FR2878849A1 - Indoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation - Google Patents

Indoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation Download PDF

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Abstract

indoles substitués, compositions les contenant, procédé de fabrication, et utilisation. La présente invention concerne notamment la préparation d'indoles substitués, des compositions les contenant, leur procédé de préparation, et leur utilisation comme médicament, en particulier en tant qu'agents anticancéreux.

Description

INDOLES SUBSTITUES, COMPOSITIONS LES CONTENANT, PROCEDE
DE FABRICATION ET UTILISATION
La présente invention concerne notamment de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux indoles substitués, les compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux indoles et 4-aza indoles spécifiques présentant une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de certaines kinases.
A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance pour les patients. Ces effets pourraient être limités si les médicaments utilisés agissaient sélectivement sur les cellules cancéreuses, à l'exclusion des cellules saines. Une des solutions pour limiter les effets indésirables d'une chimiothérapie pourrait donc consister en l'utilisation de médicaments agissant sur des voies métaboliques ou des éléments constitutifs de ces voies, exprimés majoritairement dans les cellules cancéreuses, et qui ne seraient pas ou peu exprimés dans les cellules saines.
Les protéines kinases sont une famille d'enzyme qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxyles de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, sérine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines; ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, la différentiation cellulaire, la migration cellulaire ou la survie cellulaire. Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une protéine kinase est impliquée, certaines représentent des cibles attractives pour traiter les maladies cancéreuses ainsi que d'autres maladies.
Ainsi, un des objets de la présente invention est de proposer des compositions ayant une activité anticancéreuse, en agissant en particulier vis- à-vis de certaines kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, KDR et Tie2 sont préférées.
Les produits faisant l'objet de la présente invention répondent à la formule (1) suivante: Formule (I) 5 dans laquelle: 1) A et Ar sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par: aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ; 2) RI est H ou alkyle, éventuellement substitué ; 3) X est N ou CR12; 4) L est sélectionné dans le groupe constitué par: liaison, CO, NH, CO-NH, NH-CO, NH-SO, SO-NH, NH-SO2, SO2NH, NH-CH2, CH2-NH, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2CO, CO-CH2-NH, NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH; 5) R5, R6, R7, et R12 sont chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par: H, halogène, CF3, NO2, R2, CN, O(R2), OC(0)(R2), OC(0)N(R2)(R3), OS(02) (R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(0)(R3), N(R2)C(0)O(R3), N(R4)C(0) N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(02)(R3), OS(02)(R3), C(0)(R2), C(0) O(R2), C(0)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(0)(R2), S(02)(R2), S(02)O(R2), S(02)N(R2)(R3) ; dans lequel chaque R2, R3, R4 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, aikylaryl, hétéroaryle, alkylhétéroaryl, cycloalkyle, alkylcycloakyl, hétérocyclyle, alkylehétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, ; dans lequel, lorsque R2 et R3 sont simultanément présents sur l'un des R5, R6, R7, et R12, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle qui peut éventuellement contenir un ou plusieurs hétéroatomes.choisis parmi O, N et S; 6) Q est H ou CH3 ou c-Propyl.
Des produits de formule (I) préférés répondent à la définition suivante: A
L Ar
Formule (I) dans laquelle: 1) A et Ar sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par: aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ; 2) RI estH; 3) X est CH ou N; 4) L est choisi parmi NH-SO2 et NHI-CO-NH; 5) R5, R6, R7, et R12 sont chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par: H, halogène, CF3, NO2, R2, CN, O(R2), OC(0)(R2), OC(0)N(R2)(R3), OS(O2)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(0)(R3), N(R2)C(0)O(R3), N(R4)C(0)N(R2)(R3), N(R4)C(S) N(R2)(R3), N(R2)S(O2)(R3), OS(O2)(R3), C(0)(R2), C(0)O(R2), C(0)N(R2)(R3) , C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(0)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R3) ; dans lequel chaque R2, R3, R4 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, alkylaryl, hétéroaryle, alkylhétéroaryl, cycloalkyle, alkylcycloalkyl, R5X N Q R6N O R7 RI hétérocyclyle, alkylhétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué; dans lequel, lorsque R2 et R3 sont simultanément présents sur l'un des R5, R6, R7, et R12, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle qui peut éventuellement contenir un ou plusieurs hétéroatomes..choisis parmi O, N et S; 6) Q est H. Les produits selon l'invention ont un substituant Q qui est de préférence H. Dans les produits de formule (I), Ar-L-A est avantageusement: lX4 A3 Xr-X2 A dans lequel chaque X1, X2, X3 et X4 est indépendamment choisi parmi N et C-R11, dans lequel R11 est sélectionné dans le groupe constitué par H, halogène, NO2, R2, CN, O(R2), OC(0)(R2), OC(0)N(R2)(R3), OS(02)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(0)(R3), N(R2) C(0)O(R3), N(R4)C(0)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(02)(R3), C(0) (R2), C(0)O(R2), C(0)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(0) (R2), S(02)(R2), S(02)O(R2), S(02)N(R2)(R3).
Des substituants R11 préférés sont sélectionnés dans le groupe constitué par H, F, Cl, méthyle, NH2, OCF3, et CC)NH2.
Des substituants R5, R6, R7 et R8 préférés sont chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, halogène, méthyle, OCH3, OCF3, OH, NH2, NH(CH2)20H, NH(CH2)2OCH3, O(CH2)000H, 0(CH2) 2000H, O(CH2)2NH(CH2)20CH3, O(CH2)2NH(CH2)20H, pyridin-3-ylcarbonylamino- , 2-(N,N-diéthylamino)-éthoxy, 3-(N,N-diéthylamino)-propoxy, 2(pyrrolidin-1-yl)-éthoxy, 3-(pyrrolidin-1 -yl)-propoxy, 2-(pipéridi n- 1 yl)-éthoxy, 3-(pipéridin-1-yl)-propoxy 2-(4-méthyl-pipérazin-1 yl)-éthoxy, 3-(4-méthyl- pipérazin-1 yl)-propoxy, 2-(morpholin-4-yl)-éthoxy, 3(morpholin-4-yl)-propoxy.
R5 et R7 sont avantageusement sélectionnés parmi H et F. R6 est de préférence H. Des substituants L-A préférés sont choisis parmi NH-CO-NH-A, NH-SO2-A, et NH-CO-CH2-A. Une combinaison particulièrement efficace est obtenue lorsque L-A est NHCONH-A.
Des produits conformes à l'invention ont de préférence un substituant A qui est sélectionné dans le groupe constitué par phényle, pyridyle, pyrimidyle, pyridazinyl, pyrazinyl, thiényle, furyle, pyrrolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, pyrazolyle, imidazolyle, indolyle, indazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle et benzothiazolyle; éventuellement substitué.
De manière plus préférée, A est choisi parmi phényle, pyrazolyle et isoxazolyle; éventuellement substitué.
Le substituant A est très avantageusement substitué par un premier substituant sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, alkyle halogéné, alkylène, alkynyle, aryle, 0-alkyle, O-cycloalkyle, 0-Aryle, 0hétéroaryle, S-alkyle, S-cycloalkyle, S- Aryle, S-hétéroaryle, chacun étant éventuellement substitué par un substituant choisi parmi (C1-C3) alkyle, halogène, O-(C1-C3)alkyle. Le substituant A est préférentiellement substitué par un deuxième substituant sélectionné dans le groupe constitué par F, Cl, Br, I, OH, , SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8) (R9), N(R8) CO(R9), (CI-C3)alkyle-OH, (CI-C3)alkyle-N(R8)(R9), (CI-C3) alkyle-(R10), (C1-C3)alkyle-COOH, N(R8)(R9), O-(C2-C4)alkyl-NR8R9; dans lequel R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)alkyle, (CI- C3)alkyleOH, (CI-C3)alkyleNH2, (CI-C3)alkyle000M, (CIC3)alkyleSO3M; dans lequel lorsque R8 et R9 sont simultanément différents de H, ils peuvent être liés pour former un cycle qui contient de 0 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, S et O; dans lequel M est H ou un cation de métal alcalin choisi parmi Li, Na et K; et dans lequel RIO est H ou un hétérocycle non aromatique éventuellement substitué, comprenant 2 à 7 atomes de carbone et 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S. Des substituants A particulièrement préférés sont choisis parmi phényle, pyrazolyle et isoxazolyle; lesdits substituants A étant préférentiellement substitués par halogène (en particulier F), (CI-C4)alkyle, (CI-C3)alkyle halogéné (en particulier CF3), O-(C1-C4)alkyle, O-cycloAlkyl, S-(C1- C4)alkyle, S- cycloAlkyl, O-(C1-C4)alkyle halogéné, et S-(C1-C4)alkyle halogéné.
Un produit conforme à l'invention pourra se présenter sous forme: 1) non chirale, ou 2) racémique, ou 3) enrichie en un stéréoisomère, ou 4) enrichie en un énantiomère; et pourra être éventuellement salifié.
Un produit conforme à l'invention pourra être utilisé pour la fabrication d'un 10 médicament utile pour traiter un état pathologique, en particulier un cancer.
La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques comprenant un produit selon l'invention, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes.
Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants.
Les formes liquides seront, de préférence, injectables et de ce fait auront une formulation acceptable pour une telle utilisation.
Des voies d'administration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie intraveineuse étant habituellement préférée.
La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration au patient et de l'état de ce dernier.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer: É les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine É les dérivés du platine comme notamment le cispiatine, le carboplatine ou l'oxaliplatine É les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine É les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxa des (paclitaxel et docétaxel) É les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone É les inhibiteurs de topoisomérases des groupes I et II telles que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, I,e topotecan et le tomudex É les fluoropyrimidines telles que la 5-fluorouracile, I'UFT, la floxuridine É les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6- mercaptomurine, la 6-thioguanine É les analogues d'adénosine tels que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine É le méthotrexate et l'acide folinique É les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, I'hydroxyurée, l'acide trans-rétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptine ainsi que les hormones oestrogéniques, androgéniques É les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine ou de la colchicine et leurs prodrogues.
Il est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter.
Les produits de l'invention sont utiles comme agents inhibiteurs certaines kinases. KDR, Tie2, Auroral, Aurora2, FAK, PDGFR, FLT1, FGFR, et VEGFR3 sont des kinases pour lesquelles les produits de l'invention seront particulièrement utiles en tant qu'inhibiteurs. Parmi ces kinases, KDR et Tie2 sont préférées. FAK ? Les raisons pour lesquelles ces dernières kinases sont choisies sont données ci-après:
KDR
KDR (Kinase insert Domain Receptor) aussi appelée VEGF-R2 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2), est exprimé essentiellement dans les cellules endothéliales. Ce récepteur fixe le facteur de croissance angiogénique VEGF, et sert ainsi de médiateur à un signal transductionnel via l'activation de son domaine kinase intracellulaire. L'inhibition directe de l'activité kinase de VEGF-R2 permet de réduire le phénomène d'angiogénèse en présence de VEGF exogène (Vascular Endothelial Growth Factor: facteur de croissance vasculaire endothélial) (Strawn et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.3540-3545). Ce processus a été démontré notamment à l'aide de mutants VEGF-R2 (Millauer et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.1615-1620). Le récepteur VEGF-R2 semble n'avoir aucune autre fonction chez l'adulte que celle liée à l'activité angiogénique du VEGF. Par conséquent, un inhibiteur sélectif de l'activité kinase du VEGF-R2 ne devrait démontrer que peu de toxicité.
En plus de ce rôle central dans le processus dynamique angiogénique, des résultats récents suggèrent que l'expression de VEGF contribue à la survie des cellules tumorales après des chirnio- et radio- thérapies, soulignant la synergie potentielle d'inhibiteurs de KDR avec d'autres agents (Lee et al. Cancer Research, 2000, vol. 60, p.5565-5570). Tie2
Tie-2 (TEK) est un membre d'une famille de récepteurs à tyrosine kinase, exprimé essentiellement dans les cellules endothéliales. Tie2 est le premier récepteur à activité tyrosine kinase dont on connaît à la fois l'agoniste (angiopoïetine 1 ou Ang1) qui stimule l'autophosphorylation du récepteur et la signalisation cellulaire [S. Davis et al (1996) Cell 87, 1161-1169] et l'antagoniste (angiopoïetine 2 ou Ang2) [P.C. Maisonpierre et al. (1997) Science 277, 55-60]. L'angiopoïetine 1 peut synergiser avec le VEGF dans les derniers stades de la néo-angiogénèse [AsaharaT. Circ. Res.(1998) 233-240]. Les expériences de knock-out et les manipulations transgéniques de l'expression de Tie2 ou de Ang1 conduisent à des animaux qui présentent des défauts de vascularisation [D.J. Dumont et al (1994) Genes Dev. 8, 1897- 1909 et C. Suri (1996) Cell 87, 1171-1180]. La liaison d'Angl à son récepteur conduit à l'autophosphorylation du domaine kinase de Tie2 qui est essentielle pour la néovascularisation ainsi que pour le recrutement et l'interaction des vaisseaux avec les péricytes et les cellules musculaires lisses; ces phénomènes contribuent à la maturation et la stabilité des vaisseaux nouvellement formés [P. C. Maisonpierre et al (1997) Science 277, 55-60]. Lin et al (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 et Lin P. (1998) PNAS 95, 8829-8834, ont montré une inhibition de la croissance et de la vascularisation tumorale, ainsi qu'une diminution des métastases de poumon, lors d'infections adénovirales ou d'injections du domaine extracellulaire de Tie-2 (Tek) dans des modèles de xénographes de tumeur du sein et de mélanome.
Les inhibiteurs de Tie2 peuvent être utilisés dans les situations où une néovascularisation se fait de façon inappropriée (c'est-à-dire dans la rétinopathie diabétique, l'inflammation chronique, le psoriasis, le sarcome de Kaposi, la néovascularisation chronique due à la dégénérescence maculaire, l'arthrite rhumatoïde, l'hémoangiome infantile et les cancers).
Définitions Le terme halogène fait référence à un élément choisi parmi F, Cl, Br, et I. Le terme alkyle fait référence à un substituant hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Les substituants méthyle, éthyle, propyle, 1- mél:hyléthyl, butyle, 1-méthylpropyl, 2-méthylpropyle, 1,1-diméthyléthyle, pentyle, 1-méthylbutyle, 2-méthylbutyle, 3-méthylbutyle, 1,1- diméthylpropyle, 1,2-diméthylpropyle, 2,2-diméthyl- propyle, 1- éthylpropyle, hexyle, 1-méthylpentyle, 2-méthylpentyle, 1-éthylbutyle, 2- éthylbutyle, 3,3-diméthylbutyle, heptyle, 1-éthylpentyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, et dodécyle sont des exemples de substituant alkyle.
Le terme alkylène fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant une ou plusieurs insaturations, ayant de 2 à 12 atomes de carbone. Les substituants éthylènyle, 1-méthyléthylènyle, prop1-ènyle, prop-2-ènyle, Z-1-méthylprop-1-ènyle, E-1-méthylprop-1-ènyle, Z1,2-diméthyl- prop-1-ènyle, E-1,2-diméthylprop-1-ènyle, but-1,3-diényle, 1-méthylidènyl- prop-2-ènyle, Z-2-méthylbut-1,3-diényle, E-2-méthylbut-1, 3-diényle, 2-méthyl- 1-méthylidènylprop-2-ènyle, undéc-1-ènyle et undéc10-ènyle sont des exemples de substituant alkylène.
Le terme alkynyle fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant au moins deux insaturations portées par une paire d'atomes de carbone vicinaux, ayant de 2 à 12 atomes de carbone. Les substituants éthynyle; prop-1-ynyle; prop-2-ynyle; et but-1-ynyle sont des exemples de substituant alkynyle.
Le terme aryle fait référence à un substituant aromatique mono- ou polycyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone. Les substituants phényle, napht-1-yle; napht-2-yle; anthracen-9-yl; 1,2,3,4- tétrahydronapht-5-yle; et 1,2,3,4-tétrahydronapht-6-yle sont des exemples de substituant aryle.
Le terme hétéroaryle fait référence à un substituant hétéroaromatique mono- ou polycyclique ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. Les substituants pyrrol-1-yle; pyrrol2-yle; pyrrol3-yle; furyle; thienyle; imidazolyle; oxazolyle; thiazolyle; isoxazolyle; isothiazolyle; 1,2,4-triazolyle; oxadiazolyle; thiadiazolyle; tétrazolyle; pyridyle; pyrimidyle; pyrazinyle; 1,3,5-triazinyle; indolyle; benzo[b]furyle; benzo[b]thiényle; indazolyle; benzimidazolyle; azaindolyle; quinoléyle; isoquinoléyle; carbazolyle; et acridyle sont des exemples de substituant hétéroaryle.
Le terme hétéroatome fait référence ici à un atome au moins divalent, différent du carbone. N; O; S; et Se sont des exemples d'hétéroatome.
Le terme cycloalkyle fait référence à un substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 3 à 12 atomes de carbone. Les substituants cyclopropyle; cyclobutyle; cyclopentyle; cyclopentènyle; cyclopentadiényle; cyclohexyle; cyclohexènyle; cycloheptyle; bicyclo[2.2.1]heptyle; cyclooctyle; bicyclo[2.2.2]octyle; adamantyle; et perhydronapthyle sont des exemples de substituant cycloalkyle.
Le terme hétérocyclyle fait référence à un substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. De préférence, le substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé sera monocyclique et comportera 4 ou 5 atomes de carbone et 1 à 3 hétéroatomes.
Le terme substitué fait référence à un substituant différent de H, par exemple halogène; alkyle; aryle; hétéroaryle, cycloalkyle; hétérocyclyle; alkylène; alkynyle; OH; 0-alkyle; 0-alkylène; 0-aryle; 0- hétéroaryle; NH2; NH-alkyle; NH-aryle; NH-hétéroaryle; SH; S-alkyle; S- aryle; S(O2)H; S(02)-alkyle; S(O2)-aryle; SO3H; SO3-alkyle; SO3-aryle; CHO; C(0)-alkyle; C(0)-aryle; C(0)OH; C(0)0-alkyle; C(0)0-aryle; OC(0)- alkyle; OC(0)-aryle; C(0)NH2; C(0)NH-alkyle; C(0)NH-aryle; NHCHO; NHC(0)- alkyle; NHC(0)aryle; NH-cycloalkyle; NH-hétérocyclyle.
La présente invention a encore pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I).
Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de la chimie organique. Les schémas 1 et 2 ci- dessous sont illustratifs de deux méthodes utilisées pour la préparation de l'exemple 1. A ce titre, elles ne sauraient constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués.
méthode a:
NH NH3
F
Schéma 1 méthode b: -r-----"02 Pd/C, H2EtOH N COZEt
H
EtO Na / ETOH Br Schérna 2 Dans les 2 cas, je rajouterai comme voie alternative de synthèse l'approche qui consiste à condenser sur le brom(aza)indole l'acide boronique portant 5 déjà la chaîne urée Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires. Ces groupes sont ceux qui permettent d'être éliminés sans toucher au reste de la molécule. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction amino, on peut citer le carbamate de tert-butyle qui peut être régénéré au moyen d'iodotriméthylsilane, l'acétyle qui peut être régénéré en milieu acide (acide chlorhydrique par exemple). Comme groupes protecteurs de la fonction carboxyle, on peut citer les esters (méthoxyméthylester, benzylester par exemple). Comme groupes protecteurs de la fonction alcool, on peut citer les esters (benzoylester par exemple) qui peuvent être régénérés en milieu acide ou par hydrogénation catalytique. D'autres groupes protecteurs utilisables sont décrits par T. W. GREENE et coll. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, 1999, WileyInterscience.
Les composés de formule (I) sont isolés et peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.
Les énantiomères, diastéréoisomères des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique, par action d'un tel acide au sein d'un solvant, par exemple organique tel un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.
Les composés de formule (I) comportant un reste acide peuvent être éventuellement transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec des bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'une amine ou d'un sel d'amine sur un composé de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles.
Ces sels font également partie de l'invention.
Lorsqu'un produit selon l'invention présente au moins une fonction basique libre, des sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par réaction entre ledit produit et un acide minéral ou organique. Des sels pharmaceutiquement acceptables incluent les chlorures, nitrates, sulfates, hydrogénosulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, phosphates, monohydrogénophosphates, di hydrogénophosphates, métaphosphates, pyrophosphates, acétates, propionates, acrylates, 4-hydroxybutyrates, caprylates, caproates, décanoates, oxalates, malonates, succinates, glutarates, adipates, pimélates, maléates, fumarates, citrates, tartrates, lactates, phénylacétates, mandélates, sébacates, subérates, benzoates, phtalates, méthanesulfonates, propanesulfonates, xylènesulfonates, salicylates, cinnamates, glutamates, aspartates, glucuronates, galacturonates.
Lorsqu'un produit selon l'invention présente au moins une fonction acide libre, des sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par réaction entre ledit produit et une base minérale ou organique. Des bases pharmaceutiquement acceptables incluent des hydroxydes de cations de métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que Li, Na, K, Mg, Ca, des composés aminés basiques tels qu'ammoniac, arginine, histidine, pipéridine, morpholine, pipérazine, triéthylamine.
L'invention est également décrite par les exemples suivants, donnés à titre d'illustration de l'invention.
Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil Micromass modèle LCT relié à un appareil HP 1100. L'abondance des produits a été mesurée à l'aide d'un détecteur à barrette de diodes HP G1315A sur une gamme d'onde de 200-600 nm et un détecteur à dispersion de lumière Sedex 65. L'acquisition des spectres de masses Mass spectra a été réalisée sur une gamme de 180 à 800. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Micromass MassLynx. La séparation a été effectuée sur une colonne Hypersil BDS C18, 3 pm (50 x 4.6 mm), en éluant par un gradient linéaire de 5 à 90% d'acétonitrile contenant 0,05% (v/v) d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau contenant 0,05% (v/v) TFA en 3,5 mn à un débit de 1 mL/mn. Le temps total d'analyse, incluant la période de rééquilibration de la colonne, est de 7 mn.
Les spectres MS ont été réalisés en électrospray (ES+) sur un appareil Platform Il (Micromass). Les principaux ions observés sont décrits.
Les points de fusion ont été mesurés en capillaire, sur un appareil Mettler FP62, gamme 30 C à 300 C, montée de 2 C par minute.
Purification par LC/MS: Les produits peuvent être purifiés par LC/MS en utilisant un système Waters FractionsLynx composé d'une pompe à gradient Waters modèle 600, d'une pompe de régénération Waters modèle 515, d'une pompe de dilution Waters Reagent Manager, d'un auto-injecteur Waters modèle 2700, de deux vannes Rheodyne modèle LabPro, d'un détecteur à barrette de diodes Waters modèle 996, d'un spectromètre de masse Waters modèle ZMD et d'un collecteur de fractions Gilson modèle 204. Le système était controlé par le logiciel Waters FractionLynx. La séparation a été effectuée alternativement sur deux colonnes Waters Symmetry (C18, 5pM, 19x50 mm, référence catalogue 186000210), une colonne étant en cours de régénération par un mélange eau/acétonitrile 95/5 (v/v) contenant 0,07% (v/v) d'acide trifluoroacétique, pendant que l'autre colonne était en cours de séparation. L'élution des colonnes a été effectuée en utilisant un gradient linéaire de 5 à 95% d'acétonitrile contenant 0,07% (v/v) d'acide trifluoroacétique dans l'eau contenant 0,07% (v/v) d'acide trifluoroacétique, à un débit de 10 mUmn. A la sortie de la colonne de séparation, un millième de l'effluent est séparé par un LC Packing Accurate, dilué à l'alcool méthylique à un débit de 0,5 mL/mn et envoyé vers les détecteurs, à raison de 75% vers le détecteur à barrette de diodes, et les 25% restants vers le spectromètre de masse. Le reste de l'effluent (999/1000) est envoyé vers le collecteur de fractions où le flux est éliminé tant que la masse du produit attendu n'est pas détectée par le logiciel FractionLynx. Les formules moléculaires des produits attendus sont fournies au logiciel FractionLynx qui déclenche la collectedu produit quand le signal de masse détecté correspond à l'ion [M+H]+ et/ou au [M+Na]+. Dans certains cas, dépendant des résultats de LC/MS analytique, quand un ion intense correspondant à [M+2H]++ a été détecté, la valeur correspondant à la moitié de la masse moléculaire calculée (MW/2) est aussi fournie au logiciel FractionLynx. Dans ces conditions, la collecte est aussi déclenchée quand le signal de masse de l'ion [M+2H]+ + et/ou [M+Na+H]++ sont détectés. Les produits ont été collectés en tube de verre tarés. Après collecte, les solvants ont été évaporés, dans un évaporateur centrifuge Savant AES 2000 ou Genevac HT8 et les masses de produits ont été déterminées par pesée des tubes après évaporation des solvants.
Exemple 1
3-{4-[3-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 Hindole-2-carboxamide
F
méthode a: 3-Bromo-1 H-indole-carboxylate-2 d'éthyle A une solution de 37.8 g d'indole-carboxylate-2 d'éthyle dans 900mL de pyridine sont ajoutés lentement à 0 c sous argon, 67 g de tri-bromure de pyridinium dans 300mL de pyridine. La solution est ensuite chauffée à 50 C pendant 30 minutes puis est versée sur 4L d'eau glacée. Le solide formé est filtré, lavé à l'eau et essoré. Après séchage sous vide, 48.4g de 3-Bromo-1 Hindole-carboxylate-2 d'éthyle sont obtenus, dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre MS (ES+) : m/z = 269 [MH) Point de fusion = 148-150 C (Kôfler). 3-(4-Nitro-phényl)-1 H-indole- carboxylate-2 d'éthyle A une solution de 5g de 3-Bromo-1 H-indole- carboxylate-2 d'éthyle et de 7.8g d'acide 4-nitrophényl boronique dans 110mL d'éthanol et 110mL de toluène sont ajoutés successivement, sous argon et agitation, 46mL d'une solution 1M de carbonate de sodium, 2.23g de chlorure de lithium puis 1.lg de palladium tétrakis triphénylphosphine. La solution est chauffée au reflux pendant 2 heures et 30 minutes puis concentrée sous pression réduite. Le précipité est filtré puis recristallisé dans l'éthanol pour donner 5.1g de 3-(4-Nitro-phényl)-1 H- indole-carboxylate-2 d'éthyle dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre MS (ES+) : m/z = 311 [MH]+ Point de fusion = 218-220 C (Kôfler). 3-(4-Nitro-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide A une solution de 3. 3g de 3-(4-Nitro-phényl)-1 H-indole-carboxylate-2 d'éthyle dans 50mL d'ammoniac méthanolique 7N est ajoutée une solution de 0.5g de chlorure d'ammonium dans 30mL d'ammoniaque concentré. La solution est ensuite chauffée en tube scellé à 125 C pendant 15 heures. Après refroidissement, le solide formé est filtré, lavé à l'eau, puis essoré. Après séchage sous vide, 1.5g de 3-(4-Nitro-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide sont obtenus, dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre MS (ES+) : m/z = 282 [MH]+ Point de fusion = 258-260 C (Kbfler).
Analyse élémentaire: C% : 63.74; H% 3.76; N% :14.90 (théorie: C%: 64.06; H% : 3.94; N% : 14.94) 3-(4-Amino-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide A une suspension de 1.3g de 3-(4-Nitro-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide dans 50mL d'acide chlorhydrique 5N sont ajoutés 2.7g d'étain. Le mélange est agité à température ambiante pendant 5 heures puis est neutralisé avec une solution d'hydroxyde de sodium 5N. La phase aqueuse est extraite avec 3 fois 50mL d'acétate d'éthyle et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice, en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (20/80 en volumes), 0, 15 g de 3-(4-Aminuteso-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide sont obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre MS (ES+) : m/z = 252 [MH] + Point de fusion = 180-182 C (Kbfler).
3-{4-[3-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 Hindole-2-carboxamide A une solution de 0.11g de 3-(4-Amino-phényl)-1Hindole-2-carboxamide dans 18mL de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à 10 C, 0.089mL de 2-fluoro-5-trifluorométhyl isocyanate en solution dans 2mL de tétrahydrofuranne. Après agitation pendant 1 heure à 20 C, 5 mL de méthanol et 2mL de triéthylamine sont ajoutés et l'agitation est poursuivie pendant 1 heure. Le milieu réactionnel) est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (35/65 en volumes) pour donner 0.13g de 3-{4-[3-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréidoj-phényl}- 1 H-indole-2carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre MS (ES+) : m/z = 457 [MH]+ Point de fusion = 240-242 C (Kéfler).
Exemple 2
3-{4-[3-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H- pyrrolo 20 [3,2-b]pyridine-2-carboxamide
F
NH
méthode b: 3-(3-Nitro-pyridin-2-yl)-2-oxo-propionate d'éthyle A une solution d'éthanolate de sodium, préparée par addition de 4 g de sodium à 400mL d'éthanol agité sous argon sont ajoutés 121.7g d'oxalate d'éthyle puis 15.8g de 2-méthyl-3-nitro-pyridine en solution dans 100mL d'éthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures et le solide formé est filtré, lavé successivement avec 100mL d'éthanol et 100mL d'éther diisopropylique, puis essoré. Le solide est repris dans 300mL d'éthanol et acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique 5N. Le solide obtenu est filtré, lavé avec 50mL d'une solution d'acide chlorhydrique 5N puis avec 100mL d'éthanol et essoré. Après séchage sous vide 18.7g de 3-(3-Nitro-pyridin-2-yl)-2-oxo-propionate d'éthyle sont obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre MS (ES+) : m/z = 241 [MH]+ Point de fusion = XXX-XXX C (Kôfler).
1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle 18.4g de 3-(3nitro-pyridin-2-yl)-2-oxo-propionate d'éthyle et 5.5g de 20 palladium sur charbon à 10% sont ajouté à 500mL d'éthanol et le mélange réactionnel est hydrogéné sous 2 bars pendant 3 heures à 20 C. Le mélange réactionnel est ensuite filtré sur une couche mince de gel de silice et le filtrat concentré sous pression réduite pour donner 14.1g de 1 H-pyrrolo[3,2-b] pyridine-2-carboxylate d'éthyle dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre MS (ES+) : m/z = 191 [MH]+ Point de fusion = XXX-XXX C (Kéfler).
3-Bromo-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une solution de 0.5 g de 1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle dans 12mL de pyridine sont ajoutés lentement à 0 c sous argon, 0.9g de tri-bromure de pyridinium dans 5mL de pyridine. La solution est ensuite chauffée à 50 C pendant 15 min puis versée sur 100mL d'eau glacée. Le solide formé est filtré, lavé à l'eau et essoré. Après séchage sous vide, 0.56g de 3-Bromo-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sont obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre MS (ES+) : m/z = XXX [MH]+ Point de fusion = XXX-X00( C (Kôfler).
3-(4-Nitro-phényl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une solution de 0.54g de 3-Bromo-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- carboxylate d'éthyle et 0.84g d'acide 4-nitrophényl boronique dans 10mL d'éthanol et 10mL de toluène sont ajoutés 0.53g de carbonate de sodium en solution dans 4mL d'eau.
Exemple 3
3-[4-(3-Phényl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2-carboxamide Le 3-[4-(3Phényl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2-carboxamide a été préparé selon la méthode a, précédemment décrite, à partir du phényl isocyanate. Ses caractéristiques sont les suivantes: Spectre MS (ES+) : m/z= 371 [MH+] Point de fusion: 232-234 C
Exemple 4
3-[4-(3-m-Tolyl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2-carboxamide Le 3-[4(3-m-Tolyl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2-carboxamide a été préparé selon la méthode a, précédemment décrite à partir du 3-méthyl-phényl isocyanate. Ses caractéristiques sont les suivantes: Spectre MS (ES+) : m/z= 385 [MH+ ] 23 Point de fusion: 140-142 C
Exemple 5
La 3-[4-(3-Trifluorométhyl-phényl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2carboxamide Le 3-[4-(3-Trifluorométhyl-phényl-uréido)-phényl]-1 H-indole2-carboxamide a été préparé selon la méthode a précédemment décrite à partir du 3-10 trifluorométhyl-phényl isocyanate. Ses caractéristiques sont les suivantes: Spectre MS (ES+) : m/z= 439 [MH+] Point de fusion: 156-158 C
Exemple 6
3-[4-(3,5-Diméthyl-phényl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2-carboxamide Le 3-[4-(3,5-Diméthyl-phényl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2-carboxamide a été préparé selon la méthode a précédemment décrite à partir du 3,5diméthylphényl isocyanate. Ses caractéristiques sont les suivantes: Spectre MS (ES+) : m/z= 399 [MH+] Point de fusion: 168-170 C
Exemple 7
3-[4-(2-Fluoro-phényl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2-carboxamide F Le 3-[4-(2-Fluoro-phényl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2-carboxamide a été préparé selon la méthode a précédemment décrite à partir du 2-fluorophényl isocyanate. Ses caractéristiques sont lies suivantes: Spectre MS (ES+) : m/z= 389 [MH+] Point de fusion: 146-148 C Exemple 8 3-{4-[3-(2Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1-méthyl-1 H-indole-2carboxamide Le 3-{4-[3-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl} -1-méthyl-1 H-10 indole-2-carboxamide a été préparé selon la méthode a précédemment décrite à partir du 3-(4-Nitro-phényl)-1 H-indole-2carboxamide: 1-Méthyl-3-(4-nitro-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide A une solution de 0.3g de 3-(4-Nitro-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide dans 8mL de diméthylformamide anhydre sous argon, sont ajoutés 0.047g d'hydrure de sodium puis 73pL d'iodure de méthane. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à température ambiante et 45mL d'eau sont ajoutés. Le solide formé est filtré, lavé avec 3 fois 15mL d'au et essoré. Après séchage sous vide, 0.22g de 1-Méthyl-3-(4-nitro-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide sont obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre MS (ES+) : m/z= 389 [MH+] Point de fusion: 146-148 C 1-Méthyl-3-(4-amino-phényl)-1 Hindole-2-carboxamide 0.2g de 1-Méthyl-3-(4-nitro-phényl)-1H-indole-2carboxamide et 0.14g de palladium sur charbon à 10% sont ajouté à 8mL de méthanol et le mélange réactionnel est hydrogéné sous 5 bars pendant 4 heures et 30 minutes à 25 C. Le mélange réactionnel est ensuite filtré sur une couche mince de gel de silice et le filtrat concentré sous pression réduite pour donner 0.91g de 1-Méthyl-3-(4-amino-phényl)-1 Hindole-2-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre MS (ES+) : m/z= [MH+] Point de fusion: XXX-XXX C 3-{4-[3-(2Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1-méthyl-1 H-15 indole-2carboxamide A une solution de 0.086g de 1-Méthyl-3-(4-amino-phényl)-IHindole-2-carboxamide dans 18mL de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 0.075g de 2-fl uoro-5-trifluorométhyl-phényl isocyanate et l'agitation est poursuivie pendant 1 heure. 5mL de méthanol sont ajoutés, le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un 'mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (20/80 en volumes) pour donner 90mg de 3-{4-[3-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl} -1-méthyl-1 H-indole-2-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre MS (ES+) : m/z= 471 [MH+] Point de fusion: XXX-XXX C
Exemple 9:
Exemple 10:
Exemple 11:
Exemple 12:
Exemple 13:
Exemple 14: o
Exemple 15:
CI
Exemple 16:
Exemple 17:
Exemple 18: / O
Exemple 19:
Exemple 20:
Exemple 21:
F
Exemple 22:
Exemple 23:
Exemple 24:
Exemple 25: F3CO
Exemple 26:
Exemple 27:
G
Exemple 28:
O
Exemple 29:
F
N HONH H
Exemple 30:
Exemple 31:
N NH2 OH H
Exemple 32:
Exemple 33:
F
Exemple 34:
Exemple 35: HO 5
Exemple 36:
Exemple 37: c
Détermination de l'activité des composés Protocoles expérimentaux 1. KDR L'effet inhibiteur des composés est déterminé dans un test de phosphorylation de substrat par l'enzyme KDR in vitro par une technique de scintillation (plaque 96 puits, NEN).
Le domaine cytoplasmique de l'enzyme KDR humaine a été cloné sous forme de fusion GST dans le vecteur d'expression baculovirus pFastBac. La protéine a été exprimée dans les cellules SF21 et purifiée à environ 60 0/0 d'homogénéité.
L'activité kinase de KDR est mesurée dans 20 mM MOPS, 10 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM DTT, 2.5 mM EGTA, 10 mM b-glycérophosphate, pH = 7.2, en présence de 10 mM MgCl2, 100 pM Na3VO4, 1 mM NaF. 10 pl du composé sont ajoutés à 70 pl de tampon kinase contenant 100 ng d'enzyme KDR à 4 C. La réaction est lancée en ajoutant 20 pI de solution contenant 2 pg de substrat (fragment SH2-SH3 de la PLCy exprimée sous forme de protéine de fusion GST), 2 pCi y 33P[ATP] et 2 pM ATP froid. Après 1 heure d'incubation à 37 C, la réaction est stoppée en ajoutant 1 volume (100 pI) de 200 mM EDTA. Le tampon d'incubation est retiré, et les puits sont lavés trois fois avec 300 pI de PBS. La radioactivité est mesurée dans chaque puits en utilisant un compteur de radioactivité Top Count NXT (Packard).
Le bruit de fond est déterminé par la mesure de la radioactivité dans quatre puits différents contenant l'ATP radioactif et le substrat seul.
Un contrôle d'activité totale est mesuré dans quatre puits différents contenant tous les réactifs (y33P-[ATP], KDR et substrat PLCy) mais en l'absence de composé.
L'inhibition de l'activité KDR avec le composé de l'invention est exprimée en pourcentage d'inhibition de l'activité contrôle déterminée en l'absence de composé.
Le composé SU5614 (Calbiochem) (I pM) est inclus dans chaque plaque comme contrôle d'inhibition.
2. Tie2 La séquence codante de Tie2 humain correspondant aux acides aminés du domaine intracellulaire 776-1124 a été générée par PCR en utilisant le cDNA isolé de placenta humain comme modèle. Cette séquence a été introduite dans un vecteur d'expression baculovirus pFastBacGT sous forme de protéine de fusion GST.
L'effet inhibiteur des molécules est déterminé dans un test de phosphorylation de PLC par Tie2 en présence de GST-Tie2 purifiée à environ 80% d'homogénéité. Le substrat est composé des fragments SH2-SH3 de la PLC exprimée sous forme de protéine de fusion GST.
L'activité kinase de Tie2 est mesurée dans un tampon MOPS 20mM pH 7.2, contenant 10 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM DTT, 10 mM de glycérophosphate. Dans une plaque 96 puits FlashPlate maintenue sur glace, on dépose un mélange réactionnel composé de 70 pl de tampon kinase contenant 100 ng d'enzyme GST-Tie2 par puits. Ensuite 10 pl de la molécule à tester diluée dans du DMSO à une concentration de 10 % maximum sont ajoutés. Pour une concentration donnée, chaque mesure est effectuée en quatre exemplaires. La réaction est initiée en ajoutant 20 pl de solution contenant 2 pg de GST-PLC, 2 pM d'ATP froid et 1 pCi d'33P[ATP]. Après 1 heure d'incubation à 37 C, la réaction est stoppée en ajoutant 1 volume (100pI) d'EDTA à 200 mM. Après élimination du tampon d'incubation, les puits sont lavés trois fois avec 300 pl de PBS. La radioactivité est mesurée sur un MicroBeta1450 Wallac.
L'inhibition de l'activité Tie2 est calculée et exprimée en pourcentage d'inhibition par rapport à l'activité contrôle déterminée en l'absence de composé.
Résultats: Tableau 1: Structure exemple KDR TIE2 IC 50 (nM) IC 50 (nM) F F F 1 4 43
F NH o&
NH H NH2
F F F
NH O\ NH 2 N \
H NI-12
H
NO
3 1519 296
O
N NH H 2 H 4 181 19
N
NO *
O H NH2
F
H 8 260 27 N 4N F 0 F F NH2
N O \

Claims (22)

REVENDICATIONS
1. Produit répondant à la formule (I) suivante: A
L Ar
R5X KNQ R60 R7 RI Formule (I) 5 dans laquelle: 1) A et Ar sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par: aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;2) RI est H ou alkyle, éventuellement substitué ; 3) X est N ou CR12; 4) L est sélectionné dans le groupe constitué par: liaison, CO, NH, CO-NH, NH-CO, NH-SO, SO-NH, NH-SO2, SO2NH, NH-CH2, CH2-NH, CH2-CONH, NH-CO-CH2, NH-CH2CO, CO-CH2-NH, NH-CO-NH, NH-CS-NH, NHCO-O, O-CO-NH; 5) R5, R6, R7, et R12 sont chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par: H, halogène, CF3, NO2, R2, CN, O(R2), OC(0)(R2), OC(0)N(R2)(R3), OS(02)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(0)(R3), N(R2)C(0)O(R3), N(R4)C(0)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(02)(R3), OS(0)2(R3), C(0)(R2), C(0)O(R2), C(0) N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(0)(R2), S(02)(R2), S(02)O(R2), S(02)N(R2)(R3) ; dans lequel chaque R2, R3, R4 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, alkylaryle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, cycloalkyle, alkylcycloalkyle, hétérocyclyle, alkylhétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué; dans lequel, lorsque R2 et R3 sont simultanément présents sur l'un des R5, R6, R7, et R12, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle comprenant de 0 à 3 hétéroatomes choisis parmi O, N et S; 1) Q est choisi parmi H, CH3 et cyclopropyle.
2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que Q est H.
3. Produit selon la revendication 2, caractérisé en ce que: 1) A et Ar sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ; 2) R1 est H; 3) XestCHouN;et 4) L est choisi parmi NH-SO2 et NH-CO-NH.
4. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que Ar-L-A est: X4 X3 /% L\ Xi X2 A dans lequel chaque XI, X2, X3 et X4 est indépendamment choisi parmi N et C-R11, dans lequel R11 est sélectionné dans le groupe constitué par H, halogène, NO2, R2, CN, O(R2), OC(0)(R2), OC(0)N(R2)(R3), OS(O2)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(0)(R3), N(R2)C(0)O(R3), N(R4)C(0)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(O2)(R3), C(0)(R2), C(0)O(R2), C(0)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(0)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R3).
5. Produit selon la revendication 4, caractérisé en ce que R11 est sélectionné dans le groupe constitué par H, F, CI, méthyle, NH2, OCF3, et CONH2.
6. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R5, R6, R7 et R8 sont chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, halogène, méthyle, OCH3, OCF3, OH, NH2, NH(CH2)2OH, NH(CH2)2OCH3, O(CH2)OOOH, O(CH2)2OOOH, O(CH2) 2NH(CH2)2OCH3, O(CH2)2NH(CH2)2OH, pyridin-3-yl-carbonylamino-, 2-(N,Ndiéthylamino)-éthoxy, 3-(N,N-diéthylamino)-propoxy, 2-(pyrrolidin-l- yI)éthoxy, 3-(pyrrolidin-1-yl)-propoxy, 2-(pipéridin-1-yl)-éthoxy, 3(pipéridin-1- yl)-propoxy 2-(4-méthyl-pipérazin-1 yl)-éthoxy, 3-(4-méthylpipérazin-1 yl)- propoxy, 2-(morpholin-4-yl)-éthoxy, 3-(morpholin-4-yl)propoxy.
7. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R5 et R7 sont indépendamment sélectionnés parmi H et F.
8. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que R6 est H.
9. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que L-A est choisi parmi NH-CO-NH-A, NH-SO2-A, et NH-CO- CH2-A.
10. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que A est sélectionné dans le groupe constitué par phényle, pyridyle, pyrimidyle, pyridazinyle, pyrazinyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, pyrazolyle, imidazolyle, indolyle, indazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, et benzothiazolyle; éventuellement substitué.
11. Produit selon la revendication 10, caractérisé en ce que A est choisi parmi phényle, pyrazolyle et isoxazolyle; éventuellement substitué.
12. Produit selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé en ce que A est substitué par un premier substituant sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, alkyle halogéné, alkylène, alkynyle, aryle, O- alkyle, O-cycloalkyle, 0-Aryle, 0- hétéroaryle, S-alkyle, S-cycloalkyle, S-Aryle, S-hétéroaryle, chacun étant éventuellement substitué par un substituant choisi parmi (C1-C3) alkyle, halogène, O-(C1-C3)alkyle.
13. Produit selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisé en ce que caractérisé en ce que A est substitué par un deuxième substituant sélectionné dans le groupe constitué par F, Cl, Br, I, OH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8) CO(R9), (C1-C3)alkyle-OH, (C1-C3)alkyle- N(R8)(R9), (C1-C3)alkyle-(R10), (C1-C3)alkyle-COOH, N(R8) (R9), O-(C2-C4)alkyl-N(R8)(R9) ; dans lequel R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)alkyle, (CI-C3)alkyleOH, (C1-C3)alkyleNH2, (C1-C3) alkyle000M, (C1-C3)alkyleSO3M; dans lequel lorsque R8 et R9 sont simultanément différents de H, ils peuvent être liés pour former un cycle comprenant de 0 à 3 hétéroatomes choisis parmi O, N et S; dans lequel M est H ou un cation de métal alcalin choisi parmi Li, Na et K; et dans lequel RIO est H ou un hétérocycle non aromatique éventuellement substitué, comprenant 2 à 7 atomes de carbone, et 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, OetS.
14. Produit selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisé en ce que A est phényle, pyrazolyle ou isoxazolyle substitué par halogène, en particulier F, (CI-C4)alkyle, (C1-C3)alkyle halogéné, en particulier CF3, O-(CI-C4)alkyle, O-cycloalkyle, S-(CI-C4)alkyle, S- cycloalkyle, O-(CI-C4)alkyle halogéné, S-(CI-C4)alkyle halogéné.
15. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi: 3-{4-[3-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}- 1 H-indole-2-carboxamide 3-{4-[3-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide 3-[4-(3-Phényluréido)-phényl]-1 H-indole-2-carboxamide 3-[4-(3-m-Tolyl-uréido)-phényl]1 H-indole-2-carboxamide 3-[4-(3-Trifluorométhyl-phényl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2-carboxamide 3-[4-(3,5-Diméthyl-phényl-uréido)-phényl]-1 Hindole-2-carboxamide 3-[4-(2-Fluoro-phényl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2carboxamide 3-{4-[3-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1méthyl-1 H-indole-2-carboxamide
16. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est sous forme: 1) non chirale, ou 2) racémique, ou 3) enrichie en un stéréo-isomère, ou 4) enrichie en un énantiomère; et en ce qu'il est éventuellement salifié.
17. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, en combinaison avec un 10 excipient pharmaceutiquement acceptable.
18. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, comme agent inhibiteur d'une réaction catalysée par une kinase, in vitro.
19. Utilisation d'un produit selon la revendication 18, caractérisée en ce que la kinase est choisie parmi KDR, Tie2, Auroral, Aurora2, FAK, PDGFR, 15 FLT1, FGFR, VEGF-R1 et VEGF-R3.
20. Utilisation d'un produit selon la revendication 19, caractérisée en ce que la kinase est choisie parmi KDR et Tie2.
21. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique.
22. Utilisation selon la revendication 21, caractérisée en ce que l'état pathologique est le cancer.
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