FR2832063A1 - Procede de production de solutions stables de substances phenoliques et les solutions en resultant - Google Patents

Abstract

La présente invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique et plus particulièrement au domaine de la pharmacotechnie. Elle a plus particulièrement pour objet un nouveau procédé de production de solutions à base de substances phénoliques stabilisés n'incluant pas d'agent anti-oxydant dans lequel on procède à la désoxygénation des solutions par un gaz inerte d'une part, et à la désoxygénation des volumes morts des cuves, des canalisations de fabrication ainsi qu'à un inertage des ampoules ou flacons contenant le soluté par un gaz inerte rare dense tel que l'argon, en opérant à basse température et à pH ajusté au-dessus de 3, 0 et en dessous de 5, 0 pour obtenir des solutions stables de substances phénoliques contenant moins de ou au plus 0, 02 ppm d'oxygène dans la solution, que l'on filtre par double filtration stérilisante. Utilisation en thérapeutique humaine ou animale.

Description

composition contenant mains d'environ 0,5 % en poids de matière active de

PROCEDE DE PRODUCTION DE SOLUTIONS STABLES

DE SUBSTANCES PHENOLIQUES

ET LES SOLUTIONS EN RESULTANT

La présente invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique et plus

particulièrement au domaine de la pharmacotechnie.

Elle a plus particulièrement pour objet un nouveau procédé d'obtention de solutions stables de substances phénoliques, n'incluant pas d'agent antioxydant ni de

1 0 conservateur.

Elle a plus spécifiquement pour objet un procédé de production de solutions stabilisées contenant à titre de principe actif au moins une substance phénolique caractérisée en ce qu'on procède à la désoxygénation des solutions de substance phénolique par un gaz inerte plus léper et en ce qu'on procède à la désoxygénation des volumes morts des cuves, des canalisations de fabrication avant et après remplissage des produits, par un gaz inerte dense, pour obtenir des solutions de substance phénolique stabilisées. En outre, le procédé se caractérise par le fait que toutes les opérations sont effectuées avec une eau désoxygénée en permanence par barbotage d'un gaz inerte, par le fait que la température de l'eau et de la solution est maintenue de préférence entre 8 C et C afin d'éviter sa ré-oxygénation et en ce que le pH de la solution en cours de

fabrication, est ajusté au-dessus de 3,0 et en dessous de 5,0.

On obtient par utilisation du procédé selon l' invention des solutions de substances phénoliques contenant une teneur en oxygène dissout, largement inférieure ou égale à

0,02 ppm.

Dans de telles conditions, I' addition d' agent antioxydant et notamment l' ajout de sulfites, d' agent complexant et/ou d' agent stabilisant antiradicalaire comme il est usuel dans les préparations de l'art antérieur, n'est plus nécessaire. L'analyse des solutions montre

l' absence de produit de dégradation.

En outre, ce procédé permet d'effectuer la stérilisation par double f tration stérilisante à température ordinaire ou inférieure à la température ambiante, sans avoir recours à un

procédé de stérilisation ou de tyndallisation utilisant la chaleur.

On connaissait déjà des procédés pour réaliser des solutions injectables contenant des substances phénoliques présentant des critères de stabilité suffisants pour permettre la stérilisation de ces solutions par la chaleur etiou leur conservation pendant des

périodes de plusieurs mois.

Dans le brevet français 2.740.338 (Rhône-Poulenc Rorer SA) on a déjà décrit de nouvelles compositions contenant de la dobutamine, exemptes de sulfite, et o l'agent anti-oxyd ant est l' acide ascorbiq ue ou un de ses dérivés, en q uantité suffisante pour préserver la stabilité. Cependant, selon ce brevet, il est nocessaire d'utiliser des quantités importantes d'acide ascorUique ou d'un de ses dérivés, de préférence comprises entre 3,5 et 10 %. L'acide ascorbique n'est pas un agent chimique inoffensif et son utilisation répétée conduit à des états d' excitation sans relation avec la

thérapeutique préconisée.

En outre, dans ce document on décrit l' usage d'un gaz inerte comme l'azote. La stabilité

après stérilisation à la chaleur n'est pas meilleure.

Dans le brevet européen 187.019 (Eii Lilly) on a décrit la préparation de sels de dobutamine en prenant la précaution d'ajouter au milieu réactionnel un capteur d'hydroxyle sous atmosphère d'azote. Aucune information n'est fournie quant à la

stabilité de la solution ni quant au mode de stérilisation.

Le brevet international WO94/13274 (AbLott) décrit des compositions pharmaceutiques contenant une catécholamine et un agent chélatant les ions métalliques, en réglant le pH à des valeurs franchement acides pouvant aller de 1,5 à environ 4,0. La stabilité des solutions est assurée par de tels facteurs. En outre, I'espace mort est mesuré et la teneur en oxygène y est ajustée en faisant passer de l'azote. Rien n'est indiqué quant à

l' influence de l'oxygène sur la stabilité de ces solutions.

Le brevet international WO98/05314 (Pharmatop) décrit des formulations contenant du paracétamol en solution dans un solvant aqueux additionné d'un agent tampon (pH 4 à 8) et d'un agent capteur de radicaux libres, en prenant soin de faire barboter dans le

solvant aqueux un gaz inerte insoluble dans l'eau, de préférence un barbotage d'azote.

On constate que la quantité de composés secondaires après autoclavage est augmentée sensiblement mais que l'insufflation d'azote réduit nettement l'apparition S d'une coloration rose dans des solutions stérilisées par chauffage à 120 C. Les essais précédents ont donc été effectués en additionnant la solution de substance phénolique, d'un agent anti-oxydant ou d'un agent anti-radicalaire pour éviter l'oxydation des molécules. En outre, le barbotage d'azote qui y est réalisé, contribue à leur stabilité et permet de chauffer les soiutions à 120 C ou plus. Il maintient les solutions dans un état o celles-ci restent incolores. Les documents de l'art antérieur précisent que l'addition d'un agent anti-oxydant ou d'un agent complexant constitue l'élément clef pour protéger les molécules de l'oxydation. L'utilisation du vide pourrait en

outre étre un facteur favorable selon ces documents.

On peut donc considérer que les procédés utilisés précédemment pour réaliser des solutions injectables de substances phénoliques avaient recours à des techniques compliquées, employant nécessairement un ou plusieurs agents anti-oxydants et surtout utilisant un procédé de stérilisation par chauffage qui augmente encore le risque d'altération des molécules. En effet, I'oxydation de molécules phénoliques survient méme avec des doses très faibles d'oxygène présentes dans le milieu et la présence de traces métalliques contribue à accélérer les processus d'oxydation au cours du

chauffage pour la stérilisation.

Le procédé selon l' invention comporte donc l' avantage de ne pas requérir l' usage d' agent anti-oxydant, d' agent complexant, d' agent conservateur ni de solution tampon et de permettre la stérilisation à basse température. De cette façon les risques d'oxydation des molécules sont considérablement restreints. Par substances phénoliques facilement oxydables on entend en particulier les dérivés des catécholamines, c'està-dire des composés aromatiques éventuellement substitués sur le cycle par un ou plusieurs hydroxyles et portant une chane aliphatique - hydroxylée ou cétonique et un groupement amine terminal, substitué ou non substitué. On pourra citer à titre d'exemple de catécholamines l'adrénaline, la noradrénaline, I'isosuproxine, I'isoprénaline, la dobutamine, la dopamine, la dimétofrine, la dipivéfrine, I'éphadrine, 3 5 I' ibopamine, le métaraminol, I' octopamine, la phényl propanolamine, la phényl propyl méthylamine, la pholédrine, la propyl hexédrine, la pseudo éphédrine, I'adrénalone,

I'amidéphrine, le métaprotérénol, le paracétamol ou le propacétamol.

Ces molécules subissent facilement une oxydation en donnant naissance à des structures quinoniques fortement colorées qui attestent ainsi de la décomposition du

principe actif.

Il s'y ajoute les problèmes liés à l'instabilité du principe actif. Les catécholamines sont stables sous certaines conditions en solution injectable à condition d'y ajouter des sulfites qui jouent le rôle d' agent anti-oxydant mais il s'y ajoute trois processus réactionnels qui contribuent à dégrader la molécule: Un phénomène de racémisation: la racémisation des solutions d'adrénaline ou de noradrénaline par exemple èst un phénomène connu lié principalement au pH et à la température. Elle aboutit à la formation d'un isomère dextrogyre présentant peu d'activité pharmacologique. La réaction de racémisation peut être importante à pH inférieur à 3,0. Elle est accélérée par élévation de la

température. Elle est freinée par le maintien de la solution à basse température.

20. Un phénomène d'oxydation chimique et photochimique conduisant à des produits de dégradation colorés sans que l'absence d'apparition d'une coloration puisse garantir la conservation des principes actifs. Le phénomène de coloration est accéléré par la chaleur. La présence de traces de métaux est susceptible d'exercer une influence sur les phénomènes d'oxydation. Les sulfites limitent

considérablement cette oxydation et empêchent la formation de dérivés colorés.

Une réaction d'addition avec les sulfites: I'effet protecteur est lié principalement à une réaction chimique d'addition sur les catécholamines qui aboutit à la formation d'un acide [1-(3,4-dihydro phényl) 2-amino éthane] (ou propane)

suifonique. C' est le cas plus particulier de i' adrénaline ou de la noradrénaline.

Cette réaction d'addition est accélérée par le chauffage.

Le problème technique à résoudre consistait donc à ne pas utiliser de sulfites en raison de leurs propriétés allergisantes et à supprimer l'emploi de tout agent anti-oxydant et en même temps de ne pas avoir recours à la stérilisation par la chaleur lorsqu'on cherche

à réaliser des solutions injectables.

Ce problème a été résolu en protégeant efficacement les solutions de substances phénoliques vis-à-vis de l'oxygène par utilisation d'eau pour solutés injectables, désoxygénée par barbotage d'azote et par inertage des volumes résiduels, des cuves de fabrication, des canalisations et des récipients de fabrication par un gaz inerte dense comme les fréons, I'argon, le xénon, le (36)-krypton ou le néon, en déterminant la concentration résiduelle en oxygène par oxymétrie des autres gaz par chromatographie

gazeuse, en maintenant la température en dessous de 25 C pour éviter Sâ, é-

oxygénation (de préférence de 0 à 20 C), et surtout à environ 20 C et en effectuant sa préparation dans des conditions aseptiques, sous inertage complet à l' aide des gaz inertes cités précédemment, et enfin en remplissant les récipients également à l'aide

des gaz inertes cités précédemment.

Dans ces conditions les dosages indiquent que si l'eau pour soluté injectable contient de l'ordre de 0,1 ppm d'oxygène dissout, la teneur en oxygène dans la solution avant filtration et la teneur en oxygène résiduel dans le conditionnement primaire sont souvent

largement inférieurs à la valeur de 2 ppm.

La mise en _uvre de ces mesures de protection a permis la fabrication de solutions injectables stables après conservation, pendant une période d'au moins 12 mois. On obtient ainsi une stabilité au moins égale à celle des solutions contenant des sulfites sans les inconvénients liés à ces produits et sans le risque de formations de produits de

sulfonation.

Selon un mode d'exécution particulier de l'invention le procédé de fabrication de solutions stables de substances phénoliques comporte les étapes suivantes: 1. dissolution du principe actif et des excipients éventuels comme le chlorure de sodium, dans de l'eau pour préparation stérile préalablement dogazée par barbotage d'azote jusqu'à une teneur résiduelle en oxygène dissout inférieure ou égale à 0,02 ppm et dont les volumes résiduels des caves de fabrication ont été débarrassés d'oxygène par insufflation d'un gaz inerte dense comme l'argon, ie xénon, les fraons 2. barbotage d'azote dans la solution au cours de la dissolution et nappage de la

cuve de dissolution par de l'argon.

3. Ajustement du pH et vérification de l'homogénéité de la solution en évitant toute

contamination bactérienne.

4. 1er processus de filtration stérilisante par poussée, à 1'aide du gaz inerte, de la solution à travers le filtre stérilisant, tout en maintenant un nappage de la cuve de

recueil par un gaz dense comme 1'arçon.

5. 2ème processus de filtration stérilisante de la solution tout en assurant un nappage par de l'argon de la solution à répartir, sous légère surpression de la surface et des récipients, puis à procéder à la répartition et éventuellement au

bouchage des récipients préalablement remplis de gaz inerte.

Le barbotage d' azote et la présence d' un gaz inerte dense comme l' argon, interviennent tout au long des étapes de fabrication. De cette manière, dans le produit fini la teneur

limite en oxygène est nettement inférieure à 2 ppm.

L'azote ou tout autre gaz inerte, est utilisé pour le dégazage de l'eau PPi, de la solution en cours de fabrication et au cours de la double filtration stérilisante, au moment du transfert de la solution dans la cuve de transfert et pour dégazer la solution au moment du remplissage des ampoules. Par " azote " on entend le gaz pur ou tout mélange

gazeux inerte o l'azote se trouve présent.

L' argon ou tout autre gaz inerte dense est utilisé pour la désoxygénation des cuves de fabrication et pour leur nappage (cuves de fabrication et de transfert), ainsi que pour la désoxygénation des ampoules ou flacons vides et l'inertage du volume résiduel des ampoules pleines ou flacons pleins. On entend par " argon " tout gaz ou mélange gazeux contenant de 1'argon seul ou en mélange avec un autre gaz noble plus dense

que l'air.

L'inertage des solutions dans les flaconnages ou les ampoules est indispensable et évite l'oxydation du sel de catécholamine conduisant à l'apparition des produits de

dégradation dont on effectue la recherche au cours du contrôie du produit fini.

Pour valider l'inertage à l'azote et à l'argon ou par tout autre gaz inerte comme ceux cités précédemment, des mesures d'oxygène résiduel dissout dans la solution ont été

réaliséss et des spécifications ont été fixées.

s Ces contrôles en cours de fabrication sont effectués lors de chaque fabrication aux étapes suivantes:

1. Contrôle de l'oxygène résiduel dans l'eau PPi.

Normes: 0,02 ppm d'oxygène 2. Contrôle de l'oxygène résiduel dans la solution avant filtration Normes: < 0,02 ppm d'oxygène 3. Contrôle de l'oxygène résiduel dans le récipient par mesure de l'arçon, de l'azote et de l'oxygène résiduel Argon dans l'espace de tête du récipient > 70 %

Azote 30 %.

Oxygène < 4 % L'analyse en chromatographie en phase gazeuse, des gaz d'inertage utilisés dans ces opérations, montre une pureté complète du gaz et une absence pratiquement totale d'oxygène. L'utilisation de l'argon ou d'autres gaz inertes, nocessite la réalisation d'essais, afin de fixer les conditions optimales d'utilisation, en particulier au niveau de l'inertage des

récipients, qui constitue le point critique le plus important.

Ces essais ont été réalisés dans le cadre du développement galénique sans conservateur ni antioxydant, de solutions à base de catécholamine (Noradrénaline, Adrénaline, Dopamine, Dobutamine, etc...) - solution de noradrénaline sans conservateur O72 % (8 mg/4 ml et 16 mg/8 ml) - solution d'adrénaline sans conservateur à 0,025 % et 0,1 % conditionnée en

ampoules de 1 ml, 5 ml et 10 ml.

- solution de chlorhydrate de dopamine sans conservateur à 50 mg et 200 mg en 5 ml. solution de chlorhydrate de [)oLutamine à 2,5 % (m/v)-250 mgsans conservateur en 20 ml etc Ces essais ont eu pour objectif de déterminer: - les pressions optimales des gaz inertes à appliquer au niveau des postes d' inertage de la répartisseuse d' ampoules - la vitesse de la ligne de répartition. scellage, en fonction de la qualité de

l'inertage obtenue.

Les paramètres de base (vitesse de la ligne et pression d'argon) ont été fixés au départ

en fonction des résultats obtenus.

Les essais ont été effectués au cours de la répartition de 60 litres d'eau PPi ajusté à pH = 3,1, préparée selon le protocole décrit ci-dessus (taux d'oxygène résiduel < 0,01 ppm)

et réparties dans des ampoules de 5 ml.

Description des éssais

Essai n 1 - Une étude de l'influence de la pression d'argon et de la vitesse de la répartisseuse sur la teneur en 02 dissout dans les produits finis, a été effectuée. Chaque paramètre est

modifié de façon indépendante afin de déterminer la vaieur optimale.

1. variation de la pression d'argon de 35 mPa/h à 75 mPa/h (3,5 à 7,5 bars) avec une vitesse standard de 7500 flacons/heure 2. variation de la vitesse de la répartisseuse de 5000 à 10 000 flacons/heure avec

une pression d'argon fixe.

Essai n 2 Etude de l'homogénéité dans le temps en retenant les deux paramètres optimaux, puis étude de l'influence des arréts prolongés (5 et 10 minutes) de la iigne de conditionnement. 1. mesure de la teneur en 02 toutes les 5 minutes pendant 30 minutes 2. mesure de la teneur en 02 après deux arrêts prolongés de 5 à 10 minutes avec

suivi à la reprise toute les minutes.

Résultats 1. Influence de pression d'argon au niveau de la remplisseuse Paramètres modifiés: variation de la pression d'argon [de 3500 à 7500 mPa/h]

avec une vitesse fixe de 7500 produits/heure.

2. Influence de la vitesse de ia répartisseuse 10. Paramètres modifiés: variation de la vitesse de la répartisseuse de 5760 à 9000 produits/heure. La pression d'argon retenue est fixe pour vérifier s'il est possible

de trouver des résultats équivalents à ceux obtenus dans l'essai précédent.

Plus la vitesse de la ligne de répartition augmente, plus la teneur en oxygène

dans les ampoules augmente: 0,62 ppm en moyenne.

En cas d'arrêt des produits situées sur le poste de remplissage, les teneurs en oxygène dissout sont nettement supérieures (de 0,75 à 1,87 ppm) . Pour les prod uits situés en position de pré-engazage lors de l' arrêt, les valeu rs sont conformes. Pour les produits en position de postengazage lors des arrêts, les taux sont plus faibles que la normale en fonction de la durée de i'arrêt. Ceci

prouve l'efficacité du nappage par un gaz inerte comme l'argon.

3. Conclusion La pression d' argon sur la remplisseuse doit être fixée en fonction de la vitesse

de la répartisseuse à 7200 produits/heure.

Conditions particulières à respecter La cuve de recueil doit être immédiatement mise sous arçon après filtration, et

maintenue sous pression d' argon pendant tout le remplissage.

En début de remplissage il faut purger très soigneusement la ligne.

En cas d'arrêt-machine, il est nécessaire de rejeter les produits remplis non

bouchés ou vides pré-engazés.

Un autre facteur important de dégradation est l'exposition à la lumière. L'expérience a montré la nocessité d'opérer à l'abri de la lumière. Des essais effectués à 25 C en présence de lumière ont montré à partir du 5ème jour la présence d'un précipité coloré et

une concentration en impuretés, supérieure à 3 % dont notamment de l'adénochrome.

En opérant à 30 C et au-dessus, les résultats sont plus rapidement encore, non

conformes et sont en dehors des normes de qualité.

Conclusion La solution de catécholamines sans conservateur se conserve parfaitement pendant 12

mois à 2 /8 C. La solution reste limpide et incolore.

Le pH ne varie pas.

Il n'apparat pas d'impureté, et le dosage est conforme.

A 25 C en présence de lumière (lumière et à 60 p. cent d'humidité relative), la solution se colore légèrement après 6 mois de conservation, il appara^t des impuretés mais

celles-ci restent en deçà des normes fixées.

Le pH ne varie pas.

La concentration en principe actif diminue et devient hors normes après 9 mois de conservation. L' invention concerne également les solutions injectables à base de catécholamines pour autant qu'elles soient préparées selon le procédé de l' invention. Elles trouvent un emploi en thérapeutique humaine ou animale notamment comme agents hypertenseurs

et/ou antalgiques.

Les exemples qui suivent servent à expliciter l'invention sans toutefois la limiter.

Exemple 1

Soluté injectable de nor adrénaline à 0,2 % (m/v) soit 8 mg/4 ml.

Formule pour un lot industriel Noradrénaline 400,00 g

PH = 3 à 5

Eau ppi QSP 200,0 litres 35. Azote QS Argon QS

Exemple 2

Dopamine 10 kg

PH = 3 à 5

Eau ppi QSP 250,0 litres Azote QS 10. Argon QS

Exemple 3

Dopemine 2,5 kg

PH=3à5

Eau ppi QSP 25O,O litres Azote QS Argon QS Les procédés de fabrication et les contrôles effectués sont les suivants: Etape O L'eau pour préparations injectables est refroidie et la teneur en oxygène dissous est

stabilisée à 0,02 ppm maximum par barbotage d'azote ou d'un autre gaz inerte.

Etape 1 La cuve de fabrication est désoxygénée par nappage à l' argon ou par un autre gaz

inerte dense.

Le principe actif et les excipients sont dissous sous barbotage d'azote ou d'un autre gaz inerte et le pH adusté entre 3 et 5. Le taux d'oxygène dissout est stabilisé à 0,02 ppm maximum. Etape 2 La solution subit une double filtration stérilisante sous aimosphère d'argon ou d'un autre

gaz inerte dense.

Etape 3 La solution est remplie sous double inertage: un pré-inertage à i'azote ou par tout autre gaz inerte et un post-inertage à l'azote ou par tout autre gaz inerte dense, de façon à assurer un taux d'oxygène dissous dans ia solution et un taux d'oxygène résiduoi dans

le volume libre du conditionnement, parfaitement défini.

Les résultats obtenus sont les suivants: Exemple 1: solutions de Noradrénaline a) oxygène dissous Le taux d'oxygène dissout est parfaitement ma^rtrisé tout au long des étapes de

fabrication; pour cela, des mesures réqulières sont effectuées, aux différentes étapes.

Les résuitats obten us en cou rs de fabrication sur 2 lots sont reportés da ns le tableau ci-

dessous: Oxygène dissous (ppm) Lots Norme Eau ppi Cuve après Cuve après | Cuve après Cuve avant dissolution des dissolution du ajustage filtration excipients principe actif du pH

A < 0,02 0,02 0,02 O,02 0,02 0,02

B 0,02 0,02 0,02 0,01 0,01 0,01

.... Les résultats d'oxygène dissout obtenus dans ies produits finis sont reportés ci dessous. 1.... A < 3 ppm 10,98 B < 3 ppm | 0,83 Lots Norme I Résultats

S lls sont détaillés ci-après sur 25 essais par lot.

Prélèvements Lot n B

1 2 3 1 4 5 1 2 3 4 5 1

[)ébut de lot 0,81 1,09 0,87 0,92 0,72 0,92 0,68 0,96 0,94 Quart de lot 1, 02 1,13 0,75 0,98 0,74 1,00 1,15 0,64 0,64 0,66 0,94 Milieu de lot 0,89 0, 85 0,94 0,98 1,15 0,66 1,00 0,91 0,83 0,64 0,91 _ _ 3/4 de lot 1,02 0,89 1,17 1,17 1,06 0,89 0,68 0,96 1,00 0,72 0,94 Fin de lot 1,28 0,98 i 1, 21 0,72 0,64 _ 1,04 0,91 _ 0,70 Moyenne 0,98 0,83 Ecart type 0,152 0,165 C.V. (p.cent) 15,48 19,89 Mini 0,72 0,64 Maxi 1,28 1,15 b) dosage de l'arpon, de l'azote et de l'oxyqène résiduels Les résultats des dosages par chromatographie gazeuse d'argon, d'azote et d'oxygène,

effectués dans l'espace de tête après remplissage sont détaillés ci-après.

r Lot A Teneur en argon Teneur en azote Teneur en oxygène (p.cent v/v) (p. cent v/v) (p.cent v/v) Début de lot 85,8 14,0 3,0 Milieu de lot 86,1 10, 6 1,8 Fin de lot 89,0 9,7 1,6 Lot B Teneuren argon Teneuren azote Teneuren oxygène (p.centviv) (p.centviv) (p.centviv) Débutdelot 85,4 11, 0 1,8 Milieu delot 86,7 10,6 1,7 Fin delot 86,9 11,9 1,8 Les résultats de dosage de l'argon, de l'oxygène et de l'azote résiduels sur 5

prélèvements de produits finis par lot sont mentionnés ci-après.

Lot A Teneuren argon Teneurenazote Teneuren oxygène (p.centv/v) (p. centv/v) (p.centv/v)

,8 14,0 3,0

2 82,1 12,2 2,5

3 81,3 8,9 0

4 86,1 10,6 1,8

89,0 9,7 1,6

Moyenne 84,86 11,08 1,78 Ecarttype 3,156 2,041 1,141

CV 3,72 18,42 64,10

Lot B Teneuren argon Teneuren arote Teneuren oxygène (p.centv/v) (p. centv/v) (p.centv/v)

1 86,1 11,05 1,8

,4 4,7 0,1

3 82,1 9,7 1,6

86,7 10,6 1,7

86,9 11,9 1,8

]5 Moyenne 1 85,44 2832t l63 Ecart type 1,956 2,846 0,731

CV 2,29 29,68 52,24

CV = Coéfficient de Variation.

c) contrôles en cours de fabrication Contrôles Normes Lot A Lot B Eau ppi Température 8 /10 C 10 C 9 C Conductivité < 1,1 g. cm4 0,66 0,40 02 dissous < 0,02 ppm 0,02 ppm 0,02 ppm Test LAL < 0,25 U1/ ml < 0,25 U1/ml < 0,25 U1/ml Contrôle - limpidité et opalescence < Témoin I < Témoin I < Témoin I de la < Témoin R7 et sTémoin R7 < Témoin R7 solution JB7 et JB7 et JB7 - densité voisine de 1,0060 1,0066 1,0065 - contamination < 10 UFC/ml 0,1 10 microbienne de la solution avant filtration - contamination < 10 UFC/100 ml 0 0 microbienne entre les 2 filtrations Rempils Volume de répartition 2 4,0 ml 4,18 ml 4,17 ml sage O2 dissous < 3 ppm 0,98 ppm 0,83 ppm d) contrôles du produit fini Les contrôles ont été réalisés sur 5 prélèvements par lots répartis tout au long de la fabrication Lot A Nature des contrôles Normes Début 1/4 | Milieu 3/4 Fin Aspect Limpidité Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide À Coloration < JB7 JB7 JB7 JB7 JB7 JB7 Substances apparentées et produits de dégradation a)< 1,0 ppm ND ND ND ND ND b)< 0,1 ppm ND ND ND ND ND c)< 1,0 ppm ND ND ND ND ND d)< 1,0 ppm ND ND ND ND ND e)< 0,1 ppm ND ND ND ND ND sommedes <3,0 ppm ND ND ND ND ND substances Dosage 7,60 à 8,40 mg 8,36 8,33 8,44 8,36 8,36 ND = non détecté s Lot B Nature des contrôles Normes Début 1/4 Milieu 3/4 Fin Aspect Limpidité Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Coloration < JB7 JB7 JB7 JB7 JB7 JB7 Substances apparentées et produits de dégradation a)< 1,0 ppm ND ND ND ND ND b)< O. 1 ppm ND ND ND ND ND c)< 1,0 ppm ND ND ND ND ND d)< 1,0 ppm ND ND ND ND ND e)< 0,1 ppm ND ND ND ND ND sommedes < 3,0 ppm ND ND ND ND ND substances Dosage 7,60 à 8,40 mg 8,31 8, 36 8,37 8,35 8,36 ND = non détecté s Exemple 2 Solution de Dopamine à 1 % a) oxvoène dissous Le taux d'oxygène dissout est parfaitement contrôlé tout au long des étapes de

fabrication; pour cela des mesures réqulières sont effectuées à différentes étapes.

Les résultats obtenus en cours de fabrication sur 3 lots sont reportés dans le tableau ci-

dessous:

18 2832063

Oxygène dissous (ppm) Lots Norme Eau ppi Cuve après Cuve après Cuve avant l dissolution ajduU tpaHe filtration t < 0,02 ppm 0,01 0,02 001 0,01 D < 0,02 ppm 0,01 0,02 0,01 0,01 E < 0,02 ppm 0,01 0,02 0,01 0,01 Les résultats d'oxygène dissous obtenus dans les produits finis sont reportés ci dessous. s Lots Norme Résultats C < 3 ppm O,59 D < 3 ppm 0,56 E <3 ppm 0,57

lls sont détaillés ci-après sur 12 essais par lot.

Prélèvements Lots n E

1 2 3 1 2 1 2 3 4

Début de lot 0 70 0,66 0,45 0,58 0,60 0,58: 0,60 0,57 0,45 0,58 Milieu de lot 0,62 0,62 0,49 0,60 0,60 0,62 0,45 0,58 0,64 0,64 0,49 0,60 Fin de lot _ _ 0,53 0,57 0,60 0,60 __ 0,60 0,60 0,47 0,60 Moyen ne 0, 59 0, 56 0, 57 Ecart type 0,0689 - 0,0686 0,0645 C.V (p.cent) 11,76 12,20 1 1,27 Mini 0,45 0,43 0,45 Maxi 0,70 0,62 0,64 b) Dosage de l'arpon' de l'azote et de l'oxynène résiduels Les résultats des dosages par chromatographie gazeuse d'argon, d'azote et d'oxygène,

effectués dans l'espace de tête après remplissage sont détaillés ci-après.

Lot C Teneur en argon Teneur en azote Teneur en oxygène (p.cent v/v) (p. cent v/v) (p.cent v/v) Début de lot 87,9 11,0 1,3 Milieu de lot 88,0 11, 3 O,2 Fin de lot 88,1 1 1,0 0,2 Lot D Teneur en argon Teneur en azote Teneur en oxygène (p.cent v/v) (p.cent v/v) (p.cent v/v) Début de lot 90,8 8,4 0,7 Milieu de lot 91,1 9,6 0,1 Fin de lot 92,7 8,9 0,1 Lot E Teneur en argon Teneur en azote Teneur en oxygène (p.cent v/v) (p.cent v/v) (p.centv/v) Début de lot 91,5 8,8 0,7 Milieu de lot 92,8 9,2 0,2 Fin de lot 92,3 9,1 0,2 Les résultats de dosage de l'argon, de l'oxygène et de l'azote résiduels sur 5 prélèvements de produits finis par lot, sont mentionnés ci-après Lot C Teneur en argon Teneur en azote Teneur en oxygène (p.cent v/v) (p.cent v/v) (p.cent v/v)

87,9 11,0 1,3

94,5 4,7 0,2

92,9 9,2 0,2

88,0 11,3 0,2

88,1 11,0 0,1

Moyenne 90,28, 9,44 0,4 Ecart type 3,17 2,78 0,50

CV 3,52 29,41 126,24

Lot D Teneur en argon Teneur en arote Teneur en oxygène (p.cent v/v) (p. cent v/v) (p.cent v/v)

,8 8,4 0,7

91,1 9,6 0,1

92,7 8,9 0,1

93,1 8,7 0,0

88,6 9,9 0,1

Moyenne 91,26 0,2 Ecart type 1,79 0,63 0,28

CV 1,96 6,91 141,4

Lot E Teneur en argon Teneur en azote Teneur en oxygène (p.cent viv) (p. cent v/v) (p.cent v/v)

1 91,5 8,8 0,7

2 96,4 4,2 O,2

3 96,9 4,1 0,1

4 92,8 9,2 0,2

92,3 9,1 0,0

Moyenne 93,98 7,08 0,24 Ecart type 2,49 2,68 0,27

CV 2,65 37,84 112,58

c) contrôles en cours de fabrication Contrôles Normes Lot C Lot D Lot E Eau ppi Température 8 /l 0 C 1 0 C 9 C 9 C Conductivité < 1,1 Il9. cm' 0, 47 0,47 0,47 O2 dissous < 0,02 ppm 0,01 ppm 0,01 ppm 0,01 ppm Test LAL s 0,25 U1/ ml < 0,25 U1/ml < 0,25 U1/ml < 0,25 U1/ml Contamination microbienne Bactéries < 10 UFG/100 ml 2 2 2 Levures et moisissures < 10 UFC/100 ml 0 0 0 Contrôle de la solution - limpidité et < Témoin I < Témoin I < Témoin I < Témoin I opalescence < Témoin R7 et JB7 <Témoin R7 < Témoin R7 et < Témoin R7 et JB7 JB7 et JB7 - densité voisine de 1, 0110 1,0114 1,0114 1,0114 - contamination < 10 UFC/ml < 10 < 10 < 10 microbienne de la

solution avant.

filtration O - contamination< lOUFC/100 ml 0 0 microbienne entre les 2 filtrations Remplissage Volume de répartition > 5,0 ml 5,20 ml 5,20 ml 5, 20 ml O2 dissous < 3 ppm 0,59 ppm 0,56 ppm 0,57 ppm d) contrôles du produit fini Les contrôles ont été réalisés sur 5 prélèvements par lot répartis tout au long de la S fabrication. Lot C Nature des Normes Début 1/4 Milieu % Fin contrôles - Aspect Limpidité Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Coloration < JB7 JB7 JB7 JB7 JB7 JB7 Impuretés À 1) < 0,05 p.cent < 0,0005 < 0,0005 < 0,0005 < 0,0005 < 0,0005 À 2) <0,05 p.cent < 0,0005 < 0,0005 < 0,0005 < 0, 0005 < 0,0005 Dosage 190,0 à 210,0 201,4 200,6 201,3 201,7 201,2 mg l

23 2832063

Lot D Nature des Normes Début 1/4 Milieu 3/4 Fin contrôles - Aspect Limpidité Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Coloration s JB7 JB7 JB7 JB7 JB7 JB7 Impuretés 1) s 0,05 p.cent < 0,0005 < 0,0005 < 0, 0005 < 0,0005 < 0,0005 2) s0,05 p.cent. < 0,0005 < 0,0005 < 0,0005 < 0, 0005 < 0,0005 Dosage 190,0 à 200,7 200,6 201,0 201,5 201,8 210,0 mg Lot E Nature des Normes Début 1/4 Milieu 3/4 Fin contrôles - Aspect Limpidité Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Coloration s JB7 JB7 JB7 JB7 JB7 JB7 Impuretés 1) s 0,05 p.cent < 0,0005 < 0,0005 < 0, 0005 < 0,0005 < 0,0005 À 2) s0,05 p.cent < 0,0005 < 0,0005 < 0,0005 < 0, 0005 < 0,0005 Dosape 1 90,0 à 21 0,0 202,2 201,7 202,4 201,5 201,5 mg. Exemple 3 solution injectable de chlorhydrate d'isoprénaline a) oxypène dissous Le taux d'oxygène dissout est parfaitement contrôlé tout au long des étapes de

fabrication; pour cela des mesures régulières sont effectuées aux différentes étapes.

Les résultats obtenus en cours de fabrication sur 3 lots sont reportés dans le tableau ci-

dessous: Oxypène dissous (ppm) Lots Norme Eau PR Cuve après Cuve après Cuve avant Dissolution du ajustage filtration principe actif du pH F < 0,02 ppm 0,02 0,00 0,00 0,00 G < 0,02 ppm 0,02 0,00 0,00 0,00 H < 0, 02 ppm 0,02 0,00 0,00 0,00 Les résultats d'oxygène dissous obtenus dans les produits finis sont reportés ci dessous. Lots Norme Résultats < 3 ppm 1,13 < 3 ppm 1,16 H < 3 ppm 0,85

lls sont détaillés ci-après sur 12 essais par lot.

Prélèvements Lots n H

1 2 3 4:1 2 3 4 1 2 3 4

Début de lot 1,09 1,02 0,96 1,19 1,32 1,25 1,21 1,15 1,21 0,83 0,9 0,81 Milieu de lot 0,99 1,10 1,22 1,21 0,99 1,17 1,28 0,99 1,05 0,81 0,85 0,73 Fin de lot 1,26 1,26 1,19 0,99 1,28 0,98 1,21 1,09 0,96 0 66 0,77 0,66

2832063

Moyenne 1,134 1,162 0,853 Ecart type 0,111 0,119 0,159 C.V (p.cent) 9, 79 10,24 18,64 Mini 0,99 0,98 0,66 Maxi 1,26 1,28 1,21 b) Dosage de l'arpon' l'azote et l'oxvène résiduels Les résultats des dosages par chromatographie gazeuse d'argon, d'azote et d'oxygène, effectués dans l'espace de tête après remplissage sont détaillés ci-après. Lot F Teneur en argon | Teneur en azote Teneur en oxygène (p.cent v/v) (p.cent v/v) (p. cent v/v) Début de lot 74,4 22,1 1,5 Milieu de lot 72,5 24,6 0,4 Fin de lot 71,6 26,7 0,4

Lot G -

Teneur en argon Teneur en azote Teneur en oxygène (p.cent v/v) (p.cent viv) (p.cent v/v) Début de lot 72,3 21,8 3,8 Milieu de lot 80,3 19,4 0,4 Fin de lot 77,3 22,4 0,4 Lot H Teneur en argon Teneur en azote Teneur en oxygène (p.cent v/v) (p.cent v/v) (p.cent v/v) Début de lot 83,1 17,3 1,2 Milieu de lot 82,6 18,1 0,4 Fin de lot 80,3 20,0 0,1 f

26 2832063

Les résultats de dosage de l'argon, de l'oxygène et de l'azote résiduels sur 5

prélèvements de produits finis par lot, sont mentionnés ci-après.

Lot F Teneur en argon Teneur en azote Teneur en oxygène (p.cent v/v) (p. cent v/v) (p.cent v/v)

69,8 24,0 3,8

2 7742'45 24,6 O,4

71,6 26,7 0,5

67,5 29,0 0,2

Moyenne 71,04 25,28 1,28 Ecart type 2,62 2,65 1,50

CV 3,69 10,47 116,4

Lot G Teneur en argon Teneur en azote Teneur en oxygène (p.cent v/v) (p. cent v/v) (p.cent v/v)

72,3 21,8 3,8

71,4 25,2 1,3

,3 19,4 0,4

97,3 22,4 0,4

72,1 27,4 0,1

Moyenne 74,68 23,24 1,2 Ecart type 3,92 3,11 1,52

CV 5,25 13,38 126,8

Lot H Teneur en argon Teneur en azote Teneur en oxygène (p.cent v/v) (p. cent v/v) (p.cent viv)

*78,5 18,0 0,7

83,1 17,3 0,2

82,6 18,1 0,4

27 2832063

4 80,3 20,0 0,1

78,4 21,3 0,2

Moyenne 80,58 18,94 0,98 Ecart type 2,21 1,66 1,21

CV 2,74 8,74 123,4

c) contrôles en cours de fabrication Contrôles Normes Lot F Lot G Lot H Eau ppi Température 8 /10 C 9 C 9 C 9 C Conductivité < 1,1 1lg. cm1 0, 47 0,47 0,47 O2 dissous < 0,02 ppm 0,02 ppm 0,02 ppm 0,02 ppm Test LAL < 0,25 Ull ml < 0,25 U1/ml < 0,25 U1/ml < 0,25 U1/ml Contamination microbienne Bactéries < 10 UFC/100 ml 2 2 2 Levures et moisissures < 10 UFC/100 ml 0 0 0 Contrôle de la - limpidité et opalescence < Témoin I < Témoin I < Témoin I < Témoin I solution < Témoin R7 et JB7 < Témoin R7 < Témoin R7 < Témoin R7 et JB7 et JB7 et JB7 - densité voisine de 1,0110 1, 0069 1,0069 1,0069 - contamination < 10 UFC/ml < 10 < 10 < 10 microbienne de la solution avant filtration - contamination s 10 UFC/100 ml 0 0 0 microbienne entre les 2 filtrations Remplis Volume de répartition > 5,0 ml 5,30 ml 5,20 ml 5,20 ml sage O2 dissous < 3 ppm 1,13 ppm 1,16 ppm 0,85 ppm d) contrôles du produit fini Les contrôles ont été réalisés sur 5 prélèvements par lots répartis tout au long de la

1 0 fabrication.

Lot F Nature des Normes Début 1/4 Milieu 3/4 Fin contrôles - Aspect Limpidité Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Coloration < JB7 <JB7 <JB7 <JB7 <JB7 <JB7 Impuretés À 1) <0,05 p.cent < 0,0002 < 0, 0002 < 0,0002 <0,0002 <0,0002 2) <0,05 p.cent < 0,0002 < 0,0002 < 0, 0002 < 0,0002 < 0,0002 Dosage 47,5 à 52,5 50,74 50,78 50,59 50,52 50,54 Lot G Nature des Normes Début 1/4 Milieu 3/4 Fin contrôles - Aspect Limpidité Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Coloration < JB7 <JB7 <JB7 <JB7 <JB7 <JB7 Impuretés 1) <0,05 p.cent < 0,0002 <0,0002 < 0,0002 < 0,0002 < 0,0002 2) <0,05 p.cent < 0,0002 < 0,0002 < 0,0002 < 0, 0002 < 0,0002 Dosage 47,5 à 52,5 50,64 50,13 50,27 50,16 49,86 Lot H Nature des Normes Début 1/4 Milieu 3/4 Fin contrôles - Aspect Limpidité Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Limpide Coloration < JB7 < JB7 < JB7 < JB7 < JB7 < JB7 Impuretés 1) s 0,05 p.cent < 0,0002 < 0, 0002 < 0,0002 < 0,0002 < 0,0002 2) <0,05 p.cent < 0,0002 < 0,0002 < 0, 0002 < 0,0002 < 0,0002 Dosage 47,5 à 52,5 50,19 50,18 50,61 49,96 49,09

Exemple 4

Soluté injectable de chlorhydrate d'adrénaline En opérant comme à l' exemple 1 en partant de 0,25 g de chlorhydrate d' adrénaline on

obtient 1 000 ampoules renfermant chacune 0,25 mg d'adrénaline par dose unitaire.

Exemule 5 Soluté injectable de chlorhydrate d'isoprénaline En opérant comme à l'exemple 1 en partant de 2,00 g de chlorhydrate d'isoprénaline on obtient 10 000 ampoules renfermant chacune 0,2 mg de chlochydrate d'isoprénaline par

dose unitaire.

Exemple 6

Soluté injectable de chlorhydrate de dopamine En partant de 2,00 g de chlorhydrate de dopemine en opérant comme l'exemple 1, on obtient 10 000 ampoules renfermant chacune 0,2 mg de chlorhydrate de dopamine par

dose unitaire.

Exemple 7

Soluté injectable de dobutamine En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1, au départ de 2500 g de chlorRydrate de dobutamine, on obtient 10 000 ampoules renfermant chacune 250 mg

de dobutamine par dose unitaire.

Exemple 8

Soluté injectable de dipivéfrine En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1, au départ de 100 g de chlochydrate de dipivéfrine, on obtient 10 000 ampoules renfermant chacune 0,01 g de

dipivéfrine par dose unitaire.

Exemple 9

Soluté injectable de terGutaline En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 1, au départ de 5000 g de sulfate de terbutaline, on obtient 10 000 ampoules renfermant chacune 0,5 g de terbutaline

(sulfate) par dose unitaire.

31 2832063

Claims (13)

REVENDICATIONS

1. Nouveau procédé d'obtention de solutions de substances phénoliques stabilisées, ne contenant pas d'agent anti-oxydant, caractérisé en ce qu'on procède à la désoxygénation de l'eau et des solutions de catécholamines par un gaz inerte et à la désoxygénation des volumes morts des cuves et des canalisations de fabrication avant et après remplissage par un gaz inerte dense, en ce qu'on opère à une température en dessous de 25 C, en ce qu'on maintient la valeur du pH à une valeur comprise entre 3 et 5 et en ce que finalement on procède à la stérilisation de la solution injectable par une double filtration

stérilisante à température amblante.

2. Nouveau procédé selon la revendication 1, d'obtention de solutés injectables de catécholamines dans lequel le principe actif est dissout dans une eau pour

préparation injectable désoxygénée en permanence.

3. Nouveau procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en

ce que la teneur en oxygène de l'eau est inférieure ou égale à 0,02 ppm.

4. Nouveau procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la désoxygénation des volumes morts en cuves et des canalisations est effectuée

par barbotage d'un gaz rare dense tel que l'argon.

5. Nouveau procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la

température de l'eau et de la solution est maintenue entre 8 et 10 C.

6. Nouveau procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le

pH de la solution en cours de fabrication est ajusté à une valeur au dessus de 3,0.

7. Nouveau procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le

pH de la solution en cours de fabrication est ajusté à une valeur en dessous de ,0.; r

32 2832063

8. Nouveau procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la

solution subit une double filtration stérilisante sous atmosphère d'argon ou d'un

autre gaz inerte, dense.

S9. Nouveau procédé selon l'une des revendications 1 à 7, dans lequel la pression

d'argon à assurer dans la solution varie de 3.500 à 7.500 mPa/h (3,5 à 7, 5 bars).

10.Nouveau procédé selon l'une des revendications 1 à 7, dans lequel la pression

d'argon au niveau des remplisseuses varie de 3.500 à 7.500 mPa/h.

11.Utilisation du procédé selon l'une des revendications 1 à 10, en vue de la

production de solutions injectables de nor-adrénaline à 0,2 %.

12.Utilisation du procédé selon l'une des revendications 1 à 10, en vue de la

production de solutions injectables d'adrénaline à 0,025 et à 0,1 %.

13.Utilisation du procédé selon l'une des revendications 1 à 10, en vue de la

production de solutions inJectables de chlorhydrate de dopamine à 50 et à 200

mg par prise unitaire.

14.Utilisation du procédé selon l'une des revendications 1 à 10, en vue de la

production de solutions injectables de sulfate de dobutamine à 250 mg par prise unitaire.