HRP20000529A2 - Novel dihydroxyhexanoic acid derivatives - Google Patents
Novel dihydroxyhexanoic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20000529A2 HRP20000529A2 HR20000529A HRP20000529A HRP20000529A2 HR P20000529 A2 HRP20000529 A2 HR P20000529A2 HR 20000529 A HR20000529 A HR 20000529A HR P20000529 A HRP20000529 A HR P20000529A HR P20000529 A2 HRP20000529 A2 HR P20000529A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- methyl
- amide
- octyl
- carboxylic acid
- dihydroxy
- Prior art date
Links
- IPCSIKXLXDFUAC-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxyhexanoic acid Chemical class CCCCC(O)(O)C(O)=O IPCSIKXLXDFUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 101
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 27
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 22
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 22
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 21
- UPUZGXILYFKSGE-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CN=C21 UPUZGXILYFKSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 18
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 15
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 15
- 108700012434 CCL3 Proteins 0.000 claims description 11
- 102000004500 CCR1 Receptors Human genes 0.000 claims description 11
- 108010017319 CCR1 Receptors Proteins 0.000 claims description 11
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 claims description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 11
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 claims description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 9
- 102100031172 C-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 claims description 8
- 101710149814 C-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 claims description 8
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- UTACWMGSNKJDEE-UHFFFAOYSA-N 6,7,8-trifluoroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C(F)=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 UTACWMGSNKJDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AMKQPUGRVXSJNI-UHFFFAOYSA-N 7,8-difluoroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 AMKQPUGRVXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 heterocyclic hexanamides Chemical class 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 6
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 6
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 6
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 6
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 6
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 6
- 208000007048 Polymyalgia Rheumatica Diseases 0.000 description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 6
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 6
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 6
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 6
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 6
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 6
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 6
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical group [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYHVGQHIAFURIL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoxaline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=CN=C21 BYHVGQHIAFURIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGKKKNBMYOVQH-KHGZIGHDSA-N n-[(2s,3s,5r)-3-hydroxy-7-methyl-5-(methylcarbamoyl)-1-naphthalen-2-yloctan-2-yl]quinoxaline-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)N[C@@H](CC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)[C@@H](O)C[C@@H](CC(C)C)C(=O)NC)=CN=C21 PXGKKKNBMYOVQH-KHGZIGHDSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- CGJMVNVWQHPASW-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)N)=CN=C21 CGJMVNVWQHPASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N 0.000 description 1
- OJLISTAWQHSIHL-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-thiophen-2-ylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CS1 OJLISTAWQHSIHL-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102100032366 C-C motif chemokine 7 Human genes 0.000 description 1
- 101710155834 C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000898643 Candida albicans Vacuolar aspartic protease Proteins 0.000 description 1
- 101000898783 Candida tropicalis Candidapepsin Proteins 0.000 description 1
- 101710091342 Chemotactic peptide Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 101000898784 Cryphonectria parasitica Endothiapepsin Proteins 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 101000933133 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000910082 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000910079 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000910086 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000910088 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-5 Proteins 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 101000898773 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Saccharopepsin Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940107810 cellcept Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N lithium;cyclohexyl(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)N([Li])C1CCCCC1 UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 108010017286 macrophage inflammatory protein 1alpha receptor Proteins 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Chemical group 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 238000007921 solubility assay Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D241/52—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
Stanje tehnike
Opisani izum se odnosi na nove derivate dihidroksiheksanske kiseline, na postupke za njihovo korištenje, i na farmaceutske preparate koji ih sadrže.
Spojevi izuma su moćni i selektivni inhibitori za MIP-1α koji se vezuju na njegov receptor CCR1 koji je nađen na inflamatornim i imunomodulatornim stanicama (poželjno leukociti i limfociti). CCR1 receptor se također ponekad označava kao CC-CKR1 receptor. Ovi spojevi također inhibiraju MIP-1α (a za srodan hemokin pokazano je da međudjeluje sa CCR1 (na primjer, RANTES i MCP-3)) induciraju hemotropizam THP-1 stanica i humanih leukocita, pa su potencijalno primjenljivi za tretiranje ili prevenciju autoimunih oboljenja (takvih kao što su reumatoidni artritis, dijabetes tipa I (nedavno konstatiran), inflamatorna oboljenje utrobe, optički neuritis, psorijaza, multipla skleroza, polimialgija reumatika, uveitis i vaskulitis), akutnih i kroničnih inflamatornih stanja (takvih kao što su osteoartritis, respitorni distresni sindrom kod odraslih, respitorni distresni sindrom kod djece, ishemija, reperfuzijska ozljeda i glomerulonefritis), alergijskih stanja (takvih kao što su astma i atopični dermatitis), infekcija vezanih sa inflamacijom (takvih kao što je viralna inflamacija (koja uključuje influenzu i hepatitis) i Guillian-Barre), odbacivanja transplantiranog tkiva (kronično i akutno), odbacivanja organa (kronično i akutno), ateroskleroze, restenoze, HIV infekcije (ko-receptorsko korištenje) i granulomatoznih oboljenja (koja uključuju sarkoidozu, leprozu i tuberkulozu).
MIP-1α i RANTES su solubilni hemotaktični peptidi (hemokini) koji se proizvode pomoću inflamatornih stanica, takvih kao što su CD8+ limfociti, polimorfonuklearni leukociti (PMNs) i makrofage, "J. Biol. Chem.", 270 (30), 29671-29675, (1995.). Ovi hemokini djeluju pomoću induciranja migracije i aktivacije ključnih inflamatornih i imunomodulatorskih stanica. Povišeni nivoi hemokina nađeni su u sinovialnom fluidu kod pacijenata koji pate od reumatoidnog artritisa, kod pacijenata sa kroničnim i transplatacijskim odbacivanjem tkiva i u nazalnim sekrecijama pacijenata koji pate od alergijskog rinitisa koji prati izlaganje alergenu (Teran i suradnici: "J. Immunol.", 1806-1812, (1966.); i Kuna i suradnici: "J. Allergy Clin. Immunol.", 321, (1994.)). Antitijela koja interferiraju sa hemokin/receptor interakcijom pomoću neutralizacije MIP-1α ili raskidanja gena daju direktnu evidenciju za ulogu MIP-1α i RANTES-a u oboljevanju putem ograničavanja regrutiranja monocita i CD8+ limfocita (Smith i suradnici: "J. Immunol.",153, 4704, (1994.); i Cook i suradnici: "Science", 269, 1583, (1995.)). Zajedno ovi podaci pokazuju da CCR1 antagonisti mogu biti efikasni u tretiranju više imunološki baziranih oboljenja. Ovdje opisani spojevi su moćni i selektivni antagonisti za CCR1.
US patent br. 4,923,864, od 8. svibnja 1990., odnosi se na izvjesne heterociklične heksanamide koji su prikladni za tretiranje hipertenzije.
PCT patentna prijava objavljena kao WO 89/01488, od 23. veljače 1989., odnosi se na renin inhibirajuće peptide koji posjeduju nepeptidne veze.
PCT patentna prijava objavljena kao WO 93/025057, od 4. veljače 1993., odnosi se na dipeptidne analoge koji su zaštićeni kao inhibitori retroviralnih proteaza.
PCT patentna prijava objavljena kao WO 93/17003, od 2. rujna 1993., odnosi se na druge dipeptidne analoge koji su zaštićeni kao inhibitori retroviralnih proteaza.
PCT patentna prijava objavljena kao WO 92/17490, od 15. listopada 1992., odnosi se na peptide koji sadrže barem jedan O-fosfatni monoester ili diester. Budući da posjeduju aktivnost za inhibiranje retrovirusa ovi spojevi su zaštićeni.
Evropska patentna prijava 708,085, od 24. travnja 1996., odnosi se na antiviralne etere aspartatnih proteaznih inhibitora.
Privremena US patentna prijava 60/039169, od 26. februara, 1997, odnosi se na druge derivate heksanske kiseline koji su također antagonistio MIP-1α/RANTES interakcije sa CCR1.
Kratki opis izuma
Opisani izum se odnosi na spojeve formule
[image]
gdje spomenuti spoj je:
kinoksalin-2-karboksila kiselina 4(R)-karbamoil-1(S)-(3-kloro-benzil)-2(S),7-dihidroksi-7-metil-oktil]-amid;
7,8-difluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina (1S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S),7-dihidroksi-7-metil-oktil)-amid;
6,7,8-trifluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina (1S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S),7-dihidroksi-7-metil-oktil)-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-1(S)-(3-fluoro-benzil)-2(S),7-dihidroksi-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina (1(S)-benzil-2(S),7-dihidroksi-4(R)-hidroksikarbamoil-7-metil-oktil)-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-1(S)-(2-kloro-benzil)-2(S),7-dihidroksi-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-(2-fluoro-benzil)-2(S),7-dihidroksikarbamoil-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-1(S)-(2-fluoro-benzil)-2(S),7-dihidroksi-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-(3,4-difluoro-benzil)-2(S),7-dihidroksi-4(R)-hidroksikarbamoil-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-1(S)-(3,4-difluoro-benzil)-2(S),7-dihidroksi-7-metil-oktil]-amid; ili
kinoksalin-2-karboksilna kiselina (4(R)-karbamoil-2(S),7-dihidroksi-7-metil-1(S)-naftalen-1-ilmetil-oktil)-amid;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Opisani izum se također odnosi na farmaceutski prihvatljive adicijske soli spojeva formule I sa kiselinama. Kiseline koje se koriste za dobivanje farmaceutski prihvatljivih kiselinskih adicijskih soli naprijed spomenutih baznih spojeva ovog izuma su one koje formiraju netoksične kiselinske adicijske soli, na primjer, soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, takve kao što su hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat, kiseli citrat, tartarat, bitartarat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat [na primjer, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)] soli.
Izum se također odnosi na bazne adicijske soli formule I. Kemijske baze koje se mogu koristiti kao reagensi za dobivanje farmaceutski prihvatljivih baznih soli onih spojeva formule I koji su kisele prirode su one koje formiraju netoksične bazne soli sa takvim spojevima. Takve netoksične bazne soli uključuju, ali nisu ograničene na, one izvedene iz farmakološki prihvatljivih kationa takvih kao što su kationi alkalnih metala (na primjer, kalij i natrij) i kationi zemno-alkalnih metala (na primjer, kalcij i magnezij), amonij ili vodeno solubilne aminske adicijske soli takve kao što su N-metilglukamin-(meglumin) i niži alkanolamonij, i druge bazne soli farmaceutski prihvatljivih organskih amina.
Opisani izum se također odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju oboljenja ili stanja koje se bira iz grupe koju čine autoimuna oboljenja (takva kao što su reumatoidni artritis, dijabetes tipa I (nedavno konstatiran), inflamatorno oboljenje utrobe, optički neuritis, psorijaza, multipla skleroza, polimialgija reumatika, uveitis i vaskulitis), akutna i kronična inflamatorna stanja (takva kao što su osteoartritis, respitorni distresni sindrom kod odraslih, respitorni distresni sindrom kod djece, ishemia, reperfuzijska ozljeda i glomerulonefritis), alergijska stanja (takva kao što su astma i atopični dermatitis), infekcija vezanih sa inflamacijom (takva kao što je viralna inflamacija (koja uključuje influenzu i hepatitis) i Guillian-Barre), odbacivanja transplantiranog tkiva (kronično i akutno), odbacivanja organa (kronično i akutno), ateroskleroza, restenoza, HIV infekcija (ko-receptorsko korištenje) i granulomatozna oboljenja (koja uključuju sarkoidozu, leprozu i tuberkulozu), kod sisavaca, poželjno kod čovjeka, koji obuhvaća količinu spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji takvog oboljenja ili stanja, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Opisani izum se također odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju oboljenja ili stanja koje se može tretirati ili preventirati pomoću inhibicije MIP-1α koji se vezuje na receptor CCR1 kod sisavaca, poželjno kod čovjeka, koji obuhvaća količinu spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji takvog oboljenja ili stanja, i farmaceutski prihvatljiv nosač. Primjeri takvih oboljenja i stanja su ona nabrojana u prethodnom paragrafu.
Opisani izum se također odnosi na postupak za tretiranje ili prevenciju oboljenja ili stanja koje se bira iz grupe koju čine autoimuna oboljenja (takva kao što su reumatoidni artritis, tip I dijabetes (nedavno konstatiran), inflamatorno oboljenje utrobe, optički neuritis, psorijaza, multipla skleroza, polimialgija reumatika, uveitis i vaskulitis), akutna i kronična inflamatorna stanja (takva kao što su osteoartritis, respitorni distresni sindrom kod odraslih, respitorni distresni sindrom kod djece, ishemia, reperfuzijska ozljeda i glomerulonefritis), alergijska stanja (takva kao što su astma i atopični dermatitis), infekcija vezanih sa inflamacijom (takva kao što je viralna inflamacija (koja uključuje influenzu i hepatitis) i Guillian-Barre), odbacivanja transplantiranog tkiva (kronično i akutno), odbacivanja organa (kronično i akutno), ateroskleroza, restenoza, HIV infekcija (ko-receptorsko korištenje) i granulomatozna oboljenja (koja uključuju sarkoidozu, leprozu i tuberkulozu), kod sisavaca, poželjno kod čovjeka, koji obuhvaća primjenu kod sisavca koji treba takav tretman ili prevenciju količine spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji takvog oboljenja ili stanja.
Opisani izum se također odnosi na postupak za tretiranje ili prevenciju oboljenja ili stanja koje se može tretirati ili preventirati pomoću antagoniziranja CCR1 receptora kod sisavaca, poželjno čovjeka, koji obuhvaća primjenu kod sisavca koji treba takav tretman ili prevenciju količine spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji takvog oboljenja ili stanja.
Opisani izum se također odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju oboljenja ili stanja koje se bira iz grupe koju čine autoimuna oboljenja (takva kao što su reumatoidni artritis, dijabetes tipa I (nedavno konstatiran), inflamatorno oboljenje utrobe, optički neuritis, psorijaza, multipla skleroza, polimialgija reumatika, uveitis i vaskulitis), akutna i kronična inflamatorna stanja (takva kao što su osteoartritis, respitorni distresni sindrom kod odraslih, respitorni distresni sindrom kod djece, ishemia, reperfuzijska ozljeda i glomerulonefritis), alergijska stanja (takva kao što su astma i atopični dermatitis), infekcija vezanih sa inflamacijom (takva kao što je viralna inflamacija (koja uključuje influenzu i hepatitis) i Guillian-Barre), odbacivanja transplantiranog tkiva (kronično i akutno), odbacivanja organa (kronično i akutno), ateroskleroza, restenoza, HIV infekcija (ko-receptorsko korištenje) i granulomatozna oboljenja (koja uključuju sarkoidozu, leprozu i tuberkulozu), kod sisavaca, poželjno kod čovjeka, koji obuhvaća CCR1 receptora antagonizirajuće efikasnu količinu spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji takvog oboljenja ili stanja, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Opisani izum se također odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju oboljenja ili stanja koje se može tretirati ili preventirati pomoću antagoniziranja CCR1 receptora kod sisavaca, poželjno kod čovjeka, koji obuhvaća CCR1 receptora antagonizirajuće efikasnu količinu spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Opisani izum se također odnosi na postupak za tretiranje ili prevenciju oboljenja ili stanja koje se bira iz grupe koju čine autoimuna oboljenja (takva kao što su reumatoidni artritis, dijabetes tipa I (nedavno konstatiran), inflamatorno oboljenje utrobe, optički neuritis, psorijaza, multipla skleroza, polimialgija reumatika, uveitis i vaskulitis), akutna i kronična inflamatorna stanja (takva kao što su osteoartritis, respitorni distresni sindrom kod odraslih, respitorni distresni sindrom kod djece, ishemia, reperfuzijska ozljeda i glomerulonefritis), alergijska stanja (takva kao što su astma i atopični dermatitis), infekcija vezanih sa inflamacijom (takva kao što je viralna inflamacija (koja uključuje influenzu i hepatitis) i Guillian-Barre), odbacivanja transplantiranog tkiva (kronično i akutno), odbacivanja organa (kronično i akutno), ateroskleroza, restenoza, HIV infekcija (ko-receptorsko korištenje) i granulomatozna oboljenja (koja uključuju sarkoidozu, leprozu i tuberkulozu), kod sisavaca, poželjno kod čovjeka, koji obuhvaća primjenu kod sisavca koji treba takav tretman ili prevenciju CCR1 receptora antagonizirajuće količine spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Opisani izum se također odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže prolijekove spojeva formule I i na postupke za tretiranje ili prevenciju koji obuhvaćaju primjenu prolijekova spojeva formule I. Spojevi formule I koji imaju slobodne amino, amido, hidroksi ili karboksilne grupe mogu biti prevedeni u prolijekove. Prolijekovi uključuju spojeve u kojima su amino kiselinski ostatak ili polipeptidni lanac dva ili više (na primjer dva, tri ili četiri) amino kiselinska ostataka kovalentno pripojeni preko peptidnih veza slobodnih amino, hidroksi ili karboksi kiselinskih grupa spojeva formule I. Amino kiselinski ostaci uključuju 20 prirodno zastupljenih amino kiselina koje se uobičajeno označavaju pomoću simbola od tri slova, a takve uključuju 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demozin, izodemozin, 3-metilizitidin, norvalin, β-alanin, γ-amino butirnu kiselinu, citrulin homocisetin, homoserin, omitin i metionin sulfon. Prolijekovi također uključuju spojeve gdje su karbonati, karbamati, amidi i alkil esteri kovalentno vezani na gornje supstituente spojeva formule I preko karbonilnog ugljičnog bočnog lanca prolijeka. Prolijekovi također uključuju spojeve formule I u kojima amidni dušik i hidroksi grupa kada se uzmu zajedno formiraju cikličnu grupu, takvu kao što ona prikazana slijedećom formulom:
[image]
gdje R1 i R2 su definirani kao za formulu I a U i V su nezavisno karbonil, metilen, SO2 ili SO3, i b je cijeli broj od 1 do 3, gdje svaka metilen grupa je po izboru supstituirana sa hidroksi grupom.
Detaljni opis izuma
Spojevi formule I mogu se dobiti prema reakcijskoj shemi i diskusiji koja slijedi.
[image]
Shema 1 se odnosi na dobivanje spojeva formule I koji imaju egzaktnu stereokemiju:
[image]
Spojevi formule I ili neki od njihovih intermedijera mogu se razdvojiti pomoću kromatografije na koloni prema postupcima koji su dobro poznati stručnjaku u ovom području tehnike, radi dobivanja čistih spojeva formule I.
Prema shemi 1, spojevi formule I, mogu se dobiti iz spojeva formule II pomoću reakcije sa amonijakom ili sa drugim isparljivim aminom male molekulske mase, u polarnom otapalu na temperaturi od oko-10 °C do oko 35 °C, poželjno na približno 30 °C. Poželjna otapala uključuju alkohole, takve kao što su metanol, etanol ili butanoli; butanole ili etere takve kao što su glim ili dioksan (kiseli katalizator može biti korišten sa eterskim otapalom). Poželjno otapalo je metanol.
Spojevi formule II dobivaju se pomoću vezanja spoja formule III sa kiselinom formule R1CO2H (ili njenim kiselinskim kloridom gdje R1 je kinoksalin-2-karboksilna kiselina, 7,8 difluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina ili 6,7,8-trifluorokinolin-3-karboksilna kiselina). Takva reakcija vezanja obično se izvodi na temperaturi od oko -30 °C do oko 80 °C, poželjno na oko 0 °C do oko 25 °C. Primjeri prikladnih reagenasa za vezanje koji aktiviraju karboksilno kiselinsku funkcionalnost su diciklo heksil karbodi imid/hidroksi benzo triazol (DCC/HBT), N-3-dimetil amino propil-N'-etil karbodi imid (EDC/HBT), 2-etoksi-1-etoksi karbonil-1,2-dihidro kinolin (EEDQ), karbonil diimidazol (CDI)/dimetil amino piridin (DMAP), i dietil fosforil cianid. Vezanje se vrši u inertnom otapalu, poželjno u aprotičnom otapalu, takvom kao što su acetonitril, diklorometan, kloroform i dimetilformamid. Poželjno otapalo je diklorometan.
Za diskusiju drugih uvjeta koji se koriste za amidno vezanje vidi Houben-Weyl, svezak XV, dio II, E. Wunsch, izdanje George Theime Verlag, Stuttgart, (1974.), kao i uvjete koji su opisani u M. Bodanszky: "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin, (1984.), i "The Peptides Analysis Synthesis and Biology", svezak 1-5, izdanje E. Gross i J. Meienhofer, Academic Press, New York, (1979-1983.).
Spojevi formule III, mogu se dobiti pomoću uklanjanja zaštite i alkenske hidrolize spojeva formule IV pomoću reakcije sa trifluoro octenom kiselinom. Prikladne zaštitne grupe formule P uključuju t-butoksikarbonil.
Spojevi formule IV mogu se dobiti pomoću reakcije spojeva formule V sa 4-bromo-2-metil-2-butenom u prisustvu jake baze u aprotičnom polarnom otapalu. Prikladne baze uključuju litij dialkil amide, takve kao što su litij N-izopropil-n-cikloheksil amid LDA ili kalij hidrid. Prikladna otapala uključuju etere (takve kao što su THF, glime ili dioksan), benzen ili toluen, poželjno THF. Naprijed spomenuta reakcija izvodi se na oko -78 °C do oko 0 °C, poželjno na oko -78 °C.
Spojevi formule V mogu se dobiti pomoću postupaka koji su dobro poznati stručnjaku u ovom području tehnike ili su komercijalno dostupni. Specifično, spojevi formule V mogu se dobiti pomoću postupka koji su opisali Fray i suradnici ("J. Org. Chem.", 51, 4828-4833, (1986.)) uz korištenje (S)-aldehida formule
[image]
Spojevi formule VII dobivaju se pomoću reduciranja amino kiselina ili amino estera do alkohola (Stanfield i suradnici: "J. Org. Chem.", 46, 4799-488, (1981.); i Soai i suradnici: "Bull. Chem. Soc. Jpn.", 57, 2327, (1984.)) što je praćeno sa oksidacijom alkohola do aldehida formule VII (Luly i suradnici: "J. Org. Chem.", 53 (26), 6109-6112, (1988.); i Denis i suradnici: "J. Org. Chem.", 56 (24), 6939-6942, (1991.)). Amino kiseline koje nisu prirodno zastupljene mogu se formirati prema postupku koji dali Myers i suradnici: "Tet. Lett.", 36, (1995.); i Myers i suradnici: "J. Am. Chem. Soc.", 117, 8488-8489, (1995.).
Alternativno, spojevi formule V također se mogu dobiti pomoću postupka koji je opisao DeCamp i suradnici: "Tetrahedron Lett.", 32, 1867, (1991.).
Ako nije drugačije naznačeno, tlak svake od gornjih reakcija nije kritičan. Obično, reakcije se izvode na tlaku od oko 1 do oko 3 atmosfere, poželjno na atmosferskom tlaku (oko 1 atmosfere).
Spojevi formule I koji su bazne prirode mogu formirati veliko mnoštvo različitih soli sa raznim neorganskim i organskim kiselinama. Iako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primjenu kod životinja, često je u praksi poželjno da se započme izoliranje spoja formule I iz reakcijske smjese u obliku farmaceutski neprihvatljive soli, i tada se ova jednostavno prevodi natrag u spoj u obliku slobodne baze pomoću tretiranja sa alkalnim reagensom, a zatim se slobodna baza prevodi u farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicijsku sol. Kiselinska adicijska sol baznog spoja ovog izuma lako se dobiva pomoću tretiranja baznog spoja sa uglavnom ekviavlentnom količinom odabrane minerlane ili organske kiseline u sredini vodenog otapala ili u prikladnom organskom otapalu, takvom kao što je metanol ili etanol. Poslije pažljivog uparavanja otapala, dobiva se željena sol.
Kiseline koje se koriste za dobivanje farmaceutski prihvatljivih kiselinskih adicijskih soli baznih spojeva ovog izuma su one koje formiraju netoksične kiselinske adicijske soli, na primjer, soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione takve kao što su hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat ili bisulfat, fosfat ili kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat, ili kiseli citrat, tartarat ili bitartarat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat i pamoat [na primjer, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)] soli.
Oni spojevi formule I koji su po prirodi kiseli također mogu formirati bazne soli sa različitim farmakološki prihvatljivim kationima. Primjeri takvih soli uključuju soli alkalnih ili zemno-alkalnih metala, a naročito soli natrija i kalija. Sve ove soli se dobivaju pomoću uobičajenih tehnika. Kemijske baze koje se koriste kao reagensi za dobivanje farmaceutski prihvatljivih baznih soli ovog izuma su one koje formiraju netoksične bazne soli sa ovdje opisanim kiselim spojevima formule I. Ove netoksične bazne soli uključuju one koje su izvedene iz farmakološki prihvatljivih kationa, takvih kao što su natrij, kalij, kalcij, magnezij, itd. Ove se soli mogu lako dobiti pomoću tretiranja odgovarajućih kiselih spojeva sa vodenom otopinom koja sadrži željene farmakološki prihvatljive katione i tada uparavanjem dobivene otopine do suhoga, poželjno pod sniženim tlakom. Alternativno, ove se soli mogu dobiti pomoću miješanja nižih alkanolnih otopina kiselih spojeva i željenog alkoksida alkalnog metala zajedno, i tada uparavanjem dobivene otopine do suhog, na isti način kao naprijed. U oba slučaja, poželjno se koriste stehiometrijske količine reagenasa u cilju osiguravanja da se reakcija odvija do kraja i osiguravanja dobivanja maksimalnih prinosa produkata.
Spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli (u daljnjem tekstu također općenito označene kao "aktivni spojevi") su moćni antaqonisti CCR1 receptora. Aktivni spojevi su primjenljivi u tretiranju ili prevenciji autoimunih oboljenja (takvih kao što su reumatoidni artritis, dijabetes tipa I (nedavno konstatiran), inflamatorna oboljenja utrobe, optički neuritis, psorijaza, multipla skleroza, polimialgija reumatika, uveitis i vaskulitis), akutnih i kroničnih inflamatornih stanja (takvih kao što su osteoartritis, respitorni distresni sindrom kod odraslih, respitorni distresni sindrom kod djece, ishemia, reperfuzijska ozljeda i glomerulonefritis), alergijskih stanja (takvih kao što su astma i atopični dermatitis), infekcija vezanih sa inflamacijom (takvih kao što je viralna inflamacija (koja uključuje influenzu i hepatitis) i Guillian-Barre), odbacivanja transplantiranog tkiva (kronično i akutno), odbacivanja organa (kronično i akutno), ateroskleroze, restenoze, HIV infekcije (ko-receptorsko korištenje) i granulomatoznih oboljenja (koja uključuju sarkoidozu, leprozu i tuberkulozu).
Aktivnost spojeva izuma može se odrediti prema procedurama koje su poznate stručnjaku u ovom području tehnike. Primjeri upoznavanja sa postupcima za određivanje CCR1 inducirane migracije mogu se naći u J.E. Coligan, A.M. Kruisbeek, D.H. Margulies, E.M. Shevach, W. Strober: "Current Protocols in Immunology", 6.12.1-6.12.3., izdanje John Wiley & Sons, NY, (1991.). Jedan specifičan primjer kako se određuje aktivnost spojeva za inhibiciju migracije detaljno je opisan niže.
Ispitivanje hemotropizma
Sposobnost spojeva da inhibiraju hemotropizam u raznim hemokinima može se ispitati uz korištenje standardne aparature "Boyden Chambers" sa 48 ili 96 okana sa 5 mikronskim polikarbonatnim filterom. Svi reagensi i stanice mogu se pripremiti u standardnoj RPMI (Bio Whtikker Inc.) sredini kulture tkiva koja je dopunjena sa 1 mg/ml goveđeg serumskog albumina. Ukratko, MIP-1α (Peprotech Inc., P.O. Box 275, Rocky Hill, NJ) ili drugi testni agonisti, stavljaju se u niže komore aparture "Boyden chamber". Tada se primjeni polikarbonatni filter i pričvrsti se gornja komora. Količina odabranog agonista određena je tako da daje maksimalnu vrijednost hemotropizma u sustavu (na primjer, 1 nM za MIP-1α treba biti adekvatna količina)
THP-1 stanice (ATCC TIB-202), primarni humani monociti ili primarni limfociti koje su izolirane pomoću standardnih tehnika mogu se tada dodati na gornje komore u triplikatu zajedno sa različitim koncentracijama testiranog spoja. Razrjđenja spoja mogu se dobiti uz korištenje standardnih serilizacijskih tehnika i mogu se pomiješati sa stanicama prije dodavanja u komoru.
Poslije prikladnog vremena inkubiranja na 37 °C (na primjer 3,5 sata za THP-1 stanice, 90 minuta za primarne monocite), komora se ukloni, stanice u gornjoj komori se usisaju, gornji dio filtera se usisa, a broj stanica koje migriraju može se odrediti prema slijedećem postupku.
Za THP-1 stanice, komora (varijanta sa 96 okana koju proizvodi Neuroprobe) može biti centrifugurana radi potiskivanja stanica iz niže komore, a broj stanica može se odrediti prema standardnoj krivulji pomoću promjene boje obojenog fluorocein diacetata.
Za primarne humane monocite, ili limofocite, filter može biti obojen sa Dif Quik® bojom (American Sciebtific Products), a broj stanica koje migriraju može se odrediti pomoću mikroskopa.
Broj stanica koje migriraju u prisustvu spoja podijeli se sa brojem stanica koje migriraju u kontrolnim oknima (bez spoja koji se testira). Rezultat je postotak inhibicije za spoj, koji se tada može prikazati uz korištenje standardnih grafičkih prikaza u funkciji koncentracije ispitivanog spoja. Točka 50 postotne (50 %) inhibicije se tada određuje korištenjem analize linijske regresije za sve testirane koncentracije. Linijska regresija za sve točke mora imati koeficijent korelacije (R2) > 90 % da bi se eksperiment smatrao valjanim.
Svi spojevi izuma koji su testirani ovdje imali su IC50 manje od 25 µM u ispitivanju hemotropizma.
Preparati opisanog izuma mogu biti formulirani na uobičajen način uz korištenje jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Tako, aktivni spojevi izuma mogu biti formulirani za oralnu, bukalnu, intranazalnu, parenteralnu (na primjer, intravensku, intramuskularnu ili potkožnu) ili rektalnu primjenu, ili mogu biti formulirani u oblik prikladan za primjenu pomoću inhalacije ili insuflacije. Aktivni spojevi izuma također mogu biti formulirani tako da imaju odloženo oslobađanje.
Za oralnu primjenu, farmaceutski preparati mogu biti pripremljeni u obliku, na primjer, tableta ili kapsula koje se dobivaju pomoću uobičajenih načina sa farmaceutski prihvatljivim ekscipientima, takvim kao što su vezivi agensi (na primjer, pregelirani kukuruzni škrob, polivinil pirolidon ili hidroksi propil metil celuloza); punila (na primjer, laktoza, mikrokristalna celuloza ili kalcij fosfat); maziva (na primjer, magnezij stearat, talk ili silicij dioksid); dizentigranti (na primjer, krumpirni škrob ili natrij škrobni glikolat); ili kvašljivi agensi (na primjer, natrij lauril sulfat). Tablete mogu biti prevučene pomoću postupaka koji su dobro poznati u tehnici. Tekući preparati za oralnu primjenu mogu biti, na primjer, u obliku otopina, sirupa ili suspenzija, ili mogu biti prisutni kao suhi produkt za miješanje sa vodom ili sa drugim prikladnim nosačem prije primjene. Takvi tekući preparati mogu se dobiti pomoću uobičajenih sredstava sa farmaceutski prihvatljivim aditivima, takvim kao što su suspendirajući agensi (na primjer, sorbitol sirup, metil celuloza ili hidrogenizirane jestive masnoće); emulgirajući agensi (na primjer, licitin ili akacija); nevodeni nosači (na primjer, bademovo ulje, uljni esteri ili etil alkohol); i konzervansi (na primjer, metil ili propil p-hidroksibenzoati ili sorbinska kiselina).
Za bukalnu primjenu, preparat može biti u obliku tableta ili lozengi koje se formuliraju na uobičajen način.
Aktivni spojevi izuma mogu biti formulirani za parenteralnu primjenu pomoću injekcija uz korištenje uobičajenih tehnika kateterizacije ili infuzije. Formulacije za injekciju mogu biti prisutne u jediničnom doznom obliku, na primjer, u ampulama ili u multidoznim kontejnerima sa dodatnim konzervansom. Preparati mogu biti i u takvim oblicima kao što su suspenzije, otopine, ili emulzije u uljnim ili vodenim nosačima, i mogu sadržavati agense za formuliranje, takve kao što su suspendirajući, stabilizirajući i/ili dispergirajući agensi. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praha za pripremu sa prikladnim nosačem, na primjer, sa sterilnom vodom bez pirogena prije svoje primjene.
Aktivni spojevi izuma također mogu biti formulirani u obliku preparata za rektalnu primjenu, takav kao što su supozitorije ili retencijski melemi, na primjer oni koji sadrže uobičajene supozitorijene baze, takve kao što su kakaov putar ili drugi gliceridi.
Za intranazalnu primjenu ili primjenu pomoću inhalacije, aktivni spojevi izuma obično se isporučuju u obliku otopine ili suspenzije iz pumpnog sprejnog kontejnera koji se stiska ili pumpa od strane pacijenta, ili kao aerosolni sprej iz kontejnera pod tlakom, ili raspršivača, uz korištenje prikladnog propelanta, na primjer, diklorodifluorometan, triklorofluorometan, diklorotetrafluoroetan, ugljični dioksid ili drugi prikladni plin. U slučaju aerosola pod tlakom, dozna jedinica može se odrediti pomoću ventila koji isporučuje odmjerenu količinu. Kontejner pod tlakom ili raspršivač može sadržavati otopinu ili suspenziju aktivnog spoja. Kapsule i čahure (koje su napravljene, na primjer od želatine) za primjenu u inhalatoru ili insuflatoru mogu biti tako formulirane da sadrže smjesu praha spoja izuma i prikladne praškaste baze, takve kao što je laktoza ili škrob.
Predložena doza aktivnih spojeva izuma za oralnu, parenteralnu ili bukalnu primjenu kod prosječne humane jedinke za tretiranje naprijed navedenih stanja (na primjer reumatoidni artritis) je od 0,1 do 1.000 mg aktivnog sastojka po jediničnoj dozi, a može se davati, na primjer 1 do 4 puta dnevno.
Aerosolne formulacije za tretiranje stanja koja su referirana naprijed (na primjer, reumatoidni artritis) kod prosječnih odraslih humanih jedinki, poželjno su tako napravljene da svaka odmjerena doza ili "tlak doza" aerosola sadrži od 20 µg do 1.000 µg spoja izuma. Cjelokupna doza sa aerosolom biti će u području od 0,1 mg do 1.000 mg. Primjena se može vršiti više puta dnevno, na primjer, 2, 3, 4 ili 8 puta, tako što se svaki put daju, na primjer, 1, 2 ili 3 doze.
Aktivni agensi mogu biti formulirani za neprekidno oslobađanje prema postupcima koji su dobro poznati stručnjaku u ovom području tehnike. Primjeri takvih formulacija mogu se naći u US patentima br. 3,538,214; 4,060,598; 4,173,626; 3,119,742; i 3,492,397.
Spojevi izuma također se mogu koristiti u kombiniranoj terapiji sa drugim terapeutskim agensima, na primjer sa imunosupresivnm agensima takvim kao što su ciklosporin A i FK-506, Cellcept®, rapamicin, leuflonamid ili sa klasičnim anti-inflamatornim agensima (na primjer, ciklooksigenaza/lipoksegenaza inhibitori) takvim kao što su aspirin, acetaminofen, naproksen i piroksikam, steroidi koji uključuju prednison, azatioprin i sa biološkim agensima, takvim kao što su OKT-3, anti IL-2 monoklonalna antitijela (takva kao TAC).
Spojevi opisanog izuma posjeduju neočekivanu solubilnost koja ne može biti predviđena na bazi US patentne prijave br. 60/039169, od 26. veljače 1997. Specifično, svi spojevi opisanog izuma imaju barem 13 puta bolju solubilnost od one koja se može očekivati bazirano na spojevima iz US privremene patentne prijave br. 60/039169. Specifično, kinoksalin-2-karboksilna kiselina (2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilakrbamoil-1(S)-naftalen-2-ilmetil-heptil)-amid (primjer 127) i N-1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil)-5,6-dikloro-nikotimanid (primjer 247) posjeduju solubilnosti manje od 5 µg/ml kada se ispituju prema ispitivanju kinetičke solubilnosti kao što je opisano ovdje niže.
Slijedeći primjeri ilustriraju dobivanje spojeva opisanog izuma. Točke topljenja (T.t.) nisu korigirane. NMR podaci dati su u dijelovima na milijun (δ) i dati su prema deuerijskom signalu iz otapala uzorka (deuterizirani kloroform, ako nije drugačije naznačeno). Komercijalni reagensi korišteni su bez daljeg pročišćavanja. THF se odnosi na tetrahidrofuran. DMF se odnosi na N,N-dimetilformamid. Kromatografija označava kromatografiju na koloni koja se vrši uz korištenje 32-63 mm silikagela i izvodi pod tlakom dušika (impulsna kromatografija). Maseni spektri niske rezolucije (LRMS) snimani su bilo na Hewlett Packard 5989® uz korištenje kemijske ionizacije (amonijak), ili na Fisons (ili Micro Mass), sa kemijskom ionizacijom na atmosferskom tlaku (APCI), platformi koja koristi 50/50 smjesu acetonitril/voda sa 0,1 % mravlje kiseline kao ionizacijski agens. Sobna ili temperatura ambijenta označava temperaturu od 20-25 °C. Sve nevodene reakcije izvođene su pod atmosferom dušika zbog prikladnosti i zbog maksimiziranja prinosa. Koncentriranje na sniženom tlaku označava da se koristi rotacijski uparivač. Imena za spojeve izuma određena su pomoću aplikacije Autonom 2,0 PC-verzija dostupne od Belistein Informationssysteme GmbH (ISBN 3-89536-976-4).
Solubilnost spojeva određena je pomoću ispitivanja kinetičke solubilnosti na način kako je opisano u "Advanced Drug Delivery Review", 23, 3-25, (1997.). Jedna realizacija postupka koji je opisan u "Advanced Drug Delivery Review", 23, 3-25, (1997.) opisana je ovdje niže. Stručnjak u ovom području tehnike razumjeti će da solubilnost može biti određena pomoću više različitih postupaka.
Solubilnost spojeva određivana je na četiri odabrane koncentracije i izražena je kao µg/ml. Solubilnost ili nesolubilnost mjerena je u fosfatnom puferu uz korištenje turbidiometrijskog čitača ploča pomoću automatiziranog mikro dodavanja spoja koji je prethodno otopljen u DMSO. Solubilnosti na 50, 100, 200 i 250 ili 100, 200, 400 i 500 mikrograma/mililitri mogu biti određene pomoću prethodnog otapanja 1 mg spoja u dovoljno DMSO radi postizanja početne koncentracije od 20 ili 40 µg/ul.
Spektramaks 250 UV transparentna mikroploča sa 96 okana ispunjena je sa 200 ul otopine Stock pH 7 fosfatnog pufera. Serije od 25 očitavanja apsorpcije u 5 × 5 matriksa na valnoj dužini od 492 nm vršena su za svako okno u mikroploči koja sadrži samo pH pufer. Ovo mjerenje je korišteno kao "slijepa proba", a sirove vrijednosti optičke disperzije (OD) korištene su kao bazna linija.
Spojevi u DMSO otopini su tada dodati (kao kolona) duž mikroploče. Do 24 uzoraka je ispitivano sa svakim spojem koji je stavljen u četiri susjedna okna kolone. Svaka kolona mikroploče sadržavala je 4 koncentracije spoja u poretku rastuće koncentracije i rastućeg reda (A-D) ili reda (E-H). Volumen DMSO šarže koja je dodna u svako okno bila je od 0,25 do 1,25 % pufernog volumena okna. Ploča je tada mućkana tijekom 20 minuta radi poboljšavanja miješanja.
Standardna procedura podijele
[image]
[image]
Poslije dodavanja spoja, drugo snimanje se sastojalo od serija 25 očitavanja apsorpcije u 5 × 5 matriksu za svako okno u mikroploči na istoj valnoj dužini kao kod prvog snimanja za slijepu probu. Sirove OD vrijednosti svakog očitavanje u 5 × 5 matriksu oduzete su od odgovarajućih vrijednosti "slijepe probe" u 5 × 5 matriksu, radi dobivanja sirovih podataka OD otopivosti svakog spoja.
Podaci koji su dobiveni iz čitača Tecan SLT Spectra Image Reader su tada analizirani uz korištenje Visual Basic kompjuterskog programa (ili se mogu odrediti manualno prema postupcima koji su dobro poznati stručnjaku u ovom području tehnike). Tako su dobivena podaci solubilnosti za svaki spoj. Spoj se smatra da je izvan otopine kada je vrijednost apsorpcije veća od trostruke vrijednosti bazne linije. Svi spojevi izuma imali su solubilnosti veće od 100 µg/ml.
Preparat 1
Postupak A Alilna alkilacija {(S)-[4(R)-(3-metil-but-2-enil)-5-okso-tetrahidro-furan-2(S)-il]-2-fenil-etil}
-karbamske kiseline terc-butil estera
U balon osušen na plamenu pod atmosferom dušika doda se tetrahidro furan (40 ml), a zatim se doda 1,1,1,3,3,3-heksa metil disilazan (8 ml, 37,8 mmola). Smjesa se ohladi na 0 °C i doda se n-butil litij (14,5 ml, 2,5 M otopina u heksanu, 36,0 mmola). Smjesa se miješa tijekom 15 minuta, i tada se ohladi do -78 °C u kupki suhi led/aceton. {(S)-[5-okso-tetrahidro-furan-2(S)-il]-2-fenil-etil}-karbamske kiseline terc-butil ester (5 g, 16,4 mmola) (koji je dobiven po postupku koji je dao J. Fray: "Org. Chem.", (51), 4828, (1986.)) koji je otopljen u tetrahidro furanu (50 ml) doda se ukapavanjem preko šprice, i miješanje se nastavi tijekom 30 minuta. Otopina 4-bromo-2-metil-2-butena (2,07 ml, 18,0 mmola) u 40 ml THF se doda ukapavanjem pomoću šprice. Miješanje se nastavi tijekom 3 sata za koje vrijeme se temperatura podigne do -60 °C. Smjesa se tretira sa laganim dodavanjem zasićene vodene amonij kloridne otopine (25 ml)radi zaustavljanja reakcije. Poslije zagrijavanja do sobne temperature, otopina se razblaži sa eterom (300 ml) i prenese se u lijevak za razdvajanje. Organska faza se ispere sa zasićenom otopinom limunske kiseline (2 × 100 ml), sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (NaHCO3) (2 × 100 ml), i sa 100 ml slane otopine. Organski sloj se osuši iznad magnezij sulfata (MgSO4) i otapalo se ukloni pod sniženim tlakom. Kromatografija na tankom sloju u smjesi 1:2 heksan/dietil eter (Et2O) pokazuje dobivanja produkta sa Rf = 0,8. Dobiveno sirovo ulje se kromatografira na silikagelu (225 g) uz eluiranje sa smjesom 2:1 heksan/dietil eter radi dobivanja 4,73g (77 %) spoja iz naslova.
TLC: 1:2 heksan/Et2O, Rf: 0,8. 1NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7,27 ppm (5H, m); 5,02 (1H, b); 4,52 (1H, d, J=9,3 Hz); 4,42 (1H, t, J=7,1 Hz); 3,98 (1H, dt, J=8,5, 7,8 Hz); 2,93 (2H, m); 2,88 (1H, b); 2,68 (1H, m); 2,24 (1H, m); 1,92 (1H, m); 1,58 (3H, s); 1,37 (9H, s).
Postupak B Kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S),7-dihidroksi-7-metil-oktil-amid
U lakton iz postupka A (100 mg, 0,27 mmola) doda se čista trifluorooctena kiselina (1 ml). Dobivena otopina se miješa tijekom 1 sata, i dodana trifluorooctena kiselina se ukloni na vakuumu. Preostali ostatak se otopi u metilen kloridu (10 ml) i trietilaminu (0,15 ml, 1,07 mmola). Kinoksalil klorid (58 mg, 0,3 mmola) se doda u čvrstom obliku i smjesa se miješa tijekom 18 sati. Smjesa se prenese u lijevak za odvajanje i ispere sa limunskom kiselinom (2 × 10 ml), sa NaHCO3 (10 ml) i sa slanom otopinom (10 ml). Organski sloj se osuši (MgSO4) i otapala se profiltriraju. Filtrat se koncentrira na vakuumu i dobiveni ostatak se kromatografira na silikagelu (10 g) koji se eluira sa smjesom 2:1 heksan/etil acetat radi dobivanja 99 mg kinoksalin amida. Ovaj materijal se otopi u metanolu i amonijakov plin se barbotira tijekom 5 minuta. Dobivena otopina se miješa tijekom 16 sati i otapalo se ukloni na vakuumu. Preostali ostatak se rekristalizira (metilen klorid/metanol/heksan) radi dobivanja spoja iz naslova (90 mg, 72 %).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9,38 (1H, s); 8,21 (1H, dd, J=4,4, 2,5 Hz); 8,14 (1H, dd, J=4,4, 2,5 Hz); 7,93 (2H, m); 7,26 (2H, d, J=6,9 Hz); 7,17 (2H, t, J=7,1 Hz); 7,09 (1H, t, J=7,3 Hz); 4,30 (1H, m); 3,75 (1H, m); 3,03-2,98 (2H, m); 2,47 (1H, m); 1,77 (1H, m); 1,56 (2H, m); 1,4 (2H, m); 1,07 (6H, s).
Primjer 1
Kinoksalin-2-karboksilna kiselina (4(R)-karbamoil-2(S),dihidroksi-7-metil-1(S)-tiofen-2-metil-oktil)-amid
U balon osušen na plamenu pod atmosferom dušika dodaju se tetrahidrofuran (5 ml) i 1,1,1,3,3,3-heksa metil disilazan (0,78 ml, 3,7 mmola). Smjesa se ohladi do 0 °C i doda n-butil litij (1,4 ml 2,5 M otopina u heksanu, 3,72 mmola). Smjesa se miješa tijekom 15 minuta, i tada se ohladi do -78 °C u kupki suhi led/aceton. {(S)-[5-okso-tetrahidro-furan-2(S)-il]-tienil-etil}-karbamske kiseline terc-butil ester (0,52 g, 1,69 mmola) (koji je dobiven pomoću postupka koji je dao J. Fray: "Org. Chem.", 51, 4828, (1986.) uz korištenje BOC-L-2-tienil alanina kao polazne materije) otopi se u tetrahidro furanu (6 ml) i polako se doda u otopinu pomoću šprice, i otopina se miješa tijekom 30 minuta. Otopina 4-bromo-2-metil-2-butena (0,21 ml, 1.77 mmola) u 5 ml THF doda se pomoću ukapavanja preko šprice. Miješanje se nastavlja tijekom 3 sata za koje vrijeme temperatura poraste do -60 °C. Smjesa se tretira radi zaustavljanja reakcije pomoću laganog dodavanja zasićene, vodene otopine amonij klorida. Poslije zagrijavanja do sobne temperature, smjesa se razblaži sa eterom i prenese se u lijevak za razdvajanje. Organska faza se ispere sa zasićenom vodenom otopinom limunske kiseline, sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (NaHCO3) i sa slanom otopinom. Organski sloj se osuši iznad magnezij sulfata (MgSO4) i otapalo se ukloni pod sniženim tlakom. Kromatofrafiranje pomoću tankog sloja u smjesi 2:1 heksan/dietil eter (Et2O) daje produkt sa Rf = 0,25. Dobiveno sirovo ulje se kromatografira na silikagelu uz eluiranje sa smjesom 2:1 heksan/dietil eter radi dobivanja 450 mg (74 %) laktona.
U ovako dobiven lakton (450 mg, 1,19 mmola) doda se čista trifluorooctena kiselina (4,5 ml). Dobivena otopina se miješa tijekom 1 sata i trifluorooctena kiselina se ukloni na vakuumu. Dobivena aminska sol (100 mg, 0,34 mmola) solvatizira se u metilen kloridu (15 ml) i trietilaminu (0,2 ml, 1,34 mmola). Kinoksalil klorid (71 mg, 0,37 mmola) se doda kao čvrsta supstanca, i smjesa se miješa tijekom 18 sati. Smjesa se prenese u lijevak za odvajanje i ispere se sa limunskom kiselinom. Organski sloj se osuši (MgSO4) i otapala se odfiltriraju. Filtrat se koncentrira na vakuumu i dobiveni ostatak se kromatografira na silikagelu koji se eluira sa smjesom 2:1 heksan/etil acetat radi dobivanja 108 mg (71 %) kinoksalin amida. Ovaj materijal se solvatizira u MeOH i amonijakov plin se barbotira tijekom 5 minuta. Dobivena otopina se miješa tijekom 16 sati i otapalo se ukloni na vakuumu. Dobiveni ostatak se rekristalizira (metilen klorid/metanol/heksan) radi dobivanja spoja iz naslova (60 mg, 53 %). T.t. 158-159 °C. Maseni spektar niske rezolucije (LRMS) 471, 453, 436. Solubilnost je iznad 250 mg/ml.
Tablica 1 odnosi se na dobivanje spojeva formule I pomoću postupaka koji su analogni sa postupcima preparata 1 i primjera 1.
Tablica 1
[image]
Claims (7)
1. Spoj formule
[image]
naznačen time što spomenuti spoj je:
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 4(R)-karbamoil-1(S)-(3-kloro-benzil)-2(S),7-dihidroksi-7-metil-oktil]-amid;
7,8-difluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina (1S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S),7-dihidroksi-7-metil-oktil)-amid;
6,7,8-trifluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina (1S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S),7-dihidroksi-7-metil-oktil)-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-1(S)-(3-fluoro-benzil)-2(S),7-dihidroksi-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina (1(S)-benzil-2(S),7-dihidroksi-4(R)-hidroksikarbamoil-7-metil-oktil)-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-1(S)-(2-kloro-benzil)-2(S),7-dihidroksi-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-(2-fluoro-benzil)-2(S),7-dihidroksikarbamoil-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-1(S)-(2-fluoro-benzil)-2(S),7-dihidroksi-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-(3,4-difluoro-benzil)-2(S),7-dihidroksi-4(R)-hidroksikarbamoil-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-1(S)-(3,4-difluoro-benzil)-2(S),7-dihidroksi-7-metil-oktil]-amid; ili
kinoksalin-2-karboksilna kiselina (4(R)-karbamoil-2(S),7-dihidroksi-7-metil-1(S)-naftalen-1-ilmetil-oktil)-amid.
2. Farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju poremećaja ili stanja koje se bira iz grupe koja obuhvaća autoimuna oboljenja, akutna i kronična inflamatorna stanja, alergijska stanja, infekcije vezana sa inflamacijom, viroze, odbacivanje transplatacijskog tkiva, aterosklerozu, restenozu, HIV infekciju i granulomatozu kod sisavaca, naznačen time što obuhvaća količinu spoja prema zahtjevu 1 koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji takvog poremećaja ili stanja, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
3. Farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju poremećaja ili stanja koje se može tretirati ili preventirati pomoću inhibicije MIP-1α vezivanja na recetor CCR1 kod sisavaca, naznačen time što obuhvaća količinu spoja prema zahtjevu 1 koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji takvog poremećaja ili stanja, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
4. Postupak za tretiranje ili prevenciju poremećaja ili stanja koje se bira iz grupe koja obuhvaća autoimuna oboljenja, akutna i kronična inflamatorna stanja, alergijska stanja, infekcije vezana sa inflamacijom, viroze, odbacivanje transplatacijskog tkiva, aterosklerozu, restenozu, HIV infekcijaui granulomatozu kod sisavaca, naznačen time što obuhvaća primjenu kod sisavca koji treba takav tretman ili prevenciju količinu spoja prema zahtjevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji takvog poremećaja ili stanja.
5. Postupak za tretiranje ili prevenciju poremećaja ili stanja koje se može tretirati ili preventirati pomoću antagonizacije MIP-1α vezivanja na recetor CCR1 kod sisavaca, naznačen time što obuhvaća primjenu kod sisavca koji treba takav tretman ili prevenciju količinu spoja prema zahtjevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji takvog poremećaja ili stanja.
6. Farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju poremećaja ili stanja koje se bira iz grupe koja obuhvaća autoimuna oboljenja, akutna i kronična inflamatorna stanja, alergijska stanja, infekcije vezana sa inflamacijom, viroze, odbacivanje transplatacijskog tkiva, aterosklerozu, restenozu, HIV infekciju i granulomatozu kod sisavaca, naznačen time što obuhvaća anatagonizirajuće efikasnu CCR1 količinu spoja prema zahtjevu 1 koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji takvog poremećaja ili stanja, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
7. Farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju poremećaja ili stanja koje se može tretirati ili preventirati pomoću antagonizacije CCR1 recetora kod sisavaca, naznačen time što obuhvaća anatagonizirajuće efikasnu CCR1 količinu spoja prema zahtjevu 1 koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji takvog poremećaja ili stanja, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7380198P | 1998-02-05 | 1998-02-05 | |
| PCT/IB1999/000067 WO1999040061A2 (en) | 1998-02-05 | 1999-01-18 | Novel dihydroxyhexanoic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20000529A2 true HRP20000529A2 (en) | 2001-08-31 |
| HRP20000529B1 HRP20000529B1 (en) | 2004-12-31 |
Family
ID=22115885
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20000529 HRP20000529B1 (en) | 1998-02-05 | 2000-08-04 | Novel dihydroxyhexanoic acid derivatives |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1051405B1 (hr) |
| JP (1) | JP3693916B2 (hr) |
| KR (1) | KR100385529B1 (hr) |
| CN (1) | CN1177834C (hr) |
| AP (1) | AP992A (hr) |
| AR (1) | AR016175A1 (hr) |
| AT (1) | ATE337307T1 (hr) |
| AU (1) | AU752407B2 (hr) |
| BG (1) | BG104726A (hr) |
| BR (1) | BR9907655A (hr) |
| CA (1) | CA2320388C (hr) |
| DE (1) | DE69932920T2 (hr) |
| DZ (1) | DZ2717A1 (hr) |
| EA (1) | EA003137B1 (hr) |
| ES (1) | ES2268847T3 (hr) |
| GT (1) | GT199900011A (hr) |
| HK (1) | HK1034969A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20000529B1 (hr) |
| HU (1) | HUP0100832A3 (hr) |
| IL (1) | IL137330A0 (hr) |
| IS (1) | IS5562A (hr) |
| MA (1) | MA26603A1 (hr) |
| MY (1) | MY133125A (hr) |
| NO (1) | NO20003965D0 (hr) |
| NZ (1) | NZ505724A (hr) |
| OA (1) | OA11448A (hr) |
| PA (1) | PA8467301A1 (hr) |
| PE (1) | PE20000243A1 (hr) |
| PL (1) | PL342817A1 (hr) |
| SK (1) | SK11262000A3 (hr) |
| TN (1) | TNSN99013A1 (hr) |
| TR (1) | TR200002248T2 (hr) |
| TW (1) | TW470744B (hr) |
| UA (1) | UA57824C2 (hr) |
| WO (1) | WO1999040061A2 (hr) |
| YU (1) | YU47100A (hr) |
| ZA (1) | ZA99873B (hr) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1152752A1 (en) * | 1999-01-29 | 2001-11-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods for preventing graft rejection and ischemia-reperfusion injury |
| EP1204643B1 (en) * | 1999-08-20 | 2008-06-04 | Dow AgroSciences LLC | Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation |
| EP1498417A1 (en) * | 2000-02-04 | 2005-01-19 | Pfizer Products Inc. | Heterocyclic amide derivatives |
| CA2399214A1 (en) | 2000-02-04 | 2001-08-09 | Matthew Frank Brown | Novel heterocyclic amide derivatives |
| US6740636B2 (en) | 2000-07-31 | 2004-05-25 | Schering Aktiengesellschaft | Non-peptide CCR1 receptor antagonists in combination with cyclosporin A for the treatment of heart transplant rejection |
| US6746856B2 (en) | 2000-08-09 | 2004-06-08 | Pfizer Inc. | Microbial conversion of bicyclic heteroaromatic compounds |
| EA006777B1 (ru) | 2001-06-22 | 2006-04-28 | Пфайзер Продактс Инк. | Фармацевтические композиции адсорбатов аморфного лекарственного средства |
| ATE444060T1 (de) | 2001-06-22 | 2009-10-15 | Pfizer Prod Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend dispersionen aus arzneistoffen und neutralen polymeren |
| EP1269994A3 (en) * | 2001-06-22 | 2003-02-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
| DE10152351B4 (de) * | 2001-10-18 | 2005-09-22 | Schering Ag | Feste Arzneimittelformulierung für ein Piperazinharnstoffderivat |
| ES2305434T3 (es) | 2002-02-01 | 2008-11-01 | Pfizer Products Inc. | Composiciones framaceuticas de dispersiones amorfas de farmacos y materiales que forman microfases lipofilas. |
| CA2484342A1 (en) * | 2002-05-14 | 2003-11-20 | Pfizer Products Inc. | Methods for manufacture of dihydro-furan-2-one derivatives |
| BR0309930A (pt) * | 2002-05-14 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Derivados do ácido dihidroxihexanóico, seus intermediários e métodos de produção |
| EP1539715A1 (en) * | 2002-08-12 | 2005-06-15 | Pfizer Products Inc. | Crystal forms of quinoxaline-2-carboxylic acid 4-carbamoyl- 1-(3-fluorobenzyl)-2,7-dihydroxy-7-methyl-octyl -amide |
| WO2004014342A1 (en) | 2002-08-12 | 2004-02-19 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of semi-ordered drugs and polymers |
| US20040097554A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-20 | Pfizer Inc | Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives as immonomodulatory agents |
| US20040087571A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-06 | Pfizer Inc | Methods of using CCR1 antagonists as immunomodulatory agents |
| MXPA06001417A (es) | 2003-08-04 | 2006-05-15 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas de adsorbatos de farmacos amorfos y materiales que forman microfases lipofilas. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4923864A (en) * | 1987-12-15 | 1990-05-08 | Pfizer Inc. | Certain heterocyclic-hexanamides useful for treating hypertension |
| ATE220661T1 (de) * | 1994-10-19 | 2002-08-15 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Antivirale ether von aspartat-protease-substrat- isosteren |
| DE19708106A1 (de) * | 1997-02-28 | 1998-09-03 | Bosch Gmbh Robert | Einrichtung und Verfahren zur Information über Verkehrsstörungen |
-
1999
- 1999-01-18 BR BR9907655-1A patent/BR9907655A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-01-18 IL IL13733099A patent/IL137330A0/xx unknown
- 1999-01-18 WO PCT/IB1999/000067 patent/WO1999040061A2/en active IP Right Grant
- 1999-01-18 PA PA19998467301A patent/PA8467301A1/es unknown
- 1999-01-18 UA UA2000074534A patent/UA57824C2/uk unknown
- 1999-01-18 TR TR2000/02248T patent/TR200002248T2/xx unknown
- 1999-01-18 NZ NZ505724A patent/NZ505724A/xx unknown
- 1999-01-18 CA CA002320388A patent/CA2320388C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-18 EP EP99900098A patent/EP1051405B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-18 DE DE69932920T patent/DE69932920T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-18 SK SK1126-2000A patent/SK11262000A3/sk unknown
- 1999-01-18 YU YU47100A patent/YU47100A/sh unknown
- 1999-01-18 AT AT99900098T patent/ATE337307T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-01-18 PL PL99342817A patent/PL342817A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-01-18 AU AU17789/99A patent/AU752407B2/en not_active Ceased
- 1999-01-18 JP JP2000530493A patent/JP3693916B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-18 KR KR10-2000-7008561A patent/KR100385529B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-01-18 EA EA200000741A patent/EA003137B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-01-18 CN CNB998027138A patent/CN1177834C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-18 ES ES99900098T patent/ES2268847T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-18 HU HU0100832A patent/HUP0100832A3/hu unknown
- 1999-01-27 GT GT199900011A patent/GT199900011A/es unknown
- 1999-02-01 PE PE1999000071A patent/PE20000243A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-02-01 TW TW088101505A patent/TW470744B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-02-03 MY MYPI99000363A patent/MY133125A/en unknown
- 1999-02-03 MA MA25448A patent/MA26603A1/fr unknown
- 1999-02-03 DZ DZ990018A patent/DZ2717A1/xx active
- 1999-02-03 AR ARP990100443A patent/AR016175A1/es unknown
- 1999-02-03 TN TNTNSN99013A patent/TNSN99013A1/fr unknown
- 1999-02-04 AP APAP/P/1999/001457A patent/AP992A/en active
- 1999-02-04 ZA ZA9900873A patent/ZA99873B/xx unknown
-
2000
- 2000-07-14 IS IS5562A patent/IS5562A/is unknown
- 2000-07-28 OA OA1200000214A patent/OA11448A/en unknown
- 2000-08-04 HR HR20000529 patent/HRP20000529B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-04 NO NO20003965A patent/NO20003965D0/no not_active Application Discontinuation
- 2000-08-29 BG BG104726A patent/BG104726A/xx unknown
-
2001
- 2001-08-15 HK HK01105717A patent/HK1034969A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3771591B2 (ja) | ヘテロアリールヘキサン酸アミド誘導体、それらの製造法およびそのＣＣＲ１レセプターと結合するＭＩＰ−１αの選択的な阻害剤としてのそれらの使用 | |
| HRP20000529A2 (en) | Novel dihydroxyhexanoic acid derivatives | |
| JP2718595B2 (ja) | キノキサリン類およびその製法 | |
| US6673801B1 (en) | Dihydroxyhexanoic acid derivatives | |
| AU2699701A (en) | Heterocyclic amide derivatives | |
| MXPA00007690A (en) | Novel dihydroxyhexanoic acid derivatives | |
| NZ523610A (en) | A method of treating inflammatory conditions in a non-human mammal comprising administration of dihydroxyhexanoic acid derivatives | |
| CZ20002760A3 (cs) | Nové deriváty dihydroxyhexanové kyseliny a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| US6858744B2 (en) | Dihydoxyhexanoic acid derivatives, their intermediates, and methods of making | |
| US20020198207A1 (en) | Novel Hexanoic acid derivatives | |
| CZ9902904A3 (cs) | Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsoby léčení nebo prevence | |
| MXPA99007887A (en) | Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives, their preparation and their use as selective inhibitors of mip-1-alpha binding to its ccr1 receptor | |
| KR20050046005A (ko) | 퀴녹살린-2-카르복실산[4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드의 결정형 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| B1PR | Patent granted | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20050120 Year of fee payment: 7 |
|
| PBON | Lapse due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20060119 |