UA67767C2 - Галоїдовані похідні амідиноамінокислот як інгібітори no-синтетази - Google Patents

Abstract

Галоїдовані похідні амідиноамінокислот формули (І), в яких всі замісники, вказані в описі, застосовні як інгібітори NO-синтетази. (I)

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до галоїдованих похідних амідиноамінокислот і до застосування їх в терапії, 2 зокрема, до застосування їх як інгібіторів МО-синтетази.

З початку 1980-х рр. відомо, що розширення судин, викликане ацетилхоліном, залежить від присутності судинного ендотелію, і цей ефект був приписаний дії лабільного гуморального фактора, названого релаксаційним фактором ендотеліального походження (РФЕП, англ. епаоїПеїїшт-адегімей геіахіпд Тасіог, ЕОКРЕ).

Активність оксиду азоту (МО) як судинорозширювального агента відома вже понад 100 років. Крім того, оксид 70 азоту є активним компонентом амілнітриту, гліцерилтринітрату і інших судинорозширювальних нітросполук.

Недавня ідентифікація РФЕП як оксиду азоту узгоджується з відкриттям біохімічного процесу утворення МО шляхом синтезу з амінокислоти І -аргініну під дією ферменту нітроксид-синтетази (МО-синтетази).

Оксид азоту є ендогенним стимулятором гуанілат-циклази. Крім релаксації, що залежить від ендотелію, МО бере участь в багатьох біологічних процесах і ефектах, в тому числі в цитотоксичності фагоцитарних клітин і 72 міжклітинних зв'язках в центральній нервовій системі (дивись роботи Монкада і інших -Мопсада еї аї,

Віоспетіса! Рпаптасоіоду, 38, 1709-1715, 1989; Мопсада еї аї., Рпаптасоіодіса! Кеміемув, 43," 109-142, 1991).

Надмірне виділення МО, мабуть, пов'язане з багатьма патологічними станами, зокрема, зі станами, що включають системну гіпотензію, наприклад, з токсичним шоком, септичним шоком і терапією із застосуванням деяких цитокінів (дивись Кервін і інші - Кепміп еї а|!., У. Меадісіпа! Спетівігу, 38, 4343-4362, 1995).

Синтез МО з І-аргініну може бути інгібований аналогом І -аргініну. Запропонований І-М-монометиларгінін (Г-МММА) і терапевтичне застосування І -МММА для лікування токсичного шоку і інших видів системної гіпотензії (МУО 91/04024 і ОВ-А-2240041). У заявках МО 91/04024 і ЕР-А-0446699 запропоноване терапевтичне застосування для тієї ж мети деяких інших інгібіторів МО-синтетази, крім І -МММА.

Останнім часом з'ясовано, що існують принаймні три типи МО-синтетаз, а саме: с () конститутивний фермент, залежний від Санн/кальмодуліну, що міститься в ендотелії, який виділяє МО у Ге) відповідь на рецепторну або фізичну стимуляцію; (ї) конститутивний фермент, залежний від Санн/кальмодуліну, що міститься в мозку, який виділяє МО у відповідь на рецепторну або фізичну стимуляцію; (ії) фермент, незалежний від Сант, який індукується після активування гладких м'язів судин, макрофагів, в клітин ендотелію, а також багатьох інших клітин ендотоксинами і цитокінами. Після однократної експресії ця Ге)

МО-синтетаза, що індукується, безперервно продукує МО протягом тривалого часу.

Оксид азоту, що виділяється двома конститутивними ферментами, діє як передавальний механізм, на який - впливає декілька фізіологічних реакцій. Оксид азоту, продукований ферментом, що індукується, є ЦитотокКсСичнОою ча молекулою для пухлинних клітин і проникаючих мікроорганізмів. Виявлено також, що негативні ефекти

Зо надмірного продукування оксиду азоту, зокрема, патологічне розширення судин і пошкодження тканин, можуть о бути значною мірою зумовлені дією оксиду азоту, продукованого МО-синтетазой, що індукується, (дивись Ноулз і

Монкада - Кпом/ез апіа Мопсада, Віоспет. 9. 298, 249-258, 1994; Більяр і інші - ВіШаг еї аїЇ, Аппаїв ої зЗигдегу, 221, 339-349, 1995; Девіс і інші -Юаміез еї аї., 1995). «

Безперервно нагромаджуються також факти, що свідчать, що оксид азоту може брати участь в процесах З 50 дегенерації хрящової тканини, що відбуваються при деяких захворюваннях, наприклад, при артриті; відомо с також, що синтез оксиду азоту інтенсифікується при ревматоїдному артриті і остеоартриті (дивись Мак-Іннес і

Із» інші - Месіппез сеї аїЇ., 9. Ехр. Мей., 184, 1519-1524, 1996; Сакураї і інші - ЗаКигаійї еї аї.,, 9. Сі.

Іпмезійд., 96, 2357-2363, 1995). Відповідно, до захворювань, при яких інгібування продукування оксиду азоту з

І-аргініну може дати позитивний ефект, відносяться аутоімунні і/або запальні захворювання, що уражають суглоби, наприклад, артрит, а також запалення кишкового тракту, серцево-судинна ішемія, діабет, діабетична

Ме ретинопатія, нефропатія, кардіоміопатія, застійна серцева недостатність, міокардит, атеросклероз, мігрень, -І рефлюкс-езофагіт, діарея, синдром подразненої кишки, кістозний фіброз, емфізема, астма, хронічне обструктивне запалення легень, бронхоектаз, грижі міжхребцевих дисків, ожиріння, псоріаз, червоні вугри, і контактний дерматит, підвищена больова чутливість (алодінія), церебральна ішемія (як фокальна ішемія,

Ге»! 20 тромбічний напад, так і глобальна ішемія як повторний ефект зупинки серця), розсіяний склероз і інші розлади центральної нервової системи, в розвитку яких оксид азоту є медіатором, наприклад, хвороба Паркінсона і тм хвороба Альцгеймера, риніт, терапія рака і інші розлади, в розвитку яких оксид азоту є медіатором, в тому числі звикання до опіатів у пацієнтів, що потребують тривалого знеболення за допомогою опіатів, і звикання до бензодіазепінів у пацієнтів, що приймають бензодіазепіни, і інші типи наркоманії, наприклад, нікотинізм, і 52 харчові розлади (дивись Кервін і інші - Кепміп еї аї., У. Меадісіпа! Спетівігу, 38, 4343-4362, 1995; Ноулз і

ГФ) Монкада - КпомлЛез апа Мопсада, Віоспет. У. 298, 249-258, 1994; Девіс і інші - ЮОаміез еї аї., 1995;

Пфайльшифтер і інші - РТеїзспіКег еї а!., Сеї! Віоіоду ІпіегпайопаїЇ, 20, 51-58, 1996). о До інших умов, при яких інгібування продукування оксиду азоту з І -аргініну може дати позитивний ефект, відносяться системна гіпотензія, пов'язана з септичним і/або токсичним шоком; терапія із застосуванням 60 цитокінів, наприклад, ТМЕ, 1-1 ії 1/-2; і застосування інгібіторів продукування оксиду азоту як допоміжних агентів для короткочасного придушення імунних реакцій при трансплантації (дивись Е. Келлі і інші - Е. КейПу еї а, 9У. Рапепі. Епі. Мийі., 19, 234-238, 1995; С. Монкада і Е. Хігпс - 5. Мопсада апа Е. Нідд5, ЕАБЕВ

У., 9, 1319-1330, 1995; Р.Дж. Кілбурн і інші - К.О. Кпірошт еї аї., Стії. Саге Меа., 23, 1018-1024, 1995).

Надалі було доведено, що оксид азоту є нейротрансмітером при передачі больових відчуттів в спинному бо мозку. Показано, що прийом інгібіторів МО-синтетази пацієнтами, що страждають хронічними болями, більш конкретно, хронічними головними болями тензивного типу, призводить до ослаблення болю (дивись Те І апсеї, 353:256-257, 287-289, 1999).

Деякі інгібітори МО-синтетази, запропоновані раніше для терапевтичних цілей, і, зокрема, І-МММА, неселективні: вони інгібують як конститутивну, так і таку, що індукується, МО-синтетази. Застосування таких неселективних інгібіторів МО-синтетази вимагає сугубої обережності з метою уникнення можливих серйозних наслідків надмірного інгібування конститутивної МО-синтетази, в тому числі гіпертензії, а також тромбозу і пошкодження тканин. Зокрема, у разі терапевтичного застосування /-МММА при лікуванні токсичного шоку рекомендується безперервно контролювати кров'яний тиск пацієнта протягом всього лікування. Таким чином, 7/0 хоч неселективні інгібітори МО-синтетази мають певну терапевтичну цінність за умови вживання відповідних заходів безпеки, інгібітори МО-синтетази, що є селективними в тому значенні, що вони інгібують МО-синтетазу, що індукується, в значно більшій мірі, ніж конститутивні ізоформи МО-синтетази, мали б ще більшу терапевтичну цінність і були б простішим у вживанні (дивись С.Монкада і Е.Хіггс - З.Мопсада апа Е.Ніддз, РЕАЗЕВ )3., 9, 1319-1330, 1995).

У публікаціях міжнародних заявок УУО 96/35677, УМО 96/33175, МО 96/15120, МО 95/11014, УУО 95/11231, МО 95/25717, МО 95/24382, МО 94/12165, МО 94/14780, МО 93/13055, ЕР 0446699А1 і в патенті США Мо5,132,453 описані сполуки, що інгібують синтез оксиду азоту, і переважно такі, що інгібують ізоформу МО-синтетази, що індукується. Зміст цих публікацій даними посиланнями включений в даний опис в повному обсязі, як якби він був тут викладений. У публікаціях міжнародних заявок МУО 95/34534, МУО 95/00505, УМО 96/19440 і МО 97/32844 описані відповідно амідинові похідні сульфоксидів і сульфонів, амідино-амінокислоти, похідні ацетамідину і похідні гідроксіамідину, які можуть бути застосовані як інгібітори МО-синтетази, причому останні переважно інгібують ізоформу МО-синтетази, що індукується, в порівнянні з конститутивними її формами.

У широкому аспекті даний винахід направлений на інгібування або модулювання синтезу оксиду азоту в організмі пацієнта, що потребує такого інгібування або модулювання, шляхом введення в організм сполуки, с об переважно такої, що інгібує, або такої що модулює активність ізоформи МО-синтетази, що індукується, в порівнянні з конститутивними її ізоформами. Іншою метою даного винаходу є пониження рівня вмісту оксиду і) азоту в організмі пацієнта, що потребує такого пониження.

Даний винахід направлений на галоїдування похідних амідиноамінокислот з метою надання їм властивості інгібування МО-синтетази, що індукується, і біологічної активності. Галоїдування призводить до зміни М зо основності амідинового фрагмента, підвищення ефективності інгібіторів МО-синтетази, що індукується, і збільшення періоду напівжиття їх іп мімо. ісе)

Сполуки у відповідності з даним винаходом представлені галоїдованими сполуками амідину загальної М формули (1): о - ї пу (Се) рові

Гей "Зе м / тв « у вк - - Ф а або їх фармацевтично прийнятними солями, в яких:

В вибраний з групи, що включає водень, С1-С.о алкіл, Со-С4о алкеніл і Со-Со алкініл; б 15 В? вибраний з групи, що включає водень, С1-Сіо алкіл, Со-Сіо алкеніл, Со-Сіо алкініл і В- або з-альфа-амінокислоту; - ВЗ ї КЕ? незалежно один від одного вибрані з групи, що включає водень, С.4-Сіо алкіл, Со-Сіо алкеніл, Со-С10 - алкініл і нітрогрупу; причому В", 2, 23 ї 27 можуть нести необов'язкові замісники, вибрані з групи, що включає нижчий алкіл,

Ме. нижчий алкеніл, нижчий алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, гідроксил, нижчу алкоксигрупу, "М арилоксигрупу, тіол, нижчу тіоалкоксигрупу, галоїд, ціан, нітрогрупу, аміногрупу, карбоксил, карбоксіалкіл, карбоксіарил, амідин і гуанідин;

В" вибраний з групи, що включає гідроксил і В- або З-альфа-амінокислоту;

С вибраний з групи, що включає С.--С3о алкілен, Со-С-о алкенілен і Со-С:о алкінілен, кожний з яких може нести один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає галоїд, гідроксил, о трифторметил, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, С4-Сіо алкіл, -СНо, Со-С1іоу алкеніл, Со-Сіо алкініл і С4-С10 ко алкоксигрупу, причому кожний з них може нести необов'язкові замісники, вибрані з групи, що включає нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, гідроксил, нижчу бо алкоксигрупу, арилоксигрупу, тіол, нижчу тіоалкоксигрупу, галоїд, ціан, нітрогрупу, аміногрупу, карбоксил, карбоксіалкіл, карбоксіарил, амідин, гуанідин і трифторметил;

С вибраний з групи сполук, відповідних формулі (СНа)р-(СХ Х2)-(СНо)в-(-(СНо(СХЗХ и) (СНо), де р, г, 8, Її, у, м незалежні один від одного числа від О до З і 0) -- кисень, С-О, 5(О)4, де а -- число від 0 до 2, за умови, що, якщо а - 1 або 2, С повинен містити галоїд, або МА 72, де 272 - водень або С.-С:о алкіл, який може б5 нести один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає С 4-Сіо алкіл, С4-С19 алкоксигрупу, гідроксил, трифторметил, нітрогрупу, ціан, аміногрупу і галоїд;

ОС вибраний з групи сполук, відповідних формулі (сно СХеХв)у- (СН), А-(СНо) (СХ Х8))(СНа), де м, у, 7, К, ), п - незалежні один від одного числа від 0 до З і А -- карбоциклічний радикал, що містить від З членів до б членів або гетероциклічний радикал, який може нести один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає галоїд, С4-Сіо алкіл, С4--С/оу алкоксигрупу, гідроксил, трифторметил, нітрогрупу, ціан і аміногрупу, причому кожний з них може бути необов'язково заміщений галоїдом або С|-Сю алкілом, за умови, що, якщо о вибраний з групи сполук, відповідних формулі (сна) СхеХ 8) (СН2)»АСНо) СХ Х8))(СНо)н, то У повинен містити галоїд;

Хі, х2, ХХ, Хе, хо, Х", ХВ незалежно один від одного можуть бути відсутніми або являти собою водень, 70 галоїд, О-Сю алкіл, СН», Со-С1оу алкеніл або Со-С.о алкініл, причому С4-С:о алкіл, «СН», Со-С:о алкеніл і Се-С19 алкініл можуть нести один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, гідроксил, нижчу алкоксигрупу, арилоксигрупу, тіол, нижчу тіоалкоксигрупу, галоїд, ціан, нітрогрупу, аміногрупу, карбоксил, карбоксіалкіл, карбоксіарил, амідин, гуанідин і трифторметил;

М вибраний з групи, що включає гетероцикл, С.4-Сіо галоїдний алкіл, С--Сіу дигалоїдалкіл, С.4-С19 тригалоїдалкіл, С41-С1о алкіл, С3-С1у циклоалкіл, Со-С1о алкеніл і Со-С:о алкініл, кожний з яких може нести один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає галоїд, гідроксил, трифторметил, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, С4-С4о алкіл, Се-С1о алкеніл, Со-С3о алкініл і С4-С1оу алкоксигрупу;

М може являти собою групу МЕ УВО, де ВЗ і КО незалежно один від одного вибрані з групи, що включає водень, С4-С3о алкіл, С3-С1у циклоалкіл, Со-Сіо алкеніл, Со-С:о алкініл, нітрогрупу, аміногрупу, арил і С4-С49 алкіларил; за умови, що принаймні одна з груп С або У містить атом галоїду.

Сполуки відповідно до даного винаходу можуть існувати у вигляді геометричних ізомерів або стереоізомерів.

Даним винаходом передбачено, що всі такі сполуки, в тому числі цис- і транс-геометричні ізомери, Е- і сч 7-геометричні ізомери, Б- і З-енантіомери, діастереомери, а-ізомери, І-ізомери, їх рацемічні і інші суміші, (3) включені в обсяг домагань винаходу.

Метою даного винаходу є запропонувати сполуки, застосовні як інгібітори МО-синтетази. Ці сполуки також переважно інгібують форму МО-синтетази, що індукується, принаймні утроє сильніше, ніж конститутивну форму.

Крім того, метою даного винаходу є запропонувати сполуки, більш селективні в порівнянні з відомими. - 3о Сполуки відповідно до даного винаходу переважно являють собою галоїдовані амідинові сполуки формули (І) (Се) о ва Йди т ще : зв «от м ге! / се у в « дю () з с або їх фармацевтично прийнятні солі, в яких: ч» В" вибраний з групи, що включає водень, С41-Сіо алкіл, Со-Сіо алкеніл і Со-Сао алкініл; " В? вибраний з групи, що включає водень, С1-Сіо алкіл, Со-Сіо алкеніл, Со-Сіо алкініл і В- або з-альфа-амінокислоту;

ВЗ ї ЕК? незалежно один від одного вибрані з групи, що включає водень, С.4-Сіо алкіл, Со-С1о алкеніл, Со-С10 б алкініл і нітрогрупу; -і причому В", 2, ВЗ и в" можуть нести необов'язкові замісники, вибрані з групи, що включає нижчий алкіл, -1 нижчий алкеніл, нижчий алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, гідроксил, нижчу алкоксигрупу, арилоксигрупу, тіол, нижчу тіоалкоксигрупу, галоїд, ціан, нітрогрупу, аміногрупу, карбоксил, карбоксіалкіл,

Ге) 50 карбоксіарил, амідин і гуанідин; «м В" вибраний з групи, що включає гідроксил і В- або З-альфа-амінокислоту;

С вибраний з групи, що включає С.4-С.о алкілен, Со-С:о алкенілен і Со-С-о алкініл єн, кожний з яких може нести один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає галоїд, гідроксил, трифторметил, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, С4-Сіо алкіл, -СНо, Со-С1іоу алкеніл, Со-Сіо алкініл і С4-С10 алкоксигрупу, причому кожний з них може нести необов'язкові замісники, вибрані з групи, що включає нижчий (Ф; алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, гідроксил, нижчу

ГІ алкоксигрупу, арилоксигрупу, тіол, нижчу тіоалкоксигрупу, галоїд, ціан, нітрогрупу, аміногрупу, карбоксил, карбоксіалкіл, карбоксіарил, амідин, гуанідин і трифторметил; во С вибраний з групи сполук, відповідних формулі (СНо)р-(СХХ2)-(СНо)в-0-(СНоІ(СХХ у (СНо)у, де р, г, 8, ї, м, м - незалежні один від одного числа від 0 до З і 0 - кисень, С-О, 5(О)4, де а - число від 0 до 2, за умови, що, якщо а - 1 або 2, С повинен містити галоїд, або мг, де в'є- водень або С.-С3о алкіл, який може нести один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає С .4-С3іо алкіл, С4-С19 алкоксигрупу, гідроксил, трифторметил, нітрогрупу, ціан, аміногрупу і галоїд; 65 с вибраний з групи сполук, відповідних формулі (СНо)Х-(СХХ9)-(СН2)»А-(СНо)н(СхХ Х8)(СНо)н, де м, у, 7, К, ), п - незалежні один від одного числа від 0 до З їі А - карбоциклічний радикал, що містить від З членів до 6 членів, або гетероциклічний радикал, який може нести один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає галоїд, С4-С:о алкіл, Сі-Сіоу алкоксигрупу, гідроксил, трифторметил, нітрогрупу, ціан і аміногрупу, причому кожний з них може бути необов'язково заміщений галоїдом або Сі|-Сіо алкілом, за умови, що, якщо о вибраний з групи сполук, відповідних формулі (сна) схеХ 5) (СН2)»АСНо СХ Х8)) (СН), то У повинен містити галоїд;

ХХ, хх, Хе, ХХ", ХВ незалежно один від одного можуть бути відсутнім або являти собою водень, галоїд, С4--Сіо алкіл, «СНо, Со-Сіо алкеніл або Со-С3о алкініл, причому С4-С5о алкіл, «СН», Со-Сі1о алкеніл і

Со-Сіо алкініл можуть нести один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає нижчий 70 алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, гідроксил, нижчу алкоксигрупу, арилоксигрупу, тіол, нижчу тіоалкоксигрупу, галощ, ціан, нітрогрупу, аміногрупу, карбоксил, карбоксіалкіл, карбоксіарил, амідин, гуанідин і трифторметил;

М вибраний з групи, що включає гетероцикл, С.4-Сіо галоїдний алкіл, С--Сіу дигалоїдалкіл, С.4-С19 тригалоїдалкіл, С4-С:о алкіл, С3-С4о циклоалкіл, Со-С:о алкеніл і Со-С.о алкініл, кожний з яких може нести один 72 або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає галоїд, гідроксил, трифторметил, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, С4-С4о алкіл, Се-С1о алкеніл, Со-С3о алкініл і С4-С1оу алкоксигрупу;

У може являти собою групу МЕ 9879, де ВЗ і 279 незалежно один від одного вибрані з групи, що включає водень, С4-С3о алкіл, С3-С1у циклоалкіл, Со-Сіо алкеніл, Со-С:о алкініл, нітрогрупу, аміногрупу, арил і С4-С49 алкіларил; за умови, що принаймні одна з груп С або У містить атом галоїду.

Більш переважно сполуки відповідно до даного винаходу являють собою сполуки формули (І), в яких:

С вибраний з групи сполук, відповідних формулі (СНо)р-(СХ ХХ) -(СНо)в-(-4(СНо(СХЗХ и) (СНоу, де р, г, 8, ї, м, м - незалежні один від одного числа від 0 до З і 0 - кисень, С-О, 5(О)4, де а - число від 0 до 2, за умови, що, якщо а - 1 або 2, С повинен містити галоїд, або МА 72, де 272 - водень або С.-С:о алкіл, який може с нести один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає С .4-С3іо алкіл, С4-С19 о алкоксигрупу, гідроксил, трифторметил, нітрогрупу, ціан, аміногрупу і галоїд; і

МУ вибраний з групи, що включає С.4-С.о галоїдний алкіл, С1-С4о дигалоїдалкіл, С4-С3о тригалоїдалкіл, С4-С10 алкіл, С3-С4о циклоалкіл, Со-С4о алкеніл і Со-С.о алкініл. їч-

Ще більша перевага відповідно до даного винаходу віддається сполукам формули (І), в яких:

В", В? - атоми водня, ікс, 23, В" - незалежно один від одного Н або МО»; ча

С вибраний з групи сполук, відповідних формулі (СНо)р-(СХХ?)(СНо)-а-(сНоСХхХ)(СНоу, де р, г, к 8, ї, м, м - незалежні один від одного числа від 0 до З і 0 - кисень, С-О, 5(О)4, де а - число від 0 до 2, за умови, що, якщо а - 1 або 2, б повинен містити галоїд, або МА 72, де 272 - водень або С.-С:о алкіл, який може (Се) нести один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає С .4-С3іо алкіл, С4-С19 алкоксигрупу, гідроксил, трифторметил, нітрогрупу, ціан, аміногрупу і галоїд; і

У вибраний з групи, що включає С.--Се алкіл, С3-Св циклоалкіл, Со-Св алкеніл і Со-Св алкініл, кожний з яких « необов'язково заміщений одним або декількома атомами галоїду, або МНК 9 де ВО - водень, С1-Св алкіл, 70 с.-С, циклоалкіл, Со-Св алкеніл або С2-Св алкініл. З с Ще більша перевага відповідно до даного винаходу віддається сполукам формули (І), в яких:

Із» ВЕ", 2, 23, В - атоми водня; і

У - С.-Се алкіл, необов'язково заміщений щонайменше одним атомом галоїду.

Найбільш переважно сполуки відповідно до даного винаходу вибирають з групи, що складається з б» 15 нижченаведених сполук:

М-(2-фтор-1-іміноетил)-3-амінопропіл-! -цистеїн дигідрохлорид; -і М-(2-фтор-1-іміноетил)-2-аміноетил-і -цистеїн дигідрохлорид; - Н-(2-фтор-1-іміноетил)-2-аміноетил-О,!| -гомоцистеїн дигідрохлорид; і

М-(2-фтор-1-іміноетил)-2-аміноетил-Ї -гомоцистеїн дигідрохлорид.

Ге) 50 Термін "алкіл", вжитий в даному описі окремо або в поєднаннях, означає ациклічний алкільний радикал -ч розгалуженої або нерозгалуженої будови, що містить від 1 атома вуглецю до 10 атомів вуглецю, переважно від 1 атома вуглецю до 8 атомів вуглецю і більш переважно - від 1 атома вуглецю до 6 атомів вуглецю. Прикладами таких радикалів є метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізоаміл, гексил, октил тощо.

Термін "алкеніл" відноситься до ненасиченого ациклічного вуглеводневого радикала розгалуженої або

ГФ) нерозгалуженої будови, що містить принаймні один подвійний зв'язок. Такі радикали містять від 2 атомів 7 вуглецю до 10 атомів вуглецю, переважно від 2 атомів вуглецю до 8 атомів вуглецю і більш переважно - від 2 атомів вуглецю до б атомів вуглецю. Прикладами алкенільних радикалів є пропіленіл, бутен-1-іл, ізобутеніл, пентенілен-1-іл, 2-2-метилбутен-1-іл, З-метилбутен-1-іл, гексен-1-іл, гептен-1-іл, октен-1-іл тощо. 60 Термін "алкініл" відноситься до ненасиченого ациклічного вуглеводневого радикала розгалуженої або нерозгалуженої будови, що містить принаймні один потрійний зв'язок. Такі радикали містять від 2 атомів вуглецю до 10 атомів вуглецю, переважно від 2 атомів вуглецю до 8 атомів вуглецю і більш переважно - від 2 атомів вуглецю до б атомів вуглецю. Прикладами алкінільних радикалів є етиніл, пропініл, бутин-1-іл, бутин-2-іл, пентин-1-іл, пентин-2-іл, З-метилбутин-1-іл, гексин-1-іл, гексин-2-іл, гексин-3-іл, бо 3,3-диметилбутин-1-іл тощо.

Термін "гетероциклічний радикал" означає ненасичений циклічний вуглеводневий радикал, що містить від З атомів вуглецю до б атомів вуглецю, в якому від 1 атома вуглецю до 4 атомів вуглецю замінені атомами азоту, кисню або сірки. "Гетероциклічний радикал" може бути конденсований з ароматичним вуглеводневим

Вадикалом. До прикладів таких радикалів відносяться піроліл, піридиніл, піразоліл, триазоліл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, індоліл, тіофеніл, фураніл, тетразоліл, 2-піролініл,

З-піролініл, піролідиніл, 1,3-діоксоланіл, 2-імідазолініл, імідазолідиніл, 2-піразолініл, піразолідиніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, піперидиніл, 1,4-діоксаніл, морфолініл, 1,4-дитіаніл, тіоморфолініл, піразиніл, піперазиніл, 1,3,5-триазиніл, 70 1,3,5-тритіаніл, бензо(Б)тіофеніл, бензимідазоніл, хінолініл тощо.

Термін "арил" означає ароматичний вуглеводневий радикал, що містить від 4 атомів вуглецю до 16 атомів вуглецю, переважно від 6 атомів вуглецю до 12 атомів вуглецю, більш переважно - від 6 атомів вуглецю до 10 атомів вуглецю. Прикладами таких ароматичних вуглеводневих радикалів є феніл, нафтил тощо.

Терміни "циклоалкіл" або "циклоалкеніл" означають аліциклічний радикал, що містить в циклі від З атомів 7/5 Вуглецю до 10 атомів вуглецю, переважно від З атомів вуглецю до б атомів вуглецю. Прикладами таких аліциклічних радикалів є циклопропіл, циклопропеніл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 2-циклогексен-і-іленіл, циклогексеніл тощо.

Термін "алкокси(група)", вжитий окремо або в поєднаннях, означає алкільний радикал, сполучений з групою простого ефіру, в якому алкіл відповідає вищенаведеному визначенню і найбільш переважно містить від 1 атома го Вуглецю до 4 атомів вуглецю. Прикладами таких радикалів є метокси-, етокси-, п-пропокси-, ізопропокси-, п-бутокси-, ізобутокси-, втор-бутокси-, втор-бутокситрупи тощо.

Термін "алкілен" відноситься до вуглеводнів, що містять від 1 атома вуглецю до 10 атомів вуглецю, переважно від 1 атома вуглецю до 8 і більш переважно - від 1 атома вуглецю до 6 атомів вуглецю.

Терміни "алкенілен" і "алкінілен' відносяться до вуглеводнів, що містять від 2 атомів вуглецю до 10 сч ов атомів вуглецю, переважно від 2 атомів вуглецю до 8 атомів вуглецю і більш переважно - від 2 атомів вуглецю до 6 атомів вуглецю. і)

Термін "галоїд" означає фтор, хлор, бром або йод.

Термін "проліки" відноситься до сполуки, активність якої підвищується іп мімо.

Термін "лікування" в даному описі охоплює також профілактику. М зо Даний винахід охоплює сполуки формули (І) в формі солей, зокрема, солей кислот. До відповідних солей відносяться солі як органічних, так і неорганічних кислот. Як правило, такі солі кислот є фармацевтично ісе) прийнятними, хоч фармацевтично неприйнятні солі можуть використовуватися в процесах отримання очищення (М. сполук, що розглядаються. До солей, яким віддається перевага, відносяться солі хлористоводневої, бромистоводневої, сірчаної, лимонної, винної, фосфорної, молочної, піровиноградної, оцтової, бурштинової, в. щавлевої, фумарової, малеїнової, щавлевооцтової, метансульфонової, етансульфонової, "-толуолсульфонової, «о бензолсульфонової і ізетіонової кислот. Солі сполук формули (І) можуть бути отримані шляхом взаємодії відповідної сполуки в формі вільної основи з відповідною кислотою.

Хоч можливо введення сполук формули (І) в організм у вигляді хімічних речовин як таких, переважно приймати їх у вигляді фармацевтичних композицій (лікарських форм). Згідно з іншим аспектом, даний винахід « пропонує фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (1) або фармацевтично прийнятну сіль або пт») с сольват такої сполуки в поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями і з одним або декількома необов'язковими іншими терапевтичними інгредієнтами. Носій (носії) повинні бути "прийнятними" в ;» тому значенні, що вони повинні бути сумісними з іншими інгредієнтами композиції і не повинні негативно впливати на пацієнта, що приймає їх.

До лікарських форм відносяться композиції, придатні для введення в організм пероральним шляхом,

Ге» парентеральним шляхом (в тому числі підшкірно, внутришньошкірно, внутрішньом'язово, внутрішньовенно і внутришньосуглобно), шляхом інгаляції, ректгальним шляхом і шляхом місцевого введення (в тому числі за ш- допомогою нанесення на шкіру, розсмоктування за щокою або під язиком і введення в око), хоч найбільш -І прийнятний шлях залежить від конкретного захворювання або розладу. Лікарські форми зручно готувати у Вигляді одиниць дозування, і вони можуть бути приготовані будь-яким способом, відомим в фармацевтичній

Ме, практиці. Всі способи включають стадію змішування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі "М або сольвату ("активного інгредієнта") з носієм, що містить один або декілька допоміжних інгредієнтів. Як правило, лікарські форми готують шляхом отримання рівномірної і ретельно приготованої суміші активного інгредієнта з рідкими носіями або з тонкоподрібненими твердими носіями, або з носіями обох видів, з подальшим в формуванням отриманого продукту у відповідні одиниці дозування у разі необхідності.

Лікарські форми відповідно до даного винаходу, придатні для перорального прийому, можуть бути (Ф, приготовані у вигляді дискретних одиниць дозування, наприклад, капсул, облаток або таблеток, кожна з яких ка містить певну кількість активного інгредієнта; у вигляді порошку або гранул; у вигляді розчину або суспензії у водному або неводному рідкому середовищі або у вигляді рідких емульсій типу "масло у воді" або "вода в бо маслі". Активний інгредієнт може бути введений також в драже, електуарій (лікарську кашу) або пасту.

Таблетки можуть бути приготовані шляхом пресування або формування, спільно з одним або декількома необов'язковими допоміжними інгредієнтами. Пресовані таблетки можна готувати шляхом пресування активного інгредієнта в сипкій формі, наприклад, порошкоподібній або гранульованій, необов'язково змішаній зі зв'язуючим, змащуючим агентом, інертним розріджувачем, поверхнево-активним агентом або диспергатором, з 65 / Використанням відповідного обладнання. Формовані таблетки можна виготовляти шляхом формування суміші порошкоподібної сполуки, змоченої відповідним рідким розріджувачем, використовуючи відповідне обладнання.

Таблетки можуть бути оснащені факультативним покриттям або оболонкою і приготовані з розрахунком на уповільнене або регульоване виділення активного інгредієнта з них.

До лікарських форм для парентерального введення відносяться водні і неводні стерильні розчини для ін'єкцій, які можуть містити антіоксиданти, буферні солі, бактеріостатичні агенти і добавки, які надають лікарській формі ізотонічність з кров'ю пацієнта; а також водні і неводні стерильні суспензії, які можуть містити суспендуючі добавки і загущувачі. Ці лікарські форми можна фасувати в однодозові або багатодозові контейнери, наприклад, герметичні ампули і флакони, і зберігати в ліофілізованій формі (отриманій сублімаційною сушкою), до якої необхідно лише додати безпосередньо перед вживанням стерильний рідкий 7/о носій, наприклад, фізіологічний розчин або воду для ін'єкцій. Ін'єкційні розчини і суспензії для негайного вживання в екстрених випадках можна готувати з стерильних порошків, гранул і таблеток вищезазначених типів.

Лікарські форми для ректального введення можна готувати у вигляді свічок, застосовуючи звичайні носії, наприклад, какаове масло або поліетиленгліколь.

До лікарських форм для місцевого введення через рот, наприклад, для розсмоктування за щокою або під /5 ЯЗИКОМ, відносяться коржики, що містять активний інгредієнт у смаковій основі, наприклад, сахарозі з гуміарабіком або трагантом, і пастилки, що містять активний інгредієнт в основі, наприклад, в желатині з гліцерином або сахарозі з гуміарабіком.

Лікарські форми у вигляді одиниць дозування, яким віддається перевага, містять ефективну дозу активного інгредієнта відповідно до нижчеприведеного визначення або певну частку такої дози.

Мається на увазі, що, крім інгредієнтів, конкретно згаданих вище, лікарські форми відповідно до даного винаходу можуть містити інші компоненти, відомі в практиці, вибрані в залежності від типу конкретної лікарської форми, наприклад, лікарські форми, придатні для перорального прийому, можуть містити смакові добавки.

Сполуки відповідно до даного винаходу можна вводити в організм пацієнта перорально або шляхом ін'єкцій в сч ов дозах від 0,001мг/кг до 2500мг/кг на добу. Як правило, діапазон добових доз для дорослих людей складає від 0,005мг до 10г. Таблетки або інші лікарські форми у вигляді дискретних виробів можуть для зручності містити і) таку кількість речовини відповідно до даного винаходу, яка ефективна в даній дозі або в кратному числі таких доз, наприклад, вказані вироби можуть містити від 5мг до 500мг активної речовини, в звичайних випадках від приблизно 10мг до 20Омг. М зо Сполуки формули (І) переважно вводять в організм перорально або шляхом ін'єкцій (внутрішньовенних або підшкірних). Точну кількість сполуки, що призначається пацієнту, визначає лікар-куратор. Однак доза, що ісе) рекомендується, залежить від ряду факторів, в тому числі від віку і статі пацієнта, конкретного розладу, що М підлягає лікуванню, і його важкості. Спосіб введення також залежить від захворювання і його важкості.

Всі літературні джерела, патенти або заявки, видані (подані) як в США, так і за кордоном, відповідними в.

Зз5 посиланнями включаються до складу даного опису, як якби вони були цитовані в явному виді. со

Нижче представлені загальні схеми синтезів, застосовні для отримання сполук відповідно до даного винаходу.

Схема 1 хек НМ. « (Сн) (Снда хво хе. но) с (сн, --- Е (сно, п вати вки и 4 сій.--0

І нм. В! них еВ тва тра (о) НН Сну Нусно, ь х- с хз. - І -----я ЕТ тен, я Е сно - Тк й с си?.--0 он

Ф а. Си5О., 6. КІС(-МН)ОБНСІ.. є. іонообмінна смола що Схема 2 ушо ун те, о ЗМІНОЮ ковила осв, і "вав м і 60 б5 зе не сн, ь в-- ----- ЕТ "св, с й дн що вонМ7о сс оме

І о

МН, | А ни де с . 70 "ев, ТС. оц в- й Е І й

ЕТ ве - -сф.

Її" й тв,

СН о

Воно сет Ме Сн оон

ЇЇ поко і і 19 а. (РР) " (РНЗР)»Расі». Б. ПАВТ. с. Но РО/С. 4. 1. СПуС-МНОЕ. НС, ії. НОЇ.

Схема 3

НОМ, в!

Вк "на (Снада НН сн х-й х. т

ЕТО (сн, --- ре ін да Е "ну, «СН шо но Її нитряо 1 сСане.--0 сі... 6 с 29 а. КІС-«МОН)СІ Го)

Схема 4 теж -НСІ

НМ НИ - (Снда (сно х-/ | (Се) в сн, - 3 465- осн (СН) Е

І 2) (сні, ч-

СН (9) маш я СН до чо хо М серт---о си?..-0 (Се) а. 3,5-диметилпіразол-І-карбоксамідин

Схема 5

МНА МНА щі щі ч з сь сн. св те ної - с. 7с с 07 "св, а но о Ссв, ч ін ом. ін ОМ

К- и"? ВонМ7 сс вам сс

ІД

Ге) Ге)

МН і: дод (е)) сн, н-

С

-І Ь Е те,

СНО ЛоМе -| воснм" є

ФУ б

І а. МавНу. 5. РА5Т ко бо б5

Схема 6

ОС со! СЕ й

Я убов юю. со

МНАс М МНАс

АСНМ СЕЗ но

Мн» Мн; -- н нот чутно --- ж ною тру

СЕ. СЕЗ МН 70 Схема 7 уки вос Я і, МА Вос

Н зн. Е рань нм нм і не с сов" та пли и пів зії. інве кд ! тр Ту» ная 2 орди

Мн і. Ман її. УСС: ій. НС с

Схема 8 ння (8) в. 1 нос Своя ря нос сон; ня о - гетероцикл ре) нас рч- в Н носи вин, ч- ій, |се) дна іх. нас нак. о. й о. ! « - и он наюс ит сов | -

ТЯ с | ці . "» . щь,

Ж і. ьо ит оон (22) нн

І. Оаладій (0)/метиловий ефір М-ацетилдегідроаланіну -і її. Стереоселективне відновлення ій. Гідроліз - їх. ВЕН б 50 х. УССМНОВ мі. Гідроліз " ч Схема 9 у . У п Е " сож! в со! но, --- ' 5 « Я о

Мате Мові її. іме) 60 б5 ер мат 5 ш вени ТУ | що к

У

5. сож" 170 сн у . наве нн | Й

Ж " утво к І і. ВБз й. Свіу/РрВз ій. ман їм. НС у. УС(МНЮ

Мається на увазі, що кваліфікований фахівець, користуючись вищенаведеним описом, що не містить с додаткових подробиць, може в повній мірі використати даний винахід. Тому нижченаведені конкретні варіанти о здійснення винаходу, яким віддається перевага, потрібно розглядати як чисто ілюстративні приклади, що ні в якій мірі не мають обмежувального характеру.

Приклади

Приклад 1 ї- 4,4-дифтор-М2-(1-іміноетил)-І -орнітин, дигідрохлорид «со

Н . ї -

Е

/ он рч-

М

7 о (Се)

Е чн, зне « 20 4,4-дифторорнітин отримують, як описано в .). Огд. Спет. 61 (1996), стор.2497-2500, а потім обробляють, як ш-в с описано в .). Апіїріоїйсв 25 (1972), стор.179, отримуючи його комплекс з міддю. Цей мідний комплекс 4,4-дифторорнітину обробляють гідрохлоридом етилацетимідату, як описано в Апаїмііса! Віоспетівігу 62 (1974), :з» стор.291, отримуючи при цьому дельта-амідин. Потім мідний комплекс розщеплюють, як описано в у. Апіібіоїісв 25 (1972), стор.179, і отримують сполуку, вказану в заголовку.

Приклад 2

Ге» 4,4-дифтор-М5-( 1 -іміноетил)-І -лізин, дигідрохлорид - Її -| -ї (22)

М Е он "І Н в)

Е

Ф. МН; она іме) Вос-І -АІа(2п)-ОМе вводять в реакцію з 2-В-АіІа-СІ в умовах, описаних в у). Огд. Спет. 57 (1992), стор.3397-3404, отримуючи захищений 4-кето-І-лізин, який потім розчиняють в хлористому метилені і 60 обробляють діетиламінотрифторидом сірки, отримуючи захищений 4,4-дифтор-І-лізин. Потім захисну карбобензоксигрупу в положенні Е відщеплюють в умовах каталітичного гідрогенолізу. Отриману сполуку вводять в реакцію з гідрохлоридом метилацетимідату, отримуючи Е-амідин, який потім обробляють 2М хлористоводневою кислотою і отримують сполуку, вказану в заголовку.

Приклад З 65 5,Б-дифтор-М5-(1-іміноетил)-І -лізин, дигідрохлорид

-

М

Нн Е он

Е 19)

МН; нс 5,5-дифторлізин готують, як описано в У. Мед. Спет. 20 (1977), стор.1623-1627, а потім обробляють, як описано в .). Апіїріоїйсв 25 (1972), стор.179, отримуючи його комплекс з міддю. Цей мідний комплекс у75 5,-ДИФТОрлізину обробляють гідрохлоридом етилацетимідату, як описано в Апаїуііса! Віоспетівігу 62 (1974), стор.291, отримуючи при цьому Е-амідин. Потім мідний комплекс розщеплюють, як описано в .). Апіібіоїїсв 25 (1972), стор.179, і отримують сполуку, вказану в заголовку.

Приклад 4 м9-(2,2,2-трихлор-1-іміноетил)-І-лізин, дигідрохлорид

Мн сс сн но с я о (8)

МН. НС м

Ех-4а) У тригорлу колбу завантажували 1О0мл диметилформаміду і 0,26бг (0,001моль) А-М-Вос-І--ув-ОМе. До со цього розчину додавали 0,35г (0,002моль) метилтрихлорацетимідату і О,5Змл (0,00Змоль) діізопропілетиламіну.

Розчин перемішували при 257"С протягом ночі. Видаляли диметилформамід у вакуумі. Залишок обробляли - протягом 30 хвилин трифтороцтовою кислотою. Розбавляли масу водою і очищали способом хроматографії із - зверненою фазою (С-18). Отримано 0,24г сполуки Ех-4а (вихід 8095). Мас-спектр з бомбардуванням швидкими атомами: МАН-ЗО4., і-й

Ех-4Б) У колбу, що містить 0,12г сполуки Ех-4а, додавали 1Омл метанолу і 5мл 1М розчину гідроксиду літію.

Перемішували масу протягом 10 хвилин, після чого концентрували у вакуумі. Отриманий продукт очищали способом хроматографії із зверненою фазою (С-18). Отримано 0,1г сполуки, вказаної в заголовку (вихід 95905). «

Мас-спектр з бомбардуванням швидкими атомами: МАН-290. 70 п 5 н- риклад с М5-(2,2,2-трифтор-1-іміноетил)-і -лізин, дигідрохлорид ;» м-н рі (22)

ВС я но -і Н о -І б 50 "м МН; не

Ех-5а) У тригорлу колбу, оснащену конденсатором, що охолоджується сумішшю сухого льоду з ацетоном, завантажували 1О0О0мл етанолу і б,5г (0,027моль) а-М-Вос-І-їув-ОН. Масу охолоджували до -787С і через барботер додавали 5г (0,027моль) трифторацетонітрилу. Після завершення додавання реагенту додавали 2,7г

ГФ) (0,027моль) триетиламіну. Розчин перемішували при 257"С протягом ночі. Після концентрування у вакуумі 7 отримували 11г сполуки Ех-5а у вигляді безбарвного в'язкого масла. ПЯМР (0 20) 1,05 (Її, 9Н), 1,25-1,75 (т,

Є6Н), 1,35 (з, 9Н), 2,8 (4, ЄН), 2,95 (ї, 2Н), 3,7 (Її, 1Н); "УГ-ЯМР (050) -68,9 (5). Мас-спектр: Мн і-348., во ЕХ-5Б) У колбу, що містить 0,5г сполуки Ех-5а, додавали 1Омл діоксану, насиченого хлористим воднем. Суміш перемішували протягом З0 хвилин, після чого концентрували у вакуумі, отримуючи густу піну білого кольору. Цей матеріал розчиняли у воді і ліофілізували. Отримано сполуку, зазначену в заголовку, у вигляді гігроскопічної піни. ПЯМР: (0250) 1,15 (5 триетиламіну гідрохлорид), 1,3-1,5 (т, 2Н), 1,6-1,7 (т, 2Н), 1,8-1,9 (т, 2Н), 3,05 (д, триетиламіну гідрохлорид), 3,35 (Ї, 2Н), 3,9 (ї, 1Н); "УЕ-ЯМР (050) -71,4 (в): Мас-спектр: МАН-242. 65 Приклад 6 м9-(2,2-дифтор- 1-іміноетил)-І -лізин, дигідрохлорид

Щи не но ні 7 Мне НС

Ех-ба) До суміші метанолу з каталітичною кількістю паладієвої черні додавали 0,5г (1,4ммоль) продукту

Ех-20а, отриманого, як описано в Прикладі 20. До цієї суміші додавали надлишок форміату амонію.

Перемішували суміш при температурі приміщення протягом 24 годин. Фільтрували реакційну масу через шар 75 Целіту і концентрували, отримуючи безбарвне масло.

Ех-65Б) Продукт стадії Ех-ба розчиняли в 2М хлористоводневій кислоті і перемішували при кімнатній температурі протягом трьох годин. Розбавляли розчин водою і ліофілізували. Отримано 0,Зг продукту, вказаного в заголовку (вихід 95905) у вигляді безбарвного масла.

ПЯМР (020): 1,3-1,6 (т, 2Н), 1,6-1,75 (т, 2Н), 1,8-2,0 (т, 2Н), 3,35 (Її, 2Н), 4,0 (Її, 1Н), 6,55 (ї, 1Н);

Елементний аналіз для СеНі5О2Ма3Сіо Б» 5НьОамн,сіно,4 лізин розраховано: С, 18,16; Н, 7,24; М, 15,88; отримано: С, 18,13; Н, 6,99; М, 15,69.

Приклад 7 (-3-Е-2-Аміно-6-(1-іміно-2-фторетиламіно)-гекс-4-енова кислота, дигідрохлорид с

Ммн.неї мно Неї о

Були рон нн о щі зо Ех-7а) До 65,8г транс-1,4-дихлор-2-бутену додавали частинами в атмосфері аргону 47г фталіміду калію при механічному перемішуванні, підтримуючи температуру маси в межах від 1007С до 1107С. Потім перемішували ісе) реакційну масу протягом 2 годин, підтримуючи її температуру в межах від 1457"С до 1507С. Після цього М охолоджували реакційну суміш до 20" і екстрагували трьома порціями ефіру по 40Омл. Відділяли ефірний шар і видували розчинник, отримуючи твердий залишок. Цей продукт перекристалізовували з етанолу, отримуючи -

М-(транс-4-хлор-2-бутеніл)-фталімід у вигляді кристалів жовтого кольору (Збг, вихід 61905). Ге

Елементний аналіз для С42Ні1оСІМО» (МУУ 237,25) розраховано: С, 61,26; Н, 4,29; М, 6,02; СІ, 14,94; отримано: С, 61,18; Н, 4,30; М, 5,98; СІ, 14,62.

Ех-7Б) 3,7г металевого натрію розчиняли в 200мл абсолютного етанолу в атмосфері аргону при температурі « 60-65"С і оохолоджували до З0"С. Потім при інтенсивному перемішуванні додавали 27/,4Гг ст) с етилацетамідомалонату. Через 30 хвилин додавали трьома порціями ЗОг продукту Ех-7а. Нагрівали реакційну . суміш із зворотним холодильником протягом 4 годин, охолоджували і фільтрували. Фільтрат випаровували, и?» залишок розчиняли в 100мл етилацетату і промивали 100мл води. Органічний шар сушили, фільтрували і концентрували. Потім додавали 1ООмл гексану і після фільтрування отримували 27г неочищенного продукту, вказаного в заголовку, у вигляді твердої речовини білого кольору. Цей продукт "-

Ге» етил-транс-2-ацетамідо-2-карбетокси-6-фталімідо-4-гексеноат - очищали шляхом хроматографування на колонці з силікагелем або перекристалізації з етанолу. ш- Елементний аналіз для С24НодМ2О7 (ММУУ 416,15) -І розраховано: С, 60,63; Н, 5,81; М, 6,77; отримано: С, 60,51; Н, 5,81; М, 6,64.

Ме, Ех-7сє) Суміш 25г етил-транс-2-ацетамідо-2-карбетокси-б-фталімідо-4-гексеноату і 200мл 379б5-ної "М хлористоводневої кислоти нагрівали із зворотним холодильником протягом 20 годин, після чого витримували протягом 20 годин при 0-27"С. Фільтрували масу для видалення фталевої кислоти і випарювали фільтрат досуха у вакуумі. Додавали 100мл абсолютного етанолу і випарювали у вакуумі. Твердий залишок розмішували зі дво ООмл абсолютного етанолу і фільтрували, отримуючи 13Зг дигідрохлорида транс-2,6-діаміно-4-гексенової кислоти. (Ф) Ех-74) Відповідно до методики, описаної в У. Атег. Спет. Бос. 95, 6800 (1973), 10г дигідрохлорида ка транс-2,6-діаміно-4-гексенової кислоти розчиняли в бООмл 9590-ного етанолу і пропускали через колонку, що містить 100г оксиду алюмінію (марка АїЇсоа Е-20). Промивали колонку 2л 9595-ного етанолу і випарювали елюат у 6о вакуумі до об'єму приблизно 200мл. Осад відділяли фільтруванням і висушували, отримуючи моногідрохлорид транс-4,5-дегідролізину.

Ех-7е) 11г моногідрохлориду транс-4,5-дегідролізину розчиняли в Т7Омл води при 100"С. Додавали 7г карбонату міді дрібними порціями протягом 30 хвилин. Охолоджували реакційну суміш до 20"С і фільтрували. До фільтрату додавали частинами при температурі 4-57 1,5 еквівалента гідро хлориду етилфторацетимідату. 65 Встановлювали рН суміші приблизно 10,5 шляхом додання 2М розчину гідроксиду натрію. Після перемішування протягом 2 годин реакційну суміш пропускали через шар іонообмінної смоли і елюювали колонку 0,5М водним розчином аміаку. Обережно підкисляли аміачний розчин до рН 4 2М хлористоводневою кислотою і випарювали, отримуючи сполуку, вказану в заголовку Прикладу 7.

Приклад 8 (-3-Е-2-Аміно-6-(1-іміно-2-фторетиламіно)-гекс-4-інова кислота, дигідрохлорид

МН.неї мн». НО н о

Ех-ва) Суміш 92,8г 1,4-дихлор-2-бутину і 108г гексаметилентетраміну нагрівали із зворотним холодильником в атмосфері аргону в 5Х0О0мл хлороформу протягом 18 годин. Потім реакційну суміш охолоджували і фільтрували, отримуючи 168г гексаметилентетрамінового комплексу 1,4-дихлор-2-бутину у вигляді твердої речовини коричневого кольору.

Ех-8Б5) Розчин продукту Ех-8а (б0г) в 500мл абсолютного етанолу, насиченого хлористим воднем, нагрівали із 79 зворотним холодильником протягом 18 годин в атмосфері аргону, а потім охолоджували до 20"С. Осад, що утворився, відділялли фільтруванням, а маточний розчин концентрували, отримуючи воскоподібну тверду речовину жовтого кольору. Після перекристалізації з ефіру отриманий гідрохлорид 1-аміно-4-хлор-2-бутину у вигляді твердої речовини жовтого кольору (41г).

Елементний аналіз: для С.НоС412ІМ (ММ 141,59) розраховано: С, 34,78; Н, 5,05; М, 10,09; СІ, 50,08; отримано: С, 31,61; Н, 5,70; М, 12,49; СІ, 45,53.

Ех-вс) 14,1г гідрохлорида 1-аміно-4-хлор-2-бутину розчиняли в суміші 7Омл діоксану і Зб5мл води. Додавали 4 г гідроксиду натрію і перемішували реакційну суміш протягом 30 хвилин, після чого додавали 21,8г ди-трет-бутилкарбонату при температурі 202С. Реакційну масу перемішували при температурі 20-25"С протягом. ЄМ 8 годин і відділяли нижній органічний шар. Верхній водний шар екстрагували 100мл хлористого метилену. г)

З'єднували органічні шари і промивали 5096-ним водним розчином бікарбонату натрію, сушили над безводним сульфатом магнію, обробляли препаратом Оагсо, фільтрували через шар целіту і концентрували, отримуючи масло коричневого кольору. Це масло очищали хроматографічним способом і отримували 9г 1-трет-бутилоксикарбоніламіно-4-хлор-2-бутину у вигляді твердої речовини білого кольору. -

Елементний аналіз для СоН/«СІМО» (МУ 205,25) «со розраховано: С, 53,25; Н, 6,92; М, 6,96; СІ, 17,27; отримано: С, 52,61; Н, 6,86; М, 6,76; СІ, 17,22. в.

Ех-ва) 12,1г 1-трет-бутилоксикарбоніламіно-4-хлор-2-бутину нагрівали із зворотним холодильником протягом М 16 годин зі сумішшю 8 г діетилацетамідомалонату і етил ату натрію, приготованим з 90Омг натрію і 100мл абсолютного етанолу. Потім відганяли етанол у вакуумі і розподіляли залишок між водою і сумішшю етилацетату ісе) з ефіром (1:1). Органічний шар обробляли 0,5М гідроксидом натрію і 0,5М хлористоводневою кислотою і промивали водою. Потім сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Отриманий продукт перекристалізовували з суміші етилацетату з петролейним ефіром, отримуючи приблизно /-/7г « етил-2-ацетиламіно-б-трет-бутилоксикарбоніламіно-2-етоксикарбоніл-4-гексиноату.

Ех-8е) Відповідно до методики, описаної в Тейапйедгооп ІЇей 21, 4263 (1980), 10,2г о) с етил-2-ацетиламіно-б6-трет-бутилоксикарбоніламіно-2-етоксикарбоніл-4-гексиноату піддавали в середовищі "» етанолу частковому омилюванню дією 1,5 еквівалентів гідроксиду калію у воді при 20-257С протягом З годин. " Отримана 2-ацетиламіно-б-трет-бутилоксикарбоніламіно-2-етоксикарбоніл-4--ексинова кислота з виходом приблизно 90905.

Ех-81) Декарбоксилування 17г сполуки Ех-ве проводили шляхом нагрівання із зворотним холодильником в

Ме. ЗООмл діоксану протягом 24 годин. Потім реакційну суміш охолоджували і видаляли розчинник у вакуумі. -І Залишок розчиняли в 80 мл етанолу і додавали 1,2 еквіваленти гідроксиду калію у воді для подальшого омилювання, яке проводили протягом 15 годин. Отримано 10,5г

Ш- 2-ацетиламіно-б6-трет-бутилоксикарбоніламіно-4-гексинової кислоти.

Ге» 20 Ех-89) 10г 2-ацетиламіно-б-трет-бутилоксикарбоніламіно-4-гексинової кислоти розчиняли в 50Омл оцтової кислоти і 25мл 4М розчину хлористого водню в діоксані і перемішували масу протягом 2 годин при 25760. "М Видаляли розчинник досуха і отримували 2-ацетиламіно-6б-аміно-4-гексинову кислоту.

Ех-8І) 2,86г гідрохлориду етилфторацетимідату, 1 еквівалент 2-ацетил-аміно-б6-аміно-4-гексинової кислоти і 6,84г ОВ розчиняли в 200мл абсолютного етанолу і перемішували в атмосфері аргону при 207С протягом 16 22 годин. Видаляли розчинник у вакуумі і додавали 100мл води. Цю реакційну масу пропускали через кислотну

ГФ) іонообмінну колонку і елюювали продукт 10956-ним розчином пірідину у воді. Після видалення розчинника у вакуумі отримували (х)-2-ацетиламіно-6-(1-іміно-2-фторетиламіно)-гекс-4-інову кислоту, гідрохлорид. де Ех-8і) Зразок гідрохлориду (х)-2-ацетиламіно-6-(1-іміно-2-фторетиламіно)-гекс-4-інової кислоти /(Зг) обробляли концентрованою хлористоводневою кислотою, а потім пірідином, отримуючи 60 (ж)-2-аміно-6-(1-іміно-2-фторетиламіно)-гекс-4-інову кислоту, дигідрохлорид.

Приклад 9 1-(1-їміно-2-фторетиламінометил)-2-(1-карбоксіаміноетил)-циклопропан, дигідрохлорид б5

МН.Но МН. ної

Н Ге!

Ех-9а) Розчин О,05моль метиліду диметилсульфонію отримували іп зіш шляхом взаємодії йодистого триметилсульфонію і гідриду натрію в середовищі суміші диметилсульфоксиду з тетрагідрофураном. Відразу ж додавали розчин 0,05 моль сполуки Ех-76 в ЗОмл диметилсульфоксиду при 0"С і нагрівали реакційну суміш до 20"Сб за 2 години. Промивали реакційну масу насиченим розчином хлористого амонію і екстрагували то етилацетатом. Після висушування випаровували етилацетат, отримуючи сполуку Ех-9а.

Ех-95) Сполуку, вказану в заголовку, отримували із сполуки Ех-За за методикою, аналогічною описаній для сполуки Ех-7р.

Приклад 10 /5 2-Аміно-5-екзометилен-6-(1-іміно-2-фторетиламіно)-гексанова кислота, дигідрохлорид на

МН.неї Мн; веучуу й о

Ех-10а) Етил-2-ацетамідо-2-карбетокси-5-кето-6-фталімідогексаноат отримували, як описано в .). Мед. Спет. 20 (1977), стор.1623-1627, а потім піддавали реакції Віттіга з метилентрифенілфосфораном, отримуючи етил-2-ацетамідо-2-карбетокси-5-екзометилен-6б-фталімідогексаноат.

Ех-10Б5) Сполуку, вказану в заголовку, отримували із сполуки Ех-10а за методикою, аналогічною описаній для сч ов сполуки Ех-7р.

Приклад 11 (8) 2-Аміно-5-циклопропіл-6-(1-іміно-2-фторетиламшо)-гексанова кислота, дигідрохлорид

МН.Неї мно НС зо Арт -

Н о (Се)

Ех-11а) Зразок сполуки Ех-10а обробляли еквімолярною кількістю метилендиметилсульфурану. Після - звичайної обробки отримували етил-2-ацетамідо-2-карбетокси-5-циклопропіл-б6-фталімідогексаноат. ї-

Ех-116) Сполуку, вказану в заголовку, отримували із сполуки Ех-11а за методикою, аналогічною описаній для сполуки Ех-7р. ї-о

Приклад 12 2-Аміно-5-метил-6-(1-іміно-2-фторетиламіно)-гексанова кислота, дигідрохлорид «

МНН МН Не в "» Ех-12а) Зразок сполуки Ех-ї0а відновлювали або гідрували в положення 5, отримуючи етил-2-ацетамідо-2-карбетокси-5-метил-б-фталімідогексаноат.

Ех-12Б) Сполуку, вказану в заголовку, отримували із сполуки Ех-12а за методикою, аналогічною описаній для (о) сполуки Ех-7р. - Приклад 13 2-Аміно-4-екзометилен-6-(1-іміно-2-фторетиламіно)-гексанова кислота, дигідрохлорид -і МН.НеС МН. СІ ву КАУАХ Дон

І й Го)

Ех-1За) Зразок 4-оксолізину отримували, як описано в .).Спет бос. Регкіп І, стор.1825 (1972). Цю речовину потім піддавали реакції Віттіга з метилентрифенілфосфораном, отримуючи 4-метиленлізин.

Ех-13р5) Сполуку, вказану в заголовку, отримували із сполуки Ех-13а за методикою, описаною для сполуки

Ех-7а. (Ф) Приклад 14 ка М-1-іміно-2-фторетил-4-оксалізин, дигідрохлорид

МНС МН. ної бо кА о. уон ши н ів)

Ех-14а) Зразок гідрохлориду О-2-аміноетилсерину або 4-оксалізину отримували, як описано в Кее|. Тгаум.

Спіт. Рау-Вав, 81, 713-719 (1962). Потім його перетворювали в сполуку, вказану в заголовку, за методикою, бо описаною для сполуки Ех-74.

Приклад 15

М-1-іміно-2-фторетил-5-оксагомолізин, дигідрохлорид

МА.НСЇ МН» НС

БА уко рон н о;

Ех-15а8) Зразок 2-аміно-4-(2-аміноетокси)масляної кислоти отримували, як описано в у. Апіїбіої, 29, 38-43 (1976). Потім його перетворювали в сполуку, вказану в заголовку, за методикою, описаною для отримання сполуки Ех-7 із сполуки Ех-7 ай.

Приклад 16 5-фтор-М9-(1-іміноетил)-О, -лізин, дигідрохлорид й

А

" н Он

Е о : МН, нс

Ех-16ба) 5-фторлізин (45мг, продукт фірми Оакжоод) обробляли, як описано в 9. Апіібіоїсв 25 (1972), стор.179, отримуючи його комплекс з міддю. Цей мідний комплекс 5-фторлізина обробляли гідрохлоридом етилацетимідату, як описано в Апаїмііса! Віоспетівігу 62 (1974), стор.291, отримуючи при цьому Е-амідин. с

Потім мідний комплекс розщеплювали, як описано в 9. Апіїбіоїсв 25 (1972), стор.179, і отримували сполуку, о вказану в заголовку. Продукт очищали методом хроматографії із зверненою фазою (С-18) і отримували 32мг вказаної в заголовку сполуки (вихід 4690).

Елементний аналіз для СеНі56М3О2о2,55НСІО,20МН.АсСН-0,5Н2О: розраховано: С, 30,21; Н, 6,51; М, 14,00; - отримано: С, 29,91; Н, 6,28; М, 14,01. «со

Приклад 17

М-(1-іміноетил)-2-аміно-1,1-дифторетил-ї -цистеїн, дигідрохлорид -

Й й - (Се) й он

З 19)

Е у « нн, неї - с М-Вос-І -дистеїн вводили в реакцію з 2-хлор-1,1-дифторетеном за методикою, описаною в .). Спет. Кев. :з» Міпіргіпі 12 (1990), стор.2868, і отримували М-Вос-5-(2-хлор-1,1-дифторетил)-І -цдцистеїн. Цей продукт вводили в реакцію з фталімідом калію в середовищі диметилформаміду при 1007"С, отримуючи відповідну похідну фталіміду. Вказану похідну обробляли гідразином в середовищі етанолу і отримували амін. Цей амін вводили в б реакцію з гідрохлоридом етилацетимідату, отримуючи амідин. Останній очищали методом хроматографії із зверненою фазою (С-18) і отримували Вос-захищену сполуку. Захисну групу віддеплювали обробкою розчином - хлористого водню в діоксані (4М) в середовищі оцтової кислоти і отримували сполуку, вказану в заголовку. -І Приклад 18

М-(1-іміноетил)-2-аміно-1,1-дифторетил-О,| -гомоцистеїн, дигідрохлорид

Ф м -ч А

М гЯ он 5

Е о (Ф) Е їх) Мн, НС во Ех-18а2) Розчин М-Вос-О,Ї -- омоцистешу (бммоль) у водному розчині гідроксиду натрію (бмл, 2М) повільно додавали при перемішуванні до розчину 1,2-дихлор-1,1-дифторетану (бммоль) в диметилформаміді. Отриману суміш потім нагрівали при 507С протягом 16 годин. Виливали реакційну масу в етилацетат, екстрагували 596-ною лимонною кислотою і розсолом, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Отриманий продукт очищали флеш-хроматографією і отримували М-Вос-5-(2-хлор-1,1-дифторетил)-О,| -гомоцистеїн. Сполуку, 65 вказану в заголовку Прикладу 18, отримували за методикою, описаною в Прикладі 17, виходячи з

М-Вос-5-(2-хпор-1,1-дифторетил)-О,| -гомоцистеїну.

Приклад 19

М5-(1-іміноетил)-3-фторметил-2,5-діамінопентанова кислота, дигідрохлорид м -ї

Я ст бог

Мне 2 Не

Ех-19а8) Розчин діетилацетамідомалонату (21,7г, О0,1моль) додавали при перемішуванні до розчину етилату натрію (4ммоль) в етанолі (бОмл). По закінченні додання реакційну суміш охолоджували до 0"С і повільно 75 додавали 4,4,4-трифторкротонітрил (13,3г, О0,11моль) протягом 20 хвилин. Потім перемішували суміш протягом 1,5 годин при кімнатній температурі. Виливали реакційну масу в етилацетат, екстрагували розсолом, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі, отримуючи прозору рідину, яка при стоянні затвердівала.

Отримано 32,2г продукту у вигляді твердої речовини білого кольору.

Ех-196) Нітрил (11,4г, З4ммоль) гідрували в етанолі в присутності нікеля Ренея під тиском водню 60 фунтів на кв. дюйм (4,2кг/см") при температурі 682С протягом З годин. Концентрували реакційну масу у вакуумі. До отриманого масла додавали етанол і метил-трет-бутиловий ефір, і отриманий твердий продукт білого кольору відділяли. Вихід продукту 1,5г.

Елементний аналіз для С44Н15М2ОХЕз розраховано: С, 44,45; Н, 5,43; М, 9,42; Ге! отримано: С, 44,60; Н, 5,18; М, 9,23. о

Ех-19с) Лактам (1,0г, З3,4ммоль) нагрівали в концентрованій хлористоводневій кислоті (бмл) із зворотним холодильником протягом 4,5 годин. Концентрували реакційну масу у вакуумі. Залишок очищали методом хроматографії із зверненою фазою (С-18) і отримували амінокислоту (500мгГг).

Елементний аналіз для СеН4і4М2О2Рз012,01 НСІ-0,6 НоО: ї- розраховано: С, 25,35; Н, 5,04; М, 9,86; СІ, 25,07; отримано: С, 25,08; Н, 4,97; М, 9,80; СІ, 25,40. шо

Ех-194) Амін (0,37г, 1,3ммоль) обробляли гідрохлоридом етилацетимідату (0,17г, 1,4ммоль) за методикою, - описаною в Прикладі 3, отримуючи амідин. Цей продукт очищали методом хроматографії із зверненою фазою (6-18) і отримували амідин (98мг). -

Елементний аналіз для СеНіаМ3О2Е3012,0 НСІ-1,5 НО: (се) розраховано: С, 28,17; Н, 5,61; М, 12,32; отримано: С, 28,20; Н, 5,37; М, 12,23.

Приклад 20 «

М5-(2-хлор-2,2-дифтор-1-іміноетил)-І -лізин, дигідрохлорид - с й :» рі

СЕС Ії но р 45 Н о -І . МН: нс (2) 20 Ех-20а) У тригорлу колбу, оснащену конденсатором, що охолоджується сумішшю сухого льоду з ацетоном, «м завантажували 100мл етанолу і 5г (0,02моль) Ма-Вос-1І-І ув-ОН. Охолоджували суміш до -787С і додавали через барботер 5г (0,045моль) хлордифторацетонітрилу. Після завершення додавання додавали 5г (0,05моль) триетиламіну. Перемішували суміш при 25"С протягом ночі. Після концентрування у вакуумі отримували

ЗАЛИШОК, який розчиняли у воді і вміщували в колонку з іоснообмінною смолою Юожех 50. Промивали колонку водою і елюювали продукт 1095-ним водним розчином пірідину. Видаляли розчинник у вакуумі і отримували 1,26бг (Ф) продукту із захисною групою Вос у вигляді твердої речовини білого кольору. Після додаткового очищення зразка

ГІ продукту методом хроматографії із зверненою фазою отримували продукт із захисною групою Вое у вигляді твердої речовини білого кольору. во Мас-спектр для С43Н»2204АМ3СіІР»: МАН-З58.

Елементний аналіз для С413Н2204М3СІ Р» НьО: розраховано: С, 36,78; Н, 5,14; М, 8,58; отримано: С, 36,39; Н, 5,38; М, 8,3.

Ех-205) У колбу, що містить 0,185г продукту Ех-2034, додавали 20мл 2М хлористоводневої кислоти. 65 Перемішували суміш протягом 2,5 годин, розбавляли водою і ліофілізували, отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвного масла. ПЯМР (020) 1,2-1,5 (т, 2Н), 1,5-1,7 (т, 2Н), 1,7-2,0 (т, 2Н), 3,35 (,

2Н), 3,9 (Б 1);

Елементний аналіз для СвеНі6О2МаСізРон4НьЬОо,15 лізин: розраховано: С, 24,75; Н, 6,14; М, 10,67; отримано: С, 24,96; Н, 6,26; М, 10,39.

Приклад 21

М. (2-фтор-1-іміноетил)-І -лізин, дигідрохлорид

Й Мн то рі

НКС і но н о

МН,

Ех-21а) До розчину 5г (0,18моль) Ма-Ср2-лізину в 5Омл етанолу додавали 3,8г (0,027моль) етилфторацетимідату. Суміш перемішували протягом 24 годин при 257С. Концентрували суміш і отримували маслянистий залишок. Після хроматографування (С-18, елюент суміш ацетонітрилу з водою) отримували дві фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, захищену групою Ср. Перша фракція містила 1,5г суміші продукту із захисною групою Ср; і вихідного Сф2-лізина в співвідношенні 2:11. Друга фракція містила О,4г продукту із захисною групою Сбрз.

ПЯМР (020): 1,2-14 (т, 2Н), 1,6-1,7 (т, ЗН), 1,7-1,8 (т, 1Н), 3,2 (5 2Н), 41 ( 1), 5,0 (в, 2Н), ЦСЄ 51(а,2Н), 7,3 (в, 5Н); о

Елементний аналіз для С46Но204Мз3ЕСЕЗзСО»Н2,5НьО: розраховано: С, 43,38; Н, 5,66; М, 8,43; отримано: С, 43,65; Н, 5,30; М, 8,25.

Ех-21Б5) Розчин 1,5г першої фракції продукту Ех-21а в 20мл 2М хлористоводневої кислоти перемішували при Її нагріванні із зворотним холодильником протягом 2,5 годин. Припиняли нагрів і концентрували реакційну суміш у «со вакуумі, отримуючи 0,5г сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді безбарвного масла.

ПЯМР (050): 1,3-1,5 (т, 2Н), 1,5-1,7 (т, 2Н), 1,7-2,0 (т, 2Н), 3,25 (Ї, 2Н), 3,95 (Її, 1Н), 5,15 (4, 2Н); і -

Елементний аналіз для СеНі8О2Мз3Е4Сіо-5НьО оО,5 лізин: їч- розраховано: С, 27,65; Н, 7,59; М, 11,73; отримано: С, 27,74; Н, 7,15; М, 11,56. (се)

Приклад 22

Б-фтор-М9-(1-(тіофен-2-іл)-1-іміноетил)-О, -лізин

МН « / ші с ч й: М но :» Х 5 н Ге)

Е

(22)

Ми, -І -І Ех-22а) У суміш 2-ціантіофену з 1 еквівалентом етанолу пропускали безводний хлористий водень, отримуючи етилімідат.

Ме, Ех-225) Продукт Ех-22а додавали до розчину 5-фторлізина в етанолі і перемішували до завершення реакції. "М Після хроматографічної очистки отримували сполуку, вказану в заголовку.

Приклад 23

М-(2-фтор-1-іміноетил)-3-амінопропіл-! -цистеїн, дигідрохлорид

Мн» о К Ї ор а з сте и ооон во Мн

Ех-23а) 2,5г (бммоль). 5-(Мм/-Вос-3-аміноетил)-Ма-Етос-і -дцистеїну розчиняли в 25мл хлористого метилену і відщеплювали захисну групу шляхом додання мл трифтороцтової кислоти і перемішування при кімнатній температурі протягом 25 хвилин. Після випаровування розчинника у вакуумі отримували з-(3-аміноетил)-Ма-Етос-Ї -цистеїн. 65 Ех-235) Продукт Ех-23а вводили в реакцію з 1,05г (1Оммоль) гідрохлорида етилфторацетимідату в 40мл етанолу в присутності 2,бмл (15ммоль) дізопропілетиламіну (ДІПЕА) при перемішуванні протягом 18 годин при кімнатній температурі. Продукт із захисною групою Етос виділяли шляхом препаративної ВЕРХ із зверненою фазою, використовуючи градієнтне елюювання сумішшю ацетонітрилу з водою, що містила 0,05905 трифтороцтової кислоти (від 10956 до 5095 ацетонітрилу за ЗО хвилин). Вихід 1,2г (2,бммоль, 5295) твердого продукту білого кольору.

Мас-спектр з бомбардуванням швидкими атомами: М--Н-460.

ЕХ-23с) 1,2г (2,бммоль) продукту Ех-2365 обробляли для відщіплення захисної групи сумішшю 5мл діетиламіну і 20мл диметилформаміду при перемішуванні протягом 15 хвилин. Випаровували розчинник при зниженому тиску і очищали масло, що залишилося шляхом препаративної ВЕРХ із зверненою фазою, використовуючи 7/0 градієнтне елюювання сумішшю ацетонітрилу з водою, що містила 0,059 трифтороцтової кислоти (від 095 до

З09о ацетонітрилу за 30 хвилин). Отримано 0,426г (0,9Зммоль, 3695) сполуки, вказаної в заголовку.

Мас-спектр з бомбардуванням швидкими атомами: МАН-238.

ПЯМР (050): 1,77-1,92 (т, 2Н), 2,49-2,61 (т, 2Н), 2,86-3,05 (т, 4Н), 3,38-3,48 (т, 2Н), 4,02-4,08 (т, 1Н), 5,04-5,10 (в, 1Н), 5,19-5,25 (в, 1Н).

Приклад 24

М-(2-фтор-1-іміноетил)-2-аміноетил-М-цистеїн, дигідрохлорид

МН МН

«Ж А

Н соон

Ех-24а) 20г (5Оммоль) 5-(Мм/-2-2-аміноетил)-Ма-Вос-І -дистеїну (масла) розчиняли в 1О0Омл метанолу і відщеплювали групу 2 в присутності 5г МНАООСН і 1г паладієвої черні при перемішуванні протягом 24 годин в атмосфері азоту. Продукт виділяли шляхом препаративної ВЕРХ із зверненою фазою, використовуючи сч градієнтне елюювання сумішшю ацетонітрилу з водою, що містила 0,0595 трифтороцтової кислоти (від 096 до (У 4095 ацетонітрилу за 30 хвилин). Отримано 5,6г (вихід 4290) 5-(2-аміноетил)-Ма-Вос-і -цистеїну.

Мас-спектр з бомбардуванням швидкими атомами: М-Н-265.

Ех-246Б) 1,4г (5,.3ммоль) продукту Ех-24а розчиняли в 25мл етанолу і вводили в реакцію з 1,05г (1Оммоль) гідрохлорида етилфторацетимідату в присутності 2,бмл (15ммоль) ДІПЕА при перемішуванні протягом 18 годин - при кімнатній температурі. Випаровували розчинник при зниженому тиску і очищали масло, що залишилося, (Се) шляхом препаративної ВЕРХ із зверненою фазою, використовуючи градієнтне елюювання сумішшю ацетонітрилу з водою, що містила 0,0595 трифтороцтової кислоти (від 1095 до 5095 ацетонітрилу за 30 хвилин). ге

Вихід 0,95г (2,94ммоль, 55905) продукту із захисною групою Вос. -

Мас-спектр з бомбардуванням швидкими атомами: М-Н-324.

Ех-24с) 0,95г (2,94ммоль) продукту Ех-246 розчиняли в 25мл 1М хлористоводневої кислоти і перемішували ї-о суміш протягом 12 годин при кімнатній температурі. Розбавляли суміш 200мл води і ліофілізували, отримуючи

О,46г (1,55ммоль, вихід 53905) сполуки, указаної в заголовку, у вигляді масла.

Мас-спектр з бомбардуванням швидкими атомами: М-Н-224. « дю ПЯМР (050): 2,71-2,85 (т, 2Н), 2,96-3,18 (т, 2Н), 3,42-3.56 (т, 2Н), 4,18-4,28 (т, 1Н), 5,18-5,22 (в, -о 1Н), 5,25-5,30 (8, 1Н). с Приклад 25 :з» М-(2-фтор-1-іміноетил)-2-аміноетил-О,| -гомоцистеїн, дигідрохлорид

Мне 7 і ррауч

Ф бр во соон -І

МН їх Ех-25а) 4,7г (2оммоль) Ма-Вос-гомоцистеїну розчиняли в 5Х0мл диметилформаміду і додавали до розчину 1,6бг (о) 20 (4Оммоль) гідриду натрію (6б090-ної дисперсії в мінеральному маслі). Після 15-хвилинного перемішування при -ч кімнатній температурі повільно додавали до суміші 4,1г (2о0ммоль) гідроброміду 2-брометиламіну. Продовжували перемішування протягом 16 годин при кімнатній температурі. Видаляли диметилформамід при зниженому тиску і виділяли продукт із залишку шляхом препаративної ВЕРХ із зверненою фазою, використовуючи градієнтне елюювання сумішшю ацетонітрилу з водою, що містила 005956 трифтороцтової кислоти (від 095 до 40905 59 ацетонітрилу за ЗО хвилин). Отримано 4,05г (10,3ммоль, вихід 52965) З-(аміноетил)-Ма-Вос-іІ -цистеїну у вигляді

ГФ) масла. 7 Мас-спектр з бомбардуванням швидкими атомами: МАН-279.

ПЯМР (050): 1,25-1,35 (т, 9Н), 1,78-2,10 (т, 2Н), 2,44-2,67 (т, 2Н), 2,69-2,80 (т, 2Н), 3,04-3,15 (т, 2Н), 4,06-4,22 (т, 1Н). 60 Ех-25Б) 1,5г (3, Яммоль) продукту Ех-25а розчиняли в 20мл етанолу і вводили в реакцію з 0,63г (бммоль) гідрохлорида етилфторацетимідату в присутності 1,05мл (бммоль) ДІПЕА при перемішуванні протягом 18 годин при кімнатній температурі. Випаровували розчинник при зниженому тиску і очищали масло, що залишилося шляхом препаративної ВЕРХ із зверненою фазою, використовуючи градієнтне елюювання сумішшю ацетонітрилу з водою, що містила 0,0595 трифтороцтової кислоти (від О9о до 4095 ацетонітрилу за ЗО хвилин). 65 Вихід 1,4г (З, ммоль, 8295) продукту із захисною групою Вос у вигляді масла.

Мас-спектр з бомбардуванням швидкими атомами: МАН-338.

ПЯМР (050): 1,24-1,534 (т, 9Н), 1,75-2,12 (т, 2Н), 2,43-2,83 (т, 4Н), 3,41-3,55 (Її, 2Н), 4,04-4,22 (т, 1Н), 5,08-5,14 (8, 1Н), 5,23-5,28 (8, 1Н).

Ех-25с) 1,4г (3, 1ммоль) продукту Ех-255 розчиняли в 25мл 1М хлористоводневої кислоти і перемішували суміш протягом 12 годин при кімнатній температурі. Розбавляли суміш Зб0Омл води і ліофілізували, отримуючи 0,91г (2,9Зммоль, вихід 9595) сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді масла.

Мас-спектр з бомбардуванням швидкими атомами: М-Н-238.

ПЯМР (050): 1,98-2,25 (т, 2Н), 2,60-2,84 (т, 4Н), 3,43-3,56 (т, 2Н), 4,06-4,16 (ф МН), 5,08-5,14 (в, 70.1 Н), 5,23-5,28 (5, 1Н).

Приклад 26

М-(2-фтор-1-іміноетил)-2-аміноетил-Ї -гомоцистеїн, дигідрохлорид

Мне

Н : стр злити сон я)

Ех-2б4) Сполуку, вказану в заголовку, отримували, як описано в Прикладі 25, з використанням

Ма-Вос-І-цистеїну. Отримано 7,5г (24,2ммоль, вихід 9695) сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді масла.

Мас-спектр з бомбардуванням швидкими атомами: МАН-238.

ПЯМР (050): 1,98-2,25 (т, 2Н), 2,60-2,84 (т, 4Н), 3,43-3,56 (т, 2Н), 4,06-4,16 (ф МН), 5,08-5,14 (в, 1Н), 5,23-5,28 (8, 1Н).

Приклад 27 сч

М-(2-хлор-2,2-дифтор-1-іміноетил)-3-аміноетил-О,| -гомоцистеїн, дигідрохлорид

Е МН» о і раруч й ма соон с -

Мн «со

Ех-27а) 2,8г (ІОммоль) продукту Ех-25а розчиняли в 40мл етанолу і додавали до розчину 1,75мл (1Оммоль)

ДІПЕА. У крижаній бані пропускали через суміш газоподібний дифторхлорацетонітрил (Б2СІСМ) протягом 10 - хвилин. Перемішували суміш протягом 24 годин при кімнатній температурі і потім випаровували розчинник у ї- вакуумі. Масло, що залишилося, очищали шляхом препаративної ВЕРХ із зверненою фазою, використовуючи градієнтне елюювання сумішшю ацетонітрилу з водою, що містила 0,0595 трифтороцтової кислоти (від 595 до і 4095 ацетонітрилу за 30 хвилин). Вихід 2,4г (6,2ммоль, 6295) продукту із захисною групою Вос у вигляді масла.

Мас-спектр з бомбардуванням швидкими атомами: МА-Н-390.

Ех-27Бв) 2,4г (б,2ммоль) продукту Ех-27а розчиняли в 5Омл 1М хлористоводневої кислоти і перемішували « дю протягом 12 годин при кімнатній температурі. Розбавляли суміш 200мл води і ліофілізували, отримуючи 1,4г з (4,8ммоль, вихід 7790) сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді масла. с Мас-спектр з бомбардуванням швидкими атомами: МАН-290. :з» Приклад 28

ІМ-(2,2-дифтор-1-іміноетил)-2-аміноетил-О,| -гомоцистеїн, дигідрохлорид 15 Е н МН»

Ф й реч -1 -к ит в соон -і МН б 50 Ех-28а) 2,4г (б,2ммоль) продукту Ех-27а розчиняли в 50мл метанолу і обробляли 1г МН ХСН і 0,2г паладієвої черні при перемішуванні протягом 48 годин в атмосфері азоту. Відфільтровували каталізатор і що очищали продукт із захисною групою Вос шляхом препаративної ВЕРХ із зверненою фазою, використовуючи градієнтне елюювання сумішшю ацетонітрилу з водою, що містила 0,0595 трифтороцтової кислоти (від 1095 до 5095 ацетонітрилу за 30 хвилин). Отримано 1,06бг (2,2бммоль; загальний вихід 2395) твердої речовини білого кольору.

Мас-спектр з бомбардуванням швидкими атомами: М--Н-356. о Ех-286Б) 1,06г (2,2бммоль) продукту Ех-28а розчиняли в 20мл 1М хлористоводневої кислоти і перемішували іме) протягом 12 годин при кімнатній температурі. Розбавляли суміш 200мл води і двічі ліофілізували, отримуючи

О,б9г (2,1ммоль, вихід 96905) сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді масла. 60 Мас-спектр з бомбардуванням швидкими атомами: М-Н-256.

ПЯМР (050): 2,02-2,28 (т, 2Н), 2,55-2,90 (т, 4Н), 3,48-3,65 (т, 2Н), 4,03-4,18 (т, 1Н), 6,40-6,80 (ї, 1Н).

Приклад 29

М-(2-фтор-1-іміноетил)-3-амінопропіл-О,Ї -гомоцистеїн, дигідрохлорид б5

МН МА,

Ж и Ж

М 5 соон

Ех-29а) Ма-Вос-гомоцистеїн розчиняли в диметилформаміді і додавали до розчину гідрид натрію (бОУв-ну дисперсію в мінеральному маслі). Після 15-хвилинного перемішування при кімнатній температурі повільно додавали до суміші гідробромід 2-бромпропіламіну. Продовжували перемішування при кімнатній температурі протягом 16 годин. Видаляли диметилформамід при зниженому тиску і очищали залишок шляхом препаративної 70 ВЕРХ із зверненою фазою, використовуючи градієнтне елюювання сумішшю ацетонітрилу з водою, що містила 0,0595 трифтороцтової кислоти. Отримано 5-(амінопропіл)-Ма-Вос-гомоцистеїн.

Ех-295) Продукт Ех-29а розчиняли вв 20Омл етанолу і вводили в реакцію з гідрохлоридом етилфторацетимідату в присутності ДІПЕА при перемішуванні протягом 18 годин при кімнатній температурі.

Випаровували розчинник при зниженому тиску і очищали масло, що залишилося шляхом препаративної ВЕРХ із 72 Зверненою фазою, використовуючи градієнтне елюювання сумішшю ацетонітрилу з водою, що містила 0,05965 трифтороцтової кислоти, отримуючи продукт із захисною групою Вос.

Ех-29с) Продукт Ех-2965 розчиняли в 1М хлористоводневої кислоті і перемішували суміш протягом 12 годин при кімнатній температурі. Розбавляли суміш водою і ліофілізували, отримуючи сполуку, вказану в заголовку.

Приклад 30

М-(2-фтор-1-іміноетил)-2-аміноетил-О,| -бісгомоцистеїн, дигідрохлорид

МН МН» ша соон с о

Ех-Зба) а-Бензиловий ефір МУ2-СЬ2-глутамінової кислоти розчиняли в тетрагідрофурані і обробляли бораном.

Після виділення отримували захищений глутаміновий спирт.

Ех-305) Продукт Ех-30а обробляли трифенілфосфіном і чотирибромістим вуглецем. Після виділення отримували бензиловий ефір 2-СЬ2-аміно-5-бромпентанової кислоти. в.

Ех-З3Ос) Продукт Ех-306 розчиняли в тетрагідрофурані і вводили в реакцію з гідридом натрію, а потім з «со 2-Вос-аміномеркаптоетаном. Після виділення отримували бензиловий ефір 5-(Вос-аміноетіл)-М2-СЬ2-бісгомоцистеїну. ї-

Ех-304) Від продукту Ех-30с відщеплювали захисну групу Вос за допомогою хлористоводневої кислоти, р отримуючи бензиловий ефір 5-(аміноетил)-М2-Ср2-бісгомоцистеїну.

Зо Ех-Збе) Продукт Ех-30а вводили в реакцію з гідрохлоридом фторацетимідату, як описано в прикладі Ех-256, о отримуючи продукт із захисною групою Ср у вигляді бензилового ефіру.

ЕХх-З0ОЇ) Відщеплюючи захисну групу від продукту Ех-З0е шляхом гідрування, отримували продукт, вказаний в заголовку. Приклад 31 « ю 2-(М-(2-фтор-1-іміноетил)-амінометил|)-5-(2(5)-амінопропіонова кислота-3-іл|-тіофен, дигідрохлорид - с Н Ж КЗ їз» тр

З соон

МН. б Ех-Зба). 2-Бромтіофен-5-карбоксамід вводили в реакцію з метиловим ефіром М-ацетилдегідроаланіну в -І умовах поєднання по Хекку. Отримували 2-(2-(ацетиламіно)пропеноїл-метиловий ефір-3-іл)тіофен-5-карбоксамід. 7 Ех-316Б) Продукт Ех-31а піддавали стереоселективному гідруванню і отримували

Ге») 20 2-(2(5)-(ацетиламіно)пропаноїл-метиловий ефір-3-іл)тіофен-5-карбоксамід. . Ех-31с) Продукт Ех-31р піддавали омилюванню в м'яких умовах і отримували в 2-(2(5)-(ацетиламіно)пропіонова кислота-З-іл)тіофен-5-карбоксамід.

Ех-314) Продукт Ех-З3їс водили в реакцію триетилгідроборатом літію | ІВЕБН, отримуючи 2-(2(5)-(ацетиламіно)пропіонова кислота-3-іл)тіофен-5-амінометил.

Ех-31е) Продукт Ех-31а вводили в реакцію з гідрохлоридом фторацетимідату, як описано в прикладі Ех-246,

ГФ) отримуючи продукт із захисною ацетильною групою.

Ех-317) Відщеплюючи захисну групу від продукту Ех-31е шляхом гідролізу, отримували продукт, вказаний в по заголовку.

Приклад 32 бо м (2-хлор-1-іміноетил)-І -лізин, дигідрохлорид б5

Мн

А тс х но н о

МН;

Ех-32) Продукт, вказаний в заголовку, отримували за методикою, описаною в Прикладі 20.

Мас-спектр для СеН/6М30»Сії: МАН-222.

Біологічні характеристики

Активність вищезгаданих сполук як інгібіторів МО-синтетази була визначена або може бути визначена за допомогою наступних випробувань:

Цитрулінова проба на МО-синтетазу

Активність МО-синтетази вимірюють, контролюючи конверсію |ЗНІ-аргініну в (ЗНІ|-цитрулін. МО-синтетазу мишей (тіМмО5), що індукується, готували з екстракту клітин лінії КАМУ 264.7, оброблених І РБ, і частково очищали хроматографуванням на діетиламіноетилсефарозі (ОЕАЕ-Зерпагозе). Конститутивну МО-синтетазу з мозку пацюків (гпМО5) готували з екстракту мозочка пацюків і частково очищали хроматографуванням на діетиламіноетилсефарозі. Фермент і інгібітори інкубували при 377"С протягом 15 хвилин в об'ємі 100мл в с присутності наведених далі компонентів, що додаються для запуску реакції: 50мММ о трис-(гідроксиметиламінометану) (Тгів) (рН 7,6), їмг/мл бичачого сироваткового альбуміну, 1ММ дитіотреїтолу (0ТТ), 2ММ хлориду кальцію, ТММ флавін-аденін-динуклеотиду (БА), 1О0ММ тетрагідробіоптерину, ЗОММ

І-аргініну, що містить І1-(2,3-ЗНІ|-аргінін в кількості З0О0О відліків в хвилину на пікомоль, і їмММ кислого фосфату нікотинамід-аденін-динуклеотиду (МАОРН). У суміші з конститутивною МО-синтетазою додавали також / че 5ОНМ кальмодуліну. Реакцію припиняли доданням охолодженого стоп-буфера, що містить 10ММ етиленглікольтетраоцтової кислоти (ЕСТА), 100мМ (М-2-гідроксіетилпіперазин)-М'2-етансульфокислоти (НЕРЕ5) ї-о (рН 5,5) і 1мМ цитруліну. (ЗНІ-цитрулін виділяли хроматографуванням на катіонообмінній смолі Юомех 5ОМУ Х-8 і - вимірювали радіоактивність за допомогою сцинтиляційного лічильника для рідин.

Проба на нітрит з клітинами КАМУ -

Клітини лінії КАМУ 264.7 висівали до злиття в 96-луночну чашку Петрі і вирощували протягом ночі (17 годин) (Се) в присутності І РЗ для індукування МО-синтетази. Один ряд з 3-6 лунок залишався необробленим і служив як контроль для визначення неспецифічного фону, що віднімається. З кожної лувки видаляли середовище і промивали клітини двічі НЕРЕЗ по Кребсу-Рінгерсу (25мММ, рН 7,4) з добавкою 2мг/мл глюкози. Потім клітини « вміщували на лід і інкубували протягом 1 години з 5Омл буфера, що містить І -аргінін (ЗОММ) з добавкою або без добавки випробуваного інгібітору. Випробування ініціювали шляхом нагрівання чашки при 37"С на водяній бані - с протягом 1 години. Продукування нітриту під впливом внутрішньоклітинної МО-синтетази, що індукується, а залежить від часу лінійно. Для припинення реакції чашку з клітинами переносили на лід і аналізували буфер, що "» містить нітрит, на вміст нітритів, використовуючи описану раніше методику визначення нітритів флуоресцентним методом (дивись Міско і інші - Мізко еї аї., Апаїуїїса! Віоспетівігу, 214, 11-16, 1993). Всі значення були отримані шляхом усереднення результатів трьох паралельних дослідів і зіставлені зі значенням для індукованої (о) сукупності клітин за вирахуванням фону, прийнятим за 100905.

Проба іп мімо

Пацюкам вводили внутришньоочеревинно ендотоксин (ІГР) в кількості ТОмг/кг і перорально інгібітори -і МО-синтетази (в контрольній групі інгібітори не вводили). Через 5 годин після ін'єкції визначали концентрацію б 50 нітритів в плазмі. Результати показують, що прийом інгібітору МО-синтетази знижує наростання вмісту нітритів в плазмі, продукування оксиду, що є надійним індикатором азоту під дією ендотоксину. що ІР - абревіатура для позначення 2-імінопіперидину.

ІРБ5 - абревіатура для позначення ендотоксину.

На основі вищенаведеного опису досвідченому фахівцеві легко визначити істотні ознаки даного винаходу і внести в нього різні зміни і модифікації з метою адаптації його до конкретних випадків і умов застосування, о не виходячи за межі обсягу домагань винаходу. іме)

Claims (12)

Формула винаходу

1. Галоїдована похідна амідиноамінокислот формули (1): б5

Ї () з св"

ж й. Х в й: о МІ ТА чу в в або її фармацевтично прийнятна сіль, де: ВЕ" вибирають з групи, що включає водень, С1-С.4о алкіл, Со-С:іо алкеніл і Со-С.о алкініл; В? вибирають з групи, що включає водень, Сі-Сіо алкіл, Со-Сіо алкеніл, Со-Сіо алкініл і В- або з-альфа-амінокислоту; ВЗ їв" незалежно один від одного вибрані з групи, що включає водень, С.1-Сіо алкіл, Со-Сіо алкеніл, Со-С1о алкініл і нітрогрупу; й причому В", В, ВЗ і 2? можуть нести необов'язкові замісники, вибрані з групи, що включає С4-Св алкіл, Со-Св алкеніл, Со-Св алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, сгідроксил, Сі-Свя алкоксигрупу, арилоксигрупу, тіол, С1-Свя тіоалкоксигрупу, галоїд, ціан, нітрогрупу, аміногрупу, карбоксил, карбоксіалкіл, карбоксіарил, амідин і гуанідин; 20 В" вибирають з групи, що включає гідроксил і Е- або З-альфа-амінокислоту; о вибирають з групи, що включає С.4-С3о алкілен, Со-Сіоу алкенілен і С»-С3о алкінілен, кожний з яких може нести один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає галоїд, гідроксил, трифторметил, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, С4-Сіо алкіл, -СНо, Со-С1іоу алкеніл, Со-Сіо алкініл і С4-С10 алкоксигрупу, причому кожний з них може нести в будь-якому можливому положенні один або декілька с 25 необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає С.-Св алкіл, Со-Св алкеніл, Со-Св алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, гідроксил, С1-Свя алкоксигрупу, арилоксигрупу, тіол, С4-Св тіоалкоксигрупу, і) галоїд, ціан, нітрогрупу, аміногрупу, карбоксил, карбоксіалкіл, карбоксіарил, амідин, гуанідин, трифторметил; С вибирають з групи сполук, відповідних формулі (СНо)р-(СХХ2)-(СНо)в-Я-(сНо (СХ Ху (СНоу, де р, г, 8, Її, мч, м - незалежні один від одного числа від О до З і 0) - кисень, С-О, 5(О)а, де а - число від 0 до 2, за |- 30 умови, що, якщо а - 1 або 2, б повинен містити галоїд, або МА 72, де 272 - водень або С.-С:о алкіл, який може нести в будь-якому можливому положенні один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що і включає С1-С4о алкіл, С1-С1о алкоксигрупу, гідроксил, трифторметил, нітрогрупу, ціан, аміногрупу і галоїд; - С вибирають з групи сполук, відповідних формулі (СН) (СХУХ9)-(СН2)»А-СНо СХ Х8))-(СНо)в, де м, у, м 7, К, ), п - незалежні один від одного числа від 0 до З їі А - карбоциклічний радикал, що містить від З членів 35 до 6 членів, або гетероциклічний радикал, який може нести один або декілька необов'язкових замісників, (Се) вибраних з групи, що включає галоїд, С4-С:о алкіл, Сі-Сіоу алкоксигрупу, гідроксил, трифторметил, нітрогрупу, ціан і аміногрупу, причому кожний з них може бути необов'язково заміщений в будь-якому можливому положенні галоїдом або С.і-С.о алкілом, за умови, що, якщо С вибирають з групи сполук, відповідних формулі « (Сноу (СХеХ 5))-(СН2);АУСНо) (СХ Х8)) (СН), то У повинен містити галоїд; - 70 ХХ, ХХ, Хе, хо, Х", ХВ незалежно один від одного можуть бути відсутнім або являти собою водень, с галоїд, С4--Сіо алкіл, «СНо, Со-Сіо алкеніл або Со-С3о алкініл, причому С4-С5о алкіл, «СН», Со-Сі1о алкеніл і :з» Со-С.о алкініл можуть нести один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає С4-С8 алкіл, Со-Св алкеніл, Со-Св алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, гідроксил, С--Св алкоксигрупу, арилоксигрупу, тіол, Сі-Свя тіоалкоксигрупу, галоїд, ціан, нітрогрупу, аміногрупу, карбоксил, карбоксіалкіл, Фу карбоксіарил, амідин, гуанідин, трифторметил; М вибирають з групи, що включає гетероцикл, С1-Сіо галоїдний алкіл, С.--Сіу дигалоїдалкіл, С41-С10 -і тригалоїдалкіл, С4-С:о алкіл, С3-С4о циклоалкіл, Со-С:о алкеніл і С»о-С.:о алкініл, кожний з яких може нести один -1 або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає галоїд, гідроксил, трифторметил, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, С4-С4о алкіл, Се-С1о алкеніл, Со-С3о алкініл і С4-С1оу алкоксигрупу; Ме, У може являти собою групу МЕ 9879, де ВЗ і 279 незалежно один від одного вибрані з групи, що включає І водень, С4-С1о алкіл, С3-С1оу циклоалкіл, С»о-С1у алкеніл, Со-С:о алкініл, нітрогрупу, аміногрупу, арил і С4-С19 алкіларил; за умови, що щонайменше одна з груп С або У містить атом галоїду.

2. Сполука за п. 1, де: о вибирають з групи, що включає С.4-С3о алкілен, Со-Сіоу алкенілен і С»-С3о алкінілен, кожний з яких може (Ф; нести один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає галоїд, гідроксил, ко трифторметил, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, С4-Сіо алкіл, -СНо, Со-С1іоу алкеніл, Со-Сіо алкініл і С4-С10 алкоксигрупу, причому кожний з них може нести в будь-якому можливому положенні один або декілька во необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає С.-Св алкіл, Со-Св алкеніл, Со-Св алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, гідроксил, С1-Свя алкоксигрупу, арилоксигрупу, тіол, С4-Св тіоалкоксигрупу, галоїд, ціан, нітрогрупу, аміногрупу, карбоксил, карбоксіалкіл, карбоксіарил, амідин, гуанідин, трифторметил; або С вибирають з групи сполук, відповідних формулі (СНо)р-(СХХ2)-(СНо)в-9-СсНо (СХ ЗХ) -(СНоу, де р, г, 8, їм, м - незалежні один від одного числа від 0 до З і 0 - кисень, С-О, 5(О)а, де а - число від 0 до 2, за 65 умови, що, якщо а - 1 або 2, б повинен містити галоїд, або мг, де в'є- водень або С.-С3о алкіл, який може нести один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає С .4-С3іо алкіл, С4-С19 алкоксигрупу, гідроксил, трифторметил, нітрогрупу, ціан, аміногрупу і галоїд.

З. Сполука за п. 2, де: о вибирають з групи, що включає С.4-С3о алкілен, Со-Сіоу алкенілен і С»-С3о алкінілен, кожний з яких може нести один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає галоїд, гідроксил, трифторметил, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, С4-Сіо алкіл, -СНо, Со-С1іоу алкеніл, Со-Сіо алкініл і С4-С10 алкоксигрупу, причому кожний з них може нести в будь-якому можливому положенні один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає С.-Св алкіл, Со-Св алкеніл, Со-Св алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, гідроксил, С1-Свя алкоксигрупу, арилоксигрупу, тіол, С4-Св тіоалкоксигрупу, 7/о Галоїд, ціан, нітрогрупу, аміногрупу, карбоксил, карбоксіалкіл, карбоксіарил, амідин, гуанідин, трифторметил; і М вибирають з групи, що включає гетероцикл, С1-Сіо галоїдний алкіл, С.--Сіу дигалоїдалкіл, С41-С10 тригалоїдалкіл, С4-С:о алкіл, С3-С4о циклоалкіл, Со-С:о алкеніл і С»о-С.:о алкініл, кожний з яких може нести один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає галоїд, гідроксил, трифторметил, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, С1-С1о алкіл, Се-С:іо алкеніл, Со-С1о алкініл і С4-С4о алкоксигрупу.

4. Сполука за п. 3, де: В", В2 - атоми водню; ВЗ, 87 - атоми водню або нітрогрупи; о вибирають з групи, що включає С.4-С3о алкілен, Со-Сіоу алкенілен і С»-С3о алкінілен, кожний з яких може нести один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає галоїд, гідроксил, трифторметил, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, С4-Сіо алкіл, -СН»о, Со-Сіо алкеніл, Со-Сіо алкініл і С4-С40 алкоксигрупу, причому кожний з них може нести в будь-якому можливому положенні один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає С.-Св алкіл, Со-Св алкеніл, Со-Св алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, гідроксил, С1-Свя алкоксигрупу, арилоксигрупу, тіол, С4-Св тіоалкоксигрупу, галоїд, ціан, нітрогрупу, аміногрупу, карбоксил, карбоксіалкіл, карбоксіарил, амідин, гуанідин, трифторметил; і с М вибирають з групи, що включає Сі-Св алкіл, С3-Св циклоалкіл, Со-Св алкеніл і Со-Се алкініл, кожний з о яких необов'язково заміщений одним або декількома атомами галоїду, або МНК 9 де ВЗ - водень, Сі-Св алкіл,

С.-Св циклоалкіл, Со-Св алкеніл або Со-Св алкініл.

5. Сполука за п. 4, де: 2", 2, ВЗ, в - атоми водню; в о - С1-С5 алкілен, заміщений щонайменше одним атомом галоїду; і (Те) У -61-Св алкіл.

6. Сполука за п. 1, де: - В", 2, 3, В - атоми водню; м. М -01-Сіо галоїдний алкіл або С4-С.о алкіл; і со С вибирають з групи сполук, відповідних формулі (СНо)р-(СХХ2)-(СНо)в-Я-(сНо (СХ Ху (СНоу, де р, г, 8, ї, м, м - незалежні один від одного числа від 0 до З і 0 - кисень, С-О, 5(О)4, де а - число від 0 до 2, за умови, що, якщо а - 1 або 2, С повинен містити галоїд, або МА 72, де 272 - водень або С.-С:о алкіл, який може нести один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає С .4-С3іо алкіл, С4-С19 « алкоксигрупу, гідроксил, трифторметил, нітрогрупу, ціан, аміногрупу і галоїд. з с 7. Сполука, вибрана з групи, що включає нижчеперелічені сполуки: ц (1) 4,4-дифтор-М2-(1-іміноетил)-І -орнітин, дигідрохлорид; "» (2) 4,4-дифтор-М6-(1-іміноетил)-І -лізин, дигідрохлорид; (3) 5,5-дифтор-М6-(1-іміноетил)-І -лізин, дигідрохлорид; (4) м9-(2,2,2-трифтор-1-іміноетил)-І -лізин, дигідрохлорид; б (5) М5-(2,2,2-трихлор-1-іміноетил)-І -лізин, дигідрохлорид; -і (6) м9-(2,2-дифтор-1-іміноетил)-І -лізин, дигідрохлорид; - (7) (-3-Е-2-аміно-6-(1-іміно-2-фторетиламіно)-гекс-4-енова кислота, дигідрохлорид;

(8). (-)-2-аміно-6-(1-іміно-2-фторетиламіно)-гекс-4-инова кислота, гідрохлорид; (о) 20 (9). 1-(1-іміно-2-фторетиламінометил)-2-(1-карбоксіаміноетил)-циклопропан, дигідрохлорид; -ч (10) 2-аміно-5-екзометилен-6-(1-іміно-2-фторетиламіно)-гексанова кислота, дигідрохлорид; (11) 2-аміно-5-циклопропіл-6-(1-іміно-2-фторетиламіно)-гексанова кислота, дигідрохлорид; (12) 2-аміно-5-метил-6-(1-іміно-2-фторетиламіно)-гексанова кислота, дигідрохлорид; (13) 2-аміно-4-екзометилен-6-(1-іміно-2-фторетиламіно)-гексанова кислота, дигідрохлорид; (143 М-1-іміно-2-фторетил-4-оксалізин, дигідрохлорид; ГФ) (15). М-1-іміно-2-фторетил-5-оксагомолізин, дигідрохлорид; ГІ (16) 5-фтор-М9-(1-іміноетил)-О, -лізин, дигідрохлорид; (17) М-(1-іміноетил)-2-аміно-1,1-дифторетил-і -цистеїн, дигідрохлорид; во (18). М-(1-іміноетил)-2-аміно-1,1-дифторетил-О,| -гомоцистеїн, дигідрохлорид; (193 М5-(1-іміноетил)-З-трифторметил-2,5-діамінопентанова кислота, дигідрохлорид; (20) М9-(2-хлор,2,2-дифтор-1-іміноетил)-І -лізин, дигідрохлорид; (21) м9-(2-фтор-1-іміноетил)-І -лізин, дигідрохлорид; (223 Б-фтор-М9-(1-тіофен-2-іл)-1-імінометил)-О, -лізин; 65 (23). М-(2-фтор-1-іміноетил)-3-амінопропіл-| -цистеїн, дигідрохлорид; (24). М-(2-фтор-1-іміноетил)-2-аміноетил-і -цистеїн, дигідрохлорид;

(25). М-(2-фтор-1-іміноетил)-2-аміноетил-О,| -гомоцистеїн, дигідрохлорид; (26). М-(2-фтор-1-іміноетил)-2-аміноетил-їі -гомоцистеїн, дигідрохлорид; (27). М-(2-хлор-2,2-дифтор-1-іміноетил)-3-аміноетил-О,Ї -гомоцистеїн, дигідрохлорид; (28). М-(2,2-дифтор-1-іміноетил)-2-аміноетил-О,| -гомоцистеїн, дигідрохлорид; (29). М-(2-фтор-1-іміноетил)-3-амінопропіл-О,!Ї -гомоцистеїн, дигідрохлорид; (30). М-(2-фтор-1-іміноетил)-2-аміноетил-О,! -бісгомоцистеїн, дигідрохлорид; (31). 2-(ІМ-(2-фтор-1-іміноетил)-амінометил|/|-5-(2(5)-амінопропіонова кислота-3-іл|-тіофен, дигідрохлорид і (323 М9-(2-хлор-1-іміноетил)-І -лізин, дигідрохлорид. 70 8. Сполука за п. 7, вибрана з групи, що включає: М-(2-фтор-1-іміноетил)-3-амінопропіл-! -цистеїн дигідрохлорид; М-(2-фтор-1-іміноетил)-2-аміноетил-Ї! -цистеїн дигідрохлорид; М-(2-фтор-1-іміноетил)-2-аміноетил-О,| -гомоцистеїн дигідрохлорид і М-(2-фтор-1-іміноетил)-2-аміноетил-Ї -гомоцистеїн дигідрохлорид.

9. Спосіб інгібування синтезу оксиду азоту в організмі пацієнта, який потребує такого інгібування, який відрізняється тим, що пацієнту вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-8.

10. Спосіб селективного інгібування синтезу оксиду азоту, який виробляється МО-синтетазою, що індукується, на відміну від оксиду азоту, який виробляється конститутивними формами МО-синтетази, в організмі пацієнта, який потребує такого селективного інгібування, який відрізняється тим, що пацієнту вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-8.

11. Спосіб зниження рівня оксиду азоту в організмі пацієнта, який потребує такого зниження, який відрізняється тим, що пацієнту вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-8.

12. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-8 у поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями. Га о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 7, 15.07.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. ча (Се) ча ча (Се) -

с . и? (22) -І -І б 50 що Ф) іме) 60 б5