FR2777193A1 - Particule a groupement hydroxamique chelatante d'ions metalliques et leur utilisation en cosmetique ou en pharmacie - Google Patents

Particule a groupement hydroxamique chelatante d'ions metalliques et leur utilisation en cosmetique ou en pharmacie Download PDF

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Abstract

L'invention concerne des particules de faible dimension.Ces particules comprennent au moins en surface une paroi composée d'un mélange d'au moins une protéine et d'au moins un polysaccharide réticulés, de préférence par réticulation interfaciale avec un agent de réticulation acylant polyfonctionnel formant au moins des liaisons amide et ester, et éventuellement anhydride avec des fonctions amine, hydroxyle ou carboxyle de la protéine et du polysaccharide, et comportant en surface des groupements hydroxamiques pour la chélation d'ions métalliques.Ces particules peuvent être utilisées en cosmétique ou en pharmacie notamment, pour la chélation ou la libération d'ions métalliques.

Description

La présente invention concerne essentiellement des particules de faible
dimension à paroi mixte de protéines et de polysaccharides réticulés comportant en surface des groupements hydroxamiques, chélatantes d'ions métalliques, leur procédé de préparation et leur diverses utilisations, notamment en cosmétique,
pharmacie et agro-alimentaire.
Dans le cadre de la présente description et des revendications, les termes
"particule(s) de faible dimension" signifie aussi bien des microparticules que des nanoparticules et les termes "microparticules" ou "nanoparticules" concernent tout aussi bien des microsphères ou des nanosphères que des microcapsules ou des nanocapsules. D'autre part, les termes de "microsphères" ou "nanosphères" visent des particules comprenant une structure essentiellement uniforme dans la totalité de leur masse, tandis que les termes "microcapsules" ou "nanocapsules" visent des particules comprenant une paroi réticulée entourant un noyau ou espace interne
rempli d'un milieu solide, gélifié, liquide ou gazeux.
Dans le cadre de la présente invention, ces particules de faible dimension comprennent au moins en surface une paroi composée d'un mélange d'au moins une protéine et d'au moins un polysaccharide réticulés, de préférence par réticulation interfaciale avec un agent de réticulation interfaciale acylant polyfonctionnel, selon une réaction de réticulation interfaciale bien connue à
l'homme de l'art et qui sera décrite en détail plus loin.
Dans le cadre de l'invention, ces particules de faible dimension comportent en outre à leur surface des multiples groupements hydroxamiques obtenus par une réaction des particules de faible dimension à surface réticulée qui comportent un certain nombre de liaisons ester et éventuellement anhydride, avec l'hydroxylamine en milieu basique en permettant ainsi de fournir à ces particules de faible dimension une capacité de chélation d'ions métalliques comme cela sera
décrit en détail plus loin.
Etat de la technique antérieure La compréhension de plus en plus fine des mécanismes biologiques permet de mettre très fréquemment en évidence le rôle prépondérant des ions métalliques
dans les réactions chimiques, physiques ou biologiques.
Selon les cas, ces ions métalliques peuvent être utiles, voire indispensables (les oligo-éléments) ou peuvent induire des réactions positives vis-à-vis des organismes, ou inutiles, voire extrêmement toxiques (métaux lourds) et induire
alors des réactions d'oxydation, de nécrose, et de mort cellulaire.
La capture et l'élimination de l'effet toxique de ces ions métalliques, comme l'apport en certains ions métalliques possédant un effet positif s'avèrent être des voies de recherches intenses: en effet, les multiples besoins dans les secteurs de l'agro-alimentaire, dans le traitement des eaux usées, dans les secteurs médical et biomédical, ainsi que dans le secteur cosmétique font converger les recherches dans des directions qui sont communes à l'ensemble de ces secteurs,
sans distinctions majeures.
Une voie largement explorée fait appel à la mise au point d'entités chimiques nouvelles permettant de chélater de plus en plus efficacement les ions
métalliques (EDTA et ses dérivés, HEDTA et ses dérivés, DTPA et ses dérivés, 2-
furyldioxime, etc...). Le principal problème lié à l'utilisation de ces substances, concerne le caractère soluble de ces agents chélatants, qui ne peuvent que très difficilement être séparés du milieu dans lequel ils ont été placés. Ainsi, il ne peut être envisagé de retirer aisément un ion métallique d'une solution aqueuse, à l'aide d'un agent chélatant lui-même soluble en solution aqueuse, les méthodes de séparation classiquement utilisées (filtration, décantation, centrifugation,....) ne
pouvant alors être appliquées.
Une autre voie qui permet de résoudre le problème de séparation, consiste à utiliser des particules solides possédant des capacités de piégeage des ions métalliques.
Classiquement, des résines d'échange d'ions sont utilisables, mais celles-
ci, fabriquées à partir de polymères polystyréniques ou formophénoliques ne sont
pas biodégradables, ne sont pas biocompatibles, et peuvent relarguer des sous-
produits ou des monomères (formol, phénol, styrène..) hautement cytotoxiques qui ne sont souvent pas compatibles avec des applications liées au vivant (applications aux sciences de la vie, aux diagnostics, aux utilisations agro-alimentaires,
pharmaceutiques ou cosmétiques...).
Des applications médicales ont été envisagées par Margel (J. Med. Chem., 24, 1263-1266, 1981) pour le traitement de l'empoisonnement par métaux lourds par des microsphères chélatantes, et des applications dans l'imagerie médicale ont été proposées par Hnatovitch et al. (J. Nuclear Med., 22, 623-626, 1981), Lauffer (Magnetic Resonance Quarterly, 6, 6584, 1990) et Rongved et al. (Carbohydrate Res., 214, 325-330, 1991) pour des microsphères chargées en éléments qu'il est
possible de suivre dans l'organisme.
D'autre part, il est connu par le document EP-0 611 326 B1 du déposant la fabrication de nanoparticules ou de nanocapsules en protéines réticulées par réticulation interfaciale, encapsulant un principe actif pour permettre de manière surprenante une libération retardée de ce principe actif. Il est aussi connu par le document antérieur du déposant EP-0 630 287 B1 un procédé de fabrication de microcapsules ou de microspheres à parois en polysaccharide, par réticulation interfaciale, pouvant contenir un actif hydrosoluble, hydrodispersible, insoluble ou liposoluble. Le déposant a encore décrit dans le document US-A-5,395,620 la fabrication de microcapsules biodégradable à parois mixtes d'atelocollagène et de polyholosides réticulés pour encapsulation de principes actifs cosmétiques,
pharmaceutiques ou agro-alimentaires.
Dans la technique antérieure, l'article publié par D. Hettler, M.C. Andry et M.C. Levy, un des co-inventeurs de la présente invention, ayant pour titre "Polyhydroxamic microcapsules prepared from proteins: A novel type of chelating microcapsules", paru dans J. Microencapsulation, 1994, volume 11, No. 2, pages 213-224, décrit la préparation de microcapsules à partir de protéines constituées d'albumine de sérum humain (en abrégé HSA), du fibrinogène d'origine bovine et de l'ovalbumine, obtenues par un procédé de réticulation interfaciale et traitées avec l'hydroxylamine en milieu alcalin de façon à rompre des liaisons esters et anhydrides de la paroi des microcapsules pour y fixer des groupes hydroxamiques sur la paroi ou membrane, la fixation des groupes hydroxamiques permettant aux microcapsules d'acquérir la propriété de fixation d'ions métalliques et
spécialement du fer.
Cependant, il est montré dans ce document dans la partie résultat et dans la partie discussion de la page 216 à la page 223 que les microcapsules souffrent d'une diminution importante de la densité rendant leur sédimentation beaucoup plus difficile (dernière ligne de la page 216 et première ligne sous le tableau 1 de
la page 217).
D'autre part, les microcapsules sont alors beaucoup plus sensibles à la dégradation enzymatique par la trypsine o une dégradation en cinq minutes est obtenue contrairement à une durée de dégradation de vingt minutes pour des microcapsules de HSA et d'une résistance complète à la trypsine des
microcapsules d'ovalbumine et de fibrinogène non-traitées à l'hydroxylamine.
D'autre part, dans des essais avec de plus grandes quantités, de type industriel, les présents inventeurs ont constaté une destruction complète des microcapsules lors du traitement avec l'hydroxylamine en milieu alcalin détruisant
l'intérêt pratique notamment au niveau industriel de ce procédé.
Dans le cadre de ces essais de type industriel, la proportion des protéines ne peut généralement pas dépasser environ 5% en poids principalement pour des raisons de viscosité, ce qui ne permet pas de réaliser des particules réticulées à
paroi résistante à l'hydroxylaminolyse.
Buts de l'invention La présente invention a pour but principal de résoudre un nouveau problème technique consistant en la fourniture de nouvelles entités chimiques constituées par des particules biocompatibles, biodégradables, capables de chélater des ions métalliques et d'être isolées aisément d'un milieu réactionnel ou d'un
milieu de chélation dans lequel lesdits ions sont présents.
La présente invention a encore pour but principal de résoudre de nouveaux problèmes techniques consistant à la fourniture de particules de faibles dimensions, biocompatibles, biodégradables, capables de chélater des ions métalliques aisément isolables d'un milieu réactionnel, qui soient extrêmement stables en milieu aqueux, qui ne soient pas réalisées à partir de matériaux susceptibles d'être interdits dans des différentes applications envisagées et qui doivent pouvoir être fabriquées industriellement en très bon rendement pour
permettre la fabrication de quantités importantes.
La présente invention a encore pour but principal de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture de particules de très bonne capacité de chélation d'ions métalliques et mécaniquement et/ou biologiquement résistantes
notamment vis-à-vis d'une lyse enzymatique.
La présente invention a encore pour but principal de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture de particules initialement chargées de divers ions métalliques chélatés, radioactifs ou non, utilisables dans un milieu donné pour exercer un rôle ou une activité spécifique, directement ou par
libération des ions métalliques chélatés.
La présente invention a encore pour but principal de résoudre les problèmes techniques énoncés ci-dessus sans augmenter sensiblement le coût de fabrication de telles particules et tout en permettant de fabriquer à volonté soit des capsules, soit des sphères, d'autre part indifféremment même de dimensions micrométriques ou nanométriques avec une facilité de réglage de leur capacité de résistance mécanique et/ou de résistance biologique notamment vis-à-vis de la lyse enzymatique. Résumé de l'invention Pour résoudre ces nouveaux problèmes techniques, il est apparu au
présents inventeurs que le procédé décrit précédemment par au moins l'un des co-
inventeurs de la présente invention, à savoir celui décrit dans J. Microencapsulation 11, 213-224, 1994, utilise des protéines interdites pour certaines applications, à savoir l'albumine humaine qui est interdite en cosmétologie, ou des protéines lourdement réglementées pour d'autres applications, telles que les protéines dérivées de bovins, ovins, caprins en cosmétologie et en pharmacie, et aussi en raison de leur coût élevé tel que le fibrinogène ce qui limite les champs d'application des produits issus de cette technique. Les inventeurs ont donc cherché à utiliser des protéines plus largement répandues dans la nature, non réglementées, et qui soient utilisables dans des
procédés et des applications industrielles.
Ainsi, différentes protéines (collagène dont collagène marin, gélatine dont gélatine marine, protéines de soja, de pois, de lupin, de féverole, etc...) ont été utilisées, en suivant les procédés décrits dans les brevets qui ont par ailleurs été déposés par certains co-inventeurs de la présente invention, notamment le document US-A-5,395,620, mais les résultats ont été négatifs car lors du traitement par l'hydroxylamine en milieu alcalin, les microsphères fabriquées sont lysées irréversiblement sans qu'il soit possible de contrôler l'intensité de cette lyse, ce qui entraîne une destruction massive des microsphères, ainsi que des rendements industriels quasi-nuls qui ne permettent pas d'envisager l'utilisation de ces microsphères dans les nombreuses applications envisagées par les présents inventeurs. De même, lorsque l'on utilise des particules de polysaccharides réticulés par un dichlorure d'acide, et qu'on les traite par l'hydroxylamine alcaline, on observe une destruction immédiate des particules dûe à l'hydroxylaminolyse des
liaisons esters.
Face à ce nouveau problème technique, les présents inventeurs ont découvert d'une manière totalement inattendue que si l'on utilise pour préparer les particules une solution contenant un mélange d'au moins une protéine et d'au moins un polysaccharide, les particules obtenues, à parois mixtes de protéine et de polysaccharide réticulés, sont capables de résister au traitement
d'hydroxylaminolyse et de chélater les ions métalliques.
Ainsi, selon un premier aspect, l'invention fournit des particules de faible dimension comprenant au moins en surface une paroi composée d'un mélange d'au moins une protéine et d'au moins un polysaccharide réticulés, de préférence par réticulation interfaciale avec un agent de réticulation acylant polyfonctionnel formant au moins des liaisons amide et ester et éventuellement anhydride avec des fonctions amine, hydroxyle ou carboxyle de la protéine et du polysaccharide, et comportant en surface des groupements hydroxamiques pour la chélation d'ions métalliques. Avantageusement, les groupements hydroxamiques sont fixés en surface par réaction des particules réticulées par l'agent de réticulation précité, avec l'hydroxylamine en milieu alcalin selon la procédure décrite dans Hettler et al.
précitée et comme exposé en détail plus loin.
Sans vouloir être lié ou limité par une théorie quelconque, il semblerait que lors du traitement des particules à paroi mixte de protéine et polysaccharide réticulés avec l'hydroxylamine en milieu alcalin, les liaisons dans ces particules sont moins sensibles à l'hydroxylaminolyse que dans le cas de particules préparées
à partir de protéines réticulées seules, ou de polysaccharides réticulés seuls.
D'autre part, dans le cadre de la réticulation d'un mélange de protéines et de polysaccharides avec un agent de réticulation interfaciale acylant polyfonctionnel tel qu'un dihalogénure d'acide ou un dianhydride d'acide, les fonctions hydroxyle et éventuellement carboxyle des polysaccharides participent à la réaction de réticulation avec l'agent de réticulation interfaciale polyfonctionnel, comme cela était décrit dans le document antérieur du déposant US-A-5,395,620. Il semblerait que la résistance à l'hydroxylaminolyse des particules à parois mixtes de protéines et de polysaccharides réticulés puissent être liée à la formation d'un complexe
d'association dans la phase aqueuse initiale entre le polysaccharide et la protéine.
Ce complexe donnerait après réticulation interfaciale une membrane renforcée, de part les multiples liaisons covalentes qui s'établiraient entre les deux
biopolymères par l'intermédiaire de l'agent de réticulation interfaciale.
L'hydroxylaminolyse ferait apparaître des hydroxamates à partir d'un certain nombre de liaisons ester et éventuellement anhydride. Cependant, il resterait après traitement suffisament de liaisons intactes protégées dans le complexe pour
assurer l'intégrité de la membrane.
Les polysaccharides particulièrement avantageux pour permettre une fixation de groupements hydroxamiques sans dégrader de manière significative la structure des particules réticulées sont les gommes xanthane, guar, caroube, karaya, d'acacia, les alginates, les agars, les carraghénannes, les scléroglucannes, les gluco-et galacto-mannanes, les arabinogalactanes, les pectines, les glycosaminoglycannes, les pentosanes, les dextranes, le chitosane et leurs dérivés, les dérivés hydrosolubles et hydrodispersibles d'amidon ou de cellulose tels que les alkyléthers, les hydroxyalkyl éthers ou carboxyalkyl éthers d'amidon ou de
cellulose, comme les hydroxypropylcelluloses, les carboxyméthylcelluloses.
Comme il a été mentionné précédemment, ces particules de faible dimension portant des groupes hydroxamiques sont généralement préparées en deux étapes distinctes, une première étape qui consiste à fabriquer les particules de faible dimension par exemple des micro- ou nanosphères ou des micro- ou nanocapsules, par polycondensation interfaciale entre d'une part un mélange de protéine(s) et de polysaccharide(s) et d'autre part un agent réticulant acylant polyfonctionnel en particulier un halogénure de diacide, de préférence un chlorure
de diacide, à l'interface des phases d'une émulsion, en particulier de type "eau-
dans-huile" ou "huile-dans-eau", en obtenant ainsi comme produit de réaction des
particules de faibles dimensions ayant au moins la paroi en surface réticulée.
Dans une deuxième étape, ces particules de faible dimension sont mises à réagir avec l'hydroxylamine en milieu alcalin pour introduire à la surface de ces particules de faible dimension une pluralité de groupements hydroxamiques résultant de la rupture au moins de liaisons ester et éventuellement anhydride correspondantes formées par ladite réticulation permettant la fixation desdits
groupements hydroxamiques sur les fonctions ainsi libérées.
En ce qui concerne la réaction de réticulation interfaciale, celle-ci est bien
connue à l'homme de l'art.
En ce qui concerne les mélanges de protéines et de polysaccharides, on
peut utiliser la réaction décrite dans le brevet précédent du déposant US-A-
,395,620, ce qui permet d'obtenir des microcapsules ou des microparticules. D'autre part, on peut aussi utiliser la réaction de réticulation interfaciale décrite dans le document précédent du déposant EP-0,630,287 B1 qui permet d'obtenir des microcapsules ou microsphères de polysaccharide par réticulation
interfaciale.
On peut encore obtenir des particules de dimension nanométrique en utilisant le procédé décrit dans le document précédent du déposant EP-0 611 326 B1. On peut encore utiliser le procédé de réticulation interfaciale décrit dans le document FR-A-9708968 non publié à ce jour pour la fabrication des particules de faibles dimensions réticulées servant de produit de départ de la deuxième étape
précitée de fixation de fonctions hydroxamiques et résistantes à cette réaction.
Les conditions de réaction décrites dans le document de Hettler, M.C.
Andry et M.C. Lévy dans J. Microencapsulation, 1994, volume 11, No. 2, pages 213-224 précédemment cité qui est entièrement incorporé ici par référence,
peuvent être utilisées.
Dans ce cadre, la procédure comprend généralement la mise en suspension des particules de faibles dimensions réticulées obtenues après la première étape selon une procédure de réticulation telle que préalablement décrite, dans l'eau, dans un alcool ou dans leurs mélanges, puis introduction d'hydroxylamine concentrée, par exemple à la concentration de 3 M, sous agitation, à température ambiante, puis alcalinisation de la solution par ajout d'une base telle que par exemple la soude, par exemple par ajout de NaOH concentrée telle que 3,5 M; on laisse sous agitation pendant une période de temps suffisante pour permettre l'ouverture au moins des liaisons ester et éventuellement anhydride résultant de la réticulation, comme décrit dans ce document Hettler et al. avec formation des C-NHONa II groupements hydroxamates de type
comme décrit dans ce document.
La durée de la réaction est variable mais pourra typiquement être comprise
entre 15 et 30 minutes.
On pourra aussi utiliser l'hydroxylamine sous forme de sels tels que le chlorhydrate, le phosphate, le sulfate, disponibles dans le commerce notamment chez Sigma, France. A la fin de la réaction, on peut effectuer divers lavages
jusqu'à obtenir un pH sensiblement neutre.
D'autre part, selon un autre mode de réalisation, on peut aussi procéder à une étape d'estérification avant de réaliser le greffage du groupement hydroxamique sur les particules de faible dimension comme encore décrit dans le
document précédent de Hettler et al. (figures lc et ld, page 214).
Dans ce cas, on peut réaliser l'estérification comme décrit dans Hettler et
al. on utilisant un alcool tel que l'éthanol ou de l'alcool benzylique, et du 1-éthyl-
3-(diméthylaminopropyl)carbodiimide HCI (en abrégé EDCI) comme décrit dans le document de Hettler et al. Cette estérification permet d'augmenter le nombre de groupements hydroxamiques formés après l'étape d'hydroxylaminolyse comme montré à la figure ld, page 214 de Hettler et al. La proportion relative d'hydroxylamine (utilisée sous sa forme commerciale chlorhydrate) peut varier dans de très larges limites et sera généralement comprise entre 10 et 400 g par kilogramme de particules humides à traiter, et plus préférentiellement entre 30 et 200g/Kg, le pH étant ajusté par une base forte, préférentiellement la soude, à des valeurs comprises entre 9 et 13,5,
plus préférentiellement comprises entre 9,5 et 13.
Dans le cadre de l'invention on obtient des particules de faible dimension telles que micro- ou nanosphères, ou micro- ou nanocapsules, qui présentent une forte proportion de groupements hydroxamiques, caractérisées par la capacité de ces particules à piéger les ions métalliques comme cela sera démontré dans la suite
du présent document.
En ce qui concerne les protéines, on peut utiliser toutes les protéines sans limitation. Cependant, pour certaines applications industrielles préférées, comme l'industrie cosmétique, pharmaceutique ou agroalimentaire, on préfère utiliser une protéine d'utilisation non réglementée, en particulier obtenue industriellement, comme par exemple le collagène ou l'atelocollagène, dont le collagène et l'atélocollagène marin, les hydrolysats modérés de collagène dont les hydrolysats de collagène marin, les gélatines dont les gélatines marines, ou une protéine végétale comme par exemple les protéines végétales extraites de légumineuses ou protéagineux, en particulier des plantes suivantes: lupin (genre Lupinus), soja (genre Glycine), pois (genre Pisum), pois chiches (genre Cicer), luzerne (genre Medicago), féverole (genre Vicea), lentilles (genre Lens), haricots (genre Phaseolus), sésame (genre Sesamum), le colza (genre Brassica), ou le tournesol (genre Elientus), ou encore des céréales comme par exemple le blé, le maïs, l'orge,
le malt, l'avoine.
Ces protéines végétales peuvent être utilisées sous forme de préparation pulvérulentes telle que des farines, des concentrats, des isolats ou des préparation
liquides telles que des laits de soja.
Les inventeurs ont étudié la cinétique de chélation (maximale dès 30 minutes de contact, stable ensuite), ainsi que les ions métalliques susceptibles d'être piégés par ces particules de faible dimension chélatantes fabriquées comme décrit ci-dessus. Ils ont démontré que le calcium, le fer (II ou I), le cuivre (I ou I), le chrome, le nickel, le cobalt, le mercure, le zinc, l'argent, l'aluminium, le cadmium, le magnésium, le plomb, l'arsenic, le silicium, le sélénium, le germanium, le gadolinium, le manganèse, des ions métalliques de métaux radioactifs ou d'isotopes radioactifs de métaux, pouvaient être piégés sur des particules chélatantes de l'invention. Les métaux radioactifs peuvent être choisis par exemple parmi les isotopes radioactifs du technétium (Tc 99m), de l'indium (In 111, In 113m), de l'or (Au 198), du ruthénium (Ru 103), du cobalt (Co 57), du chrome (Cr 51), du gadolinium (Gd 153), sans limitation. Ils ont également démontré que ce piégeage n'est pas lié à une adsorption des ions métalliques sur la membrane des sphères, puisque les ions métalliques piégés sont fixés de façon totalement stables et qu'aucune désorption n'est détectable au cours du temps, mais à la formation de chélates stables impliquant les groupements hydroxamiques. Les inventeurs ont également démontré que cette chélation était, dans certaines conditions de pH mises en évidence par les inventeurs, tout à fait réversible, ce qui permet d'envisager le recyclage de ces microsphères chélatantes
et leur utilisation rationnelle dans de nombreuses applications industrielles.
Selon un autre mode de réalisation, la particule précitée est chargée initialement d'ions métalliques chélatés, et utilisable dans un milieu donné pour exercer un rôle ou une activité spécifique, directement ou par libération des ions métalliques chélatés, ces ions étant de préférence choisis parmi le fer (H ou III), le cuivre (I ou Il), le calcium, le sélénium, le zinc, l'argent, le silicium, le
germanium, le magnésium, le manganèse.
Selon un autre mode de réalisation, la particule précitée est chargée initialement d'ions métalliques d'un métal radioactif ou d'un isotope radioactif d'un métal, ou encore d'un ion métallique d'un métal paramagnétique comme le fer, le manganèse, le gadolinium, et leurs alliages, ladite particule devenant ainsi détectable par les techniques d'imagerie, notamment par scintigraphie ou imagerie RMN. Ainsi, selon un deuxième aspect, la présente invention concerne aussi l'utilisation de particules de faible dimension précédemment décrites, comportant en surface des groupements hydroxamiques pour la chélation d'ions métalliques, en particulier, cette utilisation peut être réalisée pour la fabrication d'ingrédients cosmétiques, de compositions cosmétiques, de compositions pharmaceutiques, ou de compositions agro- alimentaires ou de compositions pour le traitement de
liquides, en particulier de l'eau.
Les applications envisagées sont les suivantes la décontamination de matériaux ou milieux biologiques tels que sang, plasma, extraits biologiques, lait, etc., pour la décontamination de l'eau et de liquides industriels, pour la décontamination de préparations huileuses comme des huiles essentielles, de solvants, de silicones, ou de milieux organiques complexes, de métaux, en particulier de métaux lourds tels que plomb, cuivre, fer, nickel, arsenic, mercure, chrome, ou de traces d'aluminium, ou de tous métaux radioactifs ou isotopes radioactifs de métaux, en permettant ainsi d'éliminer lesdits ions métalliques et, par exemple, de "décontaminer" par cette technique de tels milieux ou liquides chargés en métaux tels que cuivre, fer, aluminium, plomb, nickel, arsenic, mercure, chrome, composés dont la teneur doit être contrôlée très rigoureusement, avant la mise sur le marché des substances qui sont susceptibles d'en contenir, notamment en étant issues des procédés de fabrication, par exemple par utilisation de catalyseurs, ou être
présents en tant que contaminants non souhaités, par exemple poluants.
5. le piégeage du calcium et du magnésium pour le traitement de la dureté de l'eau. le piégeage du fer (mais aussi du cuivre et du manganèse) qui est en particulier un inducteur puissant de réactions d'oxydations, de réactions radicalaires, qui peuvent induire le brunissement, l'oxydation et la dégradation de substances nobles (applications industrielles et agro-alimentaires), mais qui peuvent également induire des phénomènes de stress oxydatif, d'érythèmes solaires, de dégradation et de mort cellulaire par le biais de la dégradation radicalaire des phospholipides (applications cosmétiques et pharmaceutiques, pour des utilisations dans des préparations permettant de protéger la peau, à court et à long terme, de lésions photo induites). Des effets inhibiteurs du rancissement, des effets stabilisateurs de l'oxydation vis-à-vis de substances oxydables(vitamines par exemple) et des effets protecteurs vis-à-vis des UV sont donc revendiqués.
un modèle permettant de démontrer l'effet des produits de l'invention, c'est-à-
dire des particules, sur le pouvoir photo-protecteur, a été mis au point en constatant que la dépolymérisation (coupures radicalaires) de l'acide hyaluronique (un polymère naturel présent dans la peau humaine et responsable de sa fermeté) observée en présence de traces de fer, était accélérée par les agents classiquement utilisés pour piéger le fer (lactoferrine, transferrine,
EDTA...), alors qu'elle est fortement freinée par les produits de l'invention.
une utilisation des particules précitées dans les applications cosmétiques et dermopharmaceutiques pour la propriété protectrice dont photo-protectrice des matériaux du derme, inhibant les effets du vieillissement photoinduit sur les
structures cutanées.
le piégeage du calcium: cofacteur enzymatique d'un grand nombre d'enzymes dont les protéases, la chélation du calcium permet d'inhiber certaines activités enzymatiques dont les activités collagénasiques, impliquées dans la dégradation des tissus de soutien cutanés, et le vieillissement intrinsèque ou photoinduit des tissus cutanés. Une modulation de l'activité collagénase est ainsi obtenue. le piégeage ou la libération de cuivre: le cuivre est un cofacteur enzymatique d'un grand nombre d'enzymes (ceruléoplasmine, ferroxydase, cytochrome C oxydase, superoxyde dismutase, ascorbate oxydase, tyrosinase, dopa beta hydroxylase, mono amine oxydase,...). Le chélater permet d'inhiber certaines activités enzymatiques dont les activités tyrosinases, impliquées dans la pigmentation incontrôlée des tissus cutanés sous l'action des UV (taches brunes), ou les activités ascorbate oxydase qui accélèrent la décomposition de la vitamine C. Par contre, il est aussi possible d'apporter du cuivre sous forme complexée aux microsphères chélatantes de l'invention, de façon à stimuler des activités enzymatiques comme celle de la mono amine oxydase, enzyme indispensable lors de la réticulation des fibres d'élastine au sein de l'architecture cutanée. Par ailleurs, divers chélates métalliques de polymères
polyhydroxamiques peuvent par eux-mêmes exercer une activité catalytique.
Ainsi, par exemple, les chélates de cuivre Cu2+ de polymères de types poly(acrylhydroxyamiques) ont des propriétés catalasiques: ils catalysent la décomposition du peroxyde d'hydrogène comme décrit par Nozawa et al., Makromol. Chem. 112, 73-83, 1968, ce qui les rend particulièrement
intéressants pour des applications cosmétiques.
* le cuivre chélaté sur des fonctions hydroxamiques permet également: de stimuler la formation de mélanine (Kaneko et al., J. Polym. Sci. Macromol. Rev. 16, 397-522, 1981), ce qui permet d'envisager son utilisation dans des formulations cosmétiques de type activateurs de bronzage; d'obtenir des activités anti-inflammatoires et anti- ulcères (Sorenson, J. Med. Chem. 19, 135-148, 1976), ce qui permet d'envisager leur utilisation dans des applications de type anti- érythèmes chimiques ou actiniques. l'apport en cuivre, sélénium, zinc sous forme de microsphères chélatantes chargées, peut permettre une meilleure défense anti-radicalaire de la peau, tout
en activant ses fonctions immunitaires.
5. l'utilisation de l'argent: l'argent possède des activités bactéricides très importantes mais est peu utilisé en cosmétique car ses sels sont difficilement manipulables. En chélatant l'ion argent sur des microsphères chélatantes, et en utilisant le résultat obtenu, il est possible d'obtenir des propriétés bactéricides et fongicides intenses, utilisables en cosmétique et en dermatologie, sans que les ions argent ne puissent être en contact et être absorbés par la peau, et par
conséquent sans aucun risque d'intolérance cutanée.
i le piégeage du nickel et du cobalt: ces deux agents sont des allergènes puissants qui peuvent induire des dermatoses sévères. L'introduction de microsphères chélatantes dans des formulations à usage topique peut permettre de réduire les troubles liés à la présence accidentelle (pollution, etc...) de l'un
ou l'autre de ces deux ingrédients sur la peau.
la délivrance du silicium et/ou du germanium bloqués sur des microsphères chélatantes, pour des applications par voie topique: ces deux ions ont des propriétés capitales en cosmétique et le premier a un rôle dans la construction
de la charpente du derme.
À la délivrance du fer bloqué sur des microsphères chélatantes, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique pour une supplémentation par voie orale du fer, de façon à diminuer la toxicité habituellement apportée par le fer utilisé libre, dans des applications thérapeutiques sur l'animal et de préférence sur
l'être humain.
30. le blocage de tout ion métallique d'un métal radioactif ou d'un isotope radioactif d'un métal sur des particules chélatantes, et les applications de ces microsphères dans le diagnostic en imagerie médicale, notamment en scintigraphie. * le blocage de tout ion métallique d'un métal paramagnétique comme le fer, le manganèse, le gadolinium, et leurs alliages, sur des particules chélatantes, et les applications de ces particules dans le diagnostic en imagerie médicale,
notamment comme agents de contraste en imagerie RMN.
L'utilisation d'une particule précitée pour la fabrication d'une composition pharmaceutique, notamment pour le traitement du Sida, étant ainsi susceptible de
présenter les groupements hydroxamiques sous une forme à libération prolongée.
Selon un troisième aspect, la présente invention couvre aussi des compositions, en particulier des compositions cosmétiques, des compositions pharmaceutiques, des compositions agro-alimentaires, des compositions de traitement de liquide, en particulier du traitement de l'eau, caractérisées en ce qu'elles comprennent des particules de faible dimension comportant en surface des groupements hydroxamiques, telles que précédemment défminies ou telles qu'elles
résultent de la description suivante en relation aux exemples qui font partie
intégrante de la présente invention.
Selon un quatrième aspect, la présente invention concerne aussi un procédé de fabrication de ces particules de faible dimension, caractérisé en ce qu'il comprend une première étape selon laquelle on réalise la réticulation interfaciale d'un mélange d'au moins une protéine et d'au moins un polysaccharide avec un agent réticulant acylant polyfonctionnel pour obtenir des particules de faible dimension comprenant au moins en surface des fonctions amide et des fonctions ester et éventuellement aussi des fonctions anhydride, et, dans une deuxième étape, on met à réagir ces particules de faible dimension réticulées avec l'hydroxylamine en milieu alcalin pour provoquer la rupture au moins de liaisons ester et éventuellement de liaisons anhydride avec fixation de groupements hydroxamiques, particules que l'on récupère et qui sont ainsi capables de réaliser
la chélation d'ions métalliques.
Selon un cinquième aspect, la présente invention couvre aussi un procédé de piégeage d'ions métalliques, caractérisé en ce qu'il comprend l'utilisation de particules de faible dimension selon l'invention portant en surface des groupements hydroxamiques que l'on met on contact avec un milieu contenant au moins un ion métallique que l'on cherche à retirer de ce milieu par chélation avec les groupements hydroxamiques et après une période de contact suffisante pour réaliser la chélation, on sépare les particules de faible dimension ainsi chélatées de
ce milieu, que l'on récupère.
Dans une étape ultérieure, il est possible de récupérer les microsphères chargées en ions métalliques en réalisant une déchélation de la manière suivante: les microsphères chélatantes ayant chélaté un ion métallique sont placées en suspension dans une solution d'eau déminéralisée, pendant une durée comprise entre 15 minutes et 24 heures, préférentiellement pendant une durée comprise entre 2 et 6 heures, à un pH acide dont la valeur exacte dépend de l'ion à déchélater, maintenu tout au long du traitement à une valeur fixe, en utilisant un
acide fort (acide chlorhydrique, acide nitrique, etc...).
Selon un sixième aspect, la présente invention couvre encore un procédé de libération contrôlée d'un ion métallique dans un milieu donné, comprenant la préparation préalable de particules de faible dimension selon l'invention comportant des groupements hydroxamiques engagés dans des chélates avec l'ion métallique que l'on veut libérer dans le milieu et mise en contact de ces particules de faible dimension ainsi chargées de cet ion métallique chélaté à libérer avec le milieu dans lequel cette libération doit être effectuée, pendant une période de temps de contact suffisante pour réaliser la libération de l'ion métallique. En particulier, ce milieu pourra être constitué par la peau d'un animal, de préférence un être humain. Comme métal à libérer, on préférera utiliser par exemple le cuivre, le sélénium, le zinc, le silicium, le germanium compte tenu des activités
avantageuses que procurent ces métaux dans l'organisme en particulier sur la peau.
La présente invention, selon un septième aspect, permet également de réaliser un traitement cosmétique ou un traitement thérapeutique d'un animal, de préférence un être humain, selon lequel on délivre à cet être humain ou à cet animal à l'endroit recherché, des particules de faible dimension selon l'invention comportant en surface des groupements hydroxamiques libres ou engagés dans des chélates avec des ions métalliques selon que l'on recherche la chélation d'ion(s) métallique(s) présents dans l'endroit de mise en contact de l'animal, de préférence de l'être humain pour éliminer ces ions métalliques, ou au contraire la libération
de ces ions métalliques dans ladite zone de cet animal.
Ainsi, l'invention permet de résoudre l'ensemble des problèmes techniques précédemment énoncés d'une manière simple, peu coiûteuse, utilisable à échelle
industrielle et en particulier cosmétique, pharmaceutique ou agroalimentaire.
D'autre part, l'invention comprend toute caractéristique qui apparaît être nouvelle par rapport à un état de la technique quelconque, dans sa généralité, et
qui résulte de la description prise dans son ensemble, y compris les exemples qui
font partie intégrante de l'invention dans ses moyens et fonctions les plus générales comme compréhensible à un homme de l'art. Dans les exemples, toutes les proportions sont données en poids sauf indication contraire, la température est la température ambiante ou est donnée en degrés Celsius et la pression est la pression atmosphérique, sauf indication contraire. Exemple 1 de l'invention: Préparation générale de microspheres chélatantes à partir d'atélocolla2ène a) Une solution aqueuse (2kg) comprenant 18g/kg d'atelocollagène et 48g/kg de carbonate de sodium anhydre est préparée; dans cette solution, x g/kg d'un polysaccharide X est ajouté sous agitation mécanique, qui est conservé jusqu'à
l'obtention d'une solution parfaitement homogène.
b) Le pH de cette solution est ajusté à 9,8 par de l'acide chlorhydrique 6N et de la soude 6N; c) 400g de dichlorure d'acide téréphtalique sont dispersés dans 8 litres d'un ester
d'acide gras (Dragoxat( , Dragoco, Allemagne).
d) Dans une cuve réfrigérée à 6 C, 300 ml de sorbitan trioléate (Span 85, ICI, UK) sont dispersées dans 5,7 1 de Dragoxat e) La solution préparée en b) est versée dans la cuve sous agitation mécanique. La solution préparée en c) est ensuite ajoutée à l'ensemble sous agitation mécanique et l'ensemble est agité pendant 10 minutes par un système agitateur du type Ultra Turax tournant à 7000 tr/min (rpm). Une agitation mécanique
réduite (de 20% environ) est conservé pendant 25 minutes supplémentaires.
f) Les sphères sont ensuite séparées du milieu ester d'acides gras par décantation naturelle ou forcée. Une centrifugation modérée (1000 tr/min pendant 5
minutes) est suffisante pour effectuer une séparation correcte.
g) Plusieurs lavages sont alors effectués afin d'éliminer toute trace d'ester d'acide gras autour des microsphères ainsi réalisées. Les microsphères sont séparées du
milieu de lavage par décantation naturelle ou forcée.
h) Sous agitation mécanique modérée, les microsphères récupérées (2 kg environ) sont ensuite mises en suspension dans une solution de 2 litres d'éthanol dans
laquelle 80 g de chlorhydrate d'hydroxylamine ont été préalablement dissous.
Une solution de 1 litre d'éthanol dans laquelle 80g de pastilles de soude ont été préalablement dissoutes est alors rajoutée à l'ensemble. i) L'ensemble est conservé sous agitation pendant 15 minutes, puis les microsphères sont séparées du milieu, puis lavées par deux bains successifs d'éthanol, suivis de deux lavages à l'eau déminéralisée. Les microsphères sont
séparées du milieu de lavage par décantation naturelle ou forcée.
j) un rendement peut alors être calculé sur la base de la quantité de phase aqueuse
mise en oeuvre (ici, 2 Kg).
k) Les microsphères récupérées sont ensuite éventuellement placées en contact avec la solution aqueuse d'un sel du cation dont nous souhaitons la complexation (sels d'argent par exemple) pendant 1 heure à 6 C, puis sont
lavées par deux lavages à l'eau déminéralisée.
1) Les microsphères récupérées (chargées en cation, étape k, ou non chargées, étape j) sont ensuite éventuellement placées en suspension dans un gel (hydrophile, lipophile, ou de type silicone), contenant éventuellement des conservateurs, qui peut être utilisé dans toute préparation cosmétique, pharmaceutique ou agro-alimentaire. Ces microsphères peuvent également être séchées (par lyophilisation ou atomisation par exemple) puis stérilisées par rayonnement, pour être utilisées dans tous types d'applications o les formes sèches pourraient être préférées (utilisation dans des solutions huileuses ou
silicones par exemple).
Dans cet exemple, en ne rajoutant aucun polysaccharide (x=0), le rendement industriel obtenu en j) est de 0%, c'est-à-dire qu'il n'a pas été possible de récupérer de microsphères après le traitement hydroxylamine/soude. Dans ce cas, le procédé a été réalisé dans sa totalité à 20 C; cette température peut être modifiée de 4 C à 40 C mais aucune amélioration n'a été obtenue en ce qui
concerne le rendement industriel à ces différentes températures.
Lorsque différents polysaccharides sont utilisés, tout paramètre restant identique par ailleurs, des microsphères de taille comprises entre 1 et 100gm sont observées en microscopie optique, et les rendements obtenus tel que décrit en j) deviennent significatifs: Polysaccharides utilisés (X) Quantités utilisées (x) Rendements(%) j) I 1 Aucun 0 0 I2 Chitosane 3 92 13 Chitosane 8 78 I4 Chondroitine Sulfate 6 58 Chondroitine Sulfate 7,5 53 16 Chondroitine Sulfate 47,5 52 I7 Acide hyaluronique 7,5 20 18 Hydroxyethylcellulose 7,5 46 19 Carraghénane 7,5 42 I10 Alginate 7,5 7 I!1 Pectine 7,5 27 Exemple 2 de l'invention: Variantes de fabrication des microsphères chélatantes 1) La solution aqueuse préparée dans l'exemple Ia peut contenir de 5 à 25 g/kg d'atelocollagène, ce collagène pouvant être d'origine mammifère ou d'origine de poissons, de 10 à 100 g/kg de carbonate de sodium anhydre et de 1 à
l 00g/kg de polysaccharide.
2) Il est possible d'utiliser un tampon autre que le tampon carbonate (phosphate, borate, ammoniaque, succinate, etc....), le pH ajusté en Ib pouvant être compris entre 7,5 et 12 pour les protéines autres que les protéines végétales, et entre 4,5
et 8, pour les protéines végétales.
3) Il est possible de conduire l'ensemble de l'opération à des températures comprises entre 4 C et 40 C, et préférentiellement à des températures
comprises entre 6 et 25 C.
4) Le polysaccharide utilisé est préférentiellement choisi parmi les polysaccharides décrits dans l'exemple I, et encore préférentiellement est le chitosane, mais différents autres polysaccharides peuvent être utilisés dans l'invention: le chitosane et ses dérivés, les glycosaminoglycannes (chondroitine sulfate, acide hyaluronique, dermatane sulfate, héparane sulfate, héparines de haut et de bas poids moléculaires, kératane sulfate), la cellulose et ses dérivés, l'amidon et ses dérivés, les carraghénannes, les alginates, les pectines, les gommes xanthane, guar, caroube, karaya, d'acacia, les scléroglucannes, les gluco- et galacto-manannes, les arabinogalactannes, les
pentosanes et les dextranes et leurs dérivés.
5) Les protéines utilisables sont le collagène dont le collagène marin, l'atélocollagène dont l'atélocollagène marin, les hydrolysats modérés de collagène dont les hydrolysats de collagène marin, la gélatine dont la gélatine marine, en tampon basique (pH ajusté en Ib à des valeurs comprises entre 7,5 et 12), ou des protéines végétales en tampon proche de la neutralité voire légèrement acide (pH ajusté en lb à des valeurs comprises entre 4,5 et 8). Les protéines végétales peuvent être variées et sont par exemples extraites de légumineuses ou protéagineux, en particulier des plantes suivantes: lupin (genre Lupinus), soja (genre Glycine), pois (genre Pisum), pois chiches (genre Cicer), luzerne (genre Medicago), féverole (genre Vicea), lentilles (genre Lens), haricots (genre Phaseolus), sésame (genre Sesamum), le colza (genre Brassica), ou le tournesol (genre Elientus), ou encore des céréales comme par
exemple le blé, le maïs, l'orge, le malt, l'avoine.
Ces protéines végétales peuvent être utilisées sous forme de préparations pulvérulentes telles que des farines, des concentrats, des isolats ou des préparations liquides telles que des laits de soja. En utilisant un isolat protéique
de soja, le rendement de production obtenus tel que décrit en Ij) est de 20%.
Dans tous les cas, un polysaccharide, préférentiellement le chitosane ou un de
ses dérivés, est ajouté à la solution Ia lors de la fabrication des microsphères.
6) La taille des microsphères obtenues en fin de procédé est ajustée par modification de la vitesse d'agitation en Ie. Elle est de 90011m pour une vitesse de rotation de 400 tr/min et de I gm ou moins pour des vitesses de rotation de
000-20 000 tr/min.
7) La quantité d'hydroxylamine et de soude décrite en Ih peut varier dans des proportions assez importantes; elle est préférentiellement comprise entre 1 Og/kg et 400g/kg, plus préférentiellement comprise entre 30g/kg et 240g/kg 8) Le chlorhydrate d'hydroxylamine peut également être dissout dans 2 litres d'eau au lieu de 2 litres d'éthanol comme décrit à l'exemple 1. De même, la soude peut être solubilisée dans l'eau au lieu de l'éthanol et la quantité de soude peut être différente. Cette quantité doit être nécessaire et suffisante pour obtenir un pH final de réaction des particules de faible dimension (telles que des microsphères ou nanosphères ou microcapsules ou nanocapsules) dans le mélange particules/soude/hydroxylamine compris entre 9 et 13,5, plus
préférentiellement compris entre 9,5 et 13.
9) On sépare les particules réticulées comportant des groupes hydroxamiques en
surface par tout moyen tel que décantation ou centrifugation que l'on récupère.
Ces particules ont une très bonne capacité chélatante et une bonne résistance
mécanique et biologique, notamment vis-à-vis de la lyse enzymatique.
Exemple 3 de l'invention: Mode de fabrication actuellement préféré de particules de faible dimension chélatantes Première étape a) On prépare 2 kg d'une solution aqueuse comprenant 18g/kg
d'atelocollagène d'origine marine, par exemple obtenue à partir de peaux non-
pigmentées de poissons comme décrit dans le document précédent du déposant
US-A-5,420,248, et 48 g/kg de carbonate de sodium anhydre.
Dans cette solution, on ajoute une solution de chitosane préalablement préparée de façon à obtenir une concentration finale de 3 g/kg de chitosane de
cette solution aqueuse.
Cet ajout est réalisé sous agitation mécanique, qui est conservée jusqu'à
l'obtention d'une solution parfaitement homogène.
b) On ajuste le pH de cette solution à 9, par de l'acide chlorhydrique 6N et de la soude 6N; c) On disperse 400 g de dichlorure d'acide téréphtalique dans 8 litres d'un ester d'acide gras, par exemple Dragoxat (Dragoco, Allemagne); d) Dans une cuve réfrigérée à 6 C, on disperse 300 ml de sorbitan trioleate, par exemple Span 850 (ICI, Royaume-Uni), dans 5,7 1 de Dragoxat ; e) On verse la solution préparée en b) dans la cuve sous agitation mécanique. La solution préparée en c) est ensuite ajoutée à l'ensemble sous agitation mécanique et l'ensemble est agité pendant 10 minutes par un système agitateur du type Ultra Turax tournant à 7000 tr/min. Une agitation mécanique
réduite (de 20% environ) est conservé pendant 25 minutes supplémentaires.
f) Les sphères sont ensuite séparées du milieu ester d'acides gras par centrifugation modérée (0ltr/min pendant 5 minutes). La taille des microsphères
(qui peut être comprise entre 1 et 100 lim) est dans ce cas de 50 gim environ.
g) Plusieurs lavages sont alors effectués afin d'éliminer tout trace d'ester d'acide gras autour des microsphères ainsi réalisées. Ces lavages sont effectués à
l'aide de mélanges éthanol/agent tensioactif tel que Tween 20 de ICI, Royaume-
Uni, de mélanges eau/éthanol, puis par de l'eau déminéralisée. Les microsphères
sont séparées du milieu de lavage par centrifugation modérée.
Deuxième étape h) Sous agitation mécanique modérée, les microsphères récupérées, soit 2 kg environ, sont ensuite mises en suspension dans une solution de 2 litres d'éthanol dans laquelle 80 g de chlorhydrate d'hydroxylamine ont été
préalablement dissous.
On ajoute alors une solution de 1 litre d'éthanol dans laquelle 80g de
pastilles de soude ont été préalablement dissoutes, à l'ensemble.
i) L'ensemble est conservé sous agitation pendant 15 minutes, puis les microsphères sont séparées du milieu, puis lavées par deux bains successifs
d'éthanol, suivis de deux lavages à l'eau déminéralisée.
Les microsphères qui portent en surface des groupes hydroxamiques sont
séparées du milieu de lavage par centrifugation modérée.
j) Le rendement, calculé sur la base de la quantité de phase aqueuse mise
en oeuvre, ici 2 kg, est de 92%.
k) On peut ensuite avantageusement placer les microsphêres portant des groupements hydroxamiques en surface, en suspension dans un gel hydrophile contenant des conservateurs que l'on peut stocker pendant des périodes de temps prolongées en attente d'utilisation par exemple dans des préparations cosmétiques,
pharmaceutiques ou agro-alimentaires.
Exemple 4 de l'invention: Variantes de fabrication des microsphères chélatantes Les microsphères chélatantes peuvent indifféremment encapsuler des substances hydrosolubles (ex.: flavonoïdes, vitamine C, extraits végétaux, etc...), insolubles (ex.: particules insolubles, pigments, etc...), ou liposolubles (vitamine A ou E et leurs dérivés, huiles essentielles, etc...). Dans ce cas ces substances sont ajoutées à la solution décrite en Ia sous très forte agitation mécanique (de type Ultra-Turax, 10.000 tr/min pendant 5 minutes), de façon à assurer une bonne
dispersion de l'ensemble.
Exemple 5 de l'invention: Cinétique de chélation Les microsphères chélatantes préparées selon 15 sont lyophilisées et utilisées pour évaluer la cinétique de chélation vis-à-vis des ions métalliques; le
fer (III) est pris comme cation modèle.
1 OOrmg de ces microsphères chélatantes sont ajoutées à 20ml d'une solution préalablement préparée, contenant 300mg/1 de [FeCI3,6H20] dont le pH a
été ajusté à 2,3 par de l'acide nitrique.
Après différentes périodes de contact, sous agitation mécanique, des solutions sont prélevées, filtrées de façon à éliminer les microsphères chélatantes chargées en fer, et le contenu du filtrat est analysé par Spectrométrie d'Absorption Atomique (Spectro AA620 Plus, Perkin Elmer) à une longueur d'onde de 248,3
nm, en effectuant une moyenne sur 4 mesures successives.
Les résultats sont exprimés en pourcentage par rapport à la quantité de fer III mise en contact avec les microsphères chélatantes. Les résultats sont les suivants: Temps % de chélation 2 min 58, 2 min 68 min 74,4 min 76,3 min 77,3 min 77,3 heures 76,8 Exemple 6 de l'invention: Influence du pH sur la chélation Les microsphères chélatantes préparées selon 15 sont lyophilisées et utilisées pour évaluer l'influence du pH sur la chélation vis-à-vis des ions
métalliques; le calcium est pris comme cation modèle.
Omg de ces microsphères chélatantes sont ajoutées à 20ml d'une solution préalablement préparée à partir de chlorure de calcium, contenant des quantités croissantes de Ca2+ exprimées en ppm (mg/l), dont le pH a été ajusté à différentes
valeurs par de l'acide chlorhydrique.
* Après 3 heures de contact, sous agitation mécanique, des solutions sont prélevées, filtrées de façon à éliminer les microsphères chélatantes chargées en calcium, et le contenu du filtrat est analysé par Spectrométrie d'Absorption Atomique (Spectro AA620 Plus, Perkin Elmer) à une longueur d'onde de 422,7
nm, en effectuant une moyenne sur 4 mesures successives.
Les résultats sont exprimés en pourcentage par rapport à la quantité de calcium mise en contact avec les microsphères chélatantes. Les rendements de chélation sont les suivants: pH Concentrations initiales en Ca2+ 27ppm 136ppm
2,3 1,3 0
3 61,2 23,9
4 71,5 33,7
,1 73,2 32,3
Exemple 7 de l'invention Réversibilité de la chélation Les microsphères chélatantes préparées selon I5 sont lyophilisées et utilisées pour évaluer la réversibilité de la chélation vis-à-vis des ions
métalliques; le calcium est pris comme cation modèle.
107mg de ces microsphères chélatantes sont ajoutées à 20ml d'une solution préalablement préparée à partir de chlorure de calcium, contenant
82,4ppm (mg/l) de Ca2+, dont le pH a été ajusté à 5,0 par de l'acide nitrique.
Après 2 heures de contact, sous agitation mécanique, la solution est filtrée de façon à évaluer la quantité de Ca2+ chélaté par les produits de l'invention. Le rendement de chélation est exprimé en fonction de la quantité de Ca2+ mise en
contact avec les microsphères chélatantes. Le rendement de chélation est de 50%.
Après filtration, ces microsphéres chélatantes sont mises en contact avec une solution aqueuse dont le pH a été préalablement ajusté à 2,3 par l'acide nitrique. Après 2 heures de contact, sous agitation mécanique, la solution est
filtrée, de façon à évaluer la quantité de Ca2+ libérée.
Le rendement de régénération est exprimé en pourcentage par rapport à la quantité de calcium préalablement chélaté. Le rendement de régénération est de
79%.
Ces microsphères chélatantes sont ensuite placées à nouveau dans une solution aqueuse de chlorure de calcium dont le pH a été ajusté à 5,0 par de l'acide
nitrique, contenant 82,4 ppm de calcium. Après 2 heures de contact, sous agitation mécanique, la solution est
filtrée de façon à éliminer les microsphères chélatantes chargées en calcium, et le
contenu du filtrat est analysé.
Les résultats sont exprimés en pourcentage par rapport à la quantité de calcium mise en contact avec les microsphères chélatantes. Le rendement de
chélation est de 34,6%.
I1 est donc possible de régénérer les produits de l'invention dont l'utilisation peut par conséquent être envisagée dans des applications industrielles variees. Exemple 8 de l'invention: Chélation du fer(III) Les microsphères chélatantes préparées selon I5 sont lyophilisées et
utilisées pour évaluer leur capacité de chélation vis-à-vis du fer(III).
mg de ces microsphères chélatantes sont ajoutées à 20ml d'une solution préalablement préparée à partir de [FeCl3,6H20], contenant des quantités déterminées de Fe3+ (exprimées en mg/l c'est-à-dire en ppm) dont le pH a été
ajusté à 2,3 par de l'acide nitrique.
Après 3 heures de contact, sous agitation mécanique, des solutions sont prélevées, filtrées de façon à éliminer les microsphères chélatantes chargées en fer, et le contenu du filtrat est analysé par Spectrométrie d'Absorption Atomique (Spectro AA620 Plus, Perkin Elmer) à une longueur d'onde de 248,3 nm, en
effectuant une moyenne sur 4 mesures successives.
Les résultats sont exprimés en pourcentage par rapport à la quantité de Fe3+ mise en contact avec les microsphères chélatantes. Les résultats sont les suivants: Concentration en Fe3+ % de chélation dans la solution utilisée (ppm/l)
2,95 92,2
4,41 88,4
9,01 87,2
13,8 81,8
19,2 80,6
38,2 73,2
56,8 70,7
73,2 67,1
103,2 75,3
111,5 58,8
Exemple 9 de l'invention Chélation du fer(II) Les microsphères chélatantes préparées selon 12 sont lyophilisées et
utilisées pour évaluer leur capacité de chélation vis-à-vis du fer(II).
10Omg de ces microsphères chélatantes sont ajoutées à 20ml d'une solution préalablement préparée à partir de FeCl2, contenant des quantités déterminées de Fe2+ (exprimées en mg/l c'est-à-dire en ppm) dont le pH a été
ajusté à 3,7 par de l'acide chlorhydrique.
Après 3 heures de contact, sous agitation mécanique, des solutions sont prélevées, filtrées de façon à éliminer les microsphères chélatantes chargées en fer, et le contenu du filtrat est analysé par Spectrométrie d'Absorption Atomique (Spectro AA620 Plus, Perkin Elmer) à une longueur d'onde de 248,3 nm, en
effectuant une moyenne sur 4 mesures successives.
Les résultats sont exprimés en pourcentage de chélation par rapport à la quantité de Fe2+ mise en contact avec les microsphéres chélatantes. Les résultats sont les suivants Concentration en Fe2+ (ppm) % de chélation
51 89,5
127 44,2
248 23,9
511 8
Exemple 10 de l'invention: Chélation de l'argent et utilisation du produit de l'invention en tant qu'agent anti-bactérien et anti-fon2ique Les microsphères chélatantes préparées selon 12 sont lyophilisées et utilisées pour évaluer leur capacité de chélation vis-à-vis de l'argent. mg de ces microsphères chélatantes sont ajoutées à 20ml d'une solution préalablement préparée à partir de AgNO3, contenant des quantités déterminées de Ag+ (exprimées en mg/1 c'est-à-dire en ppm) dont le pH a été
ajusté à 4,7 par de l'acide nitrique.
Après 3 heures de contact, sous agitation mécanique, des solutions sont prélevées, filtrées de façon à éliminer les microsphères chélatantes chargées en argent, et le contenu du filtrat est analysé par Spectrométrie d'Absorption Atomique (Spectro AA620 Plus, Perkin Elmer) à une longueur d'onde de
328,1 nm, en effectuant une moyenne sur 4 mesures successives.
Les résultats sont exprimés en pourcentage de chélation par rapport à la quantité de Ag+ mise en contact avec les microsphères chélatantes. Les résultats sont les suivants: Concentration en Ag+ (ppm) % de chélation
56 79,5
78,5
280 55,2
552 30,2
Après chélation de l'argent, les produits de l'invention sont purifiés par dialyse (de façon à éliminer les sels d'argent non complexés), lyophilisés et analysés: lOOmg de microsphères chélatantes contiennent 3, 84mg d'Ag+. Ces microsphères chélatantes sont ensuite utilisées à 160 mg par litre en tant que conservateur dans un test de surcontamination bactérienne et fongique classique, qui permet d'évaluer le pouvoir bactéricide et fongicide d'un produit quelconque sur 2 souches bactériennes et 2 souches fongiques pendant 28 jours, après des
ensemencements initiaux à raison de 1 à 2 millions de germes par gramme.
Nature Concentration en micro-organismes du micro-organisme (germes/g) TO T7jours T28jours Pseudomonas aeruginosa 1,7.106 9 < 1 Staphylococcus aureus 1,0.106 < 1 < 1 Candida albicans 1,2.106 < 1 < 1 Aspergillus niger 9.105 4.103 < 10 Le produit de l'invention chargé en argent est donc microbiocide, et peut donc être utilisé dans de nombreuses applications cosmétiques, pharmaceutiques voire alimentaires. Il peut également être utilisé en traitement de solutions sensibles à tout traitement stérilisant, par mise en contact des solutions à traiter avec des microsphères chargées en argent, suivi par une filtration de la solution
traitée de façon à éliminer les particules et à récupérer la solution désinfectée.
Exemple 11 de l'invention: Chélation du cuivre (TI) Les microsphères chélatantes préparées selon 12 sont lyophilisées et
utilisées pour évaluer leur capacité de chélation vis-à-vis du cuivre(II).
1 00mg de ces microsphères chélatantes sont ajoutées à 20ml d'une solution préalablement préparée à partir de CuCl2, contenant des quantités déterminées de Cu2+ (exprimées en mg/l c'est-à-dire en ppm) dont le pH a été
ajusté à 4,6 par de l'acide chlorhydrique.
Après 3 heures de contact, sous agitation mécanique, des solutions sont prélevées, filtrées de façon à éliminer les microsphères chélatantes chargées en cuivre, et le contenu du filtrat est analysé par Spectrométrie d'Absorption Atomique (Spectro AA620 Plus, Perkin Elmer) à une longueur d'onde de
324,8nm, en effectuant une moyenne sur 4 mesures successives.
Les résultats sont exprimés en pourcentage de chélation par rapport à la quantité de Cu2+ mise en contact avec les microsphères chélatantes. Les résultats sont les suivants Concentration en Cu2+ (ppm) % de chélation
41 95,2
106 70,5
218 35,6
426 17,9
Exemple 12 de l'invention: Chélation du calcium Les microsphères chélatantes préparées selon I2 sont lyophilisées et
utilisées pour évaluer leur capacité de chélation vis-à-vis du calcium.
10Omg de ces microsphères chélatantes sont ajoutées à 20ml d'une solution préalablement préparée à partir de CaCl2, contenant des quantités déterminées de Ca2+ (exprimées en mg/1 c'est-à-dire en ppm) dont le pH a été
ajusté à 5,1 par de l'acide chlorhydrique.
Après 3 heures de contact, sous agitation mécanique, des solutions sont prélevées, filtrées de façon à éliminer les microsphères chélatantes chargées en calcium, et le contenu du filtrat est analysé par Spectrométrie d'Absorption Atomique (Spectro AA620 Plus, Perkin Elmer) à une longueur d'onde de
422,7nm, en effectuant une moyenne sur 4 mesures successives.
Les résultats sont exprimés en pourcentage de chélation par rapport à la quantité de Ca2+ mise en contact avec les microsphères chélatantes. Les résultats sont les suivants: Concentration en Ca2+ (ppm) % de chélation
12 72,9
67
66 52,6
31,6
273 18,2
Exemple 13 de l'invention: Chélation du zinc Les microsphères chélatantes préparées selon 12 sont lyophilisées et
utilisées pour évaluer leur capacité de chélation vis-à-vis du zinc.
mg de ces microsphères chélatantes sont ajoutées à 20ml d'une solution préalablement préparée à partir de ZnC12, contenant des quantités déterminées de Zn2+ (exprimées en mg/1 c'est-à-dire en ppm) dont le pH a été
ajusté à 5 par de l'acide chlorhydrique.
Après 3 heures de contact, sous agitation mécanique, des solutions sont prélevées, filtrées de façon à éliminer les microsphères chélatantes chargées en zinc, et le contenu du filtrat est analysé par Spectrométrie d'Absorption Atomique (Spectro AA620 Plus, Perkin Elmer) à une longueur d'onde de 213,9nm, en
effectuant une moyenne sur 4 mesures successives.
Les résultats sont exprimés en pourcentage de chélation par rapport à la quantité de Zn2+ mise en contact avec les microsphères chélatantes. Les résultats sont les suivants: Concentration en Zn2+ (ppm) % de chélation
19 93,5
59 74,5
164 42,7
322 24,0
Exemple 14 de l'invention: Chélation de l'aluminium Les microsphères chélatantes préparées selon I2 sont lyophilisées et
utilisées pour évaluer leur capacité de chélation vis-à-vis de l'aluminium.
1 00mg de ces microsphères chélatantes sont ajoutées à 20ml d'une solution préalablement préparée à partir de AIC13, contenant des quantités déterminées de Al3+ (exprimées en mg/l c'est-à-dire en ppm) dont le pH a été
ajusté à 4,1 par de l'acide chlorhydrique.
Après 3 heures de contact, sous agitation mécanique, des solutions sont prélevées, filtrées de façon à éliminer les microsphères chélatantes chargées en aluminium, et le contenu du filtrat est analysé par Spectrométrie d'Absorption Atomique (Spectro AA620 Plus, Perkin Elmer) à une longueur d'onde de 309,3
nm en effectuant une moyenne sur 4 mesures successives.
Les résultats sont exprimés en pourcentage de chélation par rapport à la quantité de A13+ mise en contact avec les microsphères chélatantes. Les résultats sont les suivants: Concentration en Al3+ (ppm) % de chélation
93
181 21,5
Exemple 15 de l'invention: Chélation d'autres ions métalliques Les microsphères chélatantes préparées selon 12 ont été testées comme décrit dans les exemples ci-dessus sur un grand nombre de ions métalliques, et sont capables de piéger efficacement un grand nombre d'entre eux: les ions sodium, potassium, magnésium, manganèse, chrome, nickel, cadmium, plomb, or, silicium, germanium ont ainsi par exemple été testés avec succès, ce qui signifie que cette liste est non limitative et que la capacité de piégeage des microsphères chélatantes, produits de l'invention, ne se limite pas aux ions métalliques évalués
mais à tout ion métallique porteur d'une ou de plusieurs charges positives.
Exemple 16 de l'invention: Applications en milieux huileux Les microsphères chélatantes préparées selon 12 sont lyophilisées et utilisées pour évaluer leur capacité de chélation dans une huile essentielle que l'on
souhaite détoxifier et qui contient des quantités importantes de cuivre.
mg de ces microsphères chélatantes sont ajoutées à 1 Oml d'une solution préalablement préparée, contenant une quantité de cuivre qui a été préalablement évaluée par Spectrométrie d'Absorption Atomique à 1,44 mg/l (soit
1,44 ppm).
Après 3 heures de contact, sous agitation mécanique, des solutions sont prélevées, filtrées de façon à éliminer les microsphères chélatantes chargées en cuivre, et le contenu du filtrat est analysé par Spectrométrie d'Absorption Atomique (Spectro AA620 Plus, Perkin Elmer) à une longueur d'onde de
324,8nm, en effectuant une moyenne sur 4 mesures successives.
La quantité de cuivre résiduelle après chélation est de 0,04 ppm et le pourcentage de chélation par rapport à la quantité de cuivre mise en contact avec
les microsphères chélatantes est donc de 97%.
Il est donc possible d'éliminer les ions métalliques de préparations huileuses comme des huiles essentielles, de solvants, de silicones, ou de milieux organiques complexes, et par exemple de " décontaminer " par cette technique de tels milieux chargés en cuivre, en fer, en aluminium, en plomb, en nickel, composés dont la teneur doit être contrôlée très rigoureusement, avant la mise sur le marché des substances qui sont susceptibles d'en contenir. Ces ions métalliques peuvent être issus des procédés de fabrication (utilisation de catalyseurs par exemple), ou être présent en tant que contaminants non souhaités (polluants par
exemple).
Exemple 17 de l'invention: Applications aux effets anti-protéasiques Les microsphères chélatantes préparées selon 12 sont utilisées pour évaluer leur capacité à inhiber des activités enzymatiques de type protéasique pour des applications cosmétiques, pharmaceutiques ou agro- alimentaires. Les protéases sont en effet impliquées dans un grand nombre de problèmes de santé humaine (cancers métastasiques, sida...) et de problèmes dermatologiques (vieillissement photo-induit des tissus cutanés par une synthèse exagérée d'activité protéasique
dès l'exposition à de faibles doses d'UV).
Pour étudier la capacité des produits de l'invention à inhiber ces activités protéasiques, une collagénase bactérienne (Clostridium histolyticum) est utilisée comme modèle de l'activité protéasique; cette enzyme est utilisée en solution dans du tampon Tris-CaCl2 pH 7,4 à raison de 15 U/ml de tampon, puis placée en contact avec du collagène natif bovin (2mg/ml de tampon). L'activité protéasique est évaluée en dosant à intervalle de temps régulier, les fragments de collagène hydrolysés, qui diffusent en flux continu à travers une membrane de dialyse. Le taux de collagène hydrolysé est calculé à partir du dosage de l'hydroxyproline, un
acide aminé caractéristique du collagène.
Les microsphères chélatantes de l'invention sont placées à raison de 0, 28 mg/ml de la solution tampon contenant le collagène natif et la collagénase telle
que décrite ci-dessus, et sont évaluées pour leur capacité à inhiber cette protéase.
Les résultats, exprimés en % de dégradation de collagène, sont les suivants: Dégradation de Dégradation de Calcul du taux d'inhibition collagène (%) collagène (%) de la protéase Temps (heure) Témoin Avec produit de Avec produit de l'invention l'invention
0 0 0 0
2 9,4 6,2 34
4 33,7 19,8 41
6 50 33,5 33
8 64,2 46,6 27
I est donc possible de chélater les ions calcium, cofacteurs enzymatiques indispensables des protéases en utilisant les produits de l'invention, d'inhiber ces protéases, et d'envisager ainsi l'utilisation des produits de l'invention pour des applications cosmétiques, pharmaceutiques et agro-alimentaires. Exemple 18 de l'invention: Applications aux effets anti-tvrosinase La céruléoplasmine, la ferroxydase, la cytochrome C oxydase, la superoxyde dismutase, l'ascorbate oxydase, la tyrosinase, la dopa beta hydroxylase, la mono amine oxydase,...) sont des enzymes qui possèdent un cofacteur enzymatique indispensable: le cuivre. Le chélater permet d'inhiber
certaines activités enzymatiques.
La tyrosinase est donc utilisée comme modèle dans cette évaluation, qui consiste à étudier la capacité des produits de l'invention à chélater le cuivre et
inhiber ces activités enzymatiques.
Les microsphères chélatantes préparées selon I2 ou I5 sont utilisées pour évaluer leur capacité à inhiber la tyrosinase, pour des applications cosmétiques (dépigmentation, pigmentation), pharmaceutiques ou agro-alimentaires (brunissement des aliments). Pour cela, une solution aqueuse de tyrosinase de champignon (1460. U/ml) est placée en contact avec une solution de L-DOPA en tampon PBS (Phosphate Buffered Saline), en présence ou non de quantités croissantes des produits de l'invention (I2 et I5), la formation de dopachrome, produit de réaction de la L-Dopa par la tyrosinase étant suivi par
spectrophotométrie à 475nm.
Les microsphères chélatantes sont évaluées pour leur capacité à inhiber la tyrosinase. Les résultats sont les suivants: Quantité du produit de Inhibition de la l'invention I2 (mg/ml) tyrosinase (%) o O
0,5 48,8
0,7 58,8
1,0 62,2
1,5 65,0
2,0 66,6
Quantité du produit de Inhibition de la l'invention I5 (mg/ml) tyrosinase (%)
0 0
0,5 63,8
1,0 78,8
2,0 87,7
Il est donc possible de chélater les ions cuivre, cofacteurs enzymatiques indispensables de certaines enzymes dont les tyrosinases en utilisant les produits de l'invention, d'inhiber ces enzymes, et d'envisager ainsi l'utilisation des produits de l'invention pour des applications cosmétiques, pharmaceutiques et
agro-alimentaires.
Exemple 19 de l'invention: Applications à inhibition de la dé2radation radicalaire de l'acide hvaluronique, 2Ilycosamino2lycanne impliqué dans l'hydratation du derme humain Les microsphères chélatantes préparées selon I2 sont utilisées pour évaluer leur capacité, via le piégeage du fer ferreux Fe2+, à inhiber la dégradation radicalaire de l'acide hyaluronique, glycosaminoglycanne impliqué dans l'hydratation du derme humain, qui est donc une cible particulièrement importante
à protéger dans les applications cosmétiques et dermo-pharmaceutiques.
Cette protection contre le photo vieillissement peut être démontrée de la façon suivante: Une solution d'acide hyaluronique de haut poids moléculaire (> 1.000.000 g/mol ou Daltons) à 10g/1 est préparée dans de l'eau déminéralisée. A cette solution, on rajoute une quantité de Fe2+ de 620ppm. On constate une chute de la viscosité au cours du temps, qui représente la dégradation radicalaire de l'acide hyaluronique, et sa dépolymérisation en éléments de plus faibles masses moléculaires. Cette dépolymérisation qui induit une chute de viscosité, est accélérée en présence d'un agent de chélation classique comme I'EDTA, qui
chélate le fer mais lui donne des propriétés pro-radicalaires inattendues.
D'autres agents de chélation classiquement utilisés en cosmétique ont été utilisés et comparés aux microsphères chélatantes, pour leur capacité à réduire la dégradation radicalaire de l'acide hyaluronique. Des indices de protection, exprimés en % de protection, sont calculés en effectuant un rapport entre la chute de viscosité observée par la présence de fer Fe2+ (620ppm) en présence de l'agent
de chélation étudié, et la chute de viscosité observée avec et sans fer Fe2+.
Les résultats obtenus sont les suivants: Agent de chélation Concentration utilisée Indice de protection (%) Transferrine 125 mg/l 8,7 Lactoferrine 133 mg/l 25 Ferritine 319 mg/l 0 Hydroxylamine 6,25 g/1 0 2-furyldioxime 1,56 g/l 23,5 2-furyldioxime 9,37 g/l 50 Microsphères Chélatantes 0,31 g/1 33,3 Microsphères Chélatantes 0,94 g/l 70 Microsphères Chélatantes 1,56 g/l 83,3 Il résulte de ces résultats que les produits de l'invention sont capables de bloquer le fer Fe2+ d'une façon très efficace, en inhibant les propriétés oxydantes de ce métal. La protection des molécules biologiques présentes au sein des structures cutanées, lors d'un stress oxydatif généré par la présence de métaux et/ou de rayonnement UV, permet donc d'utiliser les produits de l'invention dans des applications cosmétologiques et dermo-pharmaceutiques qui cherchent à prévenir et à lutter contre le vieillissement des' tissus cutanés induit par des stress oxydants répétés tels que vieillissement photo-induit, radicaux libres, pollution,
etc...), et contre le relâchement des tissus observés in vivo.
Dans ces exemples de formulations, les noms des composés sont donnés selon la nomenclature internationale imposée en cosmétique, décrite dans le
dictionnaire INCI.
Exemple 20: Utilisation des produits de l'invention dans des formulations cosmétiques ou pharmaceutiques de type émulsion huile dans eau Formulation 20a A.Eau qsp 100 Butylene Glycol 2 Glycerine 3 Sodium Dihydroxycetyl Phosphate, 2 Isopropyl Hydroxycetyl Ether B. Glycol Stearate SE 14 Triisononaoin 5 Octyl cocoate 6 C. Butylene Glycol 2 Methylparaben, Ethylparaben, Propylparaben, pH ajusté à 5,5 D |. Produits de l'invention 0,01 - 10 % Formulation 20b A.Eau qsp 100 A Butylene Glycol 2 Glycerine 3 Polyacrylamide, 2,8 Isoparafin Laureth-7 B. Butylene Glycol, Methylparaben, 2 Ethylparaben, Propylparaben Phenoxyethanol, Methylparaben, 2 Propylparaben, Butylparaben, Ethylparaben Butylene Glycol 0,5 C. Produits de l'invention 0,01 - 10% Formulation 20c A. Carbomer 0,50 Propylene Glycol 3 Glycerol 5 Eau qsp 100 B. Octyl Cocoate 5 Bisabolot 0,30 Dimethicone 0,30 C I. Sodium Hydroxide 1,60 D. Phenoxyethanol, Methylparaben, 0,50 Propylparaben, Butylparaben, Ethylparaben E I Parfum 0,3 F. Produits de l'invention 0,01 - 10% Exemple 21 de l'invention: Utilisation des produits de l'invention dans une formulation de type eau dans huile A PEG 30 - dipolyhydroxystearate 3 Capric Triglycerides 3 Cetearyl Octanoate 4 Dibutyl Adipate 3 Grape Seed Oil 1,5 Jojoba Oil 1,5 Phenoxyethanol, Methylparaben, 0,5 Propylparaben, Butylparaben, Ethylparaben B. Glycerine 3 Butylene Glycol 3 Magnesium Sulfate 0,5
EDTA 0,05
Eau qsp 100 C. Cyclomethicone 1 | Dimethicone 1 D. Parfum 0,3 E I. Produit de l'invention 001 - 10 % Exemple 22 de l'invention: Utilisation des produits de l'invention dans une formulation de type shampooin2 ou gel douche A Xantham Gum 0,8 Eau qsp 100 B. Butylene Glycol, Methylparaben, 0,5 Ethylparaben, Propylparaben Phenoxyethanol, Methylparaben, 0,5 Propylparaben, Butylparaben, I Ethylparaben C I. Citric acid 0,8 D. Sodium Laureth Sulfate 40,0 E. Produit de l'invention 0,01 - 10 % Exemple 23 de l'invention: Utilisation des produits de l'invention dans une formulation de type rou2e à lèvres et autres produits anhydres A Mineral Wax 17,0 Isostearyl Isostearate 31,5 Propylene Glycol Dipelargonate 2,6 Propylene Glycol Isostearate 1,7 PEG 8 Beewax 3,0 Hydrogenated Palm Kernel Oil 3,4 Glycerides, hydrogenated Palm Glyceride Lanoline Oil 3,4 Sesame Oil 1,7 Tribehenin 1,7 Cetyl Lactate 1,7 Mineral 1Oil, Lanolin Alcohol 3,0 B Castor Oil qsp 100 Titanium Dioxide 3,9
CI 15850:1 0,616
CI 45410:1 0,256
CI 19140:1 0,048
CI 77491 2,048
C I. Produit de l'invention 0,01 - 5 Exemple 23 de l'invention: Utilisation des produits de l'invention dans une formulation de gels aqueux (contours de l'oeil, amincissants, etc...) A. Eau qsp 100 Carbomer 0,5 Butylene Glycol 15 Phenoxyethanol, Methylparaben, 0,5 Propylparaben, Butylparaben, Ethylparaben B. Produit de l'invention 0,01 - 10 Exemple 25: Etudes toxicoloEiques réalisées sur les produits de l'invention a) Toxicicité orale Les tests ont été effectués en suivant le protocole en accord avec la ligne directrice de l'OCDE concernant l'étude de la toxicité orale aiguë (n0 401 du 24 février 1987) à des doses maximales de 5 g/kg de poids corporel et n'ont provoqué
aucune lésion macroscopique pouvant être rapportée à un effet toxique du produit.
Les produits de l'invention (exemples 12 et I5) utilisés oralement en dose
inférieure à 5 g/kg présentent donc une toxicité nulle.
b) Irritation oculaire Les tests ont été effectués selon la méthode officielle par l'arrêté du 3 mai 1990 (Journal Officiel de la République Française du 14 novembre 1990) avec les produits de l'invention (exemples 12 et 15) et n'ont provoqué aucune lésion de l'iris
ou de la cornée.
Les produits de l'invention (exemples 12 et I5) instillés purs sont apparus
non irritants et la tolérance oculaire peut être considérée comme très bonne.
c) Irritation cutanée Les tests ont été effectués selon la méthode officielle par l'arrêté du 1er février 1982 (Journal Officiel de la République Française du 21 février 1982) avec les produits de l'invention (exemples 12 et 15) et n'ont provoqué aucun phénomène irritatif. Les produits de l'invention (exemples 12 et I5) instillés purs sont apparus
non irritants et la tolérance cutanée peut être considérée comme excellente.
d) Recherche du pouvoir sensibilisant Des tests de maximisation ont été réalisés selon un protocole adapté de la méthode décrite par MAGNUSSON et KLIGMAN (J. INVEST. DERM 1969, 52,
268-276).
Les produits de l'invention (exemples 12 et 15) instillés n'ont provoqué aucune réaction macroscopique significative d'une réaction de sensibilisation. Ils
peuvent donc être considérés comme hypoallergéniques (classe I).

Claims (33)

REVENDICATIONS
1. Particule de faible dimension comprenant au moins en surface une paroi composée d'un mélange d'au moins une protéine et d'au moins un polysaccharide réticulés, de préférence par réticulation interfaciale avec un agent de réticulation acylant polyfonctionnel formant au moins des liaisons amide et ester, et éventuellement anhydride avec des fonctions amine, hydroxyle ou carboxyle de la protéine et du polysaccharide, et comportant en surface des groupements
hydroxamiques pour la chélation d'ions métalliques.
2. Particule selon la revendication 1, caractérisée en ce que les groupements hydroxamiques sont fixés en surface par réaction des particules réticulées par l'agent de réticulation précité, avec l'hydroxylamine en milieu alcalin.
3. Particule selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le polysaccharide est choisi de préférence parmi le groupe consistant des gommes xanthane, guar, caroube, karaya, d'acacia, les alginates, les agars, les carraghénannes, les scléroglucannes, les gluco- et galacto-manannes, les arabinogalactannes, les pectines, les glycosaminoglycannes, les pentosanes, dextranes, chitosane et leurs dérivés, les dérivés hydrosolubles et hydrodispersibles d'amidon ou de cellulose tels que les alkyléthers, les hydroxyalkyl éthers ou carboxyalkyl éthers d'amidon ou de cellulose, comme les
hydroxypropylcelluloses, les carboxyméthylcelluloses.
4. Particule selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce
que la protéine précitée est de préférence une protéine d'utilisation non réglementée, en particulier obtenue industriellement, comme par exemple le collagène dont le collagène marin, l'atélocollagène dont l'atélocollagène marin, les hydrolysats modérés de collagène dont les hydrolysats de collagène marin, les gélatines dont les gélatines marines, ou une protéine végétale comme par exemple les protéines végétales extraites de légumineuses ou protéagineux, en particulier les plantes suivantes: lupin (genre Lupinus), soja (genre Glycine), pois (genre Pisum), pois chiches (genre Cicer), luzerne (genre Medicago), féverole (genre Vicea), lentilles (genre Lens), haricots (genre Phaseolus), sésame (genre Sesamum), le colza (genre Brassica), ou le tournesol (genre Elientus), ou encore
des céréales comme par exemple le blé, le maïs, l'orge, le malt, l'avoine.
5. Particule selon la revendication 4, caractérisé en ce que la protéine végétale peut être utilisée sous forme de préparation pulvérulente telle que des farines, des concentrats, des isolats ou des préparations liquides telles que des laits
de soja.
6. Particule selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce
que ladite particule est capable de chélater un ion métallique choisi parmi le groupe consistant du le calcium, le fer (II ou 11), le cuivre (I ou II), le chrome, le nickel, le cobalt, le mercure, le zinc, l'argent, l'aluminium, le cadmium, le magnésium, le plomb, l'arsenic, le silicium, le sélénium, le germanium, le gadolinium, le manganèse, des ions métalliques de métaux radioactifs ou
d'isotopes radioactifs de métaux.
7. Particule selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce
que ladite particule est chargée d'un ion métallique chélaté, utilisable dans un milieu donné, pour exercer un rôle ou une activité spécifique, directement ou par libération des ions métalliques chélatés, ces ions étant de préférence choisis parmi le groupe consistant du calcium, du fer (II ou m), du cuivre (I ou U), du cobalt, du zinc, de l'argent, du magnésium, du silicium, du sélénium, du manganèse, du germanium.
8. Particule selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce
que ladite particule est chargée d'ions métalliques d'un métal radioactif ou d'un isotope radioactif d'un métal, ou encore d'un ion métallique d'un métal paramagnétique comme le fer, le manganèse, le gadolinium et leurs alliages, ladite particule devenant ainsi détectable par les techniques d'imagerie, notamment par
scintigraphie ou imagerie RMN.
9. Utilisation d'une particule de faible dimension telle que définie dans
l'une quelconque des revendications précédentes comportant en surface des
groupements hydroxamiques, pour la chélation d'ions métalliques, en particulier, pour la fabrication d'agents cosmétiques, de compositions cosmétiques, de compositions pharmaceutiques, de composition agroalimentaires ou de
compositions pour le traitement de liquides, en particulier de l'eau.
10. Utilisation d'une particule selon l'une quelconque des revendications 1
à 6 pour la décontamination de matériaux ou milieux biologiques tels que sang, plasma, extraits biologiques, lait, pour la décontamination de l'eau et de liquides industriels, pour la décontamination de préparations huileuses comme des huiles essentielles, de solvants, de silicones, ou de milieux organiques complexes, de métaux, en particulier de métaux lourds tels que cuivre, fer, plomb, nickel, arsenic, mercure, chrome, ou de traces d'aluminium, ou de tous métaux radioactifs ou isotopes radioactifs de métaux, en permettant ainsi d'éliminer lesdits ions métalliques, et par exemple de "décontaminer >> par cette technique de tels milieux ou liquides chargés en métaux, tels que cuivre, fer, aluminium, plomb, nickel, arsenic, mercure, chrome, composés dont la teneur doit être contrôlée très rigoureusement, avant la mise sur le marché des substances qui sont susceptibles d'en contenir, notamment en étant issus des procédés de fabrication, par exemple par utilisation de catalyseurs, ou être présents en tant que contaminants non
souhaités, par exemple polluants.
11. Utilisation d'une particule selon l'une quelconque des revendications 1
à 6 pour le piégeage du calcium et du magnésium pour le traitement de la dureté
de l'eau.
12. Utilisation d'une particule selon l'une quelconque des revendications 1
à 6 pour la fabrication d'une composition cosmétique ou pharmaceutique pour le piégeage du fer, du cuivre, du manganèse, en particulier pour la prévention de réactions d'oxydations, de réactions radicalaires, qui peuvent induire le brunissement, l'oxydation et la dégradation de substances nobles et qui peuvent également induire des phénomènes de stress oxydatif, d'érythèmes solaires, de dégradation et de mort cellulaire par le biais de dégradations radicalaires des phospholipides, ou pour des effets inhibiteurs de rancissement, stabilisateurs de
l'oxydation vis-à-vis de substances oxydables et protecteurs vis-à-vis des UV.
13. Utilisation d'une particule selon l'une quelconque des revendications 1
à 6 pour la fabrication d'une composition cosmétique ou dermopharmaceutique ayant des propriétés protectrices, en particulier photoprotectrices des matériaux du derme, inhibant les effets du vieillissement photo-induit sur les structures cutanées.
14. Utilisation d'une particule selon l'une quelconque des revendications 1
à 6 pour la fabrication d'une composition cosmétique ou pharmaceutique pour le piégeage du calcium qui est en particulier utile comme cofacteur enzymatique d'un grand nombre d'enzymes comme les protéases, en permettant ainsi d'inhiber certains activités enzymatiques dont les activités collagénasiques, impliquées dans la dégradation des tissus de soutien cutanés et le vieillissement intrinsèque ou
photoinduit des tissus cutanés.
15. Utilisation d'une particule selon l'une quelconque des revendications 1
à 7 pour la fabrication d'une composition cosmétique ou pharmaceutique pour le piégeage ou la libération du cuivre, le cuivre étant un cofacteur enzymatique d'un grand nombre d'enzymes tels que ceruléoplasmine, ferroxydase, cytochrome C oxydase, superoxyde dismutase, ascorbate oxydase, tyrosinase, dopa beta hydroxylase, mono amine oxydase, en permettant ainsi d'inhiber certaines activités enzymatiques dont les activités tyrosinases impliquées dans la pigmentation incontrôlée des tissus cutanés sous l'action des UV ou les activités ascorbate oxydase qui accélèrent la décomposition de la vitamine C.
16. Utilisation d'une particule selon la revendication 7, chargée de cuivre chélaté pour la fabrication d'une composition cosmétique ou pharmaceutique pour stimuler les activités enzymatiques comme celles de la mono amine oxydase, pour catalyser la décomposition du peroxyde d'hydrogène, et pour obtenir des
propriétés anti-inflammatoires, pour obtenir des effets de type tyrosinase.
17. Utilisation d'une particule selon l'une quelconque des revendications 1
à 7 pour la fabrication d'une composition cosmétique ou pharmaceutique pour
l'apport en cuivre, sélénium, zinc en permettant ainsi une meilleure défense anti-
radicalaire de la peau tout en activant ses fonctions immunitaires.
18. Utilisation d'une particule selon l'une quelconque des revendications 1
à 7 chargée d'argent chélaté pour la fabrication d'une composition cosmétique ou
pharmaceutique ayant des activités anti-bactériennes et anti-fongiques.
19. Utilisation d'une particule selon l'une quelconque des revendications 1
à 6 pour la fabrication d'une composition cosmétique ou pharmaceutique pour le piégeage du nickel et du cobalt en permettant ainsi de réduire les troubles liés à la
présence accidentelle de l'un ou l'autre de ces deux ingrédients sur la peau.
20. Utilisation d'une particule selon l'une quelconque des revendications 1
à 7, chargée en silicium et/ou germanium chélaté, pour une application par voie topique en cosmétique grâce à un rôle dans la construction de la charpente du derme.
21. Utilisation d'une particule selon l'une quelconque des revendications I
à 7, chargée en fer chélaté, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique pour une supplémentation par voie orale du fer, de façon à diminuer la toxicité habituellement apportée par le fer utilisé libre, dans des applications
thérapeutiques sur l'animal et de préférence sur l'être humain.
22. Utilisation d'une particule selon l'une quelconque des revendications 1
à 6, 8, chargée d'ions métalliques d'un métal radioactif ou d'un isotope radioactif d'un métal, ou encore d'un ion métallique d'un métal paramagnétique comme le fer, manganèse, gadolinium, et leurs alliages, dans le diagnostic en imagerie
médicale, notamment en scintigraphie et en imagerie RMN.
23. Compositions, en particulier des compositions cosmétiques, des compositions pharmaceutiques, des compositions agro-alimentaires, des compositions de traitement des liquides, en particulier de traitement de l'eau, caractérisées en ce qu'elles comprennent des particules de faible dimension comportant en surface des groupements hydroxamiques, selon l'une quelconque
des revendications 1 à 8.
24. Procédé de fabrication de particules de faible dimension, caractérisé en ce qu'il comprend une première étape selon laquelle on réalise la réticulation interfaciale d'un mélange d'au moins une protéine et d'au moins un polysaccharide avec un agent réticulant acylant polyfonctionnel pour obtenir des particules de faible dimension comprenant au moins en surface des fonctions amide, ester et éventuellement anhydride, et, dans une deuxième étape, on met à réagir ces particules de faible dimension réticulées avec l'hydroxylamine en milieu alcalin pour provoquer la rupture au moins de liaisons ester et éventuellement anhydride avec fixation de groupements hydroxamiques, que l'on récupère et qui sont ainsi
capables de réaliser la chélation d'ions métalliques.
25. Procédé selon la revendication 24, caractérisé en ce qu'on utilise, pour la réaction avec l'hydroxylamine, une proportion relative de chlorhydrate d'hydroxylamine est généralement comprise entre 10 et 400 g par kilogramme de particules humides à traiter, et plus préférentiellement entre 30 et 200g/Kg, le pH étant ajusté par une base forte préférentiellement la soude à des valeurs comprises
entre 9 et 13,5, plus préférentiellement comprises entre 9,5 et 13.
26. Procédé selon la revendication 24 ou 25, caractérisée en ce que avant de réaliser le greffage du groupement hydroxamique sur la particule, on réalise une étape d'estérification de préférence avec un alcool tel que l'éthanol ou l'alcool benzylique.
27. Procédé de piégeage d'ions métalliques, caractérisé en ce qu'il comprend l'utilisation de particules de faible dimension selon l'une quelconque des
revendications 1 à 6, portant en surface des groupements hydroxamiques que l'on
met on contact avec un milieu contenant au moins un ion métallique que l'on cherche à retirer de ce milieu par chélation avec les groupements hydroxamiques et après une période de contact suffisante pour réaliser la chélation, on sépare les
particules de faible dimension ainsi chélatées de ce milieu, que l'on récupère.
28. Procédé selon la revendication 27, caractérisé en ce qu'on récupère les ions métalliques et les particules de faible dimension déchélatées en procédant à
une déchélation.
29. Procédé d'utilisation ou de libération contrôlée d'un ion métallique dans un milieu donné, comprenant la préparation préalable de particules de faible
dimension selon l'une des revendications 1 à 8, comportant des groupements
hydroxamiques engagés dans des chélates avec l'ion métallique que l'on veut utiliser ou libérer dans le milieu et mise en contact de ces particules de faible dimension ainsi chargées de cet ion métallique chélaté à utiliser ou libérer avec le milieu dans lequel cette utilisation ou libération doit être réalisée, pendant une période de contact suffisante pour exercer un rôle ou une fonction, ou bien la
libération de l'ion métallique.
30. Procédé selon la revendication 29, pour réaliser un traitement cosmétique, caractérisé en ce que le milieu est constitué par la peau d'un animal, de préférence un être humain, et le métal à libérer sera de préférence le calcium, le
cuivre, le sélénium, le zinc, le silicium, et le germanium.
31. Procédé de traitement cosmétique d'un animal, de préférence un être humain, selon lequel on délivre à cet animal à l'endroit recherché, des particules
de faible dimension selon l'une des revendications 1 à 8, comportant en surface
des groupements hydroxamiques libres ou engagés dans des chélates avec des ions métalliques, selon que l'on recherche la chélation d'ions métalliques présents dans l'endroit de mise en contact de l'animal pour éliminer ces ions métalliques, ou au
contraire la libération de ces ions métalliques dans ladite zone de l'animal.
32. Utilisation d'une particule selon l'une quelconque des revendications 1
à 7 pour la fabrication d'une composition pharmaceutique, notamment pour le traitement du Sida en étant ainsi susceptible de présenter les groupements
hydroxamiques sous une forme à libération prolongée.
33. Utilisation d'une particule selon l'une quelconque des revendications 1
à 7 comme modèle permettant de démontrer l'effet des particules sur le pouvoir photoprotecteur.
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