HU217618B - Eljárás új amidinoszármazékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására és eljárás ismert amidinoszármazékokat tartalmazó, nitrogénoxid szintáz inhibitor hatású gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás új amidinoszármazékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására és eljárás ismert amidinoszármazékokat tartalmazó, nitrogénoxid szintáz inhibitor hatású gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU217618B
HU217618B HU9401848A HU9401848A HU217618B HU 217618 B HU217618 B HU 217618B HU 9401848 A HU9401848 A HU 9401848A HU 9401848 A HU9401848 A HU 9401848A HU 217618 B HU217618 B HU 217618B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
nitric oxide
compound
preparation
Prior art date
Application number
HU9401848A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9401848D0 (en
HUT70502A (en
Inventor
Richard Mansfield Beams
Harold Francis Hodson
Richard Michael John Palmer
Original Assignee
The Wellcome Foundation Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Wellcome Foundation Ltd. filed Critical The Wellcome Foundation Ltd.
Publication of HU9401848D0 publication Critical patent/HU9401848D0/hu
Publication of HUT70502A publication Critical patent/HUT70502A/hu
Publication of HU217618B publication Critical patent/HU217618B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

A találmány eljárás új, (I) általános képletű amidinszármazékok éssóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekelőállítására R1 NH2 | | HN=C–NH–Q–CH–COOH (I), ahol R1 alkil- vagycikloalkilcsoportot, Q legfeljebb 7 szénatomos alkilén- vagyalkeniléncsoportot, vagy –(CH2)pX(CH2)q, vagy –A(CH2)s általánosképletű csoportot képvisel, és ezekben X jelentése –S(O)x– és Ajelentése fenilén- vagy tieniléncsoport, p=2 vagy 3, q=1 vagy 2, s=1vagy 2 és x=0, 1 vagy 2; de ha R1=metil, akkor Q nem propilén- vagybutiléncsoport, és ha R1=etil, akkor Q nem propiléncsoport. Atalálmány kiterjed (IA) képletű ismert vegyületeket R1’ NH2 | |HN=C–NH–Q’–CH–COOH (IA) – ahol R1’=metil- vagy etil-, és Q’=propilén-vagy R1’ metilcsoport jelentése esetén butiléncsoport – tartalmazó új,a nitrogén(II)-oxidáz funkcióját gátló hatású gyógyászati készítményekelőállítására is. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás új amidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Emellett kiterjed a találmány bizonyos, más irányú hatóanyagként már ismert analóg amidinszármazékokat tartalmazó, a nitrogén(II)-oxid-szintáz enzimnek az argininból nitrogén(II)-oxidot termelő funkcióját szelektíven gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására is.
Az 1980-as évek elejétől ismert, hogy az acetilkolin által előidézett vascularis relaxáció az endothelium jelenlététől függ, és ezt az aktivitást egy labilis humorális faktornak, nevezetesen az endothelialis eredetű relaxációs faktornak (endothelium-c/erived relaxing /áctor; EDRF) tulajdonították. A nitrogén(II)-oxid (NO) értágító aktivitása több mint 100 éve ismert, és a nitrogén(II)-oxid az amil-nitrit, gliceril-nitrit és más nitro-vasodilatatorok aktív komponense. Az endothelialis eredetű relaxációs faktornak nitrogén(II)-oxidként történő, a legutóbbi időben elvégzett azonosítása egybevág annak a biokémiai útnak (pathway) a felismerésével, amelynek során a nitrogén(II)-oxid az larginin aminosavból a nitrogén(II)-oxid-szintáz enzim segítségével szintetizálódik.
A nitrogén(II)-oxid az oldható guanilát-cikláz endogén stimulátora, s részt vesz számos, az endotheliumtól függő relaxációhoz kapcsolódó biológiai folyamatban, köztük a fagocita sejtek citotoxicitásában és a központi idegrendszerben működő sejtek közötti kommunikációban [lásd: Moncada et al., Biochemical Pharmacology, 38, 1709-1715. (1989); és Moncada et al., Pharmacological Reviews, 43, 109-142. (1991)]. A jelenlegi vélemény szerint számos kóros állapotban szerepet játszhat a túlzott nitrogén(II)-oxid-termelés, különösen az olyan állapotokban, amelyek szisztémikus hipotenzióval járnak, például toxikus sokk vagy bizonyos citokinekkel végzett terápiás eljárások esetén.
A nitrogén(ll)-oxidnak L-argininből történő szintézise az L-arginin analóg L-TV-monometil-arginin (lNMMA) segítségével gátolható; az L-A-monometil-argininnek a toxikus sokk és a szisztémikus hipotenzió más típusainak kezelésére szolgáló terápiás alkalmazását a korábbiakban már javasolták [WO 91/04024 közzétételi számú nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentés; GB-A-2240041 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés]. A WO 91/04024 közzétételi számú nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentésben és az EP-A-0446699 számú európai szabadalmi bejelentésben bizonyos más, az L-A-monometil-arginintől eltérő nitrogén(II)-oxid-szintáz inhibitorok azonos céllal történő terápiás alkalmazását is javasolták.
Az utóbbi időben nyilvánvalóvá vált, hogy a nitrogén(II)-oxid-szintázoknak legalább két típusa van:
i) egy konstitutív, Ca++/calmodulin függő enzim, ami egy receptor- vagy fizikai stimulációra adott válaszhoz nitrogén(II)-oxidot szabadít fel;
ii) egy Ca++-tól független enzim, amely a vascularis simaizom, makrofágok, endothelialis sejtek és számos más sejt endotoxin vagy citokinek általi aktivációja után indukálódik. Az indukálható nitrogén(II)-oxid-szintáz hosszú időn keresztül szintetizálja a nitrogén(II)-oxidot.
A konstitutív enzim által felszabadított nitrogén(II)oxid egy számos fiziológiás válasz alapját képező transzdukciós mechanizmuson keresztül fejti ki hatását. Az indukálható enzim által termelt nitrogén(II)-oxid a tumorsejtek és a behatoló mikroorganizmusok számára citotoxikus molekulaként funkcionál. Az is egyértelmű, hogy a túlzott nitrogén(II)-oxid-termelés hátrányos hatásai - különös tekintettel a patológiás vasodilatációt és szövetkárosodást okozó effektusokra - elsősorban az indukálható nitrogén(II)-oxid-szintáz által szintetizált nitrogén(II)-oxid hatásaiból származnak.
A mostanáig terápiás felhasználásra javasolt nitrogén(II)-oxid-szintáz inhibitorok olyan értelemben nem szelektívek, hogy mind a konstitutív, mind pedig az indukálható nitrogén(II)-oxid-szintázt gátolják. Az ilyen nem szelektív nitrogén(II)-oxid-szintáz inhibitorok alkalmazása rendkívül nagy óvatosságot igényel annak érdekében, hogy elkerülhetővé váljanak a konstitutív nitrogén(II)-oxid-szintáz túlgátlása által okozott, potenciális veszélyt jelentő következmények, így például a hipotenzió, az esetleges trombózis és a szövetkárosodás. Az L-/V-monometil-argininnek a toxikus sokk kezelése során történő terápiás alkalmazása esetén különösképpen ajánlott, hogy a kezelés ideje alatt a páciens vérnyomását folyamatosan figyeljék. Mivel a nem szelektív nitrogén(II)-oxid-szintáz inhibitorok terápiás felhasználása a fentiek értelmében fokozott elővigyázatosságot igényel, joggal feltételezhető, hogy a szelektív nitrogén(II)-oxid-szintáz inhibitorok - azaz az olyan nitrogén(II)-oxid-szintáz inhibitorok, amelyek az indukálható nitrogén(II)-oxid-szintázt lényegesen nagyobb mértékben gátolják, mint a konstitutív nitrogén(II)oxid-szintázt - lényegesen nagyobb terápiás előnyökkel és sokkal könnyebben alkalmazhatók.
A jelen találmány azon az új és az eddigi ismeretek alapján meglepő felismerésünkön alapszik, hogy az I általános képletű amidinszármazékok - ebben a képletben
Rí NH2
I I
HN=C-NH-Q-CH-COOH (I)
R1 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,
Q jelentése adott esetben egy vagy több, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomos alkilén- vagy alkeniléncsoport, mimellett a csoport összes szénatomjainak száma legfeljebb 7, vagy -(CH2)pX(CH2)q általános képletű csoport, ahol p értéke 2 vagy 3, q értéke 1 vagy 2, és
X jelentése -S(O)X- általános képletű csoport, ahol x értéke 0, 1 vagy 2, vagy —A(CH2)s általános képletű csoport, ahol s értéke 1 vagy 2, és A jelentése fenilén- vagy tieniléncsoport és sóik szelektíven gátolják a nitrogén(II)-oxid-szintáz enzimnek az argininból nitrogén(II)-oxidot termelő funkcióját.
E vegyületek legnagyobbrészt újak, csupán az R1 helyén metil- vagy etilcsoportot és Q helyén propilénláncot tartalmazó vegyületet ismertette sokkos állapotok kezelésére alkalmas szerként a GB 2 240 041 számú szabadalmi leírás, az jV-(l-imino-etil)-L-omitint pedig az NO-szintézist gátló szerként a Br. J. Pharmacol., 101 (3), 746-752. (1990) közlemény, de az indukálható nitrogén-oxid(II)-szintáz funkcióját szelektíven gátló hatásukat (ami a jelen találmány alapját képezi) egyik közlemény sem említette.
Az I általános képletű vegyületek a molekulában - a különféle csoportok pontos jelentésétől függően - több aszimmetriacentrumot is tartalmazhatnak. Az I általános képlet valamennyi lehetséges izomert magában foglalja. Amennyiben a Q-csoport jelentése -CH2CH=CHCH2képletű csoport, az 1 általános képlet az E- és Z-izomerekre egyaránt kiterjed. Valamennyi I általános képletű vegyület tartalmaz egy aszimmetriacentrumot az
NH7
I
-CH-COOH képletű csoportban, s jóllehet az argininnek a természetes l vagy (ój kiralitása az előnyös, az I általános képlet ebben az esetben is felöleli az összes, ily módon lehetséges izomert.
A fenti meghatározás szerinti I általános képletű vegyületek a nitrogén(II)-oxid-szintáz funkciójának fentebb említett szelektív gátlása folytán eredményesen alkalmazhatók olyan kóros állapotokban szenvedő humán vagy állati alanyok gyógykezelésére - beleértve a profilaktikus (megelőző) kezelést is - amely állapotokban a nitrogén(If)-oxid-szintáz hatására L-argininből történő nitrogén(II)-oxid-termelés gátlása előnyt jelent, amely eljárásra az jellemző, hogy az említett állapotok enyhítésére az alanynak hatásos mennyiségben egy I általános képletű vegyületet, a vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját, észterét vagy amidját adjuk be.
Egy vegyületnek mint a nitrogén(If)-oxid-szintáz inhibitorának aktivitását egy olyan vizsgálat segítségével határozhatjuk meg, amely vizsgálat során a nitrogén(II)-oxid-szintáz exprimálására lipopoliszachariddal (LPS) és gamma-interferonnal egy makrofág sejtvonalat (J774) indukálunk, majd a képződött nitrogén(II)-oxidot a hemoglobinnal történő reakciója útján vagy nitritként mérjük. A vizsgálat ugyan meglehetősen egyszerű, s így kényelmesen végrehajtható, azonban az előbbi előnnyel szemben azzal a hátránnyal rendelkezik, hogy nem képes különbséget tenni a szelektív és a nem szelektív nitrogén(II)-oxid-szintáz inhibitorok között. A szelektivitást egy olyan vizsgálat alkalmazásával határozhatjuk meg, amely vizsgálat patkány aortagyűrűk in vitro felhasználásán alapul. A konstitutív nitrogén(II)-oxid-szintáz aktivitásának indikációjára a szövet bazális tónusát használjuk fel, míg a vaszkuláris simaizomsejtekben lévő indukálható enzim aktivitásának jelzésére a nitrogén(H)-oxid által szabályozott tónus lipopoliszacharid-indukált veszteségét alkalmazzuk. A szelektivitás demonstrálására egy olyan vizsgálatot is használhatunk, amely vizsgálat a patkány vérnyomás- (konstitutív enzim) mérésén és a lipopoliszachariddal kezelt patkányok fellépővémyomás- (indukálható enzim) mérésén alapul. Az I általános képletű vegyületek a J774 sejtvonalban nitrogén(II)-oxid-szintáz inhibitor aktivitást mutatnak, és számos vegyület esetén azt is tapasztaltuk, hogy a patkányaorta-gyűrűben szelektív inhibitorként viselkednek; megfigyeltük, hogy ezek a vegyületek az indukálható nitrogén(II)oxid-szintáznak körülbelül 10-40-szer erősebb inhibitorai, mint amennyire a konstitutív nitrogén(II)-oxidszintázt képesek gátolni.
Azok az állapotok, amelyekben az L-argininből történő nitrogén(II)-oxid-képződés gátlása előnyt jelent, magukban foglalják például a következőket: az ágensek széles köre által indukált szeptikus és/vagy toxikus sokkal társult szisztémikus hipotenzió; citokinekkel, például TNF-fel, IL-l-gyel és IL-2-vel, valamint egy adjuvánssal a transzplantációs terápia során rövid időtartamú immunszuppresszió céljára alkalmazott kezelés.
Időközben azonban egyre gyűlnek a bizonyítékok egy harmadik nitrogén(II)-oxid-szintáz enzim létezéséről is, amely a porcnak bizonyos állapotok, például arthritis esetén előforduló degenerációjában játszik szerepet; ismert, hogy a nitrogén(II)-oxid-szintézis a rheumatoid arthritisben fokozódik. Azoknak az állapotoknak, amelyekben az L-argininből történő nitrogén(II)oxid-képződés gátlása előnyt jelent, a további példái közé tartoznak az ízületeket sújtó autoimmun megbetegedések és/vagy gyulladásos állapotok, amilyen például az arthritis.
A fenti meghatározásnak megfelelő I általános képletű vegyületek legnagyobbrészt új, eddig le nem írt termékek. Csupán két ilyen vegyület volt már korábban ismert: a 2 240 041 számú nagy-britanniai szabadalom ismertette az R1 helyén metil- vagy etil-csoportot és Q helyén propiléncsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet, amely az idézett leírás szerint sokkos állapotok gyógykezelésére alkalmas, míg a British Journal of Pharmacology 1990. évi 101. kötetének 3. füzetében, a 746-752. oldalakon megjelent közlemény az 7V-(iminoetil)-L-omitint és ennek a vegyületnek a nitrogén-oxidszintézisét gátló hatását ismertette. Arra azonban egyik idézett közlemény sem tartalmazott semmilyen utalást, hogy ezek a vegyületek - az általunk először előállított többi I általános képletű vegyülethez hasonlóan - szelektíven gátolnák az indukálható nitrogén(II)-oxid-szintáz enzim funkcióját,
A fentieknek megfelelően tehát a találmány elsősorban eljárás az I általános képletű új amidinszármazékok
R1 NH2
I I
HN=C-NH-Q-CH-COOH (I)
- ebben a képletben
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,
Q jelentése adott esetben egy vagy több, 3-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomos alkilén- vagy alkeniléncsoport, mimellett a csoport összes szénatomjainak száma legfeljebb 7, vagy -(CH2)pX(CH2)q általános képletű csoport, ahol p értéke 2 vagy 3, q értéke 1 vagy 2, és
X jelentése -S(0)x- általános képletű csoport, ahol x értéke 0, 1 vagy 2, vagy
- A(CH2)s általános képletű csoport, ahol s értéke 1 vagy 2, és A jelentése fenilén- vagy tieniléncsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R1 jelentése metilcsoport, akkor Q jelentése a
-(CH2)3- csoporttól és a -(CH2)4- csoporttól eltérő, és ha R1 jelentése etilcsoport, akkor Q jelentése a - (CH2)3- csoporttól eltérő és sóik előállítására, oly módon, hogy valamely II általános képletű aminosavat
H/í J (Π)
1¾
- ahol Q jelentése egyezik a fent megadottal - vagy ennek védett származékát valamely III általános képletű vegyülettel
R1
- ahol L jelentése a reakció folyamán kilépő csoport, R1 jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatunk, majd az adott esetben jelen lévő védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
Az I általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyek esetében a képletben
R1 jelentése metilcsoport,
Q jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport, amelyben n értéke 3, 4 vagy 5, még előnyösebben 3 vagy 4, [a fenti vegyületek közül a Q helyén -(CH2)3vagy -(CH2)4- csoportot tartalmazó amidinoszármazékokat kizártuk az I általános képlet köréből, de az igénypont szerinti készítmények hatóanyagai lehetnek.]
-CH2CH=CHCH2- képletű csoport, -(CH2)pX(CH2)q vagy -A(CH2)S általános képletű csoport, amelyekben p, q, s és A jelentése egyezik a fent megadottal, p értéke 2 vagy 3, q értéke 1 vagy 2, és
X jelentése -S(O)X- általános képletű csoport, ahol x értéke 0, 1 vagy 2, még előnyösebben 0, azzal a megkötéssel, hogy nh2 I
-CH-COOH képletű csoport a természetes l vagy (.Sj kiralitással rendelkezik, valamint ezeknek a vegyületeknek a gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói.
Az I általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyek esetén a képletben
R1 jelentése metilcsoport,
Q jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport, amelyben n értéke 3 vagy 4,
-CH2CH=CHCH2- képletű csoport,
-(CH2)sSCH2- képletű csoport, vagy
-CH2ACH2- általános képletű csoport, amelyben
A jelentése fenilén- vagy tieniléncsoport, valamint ezeknek a vegyületeknek a gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói.
Az I általános képletű vegyületek különösen előnyös egyedi példái közé tartoznak a következő származékok :
(± )-£-2-amino-6-( 1 -imino-etil-amino)-hex-4-én-sav, és (5)-5-2-( 1 -imino-etil-amino)-etil-ciszetin, valamint ezeknek a vegyületeknek a gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói, észterei és amidjai.
A találmány magában foglalja a sók formájában, elsősorban a savaddíciós sók formájában lévő I általános képletű vegyületek előállítását is. A szerves és szervetlen savakkal képzett sók egyaránt az alkalmas sók közé tartoznak. Az ilyen sók normális esetben gyógyszerészeti szempontból elfogadhatók, azonban bizonyos, gyógyszerészeti szempontból el nem fogadható sók alkalmazására is sor kerülhet a kérdéses vegyületek előállítása és tisztítása során. Az előnyös sók közé tartoznak az olyan származékok, amelyeket a következő savak segítségével alakítunk ki: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, citromsav, borkősav, foszforsav, tejsav, piroszőlősav, ecetsav, borostyánkősav, oxálsav, fumársav, maleinsav, oxálecetsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, para-toluolszulfonsav, benzolszulfonsav és izetionsav. Az I általános képletű vegyületek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad bázis formájában lévő megfelelő vegyületet a megfelelő savval reagáltatjuk.
Az I általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti előállítása során a II általános képletű vegyületeket általában az aminosavfunkció alkalmas védőcsoportokkal történő megvédésével alkalmazzuk. Erre vonatkozó részletes tájékoztatás például T. W. Greene és P. G. M. Wuts, Protective Groups in Ogranic Synthesis, John Wiley and Sons Inc., 2nd Ed., 1991 munkájában található. Ilyen esetben az eljárás befejező lépéseként a védőcsoportot ismert módon (lásd az előbbi hivatkozást) eltávolítjuk, hogy a megfelelő I általános képletű vegyülethez jussunk. Alkalmazhatunk például az aminosavfunkció megvédésére rézsót, amikor is a védőcsoport eltávolítása a szervetlen ionoknak a reakcióelegyből történő eltávolítására szokásos ioncserélő oszlopon történhet.
A reakcióban alkalmazott III általános képletű vegyületben az L kilépőcsoport például olyan -OR5 vagy -SR5 általános képletű csoport lehet, ahol R5 jelentése rövid szénláncú, például 1 -4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport.
HU217618 Β
A III általános képletű vegyületeket a szabad bázis vagy egy savaddíciós só, például a hidrokloridsó vagy a hidrojodidsó formájában alkalmazhatjuk.
A reakciót általában egy alkalmas oldószerben, bázis, például egy alkálifém-hidroxid, így nátrium-hidroxid jelenlétében, előnyösen körülbelül 9 és 11 közötti pH-értéken és általában 0 °C és az oldószer refluxhőmérséklete közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az előnyös oldószer a víz, azonban a reakció végrehajtható önmagában egy poláros oldószerben, például egy alacsony szénatomszámú alkoholban, így metanolban vagy etanolban, illetve egy amidban, például Λζ/V-dimetil-formamidban vagy pedig az említett szerves oldószereknek vízzel alkotott elegyeiben. Az utóbbi megoldás bizonyos körülmények között kifejezetten előnyös lehet.
AII általános képletű vegyületek általánosan ismert származékok, amelyek ismert módon alakíthatók át az eljárásban alkalmazható védett vegyületekké is. A III általános képletű vegyületek, különösen az l helyén -OR5 vagy - SR5 csoportot tartalmazó imidát, illetőleg tioimidátszármazékok ugyancsak ismert vegyületek, és az ilyen típusú vegyületek primer aminokkal végbemenő reakcióját a szakirodalom - például „The Chemistry of Amidines and Imidates”, Vol. 2, Eds. Saul Patai and Zvi Rappaport, John Wiley and Sons Inc., 1991 részletesen ismerteti.
A találmány szerinti eljárással előállítható, I általános képletű amidinszármazékok előnyös, a gyógyászatban alkalmazható farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek; így a találmány körébe tartozik a találmány szerint előállított új, I általános képletű vegyületeket és/vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóikat gyógyászatilag elfogadható vivőanyag és/vagy más gyógyszerészeti segédanyag és esetleg valamely további, farmakológiailag aktív, de nem szinergetikus hatású szer kíséretében tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. Az ezekben alkalmazott vivőanyagoknak olyan értelemben kell „elfogadhatónak” lennie, hogy kompatibilis legyen a készítmény egyéb összetevőivel, és ne legyen káros hatással a befogadószervezetre.
A jelen találmány alapját képező - fentebb ismertetett - felismerésünk, mely szerint az I általános képletű vegyületek szelektíven gátolják az indukálható nitrogén(II)-oxid-szintáz enzim nitrogén(II)-oxid-szintetizáló funkcióját, az új I általános képletű vegyületek mellett érvényes az I általános képlet fenti meghatározásából kizárt, már korábban ismert analóg amidinszármazékokra is. Ez utóbbi vegyületek ilyen irányú hatása azonban eddig nem volt ismert; ezt először a jelen találmány feltalálói ismerték fel. Ennek alapján a találmány további tárgyát eljárás képezi olyan új, az indukálható nitrogén(I)-oxid-szintáz enzim argininból nitrogén(II)oxidot termelő funkciójának gátlását igénylő kóros állapotok kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként az ismert módon előállított IA általános képletű vegyületek
R1’ NH2
I I
HN=C-NH-Q’-CH-COOH (IA)
- ebben a képletben
R1’jelentése metilcsoport, és Q’ jelentése propilénvagy butiléncsoport, vagy
R1'jelentése etilcsoport, és Q’ jelentése propiléncsoport vagy azok sói, vagy gyógyászati szempontból elfogadható észterei és amidjai valamelyikét tartalmazzák.
A találmány szerinti eljárással előállított új I általános képletű, illetőleg az ismert módon előállított IA általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények orális (mint bukkális vagy szublingvális), parenterális (mint szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intraartikuláris), rektális vagy helyi (mint dermális vagy intraokuláris) alkalmazásra szolgáló alakban készíthetők el, előnyösen adagolási egységek, mint tabletták, drazsék, injekciós ampullák, kapszulák és hasonlók alakjában. A készítmények a gyógyszerészeiben jól ismert módszerekkel állíthatók elő, általában a hatóanyagnak (vagyis az I vagy IA általános képletű vegyületnek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának) a folyékony, félszilárd vagy finoman eloszlatott szilárd vivőanyaggal és adott esetben egyéb ismert gyógyszerészeti segédanyaggal való összekeverése és a keveréknek a kívánt alkalmazási formába történő alakítása útján.
Az orális beadásra alkalmas készítményeket például kapszulák, ostyatokok vagy tabletták, amelyek mindegyike a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza, por vagy granulák, vizes vagy nemvizes oldat vagy szuszpenzió, illetve „olaj a vízben” típusú emulzió vagy „víz az olajban” típusú emulzió alakjában állíthatók elő. A hatóanyag kiszerelhető bolusz, szirup vagy paszta alakjában is.
A tablettákat préseléssel vagy öntéssel, adott esetben egy vagy több segédanyag felhasználásával állíthatjuk elő. A préselt tabletták előállítása során a hatóanyagot szabadon ömleszthető formában, például por vagy granulák alakjában - adott esetben kötőanyaggal, simítószerrel, inért hígítószerrel, felületaktív anyaggal vagy diszpergálószerrel összekeverve - préseljük össze egy alkalmas berendezésben. Az öntött tablettákat úgy készítjük el, hogy a hatóanyag és az adalékok inért folyadék hígítószerrel megnedvesített keverékét alkalmas berendezésben a megfelelő formába öntjük. Adott esetben a tablettákat bevonhatjuk vagy barázdálhatjuk, illetve a formálást úgy is végezhetjük, hogy a tablettákban lévő hatóanyag lassan vagy kontrollált módon szabaduljon fel.
A parenterális beadásra alkalmas gyógyszerkészítmények lehetnek például vizes és nemvizes steril injekciós oldatok, amelyek antioxidánsokat, puffereket, bakteriosztatikumokat és olyan oldott anyagokat is tartalmazhatnak, amelyek a készítményt izotóniássá teszik a kezelendő alany vérével, valamint vizes és nemvizes steril szuszpenziók, amelyek szuszpendálószereket és sűrítőszereket is tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítményeket egységdózisokat vagy többszörös dózisokat tartalmazó tartályokban, például lezárt ampullákban és fiolákban helyezhetjük el, továbbá a készítmény fagyasztva szárított (liofilizált) formában is elkészíthető, az ilyen készítmény közvetlenül a felhasználás előtt csak a steril
HU 217 618 Β folyadékhordozó, például fiziológiás sóoldat vagy injekciós víz hozzáadását igényli. A receptre készülő injekciós oldatok steril porokból, granulákból vagy tablettákból az előzőekben ismertetett módon állíthatók elő.
A rektálisan (végbélen keresztül) beadható gyógyszerkészítményeket a szokásos hordozóanyagok, például kakaóvaj vagy polietilénglikol alkalmazásával kúp formában állíthatjuk elő.
A szájban, például bukkális vagy szublingvális úton beadható vagy helyileg (topikálisan) alkalmazható gyógyszerkészítmények közé tartoznak - egyebek mellett - a következők: szögletes tabletták, amelyek a hatóanyagot egy ízesített alapban, például szacharózban és akáciában vagy tragakantban tartalmazzák; valamint pasztillák, amelyek a hatóanyagot például a zselatin- és glicerin- vagy a szacharóz- és akáciaalapban tartalmazzák.
Az előnyös egységdózis-készítmények a hatóanyagnak a - későbbiekben részletezett - hatásos adagját, illetve ennek egy megfelelő részletét tartalmazzák.
Hangsúlyoznunk kell, hogy a fentiekben részletezve említett összetevőkön kívül a találmány szerinti gyógyszerkészítmények további, az adott készítménytípussal kapcsolatban a szakterületen ismert hagyományos ágenseket, például az orális beadásra szánt készítmények ízesítőszereket is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti vegyületek orálisan vagy injekció útján napi 0,1-500 mg/kg dózisban adhatók be. A felnőtt humán személyeknél a napi adag általában 5 mg és 35 g között, előnyösen 5 mg és 2 g között lehet. A diszkrét egységek formájában kiszerelt tabletták és más hasonló egységek általában a hatékony dózisnak megfelelő mennyiségben tartalmazzák a találmány szerinti hatóanyagot, illetve olyan mennyiségben, amelynek többszöröse megfelel az említett hatékony adagnak; ennek megfelelően például az egységek a hatóanyagot 5 mg és 500 mg, szokásosan körülbelül 10 mg és 200 mg közötti mennyiségben tartalmazzák.
Az I általános képletű vegyületek előnyösen orálisan vagy (intravénás, illetve szubkután) injekció útján adhatók be. A beadandó adag pontos mennyiségének meghatározása a kezelést végző orvos feladata. Az alkalmazandó adag többféle tényezőtől függ, így például a páciens korától és nemétől, a kezelendő rendellenesség jellegétől és súlyosságától. A beadás módja is változhat a körülményektől, az állapot jellegétől és súlyosságától függően.
A találmány további részleteit közelebbről az alábbi példák szemléltetik: az 1., 2. és 9. példa referenciapéldák, amelyek az önmagukban már ismert, új indikációs területű vegyületek, a többi példa a találmány szerint előállítható új amidinszármazékok előállítását írja le.
Példák
1. példa (S)-N5 - (1 -Imino-etil)-omitin-hidroklorid
L-Omitin-hidrokloridot (10,1 g, 60 mmol) forró vízben (10 ml) feloldottunk, majd az oldathoz 100 °C hőmérsékleten végzett kevertetés közben részletekben körülbelül 15 perc alatt réz(II)-karbonátot (7 g) adtunk. A sötétkék oldatot szobahőmérsékletre hűtöttük, szűrtük, s ezt követően a maradékot vízzel (20 ml) mostuk.
A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítettük, majd az oldatot 5 °C hőmérsékleten kevertettük, miközben részletekben etil-acetimidát-hidrokloridot (11,1 g, 90 mmol) adagoltunk hozzá; a beadagolás során 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldat egyidejű hozzáadásával az oldat pH-ját 10,5 értéken tartottuk. Az oldatot ezt követően egy órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk, majd 2 N vizes hidrogén-klorid-oldattal pH 3 értékre savanyítottuk és hidrogén formában lévő Bio-Rad AG 50W-X8 kationcserélőt (150 ml) tartalmazó oszlopra vittük. Az oszlopot az eluátum semleges értékének eléréséig vízzel mostuk, majd ezt követően 0,5 N vizes ammónium-hidroxid-oldattal eluáltuk. A ninhidrinpozitív frakciókat egyesítettük, majd az így nyert oldatot az ammónia eltávolítása érdekében csökkentett nyomás alatt, rövid ideig 40 °C hőmérsékleten betöményítettük. Az oldatot ezt követően 2 N vizes hidrogén-klorid-oldattal óvatosan pH 4 értékre savanyítottuk, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk.
A maradék kristályosítását úgy végeztük, hogy az anyagot feloldottuk kevés vízben, majd nagy mennyiségű etanolt adtunk az oldathoz, és a keveréket néhány órán keresztül 4 °C hőmérsékleten állni hagytuk. A kicsapódott anyagot kiszűrtük, etanollal mostuk, végül vákuumexszikkátorban csökkentett nyomás alatt szárítottuk. A szárítást követően a címvegyületet színtelen, kristályos, szilárd anyag formájában nyertük. Olvadáspont: 226-228 °C.
2. példa (S)-N6-( 1 -Imino-etil)-lizin-hidroklorid
Alapvetően az 1. példa szerinti eljárás alapján llizin-hidrokloridot (7,3 g, 40 mmol) rézkomplexszé alakítottunk át, amelyet etil-acetimidát-hidrokloriddal (7,5 g, 60 mmol) reagáltattunk. Az 1. példában ismertetett eljárás szerinti módszerrel izolált címvegyületet higroszkópos, amorf por formájában nyertük.
3. példa (S)-S- [2-1 -Imino-etil-amino)-etil]-ciszteinhidroklorid
Az 1. példa szerinti eljárás segítségével (5)-5-(2amino-etil)-cisztein-hidrokloridot (2 g, 10 mmol) rézkomplexszé alakítottunk át, majd a komplexet etil-acetimidát-hidrokloriddal (1,88 g, 15 mól) reagáltattuk. A terméket az 1. példában ismertetett módszernek megfelelően izoláltuk. A címvegyületet halványsárga, amorf, szilárd anyag formájában nyertük, amely az acetonitril/víz/ecetsav 5:3:2 térfogatarányú oldószerelegy segítségével végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján homogénnek bizonyult.
Az NMR-spektrum (D2O) és a tömegspektrum alátámasztotta a javasolt szerkezetet.
4. példa (± )-E-2-Amino-6-( 1 -imino-etil-amino)-hex-4-énsav-hidroklorid
HU217618 Β
Az 1. példa szerinti eljárással, de E-4,5-dehidrolizin-hidrokloridból kiindulva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Az amorf, szilárd termék alakjában kapott vegyület acetonitril/víz/ecetsav 5:3:2 térfogatarányú oldószereleggyel végzett vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálatban homogénnek bizonyult.
A kapott (±)-E-2-amino-6-(l-amino-etil-amino)hex-4-én-sav-hidroklorid bomlás közben 176-178 °Con olvad.
Mikroanalízissel kapott elemzési adatok: számított értékek: C 40,08, H 7,52, N 17,54 tömeg%; talált értékek: C 38,99, H 7,50, N 17,03 tömeg%.
Az 5 -11. példa szerinti vegyületeket lényegében az
1. példa szerinti eljárás segítségével állítottuk elő, amelynek során a megfelelő, II általános képletű aminosav rézkomplexét a kívánt etil-alkánimidát-hidrokloriddal reagáltattuk.
5. példa (S)-N6-( 1 -Imino-propil)-lizin-hidroklorid
A címvegyületet higroszkópos, amorf, fehér por formájában izoláltuk. A termék az acetonitril/víz/ecetsav 5:3:2 térfogatarányú oldószerelegy segítségével végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján homogénnek bizonyult.
Tömegspektrum: (M + l)+ 202,0.
6. példa (5)-/V6-(a-Imino-ciklopropil-metil)-lizinhidroklorid
A címvegyületet higroszkópos, amorf, fehér por formájában izoláltuk. A termék az acetonitril/víz/ecetsav 5:3:2 térfogatarányú oldószerelegy segítségével végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján homogénnek bizonyult.
Tömegspektrum: (M+l)+ 214,0.
7. példa (±)-2-Amino-7-(l-imino-etil-amino)-heptánsavhidroklorid
A címvegyületet amorf anyagként izoláltuk. A termék az acetonitril/víz/ecetsav 5:3:2 térfogatarányú oldószerelegy segítségével végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján homogénnek bizonyult. Tömegspektrum (M+1)+ 202,0.
'H-NMR (200 MHz, D2O) δ ppm: 1,22-1,43 (m,
CHJ, 1,50-1,70 (m, CHJ, 1,75-1,90 (m, CHJ,
2,1 (s, CHJ, 3,10-3,20 (t, CHJ, 3,60-3,72 (t,
CH).
8. példa (± )-Z-2-Amino-6-( 1 -imino-etil-amino)-hex-4-énsav-hidroklorid
A címvegyületet etanol és víz elegyéből kristályosítottuk, amelynek eredményeképpen színtelen kristályokat nyertünk. A termék a metanol/(0,880 g/cm3 sűrűségű) ammónium-hidroxid 7:3 térfogatarányú oldószerelegy segítségével végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján homogénnek bizonyult.
Tömegspektrum: (M+l)+ 186,0.
2H-NMR (200 MHz, D2O) δ ppm: 2,22 (s, CHJ,
2,66-2,76 (m, CHJ, 3,80-3,90 (t, CH),
3,80-3,90 (t, CH), 3,80-4,00 (d, CHJ, 5,70-5,80 (m, 2 CH).
9. példa (8)-N5-(1 -Imino-prop-1 -il)-omitin-hidroklorid
A címvegyületet víznyomokat tartalmazó etanolból kristályosítottuk. A terméket kristályos, szilárd anyag formájában nyertük; a vegyület az acetonitril/víz/ecetsav 5:3:2 térfogatarányú oldószerelegy segítségével végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján homogénnek bizonyult.
Tömegspektrum: (M+l)+ 188,0.
2H-NMR (200 MHz, D2O) δ ppm: 1,05-1,08 (t, CH3), 1,55-1,90 (m, 2 CHJ, 2,30-2,45 (q, CHJ, 3,13-3,28 (t, CHJ, 3,62-3,72 (t, CH).
10. példa (5)-/75-( 1 -Imino-but-1 -il)-omitin-hidroklorid
A címvegyületet víznyomokat tartalmazó etanolból kristályosítottuk. A terméket kristályos, szilárd anyag formájában nyertük; a vegyület az acetonitril/víz/ecetsav 5:3:2 térfogatarányú oldószerelegy segítségével végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján homogénnek bizonyult.
Olvadáspont:202 °C.
'H-NMR (200 MHz, D2O) δ ppm: 1,21-1,29 (d, 2
CHJ, 1,61-1,85 (m, CHJ, 1,82-2,01 (m, CHJ,
2,65-2,88 (s, CH), 3,25-3,39 (t, CHJ, 3,72-3,84 (t, CH).
11. példa (5)-/V5-(a-Imino-ciklopropil-metil)-omitinhidroklorid
A címvegyületet etanol és víz elegyéből kristályosítottuk, amelynek eredményeképpen színtelen, kristályos formában lévő szilárd anyagot nyertünk. A termék az acetonitril/víz/ecetsav 5:3:2 térfogatarányú oldószerelegy segítségével végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján homogénnek bizonyult. Olvadáspont: 2,75-2,77 °C.
Tömegspektrum: (M+l)+ 200.
'H-NMR (200 MHz, D2O) δ ppm: 1,0-1,30 (m, 2
CHJ, 1,60-2,05 (m, 2 CH2 és CH), 3,25-3,40 (t,
CHJ, 3,70-3,85 (t, CH).
12. példa (R)-2-Amino-6-[(l-imino-etil)-amino]-4,4-dioxo4-tia-hexánsav
A) (R)-S- {2-[( 1 -imino-etil)-amino]-etil} -cisztein
12,25 g (50 mmol) (R)-S-(2-amino-etil)-ciszteinhidrobromidot 50 ml meleg vízben oldottunk, és 5,85 g bázisos réz-karbonátot adtunk hozzá. Az oldatot lehűtöttük, „Hyflo” szűrőanyagon át leszűrtük, és a szűrőn maradt anyagot vízzel mostuk.
A rézzel védett ciszteinszármazék kék színű oldatát keverés közben 10 °C-ra hűtöttük, majd pH-értékét 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal 10 és 11 közöttire állítottuk be, és eközben részletekben 9,375 g (75 mmol)
HU217 618B etil-acetimidát-hidrokloridot adtunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékletre hagytuk felmelegedni és pH-értékét 2 N sósavoldattal 3-ra állítottuk be. Ezt az oldatot egy 100 ml ágytérfogatú AG50WX8 oszlopra vittük, az oszlopot vízzel mostuk, majd 0,2 N ammónium-hidroxid-oldattal eluáltuk. A ninhidrinre pozitív frakciókat egyesítettük, és az ammóniát vákuumban történő bepárlással eltávolítottuk. A visszamaradó oldat pH-értékét 2 N sósavoldat hozzáadásával 4-re állítottuk be. Ezután az oldatot rotációs bepárlóban szárazra pároltuk. Maradékként 3 g (R)-S-{2-[(l-imino-etil)-amino]etilj-cisztein-hidrokloridot kaptunk, ezt vákuumexszikkátorban megszárítottuk.
B) (R)-2-Amino-6-[( 1 -imino-etil)-amino]-4,4-dioxo4-tia-hexánsav
3,25 g (10 mmol) (R)-S-{2-[(l-imino-etil)-amino]etil}-cisztein 20 ml 1 M perklórsawal készített oldatához 6,8 ml (60 mmol) 30 tömeg%-os hidrogén-peroxidoldatot és 1 ml 0,5 M ammónium-molibdátot adtunk. A reakcióelegy hőmérsékletét eközben vízhűtéssel 30 °C-on tartottuk, majd 2 óra hosszat 25 °C-on kevertük az elegyet, és azután egy 50 ml (60 mmol) acetát lakban lévő AG 1X8 ioncserélő gyantát tartalmazó oszlopra vittük. Az oszlopról az aminosavat vízzel eluáltuk, és a ninhidrinre pozitív frakciókat egyesítve az oldószert elpárologtattuk. A maradékként kapott olajhoz etanolt adtunk, és vákuumban újból bepároltuk. A körülbelül 4 g olaj szerű maradékot oszlopkromatográfiával tisztítottuk, eluálószerként metanol és ammónia 9:1 arányú elegyét alkalmaztuk. Ily módon 0,8 g (R)-2-amino-6-[(l-iminoetil)-amino]-4,4-dioxo-4-tia-hexánsavat kaptunk.
NMR (D2O) δ = 2,55 (3H, s), 4,05-4,1 (2H, m),
4,15-4,2 (3H, m), 4,4-4,48 (1H, m), 4,77 (1H, dd),
5,45 (2H, d).
Ms m/z 238 (m+1).
13. példa
3- {5-[( 1 -Imino-etil)-amino]-2-tienil}-DL-alanin A) terc-Butil-7V-(terc-butoxi-karbonil)-3 - {5- [(1 -iminoetil)-amino]-2-tienil}-DL-alaninát
590 mg (1,72 mmol) terc-butil-N-(terc-butoxikarbonil)-3-(5-amino-2-tienil)-DL-alaninát 15 ml etanollal készített és 0 °C hőmérsékletre hűtött oldatához keverés közben 420 mg (1,71 mmol) 1-benzil-tioetániminium-bromidot (előállítva Takido Y. és Itabasi K.., Synthesis 1987, 817-819. eljárása szerint) adtunk. Az elegyet 10 percig kevertük, majd csökkentett nyomáson betöményítettük, vízzel hígítottuk és dietil-éterrel mostuk. A vizes réteget telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatba öntöttük, és ezt az elegyet dietil-éterrel extraháltuk. A szerves oldószeres fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítottuk, 30 ml térfogatra bepároltuk és 1,8 ml (1,80 mmol) 1 N éteres sósavoldatot adtunk hozzá. A kapott fehér szuszpenziót 10 percig kevertük, és a végül is kapott viszkózus olajszerű folyadékból az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk. A kapott habszerű maradékot vízzel hígítottuk és éjjelen át liofílizáltuk. így 539 mg (az elméleti hozam 75%-a) mennyiségben kaptuk a cím szerinti vegyület hidrokloridját fehér por alakjában.
200 MHz Ή-NMR (D2O) 6= 1,35 (9H, s), 1,41 (9H,
s), 2,34 (3H, s), 3,21 (2H, m), 4,27 (1H, m),
6,84 (1H, d), 6,91 (lH,d).
B) 3-{5-[(l-Imino-etil)-amino]-2-tienil}-DL-alanin
Ezt a vegyületet a fenti A) szakaszban leírt eljárással kapott terc-butil-jV-(terc-butoxi-karbonil)-{5-[(limino-etil)-amino]-2-tienil}-DL-alaninátból állítottuk elő a védőcsoportok szokásos módon történő eltávolítása útján. így 336 mg (68%) hozammal kaptuk a 3-{5[(1 -imino-etil)-amino]-2-tienil}-DL-alanint higroszkópos fehér por alakjában.
200 MHz Ή-NMR (D2O) δ=2,35 (3H, s), 3,43 (2H, d), 4,13 (1H, t), 6,93 (2H,m).
14. példa
2- [(1 -Imino-etil)-amino]-DL-fenil-alanin
Ezt a vegyületet a 13. példa A) szakaszában leírt eljárással, megfelelő kiindulási vegyületek alkalmazásával előállított 2-[(l-imino-etil)-amino]-iV-(terc-butoxikarbonil)-DL-fenil-alaninból állítottuk elő, a védőcsoportoknak a szokásos módon történő eltávolítása útján. 200 MHz Ή-NMR (D2O) δ=2,42 (3H, s), 3,15 (2H,
m), 3,97 (3H, t), 7,34 (1H, m), 7,47 (3H, m). Biológiai adatoka 12-14. példákhoz A nitrogén(II)-oxid-szintáznak a citrullinképződésre gyakorolt hatását Schmidt és munkatársai [PNAS, 88, 365-369 (1991)] módszere szerint vizsgáltuk, de a következő módosításokkal: 20 mM N-(2-hidroxi-etil)piperazin-/V’-(2-etánszulfonsav) (HEPES), pH=7,4, 10 pg/ml kalmodulin, 2,5 mM CaCl2, 2,5 mM ditiotreitol (DTT), 125 μΜ nikotinamid-adenin-dinukleotidfoszfát, 10 μΜ H4 biopterin, 0,5 mg/ml BSA és 1 μΜ L-(14C)-arginin (New England Nuclear) elegyét alkalmaztuk; a nitrogén(II)-oxid-szintáz által katalizált reakciósebesség linearitásának ellenőrzése után végeztük a reakciókinetikai vizsgálatokat.
A nitrogén(II)-oxid-szintáz enzim előállítása emberi agyvelőből
A kísérletekhez felhasznált nitrogén(II)-oxid-szintázt emberi agyvelőből állítottuk elő a Schmidt és munkatársai [PNAS, 88, 365-369. (1991)], Mayer és munkatársai [FED. Eur. Biochem. Soc., 288, 187-191. (1991)], valamint Bredt és Snyder [PNAS, 87, 682-685. (1990)] által leírt módszerek módosított változatai szerint. így 1050 g fagyasztott emberi agyvelőt hideg „A” pufferoldatban [50 mM N-(2-hidroxi-etil)piperazin-/V’-(2-etánszulfonsav) (HEPES)], pH = 7,5, 0,5 mM etilén-diamin-tetraecetsav és 10 mM ditiotreitol (DTT) 3,6 liter térfogatra beállított elegyét politronnal homogenizáljuk. Az elegyet 13 000 g-vel 60 percig centrifugáltuk, a kapott szilárd anyagról a szupematáns folyadékot (körülbelül 2050 ml) dekantáltuk. Ehhez a szupematánshoz 365 g szilárd ammónium-szulfátot adtunk, és az így kapott, körülbelül 30%-osan telített oldatot 30 percig centrifugálva tömörítettük, elkülönítettük és 400 ml „A” pufferoldatban 4 μΜ tetrahidrobiopterin, 1 μΜ flavin-adenin-dinukleotid (FAD-SIGMA) és 1 μΜ flavin-mononukleotid (FMN-SIGMA) hozzáadásával újra szuszpendáltuk. Ezt az elegyet 41 000 g-vel 60 percig centrifugáltuk. A szupematáns folyadékot el8
HU217 618B különítettük, cseppfolyós nitrogénbe öntés útján megfagyasztottuk, és éjjelen át -70 °C hőmérsékleten tároltuk, Ezután az elegyet felolvasztottuk, és egy 2’,5’ADP-agaróz-oszlopon (0,4 g 2’,5’-ADP-agaróz „A” pufferoldatban duzzasztva) 4 ml/perc sebességgel átvezettük. Az oszlopot először 100 ml „A” pufferoldattal, majd 200 ml 500 mM nátrium-kloridot is tartalmazó ,A” pufferoldattal, azután 100 ml „A” pufferoldattal, végül 30 ml, 5 mM nikotinamid-adenin-dinukleotidfoszfát- (NADPH) tartalmú „A” pufferoldattal eluáltuk. Az oszlopról eluált enzimhez glicerint adtunk 15 tömeg%, kalcium-kloridot 1 mM, tetrahidrobiopterint 10 μΜ, polioxi-etilén-szorbitán-monooleátot 0,1 tömeg%, flavin-adenin-dinukleotidot és flavin-mononukleotidot egyaránt 1 μΜ koncentráció eléréséig. Ezt az enzimtartalmú elegyet azután egy 1 ml kalmodulinagarózt tartalmazó, előzetesen „A” pufferoldat, 15 tömeg% glicerin és 1 mM kalcium-klorid elegyével egyensúlyba hozott oszlopon vezettük keresztül, majd az oszlopot 15 ml „A” pufferoldat, 15 tömeg% glicerin és 1 mM kalcium-klorid elegyével, azután 15 ml „A” pufferoldat, 15 tömeg% glicerin és 5 mM etilén-diamintetraecetsav elegyével mostuk, végül az oszlopon abszorbeált enzimaktivitást 3 ml „A” pufferoldat, 15 tömeg% glicerin, 5 mM etilén-diamin-tetraecetsav és 1 M nátrium-klorid elegyével eluáltuk. A kapott enzimtartalmú oldathoz 10 μΜ koncentrációig tetrahidrobiopterint 1-1 μΜ koncentrációig flavin-adenin-dinukleotidot (FAD) és flavin-mononukleotidot (FMN) és 0,1 tömeg% koncentrációig polioxi-etilén-szorbitán-monooletátot adtunk. Az így kapott oldatot centripep-30 segítségével 500 ml térfogatra betöményítettük. Az enzimaktivitást a Schmidt és munkatársai (im. 1991) által leírt módszerrel határoztuk meg, 10 μΜ tetrahidrobiopterin alkalmazásával.
Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze:
Táblázat
A nitrogén(II)-oxid-szintáz enzim gátlása
Vegyület Humán indukálható Ki (μΜ)
(R)-2-Amino-6-( 1 -imino-etilamino)-4,4-dioxo-4-tia-hexánsav <10
3-[5-( 1 -Imino-etil-amino)-2-tienil]DL-alanin 10
2-[( 1 -Imino-etil)-amino]-DL-femlalanin L9
További biológiai adatok
Néhány I általános képletű vegyületnek mint nitrogén(II)-oxid-szintáz inhibitornak az aktivitását a következő vizsgálatok segítségével határoztuk meg:
Konstitutív nitrogén(II)-oxid-szintáz - a következő szakirodalmi helyen ismertetett módszer: Rees et al., Br. J. Pharmacol., 101, 746-752. (1990);
Indukálható nitrogén(II)-oxid-szintáz - a következő szakirodalmi helyen ismertetett módszer: Rees et al., Biochem. Biophys. Rés. Comm., 173, 541—547. (1990).

Claims (7)

1. Eljárás az (I) általános képletű amidinszármazékok R1
X ^Y^ (I) ebben a képletben
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,
Q jelentése adott esetben egy vagy több, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomos alkilén- vagy alkeniléncsoport, mimellett a csoport összes szénatomjainak száma legfeljebb 7, vagy
-(CH2)pX(CH2)q általános képletű csoport, ahol p értéke 2 vagy 3, q értéke 1 vagy 2, és
X jelentése -S(O)X- általános képletű csoport, ahol x értéke 0, 1 vagy 2, vagy
-A(CH2)s általános képletű csoport, ahol s értéke 1 vagy 2, és A jelentése fenilén- vagy tieniléncsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R1 jelentése metilcsoport, akkor Q jelentése a
-(CH2)3- csoporttól és a -(CH2)4- csoporttól eltérő, és ha R1 jelentése etilcsoport, akkor Q jelentése a -(CH2)3- csoporttól eltérő és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű aminosavat ,(X COoH hjí 2 <„)
NHj
- ahol Q jelentése egyezik a fent megadottal - vagy ennek védett származékát valamelv (III) általános képletű vegyülettel ,
HU 217 618 Β
- ahol L jelentése a reakció folyamán kilépő csoport, R1 jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatunk, majd az adott esetben jelen lévő védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyekben
R1 jelentése metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, ciklopropil-, η-butil-, terc-butil- vagy ciklobutilcsoport,
Q jelentése -(CH2)n- vagy -(CH2)VCH=CH(CH2)Wcsoport, és ezekben n értéke 3-6, az 1. igénypont szerinti megkötésekkel, v értéke egész szám 0-tól 3-ig, w értéke egész szám O-tól 3-ig, azzal a megszorítással, hogy v+w értéke 2, 3 vagy 4, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületeknek, amelyekben
R1 jelentése metilcsoport,
Q jelentése -CH2CH=CHCH2- vagy -(CH2)pX(CH2)q- képletű csoport, amelyekben p értéke 2 vagy 3, q értéke 1 vagy 2,
X jelentése -S(O)X- csoport, ahol x értéke 0, 1 vagy 2, előnyösen 0,
- A(CH2)S- képletű csoport, ahol s értéke 1 vagy 2, és A jelentése feniléncsoport, azzal a megszorítással, hogy az
NH, képletű csoport a természetes l- vagy (S)-kiralitással rendelkezik, valamint e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületeknek, amelyekben R1 jelentése metilcsoport,
Q jelentése -CH2CH=CHCH2- vagy -(CH2)2SCH2csoport, valamint e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-4. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R1 és Q jelentése egyezik az 1. igénypontban megadott meghatározás vagy a 2-4, igénypont bármelyikében megadott szűkebb körű meghatározások szerintivel - gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy más gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás a szervezetben az argininból az NO-szintáz enzim hatására történő, nitrogén-oxid termelését gátló gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vivőanyag és/vagy egyéb gyógyászati segédanyag alkalmazásával gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
7. Eljárás hatóanyagként az (IA) általános képletnek megfelelő amidinszármazékot
Rí’ NH2
I I
HN=C-NH-Q’-CH-COOH (IA)
- ebben a képletben
R1’ jelentése metilcsoport, és Q’ jelentése
-CH2-CH2-CH2- vagy -CH2-CH2-CH2-CH2csoport, vagy
R1’jelentése etilcsoport, és Q’ jelentése
-CH2-CH2-CH2- csoport - vivőanyag és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyag kíséretében tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyag és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyag hozzákeverésével az indukálható nitrogénszintáznak a szervezetben L-argininból nitrogén(II)oxidot termelő íunkcióját gátló gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU9401848A 1991-12-24 1992-12-23 Eljárás új amidinoszármazékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására és eljárás ismert amidinoszármazékokat tartalmazó, nitrogénoxid szintáz inhibitor hatású gyógyszerkészítmények előállítására HU217618B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919127376A GB9127376D0 (en) 1991-12-24 1991-12-24 Amidino derivatives
PCT/GB1992/002387 WO1993013055A1 (en) 1991-12-24 1992-12-23 Amidino derivatives and their use as nitric oxide synthase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9401848D0 HU9401848D0 (en) 1994-09-28
HUT70502A HUT70502A (en) 1995-10-30
HU217618B true HU217618B (hu) 2000-03-28

Family

ID=10706815

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401848A HU217618B (hu) 1991-12-24 1992-12-23 Eljárás új amidinoszármazékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására és eljárás ismert amidinoszármazékokat tartalmazó, nitrogénoxid szintáz inhibitor hatású gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5863931A (hu)
EP (1) EP0618898B1 (hu)
JP (1) JP3171850B2 (hu)
AT (1) ATE178588T1 (hu)
AU (1) AU669345B2 (hu)
CA (1) CA2126327C (hu)
CY (1) CY2197B1 (hu)
DE (1) DE69228879T2 (hu)
DK (1) DK0618898T3 (hu)
ES (1) ES2130247T3 (hu)
GB (1) GB9127376D0 (hu)
GR (1) GR3030492T3 (hu)
HU (1) HU217618B (hu)
IL (1) IL104212A (hu)
MY (1) MY109421A (hu)
NZ (1) NZ246202A (hu)
RU (1) RU2130014C1 (hu)
TW (1) TW255881B (hu)
WO (1) WO1993013055A1 (hu)
ZA (1) ZA9210018B (hu)

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9312761D0 (en) * 1993-06-21 1993-08-04 Wellcome Found Amino acid derivatives
US5424447A (en) * 1993-07-07 1995-06-13 The Medical College Of Wisconsin Research Foundation, Inc. Heme binding compounds and use thereof
SK16396A3 (en) * 1993-08-12 1996-09-04 Astra Ab Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities
CN1071746C (zh) * 1993-08-12 2001-09-26 阿斯特拉公司 具有氧化氮合成酶活性的脒衍生物
US6225305B1 (en) 1993-10-04 2001-05-01 Glaxo Wellcome Inc. Substituted urea and isothiorea derivatives as no synthase inhibitors
US6297276B1 (en) 1993-10-04 2001-10-02 Glaxosmithkline Substituted urea and isothiourea derivatives as no synthase inhibitors
DE69431194T2 (de) * 1993-10-21 2002-12-12 G.D. Searle & Co., Chicago Amidino-derivate nützlich als no synthase-hemmer
JPH09504028A (ja) * 1993-10-21 1997-04-22 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 酸化窒素シンターゼ抑制剤として有用なアミジノ誘導体
DE4337906A1 (de) * 1993-11-08 1995-05-11 Cassella Ag Verwendung von Cumarinderivaten
EP0729356A1 (en) * 1993-11-17 1996-09-04 Duke University Medical Center Use of nitric oxide synthase inhibitors in the treatment of autoimmune diseases
GB9326136D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Erba Carlo Spa Biologically active 3-substituted oxindole derivatives useful as anti-angiogenic agents
GB9404400D0 (en) * 1994-03-07 1994-04-20 Wood Pauline J Potentiation of bioreductive agents
PT749418E (pt) * 1994-03-10 2001-01-31 Searle & Co Derivados de l-n6-(1-iminoetil)lisina uteis como inibidores de oxido nitrico sintetase
DK0751930T3 (da) * 1994-03-24 2000-04-17 Searle & Co Amidinoderivater anvendelige som nitrogenoxid-synthase-inhibitorer
EP0759027B1 (en) * 1994-05-07 1999-08-04 Astra Aktiebolag Bicyclic amidine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthetase
EP0957087B1 (en) * 1994-06-15 2002-12-04 The Wellcome Foundation Limited Intermediates useful in the preparation of enzyme inhibitors
CA2132690A1 (en) * 1994-09-22 1996-03-23 Dean Willis Control and modulation of inflammatory response in humans in need of such control and modulation
AU723677B2 (en) * 1994-09-22 2000-08-31 William Harvey Research Limited Pharmaceutical control of inflammation
US6066333A (en) * 1994-09-22 2000-05-23 William Harvey Research Limited Pharmaceutical control of inflammation
US5684008A (en) * 1994-11-09 1997-11-04 G. D. Searle & Co. Aminotetrazole derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
FR2727111B1 (fr) * 1994-11-21 1997-01-17 Hoechst Lab Nouveaux analogues soufres d'aminoacides, leur procede de preparation et leurs applications comme medicaments
JPH08333258A (ja) 1994-12-14 1996-12-17 Japan Tobacco Inc チアジン又はチアゼピン誘導体及びそれら化合物を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤
GB9425701D0 (en) * 1994-12-20 1995-02-22 Wellcome Found Enzyme inhibitors
WO1996021445A1 (en) * 1995-01-13 1996-07-18 The General Hospital Corporation Methods of inhibiting neurodegenerative diseases
NZ305799A (en) * 1995-04-20 1999-01-28 Searle & Co Cyclic amidino agents useful as nitric oxide synthase inhibitors
US5830917A (en) * 1995-09-11 1998-11-03 G. D. Searle & Co. L-N6 -(1-iminoethyl) lysine derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US5908842A (en) * 1995-12-08 1999-06-01 Merck & Co., Inc. Substituted 2-acylamino-pyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
US5945408A (en) * 1996-03-06 1999-08-31 G.D. Searle & Co. Hydroxyanidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US5981511A (en) * 1996-03-06 1999-11-09 G.D. Searle & Co. Hydroxyamidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6566330B1 (en) * 1996-10-22 2003-05-20 Medical University Of South Carolina Foundation Research Development Positively charged non-natural amino acids, methods of making and using thereof in peptides
US6043218A (en) * 1996-10-22 2000-03-28 Medical University Of South Carolina Positively charged non-natural amino acids, methods of making thereof, and use thereof in peptides
US6160000A (en) * 1996-12-23 2000-12-12 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents based on aryl and heteroarylacetic acids
US6090839A (en) * 1996-12-23 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
US6620848B2 (en) 1997-01-13 2003-09-16 Smithkline Beecham Corporation Nitric oxide synthase inhibitors
MY117948A (en) * 1997-01-13 2004-08-30 Glaxo Group Ltd Nitride oxide synthase inhibitors.
US6369272B1 (en) 1997-01-13 2002-04-09 Glaxosmithkline Nitric oxide synthase inhibitors
FR2764889B1 (fr) * 1997-06-20 2000-09-01 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
DE69842142D1 (de) 1997-07-03 2011-04-07 Us Gov Health & Human Serv Stickoxid freistetzende amidin- und enaminverwandte diazeniumdiolate, zubereitungen und verwendungen davon und verfahren zu ihrer herstellung
US5981556A (en) * 1997-07-22 1999-11-09 G.D. Searle & Co. 1,3-diazolino and 1,3-diazolidino heterocycles as useful nitric oxide synthase inhibitors
BR9908702A (pt) * 1998-03-11 2000-11-21 Searle & Co Composto, processos para inibir sìntese de óxido nìtrico em um paciente, para inibir seletivamente sìntese de óxido nìtrico produzido pela no sintase indutìvel no óxido nìtrico produzido pelas formas constitutivas de no sintase em um paciente e para diminuir nìveis de óxido nìtrico em um paciente, e, composição farmacêutica
US6673807B1 (en) * 1998-04-06 2004-01-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Immunosuppressive imidazole derivatives and their combination preparations with tacrolimus or cyclosporins
GB9811599D0 (en) 1998-05-30 1998-07-29 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
US6552052B2 (en) 1998-06-10 2003-04-22 Monsanto/G.D. Searle Pyrrolo[2,1-c][1,2,4] thiadiazoles and Pyrollo[2,1-c][1,12,4]oxadiazoles useful as nitric oxide synthase inhibitors
JP2002517502A (ja) 1998-06-10 2002-06-18 ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー 複素二環状及び三環状一酸化窒素シンターゼ阻害剤
IL141809A0 (en) 1998-09-08 2002-03-10 Monsanto Co Methods of treating osteoarthritis with inducible nitric oxide synthase inhibitors
AU2847200A (en) * 1999-01-27 2000-08-18 G.D. Searle & Co. Novel hydroxyamidino carboxylate derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
KR100835265B1 (ko) 2000-03-24 2008-06-09 파마시아 코포레이션 산화 질소 신타아제 억제제로 유용한 아미디노 화합물 및그들의 염
US6545170B2 (en) 2000-04-13 2003-04-08 Pharmacia Corporation 2-amino-5, 6 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
AR034120A1 (es) * 2000-04-13 2004-02-04 Pharmacia Corp Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-4,5 heptenoico, composicion farmaceutica que lo comprende y el uso de dicho compuesto y dicha composicion en la fabricacion de un medicamento para inhibir o modular la sintesis de acido nitrico
AR030416A1 (es) * 2000-04-13 2003-08-20 Pharmacia Corp COMPUESTO DERIVADO HALOGENADO DEL ACIDO 2-AMINO-3,4 HEPTENOICO, COMPOSICION FARMACEUTICA QUE LO COMPRENDE Y SU USO EN LA FABRICACION DE UN MEDICAMENTO uTIL COMO INHIBIDOR DE LA OXIDO NITRICO SINTETASA
AR032318A1 (es) 2000-04-13 2003-11-05 Pharmacia Corp Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-5,6 heptenoico; composicion farmaceutica que lo comprende y su uso en la fabricacion de un medicamento util como inhibidor de la oxido nitrico sintetasa
US6787668B2 (en) 2000-04-13 2004-09-07 Pharmacia Corporation 2-amino-4,5 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6956131B2 (en) 2000-04-13 2005-10-18 Pharmacia Corporation 2-amino-3, 4 heptenoic compounds useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6344473B1 (en) 2000-08-07 2002-02-05 G.D. Searle & Co. Imidazoles useful as nitric oxide synthase inhibitors
AR031608A1 (es) 2000-09-15 2003-09-24 Pharmacia Corp Derivados de los acidos 2-amino-2-alquil-3-hexenoico y -hexinoico utiles como inhibidores de oxido nitrico sintetasa
AR030741A1 (es) * 2000-09-15 2003-09-03 Pharmacia Corp Derivados de los acidos 2-amino-2-alquil-5-heptenoico y - heptinoico utiles como inhibidores de oxido nitrico sintetasa
AR031129A1 (es) 2000-09-15 2003-09-10 Pharmacia Corp Derivados de los acidos 2-amino-2-alquil-4-hexenoico y -hexinoico utiles como inhibidores de oxido nitrico sintetasa
ITTO20010110A1 (it) 2001-02-08 2002-08-08 Rotta Research Lab Nuovi derivati benzamidinici dotati di attivita' anti-infiammatoria ed immunosoppressiva.
US7012098B2 (en) 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
US6673338B1 (en) 2001-09-10 2004-01-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Nitric oxide-releasing imidate and thioimidate diazeniumdiolates, compositions, uses thereof and method of making same
US20030109522A1 (en) * 2001-09-24 2003-06-12 Manning Pamela T. Ophthalmologic treatment methods using selective iNOS inhibitors
US6949530B2 (en) 2002-07-18 2005-09-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Nitric oxide-releasing amidine diazeniumdiolates, compositions and uses thereof and method of making same
JP2006500342A (ja) * 2002-08-02 2006-01-05 ファルマシア・コーポレーション 胃腸の状態の治療および予防方法
CA2494583C (en) 2002-08-23 2010-02-02 Pharmacia Corporation Crystalline solid form of (2s-5z)-2-amino-7-(ethanimidoylamino)-2-methylhept-5-enoic acid
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
RU2250897C1 (ru) * 2003-12-15 2005-04-27 Волгоградский государственный технический университет (ВолгГТУ) Способ получения адамантилсодержащих n-имидоилированных эфиров аминокарбоновых кислот
AU2003290127A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 Vasopharm Biotech Gmbh 4-amino-7,8-dihydropteridines, pharmaceutical compositions containing them and their use for the treatment of diseases which are caused by an increased nitric oxide level
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2006072599A2 (en) 2005-01-10 2006-07-13 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
PE20100737A1 (es) 2005-03-25 2010-11-27 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
PE20100741A1 (es) 2005-03-25 2010-11-25 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS DERIVADOS DE 3,4-DIHIDROPIRIMIDO[4,5-d]PIRIMIDIN-2(1H)-ONA COMO INHIBIDORES DE QUINASA p38
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
RU2307121C1 (ru) * 2006-04-17 2007-09-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный технический университет (ВолгГТУ) Способ получения адамантилсодержащих n-имидоилированных производных аминокарбоновых кислот
AU2007242851A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Glaxo Group Limited Novel compounds
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DK2046787T3 (da) 2006-08-01 2011-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrazolo[3,4-B]pyridin-forbindelser, og deres anvendelse som PDE4-inhibitorer
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
US20110160249A1 (en) 2008-05-23 2011-06-30 Schaab Kevin Murray 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
US8163743B2 (en) 2008-06-05 2012-04-24 GlaxoGroupLimited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of PI3-kinases
ES2383246T3 (es) 2008-06-05 2012-06-19 Glaxo Group Limited 4-amino-indazoles
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
US8354539B2 (en) 2009-03-10 2013-01-15 Glaxo Group Limited Indole derivatives as IKK2 inhibitors
EP2408769A1 (en) 2009-03-17 2012-01-25 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
SG174452A1 (en) 2009-03-19 2011-10-28 Merck Sharp & Dohme RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF BTB AND CNC HOMOLOGY 1, BASIC LEUCINE ZIPPER TRANSCRIPTION FACTOR 1 (BACH 1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) SEQUENCE LISTING
US20120029054A1 (en) 2009-03-19 2012-02-02 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of GATA Binding Protein 3 (GATA3) Gene Expression Using Short Intefering Nucleic Acid (siNA)
EP2408458A1 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2408916A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CN102439152A (zh) 2009-03-27 2012-05-02 默沙东公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的细胞间粘附分子1（ICAM-1）基因表达的抑制
US20120022143A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) Gene Expression Using Short Interfering Nucliec Acid (siNA)
WO2010111471A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120010272A1 (en) 2009-03-27 2012-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1 (ASK1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
WO2010111468A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA)
EP2421835A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as crac channel inhibitors
US20120035237A1 (en) 2009-04-24 2012-02-09 Diane Mary Coe Pyrazole and triazole carboxamides as crac chann el inhibitors
MY160454A (en) 2009-04-30 2017-03-15 Glaxo Group Ltd Oxazole substituted indazoles as pi3-kinase inhibitors
WO2011067366A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
WO2011067364A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Novel compounds
US20120245171A1 (en) 2009-12-03 2012-09-27 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of pi3 kinases
US20120272951A1 (en) 2009-12-16 2012-11-01 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US9326987B2 (en) 2010-09-08 2016-05-03 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
DK2614058T3 (en) 2010-09-08 2015-09-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Polymorphs, and the salts of N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-dimethyl-4-morpholinyl] methyl} -1,3-oxazol-2-yl) -1H-indazole -6-yl] -2- (methyloxy) -3-pyridinyl] methanesulfonamide.
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
US9149462B2 (en) 2010-10-21 2015-10-06 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
ES2532213T3 (es) 2010-10-21 2015-03-25 Glaxo Group Limited Compuestos de pirazol que actúan contra afecciones alérgicas, inmunitarias e inflamatorias
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
WO2012123312A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2918938C (en) 2013-09-22 2021-05-18 Calitor Sciences, Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2015148868A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
EA201692111A1 (ru) 2014-05-12 2017-08-31 Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (№ 2) Лимитед Фармацевтические композиции, содержащие данириксин, для лечения инфекционных заболеваний
WO2017044434A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
EP3710006A4 (en) 2017-11-19 2021-09-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
WO2019143874A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
JP2023519585A (ja) 2020-03-26 2023-05-11 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド ウイルス感染を予防または治療するカテプシン阻害剤

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI832053A7 (fi) * 1982-06-10 1983-12-11 Syntex Inc LHRH-antagonistina käyttökelpoinen LHRH:n nonapeptidi- ja dekapeptidianalogit sekä niiden valmistusmenetevalmistusmenetelmä.
US5028627A (en) * 1989-09-13 1991-07-02 Cornell Research Foundation, Inc. Method of using arginine derivatives to inhibit systemic hypotension associated with nitric oxide production or endothelial derived relaxing factor
GB8929076D0 (en) * 1989-12-22 1990-02-28 Scras Treatment of shock by blocking agents of edrf effect or formation
CA2036770C (en) * 1990-02-26 2003-09-09 Jeffrey P. Whitten Inhibitors of nitric oxide biosynthesis

Also Published As

Publication number Publication date
IL104212A (en) 1998-02-22
AU669345B2 (en) 1996-06-06
ATE178588T1 (de) 1999-04-15
CY2197B1 (en) 2002-11-08
HU9401848D0 (en) 1994-09-28
CA2126327A1 (en) 1993-07-08
DE69228879T2 (de) 1999-08-26
JP3171850B2 (ja) 2001-06-04
WO1993013055A1 (en) 1993-07-08
RU2130014C1 (ru) 1999-05-10
CA2126327C (en) 2005-05-17
TW255881B (hu) 1995-09-01
IL104212A0 (en) 1993-05-13
JPH07502512A (ja) 1995-03-16
NZ246202A (en) 1996-05-28
HUT70502A (en) 1995-10-30
EP0618898A1 (en) 1994-10-12
EP0618898B1 (en) 1999-04-07
US5863931A (en) 1999-01-26
GR3030492T3 (en) 1999-10-29
DE69228879D1 (de) 1999-05-12
DK0618898T3 (da) 1999-10-18
RU94031155A (ru) 1996-04-20
ZA9210018B (en) 1994-06-23
MY109421A (en) 1997-01-31
GB9127376D0 (en) 1992-02-19
AU3169293A (en) 1993-07-28
ES2130247T3 (es) 1999-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217618B (hu) Eljárás új amidinoszármazékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására és eljárás ismert amidinoszármazékokat tartalmazó, nitrogénoxid szintáz inhibitor hatású gyógyszerkészítmények előállítására
EP0751930B1 (en) Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
EP0705257B1 (en) Aminoacid derivatives as no synthase inhibitors
USRE49569E1 (en) Alkylamine derivative
US5821267A (en) Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US9150505B2 (en) Prophylactic or therapeutic agent for diabetes or obesity
EP1062201A2 (en) Halogenated amidino amino acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
JP2000510820A (ja) 酸化窒素シンターゼインヒビターとして有用なヒドロキシアミジノ誘導体
CA2297166A1 (en) 1,3-diaza- heterocycles and their use as nitric oxide synthase inhibitors
HU180504B (en) Process for preparing 2-imino-thiazoline derivatives
HU211980A9 (en) Amidino derivatives
CA2186224C (en) Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
HUT61295A (en) Process for producing 2,4- and 2.5-bis-tetrazolylpyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
MXPA00008764A (en) Halogenated amidino amino acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees