FR2512021A1 - Procede de preparation de 2-amino-4-hydroxy-5-halogeno-pyrimidines - Google Patents
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Abstract
NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE 2-AMINO-4-HYDROXY-5-HALOGENO-PYRIMIDINES DE FORMULE GENERALEI CI-DESSOUS DANS LAQUELLE R EST UN GROUPE ALKYLE COMPORTANT A 1 A 4ATOMES DE CARBONE ET X REPRESENTE UN ATOME DE BROME OU D'IODE. CES COMPOSES SONT OBTENUS PAR HALOGENATION DES COMPOSES DE FORMULE GENERALEII CI-DESSOUS DANS LAQUELLE R A LA MEME SIGNIFICATION QUE DANS LA FORMULEI, AU MOYEN D'UNE SOLUTION ACIDE DE COMPLEXES D'HALOGENURES DU TYPE DES INTERHALOGENURES, UNE TELLE HALOGENATION ETANT TRES SELECTIVE ET ASSURANT DE CE FAIT DES RENDEMENTS ELEVES. APPLICATION A LA PREPARATION DE COMPOSES PRESENTANT UNE ACTIVITE ANTIVIRALE ET UNE ACTION DE STIMULATION DE LA FORMATION D'INTERFERON. (CF DESSIN DANS BOPI)
Description
12021
La présente invention a pour objet un nouveau procé-
dé pour la préparation de 2-amino-4-hydroxy-5-halogéno-pyrimi-
dines qui répondent à la formule générale I ci-après OH
N N XRI
dans laquelle 2 N R R représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle et,
X représente un atome de brome ou d'iode.
Les composés de formule générale I exercent une ac-
tion antivirale et stimulent la formation d'interféron La préparation du dérivé bromé de formule générale I dans lequel R est un groupe phényle est décrite respectivement dans J. Chem Soc Perkin Trans 1 ( 1975), 1023 et dans J Chem Soc. 41 ( 1947), 46 La bromation du noyau pyridine substitué est
réalisée conformément à la littérature citée, à l'aide de bro-
me élémentaire Les dérivés halogénés de formule générale I peuvent également être préparés par halogénation à l'aide d'halogenosuccinimide comme décrit dans les Brevets allemands 2 522 090 et 2 522 047 ainsi que dans le Brevet américain
NO 3 956 302.
Les procédés conformes à la littérature citée ci-des-
sus présentent toutefois divers inconvénients Le dérivé de py-
rimidine à halogène est assez sensible aux réactions secon-
daires d'oxydation en raison du fait qu'il comporte un groupe amino et un groupe hydroxy; de ce fait on obtient toujours un produit impur lorsqu'on utilise du brome élémentaire et les rendements sont faibles La réactivité du dérivé de pyrimidine est faible en raison de l'empêchement stérique représenté par les substituants qui se trouvent en position 4 et 6- Même lorsque l'on utilise l'halogénosuccinimide correspondant comme agent d'halogénation, les rendements sont faibles, de l'ordre
de 30 a 40 %.
La présente invention a pour but la mise au point
d'un procédé économique, aisément réalisable à l'échelle in-
dustrielle, pour la préparation de composés de formule géné-
rale I. Ce but est atteint conformément à l'invention par un procédé dans lequel l'halogénation est réalisée au moyen d'une solution acide de complexes d'halogénures, connus sous le nom d"interhalogénures" De tels complexes d'halogénures sont, par
exemple, l'iodo-chlorure et le bromo-chlorure en solution acide.
La préparation de complexes d'interhalogénures est décrite dans
Talanta 7, 41 ( 1960) Il est également connu d'utiliser des in-
terhalogénures qui réagissent rapidement et quantitativement,
comme réactifs analytiques pour halogéner des composés aroma-
tiques /(TA Kém Oszt Kôzl 12, 15 ( 1959)7
Contrairement à cela, conformément à la présente in-
vention, les interhalogénures sont utilisés à des fins de pré-
paration Conformément à la présente invention, des 2-amino-4-
hydroxypyrimidines de formule qénérale II ci-après: OH
N (II)
H 2 N N
2 N -R
dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, sont ha-
logénés au moyen de complexes d'interhalogénures La réaction est réalisée dans une solution aqueuse contenant des acides, de
préférence de l'acide acêtique et de l'acide chloryhydrique.
Les composés de formule générale I sont obtenus avec un rende-
ment élevé Le procédé conforme à la présente invention repré-
sente une solution inattendue pour l'Homme de l'Art car le ré-
actif en question n'avait encore jamais été mis en oeuvre dans la pratique industrielle jusqu'à présent Le cation halogène
qui se trouve dans le réactif et qui attaque le noyau pyrimi-
dine est plus électrophile que tous les réactifs utilisés jus-
qu'à présent dans des buts similaires C'est la raison pour la-
12021
quelle la réaction-clef du procédé conforme à la présente in-
vention est une réaction rapide, quantitative, qui se produit
sans réaction secondaire.
Conformément à l'invention, les composés de formule générale I -dans laquelle R représente un groupe alkyle compor-
tant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle et X repré-
sente un atome de brome ou d'iode sont en conséquence obtenus
par halogénation de composés de formule générale II -dans la-
quelle la signification de R est la même que ci-dessus au mo-
yen d'une solution acide de complexes d'halogénures constitués
par des interhalogénures.
Le procédé conforme à la présente invention est un
procédé industriel économique Outre le fait qu'il permet d'at-
teindre des rendements élevés, il a en outre pour avantage de réaliser l'halogénation en milieu aqueux L'utilisation de l'halogène est meilleure par rapport à l'halogénation réalisée à l'aide d'halogène élémentaire et l'agent d'halogénation est
plus aisément manipulable.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la
description qui va suivre.
L'invention sera mieux comprise à l'aide du complé-
ment de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples
de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention.
Il doit être bien entendu, toutefois, q u e c e s
exemnles d e m i S e e N o e u v r e S o N t donnés uni-
ment à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils
ne constituent en aucune manière une limitation.
Exemple 1
2-amino-4-hydroxy-5-bromo-6-phenylpyrimidine
On dissout 3,74 g ( 0,02 mole) de 2-amino-4-hydroxy-6-
phénylpyrimidine dans un mélange de 30 ml d'acide acétique et
de 6 ml d'H Cl 6 N On ajoute goutte-à-goutte le réactif consti-
tué par du bromochlorure à la solution ainsi formée, en l'es-
pace d'une demi-heure, sous agitation, à une température de 70 'C.
Le réactif est préparé de la manière suivante: on dissout 1,66 g ( 0,011 mole) de bromate de sodium dans 13 ml d'eau On ajoute goutte-à-goutte à la solution ainsi formée 2,5 ml ( 0,022 mole) d'acide bromhydrique à 48 % en l'espace de 30 minutes, à une température de 30 C au maximum (A la
place de l'acide bromhydrique, on peut aussi utiliser une so-
lution de 2,62 g de bromure de potassium dans 30 ml d'H Cl con-
centré).
Une fois l'addition terminée, l'on poursuit l'agita-
tion du mélange pendant une heure encore à 70 C La solution encore chaude est neutralisée par de l'ammoniaque concentrée
(p H = 7) Les cristaux qui se déposent sont séparés par fil-
tration, après refroidissement, puis lavés à l'eau et séchés.
On obtient 4,8 g ( 90 %) de 2-amino-4-hydroxy-5-bromo-
6-phénylpyrimidine On recristallise ce composé dans de l'étha-
nol aqueux à 90 %, avec un rendement de 80-90-%.
Point de fusion: 278-282 C Analyse élémentaire pour C 10 H 8 N 3 O Br (M = 266,11) Calculé: C = 45,40 %; H = 3,00 %; N = 15,70 %; Br = 30,03 % Trouvé: C = 45,85 %; H = 3,67 %; N = 15,12 %; Br = 29,79 % Spectre UV (Et OH) X: 310 nm lg = 3,95, 233 nm lg 4,22 Spectre IR (K Br) 5: 3420, 3310, 1670, 1620, 1580, 1450, 1345, 1225 cm-l Spectre 'H-NMR 6 (DMSO-D 6): 6,55 ( 2 H,s,-NH 2), 7,02 ( 5 H,s, phényl-H), 11,5 ( 1 H,s,-OH)
Exemple 2
2-amino-4-hydroxy-5-bromo-6-méthylpyrimidine
2,5 g ( 0,02 mole) de 2-amino-4-hydroxy-6-méthyl-
pyrimidine sont dissousdans un mélange de 30 ml d'acide acétique et de 8 ml d'H Cl 6 N Le réactif constitué par du bromochlorure préparé conformément à l'exemple 1, est ajouté goutte-à-goutte,
sous agitation, à une température de 70 C, à la solution ci-
dessus Une fois cette addition terminée, on poursuit l'agita-
tion du mélange pendant une heure environ à la température in-
diquée La solution encore chaude est neutralisée (p H 7) par de l'ammoniaque concentrée, puis refroidie Les cristaux qui se déposent sont séparés par filtration, lavés à l'eau, puis séchés.
On obtient 3,87 g ( 95 %) de 2-amino-4-hydroxy-5-
bromo-6-méthylpyrimidine Ce produit peut être recristallisé dans de l'éthanol aqueux à 80 % avec un rendement de 70-80 %
et fond alors à 242-247 C.
Analyse élémentaire pour C 5 H 6 N 3 O Br (M = 204,04) Calculé: C = 29,43 %; H = 2,96 %; N = 20,0 %; Br = 39,17 % Trouvé: C = 29,54 %; H = 3,20 %; N = 20,48 %; Br = 39,33 % Spectre UV (Et OH) X: 295 nm lg = 3,90 Spectre IR (K Br) 1: 3480, 3330, 3160, 1670, 1640, 1600, 1465, 1390, 1215 cm-1 Spectre 1 H-NMR (DMSO-D 6) 6: 2,15 ( 3 H,s,-CH 3), 6,45 ( 2 H,s,-NH 2) t 11,5 ( 1 H,s,OH)
Exemple 3
2-amino-4-hydroxy-5-bromo-6-éthylpyrimidine
On dissout 2,78 g ( 0,02 mole) de 2-amino-4-hydroxy-
6-éthylpyrimidine dans un mélange de 30 ml d'acide acétique et de 8 ml d'H Cl 6 N On ajoute goutte-à-goutte à cette solution, en l'espace d'une demi-heure, à 30 C, le réactif constitué par
du bromochlorure préparé conformément à l'exemple 1.
Une fois cette addition terminée, l'agitation du mé-
lange est poursuivie pendant une heure encore à la température
indiquée, puis on neutralise le mélange (p H = 7) par de l'am-
moniaque concentrée La solution est refroidie et la substance cristalline qui se sépare est recueillie par filtration, lavée
à l'eau, puis séchée On obtient 4,14 g ( 95 %) de 2-amino-4-
hydroxy-5-bromo-6-éthylpyrimidine Ce produit peut être recris-
tallisé dans de l'éthanol aqueux à 50 %, avec un rendement de -90 % et fond alors à 233-236 C Analyse élémentaire pour C 6 H 8 N 3 O Br (M = 218,06) Calculé: C = 33,05 %; H = 3,70 %; N = 19,27 %; Br = 36,64 % Trouvé: C = 33,37 %; H = 3,56 %; N = 19,64 %; Br = 36,45 % Spectre UV (Et OH) X: 297 nm lg = 4,00 Spectre IR (K Br): 3390, 3330, 3140, 1660, 1640, 1610, 1395, 1210 cm-1
Spectre 1 H-NMR (DMSO-D 6) 6: 1,1 ( 3 H,t,-CH 2-CH 3); 2,45 ( 2 H,q,-
-CH 2-); j 11,5 ( 1 H,5,-OH) Exemple 4 2-amino-4 hydroxy-5-iodo-6éthylpyrimidine
2,78 g ( 0,02 mole) de 2-amino-4-hydroxy-6-éthyl-
pyrimidine sont dissous dans un mélange de 30 ml d'acide acétique et de 8 ml d'H Cl 6 N Le réactif constitué par de l'iodochlorure est ajouté goutte-à-goutte à cette solution, sous agitation, à la température ambiante Le réactif est préparé de la manière suivante: on dissout 1,71 g ( 0,008 mole) d'iodate de potassium dans un mélange de 30 ml d'eau et de 8 ml d'H Cl concentré On ajoute goutte-à-goutte à cette solution, sous agitation, à une température maximum de 20 C, une solution de 1,19 g ( 0, 016 mole) d'iodure de potassium dans un mélange de 25 ml d'eau et de 8 ml
d'H Cl concentré.
Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à
la température ambiante puis neutralisé (p H = 7) par de l'am-
moniaque à 20 % Les cristaux qui se déposent sont séparés par
filtration, lavés à l'eau puis séchés.
L'on obtient 2,15 g ( 81 %) de-2-amino-4-hydroxy-5-
iodo-6-éthylpyrimidine qui peut être recristallisée dans de l'éthanol à 95 % avec un rendement de 70-80 % et fond alors
à 232-234 C.
Analyse élémentaire pour C 6 H 8 N 3 (M = 265,07) Calculé: C = 27,19 %; H = 3,04 %; N = 15,85 %; I = 47,88 % Trouvé: C = 27,38 %; H = 3,42 %; N = 15,62 %; I = 47,46 % Spectre UV (Et OH) X: 300 nm Spectre IR (K Br) f: 3450, 3400, 1640, 1605, 1455, 1310, 1210 Spectre 1 H-NMR (DMSO-D 6) 6: 11, 3 ( 1 H,s,-OH); 6,50 ( 2 H,s,-NH 2) 2,40 ( 2 H,q,-CH 2); 1,05 ( 3 H,t,-CH 3) Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la
présente invention.
Claims (2)
1 Procédé de préparation de 2-amino-4-hydroxy-5-
halogéno-pyrimidines de formule générale I ci-après: H (x
H 2 N N R
dans laquelle: R représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe phényle et, X représente un atome de brome ou d'iode, à partir de composés de formule générale II ci-après: OH
N < (II)
H 2 N < N
dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, lequel procédé est caractérisé en ce que l'on réalise l'halogénation du composé de formule générale II à l'aide d'une solution acide
de complexes d'halogénures du type des interhalogènes.
2 Procédé selon la revendication 1,-caractérisé en ce que l'on utilise comme solvant, un milieu aqueux contenant des acides organiques et/ou minéraux ANDATAM _
CRABNET DI
BREVETS D'INVÉ
G,
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