CN117838984A - 一种含肾上腺素药液的预灌封装置、组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及肾上腺素制药领域，本发明提供一种含肾上腺素药液的预灌封装置、组合物及其制备方法。本发明的预灌封装置包括预灌封用注射器及灌封其中的肾上腺素药液，所述注射器的活塞pH变化值范围≤0.5且针头护帽的pH变化值范围为≤0.5，所述肾上腺素药液包括含量为1.0～1.2mg/ml的肾上腺素活性剂、和含量为0.1～0.35mg/ml的焦亚硫酸钠。本发明预灌封装置能够有效保持药物效力及质量且具有更低的焦亚硫酸钠含量，具有更高的安全性和质量稳定性。

Description

一种含肾上腺素药液的预灌封装置、组合物及其制备方法

技术领域

本申请涉及肾上腺素制药领域，涉及一种预灌封装置，具体涉及一种含肾上腺素药液的预灌封装置及其制备方法。

背景技术

在医疗和生物制药领域，肾上腺素是一种重要的药物，适应症为主要适用于因支气管痉挛所致严重呼吸困难，可迅速缓解药物等引起的过敏性休克，亦可用于延长浸润麻醉用药的作用时间，同时也是各种原因引起的心脏骤停进行心肺复苏的主要抢救用药。肾上腺素预灌封注射器，相比于安瓿包装或西林包装更节省时间，特别适合急诊患者，还具有减少药液吸附和浪费，降低二次污染等的风险。

目前市售的肾上腺素制剂主要为西林瓶或安瓿瓶包装，不能实现快速注射。自动注射笔虽能够实现快速注射，但是其价格昂贵，国内尚未推广普及。由于肾上腺素的氧化敏感性，极易产生氧化降解杂质，目前市售的肾上腺素注射液存在含抗氧化剂产品及不含抗氧化剂产品。

不含有抗氧化剂产品，其在生产过程中，对氧气控制极其严格，若工艺稍有波动，将对产品质量安全性产生很大影响。含抗氧化剂的产品一般以焦亚硫酸钠作为抗氧化剂，或含防腐剂氯丁醇用以提高肾上腺素稳定性。氯丁醇因其使用风险，根据严格药品注册审评审批技术要求，其在注射剂中的添加已被严格限制。制剂中焦亚硫酸钠的高比例加入，易导致过量杂质F即磺酸杂的产生，特别是在高温条件杂质F极易过量；而且，在某些易感人群中，亚硫酸盐会引起过敏型反应，例如过敏性症状和危及生命或严重程度较轻的哮喘发作。

目前市售的产品均具有较高的抗氧化剂含量或防腐剂，存在一定使用风险。另一方面，相对于西林瓶或安瓿包装，预灌封注射器直接与药液接触的组件更多，其预灌封产品质量控制更为复杂，现有技术缺乏预灌封产品的相关研究。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明通过大量试验研究，提供一种具有降低的抗氧化剂含量，同时具有较佳稳定性的肾上腺素预灌封装置。药液组成及存储药液的注射器对药品具有重要影响，相比于西林瓶和安瓿瓶，本发明包装材料为预灌封注射器。

根据本发明的第一个方面，提供一种含肾上腺素药液的预灌封装置，包括预灌封用注射器，和灌封其中的肾上腺素药液，所述预灌封用注射器选自注射器1或注射器2；

注射器1包括第一针管101、第一活塞102、第一注射针103、第一针头护帽104和第一推杆105；所述第一针管101、第一活塞102和第一注射针103及第一针头护帽104构成第一密封系统，第一密封系统内部用于灌封肾上腺素药液106；

注射器2包括第二针管201、第二活塞202、第二卡环203、第二护帽204和第二推杆205；所述第二针管201、第二活塞202和第二护帽204构成第二密封系统，第二密封系统内部用于灌封肾上腺素药液206；

所述肾上腺素药液包括含量为1.0～1.2mg/ml的肾上腺素活性剂、和含量0.1～0.35mg/ml的焦亚硫酸钠。结合预灌封包装材料特点，本发明装置中焦亚硫酸钠含量不超过0.35mg/ml，能够将杂质F即磺酸杂控制在10％以内；并且，控制焦亚硫酸钠含量不低于0.1mg/ml，能够有效控制异构体及其他杂质，确保产品的稳定性。

根据本发明的一个优选实施方式，本发明装置在长期储存条件下储存9个月内，所述肾上腺素药液具有不低于0.1mg/ml且不高于0.3mg/ml的焦亚硫酸钠。

根据本发明的一个优选实施方式，本发明装置在长期储存条件下储存6个月内，所述肾上腺素药液具有不低于0.1mg/ml且不高于0.3mg/ml的焦亚硫酸钠。

本发明“长期储存条件”是指，药品标示的储存条件；包括但不限于温度为25±2℃，相对湿度RH为60％±5％。

本发明“肾上腺素活性剂”是指，肾上腺素和/或其盐，肾上腺素盐的实例包括但不限于乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、氢氰酸盐、氢氟酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、磷酸盐和硫酸盐，优选盐酸盐。

根据本发明一个实施方式，肾上腺素活性剂为肾上腺素。本发明预灌封装置灌封的药液中，包含肾上腺素及焦亚硫酸钠，焦亚硫酸钠在药液中作为抗氧化剂，其抗氧化作用是通过优先氧化保护肾上腺素不被分子氧氧化。虽然焦亚硫酸钠可保护肾上腺素免于氧化,但它会与肾上腺素发生反应,形成一种药理学上无活性的杂质F。预灌封装置内存在的焦亚硫酸钠含量过高不仅会导致杂质F的过量，还可能存在焦亚硫酸钠致敏的风险；装置内焦亚硫酸钠含量过低则不足以在保质期内维持药品的药效。

根据本发明的一个实施方式，装置内焦亚硫酸钠与肾上腺素质量比≤0.3，该比值中的肾上腺素质量是指，预灌封装置肾上腺素的标示量；该比值远低于其他注射液能够确保产品稳定性，并且本发明未添加防腐剂维持药品质量，即使存在少量防腐剂，包括氯丁醇等，通常以杂质存在，防腐剂含量不超过0.005mg/ml，更优选不超过0.001mg/ml，提高了预灌封装置的安全性。

针对不同用途，肾上腺素以不同含量存在，根据本发明的实施方式，肾上腺素含量优选为1至1.2mg/mL。在一些实施方案中，肾上腺素以0.9mg/mL、1mg/mL、1.1g/mL、1.15mg/mL、1.2mg/mL中的任意一个值或任意两个值之间的浓度范围存在。

根据本发明的一个实施方式，所述肾上腺素药液包括金属离子络合剂，本发明肾上腺素组合物可包含一种或多种金属离子络合剂。金属离子络合剂可以螯合药液中的痕量金属,否则会增加和/或加速降解物的形成。在一些实施方案中,金属离子络合剂可以抑制由肾上腺素、焦亚硫酸钠和氧的相互作用形成的降解物的形成。

合适的金属离子络合剂包括依地酸二钠、N-(2-羟乙基)亚氨基二乙酸、亚氨基二乙酸柠檬酸、次氮基三乙酸、次氮基三丙酸、次氮基三(亚甲基膦酸)三钠盐、三亚乙基四胺六乙酸、水杨酸和/或苹果酸，包括其类似物、衍生物和药学上可接受的盐。

根据本发明的一个实施方式，所述金属离子络合剂包括依地酸二钠。所述依地酸二钠含量为0.1～0.3mg/ml，任选地，以0.1mg/ml、0.15mg/ml、0.2mg/ml、0.25mg/ml、0.3mg/ml中的任意一个值或任意两个值之间的浓度范围存在，优选为0.15～0.3mg/ml，优选为0.15～0.25mg/ml。

根据本发明的一个实施方式，所述肾上腺素药液包括pH值调节剂，所述肾上腺素药液的pH值范围为2.5～5.0。根据本发明一个实施方式，pH值调节剂包括盐酸。所述肾上腺素药液的pH值范围为2.5～5.0，在一些实施方案中，所述肾上腺素药液pH值范围为3.0～5.0，为3.5～5.0或为4.0～5.0；在一些实施方案中，所述肾上腺素药液pH值范围为2.5～4.5，为3.0～4.5或为3.5～4.5。

根据本发明的一个实施方式，所述肾上腺素药液包含缓冲剂。本发明“缓冲剂”是指存在于溶液中的组分,其可以抵抗由强酸或强碱引起的pH的显著变化。合适的缓冲剂包括但不限于以下物质：乙酸、谷氨酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、乳酸、组氨酸或其他氨基酸；氢氧化钠、氢氧化钾、柠檬酸钠、柠檬酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙醇胺等。

根据本发明一个实施方式，缓冲剂包括酒石酸和氢氧化钠，在一些实施方案中，所述肾上腺素药液pH值范围为3.0～5.0，为3.5～5.0或为4.0～5.0；在一些实施方案中，所述肾上腺素药液pH值范围为2.5～4.5，为3.0～4.5或为3.5～4.5。

根据本发明的一个实施方式，所述肾上腺素药液包括pH值调节剂和缓冲剂，所述肾上腺素药液的pH值范围为2.9～4.5，任选地，为2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5中的任意一个值或任意两个值之间的范围；优选为3.0～4.0。

根据本发明的一个实施方式，本发明预灌封装置可包括渗透压调节剂，包括但不限于无水或含水形式的氯化钠、蔗糖、甘油、氯化钾、氯化镁等物质。

本发明装置可以是低渗、等渗或高渗的。根据本发明一个实施方式，所述预灌封装置的摩尔渗透压浓度为257～315mOsmol/kg，优选为270～310mOsmol/kg。

根据本发明的一个实施方式，所述预灌封用注射器包括第一针管、第一活塞、第一注射针、第一针头护帽和第一推杆，所述第一针管、第一活塞和第一注射针及第一针头护帽构成第一密封系统，第一密封系统内部用于灌封肾上腺素药液；

或者，所述预灌封用注射器包括第二针管、第二活塞、第二卡环、第二护帽和第二推杆，所述第二针管、第二活塞和第二护帽构成第二密封系统，第二密封系统内部用于灌封肾上腺素药液。

存储肾上腺素药液的注射器对药品同样也具有重要影响，需要满足一系列特殊要求，以确保药物的稳定性和安全性，相比于西林瓶和安瓿瓶，本发明包装材料为预灌封注射器。

本发明预灌封注射器包括含针头的注射器及不含针头的注射器，参照附图进行说明。

参阅图1，该预灌封装置选用的是含针头的注射器1，注射器1包括第一针管101、第一活塞102、第一注射针103、第一针头护帽104和第一推杆105。所述第一针管101、第一活塞102和第一注射针103及第一针头护帽104构成第一密封系统，第一密封系统内部灌封肾上腺素药液106。

参阅图2，该预灌封装置选用的是不含针头的注射器2，注射器2包括第二针管201、第二活塞202、第二卡环203、第二护帽204和第二推杆205，所述第二针管201、第二活塞202和第二护帽204构成第二密封系统，第二密封系统内部灌封肾上腺素药液206。

相比于其他包装，预灌封注射器与药液接触的组件更多，且各组件材质各不相同，密封系统的各组件性能对药液的质量稳定性具有重要影响。特别是pH变化值、吸光度及易氧化物等均是药包材溶出物试验的检测项。

根据本发明一个实施方式，所述预灌封用注射器第一活塞的pH变化值范围为≤0.5且所述第一针头护帽的pH变化值范围为≤0.5。

根据本发明一个实施方式，所述预灌封用注射器第二活塞的pH变化值范围为≤0.5且所述第二护帽的pH变化值范围为≤0.5。

根据本发明一个实施方式，所述预灌封注射器第一针头护帽吸光度不超过0.3；和/或，第一活塞吸光度不超过0.1。

根据本发明一个实施方式，所述预灌封注射器第二护帽吸光度不超过0.3；和/或，第二活塞吸光度不超过0.1。

根据本发明一个实施方式，所述预灌封注射器第一针头护帽易氧化物不超过7ml，第一活塞易氧化物不超过3ml。

根据本发明一个实施方式，所述预灌封注射器第二护帽易氧化物不超过7ml，第二活塞易氧化物不超过3ml。

根据本发明的一个实施方式，所述预灌封用注射器第一活塞的pH变化值范围为≤0.5且所述第一针头护帽的pH变化值范围为≤0.5；

或者，所述第二活塞的pH变化值范围为≤0.5且第二护帽的pH变化值范围为≤0.5。

根据本发明的第二个方面，提供一种组合物，所述组合物用于制备含肾上腺素药液的预灌封装置。

组合物灌装至灌封用注射器后，需要进行灭菌操作后，得到本发明预灌封装置，常规灭菌方式包括无菌生产及终端灭菌：无菌生产是指在无菌系统环境下通过除菌过滤或无菌操作方法保证无菌水平；终端灭菌是指通过湿热的蒸汽进行灭菌的方式除菌。

若灌封后的药液采用终端灭菌，由于肾上腺素对于高温及氧的敏感性，湿热条件会造成肾上腺素、焦亚硫酸钠及杂质F的瞬间变化，杂质F含量相对无菌工艺更高。因此焦亚硫酸钠的含量控制是本发明的重点。

根据本发明的一个实施方式，所述组合物包括肾上腺素和焦亚硫酸钠，所述肾上腺素含量为1.0～1.2mg/ml；所述焦亚硫酸钠含量为0.1～0.35mg/ml。能够保证灭菌后，装置内药液的肾上腺素含量为1.0～1.2mg/ml，焦亚硫酸钠含量为0.1～0.35mg/ml，杂质含量等均在控制范围内，确保产品的稳定性。

根据本发明的一个实施方式，焦亚硫酸钠以0.1至0.35mg/mL含量存在，以0.10mg/ml、0.12mg/ml、0.13mg/ml、0.14mg/ml、0.15mg/ml、0.16mg/ml、0.17mg/ml、0.18mg/ml、0.19mg/ml、0.20mg/ml、0.21mg/ml、0.22mg/ml、0.23mg/ml、0.24mg/ml、0.25mg/mL、0.26mg/mL、0.27mg/mL、0.28mg/mL、0.29mg/mL、0.3mg/mL、0.31mg/mL、0.32mg/mL、0.33mg/mL、0.34mg/mL、0.35mg/mL中的任意一个值或任意两个值之间的浓度范围存在。

根据本发明的一个实施方式，所述组合物的焦亚硫酸钠＞0.2mg/ml且≤0.35mg/ml；优选以0.21mg/ml、0.22mg/ml、0.23mg/ml、0.24mg/ml、0.25mg/mL、0.26mg/mL、0.27mg/mL、0.28mg/mL、0.29mg/mL、0.3mg/mL、0.31mg/mL、0.32mg/mL、0.33mg/mL、0.34mg/mL、0.35mg/mL中的任意一个值或任意两个值之间的浓度范围存在。

根据本发明的一个实施方式，所述组合物还包括缓冲剂，所述缓冲剂包括酒石酸和氢氧化钠；所述缓冲剂的含量为0.5～3.0mg/ml。任选地，为0.5mg/ml、0.8mg/ml、1.0mg/ml、1.2mg/ml、1.5mg/ml、1.6mg/ml、1.7mg/ml、1.8mg/ml、1.9mg/ml、2.0mg/ml、2.1mg/ml、2.2mg/ml、2.3mg/ml、2.4mg/ml、2.5mg/ml、2.6mg/ml、2.7mg/ml、2.8mg/ml、2.9mg/ml、3.0mg/ml中的任意一值或任意两值之间的范围。

根据本发明的一个实施方式，所述组合物缓冲剂包括氢氧化钠和酒石酸。所述氢氧化钠含量为0.1～1mg/ml，任选地，为0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml、0.7mg/ml、0.8mg/ml、0.9mg/ml、1.0mg/ml中的任意一值或任意两值之间的范围。所述酒石酸任选为L-酒石酸或D-酒石酸或DL-酒石酸或不同异构体的混合物。所述酒石酸含量为0.5～2mg/ml，任选地，为0.5mg/ml、0.6mg/ml、0.7mg/ml、0.8mg/ml、0.9mg/ml、1.0mg/ml、1.1mg/ml、1.2mg/ml、1.3mg/ml、1.4mg/ml、1.5mg/ml、1.6mg/ml、1.7mg/ml、1.8mg/ml、1.9mg/ml、2.0mg/ml中的任意一值或任意两值之间的范围。

根据本发明的一个实施方式，所述组合物包括pH值调节剂和缓冲剂，所述缓冲剂与所述焦亚硫酸钠的质量比范围为7.0～15。任选地，为7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15中的任意一个值或任意两个值之间的范围。所述pH调节剂包括盐酸。

根据本发明的一个实施方式，所述组合物包括依地酸二钠，所述依地酸二钠含量为0.1～0.3mg/ml，任选地，以0.1mg/ml、0.15mg/ml、0.2mg/ml、0.25mg/ml、0.3mg/ml中的任意一个值或任意两个值之间的浓度范围存在，优选为0.15～0.3mg/ml，优选为0.15～0.25mg/ml。

根据本发明的一个实施方式，所述组合物包括氯化钠以调节装置内药液的渗透压摩尔浓度，所述氯化钠含量为7.0～9.0mg/ml，任选地，为7.1mg/ml、7.2mg/ml、7.3mg/ml、7.4mg/ml、7.5mg/ml、7.6mg/ml、7.7mg/ml、7.8mg/ml、7.9mg/ml、8.0mg/ml、8.1mg/ml、8.2mg/ml、8.3mg/ml、8.4mg/ml、8.5mg/ml、8.6mg/ml、8.7mg/ml、8.8mg/ml、8.9mg/ml、9.0mg/ml中的任意一值或任意两个值之间的范围。

根据本发明的一个优选示例，所述组合物包括以下组分：

盐酸；

所述组合物pH值范围为2.5～5.0。

根据本发明的一个优选示例，所述组合物包括以下组分：

肾上腺素1～1.2mg/ml

焦亚硫酸钠0.1～0.35mg/ml

氯化钠7.3～9.0mg/ml

依地酸二钠0.1～0.3mg/ml

酒石酸0.5～2mg/ml

氧化钠0.1～1.0mg/ml

盐酸；

所述组合物pH值范围为2.0～5.0。

根据本发明的第三个方面，提供一种制备预灌封装置的方法，包括以下步骤：

配液：配制组合物；

灌装：将所述组合物灌封至预灌封用注射器中；

灭菌：将含有所述组合物的预灌封用注射器进行灭菌处理，得到所述含肾上腺素药液的预灌封装置。

根据本发明的一个实施方式，所述灌装具体包括以下步骤：

氮气氛围下将所述组合物灌装到针管中，装活塞，控制预灌封用注射器中顶空残氧量浓度≤10％。

根据本发明的一个实施方式，所述灌装具体包括以下步骤：

氮气氛围下将所述组合物灌装到针管中，装活塞，控制预灌封用注射器中顶空残氧量浓度≤5％。

根据本发明一个实施方式，本发明灭菌为蒸汽灭菌，相比于无菌生产对环境的高要求，蒸汽灭菌无菌保证水平相对更高，成本相对更低且安全性更高。

根据本发明一个实施方式，所述灭菌为蒸汽灭菌，灭菌温度为121℃，所述灭菌时间为8～15min。

根据本发明的一个实施方式，所述灭菌为蒸汽灭菌，灭菌温度为121℃，所述灭菌时间为9min、10min、11min、12min或13min，具有可靠的灭菌效果。

根据本发明的一个实施方式，所述预灌封装置是将组合物灌装至灌封用注射器后灭菌得到，所述灭菌为蒸汽灭菌，灭菌温度为121℃，所述灭菌时间为12min。

本发明的有益效果为：本发明提供一种含肾上腺素药液的预灌封装置，具有更低焦亚硫酸钠含量且同时有效保持药物效力及质量，针对顶空残氧的控制具有较宽的范围，同时具有更高的安全性和质量稳定性。

附图说明

本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：

图1显示了根据本发明一个实施方式的预灌封装置；

图2显示了根据本发明另一个实施方式的预灌封装置；

图3显示了根据本发明一个实施方式不同pH值对装置药液质量的影响。

附图标记列表

101：第一针管、102：第一活塞、103：第一注射针、104：第一针头护帽、105：第一推杆、106：第一密封系统内部灌封的肾上腺素药液；

201：第二针管、202：第二活塞、203：第二卡环、204：第二护帽、205：第二推杆、206：第二密封系统内部灌封的肾上腺素药液。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

下面结合附图1-2对本发明作进一步详细的说明。

图1-2示出了根据本发明的一些实施方式的含肾上腺素药液的预灌封装置，包括预灌封用注射器，和灌封其中的肾上腺素药液。

参阅图1，该预灌封装置选用的是含针头的注射器1，注射器1包括第一针管101、第一活塞102、第一注射针103、第一针头护帽104和第一推杆105；所述第一针管101、第一活塞102和第一注射针103及第一针头护帽104构成第一密封系统，第一密封系统内部灌封肾上腺素药液106。该预灌封装置内已填充有肾上腺素药液，注射时直接推动第一推杆105进行注射。

参阅图2，该预灌封装置选用的是不含针头的注射器2，注射器2包括第二针管201、第二活塞202、第二卡环203、第二护帽204和第二推杆205；所述第二针管201、第二活塞202和第二护帽204构成第二密封系统，第二密封系统内部灌封肾上腺素药液206。该预灌封装置内已填充有肾上腺素药液，注射时，取下第二护帽204，在第二卡环203处安装注射针头后进行注射。

本发明肾上腺素，化学名：(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚。

本发明异构体，肾上腺素光学异构体D-肾上腺素。

本发明杂质说明如下：

杂质F，肾上腺素磺酸杂

杂质B，去甲肾上腺素

杂质C，肾上腺酮

其他总杂，除杂质F及杂质B之外的杂质。

实施例1

配制的肾上腺素药物组合物各组分含量如下(以1ml计)：

肾上腺素1.1mg

氯化钠7.5mg

焦亚硫酸钠0.3mg

依地酸二钠0.15mg

酒石酸1.5mg

氢氧化钠0.75mg

稀盐酸适量

注射用水至1ml。

根据上述组合物，按照以下制备方法制备肾上腺素预灌封装置：

步骤1：配液

根据以上处方量称取原辅料制备肾上腺素组合物，使用注射用水将原辅料混合溶解后，加适量稀盐酸调节药液pH至3.5左右，最后注射用水定容至全量。

步骤2：灌装

将配制得到的肾上腺素药物组合物灌装到预灌封用注射器的针管中。在灌装过程中，确保在氮气氛围下进行，以减少氧气的存在，装上活塞，确保组合物密封在注射器内。

步骤3：灭菌

灌装完成后，将预灌封用注射器进行灭菌处理，灭菌条件采用终端灭菌，温度121℃，灭菌12min，制得制剂1，检测pH值为3.6。

对本发明制剂1相关的参数进行分析，包括性状、pH、异构体含量、焦亚硫酸钠含量、肾上腺素含量和有关物质等项目，并与市售产品PAR公司的AdrenalinR○制剂(规格1ml：1mg)和BELCHER PHARMACEUTIC ALS LLC公司的EPINEPHRINE制剂进行质量对比研究。

1.样品来源

表1样品信息

样品	规格	包装形式	简称
				盐酸肾上腺素预灌封注射液	1ml：1mg	预灌封注射器	制剂1
Adrenalin○R制剂	1ml：1mg	西林瓶	PAR制剂

2.本发明制剂与市售制剂的质量对比

通过评估制剂的价效和杂质水平，使用带有紫外检测器的高效液相色谱法测试含量和杂质，对于所有杂质以面积百分比表示。“ND”表示未检出。

表2不同样品检测数据对比

本发明肾上腺素含量是指相比于肾上腺素标示量的百分含量；异构体或有关物质的含量是指相比于肾上腺素标示量的百分含量。

3.稳定性试验条件下的质量对比

进一步测试本发明与PAR制剂的稳定性数据，表3列出了不同样品在40±2℃，相对湿度75±5％的条件下的稳定性测试结果以及在25℃，相对湿度60％条件下的放置3个月，6个月的长期试验结果。

表3制剂1与PAR制剂稳定性数据比对

本发明制剂1和市售PAR制剂的杂质含量均处于质量标准范围内，但是，针对加速3个月数据，PAR制剂的杂质F为11.1％，已超过杂质F≤10％限度，本发明制剂在极端环境下更能够有效控制杂质F的增长，并且，相比于现有技术的西林瓶制剂，本发明预灌封装置能够减少药液的吸附和浪费，实现快速注射，特别适合紧急抢救患者。

实施例2-8焦亚硫酸钠含量研究

1.制剂制备

使用下表4中列出的组合物，根据实施例1方法制备肾上腺素预灌封装置。

表4不同的肾上腺素组合物及装置

2.稳定性试验测试

将实施例2-8对应制得的制剂2-制剂8置于高温(60℃)条件下放置10天，以及

在25℃，相对湿度60％条件下的放置3个月，6个月；测试加速条件及长期试验的异构体和杂质F数据。

测试结果：

表5不同制剂考察结果

由上述结果可知，焦亚硫酸钠含量越高，经过高温灭菌操作后，其杂质F的起始含量越高，制剂7-8装置内的焦亚硫酸钠含量均超过了0.35mg/ml，其杂质F已高达4.61％和7.16％；并且，高温加速10天，制剂7-8的杂质F明显增高，其含量远高于10％，不符合质量控制要求，本发明控制其焦亚硫酸钠含量≤0.35mg/ml能够有效控制杂质F含量；但另一方面焦亚硫酸钠含量过低，将导致异构体含量的增加。本控制本发明装置限定焦亚硫酸钠含量范围为0.1～0.35mg/ml，能够有效控制杂质F含量。

实施例9-10张力调节剂用量研究

使用下表6中列出的组合物，根据实施例1方法制备肾上腺素预灌封装置，并检测不同制剂的性状及渗透压摩尔浓度。

表6不同的肾上腺素组合物及装置

本发明预灌封装置的摩尔渗透压浓度为257～315mOsmol/kg，组合物氯化钠用量优选9mg/ml以内。

实施例11-17装置内药液pH值对药液质量的影响

实施例11-17与实施例1不同之处在于装置内药液的pH值不同。

通过不同加入量的稀盐酸调节装置内药液的pH值，其他组分及制备工艺均与实施例1保持一致。本发明稀盐酸用于调节pH值，其浓度根据需要调整，作为一个示例，本发明使用稀盐酸浓度为2～8％。

针对制备的制剂1及制剂11-17，取样检测其性状，pH、异构体和杂质F含量。

制剂质量考察结果：

表7不同制剂考察结果

由上述结果可知，制剂11-17性状均为无色或接近无色澄明液体，装置内药液的pH值对杂质F及异构体含量影响较大。根据本发明一个实施方式，pH值优选为2.9～4.3，能够控制杂质F及异构体含量均处于较低水平。由图3所示的杂质F/异构体与pH变化曲线可知，最优选的pH值范围为3.3～3.7，杂质和异构体的控制效果最佳。

实施例18预灌封用注射器

本发明实施例1制备方法灌封注射器为注射器1#，为考察不同预灌封注射器下制剂的质量情况，针对不同的注射器性质及灌封后的药液质量进行研究试验。

1.制剂制备

配制的肾上腺素药物组合物各组分含量如下(以1ml计)：

肾上腺素1.1mg

氯化钠7.5mg

焦亚硫酸钠0.34mg

依地酸二钠0.2mg

酒石酸1.5mg

氢氧化钠0.75mg

稀盐酸适量

注射用水至1ml。

根据上述组合物，按照以下制备方法制备肾上腺素预灌封装置：

步骤1：配液

根据以上处方量称取原辅料制备肾上腺素组合物，使用注射用水将原辅料混合溶解后，加适量稀盐酸调节药液pH至3.5左右，最后注射用水定容至全量。

步骤2：灌装

将配制得到的肾上腺素药物组合物灌分别装到表8所示的预灌封注射器1#至注射器5#的针管中。在灌装过程中，确保在氮气氛围下进行，以减少氧气的存在，装上活塞，确保药液完全密封在容器内。

步骤3：灭菌

灌装完成后，将灌封用注射器进行灭菌处理，灭菌条件采用终端灭菌，温度121℃，灭菌12min，分别制得制剂18-22。

表8不同预灌封注射器

供试制备：

取相当于表面积200cm²的完整活塞/护帽若干个，按样品表面积(cm²)与水(ml)的比例为1：2，加入浸没，煮沸5分钟，放冷，再用同体积水冲洗5次。移置锥形瓶中，加同体积水，置高压蒸汽灭菌器中，121±2℃，保持30分钟，冷却至室温，移出，即得供试液，并同法制备空白液，进行试验。

pH变化值测试

取供试液和空白液各20ml，分别加入氯化钾溶液(1→1000)1ml，根据《中国药典》2015年版四部通则0631进行测定。

吸光度

取供试品溶液适量，以空白液为对照，根据《中国药典》2015年版四部通则0401，照紫外-可见分光光度法，在220～360nm波长范围内测试吸光度。

易氧化物

精密量取供试液20ml，精密加入0.002mol/L高锰酸钾液20ml与稀硫酸2ml，煮沸3分钟，迅速冷却，加碘化钾0.1g，在暗处放置5分钟，用硫代硫酸钠滴定液(0.01mol/L)滴定至浅棕色，再加入5滴淀粉指示液后滴定至无色，领取空白液同法操作，二者消耗硫代硫酸钠滴定液(0.01mol/L)之差即为测量值。

2.性能测试

将制剂18-制剂22置于温度40℃±2℃，RH75±5％条件下进行加速试验，并于0个月、3个月取样测试性状、pH值、异构体和有关物质。

表9不同注射器灌封制剂加速试验数据

经试验研究，吸光度及易氧化物主要影响制剂成品的澄明度及颜色，而护帽和活塞的pH变化值对制剂质量稳定性有较大影响。根据加速数据，制剂21的杂质F含量稍高，加速3个月杂质增长速度最快。本发明进一步研究，限定护帽pH变化值不高于0.5且活塞pH变化值不高于0.5，可控制加速3个月杂质F含量在9左右及以内，长期稳定性相对更优。

实施例19灌装工艺残氧控制考察

1.制剂制备

配制的肾上腺素药物组合物各组分含量如下(以1ml计)：

肾上腺素 1.1mg

氯化钠 7.5mg

焦亚硫酸钠0.32mg

依地酸二钠0.15mg

酒石酸 1.5mg

氢氧化钠 0.75mg

稀盐酸适量

注射用水至1ml。

步骤1：配液

根据以上处方量称取原辅料制备肾上腺素组合物，使用注射用水将原辅料混合溶解后，加适量稀盐酸调节药液pH至3.5左右，最后注射用水定容至全量。

步骤2：灌装

将配制得到的肾上腺素药物组合物灌装至制剂1用的注射器中。在灌装过程中，按照充氮量的差异控制残氧量，以及不充氮制备制剂23-制剂26：即分别制得充氮控制顶空残氧浓度为3％、充氮控制顶空残氧浓度为5％、充氮控制顶空残氧浓度为10％、以及不充氮控制；装上活塞，确保药液完全密封在容器内。

步骤3：灭菌

灌装完成后，将灌封用注射器进行灭菌处理，灭菌条件采用终端灭菌，温度121℃，灭菌12min。

灭菌后的产品于温度40℃放置30天，以及长期条件放置3个月，取样测定性状、pH、异构体和有关物质。结果见表10。

表10充氮与不充氮条件下的影响因素试验结果

由上述试验可知，进行残氧控制的预灌封装置，在长期3个月及40℃加速1个月条件下，总杂(杂质F，杂质B，杂质C及其他总杂之和)均控制在6.5％左右及以下；明显优于不充氮条件。另一方面，本发明针对充氮控制顶空残氧量具有较宽的工艺范围，顶空残氧浓度控制在3％～5％范围内，总杂差异均在1％的限度内。本发明通过化学组分含量及pH控制能够具有较佳的杂质控制效果，其残氧量具有较宽的工艺范围。

实施例20制剂27及对比例1

1.制剂制备

使用下表11中列出的组合物，根据实施例1方法制备肾上腺素预灌封装置27。

表11不同的肾上腺素组合物

2.不同包装的加速试验

将制剂置于温度40℃±2℃，RH75±5％条件下进行加速试验，针对制剂1与对比例1，测试加速1个月，2个月，3个月的试验数据，以考察不同包装对装置的影响。

测试结果：

表12不同样品稳定性试验数据对比

制剂1与对比例1具有完全相同的组合物组成，其装置的杂质增长趋势完全不同，预灌封包材为氧气缓慢透过性容器，其氧气透过量高于提供永久性屏障的安瓿瓶。由实验数据可知，对比例1的杂质F含量增速明显，且加速3个月已高达11.7％，超过了10％的控制要求。本发明装置的质量控制与包材性质及各组分含量控制密切相关，本发明提供的含药液的预灌封装置，具有极佳的稳定性且能够实现快速注射。

3.制剂1与制剂27长期稳定性试验

制剂1与制剂27放置在长期存储条件(25±2℃，相对湿度60％±5％)环境下，分别考察放置0个月，3个月，6个月，9个月，12个月，18个月以及24个月的考察结果，如表13和表14所示。

测试结果：

表13制剂1长期稳定性试验数据

表14制剂27长期稳定性试验数据

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本发明制剂1与制剂27长期实验中存储24个月，可控制杂质F≤10％，异构体含量≤10％，肾上腺素含量为标示量90～110％，符合制剂要求。相比于现有技术，本发明装置焦亚硫酸钠含量≤0.35mg/ml，极大地降低了焦亚硫酸钠用量，且维持高达24个月的有效期限。

制剂1针对异构体的控制相对于制剂27更优，长期放置24个月，其异构体含量仍可控制为≤5％。因此，用于制备预灌封装置的组合物中焦亚硫酸钠含量＞0.2mg/ml，能够保证放置6个月后其焦亚硫酸钠含量不低于0.1mg/ml，具有更长期的药液稳定性，存储期限≥24个月。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (9)

1.一种含肾上腺素药液的预灌封装置，其特征在于，包括预灌封用注射器，和灌封其中的肾上腺素药液；所述预灌封用注射器选自注射器1或注射器2；

所述注射器1包括第一针管101、第一活塞102、第一注射针103、第一针头护帽104和第一推杆105；所述第一针管101、第一活塞102和第一注射针103及第一针头护帽104构成第一密封系统，第一密封系统内部用于灌封肾上腺素药液106；

所述注射器2包括第二针管201、第二活塞202、第二卡环203、第二护帽204和第二推杆205；所述第二针管201、第二活塞202和第二护帽204构成第二密封系统，第二密封系统内部用于灌封肾上腺素药液206；

所述第一活塞的pH变化值范围为≤0.5且所述第一针头护帽的pH变化值范围为≤0.5；

或者，所述第二活塞的pH变化值范围为≤0.5且第二护帽的pH变化值范围为≤0.5；

所述肾上腺素药液包括含量为1.0～1.2mg/ml的肾上腺素活性剂、和含量为0.1～0.35mg/ml的焦亚硫酸钠。

2.根据权利要求1所述的预灌封装置，其特征在于，所述肾上腺素药液包括金属离子络合剂，所述金属离子络合剂的含量为0.1～0.3mg/ml。

3.根据权利要求1所述的预灌封装置，其特征在于，所述肾上腺素药液包括pH值调节剂，所述肾上腺素药液的pH值范围为2.5～5.0。

4.根据权利要求1所述的预灌封装置，其特征在于，所述肾上腺素药液包括缓冲剂，所述肾上腺素药液的pH值范围为3.0～4.5。

5.根据权利要求1所述的预灌封装置，其特征在于，所述肾上腺素药液包括pH值调节剂和缓冲剂，所述肾上腺素药液的pH值范围为3.0～4.0。

6.一种用于制备权利要求1-5中任一项所述的预灌封装置的组合物，其特征在于，所述组合物包括以下组分：

肾上腺素活性剂1.0～1.2mg/ml

焦亚硫酸钠0.1～0.35mg/ml

氯化钠7.3～9.0mg/ml

缓冲剂0.5～3.0mg/ml

金属离子络合剂0.1～0.3mg/ml

盐酸；

所述组合物的pH值范围为2.5～5.0。

7.一种根据权利要求1-5中任一项所述的预灌封装置的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

配液：配制一种组合物，所述组合物包括以下组分：

盐酸；

所述组合物的pH值范围为2.5～5.0；

灌装：将所述组合物灌封至预灌封用注射器中；

灭菌：将含有所述组合物的预灌封用注射器进行灭菌处理，得到所述含肾上腺素药液的预灌封装置。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述灌装包括以下步骤：

氮气氛围下将所述组合物灌装到针管中，装活塞，控制预灌封用注射器中顶空残氧量浓度≤5％。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述灭菌包括以下步骤：

所述灭菌为蒸汽灭菌，灭菌温度为121℃，所述灭菌时间为8～15min。