KR20050046005A - 퀴녹살린-2-카르복실산[4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드의 결정형 - Google Patents

퀴녹살린-2-카르복실산[4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드의 결정형 Download PDF

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존 찰스 캐쓰
젱 제인 리
젱옹 브라이언 리
에릭 브록 맥엘로이
클리포드 나타니엘 멜츠
크리스토퍼 스탠리 포스
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화이자 프로덕츠 인크.
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Abstract

본 발명은 CCR1 수용체를 길항함으로써 장애 또는 상태를 치료하거나 예방하는 데에 유용한 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드의 결정형 및 그의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.

Description

퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드의 결정형 {CRYSTAL FORMS OF QUINOXALINE-2-CARBOXYLIC ACID [4-CARBAMOYL-1-(3-FLUOROBENZYL)-2,7-DIHYDROXY-7-METHYL-OCTYL]-AMIDE}
본 발명은 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드의 결정형 및 그의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시- 7-메틸-옥틸]-아미드는 화학식 C26H31FN404 및 하기 구조식 (Ia-3)을 갖는다:
.
이의 합성은 본 발명의 양수인에게 공동 양도된 동시 계류 중인 1998년 2월 5일자로 출원된 미국 특허 출원 제09/380,269호 및 1999년 1월 18일자로 출원된 미국 특허 출원 제09/403,218호에 기재되어 있으며, 상기 특허 출원 모두는 그의 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참고로 혼입된다.
퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드는 자가면역 질환 (예를 들어 류마티스성 관절염, 제1형 당뇨 (최근의 발병), 염증성 장 질환, 시각 신경염, 건선, 다발 경화증, 류마티스성 다발성근육통, 포도막염 및 맥관염), 급성 및 만성 염증 상태 (예를 들어 골관절염, 성인 호흡 곤란 증후군, 유아의 호흡 곤란 증후군, 허혈 재관류 손상 및 사구체신염), 알러지 상태 (예를 들어 천식 및 아토피 피부염), 염증과 관련된 감염 (예를 들어 바이러스 염증 (인플루엔자 및 간염을 포함함) 및 귈리안-바레(Guillian-Barre)), 이식 조직 거부 (만성 및 급성), 기관 거부 (만성 및 급성), 죽상경화증, 재협착, HIV 감염성 (공동수용체 사용) 및 육아종병 (사르코이드증, 나병 및 결핵을 포함함)의 치료 또는 예방에 유용하다.
발명의 요약
본원에서 실시되고 광범위하게 기재된 바와 같이, 한 측면에서, 본 발명은 대략 5.1, 8.8, 10.1, 13.3, 15.1, 17.5, 18.2, 19.5, 20.2, 20.8, 22.0, 22.6, 23.2, 24.2, 25.3, 26.3, 26.8, 28.2, 33.3 및 38.6에서의 2-쎄타 각도로 표현되는 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로-벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 A의 결정형에 관한 것이다.
본 발명의 상기 측면의 한 바람직한 실시양태에서, 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로-벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드의 결정형은 대략 10.1, 13.3, 17.5, 18.2 및 22.0에서의 2-쎄타 각도로 표현되는 고강도 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 제2 측면은 대략 39.0, 38.4, 32.6, 30.4, 28.5 및 26.4에서의 백만분율로 표현되는 화학적 이동을 포함하는 고상 핵자기 공명 스펙트럼 패턴을 갖는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로-벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드의 결정형에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로-벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드의 결정형은 약 30℃에서 약 300℃까지 1분 당 약 5℃의 가열 속도를 이용할 때 개시 온도가 대략 139℃인 흡열 사건을 포함하는 시차 주사 열량계 열분석도를 갖는다.
본 발명의 제3 측면은 대략 6.0, 7.4, 11.0, 13.8, 14.2, 14.8, 15.3, 15.7, 16.1, 16.6, 17.8, 18.6, 19.3, 20.9, 21.1, 21.6, 22.1, 23.1, 25.0, 26.1, 27.0, 27.3, 28.1, 28.7, 29.7, 31.2 및 32.4에서의 2-쎄타 각도로 표현되는 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로-벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 B의 결정형에 관한 것이다.
제4 측면에서, 본 발명은 대략 40.9, 38.3, 34.8, 31.4 및 26.4에서의 백만분율로 표현되는 화학적 이동을 포함하는 고상 핵자기 공명 스펙트럼 패턴을 갖는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로-벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드의 결정형에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로-벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드의 결정형은 약 30℃에서 약 300℃까지 1분 당 약 5℃의 가열 속도를 이용할 때 개시 온도가 대략 160℃인 흡열 사건을 포함하는 시차 주사 열량계 열분석도를 갖는다.
제5 측면에서, 본 발명은 대략 4.6, 7.4, 8.4, 10.8, 11.9, 12.6, 13.4, 14.1, 14.8, 15.6, 16.4, 17.4, 17.8, 18.1, 18.7, 19.0, 19.7, 20.6, 21.1, 21.7, 22.1, 22.6, 23.1, 24.1, 24.5, 25.0, 25.6, 26.2, 27.3, 27.7, 28.3, 29.0, 30.3, 30.6, 31.0, 32.1, 32.6, 33.3, 34.1, 34.4, 35.4, 35.7, 37.2, 38.4 및 39.3에서의 2-쎄타 각도로 표현되는 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로-벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 C의 형태에 관한 것이다.
한 바람직한 실시양태는 약 30℃에서 약 300℃까지 1분 당 약 5℃의 가열 속도를 이용할 때 개시 온도가 약 154℃인 흡열 사건을 포함하는 시차 주사 열량계 열분석도를 갖는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로-벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드의 결정형을 포함한다.
본 발명의 제6 측면은 6.0, 7.3, 8.1, 8.6, 10.0, 10.3, 10.7, 12.1, 12.5, 13.2, 13.5, 15.1, 15.9, 16.8, 17.4, 17.8, 18.2, 18.8, 19.4, 20.0, 20.8, 21.1, 21.8, 22.0, 22.9, 23.7, 24.4, 25.0, 25.4, 25.7, 26.3, 27.0, 27.5, 29.7, 30.3, 32.1, 35.4 및 36.9에서의 2-쎄타 각도로 표현되는 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로-벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 D의 결정형에 관한 것이다.
바람직한 실시양태는 약 30℃에서 약 300℃까지 1분 당 약 5℃의 가열 속도를 이용할 때 개시 온도가 약 156℃인 흡열 사건을 포함하는 시차 주사 열량계 열분석도를 갖는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로-벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드의 결정형을 포함한다.
제7 측면에서, 본 발명은 대략 5.9, 7.6, 9.2, 12.0, 13.9, 14.3, 15.2, 16.0, 16.6, 17.3, 17.7, 18.0, 18.5, 19.4, 20.1, 20.6, 21.2, 21.9, 22.3, 22.8, 23.4, 24.3, 24.9, 25.4, 26.0, 26.5, 28.0, 28.7, 29.2, 29.8, 30.9, 32.3, 33.6, 33.9, 35.6, 37.3 및 37.6에서의 2-쎄타 각도로 표현되는 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로-벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 E의 결정형에 관한 것이다.
한 바람직한 실시양태는 대략 15.2, 16.6, 18.5, 20.6 및 21.2에서의 2-쎄타 각도로 표현되는 고강도 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로-벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드의 결정형을 포함한다.
제8 측면에서, 본 발명은 대략 40.8, 37.3, 35.5, 30.4, 27.6 및 26.0에서의 백만분율로 표현되는 화학적 이동을 포함하는 고상 핵자기 공명 스펙트럼 패턴을 갖는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로-벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드의 결정형에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 약 30℃에서 약 300℃까지 1분 당 약 5℃의 가열 속도를 이용할 때 개시 온도가 약 163℃인 흡열 사건을 포함하는 시차 주사 열량계 열분석도를 갖는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로-벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드의 결정형을 포함한다.
본 발명의 제9 측면은 대략 5.4, 7.8, 10.8, 14.7, 15.6, 15.9, 16.6, 17.4, 18.1, 18.7, 20.1, 20.6, 21.8, 22.3, 24.2, 25.4, 25.8, 26.6, 29.8 및 31.4에서의 2-쎄타 각도로 표현되는 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로-벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 F의 결정형에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로-벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드의 결정형은 약 30℃에서 약 300℃까지 1분 당 약 5℃의 가열 속도를 이용할 때 개시 온도가 약 188℃인 흡열 사건을 포함하는 시차 주사 열량계 열분석도를 갖는다.
제10 측면에서, 본 발명은 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E 또는 형태 F를 포함하는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로-벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드의 결정형에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로-벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드의 결정형에 관한 것이며, 상기 결정은 C26H31N404F의 실험식; 약 482.55의 화학식량; 약 298(2) K의 융점; 약 1.54178 Å의 파장; 사방정계 결정계; 공간군 P2(1)2(1)2(1); a 약 6.7678(2) Å α= 90°, b 약 12.6136(3) Å β= 90°, 및 c 약 29.4200(7) Å γ= 90°의 단위 셀 치수; 약 2511.48(11) Å3의 부피 및 4의 Z를 갖는다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 CCR1 수용체를 길항함으로써 치료하거나 예방할 수 있는 장애 또는 상태에 유효한 상기 언급된 측면 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 대상체에서 상기 장애 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위한 제약 조성물을 포함한다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증 상태, 알러지 상태, 염증 및 바이러스와 관련된 감염, 이식 조직 거부, 죽상경화증, 재협착, HIV 감염성 및 육아종으로부터 선택된 장애 또는 상태에서 유효한 상기 언급된 측면 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 대상체에서 상기 장애 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위한 제약 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 상기 언급된 측면 중 어느 하나의 화합물의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CCR1 수용체를 길항함으로써 치료하거나 예방할 수 있는 장애 또는 상태를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 상기 언급된 측면 중 어느 하나의 화합물의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증 상태, 알러지 상태, 염증 및 바이러스와 관련된 감염, 이식 조직 거부, 죽상경화증, 재협착, HIV 감염성 및 육아종으로부터 선택된 장애 또는 상태를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 a) 메탄올 및 염화메틸렌의 용매 혼합물 중에서 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 유리 염기를 혼합하여 혼합물 1을 생성하는 단계; b) 혼합물 1을 증류하여 메탄올을 실질적으로 제거하여 혼합물 2를 형성하는 단계; 및 c) 혼합물 2를 에틸 아세테이트를 포함하는 용매계 중에서 결정화하는 단계를 포함하는, 결정질 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드의 제조 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 용매계는 메탄올을 추가로 포함하고, 단계 (c)는 용매계에서 혼합물 2의 슬러리를 생성하고 증류에 의해 메탄올을 실질적으로 제거함으로써 수행한다.
상기 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명은 모두 단지 예시이고 설명이며, 청구되는 것과 같이 본 발명을 제한하지 않음을 이해해야 한다.
도 1은 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 A에 대한 대표적인 분말 X-선 회절 패턴이다 (수직축: 강도 (갯수); 수평축: 2-쎄타 (각도)).
도 2는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 A의 대표적인 시차 주사 열량계 열분석도이다 (주사 속도: 1분 당 5℃; 수직축: 열류 (mW); 수평축: 온도(℃)).
도 3은 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 B에 대한 대표적인 분말 X-선 회절 패턴이다 (수직축: 강도 (갯수); 수평축: 2-쎄타 (각도)).
도 4는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 B의 대표적인 시차 주사 열량계 열분석도이다 (주사 속도: 1분 당 5℃; 수직축: 열류 (mW); 수평축: 온도(℃)).
도 5는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 C에 대한 대표적인 분말 X-선 회절 패턴이다 (수직축: 강도 (갯수); 수평축: 2-쎄타 (각도)).
도 6은 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 C의 대표적인 시차 주사 열량계 열분석도이다 (주사 속도: 1분 당 5℃; 수직축: 열류 (mW); 수평축: 온도(℃)).
도 7은 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 D에 대한 대표적인 분말 X-선 회절 패턴이다 (수직축: 강도 (갯수); 수평축: 2-쎄타 (각도)).
도 8은 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 D의 대표적인 시차 주사 열량계 열분석도이다 (주사 속도: 1분 당 5℃; 수직축: 열류 (mW); 수평축: 온도(℃)).
도 9는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 E에 대한 대표적인 분말 X-선 회절 패턴이다 (수직축: 강도 (갯수); 수평축: 2-쎄타 (각도)).
도 10은 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 E의 대표적인 시차 주사 열량계 열분석도이다 (주사 속도: 1분 당 5℃; 수직축: 열류 (mW); 수평축: 온도(℃)).
도 11은 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 F에 대한 대표적인 분말 X-선 회절 패턴이다 (수직축: 강도 (갯수); 수평축: 2-쎄타 (각도)).
도 12는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 F의 대표적인 시차 주사 열량계 열분석도이다 (주사 속도: 1분 당 5℃; 수직축: 열류 (mW); 수평축: 온도(℃)).
도 13은 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 E의 계산된 분말 X-선 회절 패턴 및 대표적인 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다 (수직축: 강도 (갯수); 수평축: 2-쎄타 (각도)).
도 14는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 A에 대한 대표적인 13C 고상 핵자기 공명 스펙트럼이다 (수직축: 강도 (갯수); 수평축: 화학적 이동 (δ-눈금), ppm 단위).
도 15는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 B에 대한 대표적인 13C 고상 핵자기 공명 스펙트럼이다 (수직축: 강도 (갯수); 수평축: 화학적 이동 (δ-눈금), ppm 단위)
도 16은 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 E에 대한 대표적인 13C 고상 핵자기 공명 스펙트럼이다 (수직축: 강도 (갯수); 수평축: 화학적 이동 (δ-눈금), ppm 단위)
도 17은 단결정 X-선으로부터 유도된 바와 같은 형태 E의 절대 형상을 도시한다 (표 1-B, 1-C 및 1-D를 바탕으로 한 원자 좌표).
본원에 포함되는 하기 본 발명의 예시적인 실시양태의 상세한 설명 및 실시예를 참고하여 본 발명을 더욱 쉽게 이해할 수 있다.
본 발명의 결정형 및 방법을 개시하고 기재하기 전에, 본 발명은 특정한 합성 방법에 제한되지 않고 당연히 변화될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정 실시양태를 기재하기 위한 목적이며 이에 제한되는 것으로 의도되지 않음을 이해해야 한다.
본 명세서 및 후술하는 청구항에서는 다수의 용어에 대해 언급할 것이며, 이들 용어는 하기 의미를 갖는 것으로 정의될 것이다:
"제약상 허용되는"은 생물학적으로나 또는 달리 바람직하지 않지 아니한 물질, 즉, 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하거나, 함유되어 있는 제약 조성물의 다른 성분들 중 임의의 것과 해로운 방식으로 상호작용하지 않으면서, 선택된 화합물과 함께 개체에게 투여할 수 있는 물질을 의미한다.
"보호된 아민" 및 "보호된 아미노"는 수소 원자 중 하나가 보호기 (P)로 대체된 아민기를 의미한다. 임의의 적합한 보호기를 아민 보호에 사용할 수 있다. 적합한 보호기로는 카르보벤질옥시, t-부톡시 카르보닐 또는 9-플루오레닐-메틸렌옥시 카르보닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "대상체"는 개체를 의미한다. 바람직하게는, 대상체는 영장류와 같은 포유동물이고, 더욱 바람직하게는 인간이다. 따라서, "대상체"에는 가정용 동물 (예를 들어 고양이, 개 등), 가축 (예를 들어 소, 말, 돼지, 양, 염소 등) 및 실험실용 동물 (예를 들어 마우스, 토끼, 래트, 기니 피그 등)이 포함될 수 있다.
일반적으로, "유효량" 또는 "유효 투여량"은 원하는 결과(들) (상태의 치료 또는 예방)을 달성하기 위해 필요한 양을 의미한다. 당업자는 효력 및 그에 따른 "유효량"이 본 발명에 사용되는 다양한 화합물에 대해 달라질 수 있음을 인식할 것이다. 당업자는 화합물의 효력을 쉽게 평가할 수 있을 것이다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 기재되고 청구된 수치는 대략적인 값이다. 상기 값 내에서의 변화는 다른 인자들 중에서 기구 보정, 기구 오류, 물질의 순도, 결정 크기 및 샘플 크기에 영향 받을 수 있다. 또한, 여전히 동일한 결과를 얻으면서도 변화가 가능할 수 있다. 예를 들어, X-선 회절 값은 일반적으로 ±0.2 2-쎄타 각도, 바람직하게는 ±0.2 2-쎄타 각도 이내로 정확하다. 유사하게, DSC 결과는 전형적으로 약 2℃, 바람직하게는 1.5℃ 이내로 정확하다. 또한, 13C ss-NMR 결과는 일반적으로 약 ±0.2 ppm 이내로 정확하다.
화합물의 결정질 상태는 단결정 구조 및 분말 결정 X-선 회절 패턴을 비롯한 몇몇 결정학적 파라미터에 의해 기재될 수 있다. 이러한 결정질 기재는 화합물이 한 종류 이상의 결정형을 가질 수 있기 때문에 유리하다. 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로-벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드의 6개 이상의 결정형 (형태 A, B, C, D, E 및 F)이 존재한다는 것이 밝혀졌다.
결정형을 기재하고 구별하기 위해서, 본 발명에서는 몇몇 결정 파라미터를 확인한다: 형태 E는 단결정 X-선 분석으로 검사하였고; 형태 A 내지 F는 분말 X-선 회절 및 시차 주사 열량계 (DSC)로 검사하였고; 형태 A, B 및 E는 고상 핵자기 공명 (NMR)으로 검사하였다. X-선 분말 회절 패턴의 이론에 대한 논의는 문헌 [Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, MacMillan Co., New York, N.Y. (1968)]에서 발견할 수 있으며, 상기 문헌은 그의 전문이 모든 목적을 위해 참고로 혼입된다.
형태 E는 실온에서 열역학적으로 가장 안정한 결정형이고, 정제 개발을 위한하나의 바람직한 결정형이다. 대표적인 결정을 조사하고, 1Å 데이타 세트 (최대 sin Θ/λ= 0.5)를 브루커(Bruker) 2k CCD/R 회절분석기로 수집하였다. 원자 산란 인자는 X-선 결정학에 대한 국제적인 표 (International Tables for X-Ray Crystallography, Vol. IV, pp. 55, 99, 149 Birmingham: Kynoch Press, 1974.)로부터 얻었다. 모든 결정학적 계산은 SHELXTL 시스템 (SHELXTL, 버전 5.1, 브루커 AXS, 1997.)으로 용이하게 수행하였다. 모든 회절분석기 데이타를 실온에서 수집하였다. 적절한 결정, 데이타 수집, 및 보정(refinement)을 표 1-A에 요약하였다.
시험 구조를 직접적인 방법으로 얻었다. 상기 시험 구조를 일상적으로 보정하였다. 가능한 위치에서는 수소 위치를 계산하였다. 메틸 수소 및 질소 및 산소상의 수소를 차별 포리어(Fourier) 기술로 위치시켰다. 수소 파라미터를 구조 인자 계산에 더하였으나, 보정하지는 않았다. 최소 자승 보정법의 최종 주기에서 계산된 이동은 모두 상응하는 표준 편차의 0.1 미만이었다. 최종 R-인덱스는 3.36％였다. 최종 차별 포리어를 통해 전자 밀도의 누락 또는 잘못된 위치가 없는 것으로 나타났다.
보정된 구조를 SHELXTL 플롯팅 패키지를 이용하여 플롯팅하였으나, 적합한 "무거운 원자"가 구조 내에 존재하지 않으므로, 절대 형상은 상기 분석에서 결정되지 않았다. 좌표, 거리 및 각도는 표 1B 내지 1D에서 이용가능하다.
형태 E의 단결정 X-선 결정학 분석
확인 코드 F804
실험식 C26H31N404F
화학식량 482.55
온도 298(2) K
파장 1.54178 Å
결정계 사방정계
공간군 P2(1)2(1)2(1)
단위 셀 치수 a = 6.7678(2) Å α= 90°b = 12.6136(3) Å β= 90°c = 29.4200(7) Å γ= 90°
부피 2511.48(11) Å3
Z (단위 셀 당 화학식 단위의 수) 4
밀도 (계산치) 1.276 Mg/m3
흡수 계수 0.759 mm-1
F(000) 1024
결정 크기 0.03 x 0.06 x 0.15 mm3
수집된 반사 5416
독립적 반사 2024 [R(int) = 0.0519]
흡수 조정 없음
보정법 F2에서의 풀-매트릭스(Full-matrix) 최소자승법
데이타/금지/파라미터 2024/0/329
F2에서의 적합도 0.782
최종 R 인덱스 [l > 2시그마(I)] R1 = 0.0336, wR2 = 0.0789
절대 구조 파라미터 0.4(3)
흡광 계수 0.0026(3)
가장 큰 차이의 피크 및 홀 0.096 및 -0.101 e.Å-3
단결정 X-선 분석의 결과는 그 명칭이 암시하는 바와 같이 X-선 빔에 위치하는 하나의 결정으로 제한된다. 분말 결정의 수집시의 결정학 데이타는 분말 X-선 회절을 제공한다. 형태 A 내지 F는 특유의 분말 X-선 회절 패턴을 가진다. 형태 A 내지 F의 분말 X-선 회절 패턴을 각각 도 1, 3, 5, 7, 9 및 11에 도시한다. 분말 X-선 회절을 수행한 실험 조건은 하기와 같다: Cu 양극; 파장 1: 1.54056; 파장 2: 1.54439 (상대 강도: 0.500); 범위 # 1 - 커플링됨: 3.000 내지 40.000; 단계 크기: 0.040; 단계 시간: 1.00; 평활화 폭: 0.300; 및 역치: 1.0.
분말 X-선 회절 패턴은 특정한 결정형을 확인하는 데에 유용한 고강도 피크를 나타낸다. 그러나, 상대 강도는 결정 크기 및 형태를 비롯한, 그러나 이에 제한되지 않는 몇몇 인자에 따라 달라진다. 이에 따라, 상대 강도값은 샘플에 따라 변화될 수 있다. 분말 X-선 회절값은 일반적으로 기구의 약간의 변화 및 시험 조건 때문에 ±0.2 2-쎄타 각도 이내로 정확하다. 결정형 각각에 대한 분말 X-선 회절 패턴 또는 회절 피크들의 집단은 특징지어지지 않은 결정에 대하여 비교하기 위한 정성 시험을 제공한다. 상대 강도가 5％를 초과하는 것으로 검출되는 회절 피크를 표 2 내지 7에 제시한다.
또한, 각 형태는 2-쎄타에서 고강도 피크를 갖는다:
형태 A: 10.1, 13.3, 17.5, 18.2 및 22.0
형태 B: 7.4, 11.0, 17.8, 23.1 및 26.1
형태 C: 16.4, 17.8, 18.1, 18.7 및 19.7
형태 D: 6.0, 16.8, 18.2, 18.8 및 20.0
형태 E: 15.2, 16.6, 18.5, 20.6 및 21.2
형태 F: 5.4, 15.6, 15.9, 18.1 및 22.3
단결정 구조 데이타는 결정형의 셀 치수 및 공간군을 제공한다. 이들 파라미터는 상기 결정형의 이상적인 분말 패턴을 가장하기 위한 근거로서 사용된다. SHELXTL 플러스 컴퓨터 프로그램 (Reference Manual by Siemens Analytical X-ray Instrument, Chapter 10, p.179-181, 1990)을 이용하여 계산을 수행할 수 있다. 계산한 분말 X-선 회절 패턴 및 실험한 대표적인 분말 X-선 회절 패턴을 비교하여 분말 샘플이 지정된 단결정 구조와 상응하는 지의 여부를 확인한다. 상기 절차는 결정형 E에서 수행하였으며, 계산한 분말 X-선 회절 패턴과 실험한 대표적인 분말 X-선 회절 패턴 사이의 조화는 분말 샘플과 상응하는 단결정 구조 사이의 일치를 나타낸다 (도 13 및 표 1, 6 및 8 참고). 표 8은 단결정 데이타를 기준으로 하는 형태 E의 계산된 회절 피크를 제공한다.
TA 인스트루먼츠(Instruments) DSC2920 또는 메틀러(Mettler) DSC 821에서 시차 주사 열량계 (DSC) 분석을 수행하고, 인듐으로 보정하였다. 바늘구멍이 있는 알루미늄 팬에서 물질 2 내지 4 mg을 칭량하여 DSC 샘플을 제조하였다. 샘플을 약 30℃에서 약 300℃까지 1분 당 5℃의 속도로 질소하에 가열하였다. 용융 흡열의 개시 온도를 융점으로 보고하였다. 형태 A 내지 F에 대한 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도를 각각 도 2, 4, 6, 8, 10 및 12에 나타낸다. 용융 흡열의 개시 온도는 다른 인자 중에서도 가열 속도, 샘플의 순도, 결정 크기 및 샘플 크기에 따라 달라진다. 전형적으로, DSC 결과는 약 ±2℃, 바람직하게는 ±1.5℃ 이내로 정확하다. 열분석도를 하기와 같이 해석할 수 있다.
도 2를 참고하면, 형태 A는 개시 온도가 약 139℃인 하나의 주요 흡열을 나타낸다.
도 4를 참고하면, 형태 B는 개시 온도가 약 160℃인 흡열을 나타낸다.
도 6을 참고하면, 형태 C는 개시 온도가 약 154℃인 흡열을 나타낸다.
도 8을 참고하면, 형태 D는 개시 온도가 약 156℃인 하나의 주요 흡열을 나타낸다.
도 10을 참고하면, 형태 E는 개시 온도가 약 163℃인 흡열을 나타낸다.
도 12를 참고하면, 형태 F는 개시 온도가 약 188℃인 하나의 주요 흡열을 나타낸다.
13C 고상 핵자기 공명 (ss-NMR)은 각각의 결정형에 대해 독특한 13C 화학적 이동 스펙트럼을 제공한다. 형태 A, B 및 E를 ss-NMR로 분석하여 각각 도 14, 15 및 16에 도시하였다. ss-NMR을 수행한 실험 조건은 하기와 같다: 125 MHz 13C 진동수에 상응하는 11.75 T 분광계 (미국 매사추세츠주 빌러리카 소재의 브루커 바이오스핀, 인크.(Bruker Biospin, Inc.) 제품)로 수집하고, 주변 온도 및 압력에서 작동하는 교차-편광 마법각 회전 (CPMAS) 프로브를 이용하여 수득함. 최대 속도가 15 kHz인 4 mm BL 브루커 프로브를 사용하여 샘플 75 mg을 공급하였다. 데이타를 5.0 Hz의 지수선 확장 함수로 처리하였다. 100 kHz의 양성자 탈커플링을 이용하였다. 충분한 갯수의 수득치를 평균내어 모든 피크에 대한 적절한 신호-대-잡음 비율을 수득하였다. 전형적으로는, 대략 2-시간의 총 획득 시간에 상응하는 4.5초의 재순환 지연으로 1500개의 주사(scan)를 획득하였다. 표준 NMR 판매업자 관습에 따라 KBr 분말을 이용하여 마법각을 조정하였다. 29.5 ppm에서의 아다만탄 (ADMNT)의 업-필드 공명과 관련하여 스펙트럼을 참고하였다. 스펙트럼 창(window)은 최소로 220 내지 -10 ppm의 스펙트럼 구역을 포함하였다. 약 0 내지 50 ppm과 약 110 내지 180 ppm 사이의 13C 화학적 이동은 결정형을 확인하는 데에 유용할 수 있다. 화학적 이동 데이타는 다른 인자 중에서도 시험 조건 (즉, 회전 속도 및 샘플 고정대), 참고 물질 및 데이타 처리 파라미터에 따라 달라진다. 전형적으로, ss-NMR 결과는 약 ±0.2 ppm 이내로 정확하다.
형태 A, B 및 E의 13C 화학적 이동을 표 9에 나타낸다.
결정질 형태 A 내지 F를 임의의 적합한 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 형태 A는 반수화물이고, 이에 따라 물 대략 1.5 중량％를 보유한다. 형태 B, C, D, E 및 F는 모두 실질적으로 무수물이다. 용매계로부터 유리 염기를 결정화하는 것은 약 20℃ 내지 약 용매 환류 온도 사이의 온도에서 수행한다.
형태 B는 염화메틸렌, 메탄올, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 유리 염기를 결정화함으로써 형성될 수 있다. 메탄올과 같은 용매는 증류에 의해 실질적으로 제거되고, 그로부터 생성물을 결정화한다. 바람직하게는, 결정화를 약 실온 내지 약 45℃에서 수행한다. 결정화된 생성물은 여과 및 원심분리를 비롯한 임의의 적합한 방법을 이용하여 수집할 수 있다. 이어서, 수집된 결정화된 생성물을 바람직하게는 진공하에 약 실온 내지 약 45℃의 온도에서 건조시킨다.
형태 A는 약 실온 내지 약 45℃에서 이소프로필 에테르, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 이소프로판올, 에탄올, 아세톤, 메탄올, 메틸 에틸 케톤, 물, 또는 이들의 혼합물 중에서 형태 B, C, D 또는 F를 재결정화함으로써 형성될 수 있다. 결정화 매질에 물이 존재함으로써 무수 형태 B, C, D 또는 F의 형태 A로의 전환이 촉진된다.
형태 C 및 D는 약 실온에서 아세토니트릴 중에서 및 실온 초과에서, 바람직하게는 약 45℃에서 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 및 메틸 tert-부틸 에테르의 혼합물 중에서 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 유리 염기를 결정화함으로써 형성될 수 있다.
형태 E 및 F는 약 실온 내지 약 45℃에서 에틸 아세테이트 중에서 결정질 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드를 재결정화/재슬러리화함으로써 제조할 수 있다.
화학식 (Ia-3)의 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드는 동시 계류 중인 1998년 2월 5일자로 출원된 미국 특허 출원 제09/380,269호 및 1999년 1월 18일자로 출원된 미국 특허 출원 제09/403,218호에 기재된 바와 같이 제조한다. 추가로, 화학식 (Ia-3)의 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드는 하기 반응식 1 또는 2에 따라 제조할 수도 있다.
퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시- 7-메틸-옥틸]-아미드 (Ia-3)는 반응식 1의 단계 5에 나타낸 바와 같이, 락톤기를 개환하고, 트리플루오로-아세트산 3-(5-{2-(3-플루오로-페닐)-1-[(퀴녹살린-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-1,1-디메틸-프로필 에스테르 (IIa2-3)의 트리플루오로아세테이트기를 가수분해함으로써 형성된다. 이는 약 -10℃ 내지 약 35℃의 온도, 바람직하게는 약 30℃에서 화합물 (IIa2-3)을 유기 용매 중의 무수 암모니아 또는 극성 용매에 첨가된 수산화암모늄 수용액으로서의 암모니아와 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 적합한 용매로는 메탄올, 에탄올, 또는 부탄올과 같은 알콜; 테트라히드로푸란, 글림 또는 디옥산과 같은 에테르; 또는 수성 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물이 포함된다. 용매는 메탄올인 것이 바람직하다. 한 실시양태에서는, 화합물 (IIa2-3)을 암모니아 기체로 포화된 메탄올 중에 용해시킨다. 다른 실시양태에서는, 메탄올 중의 화합물 (IIa2-3)을 실온에서 테트라히드로푸란 중의 수산화암모늄으로 처리한다.
화합물 (IIa2-3)은 반응식 1의 단계 4에서 퀴녹살린-2-카르복실산 {2-(3-플루오로페닐)-1-[4-(3-메틸-부트-2-에닐)-5-옥소-테트라히드로푸란-2-일]-에틸}-아미드 (IIIa2-3)의 알킬렌기를 수화시켜 제조한다. 상기 수화는 임의의 적합한 방법으로 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물 (IIIa2-3)을 실온에서 염화메틸렌 용액 중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜 화합물 (IIa2-3)을 형성한다. 수화가 실온에서 종료되려면 수시간이 소요될 수 있다. 촉매량의 황산을 반응 용액에 첨가하여 반응 속도를 증가시킬 수 있다.
화합물 (IIIa2-3)은 반응식 1의 단계 3에 나타낸 바와 같이, 5-[1-아미노-2-(3-플루오로페닐)-에틸]-3-(3-메틸-부트-2-에닐)-디히드로푸란-2-온, 토실레이트 염 (IVa2-2)과 퀴녹살린-2-카르복실산 또는 퀴녹살린-2-카르보닐클로라이드의 커플링으로 형성된다. 상기 커플링 반응은 일반적으로 약 -30℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행한다. 커플링 반응은 산 관능기를 활성화시키는 커플링 시약으로 수행될 수 있다. 예시적인 커플링 시약으로는 디시클로헥실카르보디이미드/히드록시벤조트리아졸 (DCC/HBT), N-3-디메틸아미노프로필-N'-에틸카르보디이미드 (EDC/HBT), 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (EEDQ), 카르보닐 디이미다졸 (CDI)/디메틸아미노피리딘 (DMAP) 및 디에틸포스포릴시아니드가 포함된다. 커플링은 비활성 용매, 바람직하게는 비양성자성 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 수행한다. 한 바람직한 용매는 염화메틸렌이다. 한 실시양태에서는, 퀴녹살린산을 염화메틸렌, 염화옥살릴 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드와 배합하여 산 염화물 복합체를 형성한다. 화합물 (IVa2-2)를 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 산 염화물 복합체에 첨가하고, 이어서 트리에틸아민에 첨가하여 화합물 (IIIa2-3)을 형성한다.
화합물 (IVa2-2)는 반응식 1의 단계 2에서 {2-(3-플루오로페닐)-1-[4-(3-메틸-부트-2-에닐)-5-옥소-테트라히드로푸란-2-일]-에틸}-t-부톡시카르보닐-보호된 아민 (IVa1-2)의 탈보호로 형성된다. 임의의 적합한 산성 탈보호 반응을 수행할 수 있다. 일례에서, 에틸 아세테이트 중 과량의 p-톨루엔술폰산 수화물을 실온에서 화합물 (IVa1-2)로 도입시킨다. 적합한 용매로는 에틸 아세테이트, 알콜, 테트라히드로푸란 및 이들의 혼합물이 포함된다. 반응은 주변 온도 또는 승온에서 진행할 수 있다. 전형적으로, 반응은 2 내지 12시간 이내에 실질적으로 종료된다. 생성된 화합물 (IVa2-2)를 반응 혼합물로부터 결정화시키고 분리할 수 있고, 가열된 에틸 아세테이트로부터 재결정화함으로써 불순물을 제거하기 위해서 추가로 정제할 수 있다.
화합물 (IVa1-2)는 반응식 1의 단계 1에 나타낸 바와 같이, 적합한 염기의 존재하에 4-할로-2-메틸-2-부텐 (여기서 할로는 요오도, 브로모 또는 클로로일 수 있음)을 [2-(3-플루오로페닐)-1-(5-옥소-테트라히드로푸란-2-일)-에틸]-보호된 아민 (V-2)와 반응시켜 제조한다. 예시적인 염기로는 리튬 디알킬 아미드, 예를 들어 리튬 N-이소프로필-N-시클로헥실아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디-이소프로필아미드 및 수소화칼륨이 포함된다. 적합한 용매로는 비양성자성 극성 용매, 예를 들어 에테르 (예를 들어 테트라히드로푸란, 글림 또는 디옥산), 벤젠 또는 톨루엔, 바람직하게는 테트라히드로푸란이 포함된다. 상기 반응은 약 -78℃ 내지 약 0℃의 온도, 바람직하게는 약 -78℃에서 수행한다. 한 실시양태에서, 락톤 (V-2)의 알킬화는 약 -78℃ 내지 약 -50℃의 온도에서 테트라히드로푸란 중에서 락톤 (V-2)을 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 및 디메틸알릴 브로마이드와 반응시킴으로써 수행한다. 반응 시간은 수시간의 범위이거나, 디메틸 이미다졸리디논과 같은 첨가제가 존재한다면 반응은 수분 이내에 종료될 수 있다.
반응식 2는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 (Ia-3)를 제조하기 위한 별법의 반응 순서를 도시한다.
반응식 2에서, 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)- 2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 (Ia-3)는 퀴녹살린-2-카르복실산 {2-(3-플루오로페닐)-1-[4-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-5-옥소-테트라히드로-푸란-2-일]-에틸}-아미드 (IIa1-3)의 락톤기의 개환으로 형성된다. 이는 약 -10℃ 내지 약 35℃의 온도, 바람직하게는 약 30℃에서 화합물 (IIa1-3)을 유기 용매 중의 무수 암모니아 또는 극성 용매에 첨가된 수산화암모늄 수용액으로서의 암모니아와 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 적합한 용매로는 메탄올, 에탄올, 또는 부탄올과 같은 알콜; 테트라히드로푸란, 글림 또는 디옥산과 같은 에테르; 물; 및 이러한 용매의 혼합물이 포함된다. 용매는 메탄올인 것이 바람직하다. 한 실시양태에서는, 화합물 (IIa1-3)을 암모니아 기체로 포화된 메탄올 중에 용해시킨다. 다른 실시양태에서는, 메탄올 중의 화합물 (IIa1-3)을 실온에서 테트라히드로푸란 중의 수산화암모늄으로 처리한다.
화합물 (IIa1-3)은 반응식 2의 단계 3에서 5-[1-아미노-2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-3-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-디히드로-푸란-2-온 (IIIa1-2)과 퀴녹살린-2-카르복실산 또는 퀴녹살린-2-카르보닐 클로라이드의 커플링으로 제조한다. 상기 커플링 반응은 일반적으로 약 -30℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행한다. 커플링 반응은 산 관능기를 활성화시키는 커플링 시약으로 수행될 수 있다. 예시적인 커플링 시약으로는 디시클로헥실카르보디이미드/히드록시벤조트리아졸 (DCC/HBT), N-3-디메틸아미노프로필-N'-에틸카르보디이미드 (EDC/HBT), 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (EEDQ), 카르보닐 디이미다졸 (CDI) 및 디에틸포스포릴시아니드가 포함된다. 커플링은 비활성 용매, 바람직하게는 비양성자성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 수행한다. 한 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다. 한 실시양태에서는, 퀴녹살린산을 무수 테트라히드로푸란 중에서 CDI와 배합하고 가열하여 아실 이미다졸을 제공한다. 화합물 (IIIa1-2)를 실온에서 아실 이미다졸에 첨가하여 화합물 (IIa1-3)을 형성한다.
화합물 (IIIa1-2)는 알킬렌 이중 결합을 수화시키고 {2-(3-플루오로페닐)-1-[4-(3-메틸-부트-2-에닐)-5-옥소-테트라히드로푸란-2-일]-에틸}-t-부톡시카르보닐-보호된 아민 (IVa1-2)을 탈보호시켜 형성한다. 전형적으로, 상기 단계는 인산을 화합물 (IVa1-2)와 반응시켜 수행한다. 상기 반응은 임의의 적합한 용매, 예를 들어 비-알콜성 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 2개의 바람직한 용매로는 테트라히드로푸란 및 디클로로메탄이 포함된다. 반응은 임의의 적합한 온도, 바람직하게는 약 -25℃ 내지 약 120℃, 더욱 바람직하게는 약 15℃ 내지 약 40℃에서 수행할 수 있다. 반응 시간은 온도 및 배치(batch) 크기, 다른 인자의 양에 따라 달라지나, 전형적으로 반응 시간은 약 2시간 내지 약 14시간이다.
반응식 2의 단계 1로서 도시한 화합물 (IVa1-2) 제조는 반응식 1의 단계 1에서 도시한 것과 동일한, 화합물 (V-2)를 이용하는 화학 반응이다.
달리 지적하지 않는 한, 상기 각 반응의 압력은 결정적이지 않다. 일반적으로, 반응은 약 1 내지 약 3기압의 압력, 바람직하게는 주변 압력 (약 1기압)에서 수행할 것이다.
화학식 (Ia-3)의 화합물은 CCR1 수용체의 효력있는 길항제이고, 이에 따라, 자가면역 질환 (예를 들어 류마티스성 관절염, 제1형 당뇨 (최근의 발병), 염증성 장 질환, 시각 신경염, 건선, 다발 경화증, 류마티스성 다발성근육통, 포도막염 및 맥관염), 급성 및 만성 염증 상태 (예를 들어 골관절염, 성인 호흡 곤란 증후군, 유아의 호흡 곤란 증후군, 허혈 재관류 손상 및 사구체신염), 알러지 상태 (예를 들어 천식 및 아토피 피부염), 염증 (예를 들어 바이러스성 염증 (인플루엔자 및 간염을 포함함) 및 귈리안-바레)과 관련된 감염, 이식 조직 거부, 죽상경화증, 재협착, HIV 감염성 (공동수용체 사용) 및 육아종병 (사르코이드증, 나병 및 결핵을 포함함)의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 상기 화합물의 활성은 당업자에게 공지된 절차에 따라 평가할 수 있다. CCR1 유도성 이주를 결정하기 위한 인정된 방법의 예는 문헌 [Coligan, J.E., Kruisbeek, A.M., Margulies, D.H., Shevach, E.M., Strober, W. editors: Current Protocols In Immunology, 6.12.1-6.12.3. (John Wiley and Sons, NY, 1991)]에서 발견할 수 있다. 이주 억제에 대한 화합물의 활성을 결정하는 방법에 대한 하나의 특정한 예를 하기에 상세히 설명한다.
화학주성 분석:
다양한 케모킨에 대한 화학주성을 억제하는 화합물의 능력을 5 미크론 폴리카르보네이트 필터를 가진 표준 48 또는 96 웰 보이든 챔버(Boyden Chamber)를 이용하여 평가할 수 있다. 모든 시약 및 셀은 소 혈청 알부민 1 mg/ml로 보충된 표준 RPMI (바이오휘티커 인크. (BioWhitikker Inc.)) 조직 배양 매질에서 제조할 수 있다. 요약하자면, MIP-1α (미국 뉴저지주 록키 힐 피.오. 박스 275 소재의 페프로테크, 인크. (Peprotech, Inc.)) 또는 다른 시험 아고니스트를 보이든 챔버의 하부 챔버에 놓는다. 이어서, 폴리카르보네이트 필터를 적용시키고, 상부 챔버를 체결한다. 선택되는 아고니스트의 양은 이 시스템에서 화학주성의 최대량을 얻기 위해 결정된 양이다 (예를 들어, MIP-1α의 경우 1 nM이 적절할 것임).
이어서, 표준 기술로 단리된 THP-1 세포 (ATCC TIB-202), 1차 인간 단핵구, 또는 1차 림프구를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 3벌로 상부 챔버에 첨가할 수 있다. 표준 혈청학 기술을 이용하여 화합물 희석물을 제조할 수 있고, 세포와 혼합한 후 챔버에 첨가한다.
37℃에서의 적합한 인큐베이션 기간 후 (예를 들어, THP-1 세포의 경우 3.5시간, 1차 단핵구의 경우 90분), 챔버를 제거하고, 상부 챔버 중의 세포를 흡인하고, 필터의 상부를 닦고, 이주 세포의 수를 하기 방법에 따라 측정할 수 있다.
THP-1 세포의 경우, 챔버 (뉴로프로브(Neuroprobe)에서 제조한 96 웰 품목)를 원심분리하여 세포를 하부 챔버에서 밀어낼 수 있고, 세포의 수를 염료 플루오로세인 디아세테이트의 색 변화로 표준 곡선에 대비하여 정량할 수 있다.
1차 인간 단핵구 또는 림프구의 경우, 필터를 디프 퀵(Dif Quik) (등록상표) 염료 (아메리칸 사이언티픽 프로덕츠(American Scientific Products))로 염색할 수 있고, 이주 세포의 수를 현미경으로 측정할 수 있다.
화합물 존재하의 이주 세포의 수를 대조군 웰 (화합물 없음)에서의 이주 세포의 수로 나눈다. 몫은 화합물에 대한 억제율(％)이며, 이후에 이를 표준 그래픽 기술을 이용하여 사용된 화합물의 농도에 대해 플롯팅할 수 있다. 이어서, 시험한 모든 농도에 대해 선 맞춤 분석을 이용하여 50％ 억제점을 결정한다. 모든 데이타 지점에 대한 선 맞춤은 유효한 분석이라고 간주되는 90％ 초과의 상관 계수 (R2)를 가져야 한다.
화학식 (Ia-3)의 화합물은 화학주성 분석에서 25 μM 미만의 IC50을 가졌다. 본 발명의 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 이용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 경구, 협측, 비측내, 비경구 (예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 직장 투여를 위해, 또는 흡입 또는 통기법에 의한 투여에 적합한 형태로 제제화될 수 있다. 본 발명의 활성 화합물은 또한 서방성 전달을 위해 제제화될 수도 있다.
경구 투여의 경우, 제약 조성물은 예를 들면, 제약상 허용되는 부형제, 예를 들어 결합제 (예를 들어, 전젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전재 (예를 들어, 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 인산칼슘); 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제 (예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트)와 함께 통상적인 수단으로 제조된 정제 또는 캡슐제의 형태를 취할 수 있다. 정제를 당업계에 공지된 방법으로 코팅할 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 예를 들어 용액제, 시럽제 또는 현탁액제의 형태를 취할 수 있거나, 사용 전 물 또는 다른 적합한 비히클로 구성하기 위한 건조 제품으로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 제약상 허용되는 첨가제, 예를 들어 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸셀룰로스 또는 경화 식용 지방); 유화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클 (예를 들어, 아몬드유, 유성 에스테르 또는 에틸 알콜); 및 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 함께 통상적인 수단으로 제조할 수 있다.
협측 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지제의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 통상적인 카테터삽입 기술 또는 주입을 이용하는 것을 비롯하여 주사에 의한 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 첨가되는 보존제와 함께 예를 들어, 앰퓰 또는 다중-투여량 용기에 단위 투여량 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및(또는) 분산제와 같은 제제화제를 함유할 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 사용 전 적합한 비히클, 예를 들어 무균 발열물-비함유 물로 재구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
또한, 본 발명의 활성 화합물은 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 기재를 함유하는 좌제 또는 정체 관장제와 같은 직장용 조성물로 제제화될 수 있다.
비측 투여 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 활성 화합물은 환자가 짜거나 펌핑하는 펌프 스프레이 용기로부터의 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 가압 용기 또는 분무기로부터의 에어로졸 스프레이 모양으로서 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 계량된 양을 전달하기 위한 값을 제공함으로써 투여량 단위를 결정할 수 있다. 가압 용기 또는 분무기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐제 및 카트리지 (예를 들어 젤라틴으로 제조된 것)는 본 발명의 화합물 및 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.
상기 언급된 상태 (예를 들어, 류마티스성 관절염)의 치료를 위해 평균 성인 인간으로 경구, 비경구 또는 협측 투여하기 위한 본 발명의 활성 화합물의 제안 투여량은 단위 투여량 당 활성 성분 0.1 내지 1000 mg이며, 이를 예를 들어 1일 1 내지 4회로 투여할 수 있다.
평균 성인 인간에서 상기 언급된 상태 (예를 들어, 류마티스성 관절염)를 치료하기 위한 에어로졸 제제는 에어로졸의 각각의 계량 투여량 또는 "한번 부는 양(puff)"이 본 발명의 화합물 20 ㎍ 내지 1000 ㎍을 함유하도록 배치되는 것이 바람직하다. 에어로졸에 의한 1일 총 투여량은 0.1 mg 내지 1000 mg의 범위 내일 것이다. 투여는 예를 들면, 각 횟수마다 1, 2 또는 3개의 투여량을 제공하면서 1일 수회, 예를 들어 2, 3, 4 또는 8회일 수 있다.
활성제는 당업자에게 공지된 방법에 따라 서방성 전달을 위해 제제화할 수 있다. 이러한 제제의 예는 미국 특허 제3,538,214호, 동 제4,060,598호, 동 제4,173,626호, 동 제3,119,742호 및 동 제3,492,397호에서 발견할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 다른 치료제, 예를 들어 면역억제제, 예를 들어 사이클로스포린 A 및 FK-506, 셀셉트(Cellcept) (등록상표), 라파마이신, 류플론아미드 또는 전통적인 소염제 (예를 들어 시클로옥시게나제/리폭시게나제 억제제), 예를 들어 테니답, 아스피린, 아세트아미노펜, 나프록센 및 피록시캄, 프레드니손을 비롯한 스테로이드, 아자티오프린 및 생물학적 작용제, 예를 들어 OKT-3, 항 IL-2 모노클로날 항체 (예를 들어 TAC)와의 조합 요법에 사용할 수 있다.
실험
하기 실시예는 본원에 청구된 화합물, 조성물 및 방법을 제조하고 평가하는 방법에 대한 완전한 기재 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 기재하며, 본 발명을 순수하게 예시하려는 의도이고, 발명자가 그들의 발명이라고 간주하는 범위를 제한하려는 의도가 아니다. 수 (예를 들어, 양, 온도 등)에 대해 정확성을 보증하려 노력했으나, 일부 오차와 변형이 고려되어야 한다. 달리 지적하지 않는 한, 백분율은 조성물의 총 중량 및 주어진 성분의 중량에 대한 백분율이고, 온도는 ℃ 또는 주변 온도이고, 압력은 대기압 또는 그 근처의 압력이다. 시판 시약은 추가의 정제 없이 사용하였다. 본원에 사용된 다른 약어는 하기와 같이 정의한다: g는 그램이고, L은 리터이고, mg은 밀리그램이고, mL는 밀리리터이다.
본원에 제시하는 모든 수는 대략적인 수이지만, 수 (예를 들어, 양, 온도 등)에 대해 정확성을 보증하려 노력했으나, 일부 오차와 변형이 고려되어야 함을 주지한다.
실시예 1 : 퀴녹살린-2-카르복실산 [4(R)-카르바모일-1(S)-(3-플루오로-벤질)-2(S),7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 (Ia-3), 형태 B의 제조:
퀴녹살린-2-카르복실산 [4(R)-카르바모일-1(S)-(3-플루오로-벤질)-2(S),7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 유리 염기 2.78 kg을 염화메틸렌 10 부피 및 메탄올 1 부피에 용해시켜 슬러리를 제조하였다. 메탄올 1 부피를 첨가하여 용액을 생성하고, 용액을 여과하여 실질적으로 잔알맹이(speck)가 없는 용액을 제조하였다. 이어서, 오버-헤드 온도가 약 40℃에 도달할 때까지 상기 용액을 대기압하에서 공비 증류하였다. 내용물을 과립화하고 여과하여 형태 B 대략 2.5 kg을 90％의 수율로 제조하였다.
실시예 2 : 퀴녹살린-2-카르복실산 [4(R)-카르바모일-1(S)-(3-플루오로-벤질)-2(S),7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 (Ia-3), 형태 E의 제조:
실시예 1로부터 얻은 습윤 필터 케이크의 일부를 용기에 충전시키고, 에틸 아세테이트 10 부피를 용기에 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열한 후, 에틸 아세테이트 5 부피를 대기압하에서 증류해 내었다. 헥산 5 부피를 첨가하고, 생성된 혼합물을 과립화하였다. 다형체 형태 E의 확인시에, 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트/헥산 1:1 혼합물로 헹구었다. 필터 케이크를 질소로 송풍 건조하고, 수집하고, 40 내지 45℃에서 진공하에 건조시켰다.
실시예 3 : 퀴녹살린-2-카르복실산 [4(R)-카르바모일-1(S)-(3-플루오로-벤질)-2(S),7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 (Ia-3), 형태 A의 제조:
실시예 1로부터 얻은 습윤 필터 케이크의 일부를 용기에 충전시키고, 에틸 아세테이트 10 부피 및 메탄올 1 부피를 용기에 첨가하여 화합물을 용해시켰다. 용액을 환류 가열하고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 메탄올을 대체하였다. 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 과립화하고 여과하였다. 필터 케이크를 질소로 송풍 건조하고, 수집하고, 약 30℃에서 약 24시간 동안 진공하에 건조시켰다. 형태 A의 결정질 생성물을 약 93％ 수율로 수득하였다.
실시예 4 : 퀴녹살린-2-카르복실산 [4(R)-카르바모일-1(S)-(3-플루오로-벤질)-2(S),7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 (Ia-3), 형태 A의 제조:
퀴녹살린-2-카르복실산 [4(R)-카르바모일-1(S)-(3-플루오로-벤질)-2(S),7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 B, C 및 D의 배합물 114 mg을 미량의 물과 함께 헥산 3 내지 5 mL에 첨가하고, 6일 동안 실온에서 교반하였다. 내용물을 여과하고, 펌프상에서 건조하여 형태 A 대략 96 mg을 제조하였다.
실시예 5 : 퀴녹살린-2-카르복실산 [4(R)-카르바모일-1(S)3-플루오로-벤질)-2(S),7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 (Ia-3), 형태 B의 제조:
퀴녹살린-2-카르복실산 [4(R)-카르바모일-1(S)-(3-플루오로-벤질)-2(S),7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 유리 염기 (오일 형태) 1.7 g을 에틸 아세테이트 중에서 가열하고 냉각시켜 무정형 고체를 수득하였다. 상기 고체를 에틸 아세테이트 중에서 환류 가열하고, 탁해질 때까지 헥산을 첨가하였다. 혼합물을 냉각시키고, 결정질 고체를 형성하였다. 결정질 고체를 여과하여 형태 B 1.0 g을 수득하였다.
본 출원 전반에 걸쳐 다양한 출판물을 참고한다. 이로써 상기 출판물의 내용은 그의 전문이 모든 목적을 위해 본 출원에 참고로 혼입된다.
본 발명의 범위 또는 정신에서 벗어나지 않는 한, 본 발명에서 다양한 변경 및 변형을 행할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 다른 실시양태는 본원에 기재된 명세서 및 본 발명의 실행을 고려할 때 당업자에게 명백할 것이다. 명세서 및 실시예는 단지 예시적으로만 고려되며, 본 발명의 진정한 범위 및 정신은 하기 청구의 범위로 지시되는 것으로 의도된다.

Claims (15)

  1. 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E 또는 형태 F를 포함하는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로-벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드의 결정형.
  2. 대략 5.1, 8.8, 10.1, 13.3, 15.1, 17.5, 18.2, 19.5, 20.2, 20.8, 22.0, 22.6, 23.2, 24.2, 25.3, 26.3, 26.8, 28.2, 33.3 및 38.6에서의 2-쎄타 각도로 표현되는 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로-벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 A의 결정형.
  3. 대략 182.5, 166.2, 165.2, 163.2, 39.0, 38.4, 32.6, 30.4, 28.5 및 26.4에서의 백만분율로 표현되는 13C 화학적 이동을 포함하는 고상 핵자기 공명 스펙트럼을 갖는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로-벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 A의 결정형.
  4. 대략 6.0, 7.4, 11.0, 13.8, 14.2, 14.8, 15.3, 15.7, 16.1, 16.6, 17.8, 18.6, 19.3, 20.9, 21.1, 21.6, 22.1, 23.1, 25.0, 26.1, 27.0, 27.3, 28.1, 28.7, 29.7, 31.2 및 32.4에서의 2-쎄타 각도로 표현되는 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로-벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 B의 결정형.
  5. 대략 177.9, 165.7, 163.4, 161.4, 40.9, 38.3, 34.8, 31.4 및 26.4에서의 백만분율로 표현되는 13C 화학적 이동을 포함하는 고상 핵자기 공명 스펙트럼을 갖는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로-벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 B의 결정형.
  6. 대략 4.6, 7.4, 8.4, 10.8, 11.9, 12.6, 13.4, 14.1, 14.8, 15.6, 16.4, 17.4, 17.8, 18.1, 18.7, 19.0, 19.7, 20.6, 21.1, 21.7, 22.1, 22.6, 23.1, 24.1, 24.5, 25.0, 25.6, 26.2, 27.3, 27.7, 28.3, 29.0, 30.3, 30.6, 31.0, 32.1, 32.6, 33.3, 34.1, 34.4, 35.4, 35.7, 37.2, 38.4 및 39.3에서의 2-쎄타 각도로 표현되는 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로-벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 C의 결정형.
  7. 6.0, 7.3, 8.1, 8.6, 10.0, 10.3, 10.7, 12.1, 12.5, 13.2, 13.5, 15.1, 15.9, 16.8, 17.4, 17.8, 18.2, 18.8, 19.4, 20.0, 20.8, 21.1, 21.8, 22.0, 22.9, 23.7, 24.4, 25.0, 25.4, 25.7, 26.3, 27.0, 27.5, 29.7, 30.3, 32.1, 35.4 및 36.9에서의 2-쎄타 각도로 표현되는 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로-벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 D의 결정형.
  8. 대략 5.9, 7.6, 9.2, 12.0, 13.9, 14.3, 15.2, 16.0, 16.6, 17.3, 17.7, 18.0, 18.5, 19.4, 20.1, 20.6, 21.2, 21.9, 22.3, 22.8, 23.4, 24.3, 24.9, 25.4, 26.0, 26.5, 28.0, 28.7, 29.2, 29.8, 30.9, 32.3, 33.6, 33.9, 35.6, 37.3 및 37.6에서의 2-쎄타 각도로 표현되는 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로-벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 E의 결정형.
  9. 대략 181.2, 164.7, 163.8, 162.6, 40.8, 37.3, 35.5, 30.4, 27.6 및 26.0에서의 백만분율로 표현되는 13C 화학적 이동을 포함하는 고상 핵자기 공명 스펙트럼을 갖는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로-벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 E의 결정형.
  10. 제1항, 제8항 또는 제9항에 있어서, 약 30℃에서 약 300℃까지 1분 당 약 5℃의 가열 속도를 이용할 때 개시 온도가 약 163℃인 흡열 사건을 포함하는 시차 주사 열량계 열분석도를 추가로 갖는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로-벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드의 결정형.
  11. 대략 5.4, 7.8, 10.8, 14.7, 15.6, 15.9, 16.6, 17.4, 18.1, 18.7, 20.1, 20.6, 21.8, 22.3, 24.2, 25.4, 25.8, 26.6, 29.8 및 31.4에서의 2-쎄타 각도로 표현되는 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로-벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 F의 결정형.
  12. 결정이 C26H31N404F의 실험식; 약 482.55의 화학식량; 약 298(2) K의 융점; 약 1.54178 Å의 파장; 사방정계 결정계; 공간군 P2(1)2(1)2(1); a 약 6.7678(2) Å α= 90°, b 약 12.6136(3) Å β= 90°, 및 c 약 29.4200(7) Å γ= 90°의 단위 셀 치수; 약 2511.48(11) Å3의 부피 및 4의 Z를 갖는, 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로-벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 형태 E의 결정형.
  13. CCR1 수용체를 길항함으로써 치료하거나 예방할 수 있는 장애 또는 상태에 유효한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 대상체에서 상기 장애 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위한 제약 조성물.
  14. a) 메탄올 및 염화메틸렌의 용매 혼합물 중에서 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 유리 염기를 혼합하여 혼합물 1을 생성하는 단계;
    b) 혼합물 1을 증류하여 메탄올을 실질적으로 제거하여 혼합물 2를 형성하는 단계; 및
    c) 혼합물 2를 에틸 아세테이트를 포함하는 용매계 중에서 결정화하는 단계를 포함하는,
    결정질 퀴녹살린-2-카르복실산 [4-카르바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디히드록시-7-메틸-옥틸]-아미드의 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 단계 (c)의 용매계가 메탄올을 추가로 포함하는 것인 방법.
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