FR2644164A1 - Peptides sdk ainsi que leur procede de preparation - Google Patents
Peptides sdk ainsi que leur procede de preparation Download PDFInfo
- Publication number
- FR2644164A1 FR2644164A1 FR9003078A FR9003078A FR2644164A1 FR 2644164 A1 FR2644164 A1 FR 2644164A1 FR 9003078 A FR9003078 A FR 9003078A FR 9003078 A FR9003078 A FR 9003078A FR 2644164 A1 FR2644164 A1 FR 2644164A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- lys
- pro
- asp
- ser
- residue
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/1013—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
L'invention concerne des peptides de formule générale :H2 N - W - Ser - Asp - Lys - X - OHdans laquelle X représente un résidu Pro ou Lys ou une liaison de valence et W représente un résidu Thr ou Pro ou une liaison de valence avec la convention que, si X représente un résidu Pro, alors W représente également un résidu Pro, ainsi qu'un procédé de préparation de ces peptides.
Description
La présente invention concerne des peptides SDK
ainsi que leur procédé de préparation.
Les abréviations utilisées dans ce texte sont conformes aux réglementations de 1983 sur la nomenclature et les symboles à utiliser pour les peptides des amino- acides, de la Commission Mixte IUPAC-IUB sur la Nomenclature Biochimique (Eur. J. Biochem. 138, 9-37 (1984)). Toutefois, pour des facilités de compréhension, certaines de ces abréviations sont détaillées ci-dessous: Asp ou D acide aspartique Ser ou S serine Lys ou K lysine Pro ou P proline Thr ou T thréonine Z benzyloxycarbonyle Boc t-butoxycarbonyle OBzl benzyloxy Ac acétyle Les autres abréviations utilisées sont: ATF acide trifluoroacétique BAR bombardement atomique rapide CCM chromatographie en couche mince CLHP chromatographie liquide haute pression DCM dichlorométhane DMF diméthylformamide NMM N-méthylmorpholine L'invention concerne des peptides répondant à la formule générale I H2N - W - Ser - Asp - Lys - X - OH I dans laquelle X représente un résidu Pro ou Lys ou une liaison de valence et W représente un résidu Thr ou Pro ou une liaison de valence avec la convention que, si X représente un résidu Pro, alors W représente également un
résidu Pro.
Les peptides compris dans la formule générale I peuvent être énumérés comme suit: Ser-Asp-Lys (i) Ser-Asp-Lys-Lys (ii) Pro-Ser-Asp-Lys-Lys (iii) Thr-Ser-Asp-Lys-Lys (iv) Pro-Ser-Asp-Lys (v) Thr-Ser-Asp-Lys (vi) ProSer-Asp-Lys-Pro (vii) Ce tripeptide (i), sur lequel sont basés d'autres peptides de l'invention, ne semble pas, à ce jour, avoir
été isolé ou préparé. Toutefois, ces séquences d'amino-
acides ont été trouvées dans diverses protéines vivantes, par exemple, Ser-Asp-Lys, dans la protéine de la membrane du lymphocyte T, o son action apparaît lorsqu'une partie d'un marqueur lymphocytaire tel que le lymphocyte CDz ou les sous-ensembles î ou-y du récepteur T, qui comportent cette séquence spécifique, prend position en regard de certains récepteurs spécifiques du lymphocyte; on peut également trouver ces séquences d'aminoacides dans -3- diverses protéines telles que les protéines des virus et également dans certaines protéines du complément ou du
facteur a de nécrose des tumeurs.
En conséquence, il était particulièrement intéressant d'étudier l'activité de séquences spécifiques d'aminoacides et, selon l'invention, on a trouvé que celles-ci jouaient des rôles actifs dans le domaine de l'immunomodulation, comme cela a été démontré par les
rapports immunologiques.
La présente invention concerne également un procédé de préparation de ces peptides, effectué par les voies de synthèse habituelles, selon la séquence réactionnelle suivante: I Boc K(Z) - X() - OH II Boc D(OBzl) K(Z) - X() - OH III Boc S(Bzl) - D(OBzl) - K(Z) - X() - OH IV Boc W() S(Bzl) - D(OBzl) - K(Z) - X() - OH avec la convention que: a) les parenthèses qui suivent W ou X sont vides lorsque W et X représentent Pro, que les parenthèses qui suivent W contiennent Bzl lorsque W représente Thr et que les parenthèses qui suivent X contiennent Z lorsque X représente Lys, et b) lorsque W et/ou X représente une liaison de
valence, l'étape correspondante est omise.
Lorsque l'on prépare un sel thérapeutiquement acceptable, par exemple, l'acétate, la salification doit
-- 4 --6
4-
ètre effectuée avant l'étape de déprotection finale.
Les solvants utilisés ici sont de qualité Purex.
Le DMF est conservé dans un tamis moléculaire 3 et 4 A.
Les CCM sont effectuées sur des plaques analyti-
ques commerciales. Les plaques ont été observées à 254 nm et analysées avec une solution de ninhydrine, selon Pataki. Les solvants suivants sont utilisés: A: DCM/méthanol (8/2 en volume) B: n-butanol/AcOH/eau (4/1/1 en volume) et C: n-butanol/AcOH/eau/pyridine (1/1/1/1 en volume). Les produits intermédiaires sont purifiés sur une colonne de silice si nécessaire (silice 60 A (40-60 p) SDS), ils se caractérisent par leur spectre de masse (pic moléculaire ou MH+), par bombardement atomique rapide
(BAR).
Les produits finaux sont purifiés par chromatogra-
phie liquide haute pression (CLHP) sur une colonne semi-
préparative (7,2 mm x 250 mm) C18ODS Hypersil 10 p SFCC,
en mode isocratique ou avec un gradiant.
Les analyses des aminoacides sont effectuées après l'hydrolyse acide du peptide avec HCl 6N, à 110 C, pendant
12 heures, sur un appareil CLHP.
SYNTHESE DES PEPTIDES
Les synthèses ont été effectuées étape par étape -5- selon la méthode à l'anhydride mixte, en utilisant du chloroformate d'isobutyle ou selon la méthode des esters
actifs, en utilisant les esters du N-hydroxy succinimide.
Les aminoacides protégés sont des produits du commerce.
Déprotection Le groupement Boc est clivé par acidolyse en utilisant de l'ATF: le peptide est traité par un mélange (1/1 en volume) de DCM/ATF (10 à 30 équivalents) pendant
1 à 2 heures, à température ambiante.
Les groupements ZBzl ou OBzl sont hydrogénolysés.
Le peptide, en solution avec un mélange méthanol/eau (9/1
en volume), est hydrogénolysé en présence de Pd/C à 10 %.
Acétylation L'acétylation est effectuée en faisant réagir de l'acétylimidazole sur un trifluoroacétate de l'amine
neutralisée par le triéthylamine dans le DMF.
Préparation de Boc D(OBzl) K(z) l L'ester du N-hydroxy succinimide de Boc D(OBzl) (1 mole) est dissout dans 2,5 ml de DMF. K(Z) (1,1 eq.) en suspension est ajouté à cette solution, placé dans un bain glacé et 1,1 eq. de triéthylamine sont ajoutés sous agitation. L'agitation est maintenue pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu est ensuite traité par de l'acétate d'éthyle et une solution de HCl 0,5 N. La phase organique est lavée avec de l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de sodium et, enfin,
évaporée sous pression réduite. Le résidu est chromatogra-
phié sur une colonne de gel de silice et élué par un -6- mélange DOM/méthanol (95/5 en volume). Les fractions
homogènes en CCM sont récupérées. Rendement: 0,540 g.
Préparation de Boc S(Bzl) D(OBzl) K(Z) 2 On traite 0,5 mM de 1 par un mélange de 1,4 cm3 de ATF/DCM (1/1 en volume) (20 équivalents). Après 60 minutes à température ambiante, les solvants sont éliminés par évaporation sous pression réduite. Le résidu est traité deux fois par du DCM et séché sous pression réduite en
présence de KOH.
L'ester du N-hydroxy succinimide de Boc S(Bzl) (1,2 eq.) et le trifluoroacétate obtenu précédemment sont dissous dans 1,3 ml de DMF. On ajoute un équivalent de triéthylamine sous agitation magnétique. L'agitation est maintenue pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est traité comme pour 1. Le résidu est chromatographié sur gel de silice et le produit obtenu est élué par un mélange éther éthylique/méthanol (8/2 en volume). Les fractions homogènes en CCM sont récupérées (rendement: 0, 318 g, 83 %). En triturant avec du pentane, on obtient un solide (0,27 g). Masse spectromètrique (MS) (FAB) MH+, 763 ont
été mesurés; on a trouvé 763 et 763.100 (MHFI - Boc).
Préparation de NAc S(Bzl) D(OBzl) K(Z) 3 Le dérivé 2 est déprotégé par une solution de HCl 3,1 N (20 équivalents) dans du tétrahydrofurane. La solution est agitée à température ambiante pendant 6 heures et demie. Le mélange réactionnel est évaporé et séché sous
pression réduite pendant une nuit en présence de KOH.
Le chlorhydrate obtenu et un équivalent de 1,1 d'acétylimidazole sont dissous dans 1 ml de DMF. Le pH de cette solution est porté à 7,5 par addition de -7 - triéthylamine. Le mélange est agité pendant 22 heures. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé et le résidu est traité par de l'acétate d'éthyle et une solution de HC1 0,5 N. La phase organique est lavée avec de l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, et enfin
séchée sur du sulfate de sodium.
MS FAB MH, 705 ont été mesurés et 705 observés.
Préparation de NAc SDK 4 0,140 g de 3 (0,2 mM) dissous dans 3 ml de méthanol et 1 ml d'eau sont hydrogénolysés pendant 22 heures en présence de Pd/C à 10 %. Le catalyseur est filtré sur un tampon celite et le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Rendement: 0, 079 g. La
CCM révèle 2 taches sensibles à la ninhydrine.
Le produit est purifié par CLHP, mode isocratique;
éluant: eau: ATF 0,1 %; débit 4 ml/mn; t = 8 mn.
Analyse des aminoacides: S: 0,9 (1); D: 1,3 (1);
K: 1,3 (1)
MS: FAB MH 391 ont été mesurés et 391 observés.
Préparation de SDK 5 Le tripeptide 2 est initialement traité avec un mélange ATF/DCM (1:1 en volume) pendant une heure et demie; les solvants sont éliminés par évaporation sous pression réduite et le résidu est traité au toluène; le solvant est éliminé par évaporation et le résidu est hydrogénolysé dans une solution de 3 ml de méthanol et 0,3 ml d'eau, pendant 20 heures, à température ambiante et en présence de 0,030 g de Pd/C. Le catalyseur est filtré sur un tampon celite et le solvant est éliminé par -8 -
évaporation sous pression réduite.- Rendement: 0,090 g.
MS M+ 349 ont été observés et 349 mesurés.
est purifié par CLHP, mode isocratique; éluant:eau, ATF
0,10 %, débit 2 ml/mn; t = 6 mn.
Analyse des aminoacides: S: 1(1); D: 0,8(1);
K: 1,3(1)
Les autres peptides de l'invention sont préparés
suivant la même technique que SDK.
L'intérêt de la présente invention est mis en
évidence par les rapports immunologiques qui suivent.
PROTOCOLE DES ROSETTES
I - PREPARATION D'HEMATIES DE MOUTON
Laver trois fois les hématies dans RPMI 1640 ou RBS ou Hanks + médicaments antibiotiques. Centrifuger pendant
7 mn à 3000 t/m.
Mettre le suc cellulaire en suspension. Compter. Porter à 2,108 hématies/ml dans une solution RPMI à 20 % de sérum foetal de veau (SFV) (4 ml préalablement adsorbés sur 1 ml de suc d'hématies, 30 mn dans un bain glacé, puis centrifuger pendant 7 mn à 3000 t/m et récupérer dans des
conditions stériles).
II - PREPARATION DES CELLULES JURKAT T
Prendre une aliquote de cellules Jurkat T en culture.
Etablir la viabilité avec du bleu Trypan.
Prélever le volume de cellules requis pour un travail pratique. Laver les cellules trois fois dans RPMI 1640 ou
du tampon phosphate ou Hanks + médicaments antibiotiques.
Centrifuger pendant 7 mn a 900 t/m.
5. Mettre le suc cellulaire en suspension. Compter. Porter à 2,106 cellules Jurkat T/ml de solution de RPMI a 20 % de
SFV adsorbés.
III- PREPARATION DU PEPTIDE
Solution inhibitrice = SDK (2,10 mole).
Les peptides a évaluer sont dissous dans RPMI 1640
à une concentration appropriée.
IV - TEST
Placer, dans le tube, 200 pl de solution inhibitrice + p1 de cellules Jurkat T 2,106 M dans RPMI + SFV 20 %; laisser 10 mn dans un bain glacé. Ajouter 100 pl
d'hématies 2,108 M dans RPMI + SFV 20 %.
Centrifuger pendant 5 minutes à 500 t/m. Laisser reposer
toute la nuit à 4'C.
V - COMPTAGE DES ROSETTES
20. Régler le microscope: oculaire: x 6 objectif: x 7 Remettre les cellules en suspension avec précaution, par
tapotement. Laisser reposer un instant.
À Ajouter, dans le tube, 30 pl de bleu Toluidine 1 % (pour
colorer les lymphocytes. Tapoter légèrement.
2644 1 64
-10 - Faire 3 lectures à l'hémocytomètre Malassex par point expérimental. Les résultats sont reportés dans le tableau suivant. % ROSETTES (% INHIBITIONj Peptide SDK PSDKP Contrôle 63 + 4 59 + 4
-4 M 38 + 3 (-40%) * 37 + 7 (-37%) **
- M 45 + 4 (-28%) *** 33 + 3 (-44%) *
-6 M 50 + 2 (-22%) *** 27 t 5 (-54%) *
-7 M 49 + 2 (-22%) * 45 + 6 (-24%) ***
-8 M 40 + 2 (-36%) * 48 + 2 (-19%) ***
-9 M 43 + 1 (-32%) * 48 + 4 (-19%) ***
-10 M 43 + 3 (-32%) * 52 + 5 (NS)
-11 M 40 + 1 (-36%) *
-12 M 44 + 3 (-30%) *
-1 M 51 + 7 (-19%) ***
-14 M 55 + 2 (-14%) ***
-1 M 63 + 4 (NS)
() % Inhibition *: a < 0.001 **: a < 0.01 ***: a < 0.05
- 11 -
ISOLATION DE CELLULES HUMAINES PERIPHERIQUES
MONONUCLEAIRES
I - ISOLATION DE (nPMN)
Diluer le sang à 1/2 dans du tampon phosphate.
Sur 15 ml de Ficoll-Hypaque, mettre 35 ml de sang dilué.
Centrifuger 30 mn à 1800 t/m, a température ambiante.
Récupérer l'anneau correspondant aux cellules mono-
nucléaires (CMN) avec une pipette Pasteur.
Laver deux fois dans du tampon phosphate (centrifuger
pendant 10 mn à 1800 t/m).
Porter à 2,106 cellules/ml avec RPMI 1640 milieu "complet"
+ 10 % SFV.
II - PRODUITS REACTIFS
Phytohémagglutimine: 15. Reconstituer une bouteille de 5 ml lyophylisée avec 5 ml de milieu "complet". Solution de 100 %. Diluer pour
obtenir une solution à 0,4 %.
Peptides: SDK: Tube 106 mole + 4,35 ml milieu "complet". Solution
2,3 10-4 M.
Puis diluer successivement: 450 p1 "milieu" + 50 pi de dilution.
III - PROTOCOLE
Dans 96 bottes NUNC bien stérilisées: 25. 100 p1 de CMN à 2,106 cellules/ml (2,106 cellules) pi de phytohémagglutimine 0,4 % (0,1 % final)
- 12 -
p1 de milieu pl de peptide (3,10- M) Laisser incuber pendant 3 jours à 37 C dans une atmosphère
air/C0O 95/5.
Pendant les 24 dernières heures, donner une impulsion de [3H] Thymidine: 1 pci/puits. Récupérer les puits sur les
filtres et compter avec un compteur.
Les résultats sont reportés dans le tableau suivant. Stimulation de la prolifération des lymphocytes T par Ser-Asp-Lys (SDK) et Pro-Ser-Asp-LysPro (PSDKP) Synthèse ADN provoquée par CMN stimulée par 0,1 % de PBL avec phytohémagglutimine 0,1 % de phytohémagglutimine cellules % stimulation cpm x 103/2,105 Contrôle (RPMI 1640-) 35 t 2 + RBC autologue 44 + 5 + 26 % **
+ SDK 3,10 6M 56 + 5 + 60 % *
Contrôle (RPMI 1640) 40 + 3
+ SDK 3,0-10 N 52 5 + 30 % ***
Contrôle (RPMI 1640) 38 t 3
+ 42 % ***
+ PSDKP 3,10 6M 54 + 4
*: a< 0.001 **: a< 0.02 ***: a< 0.01 CMN: cellule mononucléaire
- 13 -
REPONSE HUMORALE
Des souris agées de 6 à 8 semaines de souche B6D2FI sont sensibilisées, le jour 0, par 0,2 ml d'une suspension d'hématies de mouton [cellules 10] dans une solution saline de Hanks. Les peptides Ser-Asp-Lys et Pro-SerAsp-Lys-Pro (3 pg/kg) sont injectés en solution dans un sérum physiologique, par voie IP, dans 0,2 ml, à un moment précis. Le jour + 4, les animaux sont sacrifiés et le nombre de lymphocytes B qui sécrètent des immunoglobines IgM est déterminé suivant la technique d'hémolyse de
plaques (méthode Jerne).
8 souris/lot - 4 déterminations/animal
test renouvelé: 2 expériences/point.
Les résultats sont reportés dans le tableau
qui suit.
- 14 -
Stimulation de la réponse humorale, chez les souris, aux hématies de mouton un antigène T dépendant dans les peptides Ser-Asp-Lys et Pro-SerAsp-Lys-Pro (Nombre de P.F.C./cellules 106)
PERIODE SUBSTANCES INJECTEES
D'INJECTION
Saline Ser-Asp-Lys Pro-Ser-Asp-Lys-Pro - 24 h 444 + 44 644 +170 630 +142
(+ 45) * (+ 42) *
0 h 459 + 103 903 + 133 915 + 140
(+ 97) * (+ 99) *
+ 24 h 407+ 66 459 +103 475 + 82
(NS) (NS)
+ 48 h 407+ 66 673 +110 589 +101
(+ 65) * (+ 45) *
+ 72 h 459 + 103 1073 +348 543 +112
(+ 134) * (NS)
*: < 0.001
**: a< 0.01 ()% stimulation Concentration de peptides: 3 pg/kg
TOXICITE
Aucune toxicité n'a été constatée pour tous les peptides selon l'invention lorsqu'ils sont administrés per os, aux doses maximales administrables, à des rats et des souris. Par voie IP, aucune mort n'a été constatée à
1 g/kg pour les mêmes animaux.
- 15 -
PRESENTATION - POSOLOGIE
Seuls les peptides Ser-Asp-Lys peuvent être
administrés oralement et atteindre leur cible thérapeuti-
que sans dégradation importante; les comprimes et les gélules sont des formes appropriées avec des unités de dosage contenant 10 mg de Ser-AspLys. Par cette voie, les peptides supérieurs requièrent des formes protégées et un dosage unitaire plus élevé (20 mg). Les doses quotidiennes peuvent être comprises entre 10 et 100 mg (SDK) ou entre 20 et 200 mg pour les peptides supérieurs. Par voie IP, les doses quotidiennes sont de 1 à 10 mg pour une action immédiate mais des formes d'administration retardée (microgélules, microsphère et autres) peuvent contenir
jusqu'à 300 mg pour une forme retardée à long terme.
- 16 -
Claims (3)
1.- Peptides de formule générale H2N - W - Ser - Asp - Lys - X - OH dans laquelle X représente un résidu Pro ou Lys ou une liaison de valence et W représente un résidu Thr ou Pro ou une liaison de valence avec la convention que, si X représente un résidu Pro, alors W représente également un résidu Pro, et des sels thérapeutiquement acceptables de ceux-ci: 2.- Ser-Asp-Lys 3.- Ser-Asp-Lys-Lys 4.- Pro-Ser-Asp-Lys-Lys 5.Thr-Ser-Asp-Lys-Lys 6.- Pro-Ser-Asp-Lys 7.- Thr-Ser-Asp-Lys 8.- Pro-SerAsp-Lys-Pro 9.- Procédé de préparation des peptides selon la revendication 1 consistant & effectuer, par les voies de synthèse habituelles, la séquence réactionnelle suivante: I Boc K(Z) - X() - OH II Boc D(OBzl) K(Z) - X() - OH
- 17 -
III Boc S(Bzl) - D(OBzl) - K(Z) - X() - OH IV Boc W() - S(Bzl) - D(OBzl) K(Z) - X() - OH avec la convention que a) les parenthèses qui suivent W ou X sont vides lorsque W et X représentent Pro, que les parenthèses qui suivent W contiennent Bzl lorsque W représente Thr et que les parenthèses qui suivent X contiennent Z lorsque X représente Lys, et b) lorsque W et/ou X représente une liaison de
valence, l'étape correspondante est omise.
10.- Procédé selon la revendication 9 lorsqu'il est conduit selon la méthode de l'anhydride mixte, en
utilisant du chloroformate d'isobutyle.
11.- Procédé selon la revendication 9 lorsqu'il est conduit selon la méthode des esters actifs, en utilisant
les esters du N-hydroxy succinimide.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898905606A GB8905606D0 (en) | 1989-03-11 | 1989-03-11 | Peptides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2644164A1 true FR2644164A1 (fr) | 1990-09-14 |
| FR2644164B1 FR2644164B1 (fr) | 1995-03-17 |
Family
ID=10653152
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9003079A Expired - Fee Related FR2644065B1 (fr) | 1989-03-11 | 1990-03-12 | Compositions therapeutiques a base de peptides sdk |
| FR9003078A Granted FR2644164A1 (fr) | 1989-03-11 | 1990-03-12 | Peptides sdk ainsi que leur procede de preparation |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9003079A Expired - Fee Related FR2644065B1 (fr) | 1989-03-11 | 1990-03-12 | Compositions therapeutiques a base de peptides sdk |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5112811A (fr) |
| JP (1) | JPH0347197A (fr) |
| KR (1) | KR0133850B1 (fr) |
| AR (1) | AR245139A1 (fr) |
| AT (1) | AT402822B (fr) |
| AU (1) | AU631197B2 (fr) |
| BE (1) | BE1003996A3 (fr) |
| CA (1) | CA2011874C (fr) |
| CH (1) | CH680666A5 (fr) |
| DE (1) | DE4007605B4 (fr) |
| DK (1) | DK173932B1 (fr) |
| ES (1) | ES2023746A6 (fr) |
| FI (1) | FI901196A0 (fr) |
| FR (2) | FR2644065B1 (fr) |
| GB (2) | GB8905606D0 (fr) |
| GR (1) | GR1000344B (fr) |
| HK (1) | HK95392A (fr) |
| IE (1) | IE64762B1 (fr) |
| IN (1) | IN173870B (fr) |
| IT (1) | IT1240933B (fr) |
| LU (1) | LU87696A1 (fr) |
| MA (1) | MA21770A1 (fr) |
| MY (1) | MY106274A (fr) |
| NL (1) | NL194918C (fr) |
| NO (1) | NO901129L (fr) |
| NZ (1) | NZ232815A (fr) |
| OA (1) | OA09197A (fr) |
| PT (1) | PT93380B (fr) |
| SE (1) | SE9000793L (fr) |
| SG (1) | SG91892G (fr) |
| TN (1) | TNSN90027A1 (fr) |
| ZA (1) | ZA901718B (fr) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK31991D0 (da) * | 1991-02-25 | 1991-02-25 | Carlbiotech Ltd As | Peptid og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant peptid |
| GB9211668D0 (en) * | 1992-06-02 | 1992-07-15 | Nycomed Bioreg As | Peptide compounds |
| DE4224509C2 (de) * | 1992-07-24 | 1995-04-20 | Ruhenstroth Bauer Gerhard Prof | Wirkstoff zur Hemmung der Proliferationsrate von Leberzellen |
| RU2302870C1 (ru) * | 2006-06-22 | 2007-07-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Сиа Пептайдс" | Средство, обладающее геропротекторной активностью, и способ его получения |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1986002381A1 (fr) * | 1984-10-15 | 1986-04-24 | Cetus Corporation | Facteur de necrose de tumeurs humaines |
| WO1988000594A1 (fr) * | 1986-07-18 | 1988-01-28 | Institut National De La Sante Et De La Recherche M | Tetrapeptide inhibiteur de l'entree en cycle des cellules souches hematopoietiques, procedes pour son obtention et ses applications |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US216088A (en) * | 1879-06-03 | Improvement in bale-ties | ||
| DE2602443A1 (de) * | 1975-04-04 | 1976-10-21 | Univ California | Biologisch aktive polypeptide |
| US4816449A (en) * | 1984-08-09 | 1989-03-28 | Immunetech Pharmaceuticals | Immunotherapeutic anti-inflammatory peptide agents |
| FR2565985B1 (fr) * | 1984-06-19 | 1987-09-25 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelles substances biologiquement actives obtenues a partir de la caseine bovine, leur procede de preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR2622587B1 (fr) * | 1987-10-30 | 1990-12-21 | Inst Vaisseaux Sang | Peptide lysyl-arginyl-aspartyl-serine et ses applications en tant que medicament, notamment antithrombotique |
| JPH0742313B2 (ja) * | 1988-03-28 | 1995-05-10 | 日立化成工業株式会社 | 新規ペプチド、その塩及びペプチド性抗アレルギー剤 |
-
1989
- 1989-03-11 GB GB898905606A patent/GB8905606D0/en active Pending
-
1990
- 1990-03-06 US US07/489,449 patent/US5112811A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-06 IN IN208DE1990 patent/IN173870B/en unknown
- 1990-03-06 SE SE9000793A patent/SE9000793L/xx not_active Application Discontinuation
- 1990-03-06 ZA ZA901718A patent/ZA901718B/xx unknown
- 1990-03-07 GB GB9005069A patent/GB2228937B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-07 NZ NZ232815A patent/NZ232815A/en unknown
- 1990-03-07 AT AT0053290A patent/AT402822B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-08 MY MYPI90000369A patent/MY106274A/en unknown
- 1990-03-08 ES ES9000692A patent/ES2023746A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-08 CH CH757/90A patent/CH680666A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-03-08 LU LU87696A patent/LU87696A1/fr unknown
- 1990-03-08 TN TNTNSN90027A patent/TNSN90027A1/fr unknown
- 1990-03-08 BE BE9000266A patent/BE1003996A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-03-08 GR GR900100164A patent/GR1000344B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-03-09 MA MA22034A patent/MA21770A1/fr unknown
- 1990-03-09 IE IE85090A patent/IE64762B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-09 FI FI901196A patent/FI901196A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-03-09 AR AR90316350A patent/AR245139A1/es active
- 1990-03-09 OA OA59747A patent/OA09197A/fr unknown
- 1990-03-09 CA CA002011874A patent/CA2011874C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-09 IT IT19630A patent/IT1240933B/it active IP Right Grant
- 1990-03-09 JP JP2056785A patent/JPH0347197A/ja active Pending
- 1990-03-09 DE DE4007605A patent/DE4007605B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-09 NO NO90901129A patent/NO901129L/no unknown
- 1990-03-09 PT PT93380A patent/PT93380B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-09 AU AU51175/90A patent/AU631197B2/en not_active Ceased
- 1990-03-09 NL NL9000551A patent/NL194918C/nl not_active IP Right Cessation
- 1990-03-09 DK DK199000626A patent/DK173932B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-03-10 KR KR1019900003193A patent/KR0133850B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-03-12 FR FR9003079A patent/FR2644065B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-12 FR FR9003078A patent/FR2644164A1/fr active Granted
-
1992
- 1992-09-11 SG SG918/92A patent/SG91892G/en unknown
- 1992-11-26 HK HK953/92A patent/HK95392A/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1986002381A1 (fr) * | 1984-10-15 | 1986-04-24 | Cetus Corporation | Facteur de necrose de tumeurs humaines |
| WO1988000594A1 (fr) * | 1986-07-18 | 1988-01-28 | Institut National De La Sante Et De La Recherche M | Tetrapeptide inhibiteur de l'entree en cycle des cellules souches hematopoietiques, procedes pour son obtention et ses applications |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 109, 1988, page 548, abrégé no. 168485e, Columbus, Ohio, US; M. GUTTINGER et al.: "Human T cells recognize polymorphic and non-polymorphic regions of the Plasmodium falciparum circumsporozoite protein", & EMBO J. 1988, 7(8), 2555-8 * |
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 111, 1989, page 558, abrégé no. 151916q, Columbus, Ohio, US; & US-A-216 088 (UNITED STATES DEPT. OF HEALTH AND HUMAN SERVICES) 15-11-1988 * |
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 112, 1990, page 115, abrégé no. 31139n, Columbus, Ohio, US; M. LENFANT et al.: "Enhancement of the adherence of hematopoietic stem cells to mouse bone marrow-derived stromal cell line MS.1.T by a tetrapeptide acetyl-N-Ser-Asp-Lys-Pro", & EXP. HEMATOL. (N. Y.) 1989, 17(8), 896-902 * |
| PROCEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE USA, vol. 86, 1989, pages 779-782; M. LENFANT et al.: "Inhibitor of hematopoietic pluripotent stem cell proliferation: Purification and determination of its structure" * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4885283A (en) | Phosphinic acid derivatives | |
| US4910296A (en) | Medicaments containing alpha 1 thymosin fragments and having an immunostimulant action, and fragments of alpha 1 thymosin | |
| US5739279A (en) | Peptidyl 4-amino-2,2-difluoro-3-oxo-1,6-hexanedioic acid derivatives as antiinflammatory agents | |
| EP0190058A1 (fr) | Nouveaux dérivés peptidiques à structure polycyclique azotée, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2609289A1 (fr) | Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes | |
| JPH06340691A (ja) | ペプチド類 | |
| EP0517589A2 (fr) | Dérivés de tachykinines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2621317A1 (fr) | Tripeptides doues de proprietes immunostimulantes et antimetastasiques et procede pour leur preparation | |
| EP0316322B1 (fr) | Tetrapeptide inhibiteur de l'entree en cycle des cellules souches hematopo etiques, procedes pour son obtention et ses applications | |
| EP0282374B1 (fr) | Nouveaux dérivés peptidiques à structure polycyclique azotée, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP4023554B2 (ja) | アミノスルホン酸の誘導体、プソイドペプチドの合成における同誘導体の利用、およびその製造法 | |
| BE1003996A3 (fr) | Peptides sdk, leur procede de preparation ainsi que des compositions therapeutiques en contenant. | |
| JPS63233961A (ja) | 新規なグルタミン酸誘導体及びそれらの塩類、それらの製造法、薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 | |
| EP0315519B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide aminopimélique, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments | |
| Andruszkiewicz et al. | Antimicrobial properties of N3-(iodoacetyl)-L-2, 3-diaminopropanoic acid-peptide conjugates | |
| FR2597106A1 (fr) | Tripeptide doue d'une activite immunostimulante | |
| EP0155199B1 (fr) | Nouvel héxapeptide,son procédé d'obtention et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent | |
| FR2597107A1 (fr) | Tripeptide doue d'une activite immunostimulante | |
| DE68913936T2 (de) | Retro-Inverso-Thrymopentin-Analoge, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung für die Zubereitung von pharmazeutischen Zusammensetzungen. | |
| US5656601A (en) | Acylated splenopentins, methods for their synthesis and their use | |
| KOZONO et al. | Cyclic peptides: XVII. Synthesis of AM‐toxin II by cyclization of linear tetradepsipeptide containing a dehydroalanine residue | |
| JPH08231590A (ja) | 新規抗生物質 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20061130 |