praškasta laktoza 30,0 mg
(4) magnezijev stearat 4,0 mg
430,0 mg
Pripravljanje:
(1) se triturira s (3) . To se doda k mješavini tvari (2) i (4) uz snažno miješanje.
Praškastu smjesu se pakira u kapsule od tvrde želatine veličine O na stroju za punjenje kapsula.
Primjer 28
Čepići koji sadrže 100 mg aktivne tvari
1 čepić sadrži
aktivna tvar 100,0 mg
polietilen glikol (M.M. 1500) 600,0 mg
polietilen glikol (M.M. 6000) 460,0 mg
polietilen sorbitan monostearat 840,0 mg
2.000,0 mg
Metoda:
Polietilen glikol se rastali zajedno s polietilen sorbitan monostearatom. Pri 40°C osnovnu aktivnu tvar se homogeno dispergira u talini. Ohladi se na 38°C i lijeva u malo pothlađene kalupe za čepiće.

Claims (13)

1. Benzimidazoli opće formule [image] naznačeni time, da Ar predstavlja fenilensku ili naftilensku skupinu prema potrebi supstituiranu s atomom fluora, klora ili broma, s trifluorometilnom, C1-3-alkilnom ili C1-3-alkoksi skupinom, tienilnu, tiazolilnu, piridinilnu, pirimidinilnu, pirazinilnu ili piridazinilnu skupinu prema potrebi supstituiranu u ugljičnoj osnovnoj strukturi sa C1-3-alkilnom skupinom, A predstavlja C1-3-alkilensku skupinu, B predstavlja atom kisika ili sumpora, metilensku, karbonilnu, sulfinilnu ili sulfonilnu skupinu, imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom gdje alkilna skupina može biti mono- ili disupstituirana s karboksi skupinom, Ra predstavlja R1-CO-C3-5-cikloalkilnu skupinu u kojoj R1 predstavlja C1-3-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino ili di-(C1-4-alkil)-amino skupinu, gdje svaka alkilna skupina može biti supstituirana s karboksi skupinom, 4- do 7-članu cikloalkilenimino ili cikloalkenilen-imino skupinu, koja može biti supstituirana s hidroksi skupinom ili može biti jedna ili dvije C1-3-alkilne skupine, dok jedan alkilni supstituent može istovremeno biti supstituiran s hidroksi, C1-3-alkoksi, karboksi, karboksi-C1-3-alkoksi, karboksi-C1-3-alkilamino, N-(C1-3-alkil)-N-(karboksi-C1-3-alkil) -amino, karboksi-C1-3-alkilamino-karbonilnom, N-(C1-3-alkil)-N-(karboksi-C1-3-alkil)-amino-karbonilnom, karboksi-C1-3-alkilaminokarbonilamino, 1-(C1-3-alkil)-3-(karboksi-C1-3-alkil)-aminokarbonilamino, 3-(C1-3-alkil)-3-(karboksi-C1-3-alkil)-aminokarbonilamino ili 1,3-di-(C1-3-alkil)-3-(karboksi-C1-3-alkil)-aminokarbonilamino skupinom, 4- do 7-članu cikloalkenilenimino skupinu supstituiranu s hidroksi skupinom, 5- do 7-članu cikloalkilenimino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom, na koju je fenilni prsten fuzioniran preko dva susjedna ugljikova atoma, morfolino, piperazino, N-(C1-3-alkil)-piperazino, pirolino, 3,4-dehidropiperidino ili pirol-1-ilnu skupinu, R2-CX-C3-5-cikloalkilnu skupinu u kojoj R2 predstavlja fenilnu, naftilnu ili monocikličku 5-ili 6-članu heteroarilnu skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom, gdje 6-člana heteroarilna skupina sadrži jedan, dva ili tri dušikova atoma, a 5-člana heteroarilna skupina sadrži imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom, atom kisika ili sumpora ili imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilom skupinom i kisikovim ili sumpornim atomom ili jednim ili dva dušikova atoma i gore spomenuti alkilni supstituent može biti supstituiran s karboksi, karboksi-C1-3-alkoksi, karboksi-C1-3-alkilamino ili N- (C1-3-alkil) -karboksi-C1-3-alkilamino skupinom, i X predstavlja kisikov atom, C1-3-alkilimino, C1-3-alkoksiimino, C1-3-alkilhidrazino, di-(C1-3-alkil)-hidrazino, C2-4-alkanoilhidrazino, N-(C1-3-alkil)-C2-4-alkanoilhidrazino ili C1-3-alkilidensku skupininu od kojih svaka može biti supstituirana u alkilnom ili alkanoilnom dijelu ili u alkilnim i alkanoilnim skupinama s karboksi skupinom, C1-3-alkil ili C3-5-cikloalkilnu skupinu supstituiranu s imidazolnom ili imidazolonskom skupinom u kojoj imidazolni prsten može biti supstituiran s fenilnom ili karboksi skupinom i s jednom ili dvije d-3-alkilne skupine ili s jednom, dvije ili tri C1-3-alkilne skupine, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti i jedan od gore spomenutih alkilnih supstituenta može istovremeno biti supstituiran s karboksi skupinom ili može biti supstituiran u položaju 2 ili 3 s amino, C2-4-alkanoilamino, C1-3-alkilamino, N-(C2-4-alkanoil)-C1-3-alkil-amino ili di-(C1-3-alkil)-amino skupinom, i imidazolonski prsten može biti supstituiran sa C1-3-alkilnom skupinom, dok alkilni supstituent može biti supstituiran s karboksi skupinom ili u položaju 2 ili 3 s amino, C2-4-alkanoilamino, C1-3-alkilamino, N-(C2-4-alkanoil)-C1-3-alkilamino ili di-(C1-3-alkil) -amino skupinom, i dodatno, fenilni ili piridinski prsten može biti fuzioniran na gore spomenuti imidazolni ili imidazolonski prsten preko dva susjedna ugljikova atoma, imidazolidin-2,4-dion-5-ilnu skupinu koja može biti supstituirana s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine, dok istovremeno alkilni supstituent može biti supstituiran s karboksi skupinom, C1-4-alkilnu skupinu koja je supstituirana sa C1-3-alkil-Y1-C1-3-alkilom, HOOC-C1-3-alkil-Y1-C1-3-alkilom, tetrazolil-C1-3-alkil-Y2, R3NR4- ili R3NR4-C1-3-alkilnom skupinom i s izoksazolidinilkarbonilnom skupinom prema potrebi supstituiranom sa C1-3-alkilnom skupinom, s pirolino-karbonilnom, 3,4-dehidro-piperidinokarbonilnom, pirol-1-il-karbonilnom, karboksi, aminokarbonilnom, C1-3-alkilamino-karbonilnom, di-(C1-3-alkil)-aminokarbonilnom ili 4- do 7-članom cikloalkileniminokarbonilnom skupinom, dok u gore spomenutim skupinama cikloalkilenimino skupina može biti supstituirana s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine i istovremeno svaka alkilna skupina ili alkilni supstituent u gore spomenutoj C1-3-alkilaminokarboniloj, di-(C1-3-alkil)-aminokarbonilnoj ili cikloalkileniminokarbonilnoj skupini može biti supstituirana s karboksi skupinom, a preostali vodikovi atomi u C1-4-alkilnoj skupini mogu biti u cjelosti ili djelomično zamijenjeni s atomima fluora pri čemu R3 predstavlja vodikov atom ili C1-3-alkilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s karboksi skupinom i R4 predstavlja vodikov atom, C1-3-alkil-Y1-C1-3-alkil-Y2, karboksi-C1-3-alkil-Y1-C1-3-alkil-Y2, C1-3-alkil-Y2 ili karboksi-C1-3-alkil-Y3 skupinu ili R3 i R4 zajedno s dušikovim atomom između njih predstavljaju 4- do 7-članu cikloalkilenimino skupinu prema potrebi supstituiranu s karboksi, C1-3-alkil ili karboksi-C1-3-alkilnu skupinu pri čemu Y1 predstavlja vezu ugljik-ugljik, kisikov atom, sulfenil, sulfinil, sulfonil, -NH-, -NH-CO- ili -NH-CO-NH-skupinu i Y2 predstavlja vezu ugljik-dušik ili karbonil, sulfonil, imino ili -NH-CO- skupinu, gdje je karbonilna skupina u -NH-CO- skupini povezana na dušikov atom skupine R3NR4-, i svaka od imino skupina, koje proizlaze iz definicije skupina yi i Y2, može biti dodatno supstituirana sa C1-3-alkilnom ili karboksi-C1-3-alkilnom skupinom, C1-3-alkilnu ili C3-5-cikloalkilnu skupinu supstituiranu s R5NR6- skupinom gdje R5 predstavlja vodikov atom, C1-3-alkilnu, C5-7-ciklo-alkilnu, fenilkarbonilnu, fenilsulfonilnu ili piridinilnu skupinu i R6 predstavlja C1-3-alkilnu, karboksi-C1-3-alkilnu ili karboksi-C1-3-alkilkarbonilnu skupinu, C1-3-alkilnu skupinu koja je supstituirana sa C2-4-alkanoilnom ili C5-7-cikloalkanoilnom skupinom i sa C1-3-alkilnom skupinom supstituiranom s atomom klora, broma ili joda, Rb predstavlja vodikov atom ili C1-3-alkilnu skupinu i Re predstavlja cijano skupinu ili amidino skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine, njihovi tautomeri, stereoizomeri, njihove mješavine, njihovi predlijekovi, njihovi derivati koji umjesto karboksi skupine sadrže skupinu koja pod fiziološkim uvjetima ima negativan naboj, i njihove soli.
2. Benzimidazoli opće formule [image] naznačeni time, da A predstavlja C1-3-alkilensku skupinu, B predstavlja kisikov ili sumporni atom, metilensku, karbonilnu, sulfinilnu ili sulfonilnu skupinu, imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilom skupinom, gdje alkilna skupina može biti mono- ili disupstituirana s karboksi skupinom, Ra predstavlja R1-CO-C3-5-cikloalkilnu skupinu u kojoj R1 predstavlja C1-3-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino ili di-(C1-4-alkil)-amino skupinu, gdje svaka alkilna skupina može biti supstituirana s karboksi skupinom, 4- do 7-članu cikloalkilenimino ili cikloalkenilen-imino skupinu koja može biti supstituirana s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine, dok alkilni supstituent može istovremeno biti supstituiran s hidroksi, C1-3-alkoksi, karboksi, karboksi-C1-3-alkoksi, karboksi-C1-3-alkilamino, N-(C1-3-alkil)-N-(karboksi-C1-3-alkil)-amino, karboksi-C1-3-alkilaminokarbonilom, N-(C1-3-alkil)-N-(karboksi-C1-3-alkil)-aminokarbonilnom, karboksi-C1-3-alkilaminokarbonilamino, 1-(C1-3-alkil)-3-(karboksi-C1-3-alkil) -aminokarbonilamino, 3-(C1-3-alkil)-3-(karboksi-C1-3-alkil)-aminokarbonilamino ili 1,3-di-(C1-3-alkil)-3-(karboksi-C1-3-alkil)-aminokarbonil-amino skupinom, 4- do 7-članu cikloalkenilenimino skupina supstituiranu s hidroksi skupinom, 5- do 7-članu cikloalkilenimino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilom skupinom, na koju je fenilni prsten fuzioniran preko dva susjedna ugljikova atoma, morfolino, piperazino, N-(C1-3-alkil)-piperazino, pirolino, 3,4-dehidro-piperidino ili pirol-1-ilnu skupinu, R2-CX-C3-5-cikloalkilnu skupinu u kojoj R2 predstavlja fenilmu, naftilnu ili monocikličku 5-ili 6-članu heteroarilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s C1-3-alkilnom skupinom, u kojoj 6-člana heteroarilna skupina sadrži jedan, dva ili tri dušikova atoma, a 5-člana heteroarilna skupina sadrži imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilom skupinom, atomom kisika ili sumpora, ili imino skupinu prema potrebi supstituiranu s C1-3-alkilnom skupinom i atomom kisika ili sumpora ili jednim ili dva dušikova atoma i gore spomenuti alkilni supstituent može biti supstituiran s karboksi, karboksi-C1-3-alkoksi, karboksi-C1-3-alkilamino ili N-(C1-3-alkil)-karboksi-C1-3-alkilamino skupinom, i X predstavlja kisikov atom, C1-3-alkilimino, C1-3-alkoksiimino, C1-3-alkilhidrazino, di-(C1-3-alkil) -hidrazino, C2-4-alkanoil-hidrazino, N-(C1-3-alkil)-C2-4-alkanoilhidrazino ili C1-3-alkilidensku skupinu od kojih svaka može biti supstituirana u alkilnom ili alkanoilnom dijelu ili u alkilnim i alkanoilnim skupinama s karboksi skupinom, C1-3-alkil ili C3-5-cikloalkilnu skupinu supstituiranu s imidazolnom ili imidazolonskom skupinom u kojoj imidazolni prsten može biti supstituiran s fenilnom ili karboksi skupinom i s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine ili s jednom, dvije ili tri C1-3-alkilne skupine, gdje supstituenti mogu biti identični ili različiti i jedan od gore spomenutih alkilnih supstituenta može istovremeno biti supstituiran s karboksi skupinom ili može biti supstituiran u položaju 2 ili 3 s amino, C2-4-alkanoilamino, C1-3-alkilaniino, N-(C2-4-alkanoil) -C1-3-alkilamino ili di-(C1-3-alkil)-amino skupinom, i imidazolonski prsten može biti supstituiran sa C1-3-alkilnom skupinom, dok alkilni supstituent može biti supstituiran s karboksi skupinom ili u položaju 2 ili 3 s amino, C2-4-alkanoilamino, C1-3-alkilamino, N-(C2-4-alkanoil)-C1-3-alkilamino ili di-(C1-3-alkil) -amino skupinom, i dodatno fenilni ili piridinski prsten može biti fuzioniran na gore spomenuti imidazolni ili imidazolonski prsten preko dva susjedna ugljikova atoma, imidazolidin-2,4-dion-5-ilnu skupinu koja može biti supstituirana s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine, dok istovremeno alkilni supstituent može biti supstituiran s karboksi skupinom, C1-4-alkilnu skupinu koja je supstituirana sa C1-3-alkil-Y1-C1-3-alkilnom, HOOC-C1-3-alkil-Y1-C1-3-alkilnom, tetrazolil-C1-3-alkil-Y2, R3NR4- ili R3NR4-C1-3-alkilnom skupinom i s izoksazolidinilkarbonilnom skupinom prema potrebi supstituiranom sa C1-3-alkilnom skupinom, s pirolino-karbonilnom, 3,4-dehidro-piperidinokarbonilnom, pirol-1-il-karbonilnom, karboksi, aminokarbonilnom, C1-3-alkilamino-karbonilnom, di-(C1-3-alkil)-aminokarbonilnom ili 4- do 7-članom cikloalkileniminokarbonilnom skupinom, dok u gore spomenutim skupinama cikloalkilenimino skupina može biti supstituirana s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine i istovremeno svaka alkilna skupina ili alkilni supstituent u gore spomenutoj C1-3-alkilaminokarbonilnoj, di-(C1-3-alkil) -aminokarbonilnoj ili cikloalkileniminokarbonilnoj skupini može biti supstituiran s karboksi skupinom, a preostali vodikovi atomi u C1-4-alkilnoj skupini mogu biti potpuno ili djelomično zamijenjeni s fluorovim atomima, gdje R3 predstavlja vodikov atom ili C1-3-alkilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s karboksi skupinom i R4 predstavlja vodikov atom, C1-3-alkil-Y1-C1-3-alkil-Y2, karboksi-C1-3-alkil-Y1-C1-3-alkil-Y2, C1-3-alkil-Y2 ili karboksi-C1-3-alkil-Y2 skupinu ili R3 i R4 zajedno s dušikovim atomom između sebe predstavljaju 4- do 7-članu cikloalkilenimino skupinu prema potrebi supstituiranu s karboksi, C1-3-alkilnom ili karboksi-C1-3-alkilnom skupinom gdje Y1 predstavlja vezu ugljik-ugljik, kisikov atom, sulfenilnu, sulfinilnu, sulfonilnu, -NH-, -NH-CO- ili -NH-CO-NH-skupinu i Y2 predstavlja vezu ugljik-dušik ili karbonilnu, sulfonilnu, imino ili -NH-CO- skupinu, pri čemu je karbonilna skupina u skupini NH-CO- povezana na dušikov atom skupine R3NR4-, i svaka imino skupina dobiveno definicijom skupina Y1 i Y2 može dodatno biti supstituirana sa C1-3-alkilnom ili karboksi-C1-3-alkilnom skupinom, C1-3-alkilnu ili C3-5-cikloalkilnu skupinu supstituiranu s R5NR6- skupinom u kojoj R5 predstavlja vodikov atom, C1-3-alkil, C5-7-ciklo-alkilnu, fenilkarbonilnu, fenilsulfonilnu ili piridinilnu skupinu i R6 predstavlja C1-3-alkilnu, karboksi-C1-3-alkilnu ili karboksi-C1-3-akilkarbonilnu skupinu, C1-3-alkilnu skupinu koja je supstituirana sa C2-4-alkanoilnom ili C5-7-cikloalkanoilnom skupinom i sa C1-3-alkilnom skupinom supstituiranom s klorom, hromom ili s atomom joda, Rb predstavlja vodikov atom ili C1-3-alkilnu skupinu i Rc predstavlja cijano skupinu ili amidino skupinu koja može biti supstituirana s hidroksi skupinom, s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine, ili s jednom ili dvije C1-8-alkoksikarbonilne skupine, pri čemu karboksi, amino i imino skupine spomenute u definiciji gore spomenutih skupina također mogu biti supstituirane sa skupinom koja se može odcijepiti in vivo, njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
3. Benzimidazoli opće formule la prema zahtjevu 2, naznačeni time, da A predstavlja C1-3-alkilensku skupinu, B predstavlja kisikov atom, metilen, imino ili N-(C1-3-alkil)-imino skupinu u kojoj alkilna skupina može biti supstituirana s karboksi skupinom, Ra predstavlja C3-5-cikloalkilnu skupinu supstituiranu s R1-CO skupinom u položaju 1, pri čemu R1 predstavlja C1-3-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino ili di-(C1-4-alkil)-amino skupinu u kojoj svaka alkilna skupina može biti supstituirana s karboksi skupinom, 4- do 7-članu cikloalkilenimino skupinu koja može biti supstituirana s hidroksi skupinom ili s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine, dok alkilni supstituent može istovremeno biti supstituiran s hidroksi, C1-3-alkoksi, karboksi, karboksi-C1-3-alkoksi, karboksi-C1-3-alkilamino, N-(C1-3-alkil)-N-(karboksi-C1-3-alkil)-amino, karboksi-C1-3-alkilaminokarbonilom, N-(C1-3-alkil)-N-(karboksi-C1-3-alkil)-aminokarbonilom, karboksi-C1-3-alkilaminokarbonilamino, 1-(C1-3-alkil)-3-(karboksi-C1-3-alkil)-aminokarbonilamino, 3-(C1-3-alkil)-3-(karboksi-C1-3-alkil) -aminokarbonilamino ili 1,3-di-(C1-3-alkil)-3-(karboksi-C1-3-alkil)-aminokarbonil-amino skupinom, 5- do 7-članu cikloalkilenimino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom, na koju je fenil prsten fuzioniran preko dva susjedna ugljikova atoma, morfolino, piperazino, N-(C1-3-alkil)-piperazino, pirolino, 3,4-dehidro-piperidino ili pirol-1-ilnu skupinu, C3-5-cikloalkilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R2-CX- skupinom, gdje R2 predstavlja fenilnu, naftilnu ili monocikličku 5-ili 6-članu heteroarilnu skupin prema potrebi supstituiranu s C1-3-alkilnom skupinom, pri čemu 6-člana heteroarilna skupina sadrži jedan, dva ili tri dušikova atoma, a 5-člana heteroarilna skupina sadrži imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom, kisikom ili sumpornim atomom, ili imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom i kisikom ili sumpornim atomom ili jednim ili dva dušikova atoma i gore spomenuti alkilni supstituent može biti supstituiran s karboksi, karboksi-C1-3-alkoksi, karboksi-C1-3-alkilamino ili N-(C1-3-alkil)-karboksi-C1-3-alkilamino skupinom, i X predstavlja kisikov atom, C1-3-alkilimino, C1-3-alkoksiimino ili C1-3-alkilidensku skupinu, od kojih svaka može biti supstituirana u alkilnoj ili alkanoilnoj skupini sa karboksi skupinom, C1-3-alkilnu skupinu supstituiranu u položaju l s imidazolnom ili imidazolonskom skupinom gdje imidazolni prsten može biti supstituiran s fenilom ili karboksi skupinom i s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine ili s jednom, dvije ili tri C1-3-alkilne skupine, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti i jedan od gore spomenutih alkilnih supstituenata može istovremeno biti supstituiran s karboksi skupinom ili može biti supstituiran u položaju 2 ili 3 s amino, C2-4-alkanoilamino, C1-3-alkilamino, N-(C2-3-alkanoil)-C1-3-alkilamino ili di-(C1-3-alkil)-amino skupinom, i imidazolonski prsten može biti supstituiran sa C1-3-alkilnom skupinom, dok alkilni supstituent može biti supstituiran s karboksi skupinom ili u položaju 2 ili 3 s amino, C2-4-alkanoilamino, C1-3-alkilamino, N-(C2-4-alkanoil)-C1-3-alkilamino ili di-(C1-3-alkil) -amino skupinom, i dodatno, fenilni ili piridinski prsten može biti fuzioniran na gore spomenuti imidazolni ili imidazolonski prsten preko dva susjedna ugljikova atoma, imidazolidin-2,4-dion-5-ilnu skupinu koja može biti supstituirana s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine, dok istovremeno alkilni supstituent može biti supstituiran s karboksi skupinom, C1-4-alkilnu skupinu koja je supstituirana u položaju l s R3NR4- ili R3NR4-C1-3-alkilnom skupinom i s pirolinokarbonilnom, 2,3-dehidro-piperidino-karbonilnom, imidazol-1-il-karboniInom, karboksi, amino-karbonilnom, C1-3-alkilaminokarbonilnom, di-(C1-3-alkil)-aminokarbonilnom, izoksazolidin-1-il-karbonilnom ili 4- do 7-članom cikloalkileniminokarbonilnom skupinom, dok u gore spomenutim skupinama cikloalkilenimino skupina može biti supstituirana s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine i istovremeno svaka alkilna skupina ili alkilni supstituent u gore spomenutoj C1-3-alkilaminokarbonilnoj , di-(C1-3-alkil)-aminokarbonilnoj ili cikloalkileniminokarbonilnoj skupini može biti supstituiran s karboksi skupinom, a preostali vodikovi atomi C1-3-alkilne skupine mogu biti potpuno ili djelomično zamijenjeni s atomima fluora, pri čemu R3 predstavlja vodikov atom ili C1-3-alkilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s karboksi skupinom i R4 predstavlja vodikov atom, C1-3-alkil-Y2 ili karboksi-C1-3-alkil-Y2 skupinu ili R3 i R4 zajedno s dušikovim atomom koji se nalazi između njih tvore 4- do 7-članu cikloalkilenimino skupinu prema potrebi supstituiranu u položaju l s karboksi, C1-3-alkilnom ili karboksi-C1-3-alkilnom skupinom, gdje Y2 predstavlja vezu ugljik-dušik ili karbonilnu, imino ili -NH-CO- skupinu, pri čemu je karbonilna skupina u skupini -NH-CO- povezana na dušikov atom skupine R3NR4 i imino skupina nastala definicijom skupine Y2 može biti dodatno supstituirana sa C1-3-alkilnom ili karboksi-C1-3-alkilnom skupinom, C1-3-alkilnu ili C3-5-cikloalkilnu skupin supstituiranu u položaju l s R5NR6- skupinom, gdje R5 predstavlja vodikov atom, C1-3-alkil, C5-7-ciklo-alkilnu, fenilkarbonilnu, fenilsulfonilnu ili piridinilnu skupinu i R6 predstavlja C1-3-alkilnu, karboksi-C1-3-alkilnu ili karboksi-C1-3-alki l karbonilnu skupinu, C1-3-alkilnu skupinu koja je supstituirana sa C1-3-alkanoilnom ili C5-7-cikloalkanoilnom skupinom i sa C1-3-alkilnom skupinom supstituiranom s klorom, bromom ili atomom joda, Rb predstavlja C1-3-alkinu skupinu i Rc predstavlja amidino skupinu koja može prema potrebi biti supstituirana s 2,2,2-trikloretoksikarbonilom, C1-8-alkoksikarbonilom, acetoksimetiloksikarbonilom, benziloksi-karbonilom ili benzoilnom skupinom, dok benzoilna skupina može biti mono- ili disupstituirana s fluorom, klorom, bromom ili atomom joda, sa C1-3-alkilnom ili C1-3-alkoksi skupinom i supstituenti mogu biti identični ili različiti, njihovi C1-3-alkanolni esteri, tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
4. Benzimidazoli opće formule la prema zahtjevu 2, naznačeni time, da A predstavlja metilensku skupinu, B predstavlja kisikov atom ili imino skupinu, Ra predstavlja ciklopropilnu skupinu supstituiranu sa skupinom R1-CO- u položaju 1, gdje R1 predstavlja pirolidino ili piperidino skupinu prema potrebi supstituiranu s metilnom ili etilnom skupinom pri čemu svaka metilna ili etilna skupina može biti supstituirana s karboksi, karboksi-C1-3-alkoksi, karboksi-C1-3-alkilamino ili N-(C1-3-alkil)-karboksi-C1-3-alkilamino skupinom, ciklopropilnu skupinu supstituiranu u položaju l sa skupinom R2-CX-, u kojoj R2 predstavlja fenilnu, piridilnu, pirazolilnu skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom i X predstavlja kisikov atom, C1-3-alkoksiimino ili C1-3-alkilidensku skupinu, od kojih je svaka supstituirans u alkilnom ili alkoksi dijelu s karboksi skupinom, C1-2-alkilnu skupinu supstituiranu u položaju l s imidazolnom skupinom, gdje imidazolni prsten može biti supstituiran s fenilnom ili karboksi skupinom i s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine ili s jednom, dvije ili tri C1-3-alkilne skupine, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti i jedan od gore spomenutih alkilnih supstituenata može istovremeno biti supstituiran s karboksi skupinom ili može biti supstituiran u položaju 2 ili 3 s amino, C2-4-alkanoilamino, C1-3-alkilamino, N-(C2-4-alkanoil)-C1-3-alkilamino ili di-(C1-3-alkil)-amino skupinom, dok dodatno fenilni ili piridinski prsten može biti fuzioniran na gore spomenuti imidazolni ring preko dva susjedna ugljikova atoma, C1-2-alkil supstituiran u položaju l s benzimidazolon-1-il skupinom, dok imidazolonski prsten može biti supstituiran s metilnom ili etilnom skupinom prema potrebi supstituiranom s karboksi skupinom, metilnom ili etilnom skupinom koja je supstituirana u položaju 1 s R3NR4- ili R3NR4-C1-3-alkilnom skupinom i di-(C1-3-alkil)-aminokarbonilnom skupinon, s izoksazolidin-1-il-karbonilnom skupinom, s pirolidino-karbonilnom ili piperidino-karbonilnom skupinom supstituiranom sa C1-3-alkilnom skupin, dok u gore spomenutim skupinama svaka alkilna skupina ili alkilni supstituent u gore spomenutim skupinama može biti supstituiran s karboksi skupinom, pri čemu R3 predstavlja vodikov atom ili C1-3-alkilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s karboksi skupinom i R4 predstavlja vodikov atom, C1-3-alkil-Y2 ili karboksi-C1-3-alkil-Y2 skupinu ili R3 i R4 zajedno s dušikovim atomom koji se nalazi između njih tvore 4- do 7-člani cikloalkilenimino skupinu prema potrebi supstituiranu s karboksi skupinom, gdje Y2 predstavlja vezu ugljik-dušik, karbonilnu skupinu ili imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom, C1-2-alkilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s R5NR6- s kupinom, gdj e R5 predstavlja piridinilnu, fenilnu, karbonilnu ili fenilsulfonilnu skupinu i R6 predstavlja C1-3-alkil ili karboksi-C1-3-alkilnu skupinu, n-propilnu skupinu supstituiranu u položaju 3 s klorovim atomom, koja je supstituirana u položaju 1 s ciklopentil-karbonilnom skupinom, ciklopropilnu skupinu supstituiranu u položaju l s ciklopentilamino skupinom, koja je supstituirana na dušikovom atomu s karboksi-C1-3-alkilkarbonilnom skupinom, Rb predstavlja metilnu skupinu i Rc predstavlja amidino skupinu koja prema potrebi može biti supstituirana sa C1-8-alkoksikarbonilnom, acetoksi-metiloksikarbonilnom, 2,2,2-trikloretoksikarbonilnom, benziloksikarbonilnom ili benzoilnom skupinom, njihovi C1-3-alkanolni esteri, tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
5. Benzimidazoli opće formule la prema zahtjevu 2, naznačeni time, da A predstavlja metilensku skupinu, B predstavlja imino skupinu, Ra predstavlja ciklopropilnu skupinu supstituiranu sa R1-CO- skupinom u položaju 1, gdje R1 predstavlja pirolidino ili piperidino skupinu prema potrebi supstituiranu s metilnom ili etilnom skupinom, pri čemu svaka metilna ili etilna skupina može biti supstituirana s karboksi, karboksi-C1-3-alkoksi, karboksi-C1-3-alkilamino ili s N-(C1-3-alkil)-karboksi-C1-3-alkilamino skupinom, ciklopropilnu skupinu supstituiranu u položaju l s R2-CX skupinom, u kojoj R2 predstavlja fenilnu, piridilnu, pirazolilnu skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom i X predstavlja kisikov atom, C1-3-alkoksiimino ili C1-3-alkilidensku skupinu, od kojih je svaka supstituirana u alkilnom ili alkoksi dijelu s karboksi skupinom, C1-2-alkilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s imidazolnom skupinom pri čemu imidazolni prsten može biti supstituiran s jednom do tri metilne skupine ili s dvije metilne skupine i jednom etilnom skupinom, dok dodatno jedan od gore spomenutih metilnih ili etilnih supstituenata može istovremeno biti supstituiran s karboksi skupinom, metilnu ili etilnu skupinu koja je supstituirana u položaju l s R3NR4- ili R3NR4-CH2- skupinom i s di-(C1-3-alkil)-aminokarbonilnom, s pirolidino-karbonilnom ili piperidinokarbonilnom skupinom prema potrebi supstituiranom sa C1-3-alkilnom skupinom, dok u gore spomenutim skupinama svaka alkilna skupina ili alkilni supstituent može biti supstituiran s karboksi skupinom, gdje R3 predstavlja vodikov atom ili C1-3-alkilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s karboksi skupinom i R4 predstavlja C1-3-alkil-Y2 ili karboksi-C1-3-alkil-Y2 skupinu, daje Y2 predstavlja vezu ugljik-dušik, karbonilnu skupinu ili imino skupinu prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom, Rb predstavlja metilnu skupinu i RC predstavlja amidino skupinu koja prema potrebi može biti supstituirana sa C1-8-alkoksikarbonilnom, acetoksi-metiloksikarbonilnom, 2,2,2-trikloretoksikarbonilnom, benziloksikarbonilnom ili benzoilnom skupinom, njihovi C1-3-alkanolni esteri, tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
6. Benzimidazoli opće formule la prema zahtjevu 2, naznačeni time, da se skupina Ra nalazi u položaju 5, njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
7. Spojevi opće formule 1a, naznačeni time, da su to slijedeći spojevi: (a) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(pirolidin-1-il-karbonil)-ciklopropil]-benzimidazol, (b) (E/Z)-2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[(piridin-2-il)-(karboksimetiloksiimino)metilene]-ciklopropil]-benzimidazol, (c) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(2-karboksi-etilamino)-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]-benzimidazol, (d) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-[2-(2-karboksietil)-pirolidin-1-il-karbonil]ciklopropil]-benzimidazol, (e) 2-(4-amidinofenilaminometbil)-1-metil-5-[2-(2-karboksietil)-4,5-dimetil-imidazol-1-il-metil]-benzimidazol, (f) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(karboksi-metilamino)-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]-benzimidazol i (g) 2-(4-amidinofenilaminometil)-1-metil-5-[1-(N-metil-karboksimetilkarbonilaminometil)-1-metil-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]-benzimidazol, i njihovi C1-3-alkanolni esteri, N-(C1-8-alkoksikarbonil), N-benziloksikarbonil i N-benzoil-amidini, tautomeri, etereoizomeri i njihove soli.
8. Spoj, naznačen time, da je to 2-(4-amidinofenilaminometil) -1-metil-5-[1-(2-karboksimetilamino)-1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil]-benzimidazol, i njegovi C1-3-alkanolni esteri, N-(C1-8-alkoksikarbonil), N-benzil-oksikarbonil i N-benzoil-amidini, tautomeri, etereoizomeri i soli.
9. Fiziološki prihvatljive soli spojeva prema zahtjevima l do 8, naznačene time, da Rc predstavlja jednu od amidino skupina spomenutih u zahtjevima l do 8.
10. Farmaceutski pripravci, naznačeni time, da sadrže najmanje jedan spoj prema zahtjevima 1 do 8, gdje Rc predstavlja jednu od amidino skupina spomenutih u zahtjevima l do 8, ili sol prema zahtjevu 9, prema potrebi zajedno s jednim ili više inertnih nosača i/ili sredstava za razređenje.
11. Upotreba spoja prema barem jednom od zahtjeva 1 do 8, gdje Rc predstavlja jednu od amidino skupina spomenutih u zahtjevima 1 do 8, ili sol prema zahtjevu 9, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju farmaceutskog pripravka s učinkom produljenja trombinskog vremena, učinkom inhibicije trombina i učinkom inhibicije proteaza srodnih serinu.
12. Postupak za proizvodnju farmaceutskog pripravka prema zahtjevu 10, naznačen time, da se spoj prema barem jednom od zahtjeva l do 8, gdje Rc predstavlja jednu od amidino skupina spomenutih u zahtjevima 1 do 8, ili sol prema zahtjevu 9, ne-kemijskom metodom ugradi u jedan ili više inertnih nosača i/ili sredstava za razređenje.
13. Postupak za proizvodnju spojeva prema zahtjevima 1 do 9., naznačen time, da se a) za pripravljanje spoja opće formule I u kojoj Rc predstavlja cijano skupinu: ciklizira spoj opće formule [image] koji je, prema potrebi, nastao u reakcijskoj smjesi, u kojoj formuli Ra, Rb, Ar, i B su definirani kao u zahtjevima 1 do 8, Z1 i Z2, koji mogu biti identični ili različiti, predstavljaju amino, hidroksi ili merkapto skupine prema potrebi supstituirane s alkilnim skupinama koje imaju od 1 do 6 ugljikovih atoma ili Z1 i Z2 zajedno predstavljaju kisik ili sumporni atom, imino skupinu prema potrebi supstituiranu s alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, alkilendioksi ili alkileneditio skupinu s 2 ili 3 ugljikova atoma, ili b) za pripravljanje spoja opće formule I u kojoj Ra predstavlja R2-CX' -C3-5-cikloalkilensku skupinu, gdje je R2 definiran kao ranije, a i S' predstavlja jednu od imino skupina spomenutih ranije za X, spoj opće formule [image] u kojoj su Rb, Rc, Ar, i B definirani kao u zahtjevima l do 8, i Ra predstavlja R2-CO-C3-5-cikloalkilensku skupinu, gdje je R2 definiran kao u zahtjevima l do 8, reagira s aminom opće formule H2X' (V) , u kojoj X' predstavlja jednu od imino skupina spomenutih ranije za X, ili c) za pripravljanje spoja opće formule I u kojoj Ra predstavlja a R2-CX"-C1-3-cikloalkilensku skupinu, gdje je R2 definiran kao ranije, a X" predstavlja jednu od alkilidenskih skupina spomenutih ranije za X, spoj opće formule [image] u kojoj su Rb, Rc, Ar, i B definirani kao u zahtjevima 1 do 8, i Ra' predstavi j a R2-CO-C3-5-cikloalkilensku skupinu, gdje je R2 definiran kao u zahtjevima 1 do 8,, reagira s fosfonom opće formule Z3-HX" (VI) , u kojoj X" predstavlja jednu od alkilidenskih skupina spomenutih za X u zahtjevima 1 do 8, i Z3 predstavlja trifenilfosfono ili di-(C1-3-alkoksi)-fosfono skupinu, ili d) za pripravljanje spoja opće formule I u kojoj Rc predstavlja amidino skupinu koja može biti supstituirana s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine: spoj opće formule [image] koji je, prema potrebi, nastao u reakcijskoj smjesi, u kojoj formuli su Ra, Rb, Ar, i B definirani kao u zahtjevima 1 do 8, i Z4 predstavlja alkoksi ili aralkoksi, alkiltio ili aralkiltio skupinu, reagira s aminom opće formule H - R7MR8 (VIII) , u kojoj R7 i R8, koji mogu biti identični ili različiti, svaki predstavlja vodikov atom ili C1-3-alkilnu skupinu, ili s njegovim solima, ili e) za pripravljanje spoja opće formule I u kojoj Ra predstavlja imidazolidin-2,4-dion-5-ilnu skupinu, koja može biti supstituirana s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine, dok istovremeno alkilni supstituent može biti supstituiran s karboksi ili sa C1-3-alkoksikarbonilnom skupinom, ciklizira se spoj opće formule [image] koji je, prema potrebi nestao u reakcijskoj smejsi, u kojoj formuli su RB, Ar, i B definirani kao u zahtjevima 1 do 8, i Ra'' predstavlja aminokarbonilamino skupinu supstituiranu u položaju 3 sa C1-3-alkoksikarbonil-C1-3-alkilnom skupinom, ili f) za pripravljanje spoja opće formule I u kojoj Rc predstavlja hidroksiamidino skupinu: nitril opće formule [image] u kojoj su Ra, Rb, Ar i B definirani kao u zahtjevima l do 8, reagira s hidroksilaminom ili s njegovom soli, ili g) za pripravljanje spoja opće formule I u kojoj Ra sadrži karboksi skupinu i Rc je definiran kao u zahtjevima 1 do 8, i Ra je definiran kao u zahtjevima 1 do 8, a Rc predstavlja amidino skupinu prema potrebi supstituiranu s hidroksi skupinom ili s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine, spoj opće formule [image] u kojoj formuli su Rb, Ar, i B definirani kao u zahtjevima 1 do 8, a Ra' " i Rc' imaju značenje dato za Ra i Rc u zahtjevima 1 do 8, pod uvjetom da Ra sadrži skupinu koja se može prevesti u karboksi skupinu hidrolizom, obradom s kiselinom ili bazom, termolizom ili hidrogenolizom, a Rc je definiran kao u zahtjevima 1 do 8, ili Rc predstavlja skupinu koja se prema potrebi hidrolizom, obradom s kiselinom ili bazom, termolizom ili hidrogenolizom može prevesti u amidino skupinu supstituiranu s hidroksi skupinom ili s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine, s Ra je definiran kao u zahtjevima 1 do 8, prevede se hidrolizom, obradom s kiselinom ili bazom, termolizom ili hidrogenolizom u spoj opće formule I u kojoj Ra sadrži karboksi skupinu i Rc je definiran kao u zahtjevima 1 do 8, ili Ra je definiran kao u zahtjevima 1 do 8, a Rc predstavlja amidino skupinu prema potrebi supstituiranu s hidroksi skupinom ili s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine, ili h) za pripravljanje spoja opće formule I u kojoj Rc predstavlja amidino skupinu koja se supstituirana s jednom ili dvije C1-8-alkoksikarbonilne skupine ili sa skupinom koju se može odcijepiti in vivo, spoja opće formule I [image] u kojoj su Ra, Rb, Ar, i B definirani kao u zahtjevima 1 do 8, i Rc" predstavlja amidino skupinu, reagira sa spojem opće formule Z5-R9(XIII), u kojoj R9 predstavlja C1-8-alkoksikarbonilnu skupinu ili acilnu skupinu jedne od ranije spomenutih skupina koje se mogu odcijepiti in vivo i Z5 predstavlja nukleofilnu otpusnu skupinu, i zatim, po želji, ako tako dobiven spoj opće formule I sadrži (R3NR4)-C1-3-alkilnu skupinu u kojoj barem jedna od skupina R3 ili R4 označava vodikov atom, on se s odgovarajućim izocijanatom ili karbamoil halogenidom prevede u odgovarajući urea spoj opće formule I, i/ili ako tako dobiven spoj opće formule I sadrži NH2-C1-3-alkilnu skupinu, on se može prevesti s odgovarajućim esterom akrilne kiseline u odgovarajući 2-(C1-3-alkoksi-karbonil)-etilni spoj opće formule I, i/ili ako tako dobiven spoj opće formule I sadrži (R3NR4)-C1-3-alkilnu skupinu u kojoj svaki od R3 i R4 predstavlja vodikov atom, on se s odgovarajućim dihaloalkanom može prevesti u odgovarajući spoj opće formule I u kojoj R3 i R4 zajedno s dušikovim atomom koji se nalazi između njih predstavljaju odgovarajuću 4- do 7-članu cikloalkilenimino skupinu, i/ili ako se tako dobije spoj opće formule I u kojoj Rc predstavlja amidino skupinu, on se reakcijom s derivatom halogenoctene kiseline i zatim hidrolizom i dekarboksilacijom može prevesti u odgovarajući amidino spoj supstituiran s jednom ili dvije metilne skupine, i/ili ako se tako dobije spoj opće formule I u kojoj Rc predstavlja hidroksiamidino skupinu, on se katalitičkim hidrogeniranjem može prevesti u odgovarajući amidino spoj, i/ili ako se tako dobije spoj opće formule I u kojoj Ra sadrži karboksi skupinu, on se esterifikacijom može prevesti u odgovarajući ester, i/ili zaštitnu skupinu, upotrijebljenu za zaštitu reaktivnih skupina tijekom reakcija, se odcijepi, i/ili tako dobiven spoj opće formule I se rastavi na svoje stereoizomere, i/ili tako dobiven spoj opće formule I prevede se u njegove soli, pobliže, za farmaceutsku upotrebu, u njegove fiziološki prihvatljive soli s anorganskom ili organskom kiselinom ili bazom.
HR20000476A 1998-07-04 2001-01-03 Benzimidazoles, production thereof and use thereof as medicaments HRPK20010007B1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1998129964 DE19829964A1 (de) 1998-07-04 1998-07-04 Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE1998157202 DE19857202A1 (de) 1998-12-11 1998-12-11 Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE1999112690 DE19912690A1 (de) 1999-03-20 1999-03-20 Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP1999/004531 WO2000001704A2 (de) 1998-07-04 1999-07-01 Benzimidazole, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HRP20010007A2 true HRP20010007A2 (en) 2001-12-31
HRPK20010007B1 HRPK20010007B1 (en) 2003-04-30

Family

ID=27218486

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000476A HRPK20010007B1 (en) 1998-07-04 2001-01-03 Benzimidazoles, production thereof and use thereof as medicaments

Country Status (34)

Country Link
EP (1) EP1095025B1 (hr)
JP (1) JP4224215B2 (hr)
KR (1) KR20010083087A (hr)
CN (1) CN1152866C (hr)
AR (1) AR019222A1 (hr)
AT (1) ATE229511T1 (hr)
AU (1) AU763094C (hr)
BG (1) BG105111A (hr)
BR (1) BR9911826A (hr)
CA (1) CA2337804C (hr)
CO (1) CO5080729A1 (hr)
DE (1) DE59903765D1 (hr)
DK (1) DK1095025T3 (hr)
EA (1) EA003947B1 (hr)
EE (1) EE04236B1 (hr)
ES (1) ES2188192T3 (hr)
HK (1) HK1036976A1 (hr)
HR (1) HRPK20010007B1 (hr)
HU (1) HUP0200710A3 (hr)
ID (1) ID26774A (hr)
IL (1) IL140060A0 (hr)
MX (1) MXPA00012819A (hr)
MY (1) MY123310A (hr)
NO (1) NO20010028D0 (hr)
NZ (1) NZ509625A (hr)
PE (1) PE20000754A1 (hr)
PL (1) PL345852A1 (hr)
PT (1) PT1095025E (hr)
SK (1) SK283744B6 (hr)
TR (1) TR200100148T2 (hr)
TW (1) TWI248435B (hr)
UA (1) UA70951C2 (hr)
WO (1) WO2000001704A2 (hr)
YU (1) YU84700A (hr)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19907813A1 (de) * 1999-02-24 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte bicyclische Heterocyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
US6451832B2 (en) 1999-12-23 2002-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles with antithrombotic activity
DE19962329A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1193248A1 (en) * 2000-09-30 2002-04-03 Aventis Pharma Deutschland GmbH Malonamid and malonamic ester derivatives with antithrombotic activity, their preparation and their use
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
DE10227668A1 (de) * 2002-06-20 2004-01-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arzneimittel zur Behandlung des systemic inflammatory response syndrome
DE10227666A1 (de) * 2002-06-20 2004-01-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)- ethyl]-benzimidazol, dessen Monohydrochlorid, Verfahren zu deren Herstellung sowie Verwendung als Arzneimittel
US7169934B2 (en) 2002-06-20 2007-01-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh (R) 2-(4-amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1 (pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazole, the monohydrochloride thereof, preparation thereof and the use as pharmaceutical composition
AU2002368133A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-16 Shizuoka Coffein Co., Ltd. 1,3-azole derivative and medicinal composition containing the derivative for treatment for thombosis
US7479502B2 (en) 2002-12-03 2009-01-20 Pharmacyclics, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIA inhibitors
PE20040804A1 (es) 2002-12-19 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma DERIVADOS DE CARBOXAMIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
DE10359797A1 (de) 2003-12-19 2005-07-21 Bayer Chemicals Ag Verfahren zur Herstellung von N,N'-Carbonyldiazolen
US7371743B2 (en) 2004-02-28 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
DE102004027821A1 (de) * 2004-06-08 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1609784A1 (de) * 2004-06-25 2005-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
DE102005061624A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
DE102005061623A1 (de) 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen
JP5662319B2 (ja) * 2008-09-09 2015-01-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アザ−ベンゾイミダゾロンキマーゼ阻害剤
WO2010039668A2 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 The Regents Of The University Of California Inhibitors of cyclin kinase inhibitor p21
JP5535931B2 (ja) 2008-10-27 2014-07-02 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
WO2012011125A1 (en) * 2010-07-23 2012-01-26 Connexios Life Sciences Pvt. Ltd. Agonists of gpr40
WO2014068587A2 (en) * 2012-10-29 2014-05-08 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. An improved process for the synthesis of dabigatran and its intermediates
US10077251B2 (en) 2012-10-29 2018-09-18 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Process for the synthesis of Dabigatran Etexilate and its intermediates
CN103214422B (zh) * 2013-05-07 2015-07-15 南通大学 一类新型取代胺基咪唑酮衍生物的制备方法及抗癌作用
CN110343089A (zh) * 2018-04-02 2019-10-18 上海美悦生物科技发展有限公司 苯并咪唑类衍生物及其药学用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59139357A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
EP0664792B1 (en) * 1992-10-14 2000-01-05 Merck & Co. Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5849759A (en) * 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
IL127873A0 (en) * 1996-07-08 1999-10-28 Du Pont Pharm Co Amidinoindoles amidinoazoles and analogs thereof as inhibitors of factor xa and of thrombin
PE121699A1 (es) * 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina

Also Published As

Publication number Publication date
PE20000754A1 (es) 2000-08-25
PT1095025E (pt) 2003-04-30
AU763094B2 (en) 2003-07-10
UA70951C2 (uk) 2004-11-15
JP4224215B2 (ja) 2009-02-12
CN1308614A (zh) 2001-08-15
SK283744B6 (sk) 2003-12-02
IL140060A0 (en) 2002-02-10
HUP0200710A3 (en) 2003-05-28
EE04236B1 (et) 2004-02-16
EP1095025A2 (de) 2001-05-02
PL345852A1 (en) 2002-01-14
NZ509625A (en) 2003-08-29
AU763094C (en) 2004-01-08
SK82001A3 (en) 2001-08-06
ATE229511T1 (de) 2002-12-15
MXPA00012819A (es) 2004-06-03
NO20010028L (no) 2001-01-03
DK1095025T3 (da) 2003-04-07
TR200100148T2 (tr) 2001-09-21
CN1152866C (zh) 2004-06-09
NO20010028D0 (no) 2001-01-03
EA003947B1 (ru) 2003-10-30
HK1036976A1 (en) 2002-01-25
JP2002519429A (ja) 2002-07-02
CO5080729A1 (es) 2001-09-25
EE200100009A (et) 2002-06-17
DE59903765D1 (de) 2003-01-23
ID26774A (id) 2001-02-08
EA200100042A1 (ru) 2001-06-25
MY123310A (en) 2006-05-31
KR20010083087A (ko) 2001-08-31
YU84700A (sh) 2003-02-28
AR019222A1 (es) 2001-12-26
HUP0200710A2 (en) 2002-06-29
WO2000001704A3 (de) 2000-04-06
WO2000001704A2 (de) 2000-01-13
CA2337804A1 (en) 2000-01-13
ES2188192T3 (es) 2003-06-16
BG105111A (en) 2001-12-29
AU4903399A (en) 2000-01-24
BR9911826A (pt) 2001-03-27
EP1095025B1 (de) 2002-12-11
HRPK20010007B1 (en) 2003-04-30
TWI248435B (en) 2006-02-01
CA2337804C (en) 2008-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20010007A2 (en) Benzimidazoles, production thereof and use thereof as medicaments
US6710055B2 (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
US6414008B1 (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
CA2277949C (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation and the use thereof as pharmaceutical compositions
US8445525B2 (en) Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
US7326791B2 (en) Carboxylic acid amides, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
US6114532A (en) Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
CA2319494A1 (en) 5-membered heterocyclic condensed benzoderivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceuticals
US6593355B2 (en) Benzimidazoles with antithrombotic activity
US6248770B1 (en) Benzimidazoles having antithrombotic activity
US20020183519A1 (en) Antithrombotic carboxylic acid amides
CA2393916A1 (en) Benzimidazoles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CA2439231A1 (en) Antithrombotic carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US20050272792A1 (en) Benzimidazoles, process for their preparation and use thereof as medicament
US20020151595A1 (en) Carboxylic acid amides having antithrombotic activity
DE19829964A1 (de) Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2436837A1 (en) Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CZ200147A3 (cs) Benzimidazoly, jejich výroba a použití jako léčivo
DE19912690A1 (de) Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AKOB Publication of a request for the grant of a patent not including a substantive examination of a patent application (a consensual patent)
PKB1 Consensual patent granted
PNAN Change of the applicant name, address/residence

Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG., DE

ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20050627

Year of fee payment: 7

PBKO Lapse due to non-payment of renewal fee for consensual patent

Effective date: 20060702