RU2723991C2

RU2723991C2 - Композиция для эмболизации кровеносных сосудов

Info

Publication number: RU2723991C2
Application number: RU2017128463A
Authority: RU
Inventors: Станислав Анатольевич Кедик; Ольга Александровна Легонькова; Елена Сергеевна Жаворонок; Алексей Валерьевич Панов; Лариса Юрьевна Асанова; Полина Леонидовна Огаркова; Василий Нуцович Дан; Сергей Викторович Сапелкин; Анатолий Владимирович Покровский
Original assignee: Акционерное общество "Институт фармацевтических технологий"
Priority date: 2017-08-10
Filing date: 2017-08-10
Publication date: 2020-06-18
Also published as: RU2017128463A; RU2017128463A3

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической области, а именно к композициям для эмболизации кровеносных сосудов. Композиция содержит ацетат целлюлозы с молекулярной массой 20-100 кДа в качестве нерастворимого в воде производного целлюлозы, ПЭГ-2000, ПЭГ-4000 или ПЭГ-6000 в качестве модификатора ацетата целлюлозы, липиодол или этиодол в качестве йодсодержащего контрастного вещества, диметилсульфоксид, смесь диметилсульфоксида с этанолом в объемном соотношении 4:1 или смесь бензилового спирта с этилацетатом в объемном соотношении 4:1 в качестве растворителя, характеризующаяся следующим соотношением компонентов (в мас.%): нерастворимое в воде производное целлюлозы 3,07-10,70; полиэтиленгликоль 0,09-1,58; йодсодержащее контрастное вещество 0,02-2,43; растворитель до 100. Изобретение обеспечивает повышение устойчивости эмболизирующего состава к расслаиванию при хранении, а также улучшение механических свойств готового эмбола. 1 ил., 1 табл., 5 пр.

Description

Изобретение относится к фармацевтической области, а именно к композиции для эмболизации кровеносных сосудов

Из уровня техники известны следующие документы:

- из международной заявки WO 9704656 А1 известны композиции, подходящие для использования для эмболизации кровеносных сосудов, которые содержат сополимер этилена и винилового спирта, биосовместимый растворитель и водонерастворимый контрастный агент, выбранный из группы, состоящей из тантала, оксида тантала и сульфата бария. Также раскрыты способы эмболизации кровеносного сосуда с использованием описанных здесь композиций. Из указанного состава в водной среде формируются сплошные эмболы, способные закупоривать кровеносный сосуд, однако исходная дисперсия контрастного агента нестабильна и быстро расслаивается при хранении, а полимерная основа эмболов способна кристаллизоваться, что неконтролируемо изменяет их свойства. Кроме того, наличие твердого контрастного агента затрудняет стерилизацию состава для последующего введения в организм пациента.

- из международной заявки WO 9704657 А1 известны новые композиции для эмболизации кровеносных сосудов, которые особенно подходят для лечения сосудистых поражений посредством доставки катетера. В одном варианте осуществления композиции по настоящему изобретению содержат биосовместимый полимер, биосовместимый растворитель и биосовместимый водонерастворимый контрастный агент, характеризующийся средним размером частиц менее 10 мкм. В другом варианте осуществления биосовместимый полимер в этих композициях заменен биосовместимым преполимером. Из указанных составов в водной среде также формируются сплошные эмболы, способные закупоривать кровеносный сосуд, однако нестабильность исходной дисперсии контрастного агента в растворе полимера или преполимера также высока, что затрудняет его дозировку и использование, а наличие твердого контрастного агента затрудняет стерилизацию состава.

Наиболее близким аналогом к заявленному изобретению является состав по патенту США US 5580568, включающий 2.0-8.0 мас. % полимера (диацетат целлюлозы со среднечисловой молекулярной массой 25-100 кДа, среднемассовой молекулярной массой 50-200 кДа и содержанием ацетогрупп 31-40 мас. %), 10-40 мас. % водонерастворимого контрастирующего вещества (тантал, оксид тантала, сульфат бария) и 52-87.5 мас. % биологически совместимого органического растворителя (диметилсульфоксид). Указанные компоненты формируют дисперсию контрастного вещества в растворе полимера в органическом растворителе. При контакте этого состава с водными средами, такими как кровь, быстро формируются твердые сплошные эмболы, положение которых в организме пациента определяется благодаря наличию контрастного вещества. Однако указанные дисперсии также нестабильны при хранении, а стерилизация их затруднена, поскольку твердое контрастное вещество быстро выпадает в осадок. Это может привести к неравномерному распределению контрастного вещества по объему эмбол и недостаточному контрастированию. Кроме того, образующиеся эмболы имеют гладкую плотную поверхность, что препятствует выходу остаточного растворителя из объема эмбола, а также сорбции компонентов крови на поверхности. Это, в свою очередь, приводит к нестабильности свойств эмбол, находящегося в кровеносном сосуде и даже к возможности его перемещения в теле пациента при механических воздействиях.

Задачей настоящего изобретения является повышение устойчивости эмболизирующего состава к расслаиванию при хранении, а также улучшение механических свойств готового эмбола - в том числе, за счет формирования его развитой поверхности.

Поставленная задача достигается разработкой композиции, включающей в себя раствор биологически совместимого водонерастворимого полимера, модификатора и гидрофобного контрастного вещества в биологически совместимом водонерастворимом растворителе. В качестве биологически совместимого водонерастворимого полимера применяют производные целлюлозы: этиловый эфир целлюлозы со степенью замещения гидроксильных групп ацетатными 35-55%) или ацетат целлюлозы со среднечисловой молекулярной массой M_n=20÷100 кДа, и коэффициентом полимолекулярности M_w/M_n=1.2÷1.5. В качестве модификатора применяют полиэтиленгликоли с молекулярной массой M_n=0.4÷6.0 кДа и коэффициентом полимолекулярности M_w/M_n=1.2÷1.4. В качестве гидрофобного рентгеноконтрастного вещества применяют йодированные производные растительных масел (например, липиодол/ этиодол - йодированное масло семян опийного мака). В качестве биологически совместимого водорастворимого растворителя - диметилсульфоксид, бензиловый спирт, этилацетат или этанол.

Композиция для эмболизации кровеносных сосудов, содержаит в своем составе производное целлюлозы, модификатор, йодсодержащее контрастное вещество и растворитель, характеризующаяся следующим соотношением компонентов (в мас. %):

Производное целлюлозы

3.07-10.70

Модификатор

0.09-1.58

Йодсодержащее контрастное вещество	0.02-2.43
Растворитель	до 100.

Модификатор выбран из группы полиэтиленгликолей, таких как полиэтиленгликоль - 2000, полиэтиленгликоль - 4000, полиэтиленгликоль - 6000.

Производное целлюлозы выбрано из этилового эфира целлюлозы и ацетата целлюлозы.

Йодсодержащее контрастное вещество выбрано из йодированного этилового эфира альфа-линоленовой кислоты или его смеси с этиловым эфиром пальмитиновой кислоты.

Растворитель выбран из диметилсульфоксида, этанола, бензилового спирта, этилцетата или их бинарных смесей в соотношении от 1:99 до 99:1.

Нижеперечисленные примеры предназначены для иллюстрации изобретения, но они не ограничивают его объем.

Примеры

Пример 1. 118.8 г ацетата целлюлозы с молекулярной массой 20 кДа растворяют в 1000 мл диметилсульфоксида до получения прозрачной жидкости. В полученный раствор добавляют 1.2 г полиэтиленгликоля-4000, перемешивают и добавляют 224 мкл липиодола. Эту смесь перемешивают в течение не менее получаса при 25±2°С, затем выдерживают при этой же температуре или вакууми-руют до полного удаления пузырьков воздуха из раствора. Полученный раствор, представляющий собой низковязкую жидкость слабожелтого цвета, стерилизуют тепловой обработкой при 121°С в течение 30 мин.

Пример 2. 80.0 г модифицированного полимера, представляющего собой смесь 85 мас. % ацетата целлюлозы с молекулярной массой 40 кДа и 15 мас. % полиэтиленгликоля-4000, растворяют в заранее приготовленной смеси 800 мл диметилсульфоксида и 200 мл этанола до получения прозрачной жидкости. В полученный раствор добавляют 10.8 мл липиодола. Эту смесь перемешивают в течение не менее получаса при 25±2°С, затем выдерживают при этой же температуре или вакуумируют до полного удаления пузырьков воздуха из раствора. Полученный раствор, представляющий собой низковязкую жидкость желтоватого цвета, стерилизуют γ-излучением, определяя условия обработки по ГОСТ ISO 11137-1-2011.

Пример 3. 100.0 г модифицированного полимера, представляющего собой смесь 85 мас. %) ацетата целлюлозы с молекулярной массой 60 кДа и 15 мас. % полиэтиленгликоля-4000, растворяют в 1000 мл диметилсульфоксида до получения прозрачной жидкости и фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0.22 мкм. В полученный раствор добавляют 22.0 мл микробиологически чистого липиодола. Эту смесь перемешивают в течение не менее получаса при 25±2°С, затем выдерживают при этой же температуре или вакуумируют до полного удаления пузырьков воздуха из раствора в асептических условиях. Полученный раствор представляет собой стерильную низковязкую жидкость желтого цвета.

Пример 4. 33.5 г ацетата целлюлозы с молекулярной массой 100 кДа растворяют в 500 мл диметилсульфоксида до получения прозрачной жидкости. Параллельно 16.5 г полиэтиленглколя-6000 растворяют в 500 мл этанола до получения прозрачного однородного раствора. Данные растворы смешивают в соотношении 1: 1 мас. ч. в течение не менее 15 мин при 25±2°С, затем добавляют 25.2 мл липиодола, выдерживают при этой же температуре или вакуумируют до полного удаления пузырьков воздуха из раствора. Полученный раствор, представляющий собой низковязкую жидкость желтого цвета, стерилизуют тепловой обработкой при 121°С в течение 30 мин.

Пример 5. 68.0 г этилового эфира целлюлозы с молекулярной массой 100 кДа и полиэтиленгликоля с молекулярной массой 6 кДа растворяют в смеси бензиловый спирт : этилацетат = 80:20 мас. ч. до получения прозрачной жидкости. В полученный раствор добавляют 10.8 мл йодированного производного α-линоленовой кислоты. Эту смесь перемешивают в течение не менее получаса при 25±2°С, затем выдерживают при этой же температуре или вакуумируют до полного удаления пузырьков воздуха из раствора. Полученный раствор, представляющий собой низковязкую жидкость желтого цвета, стерилизуют тепловой обработкой при 121°С в течение 30 мин.

Составы и свойства эмболизирующих растворов и готовых эмболов на их основе приведены в табл.1. Как видно из приведенных примеров, предлагаемые эмболизирующие растворы являются низковязкими и рентгеноконтрастными, не уступая по этим показателям прототипу. Однако, в отличие от прототипа, предлагаемые композиции являются гомогенными, что повышает их стабильность при хранении; кроме того, они обеспечивают более быстрое образование твердого эмбола в кровеносном сосуде.

* молекулярная масса ацетата целлюлозы в прототипе не указана

Определение свойств эмболизирующих растворов проводят по следующим методикам:

Динамическая вязкость раствора: определяют на ротационном вискозиметре типа Brookfield с рабочим узлом в виде термостатируемых коаксиальных цилиндров при 37°С (температура человеческого организма) в CR-режиме (диапазон скоростей сдвига 3-30 с^-1) Термостатирование осуществляют в течение не менее 15 мин с помощью жидкостного термостата с обогревающей жидкостью -водой.

Фазовое состояние системы: определяют визуально, при естественном рассеянном освещении и комнатной температуре (22±2°С), по наличию мутности, опалесценции и/или осадка на дне сосуда.

Средний размер частиц в растворе: определяют методом динамического светорассеяния - например, с помощью анализатора BeckmanCoulter в диапазоне размеров частиц от 0.4 до 200 мкм при 37°С (температура человеческого организма), с поправкой на динамическую вязкость раствора. Термостатирование осуществляют в течение не менее 15 мин за счет жидкостного термостата с обогревающей жидкостью - водой.

Время полного выхода растворителя в дистиллированную воду: определяют методом УФ-видимой спектрофотометрии на твердых образцах эмболов, полученных с помощью специальной установки (см. Рис 1). Установка представляет собой стеклянный капилляр с внутренним диаметром 1 мм (5), присоединенный к системе подачи воды (1-3), моделирующей поток крови. Система снабжена резервным выходом (3) подаваемой воды в случае закупоривания капилляра эмболом (б). Подачу воды из бюретки (1) через трубку (2) осуществляют в автоматическом режиме - например, с помощью автоматического титратора. Подачу эмболизирующего раствора в поток воды через катетер осуществляют с помощью шприца (4). На этой установке получают твердые длинные стержни цилиндрической формы диаметром 0.8 мм, из середины которых вырезают образцы массой 0.5 г, помещают в сосуд с дистиллированной водой на заданное время, а потом переносят в кварцевую спектрофотометрическую кювету, заполненную дистиллированной водой, и проводят измерения оптической плотности на спектрофотометре типа СФ-104 или аналогичном в диапазоне волн 190-900 нм при постоянной температуре 37°С относительно воды. Используя предварительно полученную калибровочную зависимость интенсивности поглощения от концентрации диметилсульфоксида в водном растворе (без полимеров), рассчитывают концентрацию диметилсульфоксида, выходящего из образца эмбола при различном времени предварительного выдерживания в водной среде. За время полного выхода растворителя принимают такое время выдерживания, когда концентрация диметилсульфоксида в спектрофотометрической кювете стремится к нулевому значению.

Рентгеноконтрастностъ эмболизирующего раствора: оценивают с помощью установок типа Philips Tele Diagnost или аналогичных, используемых в режиме рентгеноскопии для определения положения эмболизирующего раствора и/или эмбола в организме пациента.

Как видно из приведенных примеров и данных, приведенных в табл. 1 достигнуто повышение устойчивости эмболизирующего состава к расслаиванию при хранении, и улучшены механические свойства готового эмбола - в том числе, за счет формирования его развитой поверхности.

Claims

Композиция для эмболизации кровеносных сосудов, содержащая в своем составе ацетат целлюлозы с молекулярной массой 20-100 кДа в качестве нерастворимого в воде производного целлюлозы, ПЭГ-2000, ПЭГ-4000 или ПЭГ-6000 в качестве модификатора ацетата целлюлозы, липиодол или этиодол в качестве йодсодержащего контрастного вещества, диметилсульфоксид, смеси диметилсульфоксида с этанолом в объемном соотношении 4:1 или смесь бензилового спирта с этилацетатом в объемном соотношении 4:1 в качестве растворителя, характеризующаяся следующим соотношением компонентов, мас. %:
нерастворимое в воде производное целлюлозы 3,07-10,70 полиэтиленгликоль 0,09-1,58 йодсодержащее контрастное вещество 0,02-2,43 растворитель до 100