FR2548022A1 - Composition pour l'embolisation des vaisseaux sanguins, contenant une matiere polymere en tant que matiere embolisante - Google Patents

Composition pour l'embolisation des vaisseaux sanguins, contenant une matiere polymere en tant que matiere embolisante Download PDF

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Abstract

L'INVENTION CONCERNE LA MEDECINE. LA COMPOSITION FAISANT L'OBJET DE L'INVENTION EST DU TYPE COMPRENANT DES PARTICULES DE MATIERE EMBOLISANTE DANS UNE PHASE LIQUIDE, ET EST CARACTERISEE EN CE QU'ELLE CONTIENT EN OUTRE UN OXYDE DE POLYALCOYLENE, LES PROPORTIONS DES CONSTITUANTS DE LADITE COMPOSITION ETANT LES SUIVANTES ( EN MASSE): -PARTICULES DE MATIERE EMBOLISANTE: 0,01-15,0; -OXYDE DE POLYALCOYLENE: 0,02-0,2; -PHASE LIQUIDE: LE COMPLEMENT A 100. L'INVENTION TROUVE SON APPLICATION EN CHIRURGIE POUR REDUIRE LA CIRCULATION SANGUINE DE DIVERS ORGANES OU DE LEURS SEGMENTS, POUR LA PREVENTION DES HEMORRAGIES, PAR EXEMPLE A LA SUITE DE TRAUMAS ET DANS LES VARICES OESOPHAGIENNES OU GASTRIQUES.

Description

0 -g - " 2548022 La présente invention concerne la médecine et a notamment
pour objet une composition pour l'embolisation des vaisseaux sanguins, qui trouve son application en chirurgie pour réduire la circulation sanguine de divers organes ou de leurs segments, pour la prévention des hémorragies, par exemple à la suite de traumas et dans: les varices oesophagiennes ou gastriques conséquentes à l'hypertension portale, pour l'ischémisation des tumeurs
malignes, ainsi que dans d'autres cas.
On connait l'utilisation, pour l'embolisation des vaisseaux sanguins, de dispersions grossières de caillots de sang autologue, de fragments de tissu adipeux, de tissu musculaire, etc (M Kalish, L Greenbaum, Sh Silber, H M. Goldstein, "The Journal of Urology", 1974, v 112, No 1,p 138). 15 Cependant, de tels emboles, même quand on y ajoute lathrombine, ne peuvent servir qu'à une occlusion provisoire (de quelques heures à quelques jours), étant donné qu'ils se prêtent à la lyse, ce qui entraine l'ouverture de la lumière vasculaire et la reprise de l'hémorragie Par ailleurs, lesdites compositions ne peuvent comprendre des susbtances opaques aux rayons X et physiologiquement actives que dans la phase liquide, utilisée pour la dispersion des particules embolisantes, ce qui n'assure pas un contrôle rigoureux etdirect de la matière embolisante et le contrôle d'une action pro25 longée des produits physiologiquement actifs, directement au site de localisation des emboles On connait également l'utilisation de compositions pour l'embolisation des vaisseaux sanguins, comportant des matières exogènes, notamment des particules de poly30 mères naturels ou synthétiques, de verre, de métaux et autres, et de l'eau ou un soluté physiologique (S Soimakallio, J Lahtinen, S Tanaka "Annales chirurgiae et gynecologiae", 1981, v 70, No 3, p 112) Lesdites compositions contiennent des particules de forme irrégulière, 35 qui n'ont pas de dimensions strictement établies, et qui, pour cette raison, ne peuvent pas assurer une embolisation
fiable du vaisseau sanguin.
On connait aussi des compositions pour l'embolisation de vaisseaux sanguins, qui comprennent de l'eau ou un soluté physiologique et des particules polymères de di5 mensions données, proches ou inférieures au diamètre du cathéter, qui contiennent un polymère non polaire à titre de matière de base (par exemple de l'éthylcellulose) et un produit physiologiquement actif, par exemple l'antibiotique Mitomycine C, qui se libère lentement des o 10 particules par suite de la faible polarité du polymère (T Kato, R Nemoto et al, "Cancer", 1981, v 48, No 3,
pp 674-680).
Cependant, l'introduction des particules de ladite composition dans le vaisseau par l'intermédiaire du cathéter présente de grandes difficultés, dues au frottement des particules, à leur freinage et, finalement, à l'agglomération des particules dans le cathéter et l'occlusion de ce dernier, étant donné que le diamètre du cathéter ne dépasse le diamètre des particules que de 2 à 3 fois. 20 Pour cette raison, les compositions précitées n'assurent l'introduction dans le vaisseau que d'une petite quantité de particules, après quoi survient l'occlusion dudit cathéter L'introduction de cette petite quantité de particules (d'emboles) ne s'avère possible que dans une très grande quantité de soluté physiologique Par exemple, les emboles dont les dimensions des particules sont égales à 225 microns ne peuvent être introduites sous forme de dispersion qu'à une dose de 10-75 mg dans un milieu de 20 ml d'eau physiologique Cela entraîne non seulement une charge superflue de la solution de ballast sur le vaisseau sanguin, mais aussi un danger de migration de l'embole dans les ramifications latérales du vaisseau. On s'est donc proposé,par une modification qualitative de la composition, d'obtenir une réduction de l'agglomération des particules lors de l'injection de ladite composition et assurant la prolongation de l'action des substances physiologiquement actives en cas d'incorporation de
celles-ci dans ladite composition.
Ce problème est résolu du fait que la composition 5 pour l'embolisation des vaisseaux sanguins, comportant des particules de matière embolisante et un milieu liquide,comprend en outre, selon l'invention, de l'oxyde de polyalcoylène, avec le rapport suivant des constituants initiaux (% de masse): particules de matière embolisante 0,01-15,0 oxyde de polyalcoylène 0,02-0,2
phase liquide le complément à 100.
La composition conforme à l'invention peut contenir en outre une substance médicamenteuse ou un produit opaque 15 aux rayons X, ou un mélange de ceux-ci, à raison de 0,005 à 8 % en masse par rapport à la quantité totale des composants initiaux A titre d'oxyde de polyalcoylène, la composition revendiquée contient de préférence de l'oxyde de polyméthylène, de l'oxyde de polyethylene ou de l'oxyde 20 de polypropylène A titre de particules de matière embolisante il conprend des particules d'une matière polymère qui se gonfle peu dans l'eau, des particules
de verre ou de métal, ou un mélange desdites particules.
A titre de particules de matière polymère, la composition revendiquée comprend de préférence des particules d'acétylcellulose, d'acétylphtalycellulose, d'acétate de polyvinyle, des copolymères de vinylpyrrolidone et de
méthacrylate de méthyle.
A titre de phase liquide la composition revendiquée 30 contient de préférence des solutions aqueuses de chlorure
de sodium ou de glucose.
Grâce à la présence d'oxyde de polyalcoylène, la composition revendiquée assure le passage des particules embolisantes dans le cathéter aux doses requises, permet 35 de réduire la quantité de liquide indispensable à leur injection, d'introduire les particules embolisantes dans des zones du système vasculaire très éloignées du site d'introduction du cathéter (c'est-à-dire en ayant recours à des cathéters de grande longueur), ainsi que d'utiliser les cathét rs sans un traitement spécial de leur surface interne Le choix des proportions pondérales des constituants de la compositions revendiquée est dû au fait que l'utilisation de compositions comprenant une quantité de particules de matière embolisante inférieure 10 à 0,01 % entraîne l'introduction dans le vaisseau d'une trop grande quantité de liquide, ce qui crée un danger de migration des emboles dans les ramifications latérales du vaisseau magistral et des conséquences dangereuses de cette migration par suite de l'embolisation des vaisseaux alimentant les organes et tissus essentiels de l'organisme L'emploi de compositions à teneur en particules de matière embolisante supérieure à 15 % fait courir le risque d'une occlusion du cathéter ou de la
lumière de l'aiguille de la seringue à l'aide de laquelle 20 est réalisée l'injection du composé.
Une teneur des composés en oxyde de polyalcoylène inférieure à 0,02 % réduit considérablement l'avantage essentiel de la composition revendiquée, à savoir, l'aptitude
des particules à passer librement à travers le cathéter 25 dans une quantité relativement faible de phase liquide.
Par ailleurs, l'accroissement de la teneur en oxyde de polyalcoylène audessus de 0,2 % entraîne une altération des propriétés physico-mécaniques des particules de la matière embolisante dans la phase liquide, qui se traduit 30 par une réduction de leur résistance, une élution de l'oxyde de polyalcoylène dans la phase liquide, et, en cas de présence dans la matière embolisante d'une susbtance physiologiquement active, un passage rapide de ladite susbtance des particules dans la phase liquide ou le sang 35 et, par conséquent, une réduction de l'effet recherché
d'action prolongée de cette substance.
Une teneur des compositions en produit opaque aux rayons X inférieure à 0, 005 % en masse réduit considérablement l'opacité aux rayons X des particules et donc la possibilité de contrôler le processus d'embolisation, tandis qu'une teneur en produit opaque aux rayons X supérieure à 8 % provoque une altération de la mobilité de la composition (accroissement de la viscosité apparente), une altération des propriétés physico-mécaniques des particules et/ou un accroissement indésirable de leur densité, ce qui crée des difficultés lors des manipulations
destinéesà l'injection de la composition.
La préparation de la composition revendiquée est réalisée par des procédés connus L'oxyde de polyalcoylène peut être introduit soit dans la phase liquide de la composition 15 revendiquée soit directement dans la masse des particules de matière embolisante Cette dernière introduction peut être réalisée au cours de l'obtention des particules de matière embolisante par malaxage de l'oxyde de polyalcoylène
avec la matière de particules embolisantes avant leur 20 formation.
Pour établir l'inocuite et l'efficacité de la composition revendiquée pour l'embolisation des vaisseaux sanguins, on a réalisé des essais médico-biologiques systématiques sur des animaux de laboratoire: essais toxico25 logiques (toxicité aiguë et chronique), études morphologiques et fonctionnelles, ainsi que des essais cliniques pour différentes indications à l'embolisation La composition conforme à l'invention, qui a fait l'objet de ces études, comprenait de l'oxyde de polyethylene à 30 titre d'oxyde de polyalcoylène, diverses susbstances physiologiquement actives, par exemple du trihydrate d'acide-6 D(-) _ -aminophénylacétamido J pénicillanique (Ampiox) ou du cyclophosphamide, des corps opaques aux rayons X tels que Fe 203 6 Ba O (ferrite de baryum), ou du tantale, et à titre de matière polymère, de l'acétylcellulose ou un copolymère de Nvinylpyrrolidone-2 et de méthacrylate de méthyle, qui se gonfle peu dans l'eau Dans les expériences in vitro on a réalisé l'étude de l'action hémolytique des extraits d'échantillons de la composition revendiquée Au terme de ces expériences il a été
démontré que ledit composé ne présente pas d'action hémolytique.
A la suite des expériences aiguës et chroniques réalisées sur des lapins et des chiens, il a été établi, 10 au bout de 30 jours après l'injection, que la composition revendiquéepeut être facilement introduite à des doses dépassant de 2 à 4 fois les doses des compositions ne contenant pas de l'oxyde de polyalcoylène, dans la lumière
vasculaire au moyen de cathéters ordinaires d'un diamètre de 15 1 Im et d'une longueur de 50 cm, ce qui permet d'emboliser des vaisseaux de moyen ou de faible calibre.
L'observation des animaux durant 30 jours a permis d'établir l'aptitude fonctionnelle de la composition revendiquée, l'absence de toxicité de ses constituants grâce à leur excrétion dosée à partir de ladite composition, l'embolisation fiable de la lumière vasculaire à longue échéance Dans tous les cas on a constaté un effet embolisant marqué Aucun animal n'est mort à la suite de
l'utilisation de la composition revendiquée.
Dans la période postopératoire on a constaté visuellement une ischémie du tissu (du membre) postérieur à la suite de l'introduction de microemboles dans l'artère fémorale
sans signes de suppuration.
Sept jours après l'embolisation, l'étude morphologique 30 des pièces prélevées a établi la formation dans la lumière vasculaire d'un thrombus non organisé, adhérant à l'endothélium de la paroi interne du vaisseau La tunique
externe du vaisseau ne présentait aucune modification.
Au 14-e jour après l'embolisation, on a constaté la 35 présence, dans la lumière vasculaire, d'un thrombus orga-
nisé, adhérant intimement à la paroi interne du vaisseau, dans lequel il y avait, parmi les caillots de fibrine, des cavités renfermant des emboles Ces cavités étaient tapissées de cellules épithéloldes, le segment périphérique 5 du thrombus était en voie de recanalisation On a retrouvé dans les canaux des hématies, des neutrophiles, quelques lymphocytes et des détritus cellulaires La paroi externe du vaisseau et les tissus adjacents ne présentaient aucune anomalie. Les résultats des essais préalables ont permis d'établir l'absence d'histotoxicité, ainsi que la possibilité d'utiliser lesdites compositions pour l'embolisation des vaisseaux, ainsi que de constater la grande facilité de leur introduction au moyen de cathéters, à l'opposé
des compositions ne contenant pas d'oxyde de polyalcoylêne.
On a étudié l'efficacité de la chimiothérapie locale au moyen de la composition revendiquée comprenantoutre l'oxyde de polyethylène, du cyclophosphamide, dans les
conditions d'ischémie de l'organe portant la tumeur.
Ces expériences ont été réalisées en 4 séries sur 98
rats Wistar présentant le carcinosarcome greffé de Walker.
Le poids des animaux variait de 180 à 190 g La greffe de la tumeur a été réalisée par injection dans le muscle gastrocnémien de 0,4 ml d'une suspension à 25 % de tissu tumoral dans un soluté à 0,9 % de chlorure de sodium Les principaux critères retenus pour l'étude de l'influence des facteurs mentionnés sur la croissance tumorale étaient la dynamique de la modification du volume tumoral et la survie des animaux. Dans la première série d'expériences, on a étudié l'influence de l'ischémie locale sur la croissance tumorale Les animaux ont été répartis en deux groupes différents Dans le premier groupe, 5 jours après la greffe tumorale, on a isolé et ligaturé les ramifications de l'artère fémorale qui alimentaient la tumeur (l'introduction
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d'emboles dans les très petits vaisseaux des rats s'est avérée irréalisable du point de vue technique) Les
animaux du second groupe n'ont subi aucune action complémentaire après la greffe tumorale et ont servi de témoins.
Les résultats de cette expérience sont résumés dans le
tableau 1.
On peut remarquer qu'à partir du second jour après la ligature des vaisseaux commence l'inhibition de la croissance tumorale Cette inbibition se poursuit durant 4 10 à 6 jours, puis la croissance tumorale s'accélère Cette reprise de la croissance tumorale s'explique sans doute par le développement d'une circulation collatérale et la restauration de la circulation sanguine dans la zone tumorale La survie des animaux du premier groupe s'est 15 considérablement accrue (de 28,1 % par rapport aux témoins) Il en résulte que l'altération de la circulation sanguine tumorale s'accompagne d'une inhibition de la croissance tumorale et d'une prolongation de la survie
des animaux.
Dans la seconde série d'expériences on a étudié l'efficacité de la chimiothérapie dans les conditions d'isahémie de la tumeur Les problèmes de la chimiothérapie dans les conditions d'ischémie ne sont pas encore suffisamment élucidés dans la littérature, et il n'est pas encore évident que la resctriction de la circulation tumorale n'entraîne pas un ralentissement du transport
des agents médicamenteux dans la zone de la tumeur.
Les animaux ont été répartis en 4 groupes Ches les animaux du premier groupe, 5 jours après la greffe 30 tumorale, on a réalisé la ligature des ramifications de l'artère fémorale et on a injecté directement dans la tumeur une dose unique de cyclophosphamide à raison de 0,06 g par kg de poids corporel de l'animal Chez les animaux du second groupe, on a injecté dans le même délai et à la 35 même dose le cyclophosphamide dans la tumeur, mais sans ligature préalable des vaisseaux sanguins Les animaux du 3-e groupe n'ont subi que la ligature vasculaire, tandis que ceux du 4-e groupe ont servi de témoins Les résultats de cette série d'expériences sont résumés dans le tableau 2. Il s'ensuit de ce tableau que la ligature des artères nourricières et l'inoculation dans la tumeur du cyclophosphamide s'accompagnent d'un net ralentissement de la croissance tumorale par rapport aux animaux témoins. 10 La réduction de l'excrétion du produit médicamenteux dans la circulation générale dans ces conditions assure une haute concentration stable et prolongée de l'agent cytotoxique dans la zone de la tumeur L'effet antitumoral initial plus prononcé du cyclophosphamide chez les 15 animaux du second groupe s'explique apparemment par l'accès rapide de l'agent cytotoxique aux cellules tumorales, puis par son excrétion également rapide dans la circulation générale Ensuite la concentration de l'agent baisse rapidement, et, 5 à 6 jours après son 20 administration, les dimensions de la tumeur chez les animaux dudit groupe dépassent les dimensions de la tumeur des animaux du premier groupe L'effet antitumoral produit par la ligature des vaisseaux s'avère plus faible que les deux variantes thérapeutiques utilisant 25 le cyclophosphamide La survie des animaux du premier groupe augmente, par rapport à la survie des animaux du
second et du troisième groupelde 20,1 % et 42,9 %,respectivement, et de 100 % par rapport aux animaux témoins.
Dans une troisième série d'expériences, on a étudié la possibilité d'utiliser la composition revendiquée contenant à titre de particules de matière embolisante des
particules d'acétate de cellulose avec le cyclophosphamide.
Les animaux ont été divisés en 4 groupes Chez les animaux du premier groupe, 5 jours après la greffe tumorale, on a inoculé par voie intrapéritonéale une dose unique dudit composé avec des emboles de 100 à 140 microns et comprenant du cyclophosphamide ( 12,5 % par rapport à la masse totale des emboles), à raison de 0,12 g par kg de poids corporel de l'animal Chez les animaux du second groupe on a inoculé de la même façon une composition ne contenant pas de cyclophosphamide Les animaux du troisième groupe ont reçu par voie intrapéritonéale une dose unique de cyclophosphamide à raison de 0,12 g/kg Les animaux du
quatrième groupe ont servi de témoins.
Les résultats de ces expériences figurent au tableau 3.
Il ressort de ce tableau que, chez les animaux du premier groupe,l'effet antitumoral commence à se manifester plus tard que chez les animaux ayant reçu le cyclophosphamide sous forme ordinaire, ce qui est dû à l'excrétion progressive 15 de l'agent cytostatique à partir des emboles de la composition revendiquée La dynamique de la modification du volume tumoral chez les animaux du second groupe, ainsi que leur survie, ne présentaient pas de différence significative par rapport aux animaux du groupe témoin A la suite de l'injection intrapéritonéale du cyclophosphamide on note une inhibition rapide de la croissance tumorale, suivie d'une croissance
accélérée due à l'accès rapide du produit à la circulation sanguine générale et à son excrétion rapide de l'organisme.
Chez les animaux de ce groupe on a observé des manifestations 25 prononcées de l'action toxique du cyclophosphamide, se traduisant par une hypodynamie et des diarrhées Au contraire,
les phénomènes toxiques chez les animaux du premier groupe étaient insignifiants Par rapport aux animaux des groupes 3 et 4, la survie des animaux du premier lot a augmenté de 30 15,8 % et 68,3 %lrespectivement.
Pour la création d'un modèle reproduisant assez fidèlement les conditions d'embolisation des vaisseaux de la tumeur avec l'agent chimiothérapeutique, on a réalisé la ligature des artères nourricières de la tumeur et on a 35 injecté dans la tumeur la composition revendiquée avec le cyclophosphamide Dans cette expérience, 4 groupes d'animaux ont été utilisés Chez les animaux du premier groupe, 5 jours après la greffe tumorale, on a introduit dans la tumeur la composition avec le cyclophosphamide sous forme d'emboles à raison de 0,12 g de cyclophosphamide par kg de poids corporel de l'animal Au préalable, on a réalisé la ligature des ramifications de l'artère fémorale, alimentant la tumeur Dans le second groupe, les compositions contenant de l'oxyde de polyéthylène et du cyclophosphamide ont été inoculées de la même façon et à la même dose, mais 10 sans ligature des vaisseaux Chez les animaux du troisième groupe on n'a réalisé que la ligature des vaisseaux, le quatrième groupe servant de témoin Les résultats de ces
expériences sont réunis dans le tableau 4 ci joint.
Il ressort de ces données que les animaux du premier s 15 groupe présentent la plus forte inhibition de la croissance tumorale et la meilleure survie, ce qui est da à l'action combinée de l'ischémie et du cyclophosphamide sur la tumeur à la suite de l'injection de la composition revendiquée
grâce à laquelle la survie des animaux de ce groupe augmente 20 par rapport aux témoins de 118,7 %.
Les expériences précitées ont montré que la composition revendiquée permet de créer une concentration élevée et stable du produit cytostatique dans la tumeur et d'assurer ainsi son contact prolongé avec les cellules tumorales Par 25 ailleurs, l'utilisation de la composition revendiquée
assure l'ischémisation de la tumeur, ce qui permet d'associer l'ischémie et la chimiothérapie locale.
Afin d'établir les possibilités d'ischémisation de la rate en cas d'hypersplénie, on a réalisé, dans une expérience sur 4 chiens, une embolisation de l'artère liénale au moyen du composé revendiqué comprenant 40 % de micro-emboles en acétate de cellulose, d'un diamètre de 0,3 à 0,5 mm et de 0,5 & 0,7 mm, l'oxyde de polyéthylene ( 0,02 %) et l'eau Ledit composé était injecté dans les artères à l'aide d'un cathéter en chlorure de polyvinyle
de 1 mm de diamètre Durée de l'observation: de 6 à 14 jours.
L'étude histologique établit la présence d'infarctus hémorragiques focaux dans la rate, avec développement, par la suite, d'un processus cicatriciel Il n'y a pas de foyers de suppuration On voit dans les vaisseaux de gros calibre (d'un diamètre de près de 1 mm) des microemboles qui adhèrent intimement aux parois internes des vaisseaux, ce qui témoigne de la fiabilité de l'embolisation Dans les expériences de contrôle utilisant des compositions sans oxyde de polyalcoylène, on n'arrive pas 10 à réaliser l'embolisation à cause de l'occlusion du
cathéter par les emboles.
Dans les conditions cliniques, chez 6 malades souffrant d'anémie hypoplastique, on a réalisé l'embolisation de l'artère liénale avec la composition revendiquée, et 15 on a obtenu un bon effet clinique Pour cette embolisation on a utilisé une composition, comprenant de l'acétate de cellulose, de l'Ampiox, de l'oxyde de polyéthylene et du
tantale, le diamètre des emboles atteignant 0,3-0,5 mm.
Au terme des essais cliniques il a été établi que les compositions revendiquées sont facilement introduites dans les vaisseaux à la dose requise, qu'elles embolisent fiablement la lumière vasculaire, qu'elles se prêtent au contrôle radiologique au cours de leur introduction dans le réseau vasculaire grâce à leur opacité aux rayons X, ainsi qu'au contrôle radiologique dans le but de vérifier
l'occlusion du vaisseau.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention
apparaîtront à la lecture de la description qui va suivre
de plusieurs exemples concrets mais non limitatifs de 30 préparation de la composition conforme à l'invention.
EXEMPLE 1.
Composition pour l'embolisation des vaisseaux sanguins, comprenant les constituants suivants: particules sphériques de matière embolisante 35 en acétate de cellulose de 0,2-0,3 mm de diamètre 0,80 g oxyde de polyéthylène 0,001 g eau 5 ml On prépare préalablement une solution à 0, 02 % d'oxyde de polyethylene dans l'eau On ajoute à 5 ml de ladite solution une charge de particules sphériques d'acétate de cellulose de 0, 2-0,3 mm de diamètre On aspire la composition
dans la seringue, on relie la seringue à un cathéter en chlorure de polyvinyle de 1 mm de diamètre et 200 mm de longueur et on injecte à une vitesse de 10 à 20 ml/min.
Ladite composition passe facilement par le cathéter.
EXEMPLE 2.
Composition pour l'embolisation des vaisseaux sanguins, comprenant les constituants suivants: particules sphériques de matière embolisante 15 en acétylphtalylcellulose de 0,2-0,3 mm de diamètre 0,89 g oxyde de polyméthylène 0,01 g
eau 5 ml.
On ajoute à 5 ml d'une solution à 0,2 % d'oxyde de polyméthylène dans l'eau une charge de particules sphériques de matière embolisante en acétylphtalylcellulose On aspire le composé dans la seringe, on joint la seringue à un cathéter en chlorure de polyvinyle d'un diamètre interne
de 1 mm et de 200 mm de longueur et on injecte à une 25 vitesse de 10 à 20 ml/min.
La composition mentionnée passe sans difficulté à
travers le cathéter.
EXEMPLE 3.
Composition pour l'embolisation des vaisseaux sanguins, 30 comprenant les constituants suivants: particules sphériques d'un diamètre de 0,2 à 0,3 mm de matière embolisante en acétylcellulose avec % d'Ampiox 0,6 g oxyde de polyéthylene 0,011 g
eau 5 ml.
On prépare la composition de la même façon que dans l'exemple 2, en utilisant une solution à 0,22 % d'oxyde de polyethylene dans l'eau La composition passe sans difficulté à travers le cathéter, dont les dimensions sont les mêmes que dans l'exemple 2.
EXEMPLE 4.
Composition pour l'embolisation des vaisseaux sanguins, comprenant les constituants suivants: particules sphériques de matière embolisante en acétate de polyvinyle d'un diamètre de 0,2 à 0,3 mm 0,20 g oxyde de polypropylene 0,01 g
eau 5 ml.
On prépare une solution à 0,2 % d'oxyde de polypropy15 lène dans l'eau Ensuite on procède de la même façon que dans l'exemple 2 La composition passe sans obstacle à travers le cathéter, dont les dimensions sont les mêmes
quedans l'exemple 2.
EXEMPLE 5.
Composition pour l'embolisation des vaisseaux sanguins, comprenant les constituants suivants: particules sphériques de matière embolisante en acétylcellulose, comprenant 50 % de ferrite de baryum et 0,4 % d'oxyde de polyéthylene 0,60 g
solution à 0,9 % de chlorure de sodium 5 ml.
Pour l'obtention de la composition on ajoute à la charge de particules sphériques mentionnées, dont le diamètre varie de 0,2 à 0,3 mm, 5 ml d'une solution aqueuse 30 à 0,9 % de chlorure de sodium On aspire ladite composition dans la seringue reliée à un cathéter en chlorure de polyvinyle, dont le diamètre interne est égal à 1 mm, et la longueur, à 200 mm, et on injecte à une vitesse de
-20 ml/min.
La composition passe sans obstacle à travers le cathéter.
EXEMPLE 6.
Composition pour l'embolisation des vaisseaux sanguins, comprenant les constituants suivants: particules sphériques de matière embolisante en copolymère de vinylpyrrolidone et de méthacrylate de méthyle, comprenant 50 % de poudre de tantale et 0,02 % d'oxyde de polyéthylène 0,6 g
solution à 5 % de glucose dans l'eau 5 ml.
Pour l'obtention de la composition, on ajoute à une charge de particules sphériques mentionnées, d'un diamètre de 0,2 à 0,3 mm, 5 ml d'une solution aqueuse à 5 % de glucose La composition passe sans difficulté à travers les cathéters de chlorure de polyvinyle d'un diamètre interne
de 1 mm et d'une longueur de 200 mm.
EXEMPLE 7.
Composition pour l'embolisation des vaisseaux sanguins, 20 comprenant les constituants suivants: particules sphériques de matière embolisante en acétylcellulose d'un diamètre de 0,2 àO,3 mm, comprenant 0,1 % de thiophosphamide et 0,4 % d'oxyde de polyéthylène 0,6 g eau 5 ml On obtient la composition de la même façon que dans l'exemple 3 Ladite composition passe sans obstacle à travers les cathéters dont les dimensions sont les mêmes que dans
l'exemple 2.
EXEMPLE 8.
Composition pour l'embolisation des vaisseaux sanguins, comprenant lesconstituants suivants: particules sphériques de matière embolisante, comportant 80 % de poudre de tantale et 20 % d'acétylcellulose 0,56 g oxyde de polyéthylène 0,01 g
eau 5 m.
On prépare une solution aqueuse à 0,02 % d'oxyde de polyethylene On obtient ensuite la composition de la
même façon que dans l'exemple 2.
Ladite composition passe sans difficulté à travers le cathéter de dimensions identiques à celles de l'exemple 2.
EXEMPLE 9.
Composition pour l'embolisation des vaisseaux sanguins, comprenant les constituants suivants: particules sphériques de matière embolisante en verre, d'un diamètre de 0,2-0,3 mm 0,8 g oxyde de polyethylene 0,001 g
eau 5 ml.
On prépare la composition de la même façon que dans l'exemple 1 La composition passe sans obstacle à travers 15 le cathéter de dimensions identiques à celles décrites
dans l'exemple 2.
EXEMPLE 10 (témoin) Composition pour l'embolisation des vaisseaux sanguins, comprenant les constituants suivants: particules sphériques de matière embolisante en acetylcellulose, d'un diamètre de 0,2 à 0,3 mm 0,3 g
eau 5 ml.
-eu,% 5 m.
Pour obtenir la composition, on ajoute à la charge de particules sphériques mentionnées 5 ml d'eau On aspire ladite composition dans une seringue reliée à un cathéter d'un diamètre interne de 1 mm et d'une longueur de 200 mm, et on injecte à une vitesse de 10 à 20 ml/min La majeure
partie de ladite composition reste dans la seringue, car 30 les particules obstruent le cathéter.
EXEMPLE 11 ( témoin) Composition pour l'embolisation des vaisseaux sanguins, comprenant les constituants suivants: particules sphériques de matière embolisante 35 en acétate de polyvinyle, d'un diamètre de 0,2 0,3 mm 0,2 g
eau 5 ml.
On obtient la composition de façon identique à celle décrite dans l'exemple 10 Ladite composition obstrue le cathéter, dont les dimensions sont les mêmes que dans
l'exemple 2.
EXEMPLE 12 (témoin) Composition pour l'embolisation des vaisseaux sanguins, comprenant les constituants suivants: particules sphériques de copolymère de vinylpyrrolidone et de méthacrylate de 10 méthyle, comprenant 25 % d'Ampiox et 25 % de ferrite de baryum 0,2 g
eau 5 ml.
On obtient la composition de la même façon que dans
l'exemple 10 Ladite composition occlut le cathéter, dont 15 les dimensions sont identiques à celles de l'exemple 2.
Tableau 1 Influence de l'ischémie locale sur la croissance tumorale et la survie des animaux Type de Modification du volume tumoral en l'influence fonction du temps écoulé après la greffe (cm 3) jours 7 jours 9 jours 11 jours
I 2 3 4 5 6
2 Ligature 11,5-2,8 20,3-3,7 26,4-4,1 42,3-6,5 des vaisseaux 3 Témoins 11, 3-3,1 29,8-4,4 56,4-5,7 78,2-8,1 Suite du tableau 1 Modification du volume tumoral en fonction du temps écoulé après la greffe (cm 3) 13 jours 15 jours 17 jours Survie (jours)
1 7 8 9 10
2 66,7-8,3 82,7 9,5 104,6-11,7 21,4 + 2,7
3 101,5-10,4 16,7 2,4
Tableau 2
Influence du cyclophosphamide, injecté dans les conditions d'ischémie locale, sur la croissance tumorale et la survie des animaux Type de Modification du volume tumoral en fonction l'influen du temps écoulé après la greffe (cm 3) jours 7 jours 9 jours 11 jours
1 2 3 4 5 6
2 Ligature 12,1 2,9 11,6-2,7 10,4-2,2 10,6-2,6 des vaisseaux + cyclophosphamide 3 Injection 11,4 2,6 10,1 2,2 8,3 1,9 5,3 1,6 de cyclophosphamide 4 Ligature 11,7-2,8 21,2-3,2 27,8 3,7 40,4-4,8 des vaisseaux Témoins 11,8-2,7 30,4-4,3 59,6-6,2 81,4 9,5 Suite du tableau 2 Modification du volume tumoral en fonction du temps écoulé après la greffe (cm 3) 13 jours 15 jours 17 jours Survie (jours)
1 7 8 9 IO O
2 11,2-2,7 18,7-3,9 29,7-4,3 31,6-4,2
3 11,7-2,2 27,4-2,8 42,4-5,1 26,3-3,8
4 65,3 7,6 87,2 9,4 102,7-13,1 22,1-2,9
108,7-12,3 15,8 2,8
Tableau 3
Influence de l'injection de la composition revendiquée, contenant de 1 'oxyde de polyéthylène et du cyclophosphamide, sur la croissance tumorale et la survie des animaux.
Type de Modification du volume tumoral en fonction l'influence du temps écoulé après la greffe (cm 3) jours 7 jours 9 jours 11 jours
1 2 3 4 5 6
2 Injection de 12,2 3,1 31,4 4,8 45,2 5,8 43,1-5,2 la composition revendiquée avec le cyclophosphamide 3 Injection de 12,1 3,O 30,2 4,5 60,9 6,9 78,6 8,1 la composition revendiquée sans cyclophosphamide 4 Injection 11,4 2,9 10,9 2,5 9,1 2,1 7,5-1,5 du cyclophosphamide Témoins 11,8-2,7 28,6-3,6 55,8-6,4 75,1-9,1 Suite du tableau 3 Modification du volume tumoral en fonction du temps écoulé après la greffe (cm 3) 13 jours 15 jours 17 jours 19 jours Survie (jours)
1 7 8 9 10 11
2 39,4 + 4,1 34,1-4,1 31,1 3,9 40,2-6,1 27,1-2,8
3 105,1 + 14,2 15,8 2,1
4 12,7 3,2 32,4 4,1 56,4 6,6 87,4 9,7 23,4 2,5
101,3 12,6 16,1 1,7
Tableau 4
Influence de l'injection de la composition revendiquée, contenant de l'oxyde de polyethylène et du cyclophosphamide, dans les conditions d'ischémie locale, sur la croissance tumorale et la survie des animaux Type de Modification du volume tumoral en fonc 3 l'influ tion du temps écoulé après la greffe (cm) ence jours 8 jours 11 jours
1 2 3 4 5
2 Injection de 11,9-2,6 16,3-3,4 23,5-3,7 la composition revendiquée avec le cyclophosphamide+ligature des vaisseaux 3 Injection 11,3-2,5 37,54,4 47,6-5,1 de la composition revendiquée avec le cyclophosphamide 4 Ligature des + + + vaisseaux 12,2-3,2 21,5-3,8 27,5-4,2 Témoins 12,5-3,5 36,9-4,5 78,6-6,7 Suite du tableau 4 Modification du volume tumoral en fonction du temps écoulé après la greffe (cm 3) 14 jours 17 jours 20 jours 23 jours Survie (jours)
1 6 7 8 9 10
2 33,8 ±4,1 25,7 ±3,5 17,7-+ 3,1 20,9 ±4,2 37,4 ±4,1
3 48,6-4,9 34,9 ±4,6 21,5 ±3,6 56,3-6,2 29,4 ±3,4
4 68,1 + 7,6 79,4-8,9 111,5-14,8 22,9-3,1
103,1 + 12,8 17,1 + 2,1

Claims (5)

R E V E N D I C A T I O N S =:=:=:=:=:=:=:=:=:=:=:=:=:=
1 Composition pour l'embolisation de vaisseaux sanguins, du type comprenant des particules de matière embolisante dans une phase liquide, caractérisée en ce qu'elle contienten outre un oxyde de polyalcoylène, les proportions des constituants de ladite composition étant les suivantes (% en masse): particules de matière embolisante 0,01-15,0 oxyde de polyalcoylène 0,02-0,2 phase liquide le complément
a 100.
2 Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une substance médicamenteuse ou une substance opaque aux rayons X ou les deux à la fois, à raison de 0,005 à 8 % en masse de la quantité totale des 15
constituants initiaux.
3 Composition selon l'une des revendications 1 et 2,
caractérisée en ce qu'elle comprend,à titre d'oxyde de
polyalcoylène, de l'oxyde de polyéthylene, de l'oxyde depolyméthylène, de l'oxyde de polypropylene.
4 Composition selon l'une des revendications de 1, 2
et 3, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de particules de matière embolisante des particules d'un produit polymère à gonflement limité dans l'eau, des
particules de verre ou d'un métal, ou un mélange de ces 25 particules.
Composition selon la revendication 4, caractérisée
en ce qu'elle comprend à titre de particules de produit polymère des particules d'acétylcellulose ou d'acétylphtalylcellulose ou de copolymêres de vinylpyrrolidone 30 et de méthacrylate de méthyle.
6 Composition selon l'une des revendications 1 à 5,
caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de phase liquide, des solutions aqueuses de chlorure de sodium ou
de glucose.
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