FI97469B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-kinuklidinyylibutanoaattien ja -propanoaattien valmistamiseksi ja välituotteita - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-kinuklidinyylibutanoaattien ja -propanoaattien valmistamiseksi ja välituotteita Download PDF

Info

Publication number
FI97469B
FI97469B FI922013A FI922013A FI97469B FI 97469 B FI97469 B FI 97469B FI 922013 A FI922013 A FI 922013A FI 922013 A FI922013 A FI 922013A FI 97469 B FI97469 B FI 97469B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
het
formula
compound
triazol
group
Prior art date
Application number
FI922013A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI922013A (fi
FI922013A0 (fi
FI97469C (fi
Inventor
Alan Stobie
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB909019472A external-priority patent/GB9019472D0/en
Priority claimed from GB919106733A external-priority patent/GB9106733D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI922013A publication Critical patent/FI922013A/fi
Publication of FI922013A0 publication Critical patent/FI922013A0/fi
Publication of FI97469B publication Critical patent/FI97469B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI97469C publication Critical patent/FI97469C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

97469
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-kinuklidinyy-libutanoaattien ja -propanoaattien valmistamiseksi ja välituotteita 5 Keksintö koskee 3-kinuklidinyylibutanoaattien ja -propanoaattien valmistusta, jotka ovat keuhkoselektiivi-siä, muskariinin vastaisia keuhkoputkea laajentavia aineita. Nämä yhdisteet ovat siten erityisen käyttökelpoisia hoidettaessa kroonista hengitysteitä tukkivaa sairautta 10 (COAD) sekä astmaa. Keksintö koskee myös näiden yhdisteiden valmistuksessa käyttökelpoisia välituotteita.
COAD merkitsee tautitiloja, joissa vaihtelevin määrin esiintyy useita merkittäviä, etenevästi kehittyviä kliinis-patologisia piirteitä, kuten hengitystieseinämien 15 tulehduksellista turpoamista, limakalvon alaisten rauhasten liikakasvua ja epiteelisten erityssolujen liikakasvua, jotka johtavat viskoosin liman liikaeritykseen, jota ei voida puhdistaa tehokkaasti, jatkuvasti pahenevaan palautumattomaan keuhkoputken kouristukseen ja keuhkojen elas-20 tisuuden vähenemiseen. Näiden ongelmien seurauksena on keuhkojen toiminnan menetys kasvavassa määrin, hengityksen heikkeneminen, lisääntyvä sairastuvuus ja lopulta kuolema.
COAD ja myös astma ovat siis heikentyneen keuhkojen toiminnan aiheuttamia sairauksia, joissa muskariinin vas-25 täisten keuhkopukea laajentavien aineiden tiedetään paran- ;1·,· tavan hengitysteiden toimintaa. Olemassa olevat aineet ei- • · : vät kuitenkaan ole selektiivisiä keuhkojen sileän lihak- • ♦ siston muskariinikohdissa, jolloin niiden tehokkuus keuh- • · · koputken laajentajina vähenee ja johtaa ei-toivottuihin , 30 sivuvaikutuksiin. Nykyään tiedetään, että hengitysteissä on muskariinireseptorien alatyyppejä (katso P.J. Barnes, '·1 1 P. Minette ja J. Maclagan, TIPS, 1988, 9, 412); Ml-resep- toreja on sympaattisessa hermostossa ja parasympaattisissa hermosolmuissa; M2-reseptoreja on keuhkojen kolinergisissä 35 hermoissa (liitosta edeltävät inhiboivat reseptorit) ja 2 97469 M3-reseptoreja on sileissä lihaksissa (liitoksen jälkeiset reseptorit). Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat yleensä keuhkoputken kouristusta ehkäisevästi annoksina, joilla ei ole merkittäviä vaikutuksia reseptoreihin 5 muissa kudoksissa kuten aivoissa, sydämessä, ruoansulatuselimistössä, silmissä tai sylkirauhasissa. Lisäksi ne yleensä ovat selektiivisiä keuhkojen liitoksen jälkeisille M3-reseptoreille, mutta eivät keuhkojen liitosta edeltäville M2-reseptoreille tai sydämen M2-reseptoreille. Niil-10 lä arvellaan olevan terapeuttista tehoa myös joissakin muissa sileän lihaksiston kohdissa. Esimerkiksi yhdisteet ovat mahdollisesti käyttökelpoisia hoidettaessa virtsain-kontinenssia.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) 15 mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-kinuklidi-nyylibutanoaattien ja -propanoaattien tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,
V
20 oo HO J ---(I) 0' • · • · · • · · • · ;*.J jossa kaavassa X on fenyyliryhmä, joka on valinnaisesti • · substituoitu 1 tai 2 substituentilla, jotka ovat toisistaan riippumatta halogeeni, CF3, C1.4-alkyyli, C^-alkoksi . 30 ja hydroksi, ja "Het" on joko (a) 5-jäseninen typpeä si- • · · ;j* sältävä heterosyklinen ryhmä, joka on kiinnittynyt vierei- ♦ · · *·’ * seen hiiliatomiin joko hiilen tai renkaan typpiatomin vä lityksellä ja on imidatsolyyli, pyratsolyyli, triatsolyyli tai tetratsolyyli, tai (b) oksadiatsolyyli- tai tiadiatso-35 lyyliryhmä, joka on kiinnittynyt viereiseen hiiliatomiin
II
97469 3 hiilen välityksellä, tai (c) 6-jäseninen typpeä sisältävä heterosyklinen ryhmä, joka on kiinnittynyt viereiseen hiiliatomiin hiilen välityksellä ja on pyridinyyli, pyratsi-nyyli, pyrimidinyyli tai pyridatsinyyli, jolloin "Het" on 5 valinnaisesti substituoitu 1 tai 2 substituentilla, jotka ovat toisistaan riippumatta halogeeni, CF3, C^-alkyyli, C1.4-alkoksi, hydroksi, amino tai atsido; ja m on 1 tai 2.
X on edullisesti valinnaisesti 1 tai 2 fluoriato-milla substituoitu fenyyliryhmä. Edullisimmin X on substi-10 tuoimaton fenyyliryhmä.
"Het" käsittää siis esimerkiksi ryhmät lH-imidat-sol-l-yyli, 2-atsido-lH-imidatsol-l-yyli, 2-amino-lH-imi-datsol-l-yyli, 2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli, 4-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli, imidatsol-2-yyli, 1-metyyli-imidat-15 sol-2-yyli, 1H-1,2,3-triatsol-l-yyli, 1-metyyli-l,2,3-tri- atsol-5-yyli, 1H-1,2,4-triatsol-l-yyli, 3-bromi-5-metyyli-1H-1,2,4-triatsol-l-yyli,3-bromi-5-etyyli-lH-l,2,4-triatsol-l-yyli, 3-bromi-5-propyyli-lH-l,2,4-triatsol-l-yyli, 3-bromi-5-isopropyyli-lH-l,2,4-triatsol-l-yyli, 3-bromi-20 1-isobutyyli-lH-l,2,4-triatsol-l-yyli, 5-metyyli-lH-l,2,4- triatsol-l-yyli, 5-etyyli-lH-l,2,4-triatsol-l-yyli,5-pro-pyyli-lH-1,2,4-triatsol-l-yyli, 5-isopropyyli-lH-l,2,4-triatsol-l-yyli, 5-isobutyyli-lH-l,2,4-triatsol-l-yyli, 3-kloori-lH-l,2,4-triatsol-l-yyli, 1H-1,2,5-triatsol-l-25 yyli, lH-pyratsol-l-yyli, l-metyylipyratsol-5-yyli, 1H- !/·· tetratsol-l-yyli, l-metyylitetratsol-5-yyli, 2-metyylitet- :*·.· ratsol-5-yyli, lH-imidatsol-4( 5 )-yyli, lH-pyratsol-4-yyli, lH-pyratsol-3( 5 )-yyli, pyridin-2-, 3- tai 4-yyli, pyrat- « sin-2-yyli, pyrimidin-2-yyli, pyrimidin-4-yyli, 3-metyyli- . 30 1,2,4-oksadiatsol-5-yyli, pyridatsin-3-yyli ja pyridatsin- • · · .··· 4-yyli.
* · · "Het" on edullisimmin imidatsolyyli-, pyratsolyy-li-, triatsolyyli-, tetratsolyyli-, oksadiatsolyyli-, pyridinyyli-, pyrimidinyyli- tai pyridatsinyyliryhmä, joista 4 97469 jokainen on valinnaisesti substituoitu 1-2 substituen-tilla, jotka ovat C1.4-alkyyli tai halogeeni (edullisesti kloori tai bromi).
Kun m on 1, "Het" on edullisimmin lH-imidatsol-1-5 yyli-, 1H-1,2,4-triatsol-l-yyli- tai 5-metyyli-lH-l,2,4-triatsol-l-yyliryhmä.
Kun m on 2, "Het" on edullisimmin 1-metyyli-imidat-sol-2-yyliryhmä.
Alan asiantuntijat havaitsevat, että kaavan (I) mu-10 kaisissa yhdisteissä on kaksi asymmetriakeskusta, nimittäin kaavaan (I) merkityt asemat 2 ja 3'. Keksinnön piiriin luetaan kaikki diastereomeerit, sekä seokset että erotetut. Edullisia estereitä ovat kuitenkin 3R-kinuklidi-nyyliesterit.
15 Kun m on 1, edullinen stereokemiallinen muoto ase massa 2 on R. Kun m on 2, edullinen stereokemiallinen muoto asemassa 2 on S. Tällöin edullisia yhdisteitä ovat joko (2R, 3R)-3-kinuklidinyylipropanoaatit tai (2S, 3R)-3-kinu-klidinyylibutanoaatit, jotka voidaan esittää kaavoilla 20 (IA) ja (IB): X ^<CHA-Htl X C,l,-Het
JK
HO p° — UM 3a (1B) a" (§ 'δ • » « • · · *·* * Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 30 seuraavin tavoin:
:.0 Tapa A
• · · :: : Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla kaavan (II) mukainen esteri reagoimaan formaldehydin kanssa sellaisen vahvan emäksen läsnä ollessa kuin 35 litium- tai kaliumdi-isopropyyliamidi, kalium-t-butoksidi li 5 97469 tai natriumhydridi. Vahva emäs reagoi kaavan (II) mukaisen esterin kanssa muodostaen karbanionin (IIA), ja karbanioni reagoi sen jälkeen formaldehydin kanssa. Formaldehydiä käytetään tavallisesti joko formaldehydikaasuna tai para-5 formaldehydinä (joka liuoksessa hajoaa formaldehydiksi).
*^v*»*m ... »,)
M
1 <p=0
O
Karbanionin kaava (IIA) on 15 X^O^(CHj) -Het j ° --- (IIA)
O
2o £Vn
Edullisia menetelmiä ovat seuraavat.
Eräässä edullisessa menetelmässä natriumhydridi tai kalium-t-butoksidi, kaavan (II) mukainen esteri ja para- 25 formaldehydi saatetaan reagoimaan sopivassa orgaanisessa ***. liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, noin huoneen- • · · '· lämpötilassa. Kaavan (I) mukainen tuote voidaan sen jäi- • · · *. Ί keen eristää ja puhdistaa tavanomaiseen tapaan.
• »* *.· · Vaihtoehtoisessa menetelmässä kaavan (II) mukai- 30 sen esterin annetaan reagoida muutaman tunnin ajan li-tiumdi-isopropyyliamidin kanssa tetrahydrofuraanissa noin :*· : -78 °C:ssa. Reaktioseoksen annetaan sitten lämmetä hi- taasti huoneenlämpötilaan ja samalla liuokseen johdetaan ajoittain formaldehydikaasua, jota saadaan esimerkiksi 35 kuumentamalla paraformaldehydiä. Vaihtoehtoisesti para- « 6 97469 formaldehydiä voidaan myös yksinkertaisesti lisätä liuokseen.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joilla on stereoke-miallinen R-muoto asemassa 3', ovat edullisia, ja niitä 5 voidaan parhaiten valmistaa käyttämällä lähtöaineena kaavan (II) mukaista esteriä, joka on R-muodossa asemassa 3'. Samoin voidaan 3S-kinuklidinyyliestereitä valmistaa lähtien kaavan (II) mukaisista estereistä, joiden stereoke-miallinen muoto asemassa 3' on S.
10 Tavallisesti on sopivinta käyttää lähtöaineina kaa van (II) mukaisen esterin 2RS-muotoa, vaikka haluttaisiinkin lopputuotteita, jotka ovat mieluummin 2R- tai 2S-muo-dossa kuin 2RS-muodossa. Tällöin tuotteena on kaavan (I) mukaisten yhdisteiden diastereomeerien seos, joka voidaan 15 haluttaessa erottaa 2R- ja 2S-muodoiksi tavanomaisin menetelmin kuten fraktiokiteyttämällä tai kromatografiällä. Kuten yllä mainittiin, yleensä, kun m on 1, on edullinen muoto (2R, 3R) ja kun m on 2, on (2S, 3R)-muoto edullinen.
Uudet kaavan (II) mukaiset esterit muodostavat osan 20 keksinnöstä.
Kaavan (II) mukaiset lähtöaineet, joissa m on 1, valmistetaan tavanomaisin menetelmin, esim. seuraavalla tavalla: (a) Tämä tapa soveltuu yleensä vain sellaisten vä-25 lituotteiden valmistukseen, joissa "Het" on aiemmin määri- telty 6-jäseninen heterosyklinen ryhmä.
* « • i « • 4 · • · • ♦ · » « ♦ • ♦ ·
II
97469 7 (XCHjCOJjO ^ XCH2COO(3-kinuklidinyyli) g Het CH^Q/vahva emäs (esim. NaH) ιη X CH.-Het \/
CH
oo
15 I
0 0 20 (II), m = 1 Q on sopiva poistuva ryhmä, tyypillisesti Cl tai 25 Br.
(b) Tämä tapa soveltuu yleensä vain sellaisten vä- i » ♦ ; lituotteiden valmistukseen, joissa "Het" on joko 6-jäseni- 1 ' 1 ; 1· nen heterosyklinen ryhmä tai 5-jäseninen heterosyklinen i i » *·’ ' ryhmä, joka on kiinnittynyt viereiseen hiiliatomiin hiilen 30 välityksellä.
# · 1 • 0 · ’ I I 1 * · « 8 97469
O O
111 XCOCO^H (COCl)2 X-C-C-(3-kinuklidinyyli) 5 CH^-Het/vahva emäs ^ (esim. LDA) 10 X CH-Het XN CH21Het v \/
C C
Idehydraatio <- /1 c=0 (S0C1,) HO C=0
15 I I
έ έ 20 (IV) (II1) H2/Pd v 25 i . Yhdisteet (II), m = 1 • · · * <1 * • « *· 1· On edullista käyttää ( R) - 3-kinuklidinolia yllä ku- V 1 vatussa menetelmässä, jotta saadaan stereokemiallisesti 30 edullinen (R)-muoto 3'-asemaan.
Λ « · « « 1 t « ♦ ' il t 1 • » # • ♦ · 9 97469 sekä (c) X CH_ \// c
5 I
c=o 0 Het-H v. , ,. , J -=-> yhdisteet (II), m = 1 10 y (V) 15 Kaavan (V) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa ta valla B.
Tapa B
Tämä reaktio voidaan kuvata seuraavalla tavalla: ^2 X>yCH2>2"He' 20 | HetCHj /vahva emäs c=o . 1 =0
| -HO
0 formaldehydi (edullisesti) O
1 paraformaldehydistä saatu) I
. ώ di
• M
(v) (HA) , m = 2 • · i · t • · \ * Reaktio tapahtuu myös kaavan (IIA) mukaisen karb- • * anionin kautta (m = 2) - katso tapa A - mutta sitä ei ole ’·* * 30 tarpeen eristää.
Reaktio voidaan toteuttaa tavanomaiseen tapaan. He-terosyklin Het-CH3 anioni saadaan tavanomaisesti saattamal- • · · • la tämä heterosykli reagoimaan emäksen kanssa, edullisesti sellaisen vahvan emäksen kanssa kuin n-butyylilitium tai 35 litium- tai kaliumdi-isopropyyliamidi.
10 97469
Edullinen menetelmä on saattaa heterosykli Het-CH3 reagoimaan n-butyylilitiumin tai litiumdi-isopropyylin kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa esimerkiksi tetrahydrofuraanissa noin -78 °C:n lämpötilassa. Muutaman 5 tunnin jälkeen lisätään kaavan (V) mukainen kinuklidiini-johdannainen sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, ja reaktioseosta sekoitetaan -78 eC:ssa noin puolen tunnin ajan, jonka jälkeen lisätään paraformaldehydiä ja seoksen annetaan hitaasti lämmetä 10 huoneenlämpötilaan. Muutaman tunnin kuluttua haluttu kaavan (I) mukainen tuote voidaan ottaa talteen reaktioseok-sesta tavanomaisin menetelmin.
Kaavan (V) mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa tavanomaiseen tapaan, esimerkiksi seuraavasti: X^CH2 xv^CH2 ^ (1) (COCI)2 ^ —O _c=o OH (2) 3 -kinuklidinoli q έ ου Jälleen on edullista käyttää (R)-3-kinuklidinolia.
25 Tapa C
···. Tämä reaktio voidaan kuvata seuraavalla tavalla: f «2 \ /“2-"“
• · c ' C
Γ: ,n I / \ 30 C-0 «O-CH c“° •I H.ce ' . ; . o - - — > ? V, JL formaldehydi (edullisesti) j paraformaldehydistä saatu) |\^\l (V) (I) , m = 1 35
II
11 9 7469
Reaktio tapahtuu myös kaavan (IIA) mukaisen karb-anionin kautta (m = 1) - katso tapa A - mutta sen eristäminen ei ole tarpeen.
Tämä tapa soveltuu ainoastaan sellaisten kaavan (I) 5 mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, joissa m on 1 ja "Het" on (i) 5-jäseninen heterosyklinen ryhmä, joka on kiinnittynyt viereiseen hiiliatomiin renkaan typpiatomin välityksellä tai (ii) 5-jäseninen heterosyklinen ryhmä, joka on kiinnittynyt viereiseen hiileen hiiliatomin väli-10 tyksellä ja jonka renkaan yhdessäkään typessä ei ole kiinnittyneinä vetyatomeita (katso mm. esimerkit 26 - 28), tai (iii) pyridyyli.
Reaktio voidaan toteuttaa tavanomaiseen tapaan. He-terosyklin Het-H anioni saadaan tavanomaisesti saattamalla 15 heterosykli reagoimaan emäksen kanssa, edullisesti sellaisen vahvan emäksen kanssa kuin natriumhydridi, n-butyyli-litium tai litium- tai kaliumdi-isopropyyliamidi tai ka-lium-t-butoksidi. Pyridiinianionit voidaan valmistaa parhaiten antamalla vastaavan bromipyridiinin reagoida n-bu-20 tyylilitiumin kanssa kuten asiantuntijoille on selvää. Formaldehydiä voidaan käyttää formaldehydikaasuna tai pa-raformaldehydinä, joka liuoksessa hajoaa formaldehydiksi.
Valmistettaessa yhdisteitä, joissa m on 1 ja "Het" on kiinnittynyt viereiseen hiileen renkaan typpiatomin vä-25 lityksellä, on edullinen menetelmä saattaa kaavan (V) mu- • · · : kainen kinuklidiinijohdannainen, paraformaldehydi, hetero- • · : ·.: sykli Het-H ja natriumhydridi reagoimaan sopivassa orgaa- nisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, noin « · -78 °C:ssa. Muutaman tunnin päästä lisätään kaavan (V) mu-30 kainen kinuklidiinijohdannainen sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, ja reaktioseosta • · · III sekoitetaan -78 °C:ssa noin puolen tunnin ajan, jonka jäl keen sen annetaan hitaasti lämmetä noin 0 °C:seen, jolloin paraformaldehydi lisätään. Muutaman tunnin kuluttua halut- 12 97469 tu kaavan (I) mukainen tuote voidaan ottaa talteen tavanomaisin menetelmin.
Niissä tapauksissa, joissa heterosyklissä esiintyy tautomeriaa, voi heterosyklin reagoidessa emäksen kanssa 5 syntyä useampi kuin yksi anioni, jolloin saadaan tuotteiden seos kuten esimerkissä 5.
Joitakin kaavan (I) mukaisista yhdisteistä (m = 1 tai 2) voidaan valmistaa toisista kaavan (I) mukaisista yhdisteistä. Esimerkiksi ryhmän "Het" atsido-substituentti 10 voidaan pelkistää aminoksi esim. katalyyttisellä hydrauk-sella. Tyypillinen hydraus toteutetaan etanolissa noin 50 psi:n (344,7 kPa) vetypaineessa palladium-hiili-kataly-saattorin läsnä ollessa noin huoneenlämpötilassa.
Keksinnön kohteena ovat myös edellä mainitut väli-15 tuotteet (II) ja (V).
Yhdisteiden selektiivisyys muskariinin reseptoreina voidaan mitata seuraavasti.
Urospuoliset marsut tapetaan ja niiltä poistetaan sykkyräsuoli, henkitorvi, rakko ja oikea eteinen, ja sus-20 pendoidaan ne Krebsin liuokseen lepojännitteen ollessa 1 g 30 °C:ssa ilmastettuna seoksella, jossa on 95 % 02 ja 5 % C02. Suolen, rakon ja henkitorven supistukset pannaan muistiin käyttämällä isotonista (sykkyräsuoli) tai isometristä (rakko ja henkitorvi) muuntajaa. Spontaanisesti sykkivän 25 kaksoiseteisen supistumistaajuus saadaan isometrisesti ·· · tallennetuista supistuksista.
* · ·/.; Annoksista riippuvat käyrät määritetään karbakolil- le käyttämällä 1-5 minuutin kontaktiaikaa kullekin ago- • · ;'· i nistiannokselle, kunnes saavutetaan maksimi vaste. Elinten 30 haude lasketaan pois, ja täytetään uudelleen Krebsin . .·. liuoksella, joka sisältää pienimmän annoksen koeyhdistet- * ·
Iti tä. Koeyhdisteen annetaan tasapainottua kudoksen kanssa 20 minuuttia ja agonistiannosta vastaava käyrä toistetaan, kunnes saavutetaan maksimivaste. Elinten haude poistetaan 35 ja lisätään Krebsin liuos, jossa koeyhdisteen konsentraa-tio on toiseksi pienin, ja yllä kuvattu menettely toiste-
II
97469 13 taan. Kunkin kudoksen kohdalla tutkitaan tyypillisesti koeyhdisteen kolme eri konsentraatiota.
Koeyhdisteen molaarisen konsentraation negatiivinen logaritmi (pA2), joka saa aikaan agonistin konsentraation 5 kaksinkertaistumisen tuottaessaan alkuperäisen vasteen, määritetään Schildin analyysillä (Arunlakshana ja Schild (1959), Brit. J. Pharmacol., 14, 48 - 58). Yllä kuvatulla farmakologisella menetelmällä voidaan määrittää muskarii-nin reseptori-antagonistien kudosselektiivisyys.
10 Aktiivisuus agonistin aiheuttamaa tai hermon ai kaansaamaa keuhkoputken kuristumista ja suolen tai rakon supistumista vastaan verrattuna sydämen sykintätaajuuden muutoksiin määritetään nukutetuilla koirilla, kissoilla tai marsuilla. Oraalinen aktiivisuus arvioidaan tajuissaan 15 olevalla koiralla määrittämällä yhdisteen vaikutukset keuhkojen toimintaan, sydämen sykintään, pupillien läpimittaan ja suolen liikkuvuuteen.
Yhdisteen affiniteetti muihin kolinergisiin kohtiin arvioidaan hiirellä joko laskimonsisäisen tai vatsaontelon 20 sisäisen annostelun jälkeen. Tällöin määritetään se annos, joka saa aikaan pupillien läpimitan kaksinkertaistumisen, samoin kuin annos, joka estää syljen erittymisen ja vapinan 50-%risesti sen jälkeen, kun oksotremoriinia on annettu suonensisäisesti.
25 Yhdisteiden selektiivisyys keuhkojen liitoksenjäl- • keisiin muskariinin reseptoreihin sekä liitosta edeltäviä ’·.! reseptoreja vastaan voidaan arvioida nukutetuilla marsuil- » * \· la ja kissoilla seuraavalla tavalla. Hermoärsytyksen va- « · .•j". pauttama asetyylikoliini aktivoi liitoksen jälkeisiä M3- 30 muskariinireseptoreja, jotka saavat aikaan supistumista . hengitysteiden sileissä lihaksissa, ja lisäksi se aktivoi t · »
Itt liitosta edeltäviä autoreseptoreja, jotka ehkäisevät vä littäjän lisävapautumisen. Eläinkokeet osoittavat, että nämä keuhkojen liitosta edeltävät muskariinin autoresepto-35 rit ovat M2-alatyyppiä (Barnes et ai., 1989). Ei-selektii- 14 97469 viset aineet, kuten ipratropiumbromidi, inhiboivat molemmissa kohdissa, josta johtuu, että hermovälitteisissä reaktioissa välittäjän vapautuminen lisääntyy, mikä voi ylittää liitoksen jälkeisen reseptorisalpauman. Julkais-5 tussa kirjallisuudessa on osoitettu, että ipratropiumbromidi voi itse asiassa voimistaa kiertäjähermon aiheuttamaa keuhkoputken kuristumista nukutetuilla marsuilla [Fryer ja Maclagan, Eur. Jou. Pharmacol., 139, 187 - 191 (1987)].
Täten koeyhdisteiden vaikutukset liitosta edeltävissä ja 10 liitoksen jälkeisissä muskariinikohdissa voidaan määrittää in vivo vertaamalla vaikutusta hermostovälitteisiin vasteisiin ja vaikutusta ulkonaisesti annetun asetyyliko-liinin aiheuttamiin vasteisiin.
Esimerkiksi esimerkin 1 mukaisen yhdisteen on ha-15 vaittu vaikuttavan sekä asetyylikoliinin että kiertäjäher-moston aiheuttaman keuhkoputken kuristumisen vastaisesti nukutetuilla marsuilla samoissa annosrajoissa. Tämä on vastakkainen tulos kuin ipratropiumbromidilla, joka on merkittävästi tehottomampi kiertäjähermon aiheuttamaa kuin 20 asetyylikoliinin aiheuttamaa keuhkoputken kuristumista vastaan. Lisäksi ipratropiumbromidin annosten ollessa pienempiä kuin 1 pg/kg kiertäjähermoston aiheuttama keuhkoputken kuristuminen itse asiassa voimistuu, joka vahvistaa sen liitosta edeltäviä vaikutuksia.
25 Samanlaisia tuloksia saatiin esimerkin 1 mukaiselle '···] yhdisteelle nukutetulla kissalla. Eläimet esikäsiteltiin • · '· ’· propranololilla, koska voimakas sympaattinen jänteys klo- • · • « ·. ·: raloosinukutuksessa voi toimia kiertäj ähermoston aiheutta- I I · V · man keuhkoputken kuristumisen voimistumisen vastaisesti.
30 Koetulokset osoittavat, että esimerkin 1 mukainen yhdiste : on tehokas, eikä toisin kuin ipratropiumbromidi katkaise • · · välittäjän vapautumisen negatiivista palautekontrollia marsulla eikä kissalla. Tämä vahvistaa yhdisteen in vitro osoitetun selektiivisyyden muskariinin M3-reseptorien 35 osalta toisin kuin M2-reseptorien osalta.
li 97469 15 Tämän liitoksen jälkeisten, mutta ei liitosta edeltävien, muskariinin reseptorien selektiivisyyden seurauksena keksinnön mukaisten yhdisteiden pitäisi olla hengitysteiden sairauksissa tehokkaampia keuhkoputkea laajenta-5 via aineita kuin ipratropiumbromidi.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat voidaan valmistaa tavanomaisin tavoin käsittelemällä kaavan (I) mukaisen vapaan emäksen liuosta tai suspensiota farmaseuttisesti käyttökelpoisella hapolla, jota on noin 10 yksi kemiallinen ekvivalentti. Suolojen eristämisessä käytetään tavanomaisia konsentrointi- ja uudelleenkiteytysme-netelmiä. Kuvaavia esimerkkejä sopivista hapoista ovat etikka-, maito-, meripihka-, maleiini-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, bentsoe-, kaneli-, fumaari-, rikki-, fosfo-15 ri-, kloorivety-, bromivety-, jodivety-, sulfamiini- ja sulfonihapot kuten metaanisulfoni- ja bentseenisulfoni-happo sekä vastaavat hapot.
Erilaisten edellä selostettujen sairauksien hoitamiseksi kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa hoi-20 don tarpeessa olevalle potilaalle tavanomaisia eri anto-teitä kuten oraalisesti ja aerosoli- tai kuivajauhekoostu-muksena inhaloituna. Yhdisteet absorboituvat tehokkaasti ruoansulatuselimistön kautta ja siten myös hitaasti vapauttavien koostumusten käyttö on mahdollista.
25 Yleensä terapeuttisesti tehokas oraalinen annos kaavan (I) mukaisia yhdisteitä on noin 0,01 - 1 mg/kg po- • · · *j tilaan painoa, edullisesti 0,1 - 0,5 mg/kg. Käytännössä • · · '' lääkäri voi määrätä todellisen annoksen, joka on sopivin • · ► V * kullekin potilaalle ja voi vaihdella potilaan iän, painon 30 ja vasteiden mukaan. Edellä mainitut annokset ovat esi-::: merkkejä keskimääräisistä tapauksista, mutta luonnollises- :*·*: ti voi olla yksittäisiä tilanteita, jolloin suuremmat tai pienemmät annosmäärät ovat tarpeen, ja ne sisältyvät tämän keksinnön piiriin.
97469 16
Vaikka kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan annostella yksin, niitä yleensä annetaan seoksina farmaseuttisen kantajan kanssa, jolloin kantaja on valittu aiotun antotavan mukaan ottaen huomioon standardi farmaseuttinen 5 käytäntö. Esimerkiksi suun kautta annettava annos voi olla tabletteina, jotka sisältävät lisäaineina esimerkiksi tärkkelystä tai laktoosia, kapseleina joko yksin tai seoksena lisäaineiden kanssa, aerosolina tai sisäänhengitettä-vänä kuivana jauheena tai eliksiireinä tai suspensioina, 10 jotka sisältävät maku- tai väriaineita.
Keksinnön lisäkohteena on farmaseuttinen koostumus, joka sisältää kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan sekä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantajan.
15 Keksinnön piiriin kuuluu myös kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan käyttö lääkkeenä.
Keksinnön piiriin sisältyy edelleen kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän 20 suolan käyttö kroonisen hengitysteitä tukkivan sairauden tai astman hoitoon käytettävän lääkkeen valmistamiseksi.
Seuraavat esimerkit kuvaavat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusta:
Esimerkki 1 25 (R)-3-kinuklidinyyli-(R ja S)-3-hydroksi-2-(lH-imi- datsol-l-yylimetyyli)-2-fenyylipropanoaatti • « · V.:1 öv"2 ^
v: 30 ^ T HN^N I_J
f Hffo ::: j -;> o
HaH’DMF X
fei ^rB3as 17 9 7469
Natriumhydridiä (10 mg 80-%:ista dispersiota öljyssä) lisättiin seokseen, jossa oli (R)-3-kinuklidinyyli-2-fenyyliakrylaattia (katso valmistus 1) (257 mg), paraform-aldehydiä (90 mg) ja imidatsolia (100 mg) dimetyyliform-5 amidissa (5 ml) huoneenlämpötilassa. Tunnin kuluttua seos jaettiin 10-%:isella kaliumkarbonaatin vesiliuoksella ja kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin jäännös, joka puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä, suoritta-10 maila gradienttieluointi käyttäen eluenttina etyyliase-taatti/eetteri/dietyyliamiinia (50:50:5) sekä metanolia (5 -> 10 %). Ensimmäiseksi eluoitunutta diastereoisomee-riä sisältävät fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja käsiteltiin suolahapon eetteriliuoksella, jolloin 15 saatiin otsikkoyhdistettä dihydrokloridina, stereokemial-taan 2-(S)-muotoa, valkoisena vaahtona (80 mg, 37 %, yhden isomeerin perusteella); osa tästä kiteytettiin myöhemmin vapaana (S)-emäksenä, sp. 128 - 130 °C.
Analyysi %: 20 saatu C, 67,49; H, 7,07; N, 11,69; C20H25N303 mukaan laskettu C, 67,58; H, 7,09; N, 11,82.
Toiseksi eluoitunutta diastereoisomeeriä sisältävät fraktiot yhdistettiin myös ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdisteen stereokemiallinen (R)-muoto 2-ase-25 massa valkoisena kiinteänä aineena (50 mg, 28 %, yhden . isomeerin perusteella), joka kiteytettiin uudelleen aseto- ; ; nista, sp. 156 - 158 °C, [α]339 +93,8 (c = 1 % etanolissa): • ’· Analyysi %: : saatu C, 67,30; H, 7,07; N, 11,80; 30 C20H25N3O3 mukaan laskettu C, 67,58; H, 7,09; N, 11,82.
»ti • · · « · · * m m • i · ie 97469
Esimerkki 2 (R)-3-kinuklidinyyli-(R ja S)-3-hydroksi-2-fenyyli- 2-(lH-pyratsol-l-yylimetyyli)propanoaatti
’ Λ Q>rO
r -O ^ T -> 0
NaH, DMF V
10 bi
Natriumhydridiä (19 mg 80-%:isena dispersiona öljyssä) lisättiin seokseen, jossa oli (R)-3-kinuklidinyyli-15 2-fenyyliakrylaattia (katso valmistus 1) (500 mg), para-formaldehydiä (176 mg) ja pyratsolia (265 mg) dimetyyli-formaldehydissä (5 ml). Tunnin kuluttua seos jaettiin 10-%:isella kaliumkarbonaatin vesiliuoksella ja kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla 20 ja haihdutettiin, jolloin saatiin jäännös, joka puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaatti/eetteri/dietyyliamiini/metanolia (50:50: 5:5). Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdisteen kaksi isomeeriä keltaisina 25 öljyinä: yhdisteiden stereokemiallisia muotoja ei määri-.’j tetty.
: Diastereoisomeeri 1 (ensiksi eluoitu isomeeri) (120 mg, • · · : 35 %)
• I
^-NMR (300 MHz, (CDC13) δ = 1,2 - 2,1 (m, 5H), 2,4 - 3,0 30 (m, 5H), 3,2 (m, 1H), 3,8 - 4,2 (m, 2H), 4,6 - 5,1 (m, 3H), 6,2 (s, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 7H) ppm.
•b' Massaspektri: m/e (MH)* = 356 .« · :’ * Diastereoisomeeri 2 (toiseksi eluoitu isomeeri) (100 mg, 29 %) h 19 97469 ^-NMR (300 MHz, (CDC13) 6 = 1,2 - 1,9 (m, 5H), 2,4 - 2,8 (m, 5H), 3,2 (m, 1H), 3,8 - 4,2 (m, 2H), 4,6 (d, 1H), 4,8 (m, 1H), 5,0 (d, 1H), 6,2 (s, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 6H), 7,55 (s, 1H) ppm.
5 Massaspektri: m/e (MH)1 = 356 Esimerkit 3-13
Seuraavat taulukoidut esimerkkiyhdisteet, joiden yleinen kaava on: 10 (C)1 -Het ' r«o HO j 0 (vC] 1 R ja s saatiin samanlaisin menetelmin kuin on kuvattu esimerkissä 2 käyttäen ( R)-3-kinuklidinyyli-2-fenyyliakrylaattia (kat-20 so valmistusesimerkki 1) ja sopivaa heterosykliä. Yksittäisten kokeiden variaatiot ja 2-aseman absoluuttinen ste-reokemiallinen konfiguraatio on ilmoitettu taulukossa niiden yhdisteiden kohdalla, joille se on määritetty. "Dia-stereoisomeerit 1 ja 2" tarkoittavat yksinkertaisesti 25 eluointijärjestystä pylväästä, eivät stereokemiaa.
• · • «« r 1 , « · • ·1 « ♦ * ♦ ♦ « ♦ « · ♦ ψ · *♦ ·. : : , i » . · » * · ♦
Il ♦ · ·
« I I
20 97469 n--1 O . 0 .
U *3 Mj CN
A · - 00 "H r- CO O v ·* in \
Cfl O *-c Ό ιΛ > v ·—· 0 v ·—< CN - CU m - :rt <-* z S z 0) ^ t! «- 2 ·* O z 0 cr> Ai co •H · ·. ro «H · - r~- •H n ^ rt O mv ^ co u \c > O r- <o V < > o V.
1 Ό O X I <*> vO ffi ^ U *“* —
*“* K W .« N , X
>c oo I m
•H ·' · CM H .«O
M rt «*> *-i ·*. M f» «o v 0)0 Ό L) rO 1) CN 03 ^ M 0) H N*K^JJrH v Ό o 0 Ά m cn » S n ΌΟ·Η in · U O »0 i) <u en m ·· - n top. ·· -«.n •Hi-tofr* u o t\ n k uo
M O H ° . -7 " B
H 0) rS^ *H 5g 0)0) *H -y 0 en mow sr M 0 01 «a4-1 >i 0) M ••rs|**0)*H >% '* M w >S u rt) >-> 0 X rt 4J rt tn 0XO)
rH en >H 4-i o\ rt en H c-ι ^ -M
rt co -C <0 o h o o rt rt rt _ en 0 -H Ή 0 rt O OHO) 0 rt U e)
<J Q T3 < CO <Q4-I < CO O
rH I
0) ·Η U M
•H QJ
(0 4J
:cd i-> 4J Mv O 0) •»H Ή 4-1 0 rt :rt >-> eo -H T3 •H MO) M 0) >
rt 0) -H
> 0 M rt,
OOH 0 0) O H
0) M H 0) Ό o) -54 «n •H 4J 44 o) en 0 o
rt -H S
O -H -H H
tai Q 4J H
• · · S s o sa z
M
* * * • · · o • · · .
• · · M
ö
•H
3 m 0) a (0
M 11__J
II
----—I
21 97469 αι o g) o G Ό G Ό •H <* N τΗ IN v.
rt n σ> gj in o» !/>«—< \ ^ :rt - ;rt O'
<u O' Z rt —· Z
4J r-« u
G -·' G Z
•H Z O' -H O' •H Ή <1 # · - v M <i v
-"“s rH S0 /-n VD
toc - prf G v ^ rt ». X ^ g) ό x g *x> g * *H » . - Λ »rl X · - *—l O X O' OH O O'
Ir* ~S M <T
Ή rH · - o *H rH CO o,
M rt Ό O M rt CO O
m Ό 1) > U -N Ό *4 OJ u o ' ai o o ,201° O O 0 I CO Ό «-> •S o Ό ro o in ^ n ° tn rt 5 .. «o to rt —i .. u o 7^·Η·Η—'MUmiHiH M m ijo0 Z O 0 I Z ..
Tj rt (U 1 -H ro 0) <U -H ro 3
Ϊ l-< Ai _ W «N M Ai rH M in 4J
C ω 0 ^ >> >· X ·· « O In to · X 4_l jj w ai «o to g m rt u ai to 3 00 <u
^ W In rH i~> ·-< rt W M rH U —> M
2 rt a> · rt rt υ *-> rt ai · rt rt O u) H-Hwp, g «o g *h ±j a q m (d
QW<0 <j CO «< Q tfl CO_< CO »J
In) * *n S U -3 •S § s ö « w Ä +«« nj »rl w m 7h x
H S rt O CO
b -H e» X
£ rt <n r X
•rl 2 H H
C rt 60 in in 3 5 S f t
ϋ * I II
rt o 3 « n 00 ^ X Ai • · «:··! - Λ .•s': f \ // “ §- * • · · • · · • · · ’ • · ♦
... O
: * s -rl
Ai <r M rt 5
CO
w I___ 22 97469 1' « « n
a r-> X X X ι/o'" E
>» ϊ - n vj —< ου ^ C o «v es.
1 °n e - «Τ' 1 0u-, e £ x ^ « n 3 ^ fl n ^ ^ a ä^ f- TJVO "a 1-1 r» «o ^
Sl -K. Cs| V-' V S| ^ ' Ό
»J. H \ N yj fH S. V—< VI
O rg · O <t .fnw aj n ^ ^ " _ oj n οίιτ» · li V ' S ^ I. , | s » Ή vc \0 /11 ψ~* ^ Λ £C ΙΠ »—I /*\ w v, ιΛ 2 X in r-ι X m r~- n M P- „ <0 P. 11 . u M OO.Kg « w« ~ e ^ r- S « ~ e χ x ^ ^ <u Γ*w „ + O <u m «^ _. «-> + „ υ oo <n v. ^ υ oo - - w - « S r? ^ V- <u ~ * 8 NSi ί u t « ‘ « "v E i '2 ' \ «* * ^ HD».) 2: _.** (u u *J ·* ** *- ν» ή S> e £ ^ ^ «e xcs^«-~.
o o 0 iH * . Ä ·· 0 -H
1¾ W O Ή — .t* Ή O ‘H p-, ^ *r4 m « » £ x * Ξ m tn ^ ° e: e: μ •pj td -rl O * * rt 4-1 -H O * 3= ^ 4-1 4J -hoc Γ! *^. Λί o e 52^*^ 3.
.piVioio) w ' d <u <υ ·χ « en 4J m e * * ,γ o. m ö - j··· v C: o, S, I «) -h g- E E ^ tn <u -h g E tn X w C m 4J o £ — '— a) 4J o X — —- — cu p-i»w4«f f _ 5 e vt m M tn -itsinjH i o —< ro g ie m h ' ° —· ** tn e - -H rt p v «. d. td -H td p ·ν t> td ^ —< Q > -—4 c4 <y uo O. SO> —4 cm ·« w jj --1-
I -H I
td o e td •H 3 β) Ή ITJ Ή <U T)
<u M
a Ή C
I ·τ· o N :d «N
o <U -t—1 <U
,,0¾ 4J td u td ~ -H x 4J ·!-] e 4J ·!-! 9 4J ς* o «o
Tj O f-j , i tn 0 *—1
4J -t ^11 U
« 3 ΰ - 3 S « 3 S
‘C « X cm'O M OM
M -HCV-tOtUCMe» S ^ ro ,/-, *-> a) -H 4-i <u > td °rs( td Θ tn cd 0
ö M ij rsP -H O C -H O
?. öo.ri^MtntuMtn
«JoC«<-l-H4J-H
3 w u S ° u · ° .. tdil^inajtdroa) S 0·5"*μ>·>μ ·* O 9 ° Γ4 4) -H CN O) w ϊ2 to ^ ' tnt-i—4 tn • · . .1 --- - - —---- - V·: • · • · · • · i * · • « · • · ·
u // I
a z : : : ^ • » · • · · I Ö ·
ti M I I I -H 4J
S«4Jtd4J4J-He«tJ I
0 CT) -1-1 td O 4-1 0) M |
-H Ή -H t-( e td «J :td I
win:cdMI>-i4-i(dt-l:td ' 3 cu u)4j H4JtH tn H 0
u m tnlfHlrH -H
Itu :td-Hntom>otdC4J
a tnji«>o»>o4JCtd 5 tnMtM>-itMiH-H3a
Mttdai-o-otuoid t3 h S <-< to -itnutntn 11 97469 23 - N » ,-„ «, f--. .--·.
X ~ XX
<r x —< ψ-t k - x - ^ e - — e e x >, ^ e >, w ^ — •n s—' ' m—) r—t -a rH ·" Ι/Ί :o — · !0 i-rae
•Hv c ·—1 y CL
r- · m tn CL f- » rn O.
gj CNCsiO- <y CM m Ό
C N 1 v. VO g V ·> N o »A
>rf ·—< <^> m m 1-h ^ v I r-i ac au t~ ^ oj »e ή 4_j II tn «1 ·—i 4_> M m Il <D CO - X g> C1-1 1 ^ i/J ^ ^ ^-vgmtA ^ ^ ~ ε x ^ + mv»--w+ ro «w- m χ I 1—< X | —1 tn w O 00 H vO s_- O 00 ^ tn f—I O V v> V CNJ Q N E ^ <y O <M r-1 O) υ rsi w r1·. \ •h · ^ \ 1h 1 ε 4J ·> <f 00 » E ^ 1 vO 00 k •H OI N v ^ q) 4-i m oj xcM^x o) x cm >? x o o β x tn.. gx tn..
Ί3 CO O 1 1HO ·- 1 »H
o)4Jcn o ^ ^ V) to o ^ vj •H CQ «H O X X E U -H O X X E 4-) 4J 1rl O m—«CMw ^ O Π h (N '— ^ »H V-i <U ^ 0>0)w 0)
CO 4J M · “ ^ CL U ^ 1s ' <T {X
>1|<D 04 E E 1«· CO d) Di E E 11. CO
m u 31 s—' " C-» π3 4_) ΐ V-/ h. nj iH^co z »cocox »co
COCNCd « O 1-H CM (fl (¾ »01-Hr~» CO
c •'•h xl v. "s. nj »h ad^s.K. (¾ <3 r-π q —«| CNi s Q --1| n sj N ;£ 4-1
O
Ή
U
03 cd Ή
U
cö >
C
0)
X
*H
0) 0 * « • · · • · · » · • · · • · · • · · 4-> • d>
X
X
• · · • · · • Φ « « · · • - - --- —- - .-- o
• · VJ
c
•H
M 3
Vj in 3 <D Λ! e jj i •H Π) i 0) M-) j W 1 l- l li 24 97469 o o * o * o cd O cd ro
•H Csl »p iH
β Ή * · Ö r-t * “ <u o f**) qj oo m ν' I v» | io m o ^ ***- o *· s <d oo <u o ^ M—» «MfMprH ·—* *—· 0) -H - - <d - M 2 2 M 2 2 tn tn (X . * · . p, tn »^fpr-Ntn —«n CO CO pi CT» CT> v-"' #. V s. 'w' Λ V ·*
QJ 40 »O Q) 40 lO
id ^-id - •H 2 2 -H 2 2 •—l C3 CM iti •H :ttj »" 00 -h :nl oo oo M cu ·-< f*> J_, 4) MT f» Φ M *. *. Q) p M 0) C 00 00 tue 00 00 θβ·Η »n in g -H m in 2 O -H > **Ί ' O -H .en- a>tn.y .. o o u cnji .. υ o u
•r-l-r-t Mf τΐ 6-.? MT
M o C 2«· O C 2·· •H 0) tu -H ·-* 3 Φ <U -H —1 3
en M C m O u MC tn UM
<u ·η . .. mu <u ·η >, ·. m M
>. M O 3 ΓΜ 4) MO >> 3 tM (U
.-H tn ,ϋί M 2 .M tn ,-| M 2 .si co erJ i—I eg cO σ> t/> ttj r—i ttjtocricn C*HcO nC·—ittJ ·Ηπ5 C tt) ^< cej cq> ^couu n > <3couu 2 e °
M QJ
M -H .2 0 M <- •H O >.
M ^ N
t: ~ m 2 2 ω cd Ή ~ •H cd $ 3 £ £ ~ > 2 - » e «»o ΰ T) 3 S « ° ^ O o ö ...' 2 « ω w • · • · · *· *· d <n|
• · u ^ I
• · · u , *. 'J r? e e ή «
. · · /z t( 3 te -HO
·.· · // .I m Ai en tn i—
m // m tn -H —I
a> \ 1 o) e 3 tn 2 \ 2 mow m .
1 '-, ^ tn *H o C
·. 2 S -H C rt . M tI
::: 31 a <υ Ai a <u 2 o ··· .H M τ-Η ·Η M <U I-.
... tfl 3 3 2 tu O tn >^ί·τ)ί^οΐΛ^Η • . ___________________
O
M
C
‘H
M
P
V ,
B I
•H i en w , 97469 25 γί :-: γτ“ π
vjD ^ CΤ' CM ν C
Ο % y-N r\ X O ·· s ν »Λ V
4-1 C-4 X X ^ *-* £ N nJ r-~ JC *-4 —t X ^ i cd - (0 \θ ·> ^ (¾ oo y-N - - <λ cd oov^ac^ > *s x tj tj ^ ^ <m x —t x *—* f—I V_/ N_y rH #—« «—< C « CO G * 0) <N - O f"-» v. 0) «M - T5 - C ·*. tn v *. so O G v X “U '«-y to ·
•H *—4 v—y vJ sj r*-> Ή t «—< v-y s-y O
nj - en cd m r-.
U 11 »n ·« y-N y-N 4-1 |1 ^ O ^ 00 CO
-H ( _ O y* X X II *H , «Λ ^ ^ ^ g
QJ ^ V X —t *-« 0) Oo w VO CL II
^y-sfN^ y-s^y-N. (X
n - ·. + nm ·> · y—s I ·—· *· * O V) pC 1 *—t ps * y""*» y> -|-
tj ^ g ^ ^-y S o-v^xrrrr X
—i O X w g '-y <N O X * m S
C> m tn m Cu O ·—» •H un m tn O- a> *H - - « ·*
Vj - ·> ni -» *> X. M - y—* ~ T> tr. £ 01 O) M en ·% vO y-'" S U ti X g >—y y '-y ^
i-> 0) X m x 0J X m w B
OB X - ^ tn ·· B X tn m »n Ό O - y~N y~> ‘H O ^ fN fn m Ή
<1> W O «*. X X * μ « O to V ^ v M
•H ·Η O—«X*-«*-«E n Ή o^-yfn-sjvoc^· *» *J O rn v-y O m ^ •h <u ^ ^ oi oi Q)
W Vj y-«* ~ Τί g <X CL ^ ·«* y—s y—, /—. y—v CL
X <u XI x g w w ^ 52 ^ cd -h x x x x w ^ L t n? v> r-·* ctJ lj 2C tn ·—« ~ es» cd rH w 5 mun· en en £ en cd cd i *· cni σ> o en cd y-». - en e -h d e - - ^ ^ « -h aa a: e -σ e e «
<JO #-H ^ esi <r <y r-- X Q -H <j w s__ ^ ^ X
C
4-1 -H 0 4-1^
•H O CN
4J d 4J y—s cd *H w m cd »H x •H cd X un μ *h ..
cd u-ι o o > cd cm m μ u e öo ω o a) o ^ un T3 4J o n-'
•H cd «dj 0) 0 o X
^ O H O
0 μ w o»
M Νί I X
• · • · · • · 4 « · • · · » · · • · • · · *z ^ s λ ni T s \
m \ JJ
• · · §
• · · X
• * * i < r * · · - • · ·
• O
. μ e
»H
μ ^
01 B
•H
en
W
1 ------ - - - ^-- ii 26 97469 I 0 4) OI *s <U ^ Ή ^ e x n x x
0 co E <U oo E
to χ- Φ *-» •h i 1 e o o e oo •H ^ s 05 —' v ι—I «Π ·Η
ίΜ· t CM
)X V oo -W X 00 4J CN X · r-l CM χ <u in o >, in o Θ N >i N lx
In) x n 4J x m to C ·—* a) ·—< *—%.
O X II e X II
nj ·υ n >-i I il —I
·'—> -C . · Λ n , · --x n) to X E + nj v-<j E +
In) E Cl. X a) C '-χ E cl. x <t > ηχ^ο. X ·ηΟ η χ> η. χ —I χ^ iJ —4 x^.
« π) U cm IX Ογμ^χ —I c Q X X <u -<tn) Q X X 0) ¢) υ n IX \ (0 unix \ •h 05 e ·> > e tl-H xxx (N| x.x 0)0 N^xE (0 N^x£ 4J Q) ,14 XXx-< -H C XXx^ ΟΒΉ X n .. MO) X Ό Όοη) -ϊ Ή <u w <.,-1 4) 05 > O-x »-I 4) ·Η Ο χχ J.
•Η ·Η O E n 4J BO Ο E Π ootfl n — I Μ o A! η χ^ I jj •HOJO X' O 0) <UrH x O rn 05 μ 4) Ox O. Mtl) 00 x rv >i # in ex) x ό o) <u> Xx»o tn >l4-I X n ¢1)4-1 X C4 ,0 i—I 03 C 2 I x 05 0505 Ζΐχ w
CQ «11 · W CTj O I /-s iA
C-H-H MxX ¢0 -H<U XlxX nj X Q l-i ·—‘t CM ΙΓ5 X Q 05 ·—4 INI 1/5 G n l-1 Ή ^ 0 4-1^: ‘H Ο ** - « H K £ •H Cl) ^ « μ -H /r ^ CD ^ n > 2 ο
C M . Z
a) o + Ό 4-1 „ *1 •Η π) n >-
a> S Γ3 *T
° y I
O s-ι pc « « υ ° • · • · * * ·« • · • · · ' '1 <u u /Βχ-^*
1 <'J
• · · 2 « I « · • 4 · • 1 — - — --- --- - --- • o u Ö
•H
M OO
a) !
- I
w !
It 27 97469 o
M
<-> o'-* o nj rt o %. > •d 00 r- 0—1 ^ tfl St 0) *H · ~ - ^0 m cm
op. ου o —I
O m _, ,/J r« o M K O —i cm ·> 0 « cm ·. o oo -1¾
4J to -J _ H —I
wc , oj ¾ a) — ^ 4-t · o —. o ., wo. ·« vo wc ^ to —I ·> 1—' -H __ r-~ in CO Gn ·· Ρί tfl « 1 X 3 ^ C m - :2 in^ w « « —I C ^ 4J cm a) ·>
•Ha) 33 -H -H VO
M 4J W M tO — O' 0)C X O D Ov 4-> Ο ·Η ~ rH O ttO CTl cn O0-H 0C «m Ό Ο -ϋ _> —Τ’ O :ce cm cn « d tn · <-) to d ·· m Ο υ H -H 10 6-5 -HU 6-5--0- ^ o e .,* r . oc u»·· •HDD Ή _ D ·Η ·Η M3
W M tO 10 33 , M -H W PQ 4J
>D'H >- · “J ^ D^i Pn ·· m 4->
> 4J O 3 JT* M Pn 3 cm D
iH tO Λί —14-1 33 ” tO Π) —I 4-1 PC .M
tO cd —I tO tO r| tOC O tO OH
C Ή tO C tfl -HD C to CM tO
< Q P> <1 ΙΛ u z QW <WO,J
•u
O
Ή
P
CO
nj
•H
U
cd > e φ
XI
•H
<u 0 e , " ---• · ·
* ·* I
• I 0) *> θ ·» • * · /-\ *h <d d ο) o ί to m t 0 —I t-ι x: o
3 --- .—I —I 4-) O —I
... M M in « to tO to .·; mcoicM>>>D« . , a) -H to 3 to o 4.) // i s η ή u ^ toin D D // Il O O I -( 3 cm
n: S-( II Ή Μ ·Η o C C to CM
1 \ " wja-tto-Ho-H
cc ' 2jii>,4-i-H.ta«.
... — — cd —- Ps id 4-» to -Si · r-
··· M Dm4-)-H4JA!—(MvO
.. JJ M^0MD 0 3 0 0v ; ; ; * tn 0 4.) 4-i·—)-—i dp—( • o u a
•H
M Cn U OJ 0 •H W
W i _) 0) 28 97469 G r-> o>
O O
Π3 ^
fN (N
·—« «-4 <υ t! 55 Ä
G
•H r-. r-.
^ 00 00 G ia m D ^ G Ä te
•H
O
O r*i »H sj G *** > <y ^
tA WA
O U
cg
•H
M
0) O •P Q) O
o g w
^ O 00 CO
<u tn —i .. n 'i Ή 6-8 0 “ ° I <r 3 'H <U ·Η 2 4-1 £2 Vj o tn e» .u O <U CO ·· cm tu
>> *j —i >1 3 a: M
^ tn ή u tn 2 nj · co ta «si rt
H -HO, C te l_> I-J
<1 o tn_< cm_ Π)
\ 4J
•rH OI
M S
0) ^ 4-4 CNI 4-1 u
4-> esi (J> W
2 (U 2 •H *H ffi
te <U rt -H
Π) (1) tt) 4-1 t* e u u
2 O O ttJ
<b tn 3 n) > ·Η tn 4-1 o tu e tu -h tn tu 4-i >s rt rt •O 0) 4-> Ή 4-4 •H 4j >, h tn 2 tn tu >, -h >* nj 4-1 is Γ-Ι 0 -H -H 4J o W Q ^ <u g • t — - " · ' . i , ... .. »mmm ' ------ —-—
# I I
• ·· I Cd I
* I I * M *H * • · I W >> O · O cd · · * «* /^n ·Η aj (0 «O /-n '*—) ^ M r-·» * · G co 0 <d aj >-) o σ> r-n ojvo
,. « ^ I H I G W Nf *« D G
·*· .. iA <t Cd *H O ^ :cd *r-> *—i V* £2i«>'AV4(n*^r-i 4J /W o’d^ W4J4-.0 ,-,30.
® Ä .2 0 « -H co I (Tjtu « :rt 4-> <u o
* « / / ,| £ O -H i-H -O-J«äÄ-4|04J-C:O
1 ω—(/ 2 4-i i o e . -*. * \ l| -O -rl W -H <N <u> \ ~ SiH4J.H«te-«w3tt).
··· 2 Γ, ^s >s rt 4-1 .—t 4-1 4-110 0} M tno ··· se io>s-H4->itna)oo c torn ill * jts^4Jp(U.H.r-ia<J'a)C304 . _^ CO rt 4-* 4-4 tH t-H <tj r—4 gotncsl ‘. o ~ u e
•H
M
M o
qj *—I
0
•H
CO
ω I - -___ 97469 29 <υ e κ ν ·Η ^ ^ ν. π3 χ e ac m γί w —· " —· E -XX OJ »r»
4_» -CO E
>, x d E ^ W
.£ CO m *· - *H ^sj r—J EE “H »O'
•Q «-< - O' S^/ ^ N N V
• E n S. «4 £ M »-/ sj ^ · C CM^T c- (U ^ v ^ f“-»<D ' -v C"· 0 «—« O ->J *-- £ ΓΜ-s^-n
•H ·>* · <t *H %, *-* X
rt II N ^ O —« Π —« II
2) ♦ v ^ II ^ — H II - X~ 0) v -· .'-'Π) I _ · TJ 4 n <ί 4- > '-Ο ε ^ ac n n ~ pc -< -— 3c 1 —< « Ä -O £ | noo w
u ^ H ' V^· r-4 N V
_jQx E cni u -. -j- α» υ n ~ i/-\ CX 01 On \
H «Λ CO \ -H O E E
l. ~ - m *- Em -nc- m N e « <r n a» -<-vn:{x US ac^v^ x a> n cc —« οα χ -η .. α re «-» n
-Td o n -T — -rl O X -X -H
Q)tn O -- V 3C μ 05 ~TJu-> M
H -rl o n r-> g u-H O E —' <->
Un ni — ^ O O — — rK
•Ha) v— σ>·-- 0)0) n <r E <u
0) U puM ^ 00 ». w EX
Pn a> ai —I x — v- cnoj -. <r w tn u X .-< f~~ rt -u oil m o rt Ή en X %r* · toin ac < - ^ w CTJ tri I ~ <T —· eno) Z Ό ^ l~~ 52 e -h a i E - rt n sd *. ac < 2
H3Q »—Ί CT — <f f~- X Q —| N N N X
u o
•H
4J
<Ö
ciJ
•H
M
nj > e 0)
"O J
•H
<U
o /r : i I i • ·· i | «u β en • * i en o <d * l o d • * ro <u en r-
t 9 ·« dCO-tfÖaMOCOdd-H^vO
- · ro ,ijw#.rHI«ucno<i)^<0·^ • * ® McnuOCNn3^-s|4JCN0Or^M^ • i* o v w o) l »> > m ^ tö *n iH <u v i. N , χ m -h ^ ^ + m . ^ s « * ~ I /g o 0 i *h n n ^ p oo ·» m o ^ I // il O -H tH * OI VO :c0 * oi
x * \' Il 4-J J-It-H o d «—< cdPOCTViH 0 0 r-t I
. · \ '1 Λ3 xi >, en -h I u _,ημο) ... * \ z (¾ I >~, u -H -H tn :njuxl« ... Pc *—^ * a) '—^ rt m ιΗ ή E * E rt o o
·* * MiO O-Η U >.rH ΟϊηΙιΗ p> UT
** *: w M M « Pr O x: O 0) 3 rt CN
iti *naiUua.«)On|uii! o)cH
« ______________ ____ I ----- _ _ _ ___
O
U
d
•H
^ I—I
U *-H
1) a *rl tn ω 30 97469 *— «-4 v V.
«-m ffi . \o <j ^ vO ^ ί^ο m r- Ο /'“S /*S Φ ^ ajä-xä ti —·
<-C fO £ »H iH C *—4 <—I
nj '— *H «. v Π) «* *H 2 2
> -o oo -a E
"W *s ^ s»/ . « VN
C ΓΊ 00 C vO <N
1) O' I ·/> O' r- <U o ·—»
c <N ΓΊ -, -J C V V
•H O *~ — -Ϊ "H VO vO
¢0 «s -» n o -, *-* M - ^ 2 2
rH ·» ·. /"N g *—n t“H
Φ ^ ^ Ä O. + ^ «n ·Ν ^ ^ Ϊ Ä h (x Ä ^ w-> ir> f*» <i h 3C m I -t ^ ^ O I υ \ U - ·> T3 tn O tn m «-» OEO^r1) οι ^ ^ m m O w w \ I ^ •h oo ·» e ,rl ^ ου U * to N ^ E ^
0) N «*. - ^ w 0) I
ϋ οι a: —* <r Q
Οβ 2 . - m B ^ O O ,-1 - ^-- Π ή O u, o -i 2 -< r- ti o· ^..
j O n _I ^io· .Oil •Htu W- -, 0)0)0. ·Η 3 ® n ~ - X) OMW W 2 ^ ® Od 2 E '—2 ϊίΗ , 2 0 , fsj dJU*. >> 3 fsl 0) ή m 5 U-» to to o> .—i .u —. ,^ 2 π) i - cm <r - come njn) rg to
C»H ϊ Tl fc. < C 03·Η·Η C <d fM dJ
Q t—4 \-/ n <j IS Q dJ w t-J
4-» 0
•H
4J
ed cd
*H
u ed >
C
01 Ό •H
0)
O
··’ I 1 Cd I
,·. : ^11 4J A! -H
··· ,ft i * w o cd /-^ Ο π3 · · ·· ^ ϊ /-n n ·η to I ^ oo ^ μ r> : · : S w^wr-irHI* · a> * 3 CQ O' ... ϋ \ , Y 2 I -H > in *4-10) »—I ·
. . · ffi \ // ll ί ·Η H W^COCQ -'tHDS
• · · \ \ // II 5β>>·ΗΓΟΙτΗ -h :cd 4J 0) o • w )-</ II ioKrH Ή t—I -00^X10 / \ « tjMOOCr-IOB^-IrHrtUr-ll / ' -5χθΜ·Η>,0)0) 0)> ϋ δ "imw^i^wxi-wsoj·' • S 2 Γ^ΟΟ)*-)ΟΟΙΟΓΟΟ)^ΜΟ ; · · * m ο ·η 4-> ο ·η me to m
.1. j-^tnuoiMnoooic atN
... ·*Ο·Η444-ΙΟ4-)Β)Γν|Β010ίΝ ... — -— - ..__ --...
• · · o • u e
»H
j>i P «Ν 0> 0
*H
W
w 1— I! 97469 31 κ I CTv ·. ·—« CM y, N fl S v *s V-/ H r-l ΓΛ ^ CnI * /~N · Π « - ·.
3C CO v. E
>s so ^ <r ^ aina •>7 -· i Λ in a r; - - σ' J_? •o E - ^ ~ ^ ~ -a c a: —i w «-i ίί TO n g tn Π „ . ^-s · 3 CONtO'
ΐ) o ~ -a rc E .2 v^*-E
2 E Dl S O CM <ί ό 2 Il '— 0-2 1. / —i» j_i h «»n jU Uo oo tJ ~ φ . £ p v- ^ ·*. ^ w se ϋ uj ϊ s n m —« n m 1 —tt ^ CO l m «·
O ^ ^ S - ·—« ·. 1 I^N
^-* Q^ac^e fs, u e e ac T1 ' ._, o H ^ ^ k /N n , VO 4Λ *>
<u o — e rr " - -L ». E
*· 2 ac a: — --< c- 2 n m ό
o g x m g Ä I
130 cm - - « X - fN ·—i OM O-'.-O'-' 2 Ή -H o E n w X .2 O X <t r-~ oo ms_L en 2 o <n H a — - <t 3 n - >*2 od-x<tE s cd e * * >s ^ X — sO ^ 2 X w -« —i a s · ' «s 25 i <~^ ~ -— —· rH > CM * '
5 ä M - E K ' .5 d ' E E
^ *—* —t <V_>· ^-4 f-» Q ·—fj (VJ V-/ *w» u» o
•H
u td ns
•H
VJ
td > d «{ 3 ! o o a · ·_______
·*· : III
·. *: I I I O I <U -H
. , mivrmoteH0«e«e·· ...
• · · (U ricOCN 01-11^ t->l-sO>-IiUsO
' S I, CC ^ » iH I <t M CO ·ι-| 3 M Os .·;·. o . ,£ 2 m --iins^«u;3os -ι-i ό . . · S . / m 2 I I > LO <N O 0 s£> * • \/ Z — / 7?·η·η s-c « m <u :nj 3 0 « *-* X /. TT .2 0ιΗ·ΗΓθ—i-H^CMrHw Q)Ol
0) \ // Π O ►, «H I r-l n) CM .-I O Z O
* V Τ5Μίηο3·ΗθΧ-ι:π5ΐοο-ι| • · \ z cSjaotn-HrHtnl B > ... M Z 2 I 30-H>s4JCM3i-l3rt ·.· · Μ 2/--^Λ3θ>.3ΜΜαι^αιο k ino-H-uo-Ht-i u win
.*;*, ,.s_-o)>-i<u3oort(uc3cN
... i‘m*H4J4J,o4Jco.i4c:otocM
• _ - - - - --
« O
VJ
d
•H
, M Λί M _ <D ^
6 •H W W
32 97469
Esimerkki 14 (R)-3-kinuklidinyyli-(R ja S)-2-(atsido-lH-imidat-sol -1 -yy 1 imetyy 1 i) - 3 -hydroksi - 2 - f enyy 1 ipropanoaatti ' Öy .Λ.
f-° i=j· "iH· Π.» o _p m |
(CH 0) DMF f * R ja S
Θ φ
Otsikkoyhdisteet, joiden stereokemiaa 2-asemassa ei määritetty, valmistettiin samalla tavoin kuin on kuvattu 15 esimerkissä 2, mutta käyttäen 2-atsidoimidatsolia (valmistus on kuvattu julkaisussa Tet. Lett., 1523, 18, 1975). Diastereoisomeeri 1 (korkeampi Rf-arvo ohutlevykromatogra-fisesti) on valkoinen kiinteä aine (60 %), sp. 136 eC (haj.).
20 1H-NMR (300 MHz, (CDC13) δ 1,2 - 2,1 (m, 5H), 2,2 - 3,0 (m, 5H), 3,2 (m, 1H), 4,0 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 6,2 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,35 (m, 3H) ppm.
Massaspektri: m/e (M*) = 396.
25 Diastereoisomeeri 2 (alempi Rf-arvo ohutlevykromatografi-sesti) on ruskea öljy (67 %)
Hi-NMR (300 MHz, (CDCl,) δ = 1,2 - 1,8 (m, 4H), 1,95 (s, V-i 1H), 2,7 (m, 5H), 3,2 (m, 1H), 4,0 (d, 1H), 4,2 - 4,4 (m, 0: 2H), 4,5 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 6,2 (s, 1H), 6,7 (1H), 30 7,05 (m, 1H), 7,35 (m, 3H) ppm.
: Massaspektri: m/e (M-N2‘) = 368 • « 4 • · * • · · • I · I! 97469 33
Esimerkki 15 (R)-3-kinuklidinyyli-(R ja S)-2-(2-amino-lH-imidat-sol -1 -yy 1 ime tyy 1 i) -3-hydroksi - 2 - f enyylipropanoaatt i
K N, NH
ÖUA
\=j \=j I ?“° f C-0 HO | Pd HÖ | TO - ^ £ * (R ja S) Θ '· Θ MR,s) 15 (R)-3-kinuklidinyyli-(R ja S)-2-(2-atsido-lH-imi- datsol-l-yylimetyyli)-3-hydroksi-2-fenyylipropanoaatin diastereomeerit 1 ja 2 (katso esimerkki 14) (400 mg) hyd-rattiin erikseen etanolissa (15 ml), joka sisälsi 10 % palladium-hiili-katalysaattoria (40 mg) huoneenlämpötilas-20 sa vedyn paineessa [344,7 kPa (50 psi)]. Suodattamalla ja haihduttamalla saatiin kaksi otsikkoyhdistettä amorfisina valkeina kiinteinä aineina; näiden diastereomeerien ste-reokemiaa 2-asemassa ei määritetty.
Diastereoisomeeri 1 (korkeampi Rf-arvo ohutlevykromatogra- 25 fisesti) (350 mg, 93,6 %) ^-NMR (300 MHz, (CDC13) δ 1,2 - 1,8 (m, 4H), 2,0 (m, 1H), :·**ί 2,4 - 2,8 (m, 5H), 3,2 (m, 1H), 4,0 (d, 1H), 4,2 (m, 2H), * * 4,7 (d, 1H), 4,9 (m, 1H), 5,8 (s, 1H), 6,4 (s, 1H), 7,0 -: 7,4 (m, 5H) ppm.
30 Massaspektri: m/e (M*) = 370 ; Diastereoisomeeri 2 (alempi Rf-arvo ohutlevykromatografi- • · · sesti) (310 mg, 84 %) ^-NMR (300 MHz, (CDC13) δ = 1,2 - 2,1 (m, 5H), 2,6 - 2,8 (m, 5H), 3,1 (m, 1H), 4,0 - 5,0 (m, 5H), 5,8 (s, 1H), 6,4 35 (s, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 5H) ppm.
Massaspektri: m/e (M*) = 370 34 97469
Esimerkki 16 (R) -3-kinuklidinyyli- (R) - 3-hydroksi-2 - (5-metyyli-1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-2-fenyylipropa-noaatti 5
Me Me
(QL r «"S
rfM..
« 1,0 i _v?_> " l Θ 15 ( R) - 3-kinuklidinyyli - ( R)-2 - ( 3-bromi-5-metyyli-1H- 1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli )-3-hydroksi-2-fenyylipropano-aatin (katso esimerkki 9) (1,2 g) liuosta etanolissa (25 ml), joka sisältää 10 % palladium-hiili-katalysaattoria (120 mg) sekoitettiin 16 tunnin ajan vedyn paineessa 20 [344,7 kPa (50 psi)] huoneenlämpötilassa, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin jäännös, joka jaettiin 10-%:isella kaliumkarbonaatin vesiliuoksella ja etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja jäännös kiteytettiin haihdutuksen jälkeen uudelleen 25 etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä val- koisena kiinteänä aineena (0,72 g, 73 %), sp. 194 196 °C.
• · » · · *! Analyysi % : • ·· V : saatu: C, 64,76; H, 7,11; N, 14,77; 30 C20H26N4O3 mukaan laskettu C, 64,85; H, 7,07; N, 15,12.
: Esimerkit 17-20 • · ·
Seuraavat taulukoidut esimerkkiyhdisteet, joilla on yleinen kaava:
II
97469 35 -Het HO ¢-0 0 saatiin samalla tavoin kuin on kuvattu esimerkissä 16 hyd-10 raamalla sopivan bromia sisältävän kinuklidinyylilähtöai-neen diastereoisomeeriä 2. Yksittäisten kokeiden variaatiot on ilmoitettu taulukossa kuten myös lähtöaineiden yksityiskohtaiset tiedot. Analogisesti esimerkin 16 kanssa tuotteet ovat stereokemialtaan (R)-muodossa.
• · ♦ · ♦ • · · » · • · • ♦ · * · ♦ • · • ·· • · · • · · » · · • · · ·1· · 1 • · 1 • · · 36 97469 Π—'—:-1 - X V.
Ε Η Ν Ä Ν Ό /*Ν ro -kw »e ro ro s οο u « ·% ·.
w ^ g tc w ΙΟ O m «. 00 w ^ n ro
Ή · tC N
G <N r- N
M ^
CvO <, e ,-C +~ ^ κ w ac ä n n (N x r—I | vJ v_s U rs| s.
Ω «> "? E 0)
Un w \
- E
O k -.
4J N ^ Ä *- 11 e te te ^ ό o «e £ ^
O rt - · -H
5 > o - -o ~ e m .Ϊ o e ^ ä o. 4-> "η m v.^ —. ex Ai •tj <u w ΓΊ rt £ C * » ^ Λ ϊί ·Η K -- <7 E in to C rt X. cj ^ r-t rt •VW Z I to
. rH i VÄ /^> rv| -· CO
2 <u ad^K^trt cd .¾ Ή ^-1 io w s +j o
•H
4-1 <d cd
•H
U
cd >
C
<υ T3
»H
(U
O
* • · ·
• * - '!« .....- ' - S
: *.: o • · r ;*·.: m • · Ai
• · oi M
:-: : * . % \ 5i Ή v_// il s :.:.: « z^z 5 ... * | rt • · · I k>
• · * I M
• I
O
u
G
*H
M r- U »-h 0) Θ
•H
CO
M I_ I! 97469 37 o ‘ * H w *—< «s /-S to te ^ te
mx—» ^ CO
m o» v - - X r^ u * *o *-* ^ e w v
CT> N Ό I
«- o\ «, s-» ro o>
O S. >J ON
CM 00 ro
H - «*. E
v ^ -» s-^ Il to ^ x X M - n ^ - r~- '— v + n w - x t- x -(.^-. * <u <j r4 tn « v_-> C D ^ · ·> '— h υ «n to -o x <u
Π) I ^ rl N
_ ' 6 :rt N -v -i vj
<U X —1 - E
4j M X r-> -j- ^ O a ··
-ö -rJ O ^ - - O -H
«.•H OX^^-nv μ .Id r") rt X X f- 4-1
4_ι _ — —· —· M
._i e v - · ai tn Jd g * * g ex f^C Ci ^ E TJ X O. w ►-•h X —' —- —> ex. rt r-T 2 Z «Λ (Λ (H^, * ro m ^ ^ crt βΗ Cm --'-'-EX rt <3 rt —4 o n <* w —< x e i ® Λ :rt ^ ti x S & o
4-1 00 5 X
0 03 ^ e1 - 3 « > rt -t □ Π
•3 ‘55 rt X
P W ‘H O
> S 2 S
e « g» U
3 "Hei 1 i o % ^ •g ·§ μ γη οϊ Μ (2 60 « ~ : *. t --» • · *—· • · -_1 : *.: 5 • · 35 • · · Ν. α) I VTl 1
·. \ Z O
S . . Z tn ··· I 4-1 ... I rt ::: • __w_ o μ e U 00 0) —t Θ
•H
<n M I_ 38 97469 ΓΊ •s.
0 ' ' “ ^ _ Ό~ x ä x S ^ ™ c: -h k - * * ΓΊ ! li e e
esi E
rn σ> trs «n w ζτ> ZL ^ ^ rJ ^ ON ·«» ^ n . v* -
p, » - ^ M
« O Ϊ « . . _ «"< tn *-N E + m ^ -4 a: a. a Ϊ ™ a. x
Suo ” o - e - ^ ro u m w g a 4) •J ' m m e ” N ΓΊ — CT< u C 5 " ^ .*~ 01 o m x ^ ^ « 5 g g -h ΰ c ro a u-ι a <~- £j •H (U ^ O —< MC _- ' rt ^ocd'-’^-oa •—i W m rt i—i z tn
Crt.tsir~-io - tn <J > S" r- _> j~ ε n) —‘1 —1 Γ-4 <T ^ c 1 <υ Ή :n) i—I 4-» O) u rt >, 4J öO :rt o rt M +
•H M
4-i -H n) m
ttj 1—Il—I t-H
Π) t4 H o fe'S
•h m co a M -H U m rO C«-l > *-» rt rt a
*-J U G I
C rt 60 -H | rt 4-1 O 4-1 -d tn 4-> 4.1 cNi
•H Ή rt C
rt ό s rt a M -C O c o o c i-ι m rt ... « o, a! <u a « · ·
• · · CnJ
* · t-H
.*· I Ή *· ’: 3 .*:*. oi m ... s tu * t , 0 ,.·. i K1 : .:. tu iz m
.·:·. E I S
V · I ^ * v—'
O
M
d •rl
^ CTn >-· -H
<u 0
•H
CO
U3 I_) ii 39 97469 <r * v.
* JE «Λ h ·- m υ a: 3 fl * X r-~
-£> E N
O 1 s-»» *· H ~o - /-> ^ vö e a
1 v 'w' N
oo n n *<t s N —t o o - v g <r ‘—I <—' v-/
II X II
* ΙΛ ΙΛ *· U"> Λ iX) y-s H · /-\ tn ^ - tri χ. E + n E r< s a se
m CX X
5 u ^ S a o e «-* ^ h υ ~- —- x x at
10 N N ·-· S
n, ~ i tn E
•to M «M <M
2 DC χ ·χ E «« *j p x n w ^ •§3 ° ~ 3 e s s ^ « x> G fn tn ^ T| Q> - — ^ ® S, .S cd -rt E DC Se g* K o g
rt 3 i * - * S
5 g o .^3 J g
I I
O 3 u «-< ^ 0)
•H
r-H C rn
<U <D O
<i) red <u 4J Ö0 4-J r
O cfl u vT
7! ^ 5S cm ^ ·Η ;cd u 2 Ή rM la tn 'll -rl ^
•rl <n m rn rJ
M t—I \ ·· 2 3 H O m r· 4-1 rt cl X.
xi -H xi cm C ai n uj 0) x» rt rt \ o ”2 tn M e u m •rt -H ÖO -H < rt -rt o XI o σ »rt XI XI xl |/1 o il rt e ω , . W Pi B ai ft » t ““1 rr • « * · · • · * • · • .
1*1 e ^ • * » • · • · H) dl d • * * S S g - VI : ... j- xi .:.’ , rt I ^ .··.'. I ^ ... -- o
M
rt •rt Λ! O μ cm ai Θ •rt tn w 40 97469
Esimerkki 21 (R)-3-kinuklidinyyli-(R ja S)-3-hydroksi-2-fenyyli- 2-(pyratsin-2-yylimetyyli)propanoaatti Ιο TjQi /ly i . (..si ICHt0).· ** Γ0 10 .A. DM F f * (R, S) Θ φ (R) - 3-kinuklidinyyli - ( R, S ) - 2- fenyyli-3 - ( pyratsin-15 2-yyli)propanoaatin (katso valmistusesimerkki 5) (300 mg) ja paraformaldehydin (60 mg) seokseen dimetyyliformamidis-sa (4 ml) lisättiin natriumhydridiä (29 mg 80-%:isena dispersiona öljyssä). Seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja se jaettiin sen jälkeen etyyliasetaa-20 tiliä ja 10-%:isella kaliumkarbonaatin vesiliuoksella.
Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin jäännökseksi, joka puhdistettiin kromatografoi-malla silikageelillä gradienttieluoimalla käyttäen kloroformia ja metanolia (0 -> 10 %) ja ammoniakin vesiliuosta 25 (0 -> 1 %). Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutet- tiin, jolloin saatiin otsikkoyhdisteen kaksi diastereo- • · · '* meeriä, joiden stereokemiaa ei määritetty, keltaisina öl- • · jyinä.
« I* V : Diastereoisomeeri 1 (korkeampi Rf-arvo ohutlevykromatogra- 30 fisesti) (65 mg, 40 %) : ^-NMR (300 MHz, (CDC1,) δ = 1,2 - 1,7 (m, 4H), 1,95 (m, 1H), 2,4 - 2,8 (m, 5H), 3,15 (m, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,75 (d, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,95 (m, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 5H), 8,4 (s, 1H), 8,5 (d, 1H) ppm.
35 Massaspektri: m/e (MH‘) = 368 |j 41 97469
Diastereoisomeeri 2 (alempi Rf-arvo ohutlevykromatografi-sesti) (40 mg, 24,5 %) 'H-NMR (300 MHz, (CDClj) δ = 1,2 - 1,8 (m, 4H), 1,95 (s, 1H), 2,4 - 2,8 (m, 5H), 3,2 (1H9, 3,5 (d, 1H), 3,8 (d, 5 1H), 4,1 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 7,3 (m, 5H), 8,4 (s, 1H), 7,5 (S, 1H).
Massaspektri: m/e (MH*) = 368 Esimerkit 22 - 25
Seuraavat taulukoidut esimerkkiyhdisteet, joiden 10 yleinen kaava on CL— 15 II/ f° έ° * (R ja S) 20 saatiin samanlaisin menetelmin kuin on kuvattu esimerkissä 21 hydroksimetyloimalla sopiva kinuklidinyyli-lähtÖaine. Yksittäisten kokeiden variaatiot ilmoitetaan taulukossa samoin kuin lähtöaineiden valmistusesimerkkien numerot. Diastereoisomeerit 1 ja 2 tarkoittavat vain eluoimisjär-25 jestystä pylväästä, eivät stereokemiaa.
• · * • ·
» · I
« * · » · « · . I · t i % p ·
• H
I I I • 1 • Ψ · I · » • · · t » · • · « I « · 42 97469
- ·. CO
^ TJ
Ä X ^ W
vJ ·—* ' Ό :nj
E E 2 co" U
to w w M C ...
•i—) “ *H vO n? .—i C -H o sr :o ^ v E 2 *. v.
r-< ro w n _ _ C '. Ö <-1 —· 0) r^( . to . . o) .
G Q —4 E 00 C 2 2 •H 1-4 X *. ^ vO *rl tO “"»'ί ΓΟ O ....
4j II uo ^ vO vO
rH , * ' 40 II t-l «n oo oj e C •J’" rt — ->
r-' '-r X r~ _j_ > vOvO
P _ W '—S - - i 7~i 00 ' · 2 i u 22 O - .~s g 2 η .—I Q rH "G 2 O. s_. tMLO · * ·« υ 1 ΓΜ O. (SI ST s) •h α)·Η^-ι <n»o
Li ν *· ^ *s^ Li n rt 2^^350 rt i oo oo
udjXoO'— rH 4j vOvO
o E Σ ' ·· B <f ~ -s
TO O _ ~ —I ' -H o γη υ O
ai tn 2 * Q _ *- w M to —* •H -H O rH 2 r~ --r υ »rl 6^ r0 uo'"1'"4 Ai O · O·· •rl 4) w * '*-<4) 0)0. -H ro 0 tn m .E ' C; •'O. o tn tn 2·*-*
>.4) 2 ·— "O 2 0> (Λ 4) >S ·· m 4J
>. iJ X s^ ·—e Ct) 4J >s 3 (SI 0) ,h tn 2 to 'tn tna) ή u χ a! et) n) iOist.^~.(n et) G et) et) _. tn G *H 2. *s v E 2 et) *H *rl O ct)es|tt) <;q —i —.ro — rn g Ort <! c/)u«-< 3 :rt
O 4J
o tn
4) -H
o ti e •h et) :ctj O -ro :ct) ^ ct) tn 4) -H C 2 4J tn G Ή "Ho O -H -H )J 4) •H tn o c 0 2 4J 4) 3 'rt 3 "-.
et) 3 O -rl o ct) 2 o rt ή ω •H c4 *H et) c4 2 O Z B U -rt 2 et) o MH ^ r-s > ct) io to et) o esi *i—) ·—t HO M CH ..
3 3 60 o esi
4) e <t) tn o W
t) es tn O s^ 0 •rl o tn c ct) o m 4) csj .· 4) Θ <
AI S In c O O O
O C_) 2 o M *J uo w q 4) W ω w • · __w——_ t · · ....." ........
* M
• * 1 « · co * ♦ -i ·: 3 . CO ^
* · · *H CO
V · ö
s o M
• i o o> : ί : se v-/ co e >« · T 4-> *rl
, * | 03 CO
* * · <D
*^· · o « ___ _____ o
M
e
Ai !
Ai c-H |
M cs| I
4) I
0 :
rt I
tn I
I w I
I! 43 97469 I""" .- .--Ί
—' TJ
tr» s-/ -. —« —i n r~~ G s v tn >3 tn '— r-ι v. s ~- >-, ra »o vo ·-”) ^ -t-, ‘ ' t—I '—' «—» * _j zz :θ -i Ϊ K r' jr, i ir» m tC · - · ·· h N 00 h 4 Ό 0) - ' ~ '"S «r>r»i C - E O - ra » -
H '-r ^ e -H VO VO
(0 " _ ^ " (0 ' '
U , ^ 00 *J ® Z
t—i Lo > ^ Ό ~ 44 (J rv N s S + ...» ^ ra i rn r~- z 2 O —·
-· -S · X ·* VO vJ
Il U - ' O «v^ . v -s Π Γ3 v, 1 ra ta -n «JSCf- «)_, vo n vo v —I \ V > * —
•H - r-v v E_| UUU
μ N Z * ^ T, Z
a) z —< X» z 5 u »j 0> X v-^ —· i os ' .. a >e VO O G t^t -rl o «tn ov^^E μ to •H Ή ra ra v^ a I kt ra u O ^ va M o O..
•Ha) Ov * CO · 4) ^ .μ OJ p W M “ -—' -v. E pi μ t0 Z u >v0) edv-tZvio. tn <u C .. ό u X —1 °* aJ u >> d ή a> -Hm S· ' ίο tn Huä.a!
G £ 3 Z E * * i3 -H S 3 ,N S
< Q H 4 ^ N r-ί p <2 ί/J U P
u o
•H
U
<d rs
•H
M
<d > e 1) X)
•H
0) r* o fc*$ • · ^ • · — ____-________ :*·.: 1 I Oli .·;*. * T s § \/ 5 s o u e •rl 3 en U ΓΜ 0) </) w 44 9 7469
*. I
k r> ·. O
x * e te /-n ^ g ΙΛ Ό s-/ »Λ it K Ot,
^ <S CX
- ^ E o s E ^ /'"n ^ v ^ ε sc x •I—) * -n ^ ·—' *—* -H <f o · J rj :o *~ ' *·· E :o v ^ - n ^ n ft cj *» ε Ό r* ι X Ou · r· i r> r— (U rj m * »" S «N vo C »· —' ^ vO f * \ · tr> in m * * " X X fn *—* ” i \ s <a ε·-'·-* nj x oo ii *J Π — II 2 II -«
Co ό ε w ^ ^ ^-o k ^ ^ + + e x tc x nn X <~i ^ ·—i x
I ^ * ·—< ^ X I ·—I W
O V. v N-X U -.-.
Q ir> 00 Qv.*T3W 9) O m OJ o ro w w \
•H ' ' > Ή E
Ji ' ' ^ E »1 - « »N «M
; n ^ x x s κι ^ n 5 X X _ OJ X X <f 00 O S 3! .. gXiri ..
X) ° ,_ ‘ ' *H O — ' ' Ή οι «i o - x w m tn 2 «=' O O m •h-w ° ε '— — 4j »h o ε * ac 4_j jjO rn ' ' o nv—-t—ir^. ^ H«J'->'r4r^a)ai'^ <u tn ^ r*i ™ n?" ft M - ^ ' * a >-, a) « *. <t oo tn (U x x ε tn >n-u δ*""1 td 4J rt i—i to z ’ *· ·> tn tn z· tn «td ^.°°CC » ") < ό o» <r tn C*H tC| ·· «-. Ä (¾ .,-1 td^s.K.-s. ^ <JQ —1 fN ^ r^· q —M fNJ Π jg
4J
O
•H
4J
(d cd
•H
U
cd >
C
a> T3
•H
a> 0 » · · I - - -- ----- - ---- --- • · .·. : i * ·· co • · 3
·· * 4J
: : : w ^ • 4_j >\ 1 0 ^
• · · V/ O M
··· 7 tn <u : : : m -h • S<i tn
• ^ (U
• · —____ - ______ -.-__________ __ o n e
•H
O· M CN| 0)
B
•H
CO
ω 45 97469 ·. *·. · /"s * (J> ·,
n 6 ϊ s E
a: K vo ex ΙΛ N CX ·—· - - ·. m * *> ^ E ^ >. EEacDC >, w-dacr-
•f—) ^ f—< fM *r—) v-/ H
Ή rH CM
tO N ΙΛ * » JO *v -sj ·> ^ E E * n T3 a: C N ri w w g i Π 1—4 r-~
Q) i sD 4) CM vO
C CM *· C?> ΓΗ β V * CM CH
•H 's ^ *s n ·Η rt —· x <t oo il ce se -» w n jj —e 4-1 II —* i—I H - - Ό· —I , _ -CM ^s (U , ό + <u VO " ^ v. +
,ϋ K) E tC ie X ,ϋ E X r- X
w i—l Ό X ro —I X
I ro | r-l « ·
—e rM - - UN > ^ E
—I Uv-OE 0) <N O -. Ό X CX 0) O ro ^ ^ N O ro ^ —4 CX \
•HO E -H E
M - —· io μ - -O' -
0) - o- ^ a) N — -. Ό X
4-ICU N X <ί i— <D X X ro w cm O E X ίο I .· e X uo
X O X -cm Ή O -O' - -H
<u co -o- -v m co o-'-n-.e h •H -H O E tr c~~ 4-» Ή O E X Ό --- 4-1 4-10 o w —i ^ O row—< ,ϋ •H rt ro - a) <u w -<J tt)
cnl-i o - CX xi o - -- CX
totu cd - tl S co rt cd s χ χ co co to*-1 3ECMW—I Π) 4J X ro -— —. ci rHcnzi io co z · - co ei ci i vo o% - co ci · ό m » «^ co e -h a - v -o rt -h a - - e a: rt C Q —Ί cm ro -— s; Q —4 cm ro —· uo g e
u -H
O X*
•H O
H 3 rt ·Η rt r-l se ιο
•H rt O S. μ -H rt rM
rt >4-1 X
> rt N. m
μ CM ^ e Ö0 U N
dl o W
Ό 4-> ""v O
»H Π) υ <Λ il e < M o o o
o Xl XI «O
: ^ ^ ω w • * ______ ____^^__^______ *· *· en :*:*: 3 • en ^ -z\ *ύ 04 • I 0 ! i ;i : « T 2 §
• * rt -H
• i4 co • · d)
O
M
C
•H
M
U tO dl CM
E
•H
tn ω 46 97469
Esimerkki 26 (R)-3-kinuklidinyyli-(R ja S)-3-hydroksi-2-(lH-me-tyylipyratsol-5-yylimetyyli)-2-fenyylipropanoaatti
Me Γ N-N . BuLi r "V /· « -> O 1 (R ja S) 0 .......... 0 N-butyylilitiumia (2,1 ml 1,6-molaarista liuosta 15 heksaanissa) lisättiin N-metyylipyratsoliin (284 mg) tet-rahydrofuraanissa (10 ml) -78 °C:ssa. 2 tunnin kuluttua lisättiin (R)-3-kinuklidinyyli-2-fenyyliakrylaattia (katso valmistus 1) tetrahydrofuraanissa (5 ml) ja seosta sekoitettiin 1/2 tunnin ajan -78 °C:ssa, jonka jälkeen sen an-20 nettiin hitaasti lämmetä 0 °C:seen, jolloin lisättiin pa- raformaldehydiä. 1 1/2 tunnin kuluttua seos jaettiin 10-%:isella kaliumkarbonaatilla ja etyyliasetaatilla, orgaaninen kerros kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla sili-25 kageelillä gradienttieluoimalla käyttäen etyyliasetaat- . ti/eetteri/dietyyliamiini/metanolia (50:50:2,5:2,5) -> ·1·.· (50:50:5:5) eluanttina. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja « ♦ haihdutettiin, jolloin saatiin kaksi otsikkoyhdistettä, joiden stereokemiaa ei määritetty, valkoisina kiinteinä . 30 aineina.
♦ · · • · « !2. Diastereoisomeeri 1 (korkeampi Rf-arvo ohutlevykromatogra- I) ' ' fialla) (100 mg, 18 %) sp. 130 - 131 °C.
2 • · : Analyysi %: saatu C, 66,87; H, 7,26; N, 11,10; 35 C21H27N303 mukaan laskettu C, 66,64; H, 7,45; N, 11,10 97469 47
Diastereoisomeeri 2 (alempi Rf-arvo ohutlevykromatogra-fialla) (120 mg, 21 %) sp. 124 - 126 eC.
Analyysi % saatu C, 68,31; H, 7,40; N, 11,80; 5 C21H27N303 mukaan laskettu C, 68,27; H, 7,36; N, 11,37.
Esimerkki 27 (R)-3-kinuklidinyyli-(R ja S)-3-hydroksi-2-(1-me-tyyli-imidatsol-2-yylimetyyli)-2-fenyylipropanoaat-ti 10 0γς"2 ^ L (1) -» "» . »«tl X ^ I ^==1 J ί·° Me 15 f -* «
/V (ii> <CH20) jr * R ja S
Θ 0 20 Otsikkoyhdisteitä, joiden stereokemiaa ei määritet ty, saatiin keltaisina öljyinä samanlaisin menetelmin kuin on kuvattu esimerkissä 26 käyttäen N-metyyli-imidatsolia N-metyylipyratsolin sijasta.
Diastereoisomeeri 1 (korkeampi Rf-arvo ohutlevykromatogra-25 fiällä) (21 %) /·· 1H-NMR (300 MHz, (CDC13) δ 1,2 - 1,8 (m, 4H), 2,0 (s, 1H), 2,4 - 2,8 (m, 5H), 3,2 (m, 2H), 3,4 (s, 3H), 3,6 (d, 2H), .T; 4·2 2H), 4·4 (d> 2H), 4,9 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 5H) ppm.
30 Massaspektri: m/e (MH*) = 370 • ·
Diastereoisomeeri 2 (alempi Rf-arvo ohutlevykromatogra-*\ ’ fiällä) (43 %) 1H-NMR (300 MHz, (CDC13) δ = 1,2 - 1,8 (m, 4H), 1,95 (s, 1H), 2,6 - 2,9 (m, 5H), 3,2 (m, 2H), 3,4 (s, 3H), 3,6 (d, 48 97469 2H), 4,25 (d, 1H), 4,4 (d, 1H), 4,85 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 5H) ppm.
Massaspektri: m/e (MH‘) = 370.
Esimerkki 28 5 (R)-3-kinuklidinyyli-(R ja S)-3-hydroksi-2-(lH-me- tyyli-1,2,3-triatsol-5-yylimetyyli)-2-fenyylipropa-noaatti 10 c=0 Μθ' ^ > BuLi / I .
I U> HÖ c.=0 (r,s)
0 _I
(II) (CH20)n T
15 O
Otsikkoyhdisteitä, joiden stereokemiaa ei määritetty, saatiin samanlaisin menetelmin kuin on kuvattu esimerkissä 26 käyttäen N-metyyli-1,2,3-triatsolia (valmistettu 20 kuten julkaisussa Bull. Soc. Chim. France. 2998, 1967 esitetään) N-metyylipyratsolin sijasta.
Diastereoisomeeri 1 (korkeampi Rf-arvo ohutlevykromato-grafiällä) valkeana kiinteänä aineena (21 %) sp. 200 -205 eC.
25 ^-NMR (300 MHz, (CDC13) δ 1,0 - 1,8 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), : : 2,4 - 3,0 (m, 5H), 3,2 (m, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), ·♦· 3,65 (s, 3H), 3,9 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), • · 7,05 (s, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,4 (m, 3H) ppm.
Massaspektri: m/e (M*) = 370 • · · 30 Diastereoisomeeri 2 (alempi Rf-arvo ohutlevykromatogra- . fiällä) keltaisena vaahtona (29 %) ♦ · · ^-NMR (300 MHz, (CDClj) δ = 1,0 - 1,8 (m, 4H), 1,95 (m, ’ : ’ 1H), 2,6 - 3,0 (m, 5H), 3,2 (m, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,9 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 35 7,05 (m, 2H), 7,3 (m, 3H) ppm.
Massaspektri: m/e (M*) = 370.
Il 49 9 7 4 6 9
Esimerkki 29 (R)-3-kinuklidinyyli-(R ja S)-2-hydroksimetyyli-4- (1-metyyli-imidatsol-2-yyli)-2-fenyylibutanoaatti 5 (Ol ch n
2 (') Me-i* ') BUU
T I \ C=0 MO
C=o Me _ HO I
1 O
2 ,1.1 I * (R ja S) I (fi) (CH2o)n “ 6 & N-butyylilitiumia (13,6 ml 1,6-molaarista liuosta heksaanissa) lisättiin 1,2-dimetyyli-imidatsoliin (2,11 g) 15 tetrahydrofuraanissa (80 ml) -78 °C:ssa. Tunnin kuluttua seos lämmitettiin -15 °C:seen, sitä sekoitettiin neljännestunnin ajan ja jäähdytettiin takaisin -78 °C:seen, jolloin lisättiin (R)-3-kinuklidinyyli-2-fenyyliakrylaattia (katso valmistusesimerkki 1) (4,74 g) tetrahydrofuraanissa 20 (40 ml). Puolen tunnin kuluttua lisättiin paraformaldehy- diä (1,2 g) ja seoksen annettiin hitaasti saavuttaa huoneenlämpötila, sitä sekoitettiin tunnin ajan ja se jaettiin 10-%:isella natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesium-25 sulfaatilla ja haihdutettiin jäännökseksi, joka puhdistet-: : tiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen etyyli- asetaatti/eetteri/dietyyliamiini/metanolia (50:50:5:5) • * \ eluenttina. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutet- /;·. tiin, jolloin saatiin kaksi otsikkoyhdistettä valkoisina • ♦ · 30 kiinteinä aineina, molempien stereokemia 2-asemassa määri- . tettiin.
• · · ♦ · · *** Diastereoisomeeri 1 (korkeampi Rf-arvo ohutlevykromatogra- » » · fialla), (R)-stereokemia (0,3 g, 8,4 % yhden isomeerin perusteella), sp. 186 - 187 °C.
50 97469
Analyysi %: saatu C, 68,18; H, 7,44; N, 10,76; C22H29N3°3 mu^aan laskettu C, 68,90; H, 7,62; N, 10,96.
Diastereoisomeeri 2 (alempi Rf-arvo ohutlevykromatogra-5 fialla), (S)-stereokemia (250 mg, 7,1 % yhden isomeerin perusteella), sp. 197 - 199 °C.
Analyysi %: saatu C, 69,07; H, 7,47; N, 10,84; C22H29N3°3 mukaan laskettu C, 68,90; H, 7,62; N, 10,96.
10 Esimerkit 30 - 34
Seuraavat taulukoidut esimerkkiyhdisteet, joilla on yleinen kaava 15 ne· I c=0 HO I o f * (R ja S) 20 Φ» saatiin samanlaisin menetelmin kuin on kuvattu esimerkissä 29 käyttämällä (R)-3-kinuklidinyyli-2-fenyyliakrylaattia ja sopivaa anionia (saatu metyyliheterosyklistä, jorika 25 kaava on CH3-Het ja ilmoitetusta emäksestä). Yksittäisten : kokeiden variaatiot ilmoitetaan taulukossa, diastereoiso- • · · meerit 1 ja 2 tarkoittavat niiden vastaavia asemia ohutle- φ · t‘. ; vykromatografiässä.
• · · • · · • · « • · · • · · ··» • · · « · ·
II
97469 51 CM OO Ό :nj ^ rvi :cj m <U -s. ·*. OJ v *» 4j f-. f-*» 4J f-* t·^· ö ·* ·* C *· •H 2 2 -H 2 2
•H *H
M M
<t uO O' Γνί c <f V» C <"">
Q) « Q) *s *H
¢3 f-'· r-~ c r-- (-- •H - - ‘H “ ~
0 2C Ä O S SC
t—( * “— H ‘ - ' rt r- m n) —· σ > r- r- > t/' vo V ' ' ' 1 O --1 —· 16-5 (-4 r-4 O r- r- (~~ f-v -h in » - m i— - ·> ό υ u rvi υ o v-4 ·—( Ή *—'
Lj )-(
0) I Ο α) I
4J a> m o) O B o"> tn B m X) ο ό >* o m 0) 0) —( ·· · 0)--( •H -H 6-S r·* ·Η 6-5 ro
4-) O O O O
•H 0) Du ·Η N 3 <U Du -H ™ 3 0))-(0) 0) 2 4J )-(0)0) 2 4-) >s 0) >, .. 00 4-) 4) >, ·· B u >, 4-) ·> >, 3 ΓΊ 0) 4J » >, 3 rvi 01 -H 0)0) iH 4-) SC -Si! 0) ο) Ή 4-) 3C ,!»i n) nj c nJnirDO) ns 3 ie m rx o) C-H-r-l C(0r^<fl ·Η·Ηβπ)ΓνΙπ)
-¾ Q tfl CO U i-J Q Π) <3 CO U i-J
0 Ή
ta B
π) B
C :n)
4-> O rH
o ^ •H O *H /—v
4J .V 0) C
Λ 0) (fl Ο ·Η 0) *H 4-) —H 0) )-i )-) a) rt o ~-r υ >3 o 4-> n) m e ο) -π
0) C o) I
Ό -H
•H Ö O >s 0) O O 4-1 Μ -H 00 4-) o D a) W <2 I 4-) ="'.1 ;
• * *H
f · · CO 4J
1 *: :cd -H
¢3 -Zv *H
;; - :- ö I
33 I
*, ’ o μ 0
H
U O
a) ΓΟ
0 •H W W
„ 97469
OZ
' ^ K ____* ‘ * * e a: ε
(N E ^ M <J
:π) Ό <t - O TJ f-i''
0) E o — ^ " e V. — · E
“ ^ ZZ -— ΓΝΙ tn G.
C m ITI I /0 I m V. CL
<ί i tn M /1 <J m m r~ 'Π E C ^ v, ^ ·* —> *, >» f« o. ·* —< γμ <r » rr: * N Cu M -I * «—ί
g ™ ' TO g m - ' K
2 V. «S V ΓΛ 2 «>% "-v <-*s CM Μ C H 2 Ϊ I I 5 — 3C X TJ 00
0 M Ξ - - - " 3 , - - i ~ S
2 ^ · T»' E ^ Γ 3 V*> « w ^ " ro « v-^ w ^ a: ^ r-i>_-v_,inco — > m ^ X > -i -.+ H ·—* *—* <Π I (J »Λ ·—« *» * »-*-< 1 O o O ^ n* v. 1 O ON V. ^ ^ £ S f-Γ ^ ^ 00 \ N UJ"<,.5 5 ii. n - x x x iilrT x ^ x - e g
1 i i h ^ ^ “ o g x ~ B
m S ^ o - e' e' e' £ ° 1-4 O » g' 3 ^ Ϊ S " ^ « -Hi Z * ~ " « •h S ά ^ CO '"L * « S «n _ ™ 00 g " S w S* «2 £ _r ^ * « >>4-i-£, n)4J t ^ * r~t [n aj z 1 * “ - 10 WQ) z ' * * U) _ li 3 . tn ^ ^ m rriC I <j ^ ^ U5
c -h -h jd v. a se x S -2 -h * * * * e S
.§ O d —<1 —i co —t m s On) _t) — c> ~< ^ g d n)
W
C Π U O ·Η ^ o -M *-> cr •h o o n) 4-> ad 3 to ^ CO Ή ·!—) π) o Ή ro •H 4-1 to Ed Ä
U u -H O Z
tO O M-ι tl)
> 3 cO g !t-« I
XJ U ! e oo to m i tu C O n |
Ό -H · ·> <J tn O
•H C U to tn
0) O O β iH A A
Jd -H oo O U | |
0 C Γ" u M
E4 <C I ad V O O
• · · —— • « :’’: § . : w -h • · · :t0 V w s \ rl • ·* 0) \ i-Η
1 o S
... | ... c ... | ... j • o £ ! 3 i •s s ! % ; •H | w ·
«1 I
ii 97469 53
ITS ΓΊ \D CM
On o f- o :nj o f—« :ctj o «—*
φ Ή ·—< fl) p—* M
±J *· - u *· β 2 2 β 2 2 •Η Ή
•H - -H
Λ! «* .id O <» CM —e ΓΛ —e
β "· ·*· C - V
u f'- r— u r·*· β * « β ' « •H 2 2 -H 2 2 0 o
M
,—I CM Cm rH CM f~-
β CM CM β CM CM
> M *- > ·~ V
On On On
1 O NO VO I CJ vO vO
o * ·* o ·.
O o CM On oo m cnj
»r*g γΉ *fH *—H
M M
0) I 01 I
4J a) <U
o 0 σ\ 0 oo
Ό O <t O CM
q) cn · cn .-1 Η -H &·? cn ·Η rp
Ρ O · O O O
•Hup. ·Η cna UP, -H n P
CO p CO 05 2 P Men CO 2 p
>> U >, ·· P u ·· CM *J
P » >-, P CM U P « >, P CM U
.H CO U >H P 2 .Cd C0U ,Η P SC -=d
β β β β β CM CO β β cOUcmCO
β ·Η ·Η β cej CM β ·Η ·Η β cd CM β < Q Λ ^ Μ U J Q β <Jcpc_>>-3 β •Η β Ή Π3 β υ ρ β οο --- Ρ ο ο Ο ο Μ ρ cm •H Ο β Ρ
Ρ ^ 0 W
cd ο ^-ν β ο Ρ u m •Η Ρ 3d <<
Ρ Ρ Ο CM
β Ο « Ρ > β β W 2 ΙΟ Ρ C0 Ο *> β 1) .· U Ν υ β ·· β S · 2 ·Η υ ·Η Ν Ο •Η β ο ρ 2 m U 0 2 0 2** .2d ·Η β CM Ο ο β -Η ρ m 2*ä <ί I C W --- • - - - - - - - — - ----- ----- • · · • · • · : ι ” ο . . ρ ... V) β, ‘ · * :β Ο • * 0 C0 • · 1 U ·7. ·Η ·Η ‘· - ί/^\ϊ * 3 U jT Jj 0 β * $ s ... f ρ ·*· 2 α • · · • I · • · · — _ " _ · · ι ·> ο
U
d
M I
U cg 4) ro 0 Ή CO
ω 54 97469 o rs# * 00 o *T3 e v s. ^ w :cd O —* <D —< «—« β ^ tn 4J - ·< v^- s s.
Ö 2 2 * <* ^ •h ^ σ> »
•H · - · * >rp * <M
^ oo n* *2 —· ^ «s.
o *0 I Ä C *- v. —t cm -4 <D K f**. C %, *
Cl 2 —i ^ ^ CM
•h x x & e x oo 0 ·Η II w ^ ro
Ai · - · - ·β
?—I O f- ^ '-Λ rJ II
nj o rsi ή ^ ^ e > «^ ·». o) ro r-> w ^-> σ' σ> Ai —*I +
1 vo vo , υ ~ σ' · PC
u * - 1 O'-'^E S
—I ο υ u t_> re <r c. ^ oo rg oo o.
•HO , - ' <D
Vjcsi ·Ην»/-ν^-ν-^
0) *-ι X E X X E
α) I 0> 3C —* r-4 4-1 e a) ..
Oo!5 S ο σ' * · ·η
X tfl S o O -- Ό E H
oj-h^ ." r> to rt γί w w 4J
H o . Ο -H v_, , Ai 4-> <υ a, . m ·· o <rno <u •^hw z p P — p- ” « Ϊ .. r- ^ Oil CM <r t* m >i u · jj' " γί u ω Σ rt j*' to <U Y ^ X 2 m £--- to 'jrta ti ^ Ίί !2 I to 2 -H -H 2 2 r-4 “ J3 rd x x x rt % ° m < ™ υ ,3 Q ^lO^vO a rt
•H
C Ή rt rt χ rt M o 4J C ÖO rt ° 5 S ξ Γ; o rt x rt ^ B s .3 o 2 U 4J Ai U .-s rt ^ \ o > ° " O · * 3 rt <v| ..
e u « ^ ^ ai c “ c ω · ό .5 ’ .5 \ o 'i c O w ^ JS .s S § o o * ·§ I H ω ~ » · I .-I·...· . — -....-- I .1 I..—» — - ...I.. .... I —- .1 . I ..
• · · • « • · * 'o «··.: S.
• · CO O
• * "* - ry CO .
• · · fl / ._| *H
X Y 5 H
: : : * f . u b • · · 1 ,.j ✓*·> ··· hJ ^ • · · __^
O
M
c
*H
^ CO
u· m ; 0) e
•H
I co ί—M I - --- I:
II
97469 55
I --~H
sO O r-~ o n on e-» σ> N K N.
O O o o :<d - 3 ^ - D * * . i - * μ» 2 2 β 2 2 .3 .. .« ·Η
•H —< VO ‘rj rsl vO
Λ! o o * O O
C ^ ^ S <" c- dj ·> » Z, ' C te X .¾ 2 2
„ ... ... O
0 \j M C> -3 'f* <7 <3 r—i ° ^ m %r> +3 03 ^ S s ^ ►> m m ^ mm
CJ Ό Ό in sO VO
1 O ' ' 1 n - - 'S υ υ m υυ
LO
r1 -1 *h ·—i
>-t . M
<U 1 o) i
*-» 0) S
o e -¾ i LO
Ό O ^ O ΙΛ a) tn —I S —( H -H -3 " m o μ O O .. o . O ..
•H <U p. -H 3 0) p. -H _T* 3 to t-i « to 2 μ μ to to 2 μ tn <D >v”f~W 0) >,..»" μ)
to P tn 3 »M <U μ to 3 ^ (U
rHtOO) r—I μ 2 t0d> rH A-* 2 V* 233 22zi2 nj c te te —< to C -H -iH c m CM to -H ·Η en) CM cfl <! O to <JcpUl3 Qto < m <-> ,_j e to (0 e μ O O j>ä •H O μ M tfl Π) o •H *-» μ μ tO o > 3 μ tO C to
<υ P to 2 ·Η Η ρ O
OJ o o
M -t-i CO
O e T~~ . ; 2 <1 i • · · - - ·---- ---- . _..
• · : ·.: 3 .
! ω w > * I
... *J (0 Ή ·~· p I .. 2 > 0) Ό- μ • * / 3 2 <r Ou
.2 ζ·=\ M <o . S
. ·2 I \ to to to ··> ·Η ·Η μ 1 3 to μ I το t" I z μ 3 U CM ·ι-Ι ·Η I „ to to < νο 2 s . * I // -H -H σν θ to ... rv If a tO « >-i 3 ·Η ί : : « e—\ “ ^ a -h .n ··" 33 \ td 2 2 « μ tn ··· ' > 3 JS mI ·Η to : : :__*-, g <t| h p,_ o μ e
•H
Λί μ ^ u 00 a •r4 en
M
56 97469
Esimerkki 35 (R)-3-kinuklidinyyli-(R jaS)-2-hydroksimetyyli-2-fenyyli-4-(lH-pyratsol-l-yyli)butanoaatti 5 fT^l N=\ ^ (CH20)n . KO+ \ _o
=0 HO
O
° DMF 1 * (R ja S) ( R )-3-kinuklidinyyli-(RS)-2-fenyyli-4-(lH-pyratsol-1-yyli)butanoaattia (katso valmistus 13) (0,3 g) lisättiin 15 seokseen, jossa oli paraformaldehydiä (40 mg) ja kalium-tert-butoksidia (30 mg) ja jota oli esisekoitettu dimetyy-liformamidissa (15 ml) neljännestunnin ajan huoneenlämpö-tilassa. Tunnin kuluttua seos jaettiin 10-%:isella natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja etyyliasetaatilla. Or-20 gaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin jäännökseksi, joka puhdistettiin kromatografoimal-la silikageelillä gradienttieluoimalla käyttäen etyyliase-taatti/eetteri/dietyyliamiinia (50:50:5) sekä metanolia (5 - 10 %) eluenttina. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja 25 haihdutettiin, jolloin saatiin kaksi otsikkoyhdistettä, joiden stereokemiaa ei määritetty, valkeina kiinteinä ai- i·· ; neina.
• · · I ! Diastereoisomeeri 1 (korkeampi Rf-arvo ohutlevykromatogra- t *.*.
*,/ fialla) (29 mg, 18 % yhden isomeerin perusteella), sp.
• * · 30 154 - 156 °C.
Analyysi %: saatu C, 68,16; H, 7,39; N, 11,20; ? · · C21H27N303 mukaan laskettu C, 68,27; H, 7,37; N, 11,37.
Diastereoisomeeri 2 (alempi Rf-arvo ohutlevykromatogra-35 fialla) (23 mg, 14,4 % yhden isomeerin perusteella), sp.
138 - 140 °C.
I! 57 9 7469
Analyysi %: saatu C, 68,61; H, 7,40; N, 11,31; C2iH27N303 mukaan laskettu C, 68,27; H, 7,39; N, 11,37.
Esimerkki 36 5 (R)-3-kinuklidinyyli-(R ja S)-2-hydroksimetyyli-2- fenyyli-4-(1H,1,2,4-triatsol-l-yyli)butanoaatti (CH2o)„, KO+ 1 L=o —° HO 1
n -O
O DMF *
Otsikkoyhdisteitä, joiden stereokemiaa ei määritetty, saatiin valkoisina kiinteinä aineina samanlaisin menetelmin kuin on kuvattu esimerkissä 35 käyttämällä (R)-3-20 kinuklidinyyli- ( RS ) - 2- f enyyli - 4 - ( 1H, 1,2,4-triatsol-l-yy- li)butanoaattia (katso valmistusesimerkki 14) (R)-3-kinu-klidinyyli-(RS)-2-fenyyli-4-(lH-pyratsol-l-yyli)butanoaa-tin sijasta.
Diastereoisomeeri 1 (korkeampi Rf-arvo ohutlevykromato- 25 grafialla) (18 % yhden isomeerin perusteella), sp. 182 - i ; 184 °C.
·· ·
Analyysi %: t‘\j saatu C, 64,08; H, 6,82; N 14,52; « « C20H26N403.1/4H20 mukaan C, 64,07; H, 7,13; N 14,94.
30 Diastereoisomeeri 2 (alempi Rf-arvo ohutlevykromatogra-fialla) (14,6 % yhden isomeerin perusteella), sp. 140 - 142 °c.
« · · *·* * 1H-NMR (300 MHz, (CDC13) δ = 1,2 - 1,5 (m, 1H), 1,5 - 1,9 (m, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,6 - 3,1 (m, 7H), 3,3 (m, 1H), 4,0 58 97469 (d, 1H), 4,2 (m, 2H), 4,4 (d, 1H), 4,9 (m, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 5H), 8,0 (d, 2H).
Massaspektri: m/e (MH*) = 371,5 Esimerkki 37 5 (R)-3-kinuklidinyyli-(R ja S)-2-hydroksimetyyli-2- fenyyli-4-(2-metyylitetratsol-5-yyli)butanoaatti ✓Mc Me N-»»' il I N-n' l!. s)
10 J N (CHjO)„ , NaH r"T N
H° «o r° O OMF o ·tns' (xi ',RJas’ 15
Natriumhydridiä (32 mg, 80-%:isena dispersiona öljyssä) ja paraformaldehydiä (0,1 g) dimetyyliformamidissa (5 ml) sekoitettiin huoneenlämpötilassa neljännestunnin ajan.(R)-3-kinuklidinyyli-(RS)-2-fenyyli-4-(2-metyylitet-20 ratsol-5-yyli)butanoaattia (katso valmistusesimerkki 15) (0,38 g) dimetyyliformamidissa (5 ml) lisättiin, seosta sekoitettiin puolen tunnin ajan, se haihdutettiin ja jäännös jaettiin etyyliasetaatilla ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, 25 jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti/eetteri/dietyyliamiini/metanolia (50:50:5:10) eluenttina. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja » · haihdutettiin, jolloin saatiin kaksi otsikkoyhdistettä, joiden stereokemiaa ei määritetty, valkoisina kiinteinä 30 aineina.
Diastereoisomeeri 1 (korkeampi Rf-arvo ohutlevykromatogra- • · · ’** f iällä) (49 mg, 29 % yhden isomeerin perusteella), sp.
172 - 174 °C.
Analyysi %: 35 saatu C, 62,55; H, 6,73; N, 17,86; 020Η27Ν503 mukaan laskettu C, 63,32; H, 7,06; N, 18,17.
I! 97469 59
Diastereoisomeeri 2 (alempi Rf-arvo ohutlevykromatogra-fialla) (36 mg, 21 % yhden isomeerin perusteella), sp.
168 - 170 °C.
Analyysi %: 5 saatu C, 62,56; H, 7,06; N, 18,16; C2oH27N5°3 mukaan laskettu C, 63,32; H, 7,06; N, 18,17. Esimerkki 38 (R)-3-kinuklidinyyli-(R ja S)-2-hydroksimetyyli-2-fenyyli-4-(l-metyylitetratsol-5-yyli)butanoaatti 10
Me Me
il 4 N-N ίί^Ί N "N
T M (CH20)„,NaH
( ° -HO °
1ς O OMF O
* (R ia s) ! 0.
Otsikkoyhdisteitä, joiden stereokemiaa ei määritet-20 ty, saatiin valkoisina kiinteinä aineina samanlaisin menetelmin kuin on kuvattu esimerkissä 37 käyttämällä (R)-3-kinuklidinyyli-(RS)-2-fenyyli-4-(1-metyylitetratsoi-5-yy-li)butanoaattia (katso valmistusesimerkki 16) (R)-3-kinu-klidinyyli-( RS) - 2-f enyyli-4- ( 2-metyylitetratsol-5-yyli )bu-25 tanoaatin sijasta.
Diastereoisomeeri 1 (korkeampi Rf-arvo ohutlevykromato- ·· * ; grafialla) (30 % yhden isomeerin perusteella), sp. 199 - · 200 °c.
Analyysi %; 30 saatu C, 62,41; H, 7,05; N, 18,00; C2oH27N5°3 mukaan laskettu C, 62,32; H, 7,06; N, 18,17.
4 · · *»*·* Diastereoisomeeri 2 (alempi Rf-arvo ohutlevykromatogra- • « « 1 ’ fialla) (23 % yhden isomeerin perusteella), sp. 186 - 188 °C.
60 97469
Analyysi : saatu C, 62,27; H, 7,14; N, 17,77; ^2οΗ27Ν5°3 mukaan laskettu C, 62,32; H, 7,06; N, 18,17.
Seuraavat valmistusesimerkit kuvaavat edellisissä 5 esimerkeissä käytettyjen uusien lähtöaineiden valmistusta: Valmistusesimerkki 1 (R)-3-kinuklidinyyli-2-fenyyliakrylaatti xo »> (C°^ , (QU.ch2 C-0 (li) OH Xo 6 &
Oksalyylikloridia (44,2 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 2-fenyyliakryylihappoa (50 g) (valmistettu julkaisussa J. Chem. Soc., 2557, 123, 1923 kuvatulla tavalla) 20 ja dimetyyliformamidia (1/2 ml) kloroformissa (500 ml).
Seosta sekoitettiin puolen tunnin ajan, siihen lisättiin dimetyyliformamidia (1/2 ml) ja seosta sekoitettiin edelleen puoli tuntia, jonka jälkeen se haihdutettiin jäännökseksi, johon lisättiin kloroformia (2 x 100 ml) ja haihdu-25 tettiin jälleen. Jäännös liuotettiin lopuksi kloroformiin » . (500 ml) ja tähän liuokseen lisättiin 10 - 15 °C:ssa (R)- j’·,: 3-kinuklidinolia (valmistettuna julkaisussa Acta Pharm.
* · · Suec. 281, 16, 1979 kuvatulla tavalla), joka oli liuotettu kloroformiin (500 ml). Seosta sekoitettiin puolen tunnin • « · 30 ajan, sen annettiin hitaasti saavuttaa huoneenlämpötila, . se haihdutettiin ja jäännös jaettiin 25-%:isella kalium- 4 · « ^ ^ % · · I'. karbonaatin vesiliuoksella ja eetterillä. Orgaaninen ker- • ♦ · ’ ros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen heksaanista, jolloin saa-35 tiin otsikkoyhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (66 g, 76 %), sp. 83 - 85 °C.
Il 6i 97469
Analyysi %: saatu C, 74,39; H, 7,47; N, 5,45; C16H19N02 mukaan laskettu C, 74,67; H, 7,44; N, 5,44. Valmistusesimerkki 2 5 (R)-3-kinuklidinyyli-2-fenyyliglyoksalaatti
Ok.. " ^ , Ok.
I (ii) OH » 10 C02H * C5*0 15 Oksalyylikloridia (13,7 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli fenyyliglyoksyylihappoa (19,7 g) ja dimetyyli-formamidia (2 tippaa) kloroformissa (160 ml). 2 tunnin jälkeen liuos haihdutettiin, jäännös liuotettiin kloroformiin (120 ml) ja siihen lisättiin 0 °C:ssa (R)-3-kinukli-20 dinolia (20 g) kloroformissa (200 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan, se pestiin 10-%:isella kaliumkarbonaatin vesiliuoksella, sen jälkeen vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä (27 g, 64 %). 25 1H-NMR (300 MHz, (CDC13) 6 = 1,4 - 2,0 (m, 4H), 2,25 (s, ·;··: 1H), 2,8 - 3,6 (m, 6H), 5,2 (m, 1H), 7,2 - 7,8 (m, 3H), .***: 8,0 - 8,2 (m, 2H) ppm.
»*· .*. : Valmistusesimerkki 3 • · * .·. ; (R)-3-kinuklidinyyli-(RS)-2-hydroksi-2-fenyyli~3- • · · !..* 30 (pyratsin-2-yyli )propanoaatti " , O,. kL"0^
35 f=0 THF M
A
X * (R ja S) Θ 0 62 97469 2-metyylipyratsiinia (0,94 g) tetrahydrofuraanissa (THF) (5 ml) lisättiin tipoittain litiumdi-isopropyyliami-diin (LDA) (7,51 ml 1,5-molaarista liuosta THF:ssa) THF:ssa (20 ml) -78 eC:ssa. 0,75 tunnin kuluttua lisättiin 5 liuos, jossa oli (R)-3-kinuklidinyyli-2-fenyyliglyoksa-laattia (katso valmistusesimerkki 2) (2,59 g) THF:ssa (20 ml), reaktioseoksen annettiin saavuttaa huoneenlämpötila, sitä sekoitettiin tunnin ajan ja se jaettiin etyyliasetaatilla ja 10-%:isella kaliumkarbonaatin vesiliuoksella.
10 Sitten orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin jäännökseksi, joka puhdistettiin kromato-grafoimalla silikageelillä gradienttieluoimalla käyttäen kloroformia ja metanolia (0 -> 15 %). Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyh-15 distettä keltaisena öljynä (1,4 g, 39 %).
^-NMR (300 MHz, (CDC13) δ = 1,2 - 2,0 (m, 5H), 2,6 - 2,9 (m, 5H), 3,1 (m, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 4,8 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,65 (m, 2H), 8,4 (m, 2H), 8,55 (s, 1H) ppm.
20 Valmistusesimerkki 4 (R)-3-kinuklidinyyli-2-fenyyli-3-(pyratsin-2-yyli) -akrylaatti
··· I 2 | N
S. έΓ~0" fi.
• · · • · ·
Tionyylikloridia (0,534 ml) kloroformissa (5 ml) lisättiin 0 °C:ssa liuokseen, jossa oli (R)-3-kinuklidi-35 nyyli-(RS)-2-hydroksi-2-fenyyli-3-(pyratsin-2-yyli)propa- n 97469 63 noaattia (katso valmistusesimerkki 3) (1,3 g) kloroformissa (5 ml). 10 minuutin kuluttua lisättiin pyridiiniä (0,6 ml) kloroformissa (5 ml) ja seosta sekoitettiin 24 tunnin ajan, laimennettiin kloroformilla, pestiin 5 10-%:isella kaliumkarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin sitten kromatografoimalla silikageelillä gradienttieluoimalla käyttäen kloroformia ja metanolia (0 -> 10%) ja ammoniakkiliuosta (0 -> 1%). Sopivat frak-10 tiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsik- koyhdistettä vaikeahkona kiinteänä aineena (0,4 g, 32 %), sp. 125 - 126 °C.
^-NMR (300 MHz, (CDC13) δ = 1,2 - 1,8 (m, 4H), 2,2 (s, 1H), 2,8 (m, 4H), 3,15 (d, 1H), 3,4 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 15 7,0 (s, 1H), 7,3 - 7,6 (m, 5H), 8,2 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,6 (s, 1H) ppm.
Valmistusesimerkki 5 (R)-3-kinuklidinyyli-(RS)-2-fenyyli-3-(pyratsin-2-yyli)propanoaatti 20 αρ§ , °Vo ώ A - !/·· Liuosta, jossa oli (R)-3-kinuklidinyyli-2-fenyyli- 30 3-(pyratsin-2-yyli )akrylaattia (katso valmistusesimerkki 4) (350 mg) etanolissa (20 ml), joka sisälsi 10-%:ista . .·. palladium-hiili-katalysaattoria (30 mg), sekoitettiin 24
»M
tunnin ajan vedyn paineessa [344,7 kPa (50 psi)] huoneenlämpötilassa. Seos suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin 35 saatiin otsikkoyhdistettä öljynä (320 mg, 91 %).
97469 64 1H-NMR (300 MHz, (CDC13) δ = 1,2 - 2,1 (m, 5H), 2,5 - 3,0 (m, 5H), 3,2 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 5H), 8,4 (s, 2H), 8,55 (d, H) ppm.
Valmistusesimerkki 6 5 (R) -3-kinuklidinyyli- (RS) -2-hydroksi-2-fenyyli-3- (pyrimidin-4-yyli)propanoaatti 9-0 1,0 C-0
0 I
G1 0
Otsikkoyhdistettä (66 %) valmistettiin öljynä samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu valmistusesimer-kissä 3 käyttämällä 4-metyylipyrimidiiniä 2-metyylipyrat-siinin sijasta.
20 hl-NMR (300 MHz, (CDC13) 6 = 1,2 - 2,4 (m, 5H), 2,5 - 3,0 (m, 5H), 3,15 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 7,2 - 7,7 (m, 6H), 8,6 (m, 1H), 9,1 (s, 1H) ppm.
Valmistusesimerkki 7 (R) -3-kinuklidinyyli-2-fenyyli-3- (pyrimidin-4-yy-25 li)akrylaatti • ♦ 9. ö (f)] '.C: • · 30 I soci, c-o
·.♦ ♦ 0 __^ I
* (RS) pyridiini 7 8 Θ Gl 97469 65
Otsikkoyhdistettä (97 %) saatiin ruskeana kiinteänä aineena samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu valmis-tusesimerkissä 4 käyttäen (R)-3-kinuklidinyyli-(RS)-2-hyd-roksi-2-fenyyli-3-(pyrimidin-4-yyli)propanoaattia (katso 5 valmistusesimerkki 6) (R)-3-kinuklidinyyli-(RS)-2-hydrok-si-2-fenyyli-3-(pyratsin-2-yyli)propanoaatin sijasta. ^-NMR (300 MHz, (CDClj) δ = (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 - 7,6 (m, 5H), 8,7 (d, 1H), 9,05 (s, 1H) ppm.
10 Valmistusesimerkki 8 (R) -3-kinuklidinyyli- (RS) -2-fenyyli-3- (pyrimidin- 4-yyli)propanoaatti P h2 c-o 0 -> . 4(B) 20 ό 0
Otsikkoyhdistettä (95 %) saatiin öljynä samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 4 käyttäen (R)-3-kinuklidinyyli-2-fenyyli-3-(pyrimidin-4- 25 yyli)akrylaattia (katso valmistusesimerkki 7) (R)-3-kinu- * * klidinyyli-2-fenyyli-3-(pyratsin-2-yyli)akrylaatin si- • · · jasta.
‘H-NMR (300 MHz, (CDClj) δ = 1,6 - 2,4 (m, 5H), 2,8 - 3,7 (m, 6H), 4,1 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,5 (m, • · 30 1H), 7,7 (m, 5H), 8,9 (d, 1H), 9,4 (d, 1H) ppm.
Massaspektri: m/e (M‘) = 337.
• · · • · · »»« 66 97469
Valmistusesimerkki 9 (R)-3-kinuklidinyyli-2-fenyyliasetaatti έ α· Ό C=0 (PhCH CO) „0 -V 0
Fenyylietikkahappoanhydridiä (valmistus on kuvattu julkaisussa J. Org. Chem., 1588, 30, 1965) (15 g) lisät tiin suspensioon, jossa oli (R)-3-kinuklidinolia (5 g) 15 etyyliasetaatissa (250 ml) huoneenlämpötilassa. Puolen tunnin kuluttua liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin kloorivetyhappoon (2 M). Se pestiin etyyliasetaatilla, tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin 20 natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin ot-sikkoyhdistettä keltaisena öljynä (9 g, 66 %).
Analyysi %: saatu C, 72,95; H, 7,69; N, 5,43; C15H19N02 mukaan laskettu C, 73,44; H, 7,81; N, 5,71.
25 Valmistusesimerkki 10 ·;··; ( R) - 3-kinukldinyyli - ( RS ) -2 -f enyyli-3- (pyridin-2- yyli)propanoaatti :a .. Ok · :i .
]· ^00 0 -| 1 N,H, D«F S .(RS) 35 0
II
97469 67
Seosta, jossa oli (R)-3-kinuklidinyyli-2-fenyyli-asetaattia (katso valmistusesimerkki 9) (1,23 g) ja nat-riumhydridiä (165 mg 80-%:isena dispersiona öljyssä) di-metyyliformamidissa (10 ml), sekoitettiin neljännestun-5 nin ajan, sitten sitä käsiteltiin 2-pikolyylikloridilla (0,64 g), sekoitettiin 24 tuntia ja jaettiin etyyliasetaatilla ja 10-%:isella kaliumkarbonaatin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutuksen jälkeen saatu jäännös puhdistettiin kromatogra-10 foimalla silikageelillä gradienttieluoimalla käyttäen kloroformia ja metanolia (0 -> 10 %) ja ammoniakin vesiliuosta (0 -> 1 %). Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä öljynä (605 mg, 36 %).
15 XH-NMR (300 MHz, (CDC13) δ = 1,1 - 2,0 (m, 5H), 2,2 - 3,0 (m, 5H), 3,2 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 7,0 - 7,6 (m, 8H), 8,5 (m, 1H) ppm.
Valmistusesimerkki 11 (R) -3-kinuklidinyyli- (RS ) - 2-f enyyli-3- (pyridin-3-20 yyli)propanoaatti }·. 0©° nr» 0 -> | ***** I / : JL N«H, DMF « , .
:?i & έ on i : : 30 *
Otsikkoyhdistettä (73 %) saatiin öljynä samalla ta- . valla kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 10 käyttäen • · · 3-pikolyylikloridia 2-pikolyylikloridin sijasta.
1H-NMR (300 MHz, (CDC13) δ = 1,2 - 1,8 (m, 4H), 1,8 (m, 35 1H), 2,5 - 2,8 (m, 5H), 3,1 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,85 68 97469 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 7,2 - 7,6 (m, 7H), 8,45 (m, 2H) ppm.
Massaspektri: m/e (M*) = 336.
Valmistusesimerkki 12 5 (R) -3-kinuklidinyyli- (RS) -2-fenyyli-3- (pyridin-4- yy11)propanoaatt1 » CT”
o -> I
, δ ¢. -
Otsikkoyhdistettä (25 %) saatiin öljynä valmistus-esimerkissä 10 kuvatulla menetelmällä käyttämällä 4-piko-lyylikloridia 2-pikolyylikloridin sijasta ja puhdistamal-20 la raakatuote kromatografoimalla silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti/eetteri/dietyyliamiini/metanolia (50:50: 2,5:2,5) eluenttina.
^-NMR (300 MHz, (CDC13) δ - 1,2 - 1,8 (m, 4H), 1,9 (s, 1H), 2,4 - 2,8 (m, 5H), 3,1 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,9 (m, 25 1H), 4,7 (m, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,2 - 7,5 (m, 5H), 8,5 (d, 2H) ppm.
:***: Massaspektri: m/e (M*) = 336.
• · · ;*·.· Valmistusesimerkki 13 • · ,*.j (R)-3-kinuklidinyyli-(RS)-2-fenyyli-4-(lH-pyrat- • * 30 sol-l-yyli)butanoaatti I · · V·:· d ? (X/^o — O NaH [=0 35 * (RS) tolueeni, palautusjäähdytys 0 .
OMe | M Kb;
II
97469 69
Seosta, jossa oli metyyli-(RS)-2-fenyyli-4-(lH-py-ratsol-l-yyli)butanoaattia (katso valmistusesimerkki 17) (0,37 g), (R)-3-kinuklidinolia (0,24 g) ja natriumhydri- diä (15 mg, 80-%:isena dispersiona öljyssä) tolueenissa 5 (15 ml), palautusjäähdytettiin, tisle poistettiin jatku vasti ja lisättiin uutta tolueenia, kun oli tarpeen, 1 1/2 tunnin ajan. Jäähdytetty seos pestiin seuraavaksi vedellä, sitten kyllästetyllä suolavedellä ja uutettiin 2 M suolahapolla. Vesikerros pestiin etyyliasetaatilla, tehtiin 10 emäksiseksi kaliumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä (0,31 g, 61 %).
^-NMR (300 MHz, (CDClj) δ = 1,0 - 2,0 (m, 5H), 2,2 - 2,8 15 (m, 7H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (t, 1H), 4,1 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 6H), 7,55 (s, 1H) ppm. Massaspektri: m/e (M*) = 339.
Valmistusesimerkit 14 - 16
Seuraavat taulukoidut esimerkkiyhdisteet, joilla on 20 yleinen kaava:
He t U=o
25 O
s <S
• · · • ♦ i’·.· saatiin samanlaisin menetelmin kuin on kuvattu valmis- 30 tusesimerkissä 13 käyttäen sopivasti substituoitua metyy-libutanoaattia ja (R)-3-kinuklidinolia.
t · » • · · 70 97469
Valmistus- Analyysitiedot esimerkki nro Het 14 Väritön öljy» 5 NV1J VkMR (300 MHz, CDCl3),g - 1,1-2,0 (Lähtöaine, katso (m, 5H), 2,2-2,8 (m, valmistusesimerkki 7H), 3,2 (m, 1H), 3,5 18) lH), 4,15 (m, 10 2H), 4,8 (m, 1H), 7,1-7,5 (m, 6H), 8,0 (d, 1H) ppm.
15 N ·=γν Väritön öljy, 15 \_Me iäliaiR (300 MHz, CDC13),f = 1,0-2,0 (Lähtöaine, katso (m, 5H), 2,0-3,0 (m, valmistusesimerkki 9H), 3,2 (m, 1H), 3,7 19) (t, 1H), 4,3 (s, 3H), 20 4,8 (m, 1H), 7,2-7,5 (m, 5H) ppm.
18 Väritön öljy, N-N 1 h ^ -H-HHR (300 MH1.
—C N CDCl ), £= 1,0-2,0
25 ^ J
I (m, 5H), 2,0-3,0 (m, ... (Lähtöaine, katso 9H), 3,2 (m, 1H), 3,8 valmistusesimerkki (t, 1H), 3,95 (s, i i · ' *: 1; 19) 3H), 4,8 (m, 1H), *· 1· 7,2-7,5 (m, 5H) ppm,
• t ♦ i· ' " ............... . .............. ...... — .. J
l! « · • 1 · 71 97469
Valmistusesimerkki 17
Metyyli-(RS)-2-fenyyli-4-(lH-pyratsol-l-yyli)buta- noaatti
»O HfG
--—>— , OMe * (RS) OMe (RS) 10 Metyyli-(RS)-4-kloori-2-fenyylibutanoaattia (valmistus on kuvattu julkaisussa J. Amer. Chem. Soc., 443, 73, 1951) (1 g) ja pyratsolia (1 g) kuumennettiin yhdessä 120 °C:ssa 5 tunnin ajan, seos jäähdytettiin, ja jäännös jaettiin eetterillä ja vedellä. Orgaaninen kerros pestiin 15 vedellä ja uutettiin 2 M suolahapolla. Happouutteet tehtiin emäksisiksi natriumkarbonaatilla ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (0,37 g, 33 %) värittömänä öljynä.
20 ^-NMR (300 MHz, (CDC13) δ = 2,35 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 3,5 (t, 1H), 3,7 (s, 3H), 4,1 (m, 2H), 6,3 (s, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 6H), 7,6 (s, 1H) ppm.
Valmistusesimerkki 18
Metyyli - (RS) - 2-fenyyli-4- (1H-1,2,4-triatsol-l-yy-25 li)butanoaatti : =o hn^N =o ,Τ: 30 0Ve * <RS> - o»e * f») «
Otsikkoyhdistettä saatiin värittömänä öljynä 31 %:n 4 · · *** saanto valmistusesimerkissä 17 kuvatulla menetelmällä käyttämällä 1,2,4-triatsolia pyratsolin sijasta.
72 97469 ^-NMR (300 MHz, (CDC13) δ = 2,2 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 3,5 (t, 1H), 3,7 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 7,2 - 7,5 (m, 6H), 8,0 (s, 1H) ppm.
Valmistusesimerkki 19 5 Metyyli-(RS)-2-fenyyli-4-(2-metyylitetratsol-5-yy- liJbutanoaatti ja metyyli-(RS)-2-fenyyli-4-(1-me-tyylitetratsol-5-yyli)butanoaatti
Me Me
Ιίη n-nh m-n' N-N
UUi,·<Uw,r-
10 (I) K,CO, . Mel N M
OMc‘<RS> (II) CHjCN £*<RS) |Te*<RS>
Metyylijodidia (0,34 ml) lisättiin seokseen, jossa oli kaliumkarbonaattia (1,13 g) ja metyyli-(RS)-2-fenyyli-15 4-(lH-tetratsol-5-yyli)butanoaattia (katso valmistusesimerkki 20) (1,34 g) asetonitriilissä (50 ml). 18 tunnin kuluttua seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jonka jälkeen jäännös jaettiin 10-%:isella kaliumkarbonaatin vesiliuoksella ja eetterillä. Orgaaninen kerros kuivat-20 tiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaatti/heksaania (40:60). Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdisteitä värittöminä öljyinä.
25 2-metyylitetratsol-5-yyli-isomeeri (korkeampi Rf-arvo ohutlevykromatografiällä) (0,38 g, 27 %) • * · *H-NMR (300 MHz, (CDClj) δ = 2,3 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), *·/·! 2,85 (m, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,4 (s, 3H), 7,3 (m, 5H) ppm.
* ·.; l-metyylitetratsol-5-yyli-isomeeri (alempi Rf-arvo ohutle- **·': 30 vykromatograf iällä ) (0,51 g, 36 % ) ^-NMR (300 MHz, (CDC13) δ = 2,3 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,8 . (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,75 (t, 1H), 3,9 (s, 3H), 7,2 - e · · 7,5 (m, 5H) ppm.
Il 97469 73
Valmistusesimerkki 20
Metyyli - (RS) -2-fenyyli-4- (1H-tetratsoi-5-yyli)bu- tanoaatti 5 n CX·^ /λ
H
_0 Bu3SnN3 =o ομΓ ‘ <RS> ^Tc ^ 0Me ’(RS) 10 Metyyli-(RS)-4-syaani-2-fenyylibutanoaattia (katso valmistusesimerkki 21) (1,8 g) ja tri-n-butyylitina-at- sidia (3,23 g) sekoitettiin keskenään ja kuumennettiin 160 °C:ssa 3 tuntia, seos liuotettiin metanoliin (100 ml), käsiteltiin lisäämällä kloorivetykaasua 10 minuutin ajan 15 ja annettiin olla 18 tuntia. Haihduttamalla saatiin jäännös, jota trituroitiin kolmesti di-isopropyylieetterillä, ja jaettiin seos sen jälkeen 10-%:isella natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja etyyliasetaatilla. Vesikerros tehtiin happamaksi 2 M kloorivetyhapolla ja uutettiin etyyli-20 asetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä ruskeana öljynä (1,34 g, 61 %).
^-NMR (300 MHz, (CDC13) δ = 2,35 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 3,05 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 7,2 - 7,5 (m, 5H), ppm.
25 Valmistusesimerkki 21 * · Metyyli-(RS)-4-syaani-2-fenyylibutanoaatti :'ä CU c“2 .*i . 30 __n CH’CN . LDA _n * · · —O —u « ^ OMe OMc <RS> * · · » « ·
Litiumdi-isopropyyliamidia (3,67 ml 1,5-molaarise-na liuoksena sykloheksaanissa) lisättiin asetonitriiliin 35 (0,26 ml) tetrahydrofuraanissa (10 ml) -78 °C:ssa. Tunnin 74 97469 kuluttua lisättiin metyyli-2-fenyyliakrylaattia (katso valmistusesimerkki 22) (0,81 g) tetrahydrofuraanissa (10 ml) ja seosta sekoitettiin tunnin ajan, sen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan, jonka jälkeen sitä käsiteltiin 5 kyllästetyllä ammoniumkloridiliuoksella. Saatu seos jaettiin etyyliasetaatilla ja vedellä, orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin jäännökseksi, joka sitten jaettiin eetterillä ja natriumkarbonaatin 10-%:isella vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin 10 magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä öljynä (0,5 g, 75 %).
1H-NMR (300 MHz, (CDC13) 6 = 2,0 - 2,4 (m, 4H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (t, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 5H) ppm.
I.R. (ohut filmi) 2220 cm'1 (C = N).
15 Valmistusesimerkki 22
Metyyli-2-fenyyliakrylaatti CX/jK? ΟγΛ 20 =o (COC,,i =0 - OH (il) MeOH OMc
Oksalyylikloridia (24 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 2-fenyyliakryylihappoa (37 g) ja dimetyyliformami-25 dia (0,5 ml) dikloorimetaanissa (400 ml). Seosta sekoitet-tiin tunnin ajan, ja se haihdutettiin sen jälkeen jäännök- • · ·.*·; seksi, johon lisättiin dikloorimetaania (50 ml) ja haihdu- • · '·/·· tettiin uudelleen. Metanolia (200 ml) lisättiin jäännök- • > · : : : seen, sekoitettiin tunnin ajan ja haihdutettiin jäännök- 30 seksi, joka jaettiin 10-%:isella natriumbikarbonaatin ve- . siliuoksella ja heksaanilla. Orgaaninen kerros kuivattiin • · · magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin • · · otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä (39,2 g, 97 %). XH-NMR (300 MHz, (CDC13) 6 = 3,9 (s, 3H), 5,9 (s, 1H), 6,4 35 (s, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 5H).
Il

Claims (11)

75 97469
1. Yhdiste, jonka kaava on: 5 * c- o I — (II) ό tai sen suola, joka on muodostettu vahvan emäksen kanssa, 15 jossa X on fenyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoi-tu 1 tai 2 substituentilla, jotka ovat toisistaan riippumatta halogeeni, CF3, C1.4-alkyyli, C1.4-alkoksi ja hydroksi, ja "Het" on joko (a) 5-jäseninen typpeä sisältävä hetero-syklinen ryhmä, joka on kiinnittynyt viereiseen hiiliato-20 miin joko hiilen tai renkaan typpiatomin välityksellä ja on imidatsolyyli, pyratsolyyli, triatsolyyli tai tetratso-lyyli, tai (b) oksadiatsolyyli- tai tiadiatsolyyliryhmä, joka on kiinnittynyt viereiseen hiiliatomiin hiilen välityksellä, tai (c) 6-jäseninen typpeä sisältävä heterosyk-25 linen ryhmä, joka on kiinnittynyt viereiseen hiiliatomiin Γ*. hiilen välityksellä ja on pyridinyyli, pyratsinyyli, pyri- \ * midinyyli tai pyridatsinyyli, jolloin "Het" on valinnai- • · · sesti substituoitu 1 tai 2 substituentilla, jotka ovat | I I *·’ * toisistaan riippumatta halogeeni, CF3, C1.4-alkyyli, C1.4- 30 alkoksi, hydroksi, amino tai atsido; ja m on 1 tai 2. • * t • · ♦ • · ♦ • · · • · « • · · 76 97469
2. Yhdiste, jonka kaava on: X\ ^CH2 5 — (V) 0 10 jossa X on patenttivaatimuksessa 1 määritelty ryhmä.
3. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-kinuklidinyylibutanoaattien ja -propa-noaattien tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suo- 15 lojen valmistamiseksi, rT oo 20 "° ] — (H Λ·' 25 jossa kaavassa X on fenyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu 1 tai 2 substituentilla, jotka ovat toisis- • · * *· \ taan riippumatta halogeeni, CF3, C1.4-alkyyli, C1.4-alkoksi • · * ja hydroksi, ja "Het" on joko (a) 5-jäseninen typpeä si- • · * • · * ·.· ’ sältävä heterosyklinen ryhmä, joka on kiinnittynyt vierei- 30 seen hiiliatomiin joko hiilen tai renkaan typpiatomin vä- lityksellä ja on imidatsolyyli, pyratsolyyli, triatsolyyli : tai tetratsolyyli, tai (b) oksadiatsolyyli- tai tiadiatso- lyyliryhmä, joka on kiinnittynyt viereiseen hiiliatomiin hiilen välityksellä, tai (c) 6-jäseninen typpeä sisältävä 35 heterosyklinen ryhmä, joka on kiinnittynyt viereiseen hii- l! 97469 77 liatomiin hiilen välityksellä ja on pyridinyyli, pyratsi-nyyli, pyrimidinyyli tai pyridatsinyyli, jolloin "Het" on valinnaisesti substituoitu 1 tai 2 substituentilla, jotka ovat toisistaan riippumatta halogeeni, CF3, C1.4-alkyyli,
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, #·’ ; tunnettu siitä, että vaiheissa (a), (b) tai (c) • * * t *. käytetty emäs on natriumhydridi, kalium-t-butoksidi, n-bu- « « · • · · *.,* tyylilitium tai litium- tai kaliumdi-isopropyyliamidi, ja • « « *·’ * että formaldehydi saadaan paraformaldehydistä.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, 9 V..: tunnettu siitä, että "Het" on imidatsolyyli-, py- • 9 · ’·/· · ratsolyyli-, triatsolyyli-, tetratsolyyli-, oksadiatsolyy- li-, pyridinyyli-, pyrimidinyyli-, tai pyridatsinyyliryh-mä, joista kukin voi olla valinnaisesti substituoitu yh-35 dellä tai kahdella substituentilla, jotka ovat C1.4-alkyyli tai halogeeni. I! 79 97469
5 C^-alkoksi, hydroksi, amino tai atsido; ja m on 1 tai 2, tunnettu siitä, että (a) karbanioni, joka on muodostettu kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktiolla emäksen kanssa, Xv ^(CH.)-Het
6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että "Het" on lH-imidatsol-l-yyli, 2-atsido-lH-imidatsol-l-yyli,2-amino-lH-imidatsol-l-yyli, 2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli, 4-metyyli-lH-imidatsol-l- 5 yyli, imidatsol-2-yyli, l-metyyli-imidatsol-2-yyli, 1H- 1.2.3- triatsol-l-yyli, 1-metyyli-l,2,3-triatsol-5-yyli, 1H-1,2,4-triatsol-l-yyli, 3-bromi-5-(metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli- tai isobutyyli)-1H-1,2,4-triatsol-l-yyli, 5-(metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli- 10 tai isobutyyli-)-1H-1,2,4-triatsol-l-yyli, 3-kloori-lH- 1.2.4- triatsol-l-yyli, 1H-1,2,5-triatsol-l-yyli, lH-pyrat-sol-l-yyli, l-metyylipyratsol-5-yyli, lH-tetratsol-l-yyli, l-metyylitetratsol-5-yyli, 2-metyylitetratsol-5-yyli, 1H-imidatsol-4(5)-yyli, lH-pyratsol-4-yyli, lH-pyratsol-3(5 )- 15 yyli, pyridin-2-, 3- tai 4-yyli, pyratsin-2-yyli, pyrimi-din-2-yyli, pyrimidin-4-yyli, 3-metyyli-l,2,4-oksadiatsol- 5-yyli, pyridatsin-3-yyli ja pyridatsin-4-yyli.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että (a) m on 1 ja "Het" on 1H- 20 imidatsol-l-yyli-, 1H-1,2,4-triatsol-l-yyli-, tai 5-metyy-li-lH-1,2,4-triatsol-l-yyliryhmä tai (b) m on 2 ja "Het" on l-metyyli-imidatsol-2-yyliryhmä.
8. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on substituoimaton fenyyli- 25 ryhmä.
• · · : 9. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen 3-8 mu- • · * • · kainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmiste- • · · ' ' • · · taan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa joko (a) m on 1 ja • « · • yhdiste on (2R, 3R)-muotoa tai (b) m on 2 ja yhdiste on 30 (2S, 3R)-muotoa. • · * *.*.* 10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, V* tunnettu siitä, että m on 1 ja "Het" on patentti vaatimuksen 3 (a)- ja (c)-kohdissa määritelty ryhmä.
10. B 00 0 I — (II) di jossa kaavassa X, m ja Het ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä ryhmiä, saatetaan reagoimaan formaldehydin 20 kanssa, (b) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa m on 2, saatetaan anioni, joka on muodostettu emäksen reaktiolla kaavan Het-CH3 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa Het on patenttivaatimukses- 25 sa 1 määritelty ryhmä, reagoimaan kaavan (V) mukaisen yh- /·**: disteen ja formaldehydin kanssa, • · « • · • · ’sT: X \c^CHz
30 I . c=o • · · | | : o — m di 78 97469 jossa kaavassa X on patenttivaatimuksessa 1 määritelty ryhmä, tai (c) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa m on 1 ja Het on joko (i) patent- 5 tivaatimuksessa 1 määritelty 5-jäseninen, typpeä sisältävä heterosyklinen ryhmä, joka on kiinnittynyt viereiseen hiileen renkaan typpiatomin välityksellä, (ii) patenttivaatimuksessa 1 määritelty 5-jäseninen, typpeä sisältävä heterosyklinen ryhmä, joka on kiinnittynyt viereiseen hiili-10 atomiin hiilen välityksellä, mutta jolla ei ole vetyato-meita kiinnittyneinä yhteenkään renkaan typpiatomiin tai (iii) pyridyyli, saatetaan anioni, joka on muodostettu emäksen reaktiolla kaavan Het-H mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa Het on edellä määritelty ryhmä, reagoimaan 15 edellä määritellyn kaavan (V) mukaisen yhdisteen ja formaldehydin kanssa; jolloin menetelmiä (a) - (c) valinnaisesti seuraa yksi tai useampia seuraavista vaiheista: (d) Het-ryhmän atsido-substituentin pelkistys ami- 20 noksi; (e) Het-ryhmän bromi-substituentin pelkistys vedyksi; ja (f) kaavan (I) mukaisen yhdisteen muuttaminen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
11. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että m on 2. 80 97469
FI922013A 1990-09-06 1992-05-05 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-kinuklidinyylibutanoaattien ja -propanoaattien valmistamiseksi ja välituotteita FI97469C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9019472 1990-09-06
GB909019472A GB9019472D0 (en) 1990-09-06 1990-09-06 Antimuscarinic bronchodilators
GB919106733A GB9106733D0 (en) 1991-03-28 1991-03-28 Antimuscarinic bronchodilators
GB9106733 1991-03-28
EP9101670 1991-09-03
PCT/EP1991/001670 WO1992004346A1 (en) 1990-09-06 1991-09-03 Antimuscarinic bronchodilators

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI922013A FI922013A (fi) 1992-05-05
FI922013A0 FI922013A0 (fi) 1992-05-05
FI97469B true FI97469B (fi) 1996-09-13
FI97469C FI97469C (fi) 1996-12-27

Family

ID=26297607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI922013A FI97469C (fi) 1990-09-06 1992-05-05 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-kinuklidinyylibutanoaattien ja -propanoaattien valmistamiseksi ja välituotteita

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5292749A (fi)
EP (1) EP0500864B1 (fi)
JP (1) JPH0725756B2 (fi)
AT (1) ATE205844T1 (fi)
CA (1) CA2073005C (fi)
DE (1) DE69132735T2 (fi)
DK (1) DK0500864T3 (fi)
ES (1) ES2161211T3 (fi)
FI (1) FI97469C (fi)
IE (1) IE913119A1 (fi)
PT (1) PT98858B (fi)
WO (1) WO1992004346A1 (fi)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264415A (en) * 1992-06-25 1993-11-23 Rohm And Haas Company Fungicidal and herbicidal triazoles
US5981549A (en) * 1997-02-14 1999-11-09 Synapse Pharmaceutical International Method for controlling or alleviating the symptoms of respiratory disease and allergies
US20020098109A1 (en) * 1997-09-17 2002-07-25 Jerry Nelson Method and apparatus for producing purified or ozone enriched air to remove contaminants from fluids
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CZ301209B6 (cs) 2000-12-28 2009-12-09 Laboratorios Almirall, S.A. Nové chinuklidinové deriváty a medicinální kompozice s jejich obsahem
AU2003269380A1 (en) * 2002-10-29 2004-05-25 Pharmacia & Upjohn Company Llc Quinuclidinium derivatives as antimuscarinic agents
WO2006004742A2 (en) * 2004-06-30 2006-01-12 Janssen Pharamceutica N.V. α, β-UNSATURATED ESTERS AND ACIDS BY STEREOSELECTIVE DEHYDRATION
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
EP2822931B1 (en) 2012-03-09 2017-05-03 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
PE20151521A1 (es) 2012-12-20 2015-11-25 Inception 2 Inc Compuestos de triazolona y usos de los mismos
CN105579440A (zh) 2013-09-06 2016-05-11 因森普深2公司 三唑酮化合物及其应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3290316A (en) * 1962-08-03 1966-12-06 Hoffmann La Roche Alpha-3-pyridylmandelic acid and derivatives thereof
US3833592A (en) * 1966-05-31 1974-09-03 Little Inc A Tropanyl alpha,alpha-diphenyl-alpha-fluoroacetate esters
GB1219606A (en) * 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
US4431627A (en) * 1980-06-03 1984-02-14 Research Corporation Gamma-emitting receptor-binding 3-quinuclidinyl glycolates; methods of preparation thereof and imaging and assay methods utilizing same
US4644003A (en) * 1985-04-03 1987-02-17 Research Corporation 3-quinuclidinol esters, useful as antagonists of muscarinic acetylcholine receptors
US4843074A (en) * 1988-05-17 1989-06-27 Marion Laboratories, Inc. 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-aryl-3-azacyclo-2-hydroxypropionates and their quaternary salts
EP0353189B1 (de) * 1988-07-28 1994-01-12 Ciba-Geigy Ag Kupfer- und Nickeldihalogenidkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
IT1228288B (it) * 1989-01-09 1991-06-07 Zambon Spa Composti ad attivita' antiserotoninica
GB8923590D0 (en) * 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators

Also Published As

Publication number Publication date
DK0500864T3 (da) 2001-11-12
US5292749A (en) 1994-03-08
JPH05502454A (ja) 1993-04-28
DE69132735D1 (de) 2001-10-25
FI922013A (fi) 1992-05-05
EP0500864B1 (en) 2001-09-19
ATE205844T1 (de) 2001-10-15
DE69132735T2 (de) 2002-05-29
CA2073005C (en) 1998-11-10
WO1992004346A1 (en) 1992-03-19
FI922013A0 (fi) 1992-05-05
CA2073005A1 (en) 1992-03-07
IE913119A1 (en) 1992-03-11
PT98858A (pt) 1992-07-31
ES2161211T3 (es) 2001-12-01
PT98858B (pt) 1999-07-30
FI97469C (fi) 1996-12-27
JPH0725756B2 (ja) 1995-03-22
EP0500864A1 (en) 1992-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI97469B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-kinuklidinyylibutanoaattien ja -propanoaattien valmistamiseksi ja välituotteita
TW561154B (en) Isothiazole derivatives useful as anticancer agents
KR930004845B1 (ko) 안티무스카린성 기관지 확장제
DE60204760T2 (de) Pyrazolo[4,3-d]pyrimidinon-verbindungen als cgmp pde-inhibitoren
KR102172911B1 (ko) 1,4-이치환된 피리다진 유사체 및 smn-결핍-관련 상태의 치료 방법
DE69621831T2 (de) Piperazinderivative als tachykinin antagonisten
KR20020038941A (ko) 포스포디에스테라아제 억제제로서의5-(2-치환된-5-헤테로사이클릴설포닐피리드-3-일)-디하이드로피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘-7-온
CZ20021158A3 (cs) Deriváty pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu
TW201443046A (zh) 噻二唑類似物及治療ｓｍｎ缺乏相關症狀之方法
NZ222852A (en) Imidazole derivatives: medicaments.
JP2003128673A (ja) 医薬として活性のある化合物
AU2021368547A1 (en) Compound, aldehyde dehydrogenase 2 activating agent, pharmaceutical composition, and therapeutic and/or prophylactic drug
WO2018227058A9 (en) Piperidinone formyl peptide 2 receptor agonists
EP0716083A1 (en) Benzazepine derivative, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate for the same
US8076324B2 (en) Di(hetero)arylcyclohexane derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical compositions comprising them
JP6656246B2 (ja) プロキネチシン介在消化器疾患を治療するためのスルホニルピペリジン誘導体及びその使用
Sato Studies on pyrazines. 5. Peracetic and peroxysulfuric acid N-oxidation of phenyl-and chlorophenylpyrazines
DE69029910T2 (de) Imidazoquinoxalinverbindungen, deren herstellung und verwendung
US4564621A (en) α-Aryl-α-pyridylalkanoic acid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPWO2003002535A1 (ja) 六員環式基を有する環状ジアミン化合物
US6156761A (en) Substituted tetralone derivatives for enhancing cognition
JP6401254B2 (ja) プロキネシチン受容体のモジュレータとしての１−スルホニルピペリジン誘導体
EA021781B1 (ru) 3-замещенные 6-(пиридинилметокси)пирролопиридиновые соединения
EP0388691A1 (en) Azole-1-alkanamides as antiarrhytmic agents and preparation thereof
JP2007031325A (ja) 新規含窒素ヘテロサイクリック化合物

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application