BG104766A - Производни на халогенирани амидиноаминокиселини, ефикасни като инхибитори на азотно - окисна синтеза - Google Patents

Производни на халогенирани амидиноаминокиселини, ефикасни като инхибитори на азотно - окисна синтеза Download PDF

Info

Publication number
BG104766A
BG104766A BG104766A BG10476600A BG104766A BG 104766 A BG104766 A BG 104766A BG 104766 A BG104766 A BG 104766A BG 10476600 A BG10476600 A BG 10476600A BG 104766 A BG104766 A BG 104766A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
dihydrochloride
group
amino
halogen
Prior art date
Application number
BG104766A
Other languages
English (en)
Inventor
Ann HALLINAN
Barnett PITZEL
Dale SPANGLER
Arija Bergmanis
Timothy Hagen
Sofya Tsymbalov
Mihaly Toth
Keith Webber
Donala HANSEN
Alik AWASTHI
Original Assignee
G.D. Searle @ Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by G.D. Searle @ Co filed Critical G.D. Searle @ Co
Publication of BG104766A publication Critical patent/BG104766A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до производни на халогенирани амидиноаминокиселини като инхибитори на азотно-окисната синтаза с формула, в която значенията на заместителите са дадени в описанието, или до техни фармацевтично приемливи соли.

Description

ПРОИЗВОДНИ НА ХАЛ ОГЕНИРАНИ АМИДИНОАМИНОКИСЕЛИНИ, ЕФИКАСНИ КАТО ИНХИБИТОРИ НА АЗОТНО-ОКИСНА СИНТАЗА Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до производни на халогенирани амидиноаминокиселмни и тяхното приложение при терапия, по-специално като инхибитори на азотно-окисната синтаза.
Предшестващо състояние на техниката
Известно е, че от началото на 80-те години васкуларната релаксация, причинена от ацетилхолин, зависи от присъствието на васкуларен ендотелиум и тази активност се приписва на лабилен хуморален фак- • · X · · · ··· ·· ·· · “ · · · · · ·· • · · ···· · · ·· • ···· · · · ··· · · · ·· • · ·· ····· тор, наречен отпускащ фактор, получен от ендотелиум (RDRF). Активността на азотния окис (N0) като вазодилатор е известна повече от 100 години. Още повече, азотният окис е активен компонент на нитровазодилатори, като амилнитрит, глицерилтринитрат и други нитровазодилатори. Настоящото идентифициране на отпускащия фактор, получен от ендотелиум, като азотен окис, се припокрива с откриването на биохимичен път, посредством който азотният окис се синтезира от аминокиселината L-аргинин посредством ензима азотно-окисна синтаза.
ф Азотният окис е ендогенен стимулатор на разтворимата г^анилатна циклаза. В допълнение към зависимата от ендотелиума релаксация, азотен окис се въвежда в редица биологични функции, включващи цитотоксичността на фагоцитни клетки и комуникацията между клетките в централната нервна система (Виж, Moncada et al., Biochemical Pharmacology, 38,1709-1715, 1989; Moncada et al., Pharmacological Reviews, 43,109-142,1991). Излишъкът от продуциран азотен окис изглежда се включва в редица паталогични състояния, по-специално, състояния, които включват системна хипотензия, като токсичен шок, септичен шок и терапия с различни цитокини (Kerwin et al., J. Medicinal Chemistry, 38,4343^362,1995).
Синтезата на азотен окис от L-аргинин може да бъде подтисната посредством аналог на L-аргинина. Предлагат се L-N-монометиларгинин (L-NMMA) и терапевтично приложение на L-N-монометиларгинина за лечение на токсичен шок и други видове системна хипотензия (WO 91/04024 и GB-A-2240041). В WO 91/04024 и ЕР-А-0446699 се предлага, също така, терапевтично приложение на инхибиторите на азотно-окисната синтаза, отличаващи се от L-N-монометиларгинина, използвани за същата цел.
Напоследък е изяснено, че съществуват поне три вида азотноокисна синтаза, а именно:
· ·· · • · ·· • · ·· • · ·99 9
99
9999 • ft · • ·· • · · · · •9
999 9»
999 9
9
9
9 99
9 99 (i) съставен, зависим от Са^/калмодулин ензим, намиращ се в ендотелиума, който освобождава азотен окис в отговор на рецепторно или физично стимулиране.
(и) съставен, зависим от Са^/калмодулин ензим, намиращ се в мозъка, който освобождава азотен окис в отговор на рецепторно или физично стимулиране.
(iii) независим от Са4^ ензим, който се възбужда след активиране на васкуларния гладък мускул, макрофагите, ендотелиалните клетки и
редица други клетки посредством ендотоксин и цитокини. Веднъж проявила се, тази индуцируема азотао-окисна синтаза освобождава азотен окис непрекъснато в продължение на дълго време.
Азотният окис, освободен от двата съставни ензима, действа по преобразуващ механизъм, подчертаващ различни физиологични реакции. Азотният окис, продуциран от индуцируем ензим, представлява цитотоксична молекула за туморни клетки и нашествие на микроорганизми. Ясно е, също така, че вредните ефекти на производството на из лишък от азотен окис, в частност, при патологична вазодилатация и увреждане на тъкани, могат да бъдат резултат от ефектите на азотен окис, синтезиран посредством индуцируема азотно-окисна синтаза (Knowles and Moncada, Biochem.J., 298,249-258,1994; Billiar et al., Annals of Surgery, 221,339-349,1995; Davies et al., 1995).
Съществува, също така, силно доказателство, че азотният окис може да бъде въвлечен в дегенерацията на хрущялите, която се проявява при различни болестни състояния, като артрит, и, също така, е известно, че синтезата на азотен окис се ускорява при ревматоиден артрит и остеоартрит (Mclnnes et al., J.Exp.Med., 184,1519-1524,1996; Sakurai et al., J.Clin.Invest., 96,2357-2363,1995). Следователно, състоянията, при които има предимство понижаването на продуцирането на азотен окис от L-аргинин, включват автоимунни и/или възпалителни състоя• · ····
4·· « ·
ния, свързани със ставите, например, артрит, възпаление на червата, кардиоваскуларна исхемия, диабет, диабетична ретинопатия, нефропа тия, кардиомиопатия, конгестивно сърдечно увреждане, миокардит, ате-
росклероза, мигрена, спазми на хранопровода, диарея, възпалителен чревен синдром, диетична фиброза, емфизем, астма, хронична обструктивна болест на белия дроб, бронхиектазия, дискова херния, затлъстяване, псориазис, розацея, контактен дерматит, хипералгезия (алодиния), церебрална исхемия [както фокална исхемия, тромботичен удар, така и глобална исхемия (вторична за блокиране на сърцето)], множествена склероза и други болести на централната нервна система, свързани с азотен окис, например, болест на Parkinson и болест на Alzheimer, ри нит, рак и други нарушения, свързани с азотен окис, включващи зави-
симост към опиати при пациенти, нуждаещи се от продължително приемане на наркотични аналгетици и зависимост към бензодиазепин при пациенти, приемащи бензодиазепини, и друго поведение на пристрастност, например, разстройства, свързани с никотин или хранене (Kerwin et al., J.Medicinal Chemistry, 38,4343-4362,1995; Knowles and Moncada, BiochemJ., 298,249-258,1994; Davies et al., 1995; Pfeilschifter et al., Cell Biology International, 20, 51-58,1996).
Други състояния, при които е предимство подтискането на продуцирането на азотен окис от L-аргинин, включват системна хипотензия, свързана с септичен и/или токсичен шок, индуциран от редица агенти; терапия с цитокини като TNF, IL-1 и IL-2; и като добавка за краткотрайно подтискане на имунната система при трансплантната терапия (E.Kelly et al., J.Partent.Ent.Nutri., 19,234-238,1995; S.Moncada and E.Higgs, FASEB J., 9,1319-1330,1995; R.G.Kilboum et al., CritCare Med., 23,1018-1024,1995).
Напоследък е установено, че азотният окис е невротрансмитер при болки в гръбначния мозък. Показано е, че администрирането на ин-
• · ·· · • · · • ···· • · *·· · ··· • · • · ·· • · ·· • · ·· • · ··
99*· ·· хибитори на азотно-окисната синтаза при пациенти с хронична болка и, по-специално, хронично главоболие, свързано с кръвното налягане, понижава нивото на болката. (The Lancet, 353:256-257,287-289,1999).
Някои от досега използваните в терапията инхибитори на азотноокисната синтаза и по-специално, L-N-монометиларгинин, не са селективни; те инхибират както съставната, така и индуцируемата азотноокисна синтаза. Използването на такъв неселективен инхибитор на азотно-окисната синтаза изисква голямо внимание за да се избегнат
потенциално сериозни последици от свръхподтискането на съставната азотно-окисна синтаза, включващи високо кръвно налягане, възможна тромбоза и увреждане на тъканите. По-специално, в случай на терапевтично приложение на L-N-монометиларгинин за лечение на токсичен шок се препоръчва, през време на лечението непрекъснато да се контролира кръвното налягане на пациента. Следователно, докато неселективните инхибитори на азотно-окисната синтаза имат терапевтично приложение, при условие, че се вземат подходящи предпазни мерки, инхибиторите на азотно-окисната синтаза, които са селективни в такъв смисъл, че подтискат индуцируемата азотно-окисна синтаза в значително по-голяма степен отколкото съставните изоформи на азотно-окисната синтаза, са от голяма терапевтична полза и по-лесно се прилагат (S.Moncada and E.Higgs, FASEB J., 9,1319-1330,1995).
B WO 96/35677, WO 96/33175, WO 96/15120, WO 95/11014 WO 95/11231, WO 95/25717, WO 95/24382, WO 94/12165, WO 94/14780, WO 93/13055, EP-0446699 Al и U.S.Pat. No 5,132,453 са описани съединения, които подтискат синтезата на азотен окис и преференциално понижават индуцируемата изоформа на азотно-окисната синтаза. Описанията са дадени за сравнение.
ϋϋ
9
9
999
9 • · ···· ·· • · • · • · · • ·
Техническа същност на изобретението е· е · • · • · • ·
В широк аспект, настоящото изобретение се отнася до инхибиране или регулиране на синтезата на азотен окис при пациенти, които се нуждаят от такова инхибиране или регулиране, чрез администриране на съединение, което преференциално инхибира или регулира индуцируемата изоформа на азотно-окисната синтаза над съставните форми на азотно-окисната синтаза. Друг обект на настоящото изобретение е пони жаване на нивата на азотен окис при пациенти, които се нуждаят от такова понижаване.
Настоящото изобретение се отнася до халогениране на производни на амидиноаминокиселини до постигане на активност и биоактивност на инхибиторите на азотно-окисната синтаза. Халогенирането променя базиЧността на амидиновата част и повишава потентността и осигурява по-дълъг полуживотin vivo като инхибиторите на азотно-окисна та синтаза.
Съединенията, съгласно настоящото изобретение са представени посредством халогенирани амидинови съединения сформула (I): о , II „
R3 CR11
r4/
γ или техни фармацевтично приемливи соли, в която:
R1 се подбира от групата, състояща се от водород, Ci-C10 алкил, СгС10 алкенил и Сг-Сю алкинил;
R2 се подбира от групата, състояща се от водород, Ср-Сю алкил, Сз-Сю алкенил, Сз-Сю алкинил и или R или S алфа-аминокиселина;
·· · · . . ’ ·· ·· ··· ί .: : «...
·» · * · ·· ♦ ! *·
RJ и R4 независимо едий‘бт Друг се подбират of Урупата, състояща се от водород, Ci-C10 алкил, С^Сю алкенил, Сз-Сю алкинил и NO2; където R1, R2, R3 и R4 е възможно да бъдат заменени от групата, състояща се от нисш алкил, нисш алкенил, нисш алкинил, циклоалкил,
хетероциклил, арил, хетероарил, хидрокси, нисш алкокси, арилокси, тиол, нисш тиоалкокси, халоген, циано, нитро, амино, карбокси, карбоксиалкил, карбоксиарил, амидино или гуанидино;
R11 се подбира от групата, състояща се от хидроксил и R или S алфа-аминокиселина;
G се подбира от групата, състояща се от Ci-Сю алкилен, ОгСю алкенилен и СгС10 алкинилен, всеки от които може да бъде заместен с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, трифлуорметил, нитро, циано, амино, Ci-Cw алкил, =СН2, Сг-Сю алкенил, Сг-Сю алкинил и СрСю алкокси, всеки от които може да бъде заместен със заместител, подбран от групата, състояща се от нисш алкил, нисш алкенил, нисш алкинил, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил, хидрокси, нисш алкокси, арилокси, тиол, нисш тиоалкокси, халоген, циано, нитро, амино, карбокси, карбоксиалкил, карбоксиарил, амидино, гуанидино, трифлуорметил и нитро;
G се подбира от формулата (CH2)p-(CX1X2)r(CH2)g-Q-(CH2)t(схЪГмсн,),, в която р, г, s, t, u, ν независимо един от друг са от 0 до 3 и Q е кислород, С=О, S(O)a, където а е от 0 до 2, при условие че, когато а е 1 или 2, G трябва да съдържа халоген или NR12, където R12 е водород или Cj-Сю алкил, който може да бъде заместен с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от СрСю алкил, СрСю алкокси, хидрокси, трифлуорметил, циано, нитро, амино и халоген;
G се подбира от формулата ЧСНаМСХ^МСНз^АЧСЩ)*· (СХ X )j-(CH2)h, в която w, у, z, k, j, h независимо един от друг са от 0 до 3 и А е от 3 до 6-членен карбоциклен радикал, който може да бъде
ф ф ф ф ww·· заместен с един или повече зайЬсТктеля; подбрани 6ф групата, състояща се от халоген, СрСю алкил, СрСю алкокси, хидрокси, трифлуорметил, циано, нитро и амино, всеки от който може да бъде заместен с халоген или С1-Сю алкил, при условие че, G се подбира от формулата -(CH2)w(СХ5Хбу(СН2)гА-{СН2)г(СХ7Х8)|ЧСН2)ь, Y трябва да съдържа халоген;
X1, X2, X3, X4, Xs, X6, X7, X® независимо един от друг могат да не присъстват или да бъдат водород, халоген, Ci-Сю алкил, “СНг, Сг-Сю алкенил или Сг-Сю алкинил, където СрСю алкил, =СНг, Сг-Сю алкенил или Сг-Сю алкинил могат да бъдат заместени с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от нисш алкил, нисш алкенил, нисш алкинил, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил, хидрокси, нисш алкокси, арилокси, тиол, нисш тиоалкокси, халоген, циано, нитро, амино, карбокси, карбоксиалкил, карбоксиарил, амидино, гуанидино, трифлуорметил и нитро;
Y се подбира от групата, състояща се от хетероцикъл, СрСю халоалкил, СгСюДИхалоалкил, Cj-Сю трихалоалкил, СрСю алкил, СуСю циклоалкил, Сг-Сю алкенил и Сг-Сю алкинил, всеки от който може да бъде заместен с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, трифлуорметил, циано, нитро, амино, Ci-Сю алкил, Сг-Сю алкенил, Сг-Сю алкинил и СрСю алкокси;
Y може да бъде NR’R10, където R9 и R10 независимо един от друг се подбират от групата, състояща се от водород, СрСю алкил, СуСю циклоалкил, Сг-Сю алкенил, Сг-Сю алкинил, нитро, амино, арил и СрСю аралкил;
при условие, че поне един от G или Y съдържат халоген.
Съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат да съществуват в геометрични или стереоизомерни форми. Настоящото изобретение включва всички такива съединения, включващи цис- и транс-геометрични изомери, Е- и Z-геометрични изомери, R- и S-енантиомери, · • · · · · · диастереомери, d-изомери, 1-избмери, ^Хнирацсмични смеси и други техни смеси, попадащи в обхвата на настоящото изобретение.
Обект на настоящото изобретение са и съединения, ефикасни като инхибитори на азотно-окисната синтаза. Тези съединения също преференциално инхибират индуцируемата форма пред съставната форма поне 3 пъти.
Друг обект на настоящото изобретениеса и съединения, които са поселективни от известните на специалистите в областта.
Подробно описание на изобретението
Предпочита се, съединенията, съгласно настоящото изобретение, да бъдат халогенирани амидинови съединения с формула (I):
о
или техни фармацевтично приемливи соли, в която:
R1 се подбира от групата, състояща се от водород, Ci-Сю алкил, Сг-Сю алкенил и С^Сю алкинил;
R2 се подбира от групата, състояща се от водород, Ci-Сю алкил, Сг-Сю алкенил, Сг-Сю алкинил и или R или S алфа-аминокиселина;
R3 и R4 независимо един от друг се подбират от групата, състояща се от водород, СрСщ алкил, Сг-Сю алкенил, Сг-Сю алкинил и NO2;
където R1, R2, R3 и R4 е възможно да бъдат заменени от групата, състояща се от нисш ажил, <нисш алкенил, нисш алкинил, циклоалкил, хетероциклил, арил; хетероарил, хидрокси, нисш алкокси, арилокси, • . 10 ,, ·: : . : . .··..··.
: ··:· ·: : ··; · · ·’ .* :
тиол, нисш тиоалкокси, халогеН* цйано,*питро, амино? карбокси, кар боксиалкил, карбоксиарил, амидино или гуанидино;
R11 се подбира от групата, състояща се от хидроксил и R или S алфа-аминокиселина;
G се подбира от групата, състояща се от Ci-Cw алкилен, Су-Сю алкенилен и С2-С10 алкинилен, всеки от които може да бъде заместен с
един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, трифлуорметил, нитро, циано, амино, Ci-C10 алкил, =€Н2, С2-С10 алкенил, С2-С10 алкинил и Ci-C10 алкокси, всеки от които може да бъде заместен със заместител, подбран от групата, състояща се от нисш алкил, нисш алкенил, нисш алкинил, циклоалкил, хетероцик лил, арил, хетероарил, хидрокси, нисш алкокси, арилокси, тиол, нисш тиоалкокси, халоген, циано, нитро, амино, карбокси, карбоксиалкил, карбоксиарил, амидино, гуанидино, трифлуорметил и нитро;
G се подбира от формулата (СН2)р-(СХ1Х2)г(СН2)вЧНСН2\(СхЪГмсн^, в която р, г, s, t, u, ν независимо един от друг са от 0 до 3 и Q е кислород, С=О, S(O)a, където а е от 0 до 2, при условие че, когато а е 1 или 2, G трябва да съдържа халоген или NR12, където R12 е водород или Cj-Cio алкил, който може да бъде заместен с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от Ci-C10 алкил, С1-Сю алкокси, хидрокси, трифлуорметил, циано, нитро, амино и халоген;
G се подбира от формулата -(СНг^СХ^^СНг^А-^СНгХ(СХ X НСНзК в която w, у, z, k, j, h независимо един от друг са от 0 до 3 и А е от 3 до 6-членен карбоциклен радикал, който може да бъде заместен с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от халоген, СрСю алкил, СрСю алкокси, хидрокси, трифлуорметил, циано, нитро и амино, всеки от който може да бъде заместен с халоген или С1-С10 алкил, при условие че, G се подбира от формулата -(СНгХг (СХ^^СНг^А-^СНгХ-ССХ^^-ССНг)^ Y трябва да съдържа халоген;
. . 11 ,, : · . ::::::::
• ···· · · · ·«· · · · а Λ
X1, X2, XJ, X\ XJ, X°, ЗС/Х^незаЬисйло еДйн tfr друг могат да не присъстват или да бъдат водород, халоген, Ci-Сю алкил, =СНг, Сг-Сю алкенил или Сг-Сю алкинил, където Ci-C10 алкил, =СНг, Сг-Сю алкенил или Сг-Сю алкинил могат да бъдат заместени с един или повече заме стителя, подбрани от групата, състояща се от нисш алкил, нисш алке нил, нисш алкинил, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил, хид-
рокси, нисш алкокси, арилокси, тиол, нисш тиоалкокси, халоген, циано, нитро, амино, карбокси, карбоксиалкил, карбоксиарил, амидино, гуанидино, трифлуорметил и нитро;
Y се подбира от групата, състояща се от хетероцикъл, Ci-Сю халоалкил, СрСюДИхалоалкил, Ci-Сю трихалоалкил, Ci-Сю алкил, С3-Сю циклоалкил, Сг-Сю алкенил и Сг-Сю алкинил, всеки от който може да бъде заместен с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, трифлуорметил, циано, нитро, амино, Ci-Сю алкил, Сг-Сю алкенил, С^-Сю алкинил и Cj-Сю алкокси;
Y може да бъде NR9R10, където R9 и R10 независимо един от друг се подбират от групата, състояща се от водород, Cj-Сю алкил, С3-Сю циклоалкил, Сг-Сю алкенил, Сг-С10 алкинил, нитро, амино, арил и Cj-Сю
аралкил;
при условие, че поне един от G или Y съдържат халоген.
Повече се предпочита, съединенията, съгласно настоящото изобретение, да бъдат с формула (I), в която:
G се подбира от формулата (CH2)p-(CX1X2)r-(CH2)e-Q-(CH2)t(СхЪСмсНзк в която р, г, s, t, u, ν независимо един от друг са от 0 до 3 и Q е кислород, С=О, S(O)a, където а е от 0 до 2, при условие че, когато а е 1 или 2, G трябва да съдържа халоген или NR12, където R12 е водород или Ci-Сю алкил, който може да бъде заместен с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от СрСю алкил, СрСю алкокси, хидрокси, трифлуорметил циано, нитро, амино и халоген; и .·· ·· ·· ·· • · · ···· · ·
Υ се подбира от групата,* ‘съсТояща*сечзт СнСшяАлоалкил, Ci-Сю дихалоалкил, СгСюТрихалоалкил, СрСю алкил, Сз-Сю циклоалкил, Сг
Сю алкенил и С2-Сю алкинил.
Повече се предпочита, съединенията, съгласно настоящото изобретение, да бъдат с формула (I), в която:
R1 и R2 са водород;
R3 и R4 са независимо един от друг водород или ΝΟ2;
G се подбира от формулата (CH2)p4CX1X2)r-(CH2)B-Q-(CH2)t(СХ^^-ССНгХ, в която р, г, s, t, u, ν независимо един от друг са от 0 до 3 и Q е кислород, С=О, S(O)a, където а е от 0 до 2, при условие че, когато а е 1 или 2, G трябва да съдържа халоген или NR12, където R12 е водород или Ci-Сю алкил, който може да бъде заместен с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от СрСю алкил, Ci-Сю алкокси, хидрокси, трифлуорметил, циано, нитро, амино и халоген; и
Y се подбира от групата, състояща се от С]-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил, СгСб алкенил и С2-С6 алкинил, всеки от които може да бъде заместен с един или повече халогени, или NHR9, където R9 е водород, Ci-C« алкил, Сз-Сб циклоалкил, Сг-Сб алкенил и Сг-Сб алкинил.
Повече се предпочита, съединенията, съгласно настоящото изобретение, да бъдат с формула (I), в която:
R1, R2, R3 и R4 са водород; и
Y е С1-Сб алкил, възможно заместен поне с един халоген.
Най-много се предпочита, съединенията, съгласно настоящото изобретение, да се подберат от групата, състояща се от: Н-(2-флуор-1 -иминоетил)-3-аминопропил-Ь-цистеин дихидрохлорид; К-(2-флуор-1 -иминоетил)-2-аминоетил-Ь-цистеин дихидрохлорид; Н-(2-флуор-1 -иминоетил)-2-аминоетил-0,Ь-хомоцистеин дихидрохлорид; и • a. · ” ·· ·· aaa i J * * · · · · : :·:· ·: · · ·· ·
П-(2-флуор-1 -иминоетил)-2-аминЬетиЛ2Ь-ХЬмоцистеин дихидрохлорид.
Използваният в настоящото изобретение термин “алкил”, самостоятелно или в словосъчетание, означава разклонен или неразклонен ацикличен алкилов радикал, съдържащ от 1 до 10, за предпочитане, от 1 до 8 въглеродни атома и най-много се предпочита, от 1 до 6 въглеродни атома. Примерите за такива радикали включват метил, етил, п-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, sec-бутил, tert-бутил, пентил, изо амил, хексил, октил и други.
Използваният в настоящото изобретение термин “алкенил” означава разклонен или неразклонен ненаситен ацикличен въглеводороден радикал, който съдържа поне една двойна връзка. Такива радикали съдържат от 2 до 10, за предпочитане, от 2 до 8 въглеродни атома и найI много се предпочита, от 2 до 6 въглеродни атома. Примерите за такива радикали включват пропенил, бутен-1-ил, изобутенил, пентенилен-1-ил,
2- метилбутен-1-ил, З-метилбутен-1-ил, хексен-1-ил, хептен-1-ил и октен-1 -ил и други.
Използваният в настоящото изобретение термин “алкинил” означава разклонен или неразклонен ненаситен ацикличен въглеводороден ф радикал, който съдържа поне една тройна връзка. Такива радикали съдържат от 2 до 10, за предпочитане, от 2 до 8 въглеродни атома и най• много се предпочита, от 2 до 6 въглеродни атома. Примерите за такива
I | радикали включват етинил, пропинил, бутин-1-ил, бутин-2-ил, пентинI ί 1-ил, пентин-2-ил, З-метилбутин-1-ил, хексин-1-ил, хексин-2-ил, хексин-
3- ил, 3,3-диметилбутин-1-ил и други.
Използваният в настоящото изобретение термин “хетероцикличен радикал” означава ненаситен цикличен въглеводороден радикал, който съдържа от 3 до около 6 въглеродни атома, където от 1 до около 4 въглеродни атома са заместени с азот, кислород или сяра. “Хетероцикличният радикал” може да бъде кондензиран до ароматен въглеводороден
·· ·· • · · • · · радикал. Подходящите примери . 14 .. ..
• _ · · · · ••J* · ; · *··· включват пйро1жЛ,*пйридинид пиразо
лил, триазолил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, индолил, тиофенил, фуранил, тетразолил, 2-пиролинил, 3-пиролинил, пиролидинил, 1,3-диоксоланил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-триазинил, 1,3,5-тритианил, бензо(Ь)тиофенил, бензимидазонил, хинолинил и други.
Използваният в настоящото изобретение термин “арил” означава ароматен въглеводороден радикал, който съдържа от 4 до 16, за предпочитане, от 6 до 12 въглеродни атома и най-много се предпочита, от 6 до 10 въглеродни атома. Примерите за подходящи ароматни въглеводородни радикали включват фенил, нафтил и други.
Използваните в настоящото изобретение термини “циклоалкил” или “циклоалкенил” означават алициклен радикал в пръстен от 3 до 10 въглеродни атома, за предпочитане, от 3 до 6 въглеродни атома. Приме рите за подходящи алициклени радикали включват циклопропил, циклопропиленил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, 2-циклохексен1-иленил, циклохексенил и други.
Използваният в настоящото изобретение термин “алкокси”, само стоятелно или в словосъчетание, означава алкилов етерен радикал, в който терминът “алкил” е както е дефиниран по-горе и най-много се предпочита да съдържа от 1 до 4 въглеродни атома. Примерите за под ходящи алкилови етерни радикали включват метокси, етокси, п-пропокси, изопропокси, n-бутокси, изобутокси, sec-бутокси, tert-бутокси и други.
Използваният в настоящото изобретение термин “алкилен” означава въглеводороди, съдържащи от 1 до 10, за предпочитане, от 1 до 8 ··· · * * * ···· въглеродни атома и най-много се преДйоЧйта, df 1 До 6 въглеродни ато ма.
Използваните в настоящото изобретение термини “алкенилен” и “алкинилен” означават въглеводороди, съдържащи от 2 до 10, за предпочитане, от 2 до 8 въглеродни атома и най-много се предпочита, от 2 до 6 въглеродни атома.
Използваният в настоящото изобретение термин “халоген” означава флуор, хлор, бром или йод.
Използваният в настоящото изобретение термин “прекурсор” означава съединение, което става по-активно in vivo.
Използваният в настоящото изобретение термин “лечение” означава включително и профилактика.
Настоящото изобретение включва съединения с формула (I) под формата на соли, по-специално, кисели присъединителни соли. Подхо-
дящите соли включват такива, получени както от органични, така и от неорганични киселини. Такива кисели присъединителни соли са нормално фармацевтично приемливи, въпреки че солите на фармацевтично неприемливите соли могат да бъдат използвани при получаване и пречистване на въпросното съединение. Следователно, предпочитаните соли включват такива, получени от солна, бромоводородна, сярна, лимонена, винена, фосфорна, млечна, пирогроздена, оцетна, сукцинова, оксалова, фумарова, малеинова, оксалооцетна, метансулфонова, етансулфонова, толуенсулфонова, бензенсулфонова и изетионова киселини. Солите на съединенията с формула (I) могат да бъдат получени чрез взаимодействие на подходящо съединение под формата на свободна база с подходяща киселина.
Тъй като е възможно за съединенията с формула (I) да бъдат администрирани като суров химикал, възможно е те да бъдат включени във фармацевтичен състав. Съгласно един аспект на настоящото изо-
* ♦··· · · · ··· · ; · · · бретение, то се отнася до фармедейтиЧЬн*състав?,9ъДьржащ съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или негов солват, заедно с един или повече фармацевтично приемливи носители и, възможно, един или повече други терапевтични ингредиенти. Носителят трябва да бъде “приемлив”, в смисъл, да бъде съвместим с другите ингредиенти на състава и да не е вреден за ресипиента.
Съставите включват такива състави, които са подходящи за орално, парентерално (включващо подкожно, интрадермално, мускулно, венозно и интраартикуларно), посредством инхалация, ректално и локално (включващо дермално, букално, сублингвално и интраокуларно) администриране, въпреки че най-подходящия начин зависи, например, от състоянието и болестта на ресипиента. Съставите могат за удобство да се приготвят в единични дозични форми и могат да бъдат получени по кой да е от известните във фармацията методи. Всички методи включват етап на смесване на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или негов солват (“активен ингредиент”), с носител, който изгражда един или повече допълнителни ингредиенти. Найобщо, съставите се приготвят чрез хомогенно интимно смесване на активния ингредиент с течни носители или твърди носители с фини частици, или и с двата, и, след това, ако е необходимо, оформяне на продукта в желан състав.
Съставите, съгласно настоящото изобретение, подходящи за орално администриране, могат да бъдат приготвени като отделни единици, като капсули, camera или таблетки, всяка съдържаща предварително определено количество активен ингредиент, като прах или гранули; като разтвор или суспензия във водна среда или неводна среда; или като емулсия в среда масло-във-вода или вода-в-масло. Активният ингредиент може да присъства също и в болус, електуарий или паста.
·; : . : .··.,··.
Таблетка може да се пригетвй формуване, по възможност, с един или повече допълнителни ингредиенти. Пресованите таблетки се получават чрез пресоване в подходяща машина на активния ингредиент в свободно течащо състояние като прах или гранули, по възможност, смесени със свързващо вещество, лубрикант, инертен разредител, повърхностно-активно или диспергиращо вещество. Формуваните таблетки се получават чрез формуване в подходяща машина на
смес на прахообразното съединение, навлажнено с инертен течен разредител. Таблетките могат да бъдат с покритие или с резка и могат да бъдат с такъв състав, че да се постигне бавно и контролирано освобождаване на съдържащия се в тях активен ингредиент.
Съставите за парентерално администриране включват водни и неводни стерилни инжектируеми разтвори, които могат да съдържат антиоксиданти, буфери, бактериостатици и разтворени вещества, които правят състава изотоничен с кръвта на ресипиента; и водни и неводни стерилни суспензии, които могат да съдържат суспендиращи вещества и уплътнители. Съставите могат да бъдат в опаковки за единични дози или за многократни дози, например, заварени ампули и стъкленици и © могат да се съхраняват в замразено-сухо (лиофилизирано) състояние, което изисква само прибавяне на стерилен течен носител, например, салин или вода за инжекции, непосредствено преди употреба. Импрови| зирани инжекционни разтвори и суспензии могат да се приготвят от стерилни прахове, гранули и таблетки, както са описани по-горе.
Съставите за ректално администриране могат да бъдат под формата на свещички с обичайните носители като какаово масло или полиетиленгликол.
Съставите за локално администриране в устата, например, букално или сублингвално, включват дражета, съдържащи активен ингредиент и вкусова основа като сукроза и акация или трагакант, и пастили, . . 18 ·* · · ..·*. .·· ·♦ «ъдкрямоп «кла® нетредаяй· $ гайдар® ® сукроза и акация.
Предпочитани състави за единични дози са такива, които съдържат ефективна доза, цитирана по-долу, или нейна подходяща фракция на активния ингредиент.
Трябва да се разбере, че в добавка за ингредиентите, в частност споменати по-горс, съставите, съгласно настоящото изобретение, могат да включват и други вещества, конвенциални в практиката, имащи отношение към въпросните състави, например, тези, подходящи за орално администриране, могат да включват ароматизиращи вещества.
Съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат администрирани орално или чрез инжекция в доза от 0.001 до 2500 mg/ kg дневно. Дозата за възрастни хора обикновено е от 0.005 mg до 10 g на ден. Таблетките или другите форми в отделни единици, могат за удобство да съдържат количество от съединението, съгласно настоящото изобретение, което е ефективно в тази доза или като многократни дози, например, дозични единици, съдържащи от 5 до 500 mg, обикновено около 10 до 200 mg.
Съединенията с формула (I) за предпочитане се администрират орално или инжекционно (венозно или подкожно). Точното количество съединение, което се администрира на пациент, се предписва от лекар. Прилаганата доза зависи от редица фактори, включващи възраст и пол на пациента, точната диагноза и тежестта на заболяването. Начинът на администриране може също да се изменя в зависимост от състоянието и неговата тежест.
Цялата литература, патенти и заявки, U.S. или чужди, цитирани в настоящото изобретение, са дадени само за сравнение.
Следват общи схеми на етапите за получаване на съединенията, съгласно настоящото изобретение.
Схема 1
19..
• · • · • · · • · ·· • * • · • · • · • · • · : .он 'с
II о
HN R1
HN R1
Η,Ν •НС1
a. C11SO4.
b. R1C(=NH)OEt.HCl. с. Йонообменна смола • · · ·
Схема 2:
ZNH(CH2)2C(=O)C1 +
BocHN
BocHN
CH2ZnI I ,CH BocHN
BocHN
Oh
a. (Ph3P)2PdCl2. b. DAST c. Водород, Pd/C
d. i.CH3C(==NH)OEt.HCl, ii.HCl
Схема 3:
а. ϋ.4>=(ΝΟΗ)α.
Схема 4:
а. 3,5-диметилпиразол-1-карбоксамидин ' ί
Схема 51 • · ·· · • ·· • · · · · •· ···· • · • ·· • ·· • ·· • ·· • ·
NHZ
I
H2C^
CH2
I
O^CxCH2
I .CH .OMe BocHN 'C
II o
NHZ
I H^CH2 h-4
HO CH,
I ‘ .CH .OMe BocHN 'C
II
.. ' * ‘ <
a. NaBIL,
.. f ’ · r /
Схема 6
J.
EtOjjC^COaEt
NHAc
NHZ
I H^ch2 H-c
F CH, I .CH .OMe
BocHN 'C II 0
b. DAST
S'
G
COR11
Схема 7:
NR2Boc
HS
COR11
i. NaH ii. YC(NH)OEt iii. HCl
Схема 8:
НгИОС Br
G = heterocycle
NHAC
H2N
1) v.
2) vi.
•· • ·· • · · · · · •· • · ··
H2N
i.
co2h
СОгН
i.
Br iv.
• ·· « ·♦ • ·· • ·· • · h2n
l)ii.
2) iiiBR2Boc
H2NOC
NHAc
CO2CH3 ii.
H2NOC iii.
NHAc
NHAc
CO2CH3 xG
HzNOC
CO2H
NH
i. Pd°/N-aijeran дихидроалаУйн метилов* άτέρ ii. хирална редукция s. iii. хидролиза . , iv. LiBEtsH
v. YC(NH)OEt vi. хидролиза
Схема 9:
I. ВН3 ii. СВгд/РРЬз iii. NaH iv. HCI
v. YC(NH)OEt
k
Ппимепи за «нготеИмае tri язоСтетението —т —— “ Ж“ · “* ΚΙ·»-” · ·· « · ·«*··
Спеттия пистите в областта могат да използват показаните по-горе схеми и да прилагат в пълна степен настоящото изобретение. Следователно, дадените следващи предпочитани аспекти на настоящото изобретение са само илюстративни и не ограничават настоящото изобретение по никакъв начин.
Пример 1:
4,4-дифлуор-1Ч5-( 1 -иминоетил)-Ь-орнитин дихидрохлорид
4,4-Дифлуорорнитин се получава, както е описано в J.Org. Chem., 61,1996, ρρ 2497-2500 и след това се третира по начина, описан в J Antibiotics, 25, 1972, р 179 до получаване на меден комплекс. Медният комплекс на 4,4-дифлуорорнитина се третира с етилацетимидат хидрохлорид, както е описано в Analytical Biochemistry, 62,1974, р 291 до получаване на делта амидин. След това медният комплекс се разрушава, както е описано в J. Antibiotics, 25, 1972, р 179 до получаване на съединението от заглавието.
Пример 2:
4,4-дифлуор-Л6-( 1 -иминоетил)-Ьлизин дихидрохлорид
Boc-L-Ala(Zni)-Ome взаимодейства c Z-beta-Ala-Cl при условията, описани в в J.Org. Chem., 57,1992, рр 3397-3404 до получаване на защитен 4-кето-Ь-лизин, който след това се разтваря в дихлорметан и се сретира с DAST до получаване на защитен 4,4-дифлуор-Ь-лизин. Епсилон карбобензокси защитаващата група след това се отстранява при условията на каталитично хидрогениране. Полученото съединение взаимодейства с метилацетимидат хидрохлорид до получаване на епсилон амидин, който след това взаимодейства с 2N солна киселина до получаване на съединението от заглавието.
Пример 3:
5,5-дифлуор-Ь16-( 1 -иминоетил)-Ь-лизин дихидрохлорид;
5,5-Дифлуор-лизин се получава, както е описано в J.Med.Chem., 20,1977, рр 1623-1627 и след това се третира по начина, описан в J. Antibiotics, 25,1972, р 179 до получаване на меден комплекс. Медният комплекс на 5,5-дифлуорлизина се третира с етилацетимидат хидрохлорид, както е описано в Analytical Biochemistry, 62,1974, р 291 до полу27 ·· · »··· ···· • · · ···· »··· • ···· · · · ··· · · · · · • · ·· ····· чаване на епсилон амидин. СЛед това медният комплекс се разрушава, както е описано в J. Antibiotics, 25,1972, р 179 до получаване на съеди нението от заглавието.
Пример 4:
Я6-(2,2,2-трифлуор-1 -иминоетил)-Ь-лизин дихидрохлорид
Пример 4а)
В тригърлена колба се поставят 10 mL диметилформамид и 0.26 g (0.001 mol) α-Ν-Boc-L-Lys-OMe. Към този разтвор се прибавят 0.35 g (0.002 mol) метил-трихлорацетимидат и 0.35 mL (0.003 mol) диизопропилетиламин. Разтворът се оставя при разбъркване и да се стопли до 25°С в продължение на една нощ. При концентриране под вакуум се отделя диметилформамидът. Остатъкът се третира с трифлуороцетна киселина в продължение на 30 минути. Разтваря се във вода и се пречиства посредством С-18 хроматография до получаване на 0.24 g (80%) съединение, съгласно Пример 4а. FAB MS, М+Н=304.
Пример 46)
В колба се поставят 0.12 g съединение, съгласно Пример 4а и към него се прибавят 10 mL метанол и 5 mL 1N литиев хидроокис. Сместа се разбърква в продължение на 10 минути и след това се концентрира под вакуум. Този продукт се пречиства посредством С-18 хроматография до получаване на 0.1 g (95%) от съединението, съгласно заглавието. FAB MS, М+Н=290.
··· · · · · · ·· J : ··;· · j ί ·’! ’ ί ί i i π _ ··· · ·· ·· ·· ·· Пример 5:
Ν6-(2,2,2-τρΗχπορ-1 -иминоетил)-Ь-лизин дихидрохлорид;
Пример 5а)
В тригърлена колба, снабдена с хладник сух лед/ацетон, се поставят 100 mL етанол и 6.5 g (0.027 mol) N-Boc-L-Lys-OH. Охлажда се до -78°С и през газоразпределителна тръба се прибавят 5 g (0.053 mol) трифлуорацетонитрил. След като прибавянето завърши, се прибавят 2.7 g (0.027 mol) триетиламин. Разтворът се оставя при разбъркване и да се стопли до 25°С в продължение на една нощ. При концентриране под вакуум се получават 11 g съединение, съгласно Пример 5а като безцветно вискозно масло. 1HNMR(D2O) 1.05 (t,9H), 1.25-1.75 (m,6H), 1.35 (s, 9H), 2.8 (q,6H), 2.95 (t,2H), 3.7 (t,lH); 19F NMR (D2O) -68.9 (s); MS, © M+Li=348.
Пример 56)
В колба се поставят 0.5 g съединение, съгласно Пример 5а и към него се прибавят 10 mL диоксан (наситен със солна киселина). Сместа се разбърква в продължение на 30 минути и след това се концентрира под вакуум до получаване на леплива бяла пяна. Продуктът се разтваря във вода и се лиофилизира до получаване на съединението от заглавието като хигроскопична пяна. NMR (D2O) 1.15 (^триетиламин хидрохлорид), 1.3-1.5 (m,2H), 1.6-1.7 (т,2Н), 1.8-1.9 (т,2Н), 3.05 (q, триетиламин хидрохлорид), 3.35 (t,2H), 3.9 (t,IH); 19F NMR (D2O) -71.4 (s); MS,
M+H=242.
• · • ·
Пример 6: ........
Н6-(2,2-дифлуор-1 -иминоетил)-Ь-лизин дихидрохлорид;
Към смес на метанол и каталитично количество паладиево черно се прибавят 0.5 g (1.4 mmol) продукт, съгласно Пример 20а. Към тази смес се прибавя излишък от амониев формиат. Разбърква се при стайна температура в продължение на 24 часа. Реакционната смес се филтрува през селит и се концентрира до получаване на безцветно масло. Пример 66)
Продуктът от Пример 6а се разтваря в 2N солна киселина и се оставя при разбъркване на стайна температура в продължение на три часа. Този разтвор се разрежда с вода и се лиофилизира до получаване на 0.3 g (95%) от съединението от заглавието като безцветно масло. !Н NMR (D2O) 1.3-1.6 (m,2H), 1.6-1.75 (m,2H), 1.8-2.0 (m,2H), 3.35 (t,2H), 4.0 (t,lH), 6.55 (t,lH); Елементен анализ: Изчислено за C^Hi5O2N3C12F2 + 5Н2О + 4NH4CI + 0.4 лизин: С=18.16; Н=7.24; N=15.88. Намерено: С=18.13; Н=6.99; N=15.69.
Пример 7:
(+)-Е-2-амино-6-( 1 -имино-2-флуоретиламино)-хекс-4-енова киселина, дихидрохлорид
Пример 7а):
Под аргон, при механично разбъркване и поддържане на температурата между 100 и 110°С, към 65.8 g trans-1,4-дихлор-2-бутен на порции се прибавят 47 g калиев фталимид. След това реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа при поддържане на температурата между 145 и 150°С. След това се охлажда до 20°С и се екстрахира три пъти с по 400 mL етер. Етерният слой се отделя и се концентрира до получаване на твърдо вещество. Това твърдо вещество се прекристализира от етанол до получаване на жълти кристали от N-(trans-4-xjiop-2-6yтенил)фталимид, добив 36 g, 61%. Елементен анализ: Изчислено за C12Hi0CINO2 (Мол. маса 237.25): С=61.26; Н=4.29; N=6.02; С1=14.94. Намерено: С=61.18; H=4.30;N=5.98; С1=14.62.
Пример 76):
Под аргон 3.7 g метален натрий се разтварят в 200 mL абсолютен етанол при 60-65°С, след което се охлажда до 30°С. След това, при добро разбъркване се прибавя 27.4 g проба от етил ацетамидомалонат. След 30 минути, на три порции, се прибавят 30 g съединение от Пример 7а. Реакционната смес се нагрява при кипене в продължение на 4 часа, охлажда се. и се филтрува. Филтратът се изпарява и остатъкът се поставя в 100 mL етилацетат и се промива с 100 mL вода. Органичният слой се суши, филтрува и концентрира. След това се прибавят 100 mL хексан и, след филтруване, се получават 27 g суров продукт от заглавието като бяло твърдо вещество. Това твърдо вещество, етил Цап8-2-ацетамидо-2карбетокси-6-фталимидо-4-хексеноат, се пречиства посредством колонна хроматография над силикагел или прекристализация от етанол. Еле31 • ···» · · · ··· · · · · · • V · · · ···· ментен анализ: Изчислено за СЖИзОИМол. маса’416.15): 060.63; 05.81; N=6.77. Намерено: С=60.51; Н=5.81; N=6.64.
Пример 7в)
Смес на 25 g етил 1гап8-2-ацетамидо-2-карбетокси-6-фталимидо-4хексеноат и 200 mL 37%-на солна киселина се нагрява при кипене в продължение на 20 часа и след това се оставя при 0-2°С в продължение на 20 часа. След това се филтрува за отделяне на фталовата киселина и филтратът се изпарява до сухо под вакуум. След това се прибавят 100 mL абсолютен етанол и се изпарява под вакуум. Останалото твърдо вещество се поставя в 100 mL абсолютен етанол и се филтрува до получаване на 13 g Цап8-2,6-диамино-4-хексенова киселина дихидрохлорид. Пример 7г)
Както е описано в J.Amer.Chem.Soc., Vol.95,6800 (1973), 10 g 1гап8-2,6-диамино-4-хексенова киселина дихидрохлорид се поставя в 600 mL 95% етанол и се пропуска през колона с 100 g алуминиев двуокис (Alcoa F-20). Колоната се елуира с 2 L 95% етанол и след това елуентьт се редуцира до около 200 mL под вакуум. Утайката се филтрува и суши до получаване на Цап8-4,5-дехидролизин монохидрохлорид. Пример 7д) g 1тап8-4,5-Дехидролизин монохидрохлорид се разтварят в 10 mL вода при 100°С. След това на малки порции, в продължение на 30 минути се прибавят 7 g меден карбонат. След това реакционната смес се охлажда до 20°С и се филтрува. След това, към филтрата, на порции при 4-5°С, се прибавят 1.5 еквивалента етил флуорацетимидат хидрохлорид. pH на реакционната смес се поддържа около 10.5 докато се прибавя 2N натриева основа. След разбъркване в продължение на 2 часа, реакционната смес се пропуска през йонообменна смола и се елуира с 0.5N воден разтвор на амоняк. Амонячният разтвор след това внима
32.. ..
телно се подкиселява до pH 4· е соЛйа киселина « се изпарява до по лучаване на съединението от заглавието.
Пример 8 (±)-2-амино-6-( 1 -имино-2-флуоретиламино)-хекс-4-инова киселина, хидрохлорид
NH.HCI
Fон
Пример 8а)
Смес на 92.8 g 1,4-дихлор-2-бутин и 108 g хексаметилентетрамин се нагрява при кипене под аргон в 500 mL хлороформ в продължение на 18 часа. След това реакционната смес се охлажда и филтрува до получаване на 168 g 1,4-дихлор-2-бутин хексаметилентетрамин комплекс като кафяво твърдо вещество.
Пример 86)
Разтвор на продукта от Пример 8а (60 g ) в 500 mL абсолютен етанол, наситен с хлороводород, се нагрява при кипене под аргон в продължение на 18 часа и се охлажда до 20°С. Получената утайка се филтрува и матерната течност се концентрира до получаване на жълто восъкоподобно твърдо вещество. То се прекристализира от етер до получаване на 41 g 1-амино-4-хлор-2-бутин хидрохлорид като жълто твърдо вещество. Елементен анализ: Изчислено за C4H7CI2N (Мол. маса
141.59): С=34.78; Н=5.05; N=10.09; С1=50.08. Намерено: С=31.61;
Н=5.70; N=12.49; С1=45.53.
Пример 8в)
14.1 g 1-амино-4-хлор-2-бутин хидрохлорид се поставят в 70 mL диоксан и 35 mL вода. Прибавят се 4 g натриева основа и реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути, последвано от прибавя33 ·· ·· • · · · не на 21.8 g ди4-бутилкарбон5Т при 20*С. Реакционната смес се разбърква при 20-25°С продължение на 8 часа и след това долният органичен слой се отделя. Горният воден слой се екстрахира със 100 mL дихлорметан. Органичните слоеве се събират и се промиват с 50% воден разтвор на натриев бикарбонат, сушат се над безводен магнезиев сулфат, трети рат се с Darco, филггруват се през селит и се концентрират до получаване на кафяво масло. Това масло се хроматографира до получаване на 9
g 14-бутилоксикарбониламино-4-хлор-2-бутин като бяло твърдо вещество. Елементен анализ: Изчислено за C9H14CINO2 (Мол. маса 205.25): С=53.25; Н=6.92; N=6.96; С1=17.27. Намерено: С=52.67; Н=6.86; N=6.76; С1=17.22.
Пример 8г)
12.1 g 14-бутилоксикарбониламино-4-хлор-2-бутин се нагрява при кипене в продължение на 16 часа със смес на 8 g диетил ацетамидомалонат и натриев етоксид, получен от 900 mg натрий в 100 mL етанол. След това етанолът се отделя под вакуум и остатъкът се разпределя между вода и етилацетат/етер (1:1). Органичният слой се третира с 0.5N натриева основа и 0.5N солна киселина и се промива с вода. След това се суши над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Продуктът изкристализира от етилацетат/петролеев етер до получаване на около 7 g етил-2-ацетиламино-б4-бутилоксикарбониламино-2-етоксикарбонил4-хексиноат.
Пример 8д)
Съгласно метода, описан в Tetrahedron Lett., Vol.21,4263 (1980), се провежда частично осапунване на 10.2 g етил-2-ацетиламино-б4-бутилоксикарбониламино-2-етоксикарбонил-4-хексиноат в етанол с 1.5 еквивалента калиева основа във вода при 20-25°С в продължение на 3 часа до получаване на 2-ацетиламино-б4-бу-тилоксикарбониламино-2етоксикарбонил-4-хексинова киселина с добив около 90%.
..
Пример 8е)
При нагряване при кипене в 300 ml диоксан в продължение на 24 часа става декарбоксилиране на 17 g от съединението, съгласно Пример 8д. След това реакционната смес се охлажда до стайна температура и разтворителят се отделя под вакуум. Остатъкът се поставя в 80 mL етанол и за по-нататъшно осапунване, за 15 часа се прибавят 1.2 еквивалента калиева основа във вода до получаване на 10.5 g 2-ацетиламиноб4-бутилоксикарбониламино-4-хексинова киселина.
Пример 8ж) g 2-Ацетиламино-б4-бутилоксикарбониламино-4-хексинова киселина се поставят в 50 mL оцетна киселина и 25 mL 4N солна киселина в диоксан и се разбърква в продължение на 2 часа при 25°С. Реакционната смес се изсмува до сухо до получаване на 2-ацетиламино-6амино-4-хексинова киселина.
Пример 8з)
2.86 g Етилфлуорацетимидат хидрохлорид, 1 еквивалент 2-ацетиламино-6-амино-4-хексинова киселина и 6.84 g DBU се поставят в 200 mL абсолютен етанол и се разбъркват в продължение на 16 часа при 20°С под аргон. Разтворителят се отделя под вакуум и се прибавят 100 mL вода. Реакционната смес се филтрува през киселинна йонообменна колона и продуктът се елуира с 10% пиридин/вода. При отделяне на разтворителя под вакуум се получава (+)-2-ацетиламино-6-(1-имино2-флуоретиламино)-хекс-4-инова киселина, хидрохлорид.
Пример 8и)
Проба от (+)-2-ацетиламино-6-(1-имино-2-флуоретиламино)-хекс4-инова киселина, хидрохлорид (3 g) се третира с концентрирана солна киселина и след това с пиридин до получаване на (+)-2-амино-6-(1имино-2-флуоретиламино)-хекс-4-инова киселина, дихидрохлорид.
Пример 9
1-(1 -имино-2-флуоретиламинометил)-2-( 1 -карбокси аминоетил)цикло пропан дихидрохлорид
Пример 9а)
Разтвор на 0.05 mol диметилсулфониев метилид се получава in situ в смес на диметилсулфоксид и тетрахидрофуран при взаимодейст® вие на триметилсулфониев йодид и натриев хидрид. Веднага при 0°С се прибавя разтвор на 0.05 mol от съединението от Пример 76 в 30 ml диметилсулфоксид и реакционната смес се загрява до 20°С в продължение на 2 часа. Реакционната смес се промива с наситен разтвор на амониев хлорид и се екстрахира с етилацетат. След сушене, етилацетатът се изпарява до получаване на съединението, съгласно Пример 9а.
Поимео 96)
Съединението от заглавието се получава от съединението, съгласно Пример 9а по същия метод, както съединението, съгласно Пример 0 76.
Пример 10
2-амино-5-екзометилен-6-( 1 -имино-2-флуоретиламино)-хексанова киселина, дихидрохлорид
Пример 10а)
Етил-2-ацетамидо-2-карбетокси-5-кето-6-фталимидохексаноатсе получава, както е описано в J.Med.Chem., 20,1977, рр 1623-1627 и след това се поллара на реакция на Wftttg t |л^^ат#тфи^нйлфосфоран до получаване на етил-2-ацетамидо-2-карбетокси-5-екзометилен-6-фталимидохексаноат.
Пример 106)
Съединението от заглавието се получава от съединението, съгласно Пример 10а по същия метод, както съединението, съгласно Пример 76.
Пример 11
2-амино-5-циклопропил-6-( 1 -имино-2-флуоретиламино)-хексанова киселина, дихидрохлорид
Пример 11а)
Проба от съединението, съгласно Пример 10а се третира с еквимоларно количество метилендиметилсулфуран. След подходяща обработка се получава етил-2-ацетамидо-2-карбетокси-5-циклопропил-6фталимидохексаноат.
Пример 116)
Съединението от заглавието се получава от съединението, съгласно Пример 11а по същия метод, както съединението, съгласно Пример 76.
Пример 12
2-амино-5-метил-6-( 1 -имино-2-флуоретиламино)-хексанова киселина, дихидрохлорид
Пример 12a)
Проба от съединението 10а се редуцира или хидрира на 5-та позиция до получаване на етил-2-ацетамидо-2-карбетокси-5-метил-6-фталимидохексаноат.
Пример 126)
Съединението от заглавието се получава от съединението, съгласно Пример 12а по същия метод, както съединението, съгласно Пример
Пример 13
2-амино-4-екзометилен-6-( 1 -имино-2-флуоретиламино)-хексанова киселина, дихидрохлорид;
Пример 13а)
Проба от 4-о.ксолизин се получава, както е описано в J.Chem.Soc. Perkin 1,1825 (1972). След това се подлага на реакция на Wittig с метилентрифенилфосфоран до получаване на 4-метиленлизин.
Пример 136)
Съединението от заглавието се получава от съединението, съгласно Пример 13а по същия метод, както съединението, съгласно Пример 7г.
Пример 14
·· · • е • · • · • ·
• · « • · • · • · • ·
• ···· • · · • · · « *
• · • · е • · • ·
• · · · ·· • · • · • ·
N-1 -имино-2-флуоретил-4-оксализин дихидрохлорид
Пример 14а
Проба от 0-2-аминоетилсерин или 4-оксализин дихидрохлорид се получава, както е описано в Reel. Tray. Chtm. Pays-Bas, 81, 713-719 (1962). След това се превръща в съединението от заглавието по същия метод, както съединението, съгласно Пример 7г.
Пример 15
N-1 -имино-2-флуоретил-5-оксахомолизин дихидрохлорид
Пример 15а
Проба от 2-амино-4-(2-аминоетокси)бугирова киселина се получа
ва, както е описано в J.Antibiot., 29,38-43 (1976). След това се превръ ща в съединението от заглавието по същия метод, както се получава съединението от Пример 7 от съединението, съгласно Пример 7г.
Пример 16
5-флуор-Иб-( 1 -иминоетил)-О,Ь-лизин дихидрохлорид;
nh2 2НС1 ··
Пример 16а)
5-Флуорлизин (45 mg) (Oakwood) се третира по метода, описан в
J. Antibiotics, 25,1972, р 179 до получаване на меден комплекс. Медни ят комплекс на 5-флуорлизина се третира с етил ацетимидат хидрохло рид, както е описано в Analytical Biochemistry, 62, 1974, р 291 до получаване на епсилон амидин. След това медният комплекс се разрушава, както е описано в J. Antibiotics, 25,1972, р 179 до получаване на съединението от заглавието. Този продукт се пречиства посредством С-18 хроматография до получаване на 32 mg (46%) от съединението от заглавието. Елементен анализ: Изчислено за CgH^C^NgF + 2.55НС1 + 0.5Н2О + O.2ONH4CI: С=30.21; Н=6.51; N=14.00. Намерено: С=29.91; Н=6.28; N=14.01.
Пример 17
N-( 1 -иминоетил)-2-амино-1,1 -дифлуоретил-Ь-цистеин дихидрохлорид
N-Boc-L-цистеин взаимодейства с 2-хлор-1,1-дифлуоретен по метода, описан в J.ChemRes.Miniprint, 12,1990, р 2868 до получаване на N-Boc-S-(2-xiiop-l, 1 -дифлуоретил)-Ь-цистеин. N-Boc-S-(2-xnop-l, 1 -дифлуоретилуЬ-цистеинът взаимодейства с калиев фгалимид в диметилформамид при 100°С до получаване на фгалимид. Фталимидът се третира с хидразин в етанол до получаване на амин. Аминът се третира с етил ацетимидат хидрохлорид до получаване на амидин. Този продукт се пречиства посредством С-18 хроматография до получаване на Вос единение. Вос групата се отстранява със солна киселина/диоксан (4N) в оцетна киселина до получаване на съединението от заглавието.
Поимео 18
И-(1-иминоетил>2-амино-1,1 -дифлуоретил-ДЬ-хомоцистеин дихидрохлорид
2НС1
Пример 18а
Разтвор на Н-Вос-ЦЬ-хомоцистеин (5 mmol) в натриева основа (5 mL,2N) при разбъркване бавно се прибавя към разтвор на 1,2-дихлор1,1-дифлуоретан ¢5 mmol) в диметилформамид. След това полученият разтвор се загрява до 50°С в продължение на 16 часа. След това реакционният разтвор се излива в етилацетат и се екстрахира с лимонена киселина (5%) и разсол, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Този продукт се пречиства посредством колонна хроматография под налягане до получаване на N-Boc-S-(2-xnop-l Д-дифлуоретил)ЦЬ-хомоцистеин. Съединението от Пример 18 се получава по метода, описан за съединението от Пример 17 като се излиза от N-Boc-S-(2хлор-1,1 -дифлуоретилУ-ЦЬ-хомоцистеин.
Пример 19
N “(1-ИМИН0егил)“3-трифлуорометил-2‘,!5 диаминопентанова киселина, дихидрохлорид
Заместваща страница
Пример 19а)
Разтвор на диетилацетамидомалонат (21.7 g, 0.1 mol) се прибавя при разбъркване към разтвор на натриев етоксид (4 mmol) в етанол (50 mL). Полученият разтвор се охлажда до 0°С, след което, в продължение на 20 минути, бавно се прибавя 4,4,4-трифлуоркротонитрил (13.3 g, 0.11 mol). Реакционният разтвор се разбърква в продължение на 1.5 часа при стайна температура. След това реакционният разтвор се излива в етилацетат и се екстрахира с разсол, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на бистра течност, която се втвърдява при стоене до получаване на 32.2 g бяло твърдо вещество. Пример 196)
Нитрилът (11.4 g, 34 mmol) се хидрира в етанол с реней никел при 60 psi и 68°С в продължение на 3 часа. Реакционният разтвор се концентрира под вакуум. Към маслото се прибавят етанол и МТВЕ и полученото бяло твърдо вещество се отделя до получаване на 1.5 g. Елементен анализ: Изчислено за C11H15O2N4F3: С=44.45; Н=5.43; N=9.42. Намерено: С=44.60; Н=5.18; N=9.23.
Пример 19в)
Лактамът (1.0 g, 3.4 mmol) в солна киселина (концентрирана, 5 mL) се нагрява при кипене в продължение на 4.5 часа. Реакционният разтвор се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства посредством С-18 хроматография до получаване на аминокиселина (500 mg). Елементен анализ: Изчислено за C6HuN2O2F3.2.01НС1.0.6Н2О: С= ·· ·· • · / · • · 42 :: : ···· · ·
25.35; Н=5.04;N=9.86; С1=25.*0*7. Намерено?С=2бШй=4.97; N=9.80;
С1=25.40.
Пример 19г)
Аминът (0.37 g, 1.3 mmol) се третира с етил ацетимидат хидрохлорид (0.17 g, 1.4 mmol) до получаване на амидин по метода, описан в Пример 3. Този продукт се пречиства посредством С-18 хроматография до получаване на амидин (98 mg). Елементен анализ: Изчислено за C8Hi4N3O2F3.2.0НС1.1.5Н2О: С= 28.17; Н=5.61; N=12.32. Намерено: С=28.20; Н=5.37; N=12.23.
Пример 20 иА(2-хлор-2,2-дифлуор-1-иминоетил)-Е-лизин дихидрохлорид
Пример 20а)
В тригьрлена колба, снабдена с хладник сух лед/ацетон, се поставят 100 mL етанол и 5 g (0.02 mol) Na-Boc-L-Lys-OH. Охлажда се до -78°С и през газоразпределителна тръба се прибавят 5 g (0.045 mol) хлордифлуорацетонитрил. След като прибавянето завърши, се прибавят 5 g (0.05 mol) триетиламин. Разтворът се оставя при разбъркване и да се стопли до 25°С в продължение на една нощ. При концентриране под вакуум се получава остатък, който се разтваря във вода и се пропуска през Dowex 50 йонообменна колона. Колоната се промива с вода и продуктът се елуира с 10% воден разтвор на пиридин. При отделянето на разтворителя под вакуум се получават 1.26 g Вос-защитен продукт като бяло твърдо вещество. На проба се извършва допълнително пречиства-
Вос-защитен продукт като бяло твърдо вещество. MS за C13H22N3O4CIF2, М+Н=358. Елементен анализ: Изчислено за + Н2О: С=
36.78; H=5.14;N=8.58. Намерено: С=36.39; H=5.38;N=8.3.
Пример 206)
Към колба, съдържаща 0.185 g от продукта, съгласно Пример 20а, се прибавят 20 mL 2N солна киселина. Сместа се разбърква в продължение на 2.5 часа, разрежда се с вода и се лиофилизира до получаване на съединението от заглавието като безцветно масло. ХН NMR (D2O) 1.25-
1.5 (m,2H), 1.5-1.7 (m,2H), 1.7-2.0 (m,2H), 3.35 (t,2H), 3.9 (t,lH). Елементен анализ: Изчислено за C8Hi6O2N3C13F2 + 4Н2О + 0.15лизин: С=24.75; Н=6.14; N=10.67. Намерено: С=24.96; Н=6.26; N=10.39.
Пример 21
Ν6-(2-φ луор-1 -иминоетил)-Е-лизин дихидрохлорид
Пример 21а)
Към разтвор на 5 g (0.18 mol) №-СЬг-лизин в 50 mL етанол се прибавят 3.8 g (0.027 mol) етилфлуорацетамидат. Разбърква се при 25°С в продължение на 24 часа. При концентриране на реакционната смес се получава маслообразен остатък. При хроматография (С-18, ацетонитрил/вода) се елуират две фракции, съдържащи Cbz-защитен продукт съгласно заглавието. Първата фракция съдържа 1.5 g 2:1 съотношение на Cbz-защитен продукт към изходен Cbz-лизин, а втората фракция съдържа 0.4 g Cbz-защитен продукт. !Н NMR (D2O) 1.2-1.4 (m,2H), i
i •· ·· * · * ·· • ·· • ·· • ·: . :·: · J ···· · · · ·
1.6-1.7 (m,3H), 1.7-1.8(m,lH),3.2(t,2MX4.7ftlHj,’5t0(s,lHX 5.1 (d,
2H), 7.3 (s,5H). Елементен анализ: Изчислено за C16H22O4N3F2 +
CF3CO2H + 2.5Н2О: С=43.38; Н=5.66; N=8.43. Намерено: 0=43.65;
Н=5.30; N=8.25.
Пример 216)
Разтвор на 1.5 g от първата фракция на продукта от Пример 21а в 20 mL 2N солна киселина се разбърква при кипене в продължение на i
ί
2.5 часа. След спиране на нагряването и концентриране под вакуум се получават 0.5 g продукт съгласно заглавието като безцветно масло. !Н © NMR (DjO) 1.3-1.5 (m,2H), 1.5-1.7 (m,2H), 1.7-2.0 (m,2H), 3.25 (t,2H),
3.95 (t,lH), 5.15 (d,2H). Елементен анализ: Изчислено за C8Hi8O2N3FC12 + 5Н2О + 0.5лизин: С=27.65; Н=7.59; N=11.73. Намерено: 0=27.74; Н=7.15; N=11.56.
Пример 22
5-флуор-И6-( 1 -(тиофен-2-ил)-1 -иминометил)-О,Ь-лизин дихидрохлорид
Към смес на 2-цианотиофен и 1 еквивалент етанол се пропуска да барботира безводен хлороводрод до получаване на етилимидат. Пример 226
Продуктът от Пример 22а се прибавя към разтвор на 5-флуорлизин в етанол и се разбърква докато завърши реакцията. При пречистване посредством хроматография се получава съединението от заглавието.
Пример 23
Ν-(2-φπγορ-1 -иминоетилУ-З-аминопропил-Ь-цистеин дихидрохлорид gH2
Η
COOH
2.5 g (5 mmol) S-(Nw-Boc-3-aMHHoeTHn)-Na-Fmoc-L-uHCTeHH се раз-
тварят в 25 mL дихлорметан и защитата се премахва чрез прибавяне на mL трифлуороцетна киселина при разбъркване в продължение на 25 минути при стайна температура. Разтворителят се изпарява под вакуум до получаване на 8-(3-аминоетил)-№-Ртос-Е-цистеин.
Пример 236)
Продуктът от Пример 23а се оставя да взаимодейства с 1.05 g (10 mmol) етил флуорацетимидат хидрохлорид в 20 mL етанол в присъствие на 2.6 mL (15 mmol) диизопропилетиламин (DIPEA) при разбъркване в продължение на 18 часа при стайна температура. Fmoc-защитеният продукт се изолира посредством препаративна течна високоефективна хроматография с обръщане на фазите при използване на градиент на ацетонитрил във вода, съдържащ 0.05% трифлуороцетна киселина (10-50% ацетонитрил за 30 минути). Добив 1.2 g (2.6 mmol; 52%) бяло твърдо вещество. FAB MS: М+Н=460.
Пример 23в)
На 1.2 g (2.6 mmol) продукт от Пример 236 се премахва защитата в смес на 5 mL диетиламин и 20 mL диметилформамид при разбърква не в продължение на 15 минути. Разтворителят се изпарява под вакуум и останалото масло се пречиства посредством препаративна течна високоефективна хроматография с обръщане на фазите при използване на градиент на ацетонитрил във вода, съдържащ 0.05% трифлуороцетна киселина (0-30% ацетонитрил за 30 минути). Добйв *0.426 g (0.93 mmol; 36%) на продукта от заглавието. FAB MS: М+Н=238. ХН NMR (D2O) 1.77-1.92 (m,2H), 2.49-2.61 (m,2H), 2.86-3.05 (m,4H), 3.38-3.48 (m,2H), 4.02-4.08 (m,lH), 5.04-5.10 (s,lH), 5.19-5.25 (s,lH).
Пример 24
Н-(2-флуор-1 -иминоетил)-2-аминоетил-Ь-цистеин дихидрохлорид
Пример 24а) g (50 mmol) S-(Nw-Z-2-aMHHoerHn)-Na-Boc-L-4HCTeHH (масло) се разтварят в 100 mL метанол и Z-групата се премахва чрез прибавяне на 5 g NH4OOCH и 1 g паладиево черно при разбъркване в продължение на 24 часа под азот. Продуктът се изолира посредством препаративна течна високоефективна хроматография с обръщане на фазите при използване на градиент на ацетонитрил във вода, съдържащ 0.05% трифлуороцетна киселина (0-40% ацетонитрил за 30 минути). Добив 5.6 g (42%) в-(2-аминоетил)-№-Вос-Ь-цистеин. FAB MS: М+Н=265.
Пример 246)
1.4 g (5.3 mmol) продукт от Пример 24а се разтварят в 25 mL етанол и се оставя да взаимодейства с 1.05 g (10 mmol) етил флуорацетимидат хидрохлорид в присъствие на 2.6 mL (15 mmol) диизопропилетиламин (DIPEA) при разбъркване в продължение на 18 часа при стайна температура. Разтворителят се изпарява под вакуум и останалото масло се пречиства посредством препаративна течна високоефективна хроматография с обръщане на фазите при използване на градиент на ацето-нитрил във вода, съдържащ 0.05% трифлуороцетна киселина (10-
’· ·· . J · »**· ·**. ·· :*··;··’
50% ацетонитрил за 30 минути). Добив (Р?5 g (2.^4 mmol; 55%) Восзащитен продукт. FAB MS: М+Н=324.
Пример 24в)
0.95 g (2.94 mmol) продукт от Пример 246 се разтварят в 25 mL IN солна киселина при разбъркване в продължение на 12 часа при стайна температура. Разтваря се в 200 mL вода и се лиофилизира до получаване на 0.46 g (1.55 mmol; 53%) продукт съгласно заглавието като масло. FAB MS: М+Н=224. *Н NMR (D2O) 2.71-2.85 (m,2H), 2.963.18 (m,2H), 3.42-3.56 (m,2H), 4.18-4.28 (m,lH), 5.18-5.22 (s,lH), 5.255.30 (s,lH).
Пример 25
И-(2-флуор-1 -иминоетил)-2-аминоетил-ОХ-хомоцистеин дихидрохлорид
NH
Пример 25а)
4.7 g (20 mmol) №-Вос-хомоцистеин се разтварят в 50 mL диметилформамид и към разтвора се прибавят 1.6 g (40 mmol) натриев хидрид (60% дисперсия в минерално масло). След разбъркване при стайна температура в продължение на 15 минути, към сместа бавно се прибавят 4.1 g (20 mmol) 2-брометиламин хидрохлорид. Разбъркването продължава 16 часа при стайна температура. Диметилформамидът се отделя под вакуум и остатъкът се изолира посредством препаративна течна високоефективна хроматография с обръщане на фазите при използване на градиент на ацетонитрил във вода, съдържащ 0.05% трифлуороцетна
• ϊ · · · · · ♦ · · киселина (0-40% ацетонитрил за 3*0 мийутй}. Д0бйй4Ю5 g (10.3 mmol; 52%) Б-(аминоетил)-№-Вос-Ь-цистеин като масло. FAB MS: М+Н=279. lH NMR (Γ»2θ) 1.25-1.35 (m,9H), 1.78-2.10 (m,2H), 2.44-2.67 (m,2H), 2.69-2.80 (m,2H), 3.04-3.15 (m,2H), 4.06-4.22 (m,lH).
Пример 256)
1.5 g (3.8 mmol) продукт от Пример 25a се разтварят в 20 mL етанол и се оставя да взаимодейства с 0.63 g (6 mmol) етил флуорацетимидат хидрохлорид в присъствие на 1.05 mL (6 mmol) диизопропилетиламин (DIPEA) при разбъркване в продължение на 18 часа при стайна температура. Разтворителят се изпарява под вакуум и останалото масло се пречиства посредством препаративна течна високоефективна хроматография с обръщане на фазите при използване на градиент на ацетонитрил във вода, съдържащ 0.05% трифлуороцетна киселина (0-40% ацетонитрил за 30 минути). Добив 1.4 g (3.1 mmol; 82%) Вос-защитен продукт като масло. FAB MS: М+Н=338. Ή NMR (D2O) 1.24-1.34 (т,9Н), 1.75-2.12 (т,2Н), 2.43-2.83 (т,4Н), 3.41-3.55 (t,2H), 4.04-4.22 (т,1Н), 5.08-5.14 (s,lH), 5.23-5.28 (s,lH).
Пример 25в)
1.4 g (3.1 mmol) продукт от Пример 256 се разтварят в 25 mL IN солна киселина при разбъркване в продължение на 12 часа при стайна температура. Разрежда се с 300 mL вода и се лиофилизира до получаване на 0.91 g (2.93 mmol; 95%) продукт съгласно заглавието като масло. FAB MS: М+Н=238. *Н NMR (D2O) 1.98-2.25 (ш,2Н), 2.602.84 (т,4Н), 3.43-3.56 (т,2Н), 4.06-4.16 (t,lH), 5.08-5.14 (s,lH), 5.235.28 (s,lH).
Пример 26
И-(2-флуор-1 -иминоетил)-2-аминоетил-Е-хомоцистеин дихидрохлорид
Η Ν
ΝΗ
Пример 26а)
Продуктът от заглавието се получава както този от Пример 25 при използване на №-Вос-Ь-хомоцистеин до получаване на 7.5 g (24.2 mmol; 96%) продукт от заглавието като масло. FAB MS: М+Н=238. ХН NMR (D2O) 1.98-2.25 (m,2H), 2.60-2.84 (m,4H), 3.43-3.56 (m,2H), 4.06
4.16 (ί,ΙΗ), 5.08-5.14 (s,lH), 5.23-5.28 (s,lH).
Пример 27
Ъ1-(2-хлор-2,2-дифлуор-1 -иминоетил)-3-аминоетил-О,Ь-хомоцистеин дихидрохлорид
Η Ν
Пример 27а)
2.8 g (10 mmol) продукт от Пример 25а се разтварят в 40 mL етанол и към разтвора се прибавят 1.75 mL (10 mmol) диизопропилетиламин (DIPEA). През сместа в продължение на 10 минути се пропуска да барботира дифлуорхлорацетонитрил на ледена баня. Разбърква се 24 часа при стайна температура и след това разтворителят се изпарява под вакуум. Останалото масло се пречиства посредством препаративна течна високоефективна хроматография с обръщане на фазите при използване на градиент на ацетонитрил във вода, съдържащ 0.05% трифлуороцетна киселина (5-40% ацетонитрил за 30 минути). Добив 2.4 g (6.2 mmol; 62%) Вос-защитен продукт като масло. FAB MS: М+Н=390.
Пример 276) ’ ”
2.4 g (6.2 mmol) продукт от Пример 27а се разтварят в 50 mL IN солна киселина при разбъркване в продължение на 12 часа при стайна температура. Разрежда се с 200 mL вода и се лиофилизира до получаване на 1.4 g (4.8 mmol; 77%) продукт от заглавието като масло. FAB MS:
М+Н=290.
Пример 28
И-(2,2-дифлуор-1 -иминоетил)-2-аминоетил-О,Е-хомоцистеин дихидрохлорид
Пример 28а)
2.4 g (6.2 mmol) продукт от Пример 27а се разтварят в 50 mL метанол и се третират cig H4NOOCH и 0.2 g паладиево черно при разбъркване под азот в продължение на 48 часа. Катализаторът се отфилтрува и Вос-защитеният продукт се пречиства посредством препаративна течна високоефективна хроматография с обръщане на фазите при използване на градиент на ацетонитрил във вода, съдържащ 0.05% трифлуороцетна киселина (10-50% ацетонитрил за 30 минути). Добив 1.06 g бяло твърдо вещество (2.26 mmol; 23% общо).
FAB MS: М+Н=356.
Пример 286)
1.6 g (2.26 mmol) продукт от Пример 28а се разтварят в 20 mL IN солна киселина при разбъркване в продължение на 12 часа при стайна температура. Разрежда се с 200 mL вода и се лиофилизира два пъти до получаване на 0.69 g (2.1 mmol; 96%) продукт от заглавието ·· J 51 ·· ·· ,.
.:/·:· · j : Ч .: Π :
като масло. FAB MS: M+H=256. *H NMR (D^3) 2^228 (m,2H), 2.552.90 (m,4H), 3.48-3.65 (m,2H), 4.03-4.18 (m,lH), 6.40-6.80 ftlH).
Пример 29
ЪТ-(2-флуор-1 -иминоетил)-3-аминопропил-ЦЬ-хомоцистеин дихидрохлорид
Пример 29а) №-Вос-хомоцистеин се разтваря в диметилформамид и към разтвора се прибавя натриев хидрид (60% дисперсия в минерално масло). След разбъркване при стайна температура в продължение на 15 минути, към сместа бавно се прибавя 2-бромпропиламин хидрохлорид. Разбъркването продължава 16 часа при стайна температура. Диметилформамидът се отделя под вакуум и остатъкът се изолира посредством препаративна течна високоефективна хроматография с обръщане на фазите при използване на градиент на ацетонитрил във вода, съдържащ 0.05% трифлуороцетна киселина до получаване на 8-(аминопропил)-Ъ1а-Восхомоцистеин.
Пример 296)
Продуктът от Пример 29а се разтваря в 20 mL етанол и взаимодейства с етилфлуорацетимидат хидрохлорид в присъствие на диизопропилетиламин (DIPEA) при разбъркване в продължение на 18 часа при стайна температура. Разтворителят се изпарява под вакуум и останалото масло се пречиства посредством препаративна течна високоефективна хроматография с обръщане на фазите при използване на гра• ·· ·· ,, : r :::: :
диент на ацетонитрил във вода, съдържащ б.’05%*1рйфлуороцетна кисе лина до получаване на Вос-защитен продукт.
Пример 29в)
Продуктът от Пример 296 се разтваря в 1N солна киселина при разбъркване в продължение на 12 часа при стайна температура. Разрежда се с вода и се лиофилизира два пъти до получаване на продукта от заглавието.
Пример 30
14-(2-флуор-1 -иминоетил)-2-аминоетил-0,Ь-бисхомоцистеин дихидрохлорид
Пример 30а) №-СЬг-глутаминова киселина, а-бензилов естер се разтваря в тетрахидрофуран и се третира с боран. Изолирането води до получаване на защитен глутаминов алкохол.
Пример 306)
Продуктът от Пример 30а се третира с трифенилфосфин и въглероден тетрабромид. Изолирането води до получаване на 2-СЬг-амино, 5-бромпентанова киселина, бензилов естер.
Пример ЗОв)
Продуктът от Пример 306 се разтваря в тетрахидрофуран и се оставя да взаимодейства с натриев хидрид, последван от 2-Вос-аминомеркаптоетан. Изолирането води до получаване на 8-(Вос-аминоетил)№-СЬг-бисхомоцистеин, бензилов естер.
• • · • 99 • > 99 99
• • • · 9 9 9
• • 9 9 •99 9 • · • 9 9 9 9 9
99 99 9 9 • 9
.: : 53 : :.:. .
··· *
Пример ЗОг)
На продукта от Пример ЗОв се премахва Вос-защитата с помощта на солна киселина до получаване на S-(aMHHoeTHn)-Na-Cbz-6HcxoMonHстеин, бензилов естер.
Пример ЗОд)
Продуктът от Пример ЗОг се оставя да взаимодейства с етилфлуорацетимидат хидрохлорид, както в Пример 256, до получаване на Cbzзащитен продукт като бензилов естер.
Пример ЗОе)
На продукта от Пример ЗОд се премахва защитата чрез хидриране и се получава продукта от заглавието.
Пример 31 2-[Ь1-(2-флуор-1-иминоетил)-аминометил]-5-[2(8)-аминопропионова киселина-3-ил]-тиофен дихидрохлорид
Пример 31а)
2-Бромтиофен-5-карбоксамид се оставя да взаимодейства с метилов естер на N-ацетилдехидроаланина при условията на куплирането на Heck до получаване на 2-(2-(ацетиламино)пропенова киселина метилов естер-3-ил)тиофен-5-карбоксамид.
Пример 316)
Продуктът от Пример 31а се подлага на хирално хидриране до получаване на 2-(2(8)-(ацетиламино)пропенова киселина метилов естер-3ил)тиофен-5-карбоксамид.
• · ’ ·· · · · · ·· • · · ···· · · · · ··· ···· ···· • ···· · · · ··· · · ·· ·
Пример 31 в) ··· · *··* ··’ *··”··*
Продуктът от Пример 316 се подлага на меко осапунване до получаване на 2-(2(8)-(ацетиламино)пропанова киселина-3-ил)тиофен-5карбоксамид.
Пример 31г)
Продуктът от Пример 31в се оставя да взаимодейства с LiBEt3H до получаване на 2-(2(8)-(ацетиламино)пропанова киселина-3-ил)тиофен-5-аминометил.
Пример 31 д)
Продуктът от Пример 31г се оставя да взаимодейства с етилфлуорацетимидат хидрохлорид, както в Пример 246, до получаване на ацетил-защитен продукт.
Пример 31 е)
На продукта от Пример 31 д се премахва защитата чрез хидролиза и се получава продукта от заглавието.
Пример 32
Иб-(2-хлор-1-иминоетил)-Ь-лизин дихидрохлорид
Пример 32а)
Продуктът от заглавието се пролучава по метода, описан в
Пример 20. MS за C8Hi6N3O2C1: М+Н=222.
• ······ · · ·· · • · · · ·
БиШюгЧячнй’ даНни
Активността на гореспоменатите съединения като инхибитори на азотно-окисната синтаза е, или може да бъде, определена посредством следните анализи:
Цитрулинов анализ за азотно-окисна синтаза
Активността на азотно-окисната синтаза се измерва при контролиране на конверсията на [ЗН]-аргинин до [ЗН]-цитрулин.Индуцируема азотно-окисна синтаза от мишки се получава от екстракт на LPS-третирани RAW 264.7 клетки, частично пречистен посредством DEAE-сефарозна хроматография. Съставна азотно-окисна синтаза от мозък на плъхове се получава от екстракт на малък мозък на плъх, частично пречистен посредством DEAE-сефарозна хроматография. Ензимите и инхибиторите се инкубират при 37°С в продължение на 15 минути в реакционен обем от 100 mL от следните компоненти, прибавени в началото на реакцията: 50 mM Tris (pH 7.6), 1 mg/ml албумин от волски серум, 1 mM DTT, 2 тМ калциев двухлорид, 10 тМ FAD, 10 тМ тетрахидробиоптерин, 30 тМ L-аргинин, съдържащ Ь-[2,3-ЗН]-аргинин при 300 cpm/pmol и 1 тМ NADPH. За съставната азотно-окисна синтаза се прибавя и 50 пМ калмодулин. Реакцията завършва при прибавяне на студен стопиращ буфер, съдържащ 10 mM EGTA, 100 тМ HEPES, pH 5.5 и 1 тМ цитрулин. [ЗН]-Цитрулинът се отделя посредством хроматография над Dowex 50W Х-8 катионобменна смола и радиоактивността се определя посредством течен сцинтилационен брояч.
Анализ на суров клетъчен нитрит
RAW 264.7 клетките се поставят за сливане в плоча с 96 гнезда, пълни с културна тъкан за нарастване в продължение на една нощ (17
часа) в присъствие на LPS за· да ее индуцира ώοτΗϋ-окисна синтаза. Ред от 3 до 6 гнезда се оставят нетретирани и служат като контроли за изваждане на неспецифичен фон. От всяко гнездо се отделя средата и клетките се промиват два пъти с Krebs-Ringers-Hepes (25 mM, pH 7.4) с 2 mg/ml глюкоза. След това клетките се поставят върху лед и се инкубират в продължение на 1 час с 50 mL буфер, съдържащ L-аргинин (30 тМ) +/- инхибитори. Анализът започва след нагряване на плочата до 37°С на водна баня в продължение на 1 час. Продуцирането на нитрит посредством вътрешноклетъчна индуцируема азотно-окисна синтаза е линейно с времето. За да се прекрати клетъчния анализ, плочата с клетките се поставя върху лед и буферът, съдържащ нитрит, се отстранява и анализира за нитрит при използване на публикуван метод за флуоресцентно определяне на нитрит (T.P.Misko et al., Analytical Biochemistry, 2214,11-16 (1993). Всички стойности са средни от три гнезда и се сравняват с индуцирания набор от клетки с изваден фон (100% стойност).
Анализ in vivo
Плъхове се третират посредством перитонеална инжекция с 10 mg/kg ендотоксин (LPS) със или без орално администриране на инхибитори на азотно-окисната синтаза. Интригите в плазмата се измерват 5 часа след третирането. Резултатите показват, че администрирането на инхибитор на азотно-окисната синтаза понижава покачването на нитритите в плазмата, относителен индикатор за продуцирането на азотен окис, индуциран от ендотоксин.
IP е съкращение за 2-иминопиперидин.
LPS е съкращение за ендотоксин.
• ·
От горното описание специалистите в областта лесно могат да разберат основните характеристики на настоящото изобретение и без да напускат духа и обхвата му, да правят различни промени и модифи кации на настоящото изобретение за да го адаптират към различни приложения и условия.

Claims (12)

1. Съединение с формула (I) γ
(I) или негова фармацевтично приемлива сол, характеризиращо се с това,
R1 се подбира от групата, състояща се от водород, СрСю алкил, Сг-Сю алкенил и С2-Сю алкинил;
R2 се подбира от групата, състояща се от водород, Ci-C10 алкил, С2-Сю алкенил, С2-Сю алкинил и или R или S алфа-аминокиселина;
R3 и R4 независимо един от друг се подбират от групата, състояща се от водород, СгСю алкил, С2-Сю алкенил, С2-Сю алкинил и NO2;
където R1, R2, R3 и R4 е възможно да бъдат заменени от групата, състояща се от СГС8 алкил, С2-С8 алкенил, С2-С8 алкинил, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил, хидрокси, СГС8 алкокси, арилокси, тиол, С2-С8 тиоалкокси, халоген, циано, нитро, амино, карбокси, карбоксиалкил, карбоксиарил, амидино или гуанидино;
R11 се подбира от групата, състояща се от хидроксил и R или S алфа-аминокиселина;
G се подбира от групата, състояща се от СгСю алкилен, Сг-Сю алкенилен и С2-Сю алкинилен, всеки от които може да бъде заместен с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, трифлуорметил, нитро, циано, амино, СгСю алкил, =СН2, С2-Сю алкенил, С2-Сю алкинил и СгСю алкокси, всеки от които може да бъде заместен със заместител, подбран от групата, състояща се от СГС8 алкил, С2-С8 алкенил, С2-С8 алкинил, циклоалкил, хетероциклил, • ·
59..
арил, хетероарил, хидрокси, алкокси? арйяокви, тиол, С2-С^ тиоалкокси, халоген, циано, нитро, амино, карбокси, карбоксиалкил, карбоксиарил, амидино, гуанидино, трифлуорметил;
G се подбира от формулата (СНг^ЧСХ^Ж^Нг^-ОЧСНгХ(CX3X4)u-(CH2)v, в която р, r, s, t, u, ν независимо един от друг са от 0 до 3 и Q е кислород, С=О, S(O)a, където а е от 0 до 2, при условие че, когато а е 1 или 2, G трябва да съдържа халоген или NR12, където R12 е водород или С1-Сю алкил, който може да бъде заместен с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от СГС1О алкил, Ci~C10 алкокси, хидрокси, трифлуорметил, циано, нитро, амино и халоген;
G се подбира от формулата -(СНг^СХ^^ЧСНгХ-А^СЩХ(CX7X8)j-(CH2)h, в която w, у, z, k, j, h независимо един от друг са от 0 до 3 и А е от 3 до 6-членен карбоциклен радикал, който може да бъде заместен с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от халоген, СрСю алкил, Ci-Сю алкокси, хидрокси, трифлуорметил, циано, нитро и амино, всеки от който може да бъде заместен с халоген или Ci-Сю алкил, при условие че, G се подбира от формулата -(СН2^(CX5X6)y-(CH2^-A-(CH2)k-(CX7X8)j-(CH2)h, Y трябва да съдържа халоген;
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 независимо един от друг могат да не присъстват или да бъдат водород, халоген, Cj-Сю алкил, =СН2, С2-С10 алкенил или С2-Сю алкинил, където СгСю алкил, =СН2, С2-С10 алкенил или С2-Сю алкинил могат да бъдат заместени с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от СГС8 алкил, С2-С8 алкенил, С2-С8 алкинил, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил, хидрокси, Ci-C8 алкокси, арилокси, тиол, С2-С8 тиоалкокси, халоген, циано, нитро, амино, карбокси, карбоксиалкил, карбоксиарил, амидино, гуанидино, трифлуорметил;
Y се подбира от групата, състояща се от хетероцикъл, Ci-Сю халоалкил, СрСюДихалоалкил, СрСютрихалоалкил, СрСю алкил, С3-С10
Μ· * · ·* ·· ·· ·· ··· ···· ···· • · · · · · · · · · * • ···· · · · ··· · · · · · • · ·· ····· циклоалкил, С2-Сю алкенил й*С2-Сю аЛкиййл, всеки от който може да бъде заместен с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, трифлуорметил, циано, нитро, амино, С1-Сю алкил, С2-Сю алкенил, С2-Сю алкинил и Ci-Сю алкокси;
Υ може да бъде NR9R10, където R9 и R10 независимо един от друг се подбират от групата, състояща се от водород, Ci-Сю алкил, С3-Сю циклоалкил, С2-Сю алкенил, С2-Сю алкинил, нитро, амино, арил и СгСю алкарил;
при условие, че поне един от G или Y съдържа халоген.
2. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че:
G се подбира от групата, състояща се от Cj-Сю алкилен, С2-Сю алкенилен и С2-Сю алкинилен, всеки от които може да бъде заместен с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, трифлуорметил, нитро, циано, амино, СрСю алкил, =СН2, С2-Сю алкенил, С2-Сю алкинил и Ci-Сю алкокси, всеки от които може да бъде заместен със заместител, подбран от групата, състояща се от Ci-C8 алкил, С2-С8 алкенил, С2-С8 алкинил, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил, хидрокси, СГС8 алкокси, арилокси, тиол, С2-С8 тиоалкокси, халоген, циано, нитро, амино, карбокси, карбоксиалкил, карбоксиарил, амидино, гуанидино, трифлуорметил; или
G се подбира от формулата (CH2)p-(CX1X2)r-(CH2)s-Q-(CH2)t(CX3X4)u-(CH2)v, в която р, г, s, t, u, ν независимо един от друг са от 0 до 3 и Q е кислород, С=О, S(O)a, където а е от 0 до 2, при условие че, когато а е 1 или 2, G трябва да съдържа халоген или NR12, където R12 е водород или Ci-Сю алкил, който може да бъде заместен с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от Cj-Сю алкил, Ci-Сю алкокси, хидрокси, трифлуорметил, циано, нитро, амино и халоген.
·· · · · · · ···· • · · ···· · · · · • ···· · · · ··· · · · · ·
3. Съединение, съгласй» претенЦия*2* характеризиращо се с това, че:
G се подбира от групата, състояща се от СрСщ алкилен, С2-Сю алкенилен и С2-Сю алкинилен, всеки от които може да бъде заместен с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, трифлуорметил, нитро, циано, амино, СгСю алкил, =СН2, С2-Сю алкенил, С2-Сю алкинил и СрСю алкокси, всеки от които може да бъде заместен със заместител, подбран от групата, състояща се от С)-С8 алкил, С2-С8 алкенил, С2-С8 алкинил, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил, хидрокси, Ci-C8 алкокси, арилокси, тиол, С2-С8 тиоалкокси, халоген, циано, нитро, амино, карбокси, карбоксиалкил, карбоксиарил, амидино, гуанидино, трифлуорметил; или
Y се подбира от групата, състояща се от хетероцикъл, СрСю халоалкил, СрСюДихалоалкил, Cj-Сютрихалоалкил, СрСю алкил, С3-Сю циклоалкил, С2-Сю алкенил и С2-Сю алкинил, всеки от които може да бъде заместен със заместител, подбран от групата, състояща се от халоген, хидрокси, трифлуорметил, циано, нитро, амино, С^-Сю алкил, С2Cio алкенил, С2-С10 алкинил и СрСю алкокси.
4. Съединение, съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че:
R1 и R2 са водород;
R3 и R4 са водород или NO2;
G се подбира от групата, състояща се от СрСю алкилен, С2-Сю алкенилен и С2-Сю алкинилен, всеки от които може да бъде заместен с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, трифлуорметил, нитро, циано, амино, Ci-C10 алкил, =СН2, С2-Сю алкенил, С2-Сю алкинил и Ci-Сю алкокси, всеки от които може да
I бъде заместен със заместител, подбран от групата, състояща се от СГС8 алкил, С2-С8 алкенил, С2-С8 алкинил, циклоалкил, хетероциклил, арил, ··· ···· ···· • · · ···· · · · · • ···· · · · ··· · · · · · хетероарил, хидрокси, СГС8алкокси,*арилокси,*тиол,’ С2-С8тиоалкокси, халоген, циано, нитро, амино, карбокси, карбоксиалкил, карбоксиарил, амидино, гуанидино, трифлуорметил; или
Y се подбира от групата, състояща се от Ci-Cg алкил, С3-Сб циклоалкил, С2-С6 алкенил и С2-С6 алкинил, всеки от които може да бъде заместен с един или повече халогени, или NHR9, където R9 е водород, Ci-C6 алкил, С3-С6 циклоалкил, С2-С6 алкенил и С2-Сб алкинил.
5. Съединение, съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че:
R1, R2, R3 и R4 са водород;
G е С1-С6 алкилен, възможно заместен поне с един халоген; и
Y е С1-Сб алкил.
6. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че:
R1, R2, R3 и R4 са водород;
Y е Cj-Cjo халоалкил или Ci-Сю алкил.
G се подбира от формулата (CH2)p-(CX1X2)r-(CH2)g-Q-(CH2)t(CX3X4)u-(CH2)v, в която р, г, s, t, u, ν независимо един от друг са от 0 до 3 и Q е кислород, С=О, S(O)a, където а е от 0 до 2, при условие че, когато а е 1 или 2, G трябва да съдържа халоген или NR , където R е водород или Ci-Сю алкил, който може да бъде заместен с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от СрСю алкил, Ci-Сю алкокси, хидрокси, трифлуорметил, циано, нитро, амино и халоген.
7. Съединение, характеризиращо се с това, че се подбира от групата, съдържаща:
4.4- Дифлуор-Я5-( 1 -иминоетил)-Ь-орнитин дихидрохлорид;
4.4- дифлуор-Яб-( 1 -иминоетил)-Ь-лизин дихидрохлорид;
5.5- дифлуор-Я6-( 1 -иминоетил)-Ь-лизин дихидрохлорид;
N6-^, 2,2-трифлуор-1-иминоетил>Ьлизин дихидрохлорид;
Иб-(2,2,2-трихлор-1 -иминоетил)-Ь-лизин дихидрохлорид;
1^42,2-дифлуор-1-иминоетил)-Ь-лизин дихидрохлорид;
(+>Е-2-амино-6-(1 -имино-2-флуоретиламино>хекс-4-енова киселина, дихидрохлорид;
(+)-2-амино-6-<1-имино-2-флуоретиламино)-хекс-4-инова киселина, хидрохлорид;
1 -(1 -имино-2-флуоретиламинометил )-2-( 1 -карбокси аминоетил)цикло- пропан дихидрохлорид; 2-амино-5-екзометилен-6-( 1 -имино-2-флуоретиламино)-хексанова киселина, дихидрохлорид;
2-амино-5-циклопропил-6-( 1 -имино-2-флуоретиламино)-хексанова киселина, дихидрохлорид;
2-амино-5-метил-6-( 1 -имино-2-флуоретиламино)-хексанова киселина, дихидрохлорид;
2-амино-4-екзометилен-6-( 1 -имино-2-флуоретиламино>хексанова киселина, дихидрохлорид;
К-1-имино-2^флуоретил-4-оксализин дихидрохлорид;
К-1-имино-2-флуоретил-5-оксахомолизин дихидрохлорид; 5-флуор-М\1-иминоетил)-О,Е-лизин дихидрохлорид;
N-(1 -иминоетил)-2-амино-1,1 -дифлуоретил-Ь-цистеин дихидрохлорид;
N-( 1-иминоетил)-2-амино-1,1 -дифлуоретил-О,Ь-хомоцистеин дихидрохлорид;
N5-( 1 -ИМИНОетил)-3 - трфусрометил -2,5- диаминопентанова киселина, дихидрохлорид
Яб-(2-хлор-2,2-дифлуор-1 -иминоетилуЬ- лизин дихидрохлорид; Мб-(2-флуор-1-иминоетил)-Ь-лизин дихидрохлорид;
5-флуор-М6-( 1 -(тиофен-2-ил)-1 -иминометилЩЕ-лизин дихидрохлорид;
И-(2-флуор-1 -иминоетил)-3-аминопропил-Е-цистеин дихидрохлорид;
Заместваща страница ··
К-(2-флуор-1 -иминоетил)-2-акш1юетй^Ьцйстеин дихидрохлорид;
N-(2-флу op-1-иминоетил)-2-аминоетил-ОЛ-хомоцистеин дихидрохлорид;
1М-(2-флуор-1 -иминоетил)-2-аминоетил-Ь-хомоцистеин дихидрохлорид; Ь1-(2-хлор-2,2-дифлуор-1 -иминоетил)-3-аминоетил-О,Ь-хомоцистеин дихидрохлорид;
К-(2,2-дифлуор-1 -иминоетил)-2-аминоетил-0,Ь-хомоцистеин дихидрохлорид;
N-(2-флуор-1 -иминоетил)-3-аминопропил-О,Ь-хомоцистеин дихидрохлорид;
И-(2-флуор-1 -иминоетил)-2-аминоетил-О,Ь-бисхомоцистеин дихидрохлорид;
2-[Ь1-(2-флуор-1 -иминоетил)-аминометил]-5-[2(8)-аминопропионова киселина-3-ил]-тиофен дихидрохлорид; и
N6-(2-xfiop-l -иминоетил)-Ь-лизин дихидрохлорид.
8. Съединение, характеризиращо се с това, че се подбира от групата, съдържаща:
]М-(2-флуор-1 -иминоетил)-3-аминопропил-Ь-цистеин дихидрохлорид; 1\[-(2-флуор-1 -иминоетил)-2-аминоетил-Ь-цистеин дихидрохлорид; 1\[-(2-флуор-1 -иминоетил)-2-аминоетил-О,Ь-хомоцистеин дихидрохлорид; и
Ъ1-(2-флуор-1 -иминоетил)-2-аминоетил-Ь-хомоцистеин дихидрохлорид.
9. Приложение на съединението, съгласно претенции 1,2, 3, 4,5,
6,7 или 8, характеризиращо се с това, че се включва в медикамент за инхибиране на азотно-окисната синтаза при човек, който се нуждае от такова инхибиране.
10. Приложение на съединението, съгласно претенции 1,2, 3,4 ,
5, 6,7 или 8, характеризиращо се с това, че се включва в медикамент за селективно инхибиране на азотно-окисна синтаза, получена от индуциЙМЙЙМк • · ~*·· ···· е· ··· ········ • · · ···· · · ·· • ···· · · · е·· · · · ·· • · е · · · · ·· руема азотно-окисна синтаза*ftpeii аз<ЛЪн*бкис,*получен от съставни форми на азотно-окисна синтаза, при човек, който се нуждае от такова инхибиране.
11. Приложение на съединението, съгласно претенции 1, 2, 3, 4 , 5, 6, 7 или 8, характеризиращо се с това, че се включва в медикамент за понижаване на нивата на азотен окис при човек, който се нуждае от такова понижаване.
12. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединението, съгласно претенции 1,2, 3,4,5, 6, 7 или 8 заедно с един или повече фармацевтично приемливи носители.
BG104766A 1998-03-11 2000-09-14 Производни на халогенирани амидиноаминокиселини, ефикасни като инхибитори на азотно - окисна синтеза BG104766A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3828498A 1998-03-11 1998-03-11
PCT/US1999/003728 WO1999046240A2 (en) 1998-03-11 1999-03-04 Halogenated amidino amino acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG104766A true BG104766A (bg) 2001-03-30

Family

ID=21899068

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104766A BG104766A (bg) 1998-03-11 2000-09-14 Производни на халогенирани амидиноаминокиселини, ефикасни като инхибитори на азотно - окисна синтеза

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6344483B1 (bg)
EP (2) EP1415982A1 (bg)
JP (1) JP2002506056A (bg)
KR (1) KR20010034598A (bg)
CN (1) CN1171861C (bg)
AP (1) AP2000001900A0 (bg)
AR (1) AR018159A1 (bg)
AT (1) ATE277894T1 (bg)
AU (1) AU746235B2 (bg)
BG (1) BG104766A (bg)
BR (1) BR9908702A (bg)
CA (1) CA2322873A1 (bg)
CU (1) CU23047A3 (bg)
DE (1) DE69920670T2 (bg)
EA (1) EA200000826A1 (bg)
EE (1) EE200000519A (bg)
ES (1) ES2239839T3 (bg)
GE (1) GEP20043179B (bg)
HR (1) HRP20000595A2 (bg)
HU (1) HUP0101467A3 (bg)
ID (1) ID26208A (bg)
IL (1) IL137654A0 (bg)
IS (1) IS5583A (bg)
NO (1) NO20004531L (bg)
NZ (1) NZ506721A (bg)
OA (1) OA11901A (bg)
PL (1) PL343380A1 (bg)
PT (1) PT1062201E (bg)
SI (1) SI1062201T1 (bg)
SK (1) SK13012000A3 (bg)
TR (1) TR200002605T2 (bg)
UA (1) UA67767C2 (bg)
WO (1) WO1999046240A2 (bg)
YU (1) YU52200A (bg)
ZA (1) ZA991894B (bg)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE295832T1 (de) 2000-03-24 2005-06-15 Pharmacia Corp Amidino-verbindung sowie salze davon verwendbar als hemmstoffe der stickstoffmonoxid-synthase
AR034120A1 (es) 2000-04-13 2004-02-04 Pharmacia Corp Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-4,5 heptenoico, composicion farmaceutica que lo comprende y el uso de dicho compuesto y dicha composicion en la fabricacion de un medicamento para inhibir o modular la sintesis de acido nitrico
US6545170B2 (en) 2000-04-13 2003-04-08 Pharmacia Corporation 2-amino-5, 6 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6787668B2 (en) 2000-04-13 2004-09-07 Pharmacia Corporation 2-amino-4,5 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
AR030416A1 (es) 2000-04-13 2003-08-20 Pharmacia Corp COMPUESTO DERIVADO HALOGENADO DEL ACIDO 2-AMINO-3,4 HEPTENOICO, COMPOSICION FARMACEUTICA QUE LO COMPRENDE Y SU USO EN LA FABRICACION DE UN MEDICAMENTO uTIL COMO INHIBIDOR DE LA OXIDO NITRICO SINTETASA
AR032318A1 (es) * 2000-04-13 2003-11-05 Pharmacia Corp Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-5,6 heptenoico; composicion farmaceutica que lo comprende y su uso en la fabricacion de un medicamento util como inhibidor de la oxido nitrico sintetasa
US6956131B2 (en) 2000-04-13 2005-10-18 Pharmacia Corporation 2-amino-3, 4 heptenoic compounds useful as nitric oxide synthase inhibitors
AR035585A1 (es) * 2000-09-15 2004-06-16 Pharmacia Corp Derivados del acido 2-amino-2-alquil-4-heptenoico, composicion farmaceutica y su uso en la fabricacion de medicamentos
AR031609A1 (es) * 2000-09-15 2003-09-24 Pharmacia Corp Derivados de acido 2-amino-2-alquil-3 heptenoico y heptinoico utiles como inhibidores de oxido nitrico sintetasa
AR031129A1 (es) * 2000-09-15 2003-09-10 Pharmacia Corp Derivados de los acidos 2-amino-2-alquil-4-hexenoico y -hexinoico utiles como inhibidores de oxido nitrico sintetasa
AR031608A1 (es) * 2000-09-15 2003-09-24 Pharmacia Corp Derivados de los acidos 2-amino-2-alquil-3-hexenoico y -hexinoico utiles como inhibidores de oxido nitrico sintetasa
GB0031179D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
US6582387B2 (en) * 2001-03-20 2003-06-24 Therox, Inc. System for enriching a bodily fluid with a gas
US6613280B2 (en) * 2001-03-20 2003-09-02 Therox, Inc. Disposable cartridge for producing gas-enriched fluids
US7012098B2 (en) 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
WO2003097050A2 (en) * 2002-05-16 2003-11-27 Pharmacia Corporation A selective inos inhibitor and a pde inhibitor in combination for the treatment of respiratory diseases
US7638491B2 (en) * 2004-12-22 2009-12-29 Ambrx, Inc. Therapies using non-natural amino acids and polypeptides
CA2601481C (en) * 2005-03-14 2013-11-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of opioid modulators
AU2006311568B2 (en) * 2005-11-08 2010-11-11 Ambrx, Inc. Accelerants for the modification of non-natural amino acids and non-natural amino acid polypeptides
US20080317670A1 (en) 2005-12-14 2008-12-25 Ambrx, Inc. Compositions Containing, Methods Involving, and Uses of Non-Natural Amino Acids and Polypeptides
KR101103720B1 (ko) * 2011-06-02 2012-01-11 한국건설기술연구원 자연환기에 의한 중공층의 온도제어가 가능한 일체형 다중유리 복합창짝
CN105744944B (zh) 2013-09-09 2020-07-07 卡尼姆盖德治疗学公司 免疫系统调节器
ES2853582T3 (es) 2015-03-06 2021-09-16 Canimguide Therapeutics Ab Moduladores del sistema inmune y composiciones

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9127376D0 (en) * 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
GB9312761D0 (en) * 1993-06-21 1993-08-04 Wellcome Found Amino acid derivatives
EP0765308B1 (en) * 1994-06-15 2000-04-05 The Wellcome Foundation Limited Enzyme inhibitors
GB9425701D0 (en) 1994-12-20 1995-02-22 Wellcome Found Enzyme inhibitors
US5945408A (en) 1996-03-06 1999-08-31 G.D. Searle & Co. Hydroxyanidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US5981511A (en) * 1996-03-06 1999-11-09 G.D. Searle & Co. Hydroxyamidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NZ506721A (en) 2003-07-25
EA200000826A1 (ru) 2001-04-23
ZA991894B (en) 1999-09-27
SK13012000A3 (sk) 2001-06-11
EP1415982A1 (en) 2004-05-06
DE69920670T2 (de) 2006-02-16
EP1062201A2 (en) 2000-12-27
WO1999046240A3 (en) 1999-11-11
AR018159A1 (es) 2001-10-31
US6344483B1 (en) 2002-02-05
EE200000519A (et) 2002-02-15
PT1062201E (pt) 2005-02-28
HUP0101467A3 (en) 2003-03-28
AU2778699A (en) 1999-09-27
AU746235B2 (en) 2002-04-18
IL137654A0 (en) 2001-10-31
ES2239839T3 (es) 2005-10-01
HRP20000595A2 (en) 2001-04-30
YU52200A (sh) 2002-09-19
JP2002506056A (ja) 2002-02-26
SI1062201T1 (en) 2005-10-31
NO20004531L (no) 2000-10-30
WO1999046240A2 (en) 1999-09-16
DE69920670D1 (de) 2004-11-04
IS5583A (is) 2000-08-04
AP2000001900A0 (en) 2000-09-30
HUP0101467A2 (hu) 2001-08-28
CA2322873A1 (en) 1999-09-16
ATE277894T1 (de) 2004-10-15
BR9908702A (pt) 2000-11-21
PL343380A1 (en) 2001-08-13
OA11901A (en) 2006-04-10
CN1292779A (zh) 2001-04-25
NO20004531D0 (no) 2000-09-11
CN1171861C (zh) 2004-10-20
GEP20043179B (en) 2004-02-25
KR20010034598A (ko) 2001-04-25
CU23047A3 (es) 2005-04-26
UA67767C2 (uk) 2004-07-15
TR200002605T2 (tr) 2000-12-21
ID26208A (id) 2000-11-07
EP1062201B1 (en) 2004-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG104766A (bg) Производни на халогенирани амидиноаминокиселини, ефикасни като инхибитори на азотно - окисна синтеза
EP0751930B1 (en) Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
KR101118807B1 (ko) Ｏ-치환 히드록시아릴 유도체
EP0749418B1 (en) L-n6 -(1-iminoethyl)lysine derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US9150505B2 (en) Prophylactic or therapeutic agent for diabetes or obesity
HU217618B (hu) Eljárás új amidinoszármazékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására és eljárás ismert amidinoszármazékokat tartalmazó, nitrogénoxid szintáz inhibitor hatású gyógyszerkészítmények előállítására
EA002921B1 (ru) Новые ацилгуанидиновые производные в качестве ингибиторов резорбции костной ткани и антагонистов витронектиновых рецепторов
CA2170735A1 (en) Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US9253997B2 (en) Alkylamine derivative
EP0885188B1 (en) Hydroxyamidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
CN111655692A (zh) 含氮杂环酰胺化合物及其医药用途
PT790987E (pt) Derivados de aminoterazole uteis como inibidores da sintase do oxido nitrico
US6207708B1 (en) Hydroxyamidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
EP0262373A1 (en) Benzothiazepine derivates
EP1042277B1 (en) Naphthalene derivatives
EP3281941A1 (en) Process for preparing 2-(5-bromo-4-(1-cyclopropylnaphthalen-4-yl)-4h-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetic acid
EP0024924A2 (en) Sydnonimines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0292923A2 (en) Piperidine compounds and pharmaceutical uses thereof
US6576780B1 (en) Hydroxyamidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
MXPA00008764A (en) Halogenated amidino amino acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
CZ20003287A3 (cs) Halogenované deriváty amidinoaminokyselin použitelné jako inhibitory NO-synthasy
US20080293721A1 (en) Arylthioacetamide carboxylate derivatives as fkbp inhibitors for the treatment of neurological diseases
US20030125389A1 (en) Beta-amino acid derivatives useful for the treatment of bacterial infections
WO1995018121A1 (fr) Nouveau derive de benzylamine
MXPA98001897A (en) Derivatives of l-n6- (1-iminoetil) lysine, useful as nitric oxide inhibitors sintet