HRP20000595A2 - Halogenated amidino amino acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors - Google Patents

Halogenated amidino amino acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HRP20000595A2
HRP20000595A2 HR20000595A HRP20000595A HRP20000595A2 HR P20000595 A2 HRP20000595 A2 HR P20000595A2 HR 20000595 A HR20000595 A HR 20000595A HR P20000595 A HRP20000595 A HR P20000595A HR P20000595 A2 HRP20000595 A2 HR P20000595A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
dihydrochloride
amino
group
iminoethyl
Prior art date
Application number
HR20000595A
Other languages
English (en)
Inventor
Ann E Hallinan
Barnett S Pitzel
Dale P Spangler
Arija A Bergmanis
Timothy J Hagen
Sofya Tsymbalov
Mihaly V Toth
Keith R Webber
Donald W Hansen
Alik K Awasthi
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of HRP20000595A2 publication Critical patent/HRP20000595A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

Pozadina izuma
Područje izuma
Predloženi izum odnosi se na derivate halogeniranih amidino amino kiselina i na njihovu upotrebu u terapiji, posebno na njihovu upotrebu kao inhibitora sintaze dušikovog oksida.
Rasprava o stanju tehnike
Već od ranih osamdesetih poznato je da vaskularna relaksacija uzrokovana acetilholinom ovisi o prisutnosti vaskularnog endolela i to je djelovanje bilo pripisano labilnom humoralnom faktoru nazvanom relasirajući faktor deriviran od endola (EDRF). Djelovanje dušikovog oksida (NO) kao vazodilatora bilo je dobro poznato već prije 100 godina. K tome NO je aktivna komponeneta amilnitrita, glicerilnitrita i drugih nitrovazodolatora. Novija identifikacija EDRF-a kao NO-a poklopila se je s otkrićem biokemijske staze pomoću koje se NO sintetizira iz amino kiseline L-arginina pomoću enzima NO sintaze.
Dušikov oksid je endogeni stimulator topive gvanilat ciklaze. Osim endotelno ovisne relaksacije, NO je uključen u brojna biološka djelovanja koja uključuju citotoksičnost fagocitnih stanica i komunikacije stanica-stanica u središnjem nervnom sistemu (vidi Moncada et al., Biochemical Pharmacology, 38, 1709-1715, 1989; Moncada et al., Pharmacological Reviews, 43, 109-142, 1991). Čini se da je suvišak stvaranja NO uključen u brojna patološka stanja, posebno stanja koja uključuju sistemsku hipotenziju, kao što je toksični šok, septički šok i terapija s određenim citokinima (Kerwin et al., J. Medicinal Chemistry, 38, 4343-4362, 1995).
Sintezu NO iz L-arginina može se inhibirati s analogom L-argnina, L-N-monometil-argininom (L-NMMA) i bila je preporučena terapeutska upotreba L-NMMA za liječenje toksičkog šoka i druge tipove sistemske hipotenzije (WO 91/04024 i GB-A-2240041). Za istu svrhu, neovisno o LNMMA, u WO 91/04024 i u EP-A-0446699 također je bila preporučena terapeutska upotreba drugih inhibitora NO sintaze.
U novije vrijeme postalo je jasno da postoje najmanje tri slijedeća tipa NO sintaze:
(i) konstitutivan, o Ca++/kalmodulinu ovisan enzim, smješten u endotelu, koji oslobađa NO kao reakciju na receptor ili psihičku stimulaciju;
(ii) konstitutivan, o Ca++/kalmodulinu ovisan enzim, smješten u mozgu, koji oslobađa NO kao reakciju na receptor ili psihičku stimulaciju;
(iii) o Ca++ neovisan enzim, koji se inducira nakon aktivacije vaskularnog glatkog mišića, makrofaga, stanica endotela i brojnih drugih stanica s endotoksinom i citokinima. Jednom ekspresionirana, ta NO sintaza, koja se može inducirati, stvara NO bez prekida kroz dulji period.
NO oslobođen pomoću dva konstitutivna enzima djeluje kao mehanizam prijenosa na kojem se temelji nekoliko fizioloških reakcija. NO proizveden pomoću enzima koji se može inducirati je citotoksična molekula za tumorske stanice i napadačke mikroorganizme. Čini se, također, da štetni učinci suviška stvaranja NO, posebno kod patološke vazodilatacije i oštećenja tkiva, mogu uvelike biti posljedica učinka NO sintetiziranog pomoću NO sintaze koju se može inducirati (Knowles i Moncada, Biochem J., 298, 249-258, 1994 Billiar et al., Annals of Surgery, 221, 339-349, 1995; Davies et al., 1995).
Također je sve više dokaza da NO može biti uključen u degeneraciju kralježnice do koje dolazi u određenim stanjima kao što je artritis, a također je poznato da je sinteza NO povišena kod reumatoidnog artritisa i kod osteoartritisa (Mclnnes et al., J. Exp. Med., 184, 1519-1524, 1996; Sakurai et al., J. Clin. Invest., 96, 2357-2363, 1995). S tim u skladu, uvjeti pod kojima je korisno inhibirati stvaranje NO iz L-arginina uključuju autoimunosna i/ili upalna stanja koja napadaju zglobove, na primjer artritis, i također upalne bolesti crijeva, kardiovaskularnu ishemiju, dijabetes, dijabetsku retinopatiju, nefropatiju, kardiomiopatiju, kongestivno otkazivanje srca, miokarditis, aterosklarozu, migrenu, upalu jednjaka s povraćanjem, dijareju, sindrom iritacije crijeva, cističku fibrozu, emfizem, astmu, kroničnu opstrukcijsku bolest pluća, bronhiektazu, verterbralne pločice s hernijom, debljinu, psorijazu, rozaceju, kontaktni dermatitis, hiperalgeziju (alodiniju), cerebralnu ishemiju [obje, fokalnu ishemiju, trombotički udar kapi i globalnu ishemiju (sekundarni kardijalni arest)], anksioznu multiplu slkerozu i druge poremećaje središnjeg nervnog sistema posredovane s NO, na primjer Parkinsonovu bolest i Alzheimerovu bolest, rinits, terapiju raka i druge poremećaje posredovane s NO uključiv toleranciju opijata kod pacijenata kojima su potrebne produžene analgezije s opijatima, i toleranciju prema benzodiazepinu kod pacijenata koji uzimaju benzodiazepine, i drugačije ovisno ponašanje, na primjer nikotinske i poremećaje uzimanja hrane (Kerwin et al., J. Medicinal Chemistry, 38, 4343-4362, 1995; Knowles i Moncada, Biochem J., 298, 249-258, 1994; Davies et al., 1995; Pfeilschifter et al., Cell Biology International, 20, 51-58, 1996).
Daljnja stanja u kojima je korisna inhibicija stvaranja NO iz L-arginina uključuje sistemsku hipotenziju povezanu sa septičkim i/ili toksičkim šokom induciranu velikim mnoštvom sredstava; terapiju sa citokinima kao što je TNF, IL-1 i IL-2; i kao dodatak za kratkotrajnu imunosupresiju kod terapije transplatata (E. Kelly et al., J. Partent. Ent. Nutri., 19, 234-238, 1995; S. Moncada i E. Higgs. FASEB J., 9, 1319-1330, 1995; R.G, Kilbourn et al., Crit. Care Med., 23, 1018-1024, 1995).
Još je novije to da je NO identificiran kao neurotransmiter u stazama bola spinalnog korda. Pokazalo se je da davanje inhibitora NO sintaze pacijenatima sa sindromima kroničnog bola, i još specifičnije, kod kroničnih glavobolja tipa napetosti, smanjuje razinu bola (The Lancet, 353:256-257,287-289, 1999).
Neki inhibitori NO sintaze koji se za sada preporučaju za terapeutsku upotrebu, a posebno L-MNNA, nisu selektivni; oni inhibiraju konstitutivnu i NO sintazu koji se može indicirati. Upotreba takovih neselektivnih inhibitora NO sintaze zahtjeva da se veću pažnju posveti izbjegavanju mogućih ozbiljnih posljedica prekomjerne inhibicije konstitutivne NO-sintaze, uključiv hipertenziju i moguću trombozu i oštećenje tkiva. Posebno, u slučaju terapeutkse upotrebe L-MNNA za liječenje toksičkog šoka preporuča se da pacijent tijekom liječenja mora biti podvrgnut stalnom promatranju krvnog tlaka. Stoga, dakle, budući da se neselektivni inhibitori NO sintaze terapeutski upotrebljavaju pod uvjetom da su poduzete odgovarajuće mjere opreza, inhibitori NO sintaze, koji su selektivni u smislu da oni inhibiraju NO sintazu, koju se može inducirati, u značajno većoj mjeri nego konstitutivne izooblike NO sintaze, bit će čak terapeutski korisniji i lakši za upotrebu (S. Moncada i :E. Higgs, FASEB J., 9, 1319-1339, 1995).
WO 96/35677, WO 96/33175, WO 96/15120, WO 95/11014, WO 95/11231, WO 95/25717, WO 95/24382, WO 94/12165, WO 94/14780, WO 93/13055, EP 0446699 A1 i U.S. patent br. 5,132,453 opisuju spojeve koji inhibiraju sintezu dušikovog oksida, i ponajprije inhibiraju inducirajući izooblik sintaze dušikovog oksida. Publikacije koje su svojim sadržajem ovdje ugrađene kao literatura, smatraju se kao da su ovdje napisane u cijelosti.
WO 95/34534, WO 95/00505, WO 96/19440 i WO 97/32944 opisuju derivate amidino sulfoksida i sulfona, amidino-amino kiselina, derivate acetamidina i derivate hidroksiamida, koji se mogu upotrijebiti kao inhibitori sintaze dušikovog oksida, pri čemu potonji inhibira ponajprije sintazu koju se može inducirati prije inhibicije konstitutivnih oblika NO sintaze.
Kratki opisa izuma
U širokom aspektu, predloženi izum odnosi se na inhibiciju ili moduliranje sinteze dušikovog oksida u subjektu, kojem je potrebna takova inhibicija ili modulacija, davanjem spoja koji ponajprije inhibira ili modulira inducirajući izooblik sintaze dušikovog oksida prije inhibicije konstitutivnih izooblika sintaze dušikovog oksida. Drugi predmet predloženog izuma je sniziti razinu dušikovog oksida u subjektu kojem je potrebno takovo sniženje.
Predloženi izum odnosi se na halogeniranje derivata amidino amino kiselina da bi se dobilo djelovanje u smislu inhibicije iNOS i biološku aktivnost. Halogeniranje mijenja bazičnost amidino skupine i povisuje im jačinu i osigurava im dulje vrijeme trajanja in vivo kao iNOS inhibitorima.
Spojevi predloženog izuma predstavljeni su kao halogenirani amidino spojevi formule (I):
[image]
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kojoj formuli:
R1 je odabran iz skupine koju čine vodik, C1-C10-alkil, C2-C10-alkenil i C2-C10-alkinil;
R2 je odabran iz skupine koju čine vodik, C1-C10-alkil, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil, i R ili S alfa amino kiselina;
R3 i R4 su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, C1-C10-alkil, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil i NO2; pri čemu R1, R2, R3 i R4 mogu prema potrebi biti supstituirani sa supstituentom iz skupine koju čine niži alkil, niži alkenil, niži alkinil, cikloalkil, hetero-ciklil, aril, heteroaril, hidroksi, niži alkoksi, ariloksi, tiol, niži tioalkoksi, halogen, cijano, nitro, amino, karboksi, karboksialkil, karboksiaril, amidino i gvanidino;
R11 je odabran iz skupine koju čine hidroksil i R ili S alfa amino kiselina;
G je odabran iz skupine koju čine C1-C10-alkilen, C2-C10-alkenilen i C2-C10-alkinilen, od kojih svaki prema potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogen, hidroksi, trifluormetil, nitro, cijano, amino, C1-C10-alkil, =CH2, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil i C1-C10-alkoksi, od kojih svaki prema potrebi može biti supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine niži alkil, niži alkenil, niži alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, hidroksi, niži alkoksi, ariloksi, tiol, niži tioalkoksi, halogen, cijano, nitro, amino, karboksi, karboksialkil, karboksiaril, amidino, gvanidino, trifluor-metil i nitro;
G je odabran između skupina formule (CH2)p-(CX1X2)r-(CH2)s-Q-(CH2)t-(CX3X4)u-(CH2)v-, gdje p, r, s, t, u i v neovisno predstavljaju 0 do 3, a Q je kisik, C=O, S(O)a, gdje a je 0 do 2, pod uvjetom da, ako a je 1 ili 2, G mora sadržavati halogen, ili NR12, gdje R12 predstavlja vodik ili C1-C10-alkil, koji prema potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata iz skupine koju čine C1-C10-alkil, C1-C10-alkoksi, hidroksi, trifluormetil, nitro, cijano, amino i halogen;
G je odabran između skupina formule (CH2)w-(CX5X6)y-(CH2)z-A-(CH2)k-(CX7X7)j-(CH2)h-, gdje w, y, z, k, j i h neovisno predstavljaju 0 do 3, a A je tročlani do šesteročlani karbociklički radikal ili heterociklički radikal koji prema potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata iz skupine koju čine halogen, C1-C10-alkil C1-C10-alkoksi, hidroksi, trifluormetil, cijano, nitro i amino, od kojih svaki prema potrebi može biti supstituiran s halogenim ili C1-C10-alkilom, pod uvjetom da ako je G odabran između skupina formule (CH2)w-(CX5X6)y-(CH2)z-A-(CH2)k-(CX7X7)j-(CH2)h-, Y mora sadržavati halogen;
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 i X8 su neovisno neprisutni, vodik, halogen, C1-C10-alkil, =CH2, C2-C10-alkenil ili C2-C10-alkinil, pri čemu C1-C10-alkil, =CH2, C2-C10-alkenil i C2-C10- alkinil prema potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata iz skupine koju čine niži alkil, niži alkenil, niži alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, hidroksi, niži alkoksi, ariloksi, tiol, niži tioalkoksi, halogen, cijano, nitro, amino, karboksi, karboksialkil, karboksiaril, amidino, gvanidino, trifluor-metil i nitro;
Y je odabran iz skupine koju čine heterocikl, C1-C10-haloalkil, C1-C10-dihaloalkil, C1-C10-trihaloalkil, C1-C10-alkil, C3-C10-cikloalkil, C2-C10-alkenil, i C2-C10-alkinil, od kojih je svaki prema potrebi supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogen, hidroksi, trifluormetil, nitro, cijano, amino, C1-C10-alkil, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil i C1-C10-alkoksi;
Y može biti NR9R10, gdje su R9 i R10 neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, C1-C10-alkil, C3-C10-cikloalkil, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil, nitro, amino, aril i C1-C10-alkaril;
pod uvjetom da barem jedan od G i Y sadrži halogen.
Spojevi predloženog izuma mogu postojati u geometrijskim ili stereoizomernim oblicima. Predloženi izum odnosi se na sve takove spojeve, uključiv cis- i trans-geometrijske izomere, E- i Z-geometrijske izomere, R- i S-enantiomere, diastereomere, d-izomere, 1-izomere, njihove racemične smjese i njihove drugačije smjese, koja spadaju u opseg svrhe izuma.
Cilj predloženog izuma je osigurati spojeve koji se mogu upotrijebiti kao inhibitori sintaze dušikovog oksida. Ti spojevi također povoljno, za najmanje trostruko, inhibiraju inducirajući oblik prije konstitutivnog oblika.
Cilj predloženog izuma također je osigurati spojeve koji su selektivniji od onih koji su poznati iz stanja tehnike.
Opis izuma u pojedinostima
Ponajprije, spojevi predloženog izuma su halogenirani amidino spojevi formule (I)
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kojoj formuli:
R1 je odabran iz skupine koju čine vodik, C1-C10-alkil, C2-C10-alkenil i C2-C10-alkinil;
R2 je odabran iz skupine koju čine vodik, C1-C10-alkil, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil, i R ili S alfa amino kiselina;
R3 i R4 su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, C1-C10-alkil, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil i NO2; pri čemu R1, R2, R3 i R4 mogu prema potrebi biti supstituirani sa supstituentom iz skupine koju čine niži alkil, niži alkenil, niži alkinil, cikloalkil, hetero-ciklil, aril, heteroaril, hidroksi, niži alkoksi, ariloksi, tiol, niži tioalkoksi, halogen, cijano, nitro, amino, karboksi, karboksialkil, karboksiaril, amidino i gvanidino;
R11 je odabran iz skupine koju čine hidroksil i R ili S alfa amino kiselina;
G je odabran iz skupine koju čine C1-C10-alkilen, C2-C10-alkenilen i C2-C10-alkinilen, od kojih svaki prema potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogen, hidroksi, trifluormetil, nitro, cijano, amino, C1-C10-alkil, =CH2, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil i C1-C10-alkoksi, od kojih svaki prema potrebi može biti supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine niži alkil, niži alkenil, niži alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, hidroksi, niži alkoksi, ariloksi, tiol, niži tioalkoksi, halogen, cijano, nitro, amino, karboksi, karboksialkil, karboksiaril, amidino, gvanidino, trifluor-metil i nitro;
G je odabran između skupina formule (CH2)p-(CX1X2)r-(CH2)s-Q-(CH2)t-(CX3X4)u-(CH2)v-, gdje p, r, s, t, u i v neovisno predstavljaju 0 do 3, a Q je kisik, C=O, S(O)a, gdje a je 0 do 2, pod uvjetom da, ako a je 1 ili 2, G mora sadržavati halogen, ili NR12, gdje R12 predstavlja vodik ili C1-C10-alkil, koji prema potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata iz skupine koju čine C1-C10-alkil, C1-C10-alkoksi, hidroksi, trifluormetil, nitro, cijano, amino i halogen;
G je odabran između skupina formule (CH2)w-(CX5X6)y-(CH2)z,-A-(CH2)k-(CX7X7)j-(CH2)h-, gdje w, y z, k, j i h neovisno predstavljaju 0 do 3, a A je tročlani do šesteročlani karbociklički radikal ili heterociklički radikal koji prema potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata iz skupine koju čine halogen, C1-C10-alkil, C1-C10-alkoksi, hidroksi, trifluormetil, cijano, nitro i amino, od kojih svaki prema potrebi može biti supstituiran s halogenim ili C1-C10-alkilom, pod uvjetom da ako je G odabran između skupina formule (CH2)w-(CX5X6)y-(CH2)z-A-(CH2)k,-(CX7X7)j-(CH2)h-, Y mora sadržavati halogen;
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 i X8 su neovisno neprisutni, vodik, halogen, C1-C10-alkil, =CH2, C2-C10-alkenil ili C2-C10-alkinil, pri čemu C1-C10-alkil, =CH2, C2-C10-alkenil i C2-C10-alkinil prema potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata iz skupine koju čine niži alkil, niži alkenil, niži alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, hidroksi, niži alkoksi, ariloksi, tiol, niži tioalkoksi, halogen, cijano, nitro, amino, karboksi, karboksialkil, karboksiaril, amidino, gvanidino, trifluor-metil i nitro;
Y je odabran iz skupine koju čine heterocikl, C1-C10-haloalkil, C1-C10-dihaloalkil, C1-C10-trihaloalkil, C1-C10-alkil, C3-C10-cikloalkil, C2-C10-alkenil, i C2-C10-alkinil, od kojih je svaki prema potrebi supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogen, hidroksi, trifluormetil, nitro, cijano, amino, C1-C10-alkil, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil i C1-C10-alkoksi;
Y može biti NR9R10,, gdje su R9 i R10 neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, C1-C10-alkil, C3-C10-cikloalkil, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil, nitro, amino, aril i C1-C10-alkaril;
pod uvjetom da barem jedan od G i Y sadrži halogen.
Povoljnije, spojevi predloženog izuma imaju formulu (I) u kojoj
G je odabran između skupina formule (CH2)p-(CX1X2)r-(CH2)s-Q-(CH2)t-(CX3X4)u-(CH2)v-, gdje p, r, s, t, u i v neovisno predstavljaju 0 do 3, a Q je kisik, C=O, S(O)a, gdje a je 0 do 2, pod uvjetom da, ako a je 1 ili 2, G mora sadržavati halogen, ili NR12,, gdje R12 predstavlja vodik ili C1-C10-alkil, koji prema potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata iz skupine koju čine C1-C10-alkil, C1-C10-alkoksi, hidroksi, trifluormetil, cijano, nitro, amino i halogen; i
Y je odabran iz skupine koju čine heterocil, C1-C10-haloalkil, C1-C10-dihaloalkil, C1-C10-trihaloalkil, C1-C10-alkil, C3-C10-cikloalkil, C2-C10-alkenil, i C2-C10-alkinil.
Još povoljnije, spojevi predloženog izuma imaju formulu (I) u kojoj
R1, R2 predstavljaju H;
R3, R4 predstavljaju H ili NO2;
G je odabran između skupina formule (CH2)p-(CX1X2)r-(CH2)s-Q-(CH2)t-(CX3X4)u-(CH2)v-, gdje p, r, s, t, u i v neovisno predstavljaju 0 do 3, a Q je kisik, C=O, S(O)a, gdje a je 0 do 2, pod uvjetom da, ako a je 1 ili 2, G mora sadržavati halogen, ili NR12, gdje R12 predstavlja vodik ili C1-C10-alkil, koji prema potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata iz skupine koju čine C1-C10-alkil, C1-C10-alkoksi, hidroksi, trifluormetil, cijano, nitro, amino i halogen; i
Y je odabran iz skupine koju čine heterocikl, C1-C6-alkil, C3-C6-cikloalkil, C2-C6-alkenil, i C2-C6-alkinil, od kojih je svaki prema potrebi supstituiran s jednim ili više halogenih, ili NHR9, gdje R9 predstavlja vodik, C1-C6-alkil, C3-C6-cikloalkil, C2-C6-alkenil, i C2-C6-alkinil.
Još povoljnije, spojevi predloženog izuma imaju formulu (I) u kojoj
R1, R2, R3, i R4 predstavljaju H;
Y je C1-C6-alkil supstituiran prema potrebi s najmanje jednim halogenim.
Najpovoljnije, spojevi predloženog izuma odabrani su iz skupine koju čine:
N-(2-fluor-1-iminoetil)-3-aminopropil-L-cistein dihidroklorid;
N-(2-fluor-1-iminoetil)-2-aminoetil-L-cistein dihidroklorid;
N-(2-fluor-1-iminoetil)-2-aminoetil-D,L-homocistein dihidroklorid; i
N-(2-fluor-1-iminoetil)-3-aminoetil-L-homocistein dihidroklorid.
Kako se ovdje rabi, pojam "alkil", sam ili u kombinaciji odnosi se na razgranati ili nerazgranati neciklički alkilni radikal koji ima od 1 do 10, ponajprije od 1 do 8 ugljikovih atoma, a još bolje od 1 do 6 ugljikovih atoma. Primjeri takovih radikala uključuju metil, etil, n-propil, izopropil., n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izo-amil, heksil, oktil i slično.
Pojam "alkenil" odnosi se na razgranati ili nerazgranati neciklički ugljikovodični radikal koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu. Ti radikali imaju od 2 do 10 ugljikovih atoma, ponajprije od 2 do 8 ugljikovih atoma, a još bolje od 2 do 6 ugljikovih atoma. Primjeri prikladnih alkenilnih radikala uključuju propilenil, buten-1-il, izobutenil, pentenilen-1-il, 2,2-metilbuten-1-il, 3-metilbuten-1-il, heksen-1-il, hepten-1-il i okten-1-il i slično.
Pojam "alkinil" odnosi se na razgranati ili nerazgranati neciklički ugljikovodični radikal koji sadrži najmanje jednu trostruku vezu. Ti radikali imaju od 2 do 10 ugljikovih atoma, ponajprije od 2 do 8 ugljikovih atoma, a još bolje od 2 do 6 ugljikovih atoma. Primjeri prikladnih alkinilnih radikala uključuju etinil, propinil, butin-1-il, butil-2-il, pentin-1-il, pentil-2-il, 3-metil-butin-1-il, heksin-1-il, heksin-2-il, heksin-3-il, 3,3-dimetilbutin-1-il i slične radikale.
Pojam "heterociklički radikal" odnosi se na nezasićen ciklički ugljikovodični radikal koji ima od 3 do 6 ugljikovih atoma, pri čemu 1 do 4 ugljikova atoma su zamijenjeni s dušikom, kisikom ili sumporom. "Heterociklički radikal" može biti fuzioniran na aromatski ugljikovodični radikal. Prikladni primjeri uključuju pirolil, piridinil, pirazolil, triazolil, pirimidinil, piridazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, indolil, tiofenil, furanil, tetrazolil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolidinil, 1,3-dioksolanil, 2-imidazolinil, imidazolidinil, 2-pirazolinil, pirazolidinil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3-oksazodiazolil, 1,2,3-triazoli, 1,3,4-tiadiazolil, 2H-piranil, 4H-piranil, piperidinil, 1,4-dioksanil, morfolinil, 1,4-ditianil, tiomorfolionil, pirazinil, piperazinil, 1,3,5-triazinil, 1,3,5-tritianil, benzo (b)tiofenil, benzimidazonil, kinolinil, i slično.
Pojam "aril" odnosi se na aromatski ugljikovodični radikal koji ima od 4 do 16 ugljikovih atoma, ponajprije 6 do 12 ugljikovih atoma, još bolje 6 do 10 ugljikovih atoma. Primjeri prikladnih aromatskih ugljikovodičnih radikala uključuju fenil, naftil i slično.
Pojam "cikloalkil" ili "cikloalkenil" znači aliciklički radikal koji u prstenu ima 3 do 10 ugljikovih atoma, ponajprije 3 do 6 ugljikovih atoma. Primjeri prikladnih alicikličkih radikala uključuju ciklopropil, ciklopropilenil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 2-cikloheksen-1-ilanil, cikloheksenil i slično.
Pojam "alkoksi", sam ili u kombinaciji, znači alkilni eterski radikal u kojem je pojam alkila definiran kao gore i ponajprije sadrži 1 do 4 ugljikova atoma. Primjeri prikladnih alkilnih eterskih radikala uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropokski, n-butoksi, sek-butoksi, terc-butoksi i slično.
Pojam "alkilen" odnosi se na ugljikovodične radikale koji sadrže 1 do 10 ugljikovih atoma, ponajprije 1 do 8 ugljikovih atoma, a još bolje 1 do 6 ugljikovih atoma.
Pojam "alkenilen" i alkinilen" odnosi se na ugljikovodike koji sadrže 2 do 10 ugljikovih atoma, ponajprije 2 do 8 ugljikovih atoma, a još bolje 2 do 6 ugljikovih atoma.
Pojam "halogen" znači fluor, klor, brom ili jod.
Pojam "predlijek" odnosi se na spoj proizveden tako da aktivniji postaje in vivo.
Kako se ovdje rabi, pojam "liječenje" pacijenta uključuje profilaksu.
Predloženi izum uključuje; spojeve formule (I) u obliku soli, posebno kiselinskih adicijskih soli. Prikladne soli uključuju one soli koje nastaju s organskim i anorganskim kiselinama. Takove kiselinske adicijske soli su normalno farmaceutski prihvatljive iako se farmaceutski neprihvatljive soli mogu upotrijebiti za pripravljanje i čišćenje dotičnog spoja. Tako dakle prednosne soli uključuju soli dobivene sa solnom, bromovodičnom, sumpornom, limunskom, vinskom, fosfornom, mliječnom, piruvinskom, octenom, sukcinskom, oksalnom, fumarnom, maleinskom, oksaloctenom, metansulfonskom, etansulfonskom, toluensulfonskom, benzensulfonskom i izotionskom kiselinom. Soli spojeva formule (I) mogu se proizvesti reakcijom odgovarajućeg spoja u obliku slobodne baze s odgovarajućom kiselinom.
Iako se spojevi formule (I) mogu aplicirati kao sirova kemikalija, povoljno ih je pripraviti kao farmaceutski sastav. U skladu s daljnjim aspektom, predloženim izumom dat je farmaceutski sastav koji sadrži spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu soli ili njegov solvat, zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i prema potrebi jednim ili više drugih terapeutskih sastojaka. Nosač (nosači) mora biti prihvatljiv u smislu da je kompatibilan s drugim sastojcima formulacije i da nije štetan za onog koji ga uzima.
Formulacije uključuju one koje su prikladne za oralno, parenteralno (uključiv subkutano, intradermalno, intramuskularno, intravensko ili intraartikularno) davanje, inhalaciju i površinsku (uključiv dermalnu, bukalnu, ispod jezika i intraokularnu) aplikaciju, pri čemu najpovoljniji način davanja ovisi, na primjer, o stanju i poremećaju primaoca. Formulacije se uobičajeno mogu dati u obliku jediničnog doziranja i mogu se pripraviti bilo kojom metodom dobro poznatom u farmaceutskoj struci. Sve metode uključuju stupanj miješanja spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog solvata ("aktivnog sastojka") zajedno s nosačem koji se sastoji od jednog ili više pomoćnih sastojaka. Općenito, formulacije se rade ujednačenim i temeljitim miješanjem aktivnog sastojaka s tekućim nosačima, ili se fino usitnjen kruti nosač ili oboje, ako je potrebno, oblikuju proizvod za željenu formulaciju.
Formulacije predloženog izuma prikladne za oralno davanje mogu biti izrađene kao odvojene jedinice, kao što su kapsule, kašete ili tablete od kojih svaka sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka; kao prah ili granule; kao otopina ili suspenzija u vodenoj tekućini ili u ne-vodenoj tekućini; ili kao tekuća emulzija ulja u vodi ili kao emulzija vode u ulju. Aktivan sastojak se također može pripraviti kao bolus, elektuarij ili pasta.
Tablete se mogu izraditi stlačivanjem ili prešanjem, prema potrebi s jednim ili više pomoćnih sastojaka. Isprešane tablete se mogu proizvesti na prikladnom stroju prešanjem aktivnog sastojka u obliku sipkog materijala ili praha ili granula, prema potrebi pomiješanog s vezivom, lubrikantom, inertnim sredstvom za razrjeđivanje, površinski aktivnim sredstvom ili sredstvom za dispergiranje. Isprešane tablete se mogu proizvesti na prikladnom stroju prešanjem praha spoja navlaženog s inertnim tekućim sredstvom za razrjeđivanje. Tablete prema potrebi mogu biti prevučene ili zarezane i mogu se formulirati tako da se dobije polagano ili kontrolirano oslobađanje aktivnog sastojka koji se nalazi u njoj.
Formulacije za parenteralno; davanje uključuju vodene ili ne-vodene sterilne injekcijske otopine, koje mogu sadržavati antioksidante, pufere, bakteriostate i dodatke koji formulaciju čine izotoničnom s krvi predviđenog primaoca; i vodene i ne-vodene suspenzije, koje mogu uključiti sredstva za suspendiranje i za zgušnjavanje. Formulacije se mogu pripraviti u posudama s jednostrukom ili višestrukom dozom, na primjer kao začepljene ampule ili vijale, i mogu se pohraniti pod uvjetima sušenja smrzavanjem (liofilizacija) i kojima neposredno prije upotrebe treba samo dodati sterilan tekući nosač, na primjer otopinu soli, vodu za injekcije. Injekcije otopine i suspenzije, koje su gotove za upotrebu, mogu se proizvesti iz sterilnog praha, granula i tableta prethodno opisane vrste.
Formulacije za rektalnu upotrebu mogu se pripraviti kao čepići s uobičajenim nosačima, kao što je kakao maslac ili polietilen glikol.
Formulacije za površinsko davanje u ustima, na primjer za bukalnu ili sublingvalnu aplikaciju, uključuju pastile koje sadrže aktivan sastojak u začinjenoj osnovi, kao što je saharoza, agacija ili tragant, i pastile koje sadrže aktivan sastojak u osnovi kao što je želatina i glicerin ili saharoza i akacija.
Prednosne formulacije jedinične doze su one koje sadrže učinkovitu dozu aktivnog sastojka, kako je navedeno dolje, ili njen odgovarajući dio.
Podrazumijeva se da, dodatno uz gore posebno spomenute sastojke, formulacije ovog izuma mogu uključiti i druga sredstva uobičajena u struci, koja su prikladna za tip dotične formulacije, na primjer, začinska sredstva za oralno davanje.
Spojevi izuma mogu se dati oralno ili putem injekcije dozom od 0,001 do 2500 mg/kg dnevno. Raspon doze za odrasle ljude je općenito od 0,005 mg do 10 g/dnevno. Tablete ili drugi oblici pripravaka, datih u odvojenim jedinicama, mogu uobičajeno sadržavati količinu spoja izuma koja je učinkovita pri takovom doziranju ili kao višestruke jedinice koje sadrže, na primjer, 5 mg do 500 mg, uobičajeno okruglo 10 mg do 200 mg.
Spojevi formule (I) daju se ponajprije oralno ili injekcijom (intravenski ili subkutano). Točnu količinu spoja, koju će se dati pacijentu, određuje nadležni liječnik. Međutim, upotrijebljena doza ovisi o brojnim faktorima koji uključuju starost i spol pacijenta, točan poremećaj koji se liječi i njegovu ozbiljnost. Također, ona ovisno o stanju i ozbiljnosti, a može se mijenjati i put davanja.
Sve reference, patentni ili patentne prijave, U.S. ili inozemne, citirane u ovoj prijavi i ako su ovdje zapisane, smatraju se ugrađene kao literaturni izvor.
U nastavku su date opće sekvence sinteze koje se mogu primijeniti za proizvodnju spojeva predloženog izuma.
[image]
a = CuSO4; b = R1C (=NH)OEt · HCl;
c = smola za ionsku izmjenu
[image]
a = (Ph2P)2PdCl2; b = DAST; c = H2, Pd/C;
d = i: CH3C (=NH) OEt · HCl, ii: HCl.
[image]
a = 3,5-dimetilpirazol-1-karboksamidin
[image]
[image]
[image]
i = Pd0/N-acetil dehidroalanin metil ester
ii = kiralna redukcija
iii = hidroliza
iv = LiBEt3H
v = YC(NH)OEt
vi = hidroliza
[image]
Bez daljnjeg objašnjavanja, vjeruje se da stručnjak pomoću prethodnog opisa može upotrijebiti predloženi izum u njegovom najširem opsegu. Zbog toga se slijedeće, ponajprije specifične, izvedbe smatraju samo ilustracijom a ne nikakvim ograničenjem ostatka opisa.
PRIMJERI
Primjer 1
4,4-difluor-N5-(1-iminoetil)-L-ornitin dihidroklorid
[image]
4,4-difluor-ornitin je proizveden kako je opisano u J. Org. Chem. 61, 1996, str. 2497-2500 i zatim je preveden u svoj bakreni kompleks na isti način kako je opisano u J. Antibiotics 25, 1972, str. 179. Bakreni kompleks 4,4-difluor-ornitina preveden je u oblik delta amidina s etil acetimidat hidrokloridom, kako je opisano u Analitical Biochemistry 62, 1974, str. 291. Zatim je bakreni kompleks rastavljen u oblik naslovnog spoja na način koji je opisan u J. Antibiotics 25, 1972, str. 179.
Primjer 2
4,4-difluor-N6-(1-iminoetil)-L-lizin dihidroklorid
[image]
Boc-L-Ala(ZnJ)-OMe reagira sa Z-beta-Ala-Cl pod uvjetima opisanim u J. Org. Chem. 57, 1992, str. 3397-3404, čime se dobije zaštićeni 4-keto-L-lizin, koji se zatim otopi u DCM-u i obradi s DAST-om, čime se dobije zaštićeni 4,4-difluor-L-lizin. Zatim se epsilon karbo-benzoksi zaštitnu skupinu odstrani pod uvjetima katalitičke hidrogenolize. Dobiveni spoj reagira s metil acetamidat hidrokloridom, čime se dobije epsilon amidin koji zatim reagira s 2N HCl, čime se dobije naslovni spoj.
Primjer 3
5,5-difluor-N6-(1-iminoetil)-L-lizin dihidroklorid
[image]
5,5-difluor-lizin je proizveden na način opisan u J. Med. Chem. 20. 1977, str. 1623-1627 i zatim je preveden u svoj bakreni kompleks na isti način kako je opisano u J. Antibiotics 25, 1972, str. 179. Bakreni kompleks 5,5-difluor-lizina je preveden u oblik naslovnog spoja s etil acetimidat hidrokloridom, kako je opisano u Analitical Biochemistry 62, 1974, str. 291. Bakreni kompleks rastavljen je u oblik naslovnog spoja na način koji je opisan u J. Antibiotics 25, 1972, str. 179.
Primjer 4
N6-(2,2,2-triklor-1-iminoetil)-L-lizin dihidroklorid
[image]
Primjer 4a
U trogrlu tikvicu stavi se 10 ml dimetilformamida i 0,26 g (0,001 mola) α-N-Boc-L-Lys-OMe. K toj otopini doda se 0,35 g (0,002 mola) metil trikloracetamida i 0,53 ml (0,003 mola) diizopropiletilamina. Tu otopinu se pusti preko noći miješati i zagrijati na 25°C. Koncentracijom u vakuumu dobije se dimetilformamid. Ostatak se miješa tri minute s trifluoroctenom kiselinom. To se razrijedi s vodom i očisti kromatografijom kroz C-18, čime se dobije 0,24 g (80%) spoja primjer 4a.
FAB mas. spektar: M+H = 304.
Primjer 4b
U tikvicu s 0,12 g spoja iz primjera 4a doda se 10 ml metanola i ml 1N litijevog hidroksida. Tu smjesu se miješa 10 minuta i zatim se koncentrira u vakuumu. Taj se materijal očisti kromatografijom kroz C-18, čime se dobije 0,1 g (95%) naslovnog spoja. FAB mas. spektar: M+H =290.
Primjer 5
N6-(2,2,2-trifluor-1-iminoetil)-L-lizin dihidroklorid
[image]
Primjer 5a
U trogrlu tikvicu s povratnim hladilom sa suhim ledom/acetonom stavi se 100 ml etanola i 6,5 g (0,027 mola) N-Boc-L-Lys-OH. To se ohladi na -78°C i kroz cijev za disperziju plina doda se 5 g (0,053 mola) trifluoraceto-nitrila. Po završenom dodavanju, doda se 2,7 g (0,027 mola) trietilamina. Otopinu se preko noći pusti miješati i zagrijati na 25°C. Koncentracijom u vakuumu dobije se 11 g primjera 5a kao bezbojnog viskoznog ulja.
1H-NMR (D2O): 1,05 (t, 9H); 1,25-1,75 (m, 6H); 1,35 (s, 9H); 2,8 (q, 6H); 2,95 (t, 2H); 3,7 (t, 1H);
19F-NMR (D2O) -68,9 (s): mas. spektar: M+Li = 348.
Primjer 5b
U bocu s 0,5 g spoja iz primjera 5a doda se 10 ml dioksana (zasićenog s HCl). Tu smjesu se miješa 30 minuta i zatim se koncentrira u vakuumu, čime se dobije ljepljivu bijelu pjenu. Taj se materijal otopi u vodi i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj kao higroskopna pjena.
1H-NMR (D2O): 1,15 (t, trietilamin hidroklorid); 1,3-1,5 (m, 2H); 1,6-1,7 (m, 2H); 1,8-1,9 (m, 2H); 3,05 (q, trietilamin hidroklorid), 3,35 (t, 2H); 3,8 (t, 1H);
19F-NMR (D2O) -71,4 (s): mas. spektar: M+Li = 242.
Primjer 6
N6-(2,2-difluor-1-iminoetil)-L-lizin dihidroklorid
[image]
Primjer 6a
K mješavini metanola i katalitičke količine paladija na ugljenu doda se 0,5 g (1,4 mmola) proizvoda iz primjera 20a. K toj smjesi doda se suvišak amonijevog formata. To se miješa 24 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se filtrira kroz celit i koncentrira, čime se dobije bezbojno ulje.
Primjer 6b
Proizvod iz primjera 6a otopi se u 2N HCl i pusti se miješati tri sata pri sobnoj temperaturi. Tu otopinu se razrijedi s vodom i liofilizira, čime se dobije 0,3 g (95%) naslovnog spoja kao bezbojnog ulja.
1H-NMR (D2O): 1,3-1,6 (m, 2H); 1,6-1,75 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 2H); 3,35 (t, 2H); 4,0 (t, 1H); 6,55 (t, 1H).
Elementarna analiza:
izračunato za C8H15O2N3Cl2F2 + 5H2O + 4NH4Cl + 0,4 lizina:
C, 18,16; H, 7,24; N, 15,88;
nađeno: C, 18,13; H, 6,99; N, 15,69.
Primjer 7
(±)-E-2-amino-6-(1-imino-2-fluoretilamino)-heks-4-enska kiselina dihidroklorid
[image]
Primjer 7a
Pod argonom, k 65,8 g trans-1,4-diklor-2-butena doda se u obrocima 47 g kalijevog ftalimida uz mehaničko miješanje i održavanje temperature između 100°C i 110°C. Zatim se reakcijsku smjesu miješa 2 sata uz održavanje temperature između 145°C do 150°C. Zatim se ohladi na 20°C i ekstrahira 3 x sa 400 ml etera. Sloj u eteru se odvoji, eters se izvuče, čime se dobije krutu tvar. Tu krutu tvar se prekristalizira iz etanola, čime se dobiju žuti kristali N-(trans-4-klor-butenil) ftalimida, 36 grama, iskorištenje 61%.
Analiza:
izračunato za C12H10ClNO2 (mol. masa 237,25):
C, 61,26; H, 4,29; N, 6,02; Cl, 14,94;
nađeno: C, 61,18; H, 4,30; N, 5,98; Cl, 14,62.
Primjer 7b
Pod argonom, 3,7 g metalnog natrija otopi se u 200 ml apsolutnog etanola pri 50°C do 65°C i zatim se pusti ohladiti na 30°C. Uz dobro miješanje doda se uzorak od 27,4 g etil acetamidomalonata. Nakon 30 minuta u tri obroka se doda 30 g spoja iz primjera 7a. Reakcijsku smjesu se grije 4 sata pod refluksom, ohladi i profiltrira. Filtrat se ispari i ostatak se preuzme u 100 ml etil acetata i ispere sa 100 ml vode. Organski sloj se zatim osuši, profiltrira i koncentrira. Zatim se doda 100 ml heksana i nakon filtracije dobije se 27 g naslovog spoja kao bijele krute tvari. Taj kruti etil trans-2-acetamido-2-karbetoksi-6-ftalimido-4-heksenoat se očisti kromatografijom na stupcu silika gela ili prekristalizacijom iz etanola.
Analiza:
izračunato za C21H24N2O7 (mol. masa 416,15):
C, 60,63; H, 5,81; N, 6,77;
nađeno: C, 60,51; H, 5,81; N, 6,64.
Primjer 7c
Mješavinu od 25 g etil trans-2-acetamido-2-karb-etoksi-6-ftalimido-4-heksenoata i 200 ml 37%-tne HCl grije se 20 sati pod refluksom i zatim se ostavi 20 sati pri 0-2°C. Zatim se profiltrira da se odstrani ftalnu kiselinu i filtrat se koncentrira u vakuumu do suhog. Zatim se doda 100 ml apsolutnog etanola i ispari se pod vakuumom. Preostalu krutu tvar se preuzme u 100 ml apsolutnog etanola i profiltrira čime se dobije 13 g trans-2,6-diamino-4-heksenska kiselina dihidroklorida.
Primjer 7d
Kako je opisano u J. Amer. Chem. Soc., Vol. 95. 6800, (1973), 10 g trans-2,6-diamino-4-heksenska kiselina dihidroklorida preuzme se u 600 ml 95%-tnog etanola i propusti se kroz stupac od 100 g gline (Alcoa F-20). Stupac se ispere s 2 litre 95%-tnog etanola i zatim se volumen sredstva za ispiranje u vakuumu smanji na otprilike 200 ml. Talog se odfiltrira, čime se dobije trans-4,5-dehidrolizin monohidroklorid.
Primjer 7e
11 g trans-4,5-dehidrolizin monohidroklorida otopi se u 10 ml vode pri 100°C. Zatim se u malim obrocima tijekom 30 minuta doda 7 g bakrenog karbonata. Reakcijsku smjesu se ohladi na 20°C i profiltrira. Zatim se gornjem filtratu pri 4-5°C u obrocima doda etil fluoracetimidat hidroklorid. Tijekom dodavanja pH reakcijske smjese održava se pri ~10,5 dodatkom 2N HaOH. Nakon 2 sata miješanja, reakcijsku smjesu se pusti kroz smolu za ionsku izmjenu i ispere s 0,5N vodenim amonijakom. Zatim se otopinu amonijaka oprezno zakiseli na pH 4 s 2N HCl i ispari, čime se dobije primjer 7.
Primjer 8
(±)-2-amino-6-(1-imino-2-fluoretilamino)-heks-4-inska kiselina hidroklorid
[image]
Primjer 8a
Mješavinu od 92,8 g 1,4-diklor-2-butina i 108 g heksametilentetramina refluktira se 18 sati pod argonom u 500 ml kloroforma. Zatim se reakcijsku smjesu profiltrira, čime se dobije 168 g 1,4-diklor-2-butin heksametilen-teraminskog kompleksa kao smeđu krutu tvar.
Primjer 8b
Otopinu proizvoda iz primjera 8a (60 g) u 500 ml apsolutnog etanola zasićenog s HCl refluktira se 18 sati pod argonom i ohladi na 20°C. Nastali talog se odfiltrira, a matičnicu se koncentrira, čime se dobije žutu tvar sličnu vosku. To se prekristalizira iz etera, čime se dobije 41 g 1-amino-4-klor-2-butin hidroklorida kao žutu krutu tvar.
Analiza:
izračunato za C4H7Cl2N (mol. masa 141,59):
C, 34,78; H, 5,05; N, 10,09; Cl, 50,08;
nađeno: C, 31,61; H, 5,70; N, 12,49; Cl, 45,53.
Primjer 8c
14,1 g 1-amino-4-klor-2-butin hidroklorida preuzme se u 70 ml dioksana i 35 ml vode. Doda se 4 g NaOH i reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta i zatim se pri 20°C doda 21,8 g di-t-butilkarbonata. Reaksijsku smjesu se miješa 8 sati pri 20-25°C i zatim se odvoji dolnji organski sloj. Gornji vodeni sloj se ekstrahira sa 100 ml diklormetana. Organski slojevi se sjedine i isperu s 50%-tnom vodenom otopinom NaHCO3, osuše preko bezvodnog MgSO4, obrade s Darco, profiltriraju kroz celit i koncentriraju, čime se dobije smeđe ulje. To ulje se kromatografira, čime se dobije 9 g 1-t-butiloksikarbonilamino-4-klor-butina kao bijele krute tvari.
Analiza:
izračunato za C9H14ClNO2 (mol masa 205,25):
C, 53,25; H, 6,92; N, 6,96; Cl, 17,27;
nađeno: C, 52,67; H, 6,86; N, 6,76; Cl, 17,22.
Primjer 8d
12,1 g 1-t-butiloksikarbonilamino-4-klor-butina refluktira se 16 sati s mješavinom od 8 g dietil acet-amidomalonata i natrijevog etoksida proizvedenog iz 900 mg natrija u 100 ml apsolutnog etanola. Zatim se etanol odstrani pod vakuumom, a preostalu masu se podijeli između vode i etil acetat/etera (1:1). Organski sloj se obradi s 0,5N NaOH i 0,5N HCl i ispere s vodom. Zatim se osuši preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira. Proizvod kristalizira iz etil acetat/petrol etera, čime se dobije pribl. 7 g etil-2-acetilamino-6-t-butiloksikarbonilamino-2-etoksikarbonil-4-heksinoata.
Primjer 8e
Postupkom opisanim u Tetrahedron Lett. Vol 21, 4263 (1980) izvršena je djelomična saponifikacija 10,2 g etil-2-acetilamino-6-t-butiloksikarbonilamino-2-etoksikarbonil-4-heksinoata u etanolu s 1,5 ekvivalenta KOH u vodi tijekom 3 sata pri 20-25°C, čime je dobivena 2-acetilamino-6-t-butiloksikarbonilamino-2-etoksikarbonil-4-heksinska kiselina s iskorištenjem od pribl. 90%.
Primjer 8f
Dekabroksilacija 17 g spoja iz primjera 8e vrši se refluktiranjem 24 sata u 300 ml dioksana. Zatim se reakcijsku smjesu ohladi na sobnu temperaturu i otapalo se odstrani u vakuumu. Preostalu masu se preuzme u 80 ml etanola i za daljnju saponifikaciju doda se tijekom 1,5 sata 1,2 ekvivalenta KOH u vodi, čime se dobije 10,5 g 2-acetilamino-6-t-butiloksikarbonilamino-4-heksinske kiseline.
Primjer 8g
10 g 2-acetilamino-6-t-butiloksikarbonilamino-4-heksinske kiseline preuzme se u 50 ml octene kiseline i 25 ml 4N HCl u dioksanu i miješa se 2 sata pri 25°C. Reakcijsku smjesu se osuši do suhog, čime se dobije 2-acetilamino-6-amino-4-heksinsku kiselinu.
Primjer 8h
2,86 g etilfluoracetimidat hidroklorida, 1 ekvivalent 2-acetilamino-6-amino-4-heksinske kiseline i 6,84 g DBU stavi se u 200 ml apsolutnog etanola i miješa se 16 sati pri 20°C pod argonom. Otapalo se odstrani pod vakuumom i doda se 100 ml vode. Reakcijsku smjesu se filtrira kroz kiseli stupac za ionsku izmjenu i proizvod se ispere s 10% piridin/vodom. (±)-2-acetilamino-6-(1-imino-2-fluoretil-amino)-heks-4-inska kiselina hidroklorid dobije se odstranjivanjem otapala pod vakuumom.
Primjer 8i
Uzorak (±)-2-acetilamino-6-(1-imino-2-fluoretil-amino)-heks-4-inska kiselina hidroklorida (3 g) obradi se s koncentiranom HCl i zatim s piridinom, čime se dobije (±)-2-amino-6-(1-imino-2-fluoretilamino)-heks-4-inska kiselina dihidroklorid.
Primjer 9
1-(1-imino-2-fluoretilaminometil)-2-(1-karboksilna kiselina aminoetil)ciklopropan dihidroklorid
[image]
Primjer 9a
Otopinu od 0,05 mola dimetilsulfonijevog metilida proizvede se in situ u mješavini DMSO/THF reakcijom trimetilsulfonijevog jodida i NaH. Odmah se pri 0°C doda otopinu od 0,05 mola spoja iz primjera 7b u 30 ml DMSO i reakcijsku smjesu se grije 2 sata pri 20°C. Reakcijsku smjesu se ispere sa zasićenom otopinom amonijevog klorida i ekstrahira s etil acetatom. Nakon sušenja etil acetat ispari, čime se dobije primjer 9a.
Primjer 9b
Naslovni spoj proizveden je iz spoja iz primjera 9a istim postupkom kao u primjeru 7b.
Primjer 10
2-amino-4-eksometilen-6-(1-imino-2-fluoretilamino)-heksanska kiselina dihidroklorid
[image]
Primjer 10b
Etil-2-acetamido-2-karbetoksi-5-keto-6-ftalimido heksanoat je proizveden kako je opisano u J. Med. Chem. 20, 1977, str. 1623-1627 i zatim je podvrgnut Wittigovoj reakciji s metilentrifenil fosforanom, čime je dobiven etil-2-acetamido-2-karbetoksi-5-eksometilen-6-ftalimido heksanoat.
Primjer 10b
Naslovni spoj proizveden je iz spoja iz primjera 10a istim postupkom kao u primjeru 7b.
Primjer 11
2-amino-5-ciklopropil-6-(1-imino-2-fluoretilamino)-heksanska kiselina dihidroklorid
[image]
Primjer 11a
Uzorak spoja iz primjera 10a obradi se s ekvimolarnom količinom metilendimetil sulfurana. Nakon uobičajene obrade dobiven je etil-2-acetamino-2-karbetoksi-5-ciklo-propil-6-ftalimido heksanoat.
Primjer 11b
Naslovni spoj proizveden je iz spoja iz primjera 11a istim postupkom kao u primjeru 7b.
Primjer 12
2-amino-5-metil-6-(1-imino-2-fluoretilamino)-heksanska kiselina dihidroklorid
[image]
Primjer 12a
Uzorak spoja iz primjera 10a hidrogenira se u položaju 5, čime se dobije etil-2-acetamido-2-karbetoksi-5-metil-6-ftalimido heksanoat.
Primjer 12b
Naslovni spoj proizveden je iz spoja iz primjera 12a istim postupkom kao u primjeru 7b.
Primjer 13
2-amino-4-eksometilen-6-(1-imino-2-fluoretilamino)-heksanska kiselina dihidroklorid
[image]
Primjer 13a
Uzorak 4-okso-lizina je proizveden kako je opisano u J. Chem. Soc. Perkin I, 1825, (1972). On je podvrgnut Wittigovoj reakciji s metilentrifenil fosforanom, čime je dobiven 4-metilen lizin.
Primjer 13b
Naslovni spoj proizveden je iz spoja iz primjera 13a istim postupkom kao u primjeru 7b.
Primjer 14
N-1-imino-2-fluoretil-4-oksalizin dihidroklorid
[image]
Uzorak O-2-aminoetil serina ili 4-oksolizin dihidro-klorida proizveden kako je opisano u Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 81-713-719 (1962). On je preveden u naslovni spoj postupkom opisanim u primjeru 7d.
Primjer 15
N-1-imino-2-fluoretil-4-oksahomolizin dihidroklorid
[image]
Uzorak 2-amino-4-(2-aminoetoksi)maslačne kiseline proizveden kako je opisano u J. Antibiot. 29, 38-43 (1976). On je preveden u naslovni spoj postupkom opisanim u primjeru 7 iz primjera 7d.
Primjer 16
5-fluor-N6-(1-iminoetil)-D,L-lizin dihidroklorid
[image]
Primjer 16a
5-fluor-lizin (45 mg) (Oakwood) preveden je u svoj bakreni kompleks na isti kako je opisano u J. Antibiotics 25, 1972, str. 179. Bakreni kompleks 5-fluor-lizina obrađen je s etil acetimidat hidrokloridom kako je opisano u Analitical Biochemistry 62, 1974, str. 291 u oblik epsilom amidina. Zatim je bakreni kompleks rastavljen kako je opisano u J. Antibiotics 25, 1972, str. 179 u oblik naslovnog spoja. Taj materijal je očišćen kromatografijom na C-18, čime je dobiveno 32 mg (46%) naslovog spoja.
Elementarna analiza:
izračunato za C8H16N3O2F + 2,55HCl + 0.20NH4Cl + 0.5H2O:
C, 30,21; H, 6,51; N, 14,00;
nađeno: C, 29,91; H, 6,28; N, 14,01.
Primjer 17
N-(1-iminoetil)-2-amino-1,1-difluoretil-L-cistein dihidroklorid
[image]
N-Boc-L-cistein reagira s 2-klor-1,1-difluor-etanom na isti način kako je opisano u J. Chem. Res. Miniprint 12, 1990; str. 2868, čime se dobije N-Boc-S-(2-klor-1,1-difluoretil)-L-cistein. N-Boc-S-(2-klor-1,1-difluoretil)-L-cistein reagira s kalijevim ftalimidom u DMF-u pri 100°C, čime se dobije ftalimid. Ftalimid se obradi s hidrazinom u etanolu, čime se dobije amin. Amin se obradi s etil acetimidat hidrokloridom, čime se dobije amidin. Taj materijal se očisti kromatografijom na C-18, čime se dobije Boc spoj. Boc skupinu se odstrani s HCl/dioksanom (4N) u octenoj kiselini, čime se dobije naslovni spoj.
Primjer 18
N-(1-iminoetil)-2-amino-1,1-difluoretil-D,L-homocistein dihidroklorid
[image]
Primjer 18a
Otopinu N-Boc-D,L-homocisteina (5 molova) u NaOH (5 ml, 2N) doda se polako k miješanoj otopini 1,2-diklor-1,1-difluoretana (5 mmolova). u DMF-u. Zatim se dobivenu otopinu grije 16 sati pri 50°C. Reakcijsku otopinu se prelije u EtOAc i ekstrahira s limunskom kiselinom (5%) i zas. otopinom NaCl, osuši (Na2SO4) i koncentrira u vakuumu. Materijal se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu, čime se dobije N-Boc-S-(2-klor-1,1-difluoretil)-D,L-homo-cistein. Primjer 18 proizveden je na isti način kako je opisano za primjer 17, počevši s N-Boc-S-(2-klor-1,1-difluoretil)-D,L-homocisteinom.
Primjer 19
N5-(1-iminoetil)-3-trifluormetil-2,5-diaminopentanska kiselina dihidroklorid
[image]
Primjer 19a
Otopinu dietilamidomalonata (21,7 g, 0,1 mola) doda se k miješanoj otopini natrijevog etoksida (4 mmola) u etanolu (50 ml). Po završenom dodavanju dobivenu otopinu se ohladi na 0°C i zatim se tijekom 20 minuta doda 4,4,4-trifluorkrotonitril (13,3 g, 0,11 mola). Reakcijsku otopinu se miješa 1,5 sata pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku otopinu prelije u EA i ekstrahira sa zas. otopinom NaCl, osuši (Na2SO4) i koncentrira u vakuumu, čime
Primjer 19b
Nitril (11,4 g, 34 mmola) se hidrogenira u etanolu s RaNi pri 60 psi 3 sata pri 68°C. Reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. EtOH i MTBE se dodaju k ulju i skupi se dobivenu bijelu krutu tvar, čime se dobije 1,5 g.
Elementarna analiza:
izračunato za C11H15N2O4F3:
C, 44,45; H, 5,43; N, 9,42;
nađeno: C, 44,60; H, 5,18; N, 9,23.
Primjer 19c
Laktam (1,0 g, 3,4 mola) u HCl (konc. 5 ml) refluktira se 4,5 sata. Reakcijsku otopinu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se očisti kromatografijom na C-18, čime se dobije amino kiselinu (500 mg).
Elementarna analiza:
izračunato za C6H11N2O2F3 · 2,01HCl · 0,6H2O:
C, 25,35; H, 5,04; N, 9,86; Cl: 25,07;
nađeno: C, 25,08; H, 4,97; N, 9,80; Cl: 25,40.
Primjer 19d
Amin (0,37 g, 1,3 mmola) obradi se s etil acetimidat hidrokloridom (0,17 g, 1,4 mmola), čime se, metodom iz primjera 3, dobije amidin. Taj se materijal očisti kromatografijom na C-18, čime se dobije amidin (98 mg).
Elementarna analiza:
izračunato za C8H14N3O2F3 · 2,0HCl · 1,5H2O:
C, 28,17; H, 5,61; N, 12,32;
nađeno: C, 28,20; H, 5,37; N, 12,23.
Primjer 20
N6-(2-klor-2,2-difluor-1-iminoetil)-L-lizin dihidroklorid
[image]
Primjer 20a
U trogrlu tikvicu opremljenu s povratim hladilom sa suhim ledom/acetonom stavi se 100 ml etanola i 5 g (0,02 mola) Na-Boc-L-Lvs-OH. To se ohladi na -78°C i kroz cijev za disperziju plina doda se 5 g (0,045 mola) klordifluor-acetonitrila. Po završenom dodavanju, doda se 5 g (0,05 mola) trietilamina. Tu otopinu se pusti miješati i zagrijati tijekom noći na 25°C. Koncentriranjem u vakuumu dobije se ostatak koji se otopi u vodi i stavi na stupac za ionsku izmjenu Dowex 50. Stupac se ispere s vodom i proizvod se ispere s 10%-tnim vodenim piridinom. Odstranjivanjem otapala u vakuumu dobije se 1,26 g Boc-zaštićenog proizvoda kao bijele krute tvari. Dodatno čišćenje provedeno je na uzorku primjenom kromatografije reverzne faze, čime je dobiven Boc-zaštićeni proizvod kao bijela kruta tvar.
Analiza masenog spektra za C13H22O3N3Cl1F2: M+H = 358;
Elementarna analiza: C13H22O3N3Cl1F2 + H2O:
C, 36,78; H, 5,14; N, 8,58;
nađeno: C, 36,39; H, 5,38; N, 8,3.
Primjer 20b
U tikvicu u kojoj se nalazi 0,185 g proizvoda iz primjera 20a doda se 20 ml 2N HCl. Smjesu se miješa 2 i 1/2 sata, razrijedi se s vodom i liofilizira se, čime se dobije naslovni spoj kao bezbojno ulje.
1H-NMR (D2O): 1,2-1,5 (m, 2H); 1,5-1,7 (m, 2H); 1,7-2,0 (m, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,9 (t, 1H);
Elementarna analiza: C8H16O2Cl3F2 + H2O + 0,5 lizin:
C, 24,75; H, 6,14; N, 10,67;
nađeno: C, 24,96; H, 6,26; N, 10,39.
Primjer 21
N6-(2-fluor-1-iminoetil)-L-lizin dihidroklorid
[image]
Primjer 21a
K otopini od 5 g (0,18 mola) Na-Cbz-lizina u 50 ml etanola doda se 3,8 g (0,027 mola) etil fluoracetimidata. To se miješa 24 sata pri 25°C. Koncetracijom reakcijske smjese dobije se uljasti ostatak.
Kromatografijom (C-18, acetonitril/voda) isperu se dvije frakcije koje sadrže Cbz-zaštićeni naslovni spoj: prvu frakciju koja sadrži 1,5 g u omjeru 2:1 Cbz-zaštićenog proizvoda prema početnom Cbz-lizinu i drugu frakciju koja sadrži 0,4 g Cbz-zaštićenog proizvoda.
1H-NMR (D2O): 1,2-1,4 (m, 2H); 1,6-1,7 (m, 3H); 1,7-1,8 (m, 1H); 3,2 (t, 2H); 4,2 (t, 1H); 5,0 (s, 2H); 5,1 (d, 2H); 7,3 (s, 5H);
Elementarna analiza: C16H22O4N3F1 + CF3CO2H + 2,5H2O:
C, 43,38; H, 5,66; N, 8,43;
nađeno: C, 43,65; H, 5,30; N, 8,25.
Primjer 21b
Otopinu od 1,5 g proizvoda iz prve frakcije primjera 21a) u 20 ml 2N HCl miješa se 2 1/2 sata pod refluksom. Grijanje se odstrani i koncentrira se u vakuumu, čime se dobije 0,5 g naslovnog spoja kao bezbojnog ulja.
1H-NMR (D2O): 1,3-1,5 (m, 2H); 1,5-1,7 (m, 2H); 1,7-2,0 (m, 2H); 3,25 (t, 2H); 3,95 (t, 1H); 5,15 (d, 2H);
Elementarna analiza: C18H18 O2N3F1Cl2 + 5H2O + 0,5 lizina:
C, 27,65; H, 7,59; N, 11,73;
nađeno: C, 27,74; H, 7,15; N, 11,56.
Primjer 22
5-fluor-N6-(1-tiofen-2-il)-1-iminoetil)-D,L-lizin
[image]
Primjer 22a
Kroz mješavinu 2-cijanotiofena i 1 ekvivalenta etanola provodi se bezvodni plin HCl, čime se dobije atil imidat.
Primjer 22b
Proizvod iz primjera 22a doda se k otopini 5-fluor-lizina u etanolu i pusti se miješati do završetka reakcije. Naslovni proizvod se dobije čišćenjem kromatografijom.
Primjer 23
N-(2-fluor-1-iminoetil)-3-aminopropil-L-cistein dihidroklorid
[image]
Primjer 23a
2,5 g (5 mmolova) S-(Nw-Boc-3-aminoetil)-Na-Fmoc-L-cisteina otopi se u 25 ml diklormetana i deprotektira se dodatkom 8 ml trifluoroctene kiseline miješanjem 25 minuta pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani u vakuumu, čime se dobije S-(3-aminoetil)-Na-Fmoc-L-cistein.
Primjer 23b
Proizvod iz primjera 23a pusti se reagirati s 1,05 g (10 mmolova) etil fluoracetimidat hidroklorida u 40 ml etanola u prisutnosti 2,6 ml (15 mmolova) diizopropiletil-amina (DIPEA) uz miješanje 18 sati pri sobnoj temperaturi. Fmoc-zaštićeni proizvod se izolira preparativnom HPLC reverzne faze upotrebom gradijenta acetonitrila u vodi koja sadrži 0,05% TFA (10-50% AcN u 30 minuta). Iskorištenje 1,2 g (2,6 mmola; 52%) bijelog krutog materijala.
FAB MS: M+H =460
Primjer 23c
1,2 g (2,6 mmola) proizvoda iz primjera 23b deprotektira se u mješavini od 5 ml dietilamina i 20 ml DMF-a miješanjem 15 minuta. Otapalo se ispari pod smanjenim tlakom i dobiveno ulje se očisti preparativnom HPLC reverzne faze upotrebom gradijenta acetonitrila u vodi koja sadrži 0,05% TFA (0-30% AcN u 30 minuta), čime se dobije 0,426 mg (0,93 mmola, 35%) naslovnog proizvoda.
FAB MS: M+H = 238
1H-NMR (D2O): 1,77-1,92 (m, 2H); 2,49-2,61 (m, 2H); 2,86-3,05 (m, 4H); 3,38-3,48 (m, 2H); 4,02 (m, 1H); 5,04-5,10 (s, 1H); i 5,19-5,25 (s, 1H).
Primjer 24
N-(2-fluor-1-iminoetil)-2-aminoetil-L-cistein dihidroklorid
[image]
Primjer 24a
20 g (50 mmolova) S-(Nw-Z-2-aminoetil)-Na-Boc-L-cistein (ulje) se otopi u 100 ml metanola i Z-skupinu se odstrani u prisutnosti 5 g NH4OOCH i 1 g Pd na ugljenu uz miješanje 24 sata pod dušikom. Proizvod se izolira preparativnom HPLC reverzne faze upotrebom gradijenta acetonitrila u vodi koja sadrži 0,05% TFA (0-40% AcN u 30 minuta), čime se dobije 5,6 g (42%) S-(2-aminoetil)-Na-Boc-L-cisteina.
FAB MS: M+H =265
Primjer 24b
1,4 g (5,3 mmola) proizvoda iz primjera 24a otopi se u 25 ml etanola i pusti se reagirati s 1,05 g (10 mmolova) etil fluoracetimidat hidroklorida u prisutnosti 2,6 ml (15 mmolova) DIPEA uz miješanje 18 sati pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom i preostalo ulje se očisti preparativnom HPLC reverzne faze upotrebom gradijenta acetonitrila u vodi koja sadrži 0,05% TFA (10-50% AcN u 30 minuta), čime se dobije 0,95 g (2,94 mola; 55%) Boc-zaštićenog proizvoda.
FAB MS: M+H =324
Primjer 24c
0,95 g (2,94 mmola) proizvoda iz primjera 24b otopi se u 25 ml 1N HCl i miješa se 12 sati pri sobnoj temperaturi. To se razrijedi s 200 ml vode i liofilizira, čime se dobije 0,46 g (1,55 mmola; 53%) naslovnog proizvoda kao ulja.
FAB MS: M+H = 224
1H-NMR (D2O): 2,71-2,85 (m, 2H); 2,96-3,18 (m, 2H); 3,42-3,56 (m, 2H); 4,18-4,28 (m, 1H); 5,18-5,22 (s, 1H); i 5,25-5,30 (s, 1H).
Primjer 25
N-(2-fluor-1-iminoetil)-2-aminopropil-D,L-homocistein dihidroklorid
[image]
Primjer 25a
4,7 g (20 mmolova) Na-Boc-homocisteina se otopi u 50 ml DMF-a i u otopinu se doda 1,6 g (40 mmolova) NaH (60%-tna disperzija u mineralnom ulju). Miješa se 15 minuta pri sobnoj temperaturi i u smjesu se polako doda 4,1 g (20 mmolova) 2-brometilamin hidrobromida. Miješanje se nastavi 16 sati pri sobnoj temperaturi. DMF se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se izolira preparativnom HPLC reverzne faze upotrebom gradijenta acetonitrila u vodi koja sadrži 0,05% TFA (0-40% AcN u 30 minuta), čime se dobije 4,05 g (10,3 mola; 52%) S-(aminoetil)-Na-Boc-L-cisteina kao ulje.
FAB MS: M+H = 279
1H-NMR (D2O): 1,25-1,35 (m, 9H); 1,78-2,10 (m, 2H); 2,44-2,67 (m, 2H); 2,59-2,80 (m, 2H); 3,04-3,15 (m, 2H) i 4,06-4,22 (m, 1H).
Primjer 25b
1,5 g (3,8 mmola) proizvoda iz primjera 25a otopi se u 20 ml etanola i pusti se reagirati s 0,63 g (6 mmolova) etil fluoracetimidat hidroklorida u prisutnosti 1,05 ml (6 mmolova) DIPEA uz miješanje 18 sati pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom i preostalo ulje se očisti preparativnom HPLC reverzne faze upotrebom gradijenta acetonitrila u vodi koja sadrži 0,05% TFA (0-40% AcN u 30 minuta), čime se dobije 1,4 g (3,1 mola; 82%) Boc-zaštićenog proizvoda kao ulja.
FAB MS: M+H = 338
1H-NMR (D2O): 1,24-1,34 (m, 9H); 1,75-2,12 (m, 2H); 2,43-2,83 (m, 4H); 3,41-3,55 (t, 2H); 4,04-4,22 (m, 1H); 5,08-5,14 (s, 1H); i 5,23-5,28 (s, 1H).
Primjer 25c
1,4 g (3,1 mmola) proizvoda iz primjera 25b) otopi se u 25 ml 1N HCl i miješa se 12 sati pri sobnoj temperaturi. To se razrijedi s 300 ml vode i liofilizira, čime se dobije 0,91 g (2,93 mmola; 95%) naslovnog proizvoda kao ulja.
FAB MS: M+H = 238
1H-NMR (D2O): 1,98-2,25 (m, 2H); 2,60-2,84 (m, 4H); 3,43-3,56 (m, 2H); 4,06-4,16 (t, 1H); 5,08-5,14 (s, 1H); i 5,23-5,28 (s, 1H).
Primjer 26
N-(2-fluor-1-iminoetil)-2-aminopropil-L-homocistein dihidroklorid
[image]
Primjer 26a
Naslovni proizvod proizveden postupkom kao u primjeru 25 upotrebom Na-Boc-L-homocisteina, čime se dobiveno 7,5 g (24,2 mmola; 96%) naslovnog proizvoda kao ulja.
FAB MS: M+H = 238
1H-NMR (D2O): 1,98-2,25 (m, 2H); 2,60-2,84 (m, 4H); 3,43-3,56 (m, 2H); 4,06-4,16 (t, 1H); 5,08-5,14 (s, 1H); i 5,23-5,28 (s, 1H).
Primjer 27
N-(2-klor-2,2-difluor-1-iminoetil)-3-aminopropil-D,L-homocistein dihidroklorid
[image]
Primjer 27a
2,8 g (10 mmolova) proizvoda iz primjera 25a otopi se u 40 ml etanola i u otopinu se doda 1,75 ml (10 mmolova) DIPEA. Na ledenoj kupelji kroz otopinu se propušta 10 minuta plin difluor-klor-acetonitril (F2ClCN). Miješa se 24 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se otapalo ispari u vakuumu. Preostalo ulje se očisti preparativnom HPLC reverzne faze upotrebom gradijenta acetonitrila u vodi koja sadrži 0,05% TFA (5-40% AcN u 30 minuta), čime se dobije 2,4 g (6,2 mola; 62%) Boc-zaštićenog proizvoda kao ulja.
FAB MS: M+H = 390
Primjer 27b
2,4 g (6,2 mmola) proizvoda iz primjera 27a otopi se u 50 ml 1N HCl i miješa se 12 sati pri sobnoj temperaturi. To se razrijedi s 200 ml vode i liofilizira, čime se dobije 1,4 g (4,8 mmola; 77%) naslovnog proizvoda kao ulja.
FAB MS: M+H = 290
Primjer 28
N-(2,2-difluor-1-iminoetil)-2-aminoetil-D,L-homocistein dihidroklorid
[image]
Primjer 28a
2,4 g (6,2 mmolova) proizvoda iz primjera 27a otopi se u 50 ml metanola i pomiješa se s 1 g H4NOOCH i 0,2 g Pd na ugljenu uz miješanje pod N2 kroz 48 sati. Katalizator se odfiltrira i Boc-zaštićeni proizvod se očisti preparativnom HPLC reverzne faze upotrebom gradijenta acetonitrila u vodi koja sadrži 0,05% TFA (10-50% AcN u 30 minuta), čime se dobije 1,06 g bijele krute tvari (2,26 mola; 23% ukupno).
FAB MS: M+H = 356
Primjer 28b
1,06 g (2,26 mmola) proizvoda iz primjera 28a otopi se u 20 ml 1N HCl i miješa se 12 sati pri sobnoj temperaturi. To se razrijedi s 200 ml vode i liofilizira dva puta, čime se dobije 0,69 g (2,1 mmola; 96%) naslovnog proizvoda kao ulja.
FAB MS: M+H = 256
1H-NMR (D2O): 2,02-2,28 (m, 2H); 2,55-2,90 (m, 4H); 3,48-3,65 (m, 2H); 4,03-4,18 (m, 1H) i 6,40-6,80 (t, 1H).
Primjer 29
N-(2-fluor-1-iminoetil)-3-aminopropil-D,L-homocistein dihidroklorid
[image]
Primjer 29a
Na-Boc-homocisteina se otopi u DMF-a i u otopinu se doda NaH (60%-tna disperzija u mineralnom ulju). Miješa se 15 minuta pri sobnoj temperaturi i u smjesu se polako doda 2-brompropilamin hidrobromid. Miješanje se nastavi 16 sati pri sobnoj temperaturi. DMF se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se izolira preparativnom HPLC reverzne faze upotrebom gradijenta acetonitrila u vodi koja sadrži 0,05% TFA, čime se dobije S-(aminoptopil)-Na-Boc-L-cistein. Primjer 29b
Proizvod iz primjera 29a otopi se u 20 ml etanola i pusti se reagirati s etil fluoracetimidat hidrokloridom u prisutnosti DIPEA uz miješanje 18 sati pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom i preostalo ulje se očisti preparativnom HPLC reverzne faze upotrebom gradijenta acetonitrila u vodi koja sadrži 0,05% TFA, čime se dobije Boc-zaštićeni proizvod.
Primjer 29c
Proizvoda iz primjera 29b otopi se u 1N HCl i miješa se 12 sati pri sobnoj temperaturi. To se razrijedi s vodom i liofilizira, čime se dobije naslovni proizvod.
Primjer 30
N-(2-fluor-1-iminoetil)-2-aminoetil-D,L-bishomocistein dihidroklorid
[image]
Primjer 30a
Na-Cbz-glutaminska kiselina benzil ester otopi se u THF-u i obradi s boranom. Izolacijom se dobije zaštićeni glutaminski alkohol.
Primjer 30b
Proizvod primjera 30 obradi se s trifenilfosfinom i tetrabromugljikom. Izolacijom se dobije 2-Cbz-amino, 5-brompentanska kiselina benzil ester.
Primjer 30c
Proizvod iz primjera 30b se otopi u THF-u i pusti reagirati s natrijevim hidrodom i zatim s 2-Boc-amino merkaproetanom. Izolacijom se dobije S-(Boc-aminoetil)-Naa-Cbz-bishomocistein benzil ester.
Primjer 30d
Proizvod iz primjera 30c deprotektira se HCl, čime se dobije S-(aminoetil)-Na-Cbz-bishomocistein benzil ester.
Primjer 30e
Proizvod iz primjera 30d pusti se reagirati s etil fluoracetimidat hidrokloridom kao u primjeru 25b, čime se dobije Cbz-zaštićeni proizvod kao benzil ester.
Primjer 30f
Naslovni spoj se dobije deprotekcijom proizvoda iz primjera 30e hidrogeniranjem.
Primjer 31
2-[N-(2-fluor-1-iminoetil)-aminometil]-5-[2(S)-amino-propionska kiselina-3-il]-tiofen dihidroklorid
[image]
Primjer 31a
2-bromtiofen-5-karboksamid se pusti reagirati s N-acetil dehidroalanin metil esterom pod uvjetima Heckovog spajanja, čime se dobije 2-(2-acetilamino)propenski metil ester-3-il)tiofen-5-karboksamid.
Primjer 31b
Proizvod iz primjera 31a podvrgne se uvjetima kiralnog halogeniranja, čime se dobije 2-(2(S)-(acetilamino)-propanski metil ester-3-il) tiofen-5-karboksamid.
Primjer 31c
Proizvod iz primjera 31b podvrgne se blagoj saponifikaciji, čime se dobije 2-(2(S)-(acetilamino)-proionska kiselina-3-il)tiofen-5-karboksamid.
Primjer 31d
Proizvod iz primjera 31c pusti se reagirati s LiBEt3H, čime se dobije 2-(2(S)-(acetilamino)proionska kiselina-3-il)tiofen-5-aminometil.
Primjer 31e
Proizvod iz primjera 3d pusti se reagirati s etil fluoracetimidat hidrokloridom kao u primjeru 24b, čime se dobije acetil-zaštićeni proizvod.
Primjer 31f
Naslovni spoj se dobije deprotekcijom proizvoda iz primjera 31e hidrolizom.
Primjer 32
N6-(2-klor-1-iminoetil)-L-lizin dihidroklorid
[image]
Naslovni proizvod proizveden je metodom iz primjera 20. Analiza masenog spektra za C8H16N3O2Cl1: M+H = 222.
Biološki podaci
Djelovanje gore navedenih spojeva kao inhibitora NO sintaze bilo je ili se može utvrditi slijedećim ispitivanjima.
Citrulinsko ispitivanje sintaze dušikovog oksida
Djelovanje sintaze dušikovog oksida izmjereno je promatranjem pretvorbe [3H]-arginina u [3H]-citrulin. Mišja sintaza dušikovog oksida, koju se može inducirati, (miNOS) proizvedena je iz ekstrakta stanica RAW 264.7 obrađenih s LPS i djelomično očišćenih kromatografijom pomoću DEAE-Sepharose. Konstitutivna sintaza dušikovog oksida iz mozga štakora (mNOS) pripravljena je iz ekstrakta cerebeluma štakora i djelomično očišćena kromatografijom pomoću DEAE-Sepharose. Enzim i inhibitori inkubirani su 15 minuta pri 37°C u reakcijskom volumenu od 100 ml sa slijedećim komponentama dodanim za početak reakcije: 50 mM Tris (pH 7,6), 1 mg/ml goveđeg serumskog albumina, 1 mM DTT, 2 mM CaCl2, 10 mM FAD, 10 mM tetrahidrobiopterin, 30 mM L-arginin koji sadrži 300 cpm/pmolu L-[2,3-3H]-arginina i 1 mM NADPH. Za konstitutivnu NOS, dodano je 50 nM kalmodulina. Reakcija je prekinuta dodatkom hladnog zaustavnog pufera koji je sadržavao 10 mM EGTA, 100 mM HEPES-a, pH 5,5 i 1 mM citrulina. [3H]-citrulin je odvojen kromatografijom na smoli za kationsku izmjenu Dowex 50W X-8 i radioaktivnost je utvrđena pomoću tekućinskog scintilacijskog brojača.
Ispitivanje nitrita na RAW stanicama
Stanice RAW 264,7 stavljene su na pločice za konfluenciju na pločicama za uzgajanje tkiva sa 96 jamica da rastu preko noći (17 sati) u prisutnosti LPS-a za induciranje NOS-e. Niz od 3-6 jamica ostavljen neobrađen i poslužio je kao kontrola za oduzimanje nespecifične podloge. Medij je odstranjen iz svake jamice i stanice su isprane dva puta s Krebs-Ringerovim Hepes-om (25 mM, pH 7,4) s 2 mg/ml glukoze. Stanice su zatim stavljene 1 sat na led i inkubirane s 50 ml pufera koji je sadržavao L-arginin (30 mM) +/- inhibitore. Ispitivanje je inicirano grijanjem pločice 1 sat u vodenoj kupelji do 37°C. Stvaranje nitrita pomoću intracelularne iNOS odvija se linearno s vremenom. Za prekid ispitivanja stanica, pločice sa stanicama su stavljene na led, a pufer koji je sadržavao nitrit je odstranjen i analiziran u pogledu sadržaja nitrita primjenom ranije objavljenog fluorescentnog određivanja nitrita, T.P. Misko et al., Analytical Biochemistry, 214, 11-16 (1993). Sve vrijednosti su prosjeci iz tri jamice i uspoređene su s skupom stanica oduzetih od podloge (100%-tna vrijednost).
Ispitivanje in vivo
Štakori su primili intraperitonealnu injekciju od 10 mg/kg endotoksina (LPS) sa ili bez datih inhibitora sintaze dušikovog oksida. Nitriti u plazmi izmjereni su 5 sati nakon obrade. Rezultati pokazuju da davanje inhibitora sintaze dušikovog oksida smanjuje porast nitrita u plazmi, a to je pouzdani indikator stvaranja dušikovog oksida induciranog s endotoksinom.
IP je kratica za 2-iminopiperidin.
LPS je kratica za endotoksin.
Iz gornjeg opisa stručnjak lako može utvrditi bitne značajke ovog izuma, i bez udaljavanja od njegovog smisla i svrhe može učiniti razne promjene i modifikacije izuma sa ciljem prilagođenja raznim postupcima i uvjetima.

Claims (12)

1. Spoj formule (I) [image] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, da R1 je odabran iz skupine koju čine vodik, C1-C10-alkil, C2-C10-alkenil i C2-C10-alkinil; R2 je odabran iz skupine koju čine vodik, C1-C10-alkil, C2-C10-alkenil i C2-C10-alkinil, i R ili S alfa amino kiselina; R3 i R4 su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, C1-C10-alkil, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil i NO2; pri čemu R1, R2, R3 i R4 mogu prema potrebi biti supstituirani sa supstituentom iz skupine koju čine C1-C8-alkil, C2-C8-alkenil, C2-C8-alkinil, cikloalkil, hetero-ciklil, aril, heteroaril, hidroksi, C1-C8-alkoksi, ariloksi, tiol, C1-C8-tioalkoksi, halogen, cijano, nitro, amino, karboksi, karboksialkil, karboksiaril, amidino i gvanidino; R11 je odabran iz skupine koju čine hidroksil i R ili S alfa amino kiselina; G je odabran iz skupine koju čine C1-C10-alkilen, C2-C10-alkenilen i C2-C10-alkinilen, od kojih svaki prema potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogen, hidroksi, trifluormetil, nitro, cijano, amino, Cl-C10-alkil, =CH2, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil i C1-C10-alkoksi, od kojih svaki prema potrebi može biti supstituiran tamo gdje je to moguće s jednim ili više supstituenata iz skupine koju čine C1-C8-alkil, C2-C8-alkenil, C2-C8-alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, hidroksi, Cl-C8-alkoksi, ariloski, tiol, C1-C8-tioalkoksi, halogen, cijano, nitro, amino, karboksi, karboksialkil, karboksiaril, amidino, gvanidino, trifluormetil; G je odabran između skupina formule (CH2)p-(CX1X2)r-(CH2)s-Q-(CH2)t-(CX3X4)u-(CH2)v, gdje p, r, s, t, u i v neovisno predstavljaju 0 do 3, a Q je kisik, C=O, S(O)a, gdje a je 0 do 2, pod uvjetom da, ako je a jednak 1 ili 2, G mora sadržavati halogen, ili NR12, gdje R12 predstavlja vodik ili C1-C10-alkil, koji prema potrebi može biti supstituiran tamo gdje je to moguće s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-C10-alkil, C1-C10-alkoksi, hidroksi, trifluormetil, nitro, cijano, amino i halogen; G je odabran između skupina formule (CH2)w-(CX5X6)y-(CH2)z-A-(CH2)k-(CX7X7)j-(CH2)h, gdje w, y z, k, j i h neovisno predstavljaju 0 do 3, a A je tročlani do šesteročlani karbociklički radikal ili heterociklički radikal koji prema potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogen, C1-C10-alkil, C1-C10-alkoksi, hidroksi, trifluor-metil, nitro, cijano, i amino, od kojih svaki prema potrebi može biti supstituiran tamo gdje je to moguće s halogenim ili C1-C10-alkilom, pod uvjetom da, ako je G odabran između skupina formule (CH2)w-(CX5X6)y-(CH2)Z-A-(CH2)k-(CX7X7)j-(CH2)h, Y mora sadržavati halogen; X1 ,X2, X3, X4, X5, X6, X7 i X8 su neovisno neprisutni, vodik, halogen, C1-C10-alkil, =CH2, C2-C10-alkenil ili C2-C10-alkinil, pri čemu C1-C10-alkil, =CH2, C2-C10-alkenil i C2-C10-alkinil prema potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata iz skupine koju čine C1-C8-alkil, C2-C8-alkenil, C2-C8-alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, hidroksi, C1-C8-alkoksi, ariloski, tiol, C1-C8-tioalkoksi, halogen, cijano, nitro, amino, karboksi, karboksialkil, karboksiaril, amidino, gvanidino, trifluormetil/ Y je odabran iz skupine koju čine heterocikl, C1-C10-haloalkil, C1-C10-dihaloalkil, C1-C10-trihaloalkil, C1-C10-alkil, C3-C10-cikloalkil, C3-C10-alkenil, i C2-C10-alkinil, od kojih je svaki prema potrebi supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogen, hidroksi, trifluormetil, nitro, cijano, amino, C1-C10-alkil, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil i C1-C10-alkoksi; Y može biti NR9R10, gdje su R9 i R10 neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, C1-C10-alkil, C3-C10-cikloalkil, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil, nitro, amino, aril i c1-c10-alkaril; pod uvjetom da barem jedan od G -ili Y sadrži halogen.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da G je odabran iz skupine koju čine C1-C10-alkilen, C2-C10-alkenilen, i C2-C10-alkinilen, od kojih svaki prema potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogen, hidroksi, trifluormetil, nitro, cijano, amino, C1-C10-alkil, =CH2, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil, i C1-C10-alkoksi, od kojih svaki prema potrebi može biti supstituiran tamo gdje je to moguće s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-C8-alkil, C2-C8-alkenil, C2-C8-alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, hidroksi, c1-c8-alkoksi, ariloksi, tiol, C1-C8-tioalkoksi, halogen, cijano, nitro, amino, karboksi, karboksialkil, karboksiaril, amidino, gvanidino, trifluormetil; ili G je odabran između skupina formule (CH2)p-(CX1X2)r-(CH2)s-Q-(CH2)t-(CX3X4)u-(CH2)v, gdje p, r, s, t, u i v neovisno predstavljaju 0 do 3, a Q je kisik, C=O, S(O)a, gdje a je 0 do 2, pod uvjetom da, ako a je 1 ili 2, G mora sadržavati halogen, ili NR12, gdje R12 predstavlja vodik ili C1-C10-alki!, koji prema potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-C10-alkil, C1-C10-alkoksi, hidroksi, trifluormetil, cijano, nitro, amino i halogen.
3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da G je odabran iz skupine koju čine C1-C10-alkilen, C2-C10-alkenilen, i C2-C10-alkinilen, od kojih svaki prema potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogen, hidroksi, trifluormetil, nitro, cijano, amino, C1-C10-alkil, =CH2, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil, i C1-C10-alkoksi, od kojih svaki prema potrebi može biti supstituiran tamo gdje je to moguće s jednim ili više supstituenata iz skupine koju čine C1-C8-alkil, C2-C8-alkenil, C2-C8-alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, hidroksi, Cl-C8-alkoksi, ariloski, tiol, C1-C8-tioalkoksi, halogen, cijano, nitro, amino, karboksi, karboksialkil, karboksiaril, amidino, gvanidino, trifluormetil; i Y je odabran iz skupine koju čine heterocikl, c1-c10-haloalkil, C1-C10-dihaloalkil, C1-C10-trihaloalkil, Cl-ClQ-alkil, C3-C10-cikloalkil, C2-C10-alkenil, i C2-C10-alkinil, od kojih je svaki prema potrebi supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogen, hidroksi, trifluormetil, nitro, cijano, amino, C1-C10-alkil,C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil i C1-C10-alkoksi.
4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time, da R1, R2 predstavljaju H; R3, R4 predstavljaju H ili NO2; G je odabran iz skupine koju čine C1-C10-alkilen, C2-C10-alkenilen i C2-C10-alkinilen, od kojih svaki prema potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogen, hidroksi, trifluormetil, nitro, cijano, amino, C1-C10-alkil, =CH2, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil, i C1-C10-alkoksi, od kojih svaki prema potrebi može biti supstituiran tamo gdje je to moguće s jednim ili više supstituenata iz skupine koju čine C1-C8-alkil, C2-C8-alkenil, C2-C8-alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, hidroksi, c1-c8-alkoksi, ariloski, tiol, C1-C8-tioalkoksi, halogen, cijano, nitro, amino, karboksi, karboksialkil, karboksiaril, amidino, gvanidino, trifluormetil; i Y je odabran iz skupine koju čine heterocikl, C1-C6-alkil, C3-C6-cikloalkil, C2-C6-alkenil, i C2-C6-alkinil, od kojih je svaki prema potrebi supstituiran s jednim ili više halogenih, ili NHR9, gdje R9 predstavlja vodik, C1-C6-alkil, C3-C6-cikloalkil, C2-C6-alkenil, i- C2-C6-alkinil.
5. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time, da svaki od R1, R2, R3, i R4 predstavlja H; G je C1-C5-alkilen supstituiran s najmanje jednim halogenim; i Y je C1-C6-alkil.
6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da svaki od R1, R2, R3, i R4 predstavlja H; Y je C1-C10-haloalkil ili C1-C10-alkil; i G je odabran između skupina formule (CH2)p-(CX1X2)r-(CH2)s-Q-(CH2)t-(CX3X4)u-(CH2)v, gdje p, r, s, t, u i v neovisno predstavljaju 0 do 3, a Q je kisik, C=O, S(O)a, gdje a je 0 do 2, pod uvjetom da, ako a je 1 ili 2, G mora sadržavati halogen, ili NR12, gdje R12 predstavlja vodik ili C1-C10-alkil, koji prema potrebi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-ClQ-alkil, C1-C10-alkoksi, hidroksi, trifluormetil, cijano, nitro, amino i halogen.
7. Spoj, naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine : 4,4-difluor-N5-(1-iminoetil)-L-ornitin dihidroklorid; 4,4-difluor-N6-(1-iminoetil)-L-lizin dihidroklorid; 5,5-difluor-N6-(1-iminoetil)-L-lizin dihidroklorid; N6-(2,2,2,-trifluor-1-iminoetil)-L-lizin dihidroklorid; N-(2,2,2,-triklor-1-iminoetil)-L-lizin dihidroklorid; N-(2,2,-difluor-1-iminoetil)-L-lizin dihidroklorid; (±)-E-2-amino-6-(1-imino-2-fluoretilamino)-heks-4-enska kiselina dihidroklorid; (±)-2-amino-6-(1-imino-2-fluoretilamino)-heks-4-inska kiselina hidroklorid; 1-(1-imino-2-fluoretilaminometil)-2-(1-karboksilna kiselina aminoetil)ciklopropan dihidroklorid; 2-amino-5-eksometilen-6-(1-imino-2-fluoretilamino)-heksanska kiselina dihidroklorid; 2-amino-5-ciklopropil-6-(1-imino-2-fluoretilamino)-heksanska kiselina dihidroklorid; 2-amino-5-metil-6-(1-imino-2-fluoretilamino)-heksanska kiselina dihidroklorid; 2-amino-4-eksometilen-6-(1-imino-2-fluoretilamino)-heksanska kiselina dihidroklorid; N-1-imino-2-fluoretil-4-oksalizin dihidroklorid; N-1-imino-2-fluoretil-4-oksahomolizin dihidroklorid; 5-fluor-N6-(1-iminoetil)-D,L-lizin dihidroklorid; N-(1-iminoetil)-2-amino-1,1-difluoretil-L-cistein dihidroklorid; N-(1-iminoetil)-2-amino-1,1-difluoretil-D,L-homocistein dihidroklorid; N5-(1-iminoetil)-3-trifluormetil-2,5-diaminopentanska kiselina dihidroklorid; N6-(2-klor-2,2-difluor-1-iminoetil)-L-lizin dihidroklorid; N6-(2-fluor-1-iminoetil)-L-lizin dihidroklorid; 5-fluor-N6-(1-tiofen-2-il)-1-iminoetil)-D,L-lizin; N-(2-fluor-1-iminoetil)-3-aminopropil-L-cistein dihidroklorid; N-(2-fluor-1-iminoetil)-2-aminoetil-L-cistein dihidroklorid; N-(2-fluor-1-iminoetil)-2-aminoetil-D,L-homocistein dihidroklorid; N-(2-fluor-1-iminoetil)-2-aminoetil-L-homocistein dihidroklorid; N-(2-klor-2,2-difluor-1-iminoetil)-3-aminoetil-D,L-homocistein dihidroklorid; N-(2,2-difluor-1-iminoetil)-2-aminoetil-D,L-homocistein dihidroklorid; N-2-fluor-1-iminoetil)-3-aminopropil-D,L-homocistein dihidroklorid; N-(2-fluor-1-iminoetil)-2-aminoetil-D,L-bishomocistein dihidroklorid; 2-[N-(2-fluor-1-iminoetil)-aminometil]-5-[2(S)-amino-propionska kiselina-3-il]-tiofen dihidroklorid; i N6-(2-klor-1-iminoetil)-L-lizin dihidroklorid.
8. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine: N-(2-fluor-1-iminoetil)-3-aminopropil-L-cistein dihidroklorid; N-(2-fluor-1-iminoetil)-2-aminoetil-L-cistein dihidroklorid; N-(2-fluor-1-iminoetil)-2-aminoetil-D,L-homocistein dihidroklorid; i N-(2-fluor-1-iminoetil)-3-aminoetil-L-homocistein dihidroklorid.
9. Upotreba spoja prema zahtjevima 1, 2, 4, 5, 6, 7 ili 8, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za inhibiciju sinteze dušikovog oksida u subjektu kojem je potrebna takova inhibicija.
10. Upotreba spoja prema zahtjevima 1, 2, 4, 5, 6, 7 ili 8, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za inhibiciju selektivnu inhibiciju sinteze dušikovog oksida kojeg proizvodi NO sintaza, koju se može inducirati, više od dušikovog oksida kojeg proizvedu konstitutivni oblici NO sintaze u subjektu kojem je potrebna takova selektivna inhibicija.
11. Upotreba spoja prema zahtjevima 1, 2, 4, 5, 6, 7 ili 8, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za sniženje razine dušikovog oksida u subjektu kojem je potrebno takovo sniženje.
12. Farmaceutski sastav, naznačen time, da sadrži spoj prema zahtjevima 1, 2, 4, 5, 6, 7 ili 8 zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
HR20000595A 1998-03-11 2000-09-08 Halogenated amidino amino acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors HRP20000595A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3828498A 1998-03-11 1998-03-11
PCT/US1999/003728 WO1999046240A2 (en) 1998-03-11 1999-03-04 Halogenated amidino amino acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20000595A2 true HRP20000595A2 (en) 2001-04-30

Family

ID=21899068

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000595A HRP20000595A2 (en) 1998-03-11 2000-09-08 Halogenated amidino amino acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6344483B1 (hr)
EP (2) EP1062201B1 (hr)
JP (1) JP2002506056A (hr)
KR (1) KR20010034598A (hr)
CN (1) CN1171861C (hr)
AP (1) AP2000001900A0 (hr)
AR (1) AR018159A1 (hr)
AT (1) ATE277894T1 (hr)
AU (1) AU746235B2 (hr)
BG (1) BG104766A (hr)
BR (1) BR9908702A (hr)
CA (1) CA2322873A1 (hr)
CU (1) CU23047A3 (hr)
DE (1) DE69920670T2 (hr)
EA (1) EA200000826A1 (hr)
EE (1) EE200000519A (hr)
ES (1) ES2239839T3 (hr)
GE (1) GEP20043179B (hr)
HR (1) HRP20000595A2 (hr)
HU (1) HUP0101467A3 (hr)
ID (1) ID26208A (hr)
IL (1) IL137654A0 (hr)
IS (1) IS5583A (hr)
NO (1) NO20004531L (hr)
NZ (1) NZ506721A (hr)
OA (1) OA11901A (hr)
PL (1) PL343380A1 (hr)
PT (1) PT1062201E (hr)
SI (1) SI1062201T1 (hr)
SK (1) SK13012000A3 (hr)
TR (1) TR200002605T2 (hr)
UA (1) UA67767C2 (hr)
WO (1) WO1999046240A2 (hr)
YU (1) YU52200A (hr)
ZA (1) ZA991894B (hr)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100835265B1 (ko) 2000-03-24 2008-06-09 파마시아 코포레이션 산화 질소 신타아제 억제제로 유용한 아미디노 화합물 및그들의 염
US6787668B2 (en) 2000-04-13 2004-09-07 Pharmacia Corporation 2-amino-4,5 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
AR034120A1 (es) 2000-04-13 2004-02-04 Pharmacia Corp Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-4,5 heptenoico, composicion farmaceutica que lo comprende y el uso de dicho compuesto y dicha composicion en la fabricacion de un medicamento para inhibir o modular la sintesis de acido nitrico
AR032318A1 (es) 2000-04-13 2003-11-05 Pharmacia Corp Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-5,6 heptenoico; composicion farmaceutica que lo comprende y su uso en la fabricacion de un medicamento util como inhibidor de la oxido nitrico sintetasa
US6956131B2 (en) 2000-04-13 2005-10-18 Pharmacia Corporation 2-amino-3, 4 heptenoic compounds useful as nitric oxide synthase inhibitors
AR030416A1 (es) 2000-04-13 2003-08-20 Pharmacia Corp COMPUESTO DERIVADO HALOGENADO DEL ACIDO 2-AMINO-3,4 HEPTENOICO, COMPOSICION FARMACEUTICA QUE LO COMPRENDE Y SU USO EN LA FABRICACION DE UN MEDICAMENTO uTIL COMO INHIBIDOR DE LA OXIDO NITRICO SINTETASA
US6545170B2 (en) 2000-04-13 2003-04-08 Pharmacia Corporation 2-amino-5, 6 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
AR035585A1 (es) * 2000-09-15 2004-06-16 Pharmacia Corp Derivados del acido 2-amino-2-alquil-4-heptenoico, composicion farmaceutica y su uso en la fabricacion de medicamentos
AR031608A1 (es) * 2000-09-15 2003-09-24 Pharmacia Corp Derivados de los acidos 2-amino-2-alquil-3-hexenoico y -hexinoico utiles como inhibidores de oxido nitrico sintetasa
AR031609A1 (es) * 2000-09-15 2003-09-24 Pharmacia Corp Derivados de acido 2-amino-2-alquil-3 heptenoico y heptinoico utiles como inhibidores de oxido nitrico sintetasa
AR031129A1 (es) 2000-09-15 2003-09-10 Pharmacia Corp Derivados de los acidos 2-amino-2-alquil-4-hexenoico y -hexinoico utiles como inhibidores de oxido nitrico sintetasa
GB0031179D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
US6613280B2 (en) * 2001-03-20 2003-09-02 Therox, Inc. Disposable cartridge for producing gas-enriched fluids
US6582387B2 (en) * 2001-03-20 2003-06-24 Therox, Inc. System for enriching a bodily fluid with a gas
US7012098B2 (en) 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
JP2005532321A (ja) * 2002-05-16 2005-10-27 ファルマシア コーポレーション 呼吸器の疾患および状態の、選択的ｉＮＯＳ阻害剤とＰＤＥ阻害剤による治療方法、ならびにそのための組成物
MX2007007590A (es) * 2004-12-22 2007-12-10 Ambrx Inc Composiciones que contienen, metodos que involucran y usos de aminoacidos no naturales y polipeptidos.
EP1858850B1 (en) * 2005-03-14 2015-01-21 Janssen Pharmaceutica NV Process for the preparation of opioid modulators
SI1954710T1 (sl) * 2005-11-08 2011-08-31 Ambrx Inc Pospeĺ evala za modifikacijo nenaravnih aminokislin in nenaravnih peptidov aminokislin
AU2006326404B2 (en) 2005-12-14 2011-11-03 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acids and polypeptides
KR101103720B1 (ko) * 2011-06-02 2012-01-11 한국건설기술연구원 자연환기에 의한 중공층의 온도제어가 가능한 일체형 다중유리 복합창짝
ES2777939T3 (es) 2013-09-09 2020-08-06 Canimguide Therapeutics Ab Moduladores del sistema inmunitario
AU2016229309B2 (en) 2015-03-06 2021-12-02 Canimguide Therapeutics Ab Immune system modulators and compositions

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9127376D0 (en) * 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
GB9312761D0 (en) * 1993-06-21 1993-08-04 Wellcome Found Amino acid derivatives
DE69529101T2 (de) 1994-06-15 2003-11-13 Wellcome Found Zwischenprodukte verwendbar in der Herstellung von Enzym-Inhibitoren
GB9425701D0 (en) * 1994-12-20 1995-02-22 Wellcome Found Enzyme inhibitors
US5981511A (en) * 1996-03-06 1999-11-09 G.D. Searle & Co. Hydroxyamidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US5945408A (en) * 1996-03-06 1999-08-31 G.D. Searle & Co. Hydroxyanidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20043179B (en) 2004-02-25
US6344483B1 (en) 2002-02-05
AP2000001900A0 (en) 2000-09-30
EE200000519A (et) 2002-02-15
CN1171861C (zh) 2004-10-20
SK13012000A3 (sk) 2001-06-11
CU23047A3 (es) 2005-04-26
AU746235B2 (en) 2002-04-18
PL343380A1 (en) 2001-08-13
JP2002506056A (ja) 2002-02-26
ZA991894B (en) 1999-09-27
NZ506721A (en) 2003-07-25
EP1062201A2 (en) 2000-12-27
CA2322873A1 (en) 1999-09-16
IL137654A0 (en) 2001-10-31
BG104766A (bg) 2001-03-30
EA200000826A1 (ru) 2001-04-23
NO20004531L (no) 2000-10-30
AR018159A1 (es) 2001-10-31
EP1415982A1 (en) 2004-05-06
HUP0101467A2 (hu) 2001-08-28
ES2239839T3 (es) 2005-10-01
OA11901A (en) 2006-04-10
AU2778699A (en) 1999-09-27
ATE277894T1 (de) 2004-10-15
YU52200A (sh) 2002-09-19
NO20004531D0 (no) 2000-09-11
ID26208A (id) 2000-11-07
KR20010034598A (ko) 2001-04-25
HUP0101467A3 (en) 2003-03-28
UA67767C2 (uk) 2004-07-15
BR9908702A (pt) 2000-11-21
CN1292779A (zh) 2001-04-25
WO1999046240A2 (en) 1999-09-16
WO1999046240A3 (en) 1999-11-11
DE69920670D1 (de) 2004-11-04
TR200002605T2 (tr) 2000-12-21
IS5583A (is) 2000-08-04
EP1062201B1 (en) 2004-09-29
SI1062201T1 (en) 2005-10-31
PT1062201E (pt) 2005-02-28
DE69920670T2 (de) 2006-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20000595A2 (en) Halogenated amidino amino acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
RU2136661C1 (ru) Амидинопроизводные, их применение и фармацевтическая композиция
EP0751930B1 (en) Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
EP1689713B1 (en) Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer s disease
US20020055543A1 (en) N-(aroyl)glycine hydroxamic acid derivatives and related compounds
US5821267A (en) Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
EP0885188B1 (en) Hydroxyamidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
PT790987E (pt) Derivados de aminoterazole uteis como inibidores da sintase do oxido nitrico
CN110573497A (zh) 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
US6207708B1 (en) Hydroxyamidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
KR19990014671A (ko) 고리형 아미딘으로부터 유도된 산화질소 신타제 저해제
WO1994012163A1 (en) 2-nitroaryl and 2-cyanoaryl compounds as regulators of nitric oxide synthase
WO2000026195A1 (en) Novel amino acid heterocyclic amide derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6136829A (en) Oxathiadiazole derivatives usful as iNOS inhibitors
HU211517A9 (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP3983068B1 (en) Novel arginase inhibitors
EP1228054A1 (en) Compounds and their use as cysteine protease inhibitors
US6277871B1 (en) Inhibitors of protein isoprenyl transferases
JP2008508335A (ja) Ｍａｏｂインヒビターとしてのベンジルオキシ誘導体
AU733001B2 (en) 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents
MXPA00008764A (en) Halogenated amidino amino acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
CZ20003287A3 (cs) Halogenované deriváty amidinoaminokyselin použitelné jako inhibitory NO-synthasy
US6576780B1 (en) Hydroxyamidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
JP2000219663A (ja) Ｎδ−置換アミノオルニチン誘導体及びその塩

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20040223

Year of fee payment: 6

OBST Application withdrawn