FI86304B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cis-platinadiaminkomplex. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cis-platinadiaminkomplex. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86304B FI86304B FI873841A FI873841A FI86304B FI 86304 B FI86304 B FI 86304B FI 873841 A FI873841 A FI 873841A FI 873841 A FI873841 A FI 873841A FI 86304 B FI86304 B FI 86304B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- platinum
- compound
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 28
- -1 oxalic Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- QZTKDVCDBIDYMD-UHFFFAOYSA-N 2,2'-[(2-amino-2-oxoethyl)imino]diacetic acid Chemical compound NC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O QZTKDVCDBIDYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 7
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical compound Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 3
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NWAHZABTSDUXMJ-UHFFFAOYSA-N platinum(2+);dinitrate Chemical compound [Pt+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O NWAHZABTSDUXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims description 2
- NFOHLBHARAZXFQ-UHFFFAOYSA-L platinum(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pt]O NFOHLBHARAZXFQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 229910020427 K2PtCl4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- 229930182473 O-glycoside Natural products 0.000 abstract 1
- 150000008444 O-glycosides Chemical class 0.000 abstract 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- SUSAGCZZQKACKE-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1C(O)=O SUSAGCZZQKACKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 7
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 5
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- SONMDUCYWMKXPY-UHFFFAOYSA-N 3-[3-azido-2-(azidomethyl)-2-methylpropoxy]propane-1,2-diol Chemical compound [N-]=[N+]=NCC(CN=[N+]=[N-])(C)COCC(O)CO SONMDUCYWMKXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical class C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- IHLXEYWHSBHUNX-UHFFFAOYSA-N 1-azido-2-(azidomethyl)-2-(methoxymethyl)butane Chemical compound [N-]=[N+]=NCC(COC)(CC)CN=[N+]=[N-] IHLXEYWHSBHUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMYAVXPZOVPDAY-UHFFFAOYSA-N 1-azido-2-(azidomethyl)-3-methoxy-2-methylpropane Chemical compound [N-]=[N+]=NCC(C)(COC)CN=[N+]=[N-] YMYAVXPZOVPDAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DJUDKPADVRKNKA-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(azidomethyl)butan-1-ol Chemical compound [N-]=[N+]=NCC(CO)(CC)CN=[N+]=[N-] DJUDKPADVRKNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- BDXGMDGYOIWKIF-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-1,3-diamine Chemical compound NCC(C)CN BDXGMDGYOIWKIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHVWKYKHOGPDQQ-UHFFFAOYSA-N 3-azido-2-(azidomethyl)-2-methylpropan-1-ol Chemical compound [N-]=[N+]=NCC(CO)(C)CN=[N+]=[N-] WHVWKYKHOGPDQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- CWNFEQCYWSMXHQ-MJBXVCDLSA-N C(CC)[C@@]1(OCN=[N+]=[N-])C=C[C@H](OC(C)=O)[C@H](O1)COC(C)=O Chemical compound C(CC)[C@@]1(OCN=[N+]=[N-])C=C[C@H](OC(C)=O)[C@H](O1)COC(C)=O CWNFEQCYWSMXHQ-MJBXVCDLSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N Trimethylolpropane Chemical compound CCC(CO)(CO)CO ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- CYAYKKUWALRRPA-RGDJUOJXSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-bromooxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@H](Br)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O CYAYKKUWALRRPA-RGDJUOJXSA-N 0.000 description 1
- LLPWGHLVUPBSLP-UTUOFQBUSA-N [(2r,3s,4r)-3,4-diacetyloxy-3,4-dihydro-2h-pyran-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1OC=C[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O LLPWGHLVUPBSLP-UTUOFQBUSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004349 growth plate Anatomy 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N mercury dicyanide Chemical compound N#C[Hg]C#N FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYISNMAFHKCJSV-UHFFFAOYSA-N n-[1-azido-2-(azidomethyl)-3-hydroxypropan-2-yl]acetamide Chemical compound [N-]=[N+]=NCC(CO)(NC(=O)C)CN=[N+]=[N-] PYISNMAFHKCJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- VUWSEQPFJJGURL-UHFFFAOYSA-N platinum;propane-1,3-diamine Chemical class [Pt].NCCCN VUWSEQPFJJGURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical class NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJQHYBHAIHNGG-UHFFFAOYSA-N trimethylolethane Chemical compound OCC(C)(CO)CO QXJQHYBHAIHNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 86304
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten cis-platinadi-amiinikompleksien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien cis-platina—komp-5 leksiyhdisteiden valmistamiseksi, joissa on ligandina pro-paani-1,3-diamiinijohdannainen.
Yleisen kaavan cis-L2PtX2 mukaiset cis-platinakomp-leksit, jossa L on neutraali ligandi kuten NHg tai orgaaninen amiini ja X on anioninen ligandi kuten kloridi tai 10 orgaanisen hapon anioni, ovat aktiivisia kasvaintenvastäisiä aineita (Cisplatin; Current Status and New Developments, toim. A.W. Prestayko, S.T. Crooke, S. K. Carter, Academic Press, 1980, 149-191).
Cis-platina-(II)-diamiinidikloridi on hyväksytty 15 lääkeaine.
EP-hakemusjulkaisussa 98 135 (A2) on kuvattu cis-platinakomplekseja, joiden ligandeina on alkyyli- tai hyd-roksialkyylisubstituoituja propaani-1,3-diaminojohdannai-sia. DE-hakemusjulkaisussa 3 337 333 (AI) ja GB-patent-30 tijulkaisussa 2 024 823 (A) on samoin kuvattu alkyyli-, aryyli- tai aryylialkyylipropaani-1,3-diamiiniplatinakomp-lekseja.
DE-hakemusjulkaisussa 3 432 320 (AI) on kuvattu symmetrisiä propaani-1,3-diamiiniplatinakomplekseja, joi-25 den C-2 on substituoitu kahdella alkyylioksimetyylisubsti- tuentilla.
Alkyylidiaminoplatinakompleksien haittana on nii-den suoli- ja luuydinmyrkyllisyys sekä niukkaliukoisuus.
Yllättäen on osoittautunut, että synteettiset, ai-30 kaisemmin valmistamattomat yhdisteet 2-etyyli-2-metoksi- metyylipropaani-1,3-diamiini-N,N-platina(II)-dikloridi ja :'·· vastaava malonaattijohdannainen ovat vahvasti sytostaatti- : : : sesti vaikuttavia kasvainsolulinjalla L1210 suoritetussa in-vivo -kokeessa, ja että nämä yhdisteet ovat vain osit-:35 tain ristiresistenttejä in vitro kliinisesti käytetyn lääkeaineen cis-platina(II)-diamiinidikloridin suhteen.
2 86304 Tämän tietämyksen pohjalta esillä olevan keksinnön tehtäväksi asetettiin pyrkimys valmistaa uusia, C-2-ato-missa asymmetrisesti substituoituja propaani-1,3-diamino-platinakomplekseja ja kokeilla niiden farmakologista käyt- 5 tökelpoisuutta sytostaatteina.
Tämä tehtävä ratkaistiin valmistamalla kaavan I mukaisia yhdisteitä, jotka kokeiltaessa sytostaattista vaikutusta osoittautuivat aktiivisiksi.
Keksinnön kohteena on menetelmä cis-platina(II)-10 diamiinikompleksien valmistamiseksi, joilla on kaava I
R^X CH2-NH A1
Pt I
r2-0-ch2^ ^ch2-nh2 a 15 jossa R1 on vetyatomi tai kaavan CH2(CH2)n mukainen al“ kyyliryhmä, jossa n on 0-5, R2 on vetyatomi, kun X on karbamoyyliryhmä; 1-6 20 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; eetterisidoksella 3 4 liittynyt ryhmä, jonka kaava on R -0-CH2-(CHR )m-CH2-, jossa R2 on vetyatomi tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, R4 on hydroksyyliryhmä tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyylioksiryhmä ja m on 0 - 2; eetterisidok-25 sella liittynyt ryhmä, jonka kaava on H_(CH2)a_(0"(CH2)b)c"' j°ssa a °n 0 - 4, b on 1 - 4 ja c on 1 - 7; tai O-glykosidisidoksella liittynyt ryhmä, jonka kaava on • 30 R8 V-o y V »Mi jossa
II
35 3 86304 5 6 7 R , R ja R ovat toisistaan riippumatta vetyatome-
O
ja tai hydroksyyliryhmiä ja R on vetyatomi, metyyli- tai hydroksyylimetyyliryhmä, X on metyleeni tai karbamoyyli- 5 ryhmä tai kovalenttinen sidos R1:n ja C-2-atomin välillä 1 2 A ja A ovat samoja ja tarkoittavat hydroksyyli-ryhmää, kloridia, nitraattia tai asetaattia tai A1 ja A2 muodostavat yhdessä oksaali-, maloni-, hydroksimaloni-, etyylimaloni-, 1,1-syklobutaanidikarboksyyli- tai N-(kar-10 bamoyylimetyyli)iminodietikkahapon dianionin.
Edullisia keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä I ovat sellaiset, joiden kaavassa r1-X on metyyli- tai etyyliryhmä, 2 R on metyyli- tai etyyliryhmä, eetterisidoksella 15 liittynyt ryhmä, jonka kaava on
R3-0-CH2-CH-CH2- tai R3-(OCH2CH2)^-OH
20 jossa 3 R on vetyatomi tai metyyliryhmä, ja c on 1, 2, 3 tai 6, tai O-glykosidisidoksella liittynyt ryhmä, jonka kaava on :;v H°-Q- */\,5
R R
jossa ^ ja R ovat toisistaan riippumatta vetyatomeja tai hydroksyyliryhmiä, 8 R on vetyatomi, metyyli- tai hydroksimetyyliryhmä, / · A ja A ovat samoja ja tarkoittavat hydroksiryh- mää, kloridia tai nitraattia tai ... A ja A muodostavat yhdessä maloni-, 1,1-syklobu- taandikarboksyyli- tai N-(karbamoyylimetyyli)imidodietik-kahapon dianionin.
4 86304 sekä sellaiset yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joiden kaavassa R1-X on asetamidoryhmä, R on vetyatomi ja A^:llä ja Akilla on viimeiseksi mainittu merkitys.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais-5 ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että diaminoyhdiste, jolla on yleinen kaava II
1 9
R1-X CH -R
io r2-o-ch2^ ^ ch2-r9 jossa r^·t r^ ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja R^ on aminoryhmä, joka on mahdollisesti ammonium-15 suolan muodossa, saatetaan reagoimaan K2Ptcl4:n kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen platina(II)-dikloridi-kompleksi ja tämä mahdollisesti muutetaan vesipitoisella hopeanitraattiliuoksella platina(II)-dinitraattikomplek-siksi ja tämä hydrolysoidaan ja saatu platina(II)-hydrok-20 sidikompleksi saatetaan reagoimaan dikarboksyylihapon kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen platina(II)-di-karboksylaattikompleksi.
Lähtöaineena käytetystä yhdisteestä, jonka kaava on ; II' . 25 g·
R -X . CH--R
2 2 \ 9'
; RZ-0-CH2 CH2_R
•· 30 jossa R1 on vetyatomi tai kaavan CH3(CH2)n mukainen al_ : kyyliryhmä, jossa n on 0-5, " 2 R on vetyatomi, ‘ ' Q » R on atsidoryhmä ja : 35 X on metyleeni- ta karbamoyyliryhmä tai R :n ja : C-2-atomin välissä oleva kovalenttinen sidos, valmistetaan li 5 86304 sinänsä tunnetulla tavalla kaavan II' mukainen eetteri- 1 9' tai glykosidijohdannainen, jolloin kaavassa II' R , R ja X merkitsevät edellä esitettyä ja R3 on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, eetterisidoksella liittynyt ryhmä, 5 jonka kaava on R3-0-CH2-(CHR4)m-CH2-, jossa R3 on vetyatomi tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, R4 on hyd-roksiyyliryhmä tai alkyylioksiryhmä ja m on 0 - 2, tai eetterisidoksella liittynyt kaavan H-(CH2)a-(0-(CH2)^)c-mukainen ryhmä, jossa a on 0 - 4, b on 1 - 4 ja c on 1 -10 7, tai O-glykosidisidoksella liittynyt ryhmä, jonka kaava on R* K5 jossa 5 6 7 20 R , R ja R ovat toisistaan riippumatta vetyatome- 5 6 ja tai hydroksyyliryhmiä tai R ja R tarkoittavat elekt-roniparia ja
Q
R on vetyatomi, metyyli- tai hydroksimetyyliryhmä, ja saatu johdannainen hydrataan palladium/hiili-kataly-. 25 saattorin läsnä ollessa orgaanisessa liuottimessa kuten ·;· metanolissa, etyyliasetaatissa tai dioksaanissa, jolloin muodostuu diaminoyhdiste, joka saatetaan reagoimaan sinänsä tunnetulla tavalla K_PtCl,:n kanssa kaava I mukaiseksi 2 4 platinakompleksiksi, josta sitten valmistetaan muita kaa-: : : 30 van I mukaisia johdannaisia.
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus | perustuu menetelmiin, joita on kuvattu esimerkiksi DE- kuulutusjukaisussa 3 432 320, tai hiilihydraattikemiassa • yleisesti käytettyihin menetelmiin.
: ·' 35 Niiden sytostaattisen tehon määritys suoritettiin in vitro hiiren L1210-leukemiasoluilla tai in vivo L1210- 6 -86304 leukemiaan, B16-melanoomaan ja Lewis Lung -adenokarsinoo-maan. Yhdisteiden akuutti myrkyllisyys määritettiin NMRI-hiirillä. Kun otetaan huomioon akuutti myrkyllisyys (H.P. Kraemer, H.H. Sedlacek, Behring Institute Mitt. 74, 301-5 328, 1984), keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat sytotoksisuutensa, liukoisuutensa ja L1210-leukemiaan vaikutuksensa puolesta selvästi parempia kuin cisplatina. Lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet vaikuttavat myös cisplatinan suhteen resistetteihin syöpäsolui-10 hin.
Annostus- ja käyttötapa vastaa olennaisesti cis- annostus- ja käyttötapaa, jolloin kuitenkin edullisen terapeuttisen indeksin johdosta keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan myös antaa suu-15 rempina annoksina ja/tai useampina antokertoina.
Tavanomaisten farmaseuttisten lisä- ja/tai laimen-nusaineiden ohella nämä lääkevalmisteet voivat kaavan I mukaisten yhdisteiden lisäksi terapian tukemiseksi sisältää mahdollisesti myös muita vaikuttavia aineita edellyt-20 täen, että nämä eivät aiheuta keksinnön mukaisesti valmis tettujen kaavan I mukaisten yhdisteiden yhteydessä ei-toi-vottuja sivuvaikutuksia.
Seur aavat, esimerkit kuvaavat lähemmin keksintöä.
. : Esimerkki 1 25 1,3-diatsidopropaanijohdannaisten valmistus 2,2-bis(atsidometyyli)propan-l-oli (yhdiste 1) 150 g (1,25 mol) 2-hydroksimetyyli-2-metyylipropaa-ni-1,3-diolia liuotettiin 1,5 litraan pyridiiniä ja liuokseen lisättiin 487 g (2,5 mol) p-tolueenisulfonihappoklo-30 ridia, 18 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa reaktioseos haihdutettiin vesisuihkupumppuvakuumissa : ·.: (vakuumissa) ja tislattiin 2 kertaa tolueenin kanssa.
Jäännös liuotettiin kloroformiin ja liuos pestiin 3 ker-taa jäävedellä. Orgaaninen faasi haihdutettiin vakuumissa • ; 35 ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti 2000 g:11a si- likageeliä (eluentti: dikloorimetaani/etyyliasetaatti).
li 7 86304
Saatu tuote (245 g) liuotettiin 1 litraan dimetyyliforma-midia ja liuokseen lisättiin 76,5 g (1,17 mol) natriumat-sidia. Reaktioseosta sekoitettiin 12 tuntia 110 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa ja jäännös liuotet-5 tiin etyyliasetaattiin, liuoksesta poistettiin vesiliukoi set aineosat ravistelemalla 3 kertaa veden kanssa. Orgaaninen faasi haihdutettiin vakuumissa ja saatu jäännös puhdistettiin kromatografisesti 1500 g silikageeliä sisältävässä kolonnissa (eluentti: petrolieetteri/tolueeni/etyy-10 liasetaatti 20:10:1).
Saanto: 79,8 g (83 %) IR (cm-1, N3): 2100 I3c-NMR (90 MHz, CDClg, 6): 65,58 (CH20H), 55,37 (2x CH2N), 40,64 (C), 14,47 (CHg).
15 2,2-bis(atsidometyyli)butan-l-oli (yhdiste 2)
Yhdiste 2 valmistettiin yhdisteen 1 synteesin ohjeen mukaisesti käyttäen lähtöaineena 2-etyyli-2-hydroksi-metyylipropaani-1,3-diolia.
IR (cm-1, N3): 2100.
20 2-asetamido-2,2-bis(atsidometyyli)etanoll (yhdiste 3) 100 g (0,82 mol) tris-hydroksimetyyliaminometaania liuotettiin 600 ml:aan pyridiiniä ja liuokseen lisättiin —: -20 °C:ssa 790 ml asetanhydridiä. 10 tunnin sekoittamisen 25 jälkeen huoneen lämpötilassa reaktioseos käsiteltiin ta- vallisella tavalla. Saatu tetra-asetyylijohdannainen (181 • 0) liuotettiin metanoliin ja liuokseen lisättiin 0 °C:ssa katalyyttinen määrä natriummetylaattia. 3 tunnin kuluttua neutraloitiin Dowex WX8:lla ja haihdutettiin kuiviin. 30 Tuote: tris-hydroksimetyyliasetamidometaani saatettiin reagoimaan yhdisteen 1 valmistuksessa käytetyllä menetelmällä, jolloin saatiin yhdiste 3.
IR (cm-1): 2100, 1660.
13C-NMR (90 MHz, CDC13, 6): 168,18 (CONH), 75,04 (C), 35 72,65 (CH20H), 56,24 (2xCH2N3), 14,35 (CH3).
8 66304
Esimerkki 2
Yhdisteiden 1 ja 2 alkylointi ja glykosidointi 2,2-bis(atsidometyyli)propyylimetyylieetteri (yh-diste^ 42 5 7,3 g (43 mmol) yhdistettä 1 liuotettiin 50 ml:aan dioksaania ja liuokseen lisättiin 7,2 g kalium-tert-buty-laattia. Seokseen tiputettiin metyylijodidin (6,71 g, 47 mmol) liuos 20 ml:ssa dioksaania· 3 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa reaktioseos haihdutettiin 10 vakuumissa. Jäännöksenä saatu siirappi puhdistettiin kro-matografisesti 70 g:11a silikageeliä (eluentti: heksaani/ di-isopropyylieetteri 5:1) ·
Saanto: 6,3 g (80 %)
Alkuaineanalyysi: 15 Laskettu: 39,12 H 6,56 N 45,62 saatu: 39,06 H 6,52 N 45,32 13C-NMR (90 MHz, CDClg, 6): 75,74 (CH20), 59,65 (CH30), 56,29 (2x CH2N3), 41,61 (C), 18,96 (CH3).
2.2- bis(atsidometyyli)butyylimetyylieetteri_( 20 diste 5)
Yhdiste 5 valmistettiin yhdisteen 4 synteesin ohjeen mukaisesti käyttäen lähtöaineena yhdistettä 2.
IR (cm-1, N3): 2100.
13C-NMR (90 MHz, CDC13, 6): 72,76 (CH20), 58,89 : 25 (CH30), 53,20 (2x CH2N3), 43,12 (C), 23,40 (CH2), 7,1 (ch3).
2.2- bis( atsidometyyli )propyyli-( 2’ ,3'-dihydroksi-propyy11)eetteri (yhdiste 6) 15 g (88 mmol) yhdistettä 1 liuotettiin 200 ml:aan 30 dimetyyliformamidia, ja liuokseen lisättiin 9,9 g (176 mmol) kaliumhydroksidia. Sitten tiputettiin tunnin kulues-: sa epibromihydriinin (24 g, 176 mmol) liuos 50 ml:ssa di metyyliformamidia. 24 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin V 35 vakuumissa siirapiksi. Tuote puhdistettiin vielä kromato-: : grafisesti 500 g: Ha silikageeliä (eluentti: dikloonme-
II
9 66304 taani/petrolieetteri/etyyliasetaatti 1:1:0,1). Saatu gly-sidyylieetterijohdannainen emulgoitiin dioksaani/vesiseok— seen (1:1) ja hydrolysoitiin KOH:lla 70 °C:ssa yhdisteeksi 6. Reaktioseos neutraloitiin kloorivetyhapolla ja haih-5 dutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, ja liuokseen sekoitettiin 20 g natriumsulfaattia. Suodattamisen ja orgaanisen faasin haihduttamisen jälkeen saatu jäännös puhdistettiin kromatografisesti (200 g silikagee-liä, eluentti: dikloorimetaani/asetoni 6:1).
10 Saanto: 16,3 g (76 %) I3c-NMR (90 MHz, CDC13, 6): 74,55 (CH2), 73,25 (CH2), 71,24 (CHOH), 64,42 (CH20H), 56,29 (2xCH2N3), 41,55 (C), 19,07 (CH-).
-1 J
IR (cm , N3): 2100.
15 2,2-bis(atsidometyyli)propyyli-(2 *-hydroksi-3 * - metoksipropyyli)eetteri (yhdiste 7)
Yhdisteen 6 valmistuksessa kuvattu glysidyylieet-terijohdannainen (4 g) liuotettiin vedettömään metanoliin ja hajotettiin huoneen lämpötilassa kiinteällä KOH:lla (2 20 g). Saatu metoksiyhdiste 7 suodatettiin sitten silikagee- lillä.
Saanto: 4,3 g (99 %) IR (cm-1, N3): 2100.
:··: 13C-NMR (90 MHz), CDC13, 6): 74,44 (2x CH2), 73,14 · 25 <CH>' ^9,83 (CH2), 59,76 (0CH3), 56,29 (2x CH^), 41,66 (C), 19,07 (CH3).
2,2-bis(atsidometyyli )propyyli-2,3-didesoksl-a-D-erytroheks-2-enopyranosidi (yhdiste 8) ja 2,2-bls(atsido-. . metyyli)propyyli-2-desoksi-g-D-arabinoheksopyranosidl 30 (yhdiste 9) 7,5 g (44 mmol) yhdistettä 1 liuotettiin 250 ml:aan dioksaania. Lisättiin 12 g (44 mmol) 3,4,6-tri-0-asetyyli-D-glukaalia ja 0,960 g (4,4 mmol) p-tolueenisulfonihappoa : Ja reaktioseosta sekoitettiin 20 tuntia 70 °C:ssa. Sitten 35 seos haihdutettiin ja jatkokäsittely suoritettiin tavalli- sella tavalla. Pylväskromatografisesti erottamalla saa- ίο 86 304 tiin kaksi yhdistettä: 2,2-bis(atsidometyyli)propyyli-4,6-di-O-asetyyli-2,3-didesoksi-a-D-erytroheks-2-enopyranosidi (7 g = 40 %) ja 2,2-bis(atsidometyyli)propyyli-3,4,6-tri- O-asetyyli-a-D-arabinoheksopyranosidi (3,5 g = 21 %). Kum-5 mastakin yhdisteestä poistettiin asetyyliryhmä tavallisella tavalla natriummetylaatilla.
Yhdiste 8:
Saanto: 3,2 g IR (cm \ Ν^): 2100.
10 13C-NMR (90 MHz, CDC13, 6): 134,09 (CH; C-2), 126,18 (CH; C-3), 95,08 (CH C-l), 72,22 (CH2), 71,19 (CH), 64,20 (CH2), 62,79 (CH), 56,18 (2x CH^), 41,28 (C), 19,02 (ch3).
Yhdiste 9: 15 Saanto: 2,7 g IR (cm \ N3): 2100 13C-NMR (90 MHz, CDC13, 6): 98,72 (CH, C-l), 72,54 (CH), 72,38 (CH), 70,54 (CH), 69,68 (CH2), 62,25 (CH2), 56,19 (2x CH2N3), 41,28 (CH2), 37,92 (C), 19,23 (CH3) 20 1H-NMR (90 MHz, CDC13, 6): 4,78 (1-H;J(1,2) = 1,2 Hz, J (1,2') = 2 Hz).
2,2-bis(atsidometyyli)propyyli-B-D-glukopuranosidi (yhdiste 10) 3,75 g (22 mmol) yhdistettä 1 liuotettiin 60 ml:aan 25 tolueeni/nitrometaaniseosta (1:1). Liuokseen lisättiin 5,5 g (72 mmol) elohopeasyanidia ja 9,1 g (22 mmol) asetobro-miglukoosia, reaktioseos kuumennettiin 40 °C:seen ja siitä tislattiin alennetussa paineessa pois 10 tilavuus-%. 14 tunnin kuluttua seokseen lisättiin kloroformia ja seos ' 30 pestiin 2 kertaa 10-%:isella KI-liuoksella, kerran l-%:isella NaHCOg-liuoksella ja kerran jäävedellä. Liuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti. Saadusta yhdisteestä poistettiin asetyyliryhmä natriummetylaatilla. ; 35 Saanto: 5,9 g (82 %) 11 86304
Alkuaineanalyysi : laskettu: C 39,75 H 6,06 N 25,29 saatu: C 39,82 H 6,05 N 25,13 IR (cm'1, N3): 2100 5 Esimerkki 3
Diaminoligandien valmistus ja niiden kompleksointi kaliumtetrakloroplatinaatin kanssa 2-metoksimetyyli-2-metyyli-l,3-propaanidiamiini-N,N1-platina(II)-dikloridi (yhdiste 11) 10 4,8 g (26,05 mmol) yhdistettä 4 liuotettiin 30 ml:aan metanoli/etyyliasetaattiseosta (3:1). Lisättiin 3 g Pd/C-katalysaattoria (l0-%:inen) ja reaktioseosta hydrat-tiin sekoittaen huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Hydrauksen kulkua seurattiin ohutkerroskromatografisesti. Katalysaat-15 tori suodatettiin pois ja liuos haihdutettiin kuiviin. Saatu tuote, jonka IR-spektrissä ei näkynyt atsidojuovia, saatettiin ilman lisäpuhdistusvaiheita reagoimaan platina-suolojen kanssa.
Saanto: 3 g (88 %).
20 3 g (22,7 mmol) diaminoväliyhdistettä liuotettiin metanoliin ja liuos lisättiin 50 ml:aan K^PtCl,:n (94a 2 4 ' ' 3' 22,7 mmol) vesiliuosta. 18 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa saostunut reaktiotuote suodatettiin ja pestiin useita kertoja jäävedellä. Yhdistetyt suodokset 25 haihdutettiin vakuumissa 15 ml:ksi, jolloin reaktiotuotetta saostui lisää.
Saanto: 6 g (68 %)
Alkuaineanalyysi: laskettu: C 18,10 H 4,05 Cl 17,8 N 7,03 Pt 49,0 30 saatu: C 18,50 H 4,00 Cl 17,3 N 6,91 Pt 48,5 IR (cm-1): 3500, 3250, 3150, 2950, 2930, 2880, 2770, 1575, 1450.
2-etyyli-2-metoksimetyyli-l,3-propaanidiamiini-N,N’-platlna(II)dikloridl (yhdiste 12)
Yhdiste 12 valmistettiin yhdisteen 11 synteesimenetelmällä.
i2 8 6 304 9,3 g (46,5 mmol) yhdistettä 5 hydrattiin ja diami-novälituote saatettiin reagoimaan K2PtCl4:n (19,3 g 46,5 mmol) kanssa, jolloin saatiin yhdiste 12.
Alkuaineanalyysi: 5 laskettu: C 20,40 H 4,40 Cl 17,19 N 6,79 Pt 47,32 saatu: C 20,24 H 4,61 Cl 17,50 N 6,50 Pt 46,80 2-(2',3'-dihydroksipropyylioksimetyyli)-2-metyyli-1'3-propaanidjämiini-N,N'-platina(II)-dikloridi (yhdiste 131 10 Yhdiste 13 valmistettiin yhdisteen 11 synteesimene telmällä .
7,5 g (30,7 mmol) yhdistettä 6 hydrattiin ja saatu diaminovälituote saatettiin reagoimaan I^PtCl^n (12,7 g, 30,7 mmol) kanssa, jolloin saatiin yhdiste 13.
15 Saanto: 7,2 g (52 %).
Alkuaineanalyysi: laskettu: C 20,69 H 4,39 Cl 15,47 N 6,14 Pt 42,57 saatu: C 20,32 H 4,21 Cl 15,17 N 6,01 Pt 41,73 13C-NMR (90 MHz, D20,6, standardidioksaani): 80,63, 20 74,48, 72,39, 65,08, 52,79 (CH2NH2), 39,37, 20,95.
2-( 2'-hydroksi-3'-metoksipropyylioksimetyyli)-2-metyyli-1,3-propaanidiamiini-N,N 1-platina(II)-dikloori (yhdiste 14)
Yhdiste 14 valmistettiin yhdisteen 11 synteesimene-25 telmällä käyttäen lähtöaineena yhdistettä 7. Alkuaineanalyysi: laskettu: C 22,88 H 4,69 Cl 15,01 N 5,93 Pt 41,30 saatu: C 23,40 H 4,61 Cl 15,20 N 5,81 Pt 41,10 13C-NMR (90 MHz, D20,6, standardidioksaani): 80,96, 30 75,56, 74,48, 70,48, 60,64, 52,70 (2x CH2NH2), 39,05, 21,27.
2-(2',3'-didesoksi-a-D-erytroheksopyranosyylioksi- metyyli)-2-metyyli-l,3-propaanidiamiini-N,N1-platina(II)-dikloridi (yhdiste 15) 35 g g (30,30 mmol) yhdistettä 8 hydrattiin 200 ml:ssa metanolia 10-%:isen Pd/C-katalysaattorin (4 g) läsnäolles- li i3 86 304 sa. Saatu yhdiste saatettiin reagoimaan K2PtCl4:n (12,0 g, 30,30 mmol) kanssa edellä kuvatulla tavalla, jolloin saatiin yhdiste 15.
Saanto: 7 g (45 %) 5 13C-NMR (90 MHz, DMF, 6): 97,46, 76,55, 73,08, 67,18, 63,50, 50,98, 50,60, 39,44, 30,99, 28,39, 19,93.
2-(β-D-glukopyranosyylioksimetyyli)-2-metyyli-l,3-propaanidiamiini-N,N'-platina(II)-dikloridi (yhdiste 16) 3,32 g (10 mmol) yhdistettä 10 hydrattiin Pd/C-kaa-10 talysaattorin läsnä ollessa ja saatu diamiini saatettiin reagoimaan I^PtCl^rn kanssa, jolloin saatiin yhdiste 16. Saanto: 4,9 g (89 %)
Alkuaineanalyysi: laskettu: C 24,17 H 4,42 Cl 12,97 N 5,12 Pt 35,72 15 saatu: C 24,03 H 4,41 Cl 12,38 N 5,01 Pt 35,20 2-asetamido-2-hydroksimetyyli-l, 3-propaanidiamiini-N,N1platina(II)-dikloridi (yhdiste 17) 2,8 g (14,07 mmol) yhdistettä 3 hydrattiin Pd/C-katalysaattorin läsnä ollessa ja diaminotuote saatettiin 20 reagoimaan K2Ptcl4:n kanssa, jolloin saatiin yhdiste 17. Saanto: 3,19 g (55 %)
Alkuaineanalyysi: laskettu: C 16,86 H 3,54 Cl 16,59 N 9,83 Pt 45,66 saatu: C 17,00 H 3,50 Cl 16,60 N 9,90 Pt 46,10 13 25 C-NMR (90 MHz, DMF, 6): 169,79 (CO), 83,84 (CH20H), 64,20 (C), 51,11 (CH2N), 48,78 (CH2N), 14,82 (CHg). Esimerkki 4
Platina(II)-dikloridijohdannaisina olevat yhdisteet 11-17 muutettiin seuraavan kaavion mukaisesti nitraat-"ti-» hydroksi- ja karboksyylihappojohdannaisiksi.
14 Q C 7 n 4 N H, Cl AgNO, . ^N03 dowex 1x3 A /Pt -^ A ^ -► NH2 ^C1 ^-NH2 N03 · h2° 5 +° ^nh2 ^oh wono. tai W ^NH2 ,o-c-n
A ^ Pt -;-“-► A ^ Pt B
'— NH^, ^OH dikarboksyy 1 ihappo ^—NH, X O- io S0 a) Platinakomplekslen valmistus, joiden kompleksien ligandina on nitraatti 10 mmoolia platina(II)-dikloridijohdannaista sus-pendoitiin 100 ml:aan tislattua vettä, josta kaasut oli 15 poistettu. Suspensioon lisättiin 20 mmoolia hopeanitraat-tia liuotettuna 50 ml:aan vettä ja reaktioseosta sekoitettiin valolta suojattuna huoneen lämpötilassa 25 tuntia. Reaktionkulkua seurattiin ohutkerroskromtografisesti selluloosalla (13255 firma Eastman, liuotin; butanoli/jää-20 etikka/vesi 5:3:2) sekä HPLC-tekniikalla (RP18 Lichrosorb 7pm250x4, eluentti: metanoli/vesigradientti, osoittaminen: UV 220 nm). Saostunut hopeakloridi suodatettiin pois ja veteen liuennut nitraattijohdannainen saatettiin ilman lisäpuhdistusvaiheita seuraavaan reaktiovaiheeseen.
25 b) Platinakompleksien valmistus, joiden kompleksien ligandina on hydroksiryhmä
Dinitraattivälituotteen liuokseen lisättiin sekoittaen 10 g ioninvaihtohartsia (Dowex, tyyppi 1x8; aktivoitu 10 N NaOH-liuoksella). 30 minuutin kuluttua ohutkerros-30 kromatogrammi (n-butanoli/jääetikka/vesi 5:3:2; selluloo-sakalvo: 13255, Eastman) osoitti, että nitraattiryhmät olivat kvantitatiivisesti vaihtuneet hydroksyyliryhmiksi. Hartsi suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin vakuumis-sa valolta suojattuna.
II
: 35 15 86304 c) Platinakompleksien valmistus, joiden kompleksien ligandina tai ligandeina on karboksyylihappo 10 mmoolia platina(II)-dihydroksiyhdistettä liuotettiin 50 ml:aan tislattua vettä, josta kaasut oli pois-5 tettu. Tähän liuokseen lisättiin sekoittaen ja valolta suojattuna di- tai oligokarboksyylihapon (10 mml) liuos 20 ml:ssa vettä. 6 tunnin kuluttua reaktioseos haihdutettiin vakuumissa kuiviin. Tuote kiteytettiin uudelleen vesi/me-tanoliseoksesta.
10 Esimerkissä 4a kuvatulla tavalla valmistettiin seu- raavat yhdisteet: 2-metoksimetyyli-2-metyyli-l,3-propaanidiamiini-N,N'-pla-tina(II)-dinitraatti (yhdiste 18) käyttäen lähtöaineena yhdistettä 11, 15 2-etyyli-2-metoksimetyyli-l,3-propaanidiamiini-N,N'plati- na(II)-dinitraatti (yhdiste 19) käyttäen lähtöaineena yhdistettä 12, 2-(2', 31 -dihydroksipropyylioksimetyyli )-2-metyyli-l, 3-pro-paanidiamiini-N,N'-platina(II)-dinitraatti (yhdiste 20) 20 käyttäen lähtöaineena yhdistettä 13, 2-(21 -hydroksi-3 1 -metoksipropyylioksimetyyli )-2-metyyli- 1,3-propaanidiamiini-N,N1-platina(II)-dinitraatti (yhdiste 21) käyttäen lähtöaineena yhdistettä 14 2-( 21,3' -didesoksi-g-D-erytroheksopyranosyylloksimetyyli) - 25 2-metyyli-l, 3-propaanidiamiini-N,N1 -platina( II )-dinitraat- -·: ti (yhdiste 22) käyttäen lähtöaineena yhdistettä 15, . . 2-(β-Ο-glukopyranosyylioksimetyyli)-2-metyyli-1,3-propaa- V nidiamiini-N,N1-platina(II)-dinitraatti (yhdiste 23) käyttäen lähtöaineena yhdistettä 16.
30 Esimerkissä 4b kuvatulla tavalla valmistettiin seu- raavat yhdisteet: : 2-metyylioksimetyyli-2-metyyli-l,3-propaanidiamii- • - ni-N,N1platina(II)-hydroksidi (yhdiste 24) käyttäen lähtö aineena yhdistettä 18 V 35 Alkuaineanalyysi: i6 86304 laskettu: C 19,93 H 5,01 N 7,75 Pt 54,02 saatu: C 19,57 H 5,06 N 7,37 Pt 53,72.
2-etyyli-2-metoksimetyyli-l,3-propaanidiamiini-N,N'-platina(II)-hydroksidi (yhdiste 25) käyttäen lähtö-5 aineena yhdistettä 19. HPLC (RP-8, 7 pm, vesi, UV 220 nm), Rt-time 2,34 min.
Alkuaineanalyysi: laskettu: C 22,37 H 5,36 N 7,46 Pt 51,96 saatu: C 22,18 H 5,38 N 7,22 Pt 51,36.
10 2-(21,3'-dihydroksipropyylioksimetyyli)-2-metyyli- 1,3-propaanidiamiini-N,N1-platina(II)-hydroksidi (yhdiste 26) käyttäen lähtöaineena yhdistettä 20.
Alkuaineanalyysi: laskettu: C 22,79 H 5,26 N 6,64 Pt 46,31 15 saatu: C 22,61 H 5,17 N 6,51 Pt 45,95.
2 - ( 2'-hydroksi-3'-metoksipropyylioksimetyyli)-2-metyyli-1,3-propaanidlamiini-N, N' -platina( II)-hydroksidi (yhdiste 27) käyttäen lähtöaineena yhdistettä 21. Alkuaineanalyysi: 20 laskettu: C 24,82 H 5,55 N 6,43 Pt 44,82 saatu: C 24,79 H 5,58 N 6,32 Pt 44,37.
2-(2^31-didesoksi-a-D-erytroheksopyranosyylioksl-metyyli)-2-metyyli-l,3-propaanidiamiinl-N,N'-platina(II)-hydroksidi (yhdiste 28) käyttäen lähtöaineena yhdistettä 25 22
Alkuaineanalyysi: laskettu: C 27,66 H 5,48 N 5,86 Pt 40,87 saatu: C 27,73 H 5,47 N 5,83 Pt 40,61 2-(β-Ο-glukopyranosyylioksimetyyli)-2-metyyli-l,3-30 propaanidiamiini-N,N'-platinat II)-hydroksidi (yhdiste 29) käyttäen lähtöaineena yhdistettä 23.
Alkuaineanalyysi: laskettu: C 25,92 H 5,14 N 5,50 Pt 38,31 saatu: C 25,81 H 5,03 N 5,31 Pt 38,09.
35 Esimerkissä 4c kuvatulla tavalla valmistettiin seu- raavat yhdisteet: i7 86304 2-jngtyyliokslnietyyli-2-metyyli-l, 3-propaanidiamii-ni-N,N'-platina(II)-malonaatti (yhdiste 30) käyttäen lähtöaineena yhdistettä 24. HPLC (RP-8, 7 pm, eluentti: vesi/metanoli 85:15, UV 220 nm): Rt-time 5,12 min.
5 C-NMR (90 MHz, D20, 6): 181,34 (COO), 81,39 (CH2), 61,34 (CH30), 53,02 (2x CH2N), 50,16 (CH2), 40,45 (C), 20,76 (CH3).
2-metoksimetyyli-2-metyyli-l,3-propaanidiamiini- N,N'-platina(II)-l,1-syklobutaanidikarboksylaatti (yhdis- 10 te 31) käyttäen lähtöaineena yhdistettä 24. HPLC (RP-8, 7 pm, vesi, UV 220 nm): Rt-time 7,7 min.
13 C-NMR (90 MHz, D20, 6): 184,78 (COO), 81,38 (CH2), 61,72 (CH), 58,80 (C), 53,35 (2x CH2N), 40,64 (C), 33,78 (CH2), 33,33 (CH2), 20,95 (CHg), 17,78 (CH2).
15 Alkuaineanalyysi: laskettu: C 30,69 H 4,72 N 5,96 Pt 41,57 saatu: C 30,87 H 4,83 N 5,71 Pt 41,08 _2-etyyli-2-metvvlioksimetyyli-l, 3-propaanidiamilni--' N*-platina(II)-l,1-syklobutaanidikarboksylaattl (yhdis-20 te 32) käyttäen lähtöaineena yhdistettä 25. HPLC (RP-8, 7 pm, vesi/metanoli 95:5, UV 220 nm) : Rt-time 17,61 min C-NMR (90 MHz, D20, 6): 184,77 (COO), 79,37 (CH2), 61,91 (CH2), 59,37 (C), 51,81 (CH2N), 51,69 (CH2N), 43,30 (C), 34,16 (CH2), 33,97 (CH2), 27,81 (CH ), 18,41 (CH„), 25 9,46 (CH3).
Alkuaineanalyysi: laskettu: C 35,85 H 5,50 N 6,43 Pt 44,80 saatu: C 36,03 H 5,52 N 6,32 Pt 44,37.
2-(2',3'-dihydroksipropyylioksimetyyll)-2-metyyli-^ ^ P^°P^9r>idiamiini-N, N1 -platina(II) -N- (karbamoyylimetyy- li)iminodiasetaatti (yhdiste 33) käyttäen lähtöaineena -: yhdistettä 26
Alkuaineanalyysi: laskettu: C 29,21 H 4,90 N 9,73 Pt 33,20 ; 35 saatu: C 29,23 H 4,91 N 9,63 Pt 32,97.
18 86304 2- ( 2'-hydroksi-3'-metoksipropyylioksimetyyli) ~2~ metyylil,3-propaanidiamiini-N,N1-platina(11)-1,1-syklobu-taanidikarboksylaatti (yhdiste 34) käyttäen lähtöaineena yhdistettä 28 5 Alkuaineanalyysi: laskettu: C 33,14 H 5,19 N 5,15 Pt 35,90 saatu: C 32,06 H 5,07 N 5,12 Pt 35,63 2-(β-Ο-glukopyranosyylioksimetyyli)-2-metyyli-l,3~ propaanidiamiini-Ν,Ν1-platina(II)-malonaatti (yhdiste 35) 10 käyttäen lähtöaineena yhdistettä 29.
Alkuaineanalyysi: laskettu: C 29,11 H 4,53 N 4,85 Pt 33,80 saatu: C 29,05 H 4,50 N 4,73 Pt 33,22.
Esimerkki 5 15 Sytostaattisen aktiivisuuden määrittäminen
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden sytostaattinen vaikutus määritettiin hiiren Ll2l0-leuke-miasoluilla. Käytettiin seuraavia koesysteemejä: a) L-1210-leukemiasolupesäkkeiden muodostus peh- 20 meällä agarilla Tällä menetelmällä osoitetaan koeaineiden vaikutus solujen kasvukäyttäytymiseen useiden sukupolvien aikana (7 vrk:n koeaikana tehdään havaintoja 14 perättäisestä sukupolvesta; solusykliaika: 10-12 tuntia). Sytostaattisesti 25 aktiiviset aineet vaikuttavat tässä kokeessa havaittavien pesäkkeiden lukumäärää vähentävästi, kun vertailuna käytettiin käsittelemätöntä kontrollia. Yksityiskohtaisesti koe suoritettiin seuraavasti: 500 leukemiasolua kasvulevyä kohti inkuboidaan 30 vaihtelevina konsentraatioina olevan koeyhdisteen kanssa tunnin ajan 37 °C:ssa. Tämän jälkeen solut pestään 2 ker-taa McCoy-5A-väliaineella ja lopuksi 0,3-%:isen agar-li-• säyksen jälkeen valetaan petrinmaljoille. Kontrolleja in kuboidaan pelkästään tuoreen väliaineen kanssa. Yksitunti-35 sen inkuboinnin sijasta ylempään agar-kerrokseen sekoite- li i9 86304 taan joissakin tapauksissa erilaisia konsentraatioita ja koeyhdisteitä, jotta siten saataisiin solujen jatkuva altistus koko inkubointiajaksi. Agarin jähmetyttyä maljoja inkuboidaan lämpökaapissa 7 vrk 37 °C:ssa (5 tilavuus-% 5 ^2' ^ % suhteellinen kosteus). Tämän jälkeen yli 60 pm läpimittaisten pesäkkeiden lukumäärä lasketaan. Tulokset ilmoitetaan käsiteltyjen agar-levyjen pesäkkeiden lukumääränä prosentteina käsittelemättömän kontrollin pesäkkeiden lukumäärästä. Näin saadusta annos-vaikutuskäyrästä saadaan 10 yhdisteen vaikutuksen mittana oleva IC^q.
Kokeiden tulokset verrattuna cisplatinalla saatuihin on esitetty taulukossa 1.
b) Akuutin myrkyllisyyden määrittäminen
Akuutin myrkyllisyyden määrittämiseksi NMRI-hiiriin 15 injektoidaan intraperitoneaalisesti päivänä 0 erilaisia koeyhdisteen annoksia liuotettuina 0,5 ml:aan 5-%:ista glukoosiliuosta. Kontrolliryhmät saavat 0,5 ml pelkää 5-%:ista glukoosiliuosta. Jokaista koeyhdisteen konsentraa-tiota kohti käytetään 5 hiirtä. Päivänä 14 lasketaan hen-20 gissä olevien hiirten lukumäärä ja siitä Lichtfield-
Wilcoxon -menetelmällä LD5, LD50 ja LD95. Tässä kuvattujen yhdisteiden myrkyllisyys (LD^q, mg/kg) ja vertailuksi cisplatinan myrkyllisyys on esitetty taulukossa 1.
c) Platinakompleksien in vivo -teho hiiren L1210- 25 leukemiaan
Menetelmä: DBA2-hiiristä (naarashiiriä, 18-20 g) otetaan ste-rileissä olosuhteissa nestettä vatsaontelosta 7 vrk im-plantaation jälkeen. Vatsaonteloneste pestään 3 kertaa 30 PBS:llä, solut lasketaan ja soluluku säädetään 10^:ksi 0,2 mlrssa PBS:ää. Tämän jälkeen DBF1-hiirien (naarashiiriä, : 18-20 g) injektoidaan intraperitoneaalisesti 10^ solua suspendoituna 0,2 ml:aan PBS:ää. Jokaista yhdistekonsent-raatiota ja kontrollia kohti käytetään 6 eläimen ryhmä. 35 Kasvaintenvastaisen vaikutuksen määrittäminen 20 8 6 30 4 a) Eläimet punnitaan päivinä 1 ja 5 koeyhdisteen injektion jälkeen. Yli 20 %:n painon alenemista päivänä 5 pidetään osoituksena yhdisteen myrkkyvaikutuksesta.
b) Kokeen lopussa (kaikki eläimet ovat kuolleet tai 5 eläimiä elossa on päivänä 60) määritetään kunkin ryhmän eläinten keskimääräinen elossapysymisaika, mikäli päivänä 5 vähintään 65 % eläimistä oli vielä hengissä. Keskimääräinen elossapysymisaika määritetään ainaostaan kokeen kuluessa kuoleville eläimille. Kauan elossa pysyviä eläi-10 miä (LTS = long time survivor) ei tässä laskennassa oteta huomioon, vaan ne esitetään erikseen.
Käsiteltyjen ryhmien keskimääräisestä elossapysy-misajasta (MST) ja kontrolliryhmien keskimääräisestä elos-sapysymisajasta (MST ) lasketaan kasvaintenvastainen vai-
O
15 kutus (T/C) kullekin koeyhdisteen konsenraatiolle prosentteina käsittelemättömästä kontrollista seuraavan kaavan mukaan:
T/C % = MSTT x 100 20 MSTC
Yli 125 %:n T/C-arvojen katsotaan osoittavan koeyhdisteen olevan merkitsevästi kasvaintenvastainen. Annos, : jolla saadaan korkein kasvaintenvastainen vaikutus (opti- 25 maalinen annos) sekä joskus astetta pienempi tai suurempi annos, on esitetty taulukossa 1. Eläimet, jotka elävät vielä päivänä 60, on mainittu erikseen (LTS).
Käsittelyohj elma
Eri kokeissa kulloinkin käytetty käsittelyohjelma 30 on mainittu taulukossa 1.
21 86304
Taulukko 1 ab c
Yhdiste IC50 LD50 Käsittely- T/C % (opt.
nro (pg/ml) (mg/kg); ohjelma annos/LTS* 5 lxi.p. L1210 11 1,4 12 0,5 19 3x i.p./i.p. 227 (3/-) 13 1,25 57,3 5x i.p./i.p. 156 (8/-) !0 14 0,75 57,1 3x i.p./i.p. 168 (4/-) 15 2,9 1-5 17 1/1 50 - 100 3x i.p./i.p. 113 (30/-) 30 1,4 - 31 2/6 250 2x i.p./i.p. 226(112/3/6) 15 32 3,6 437 5x i.p./i.p. 194(47,4/-)
Cisplatina 0,04 14 3x i.p./i.p. 157 (4/-) LTS* = Long Time Survivor 20
Keksinnön mukaisesti valmistettujen platinakomplek-sien liukoisuus verrattuna cisplatina( II )-diamiinidiklori-din liukoisuuteen on esitetty taulukossa 2.
—: Taulukko 2 25
Ylistä nro Liukoisuus veteen (mg/ml) 11 3 13 25 14 16 30 15 17 17 10 30 18 31 15 32 70 ·· 35 cis-platina( II )- diamiinidikloridi 1
Claims (3)
1. Förfarande för framställning av ett terapeu-tiskt användbart cis-platinakomplex med den allmänna for-5 mein I r1-X\ ^CH2'NH2 ^A1 / C ">t I R2-0-CH2 XCH2-NH2^ A2 10 väri är en väteatom eller en alkylgrupp med formeln CH3(CH2)n, väri n är 0 - 5, o R är en väteatom dä X är en karbamoylgrupp; en 1-6 kolatomer innehällande alkylgrupp; en med en eter-bindning ansluten grupp med formeln R^-0-CH2~(CHR4)m-CH2~, väri R1 2 3 4 är en väteatom eller en 1 -6 kolatomer innehällande alkylgrupp, R4 är en hyd-20 roxylgrupp eller en 1-3 kolatomer innehdllande alkyl-oxigrupp och m är 0-2; en med en eterbindning ansluten grupp med formeln H-(CH2)a-(0-(CH2)b)c-, väri a är 0 - 4, b ar 1-4 och c är 1-7; eller en med en 0-glykosid-bindning ansluten grupp med formeln 25 -» "Ä K R 6 7
2 R / R och R är väteatomer oberoende av varandra och 3 eller hydroxylgrupper och R4 är en väteatom, en metyl- 4 : : 35 eller hydroxylmetylgrupp, X är metylen eller en kar 26 86304 bamoylgrupp eller en kovalent bindning mellan och C-2-atomen, A1 och A2 är samma och betecknar en hydroxylgrupp, 5 klorid, nitrat eller acetat, eller A1 och A^ bildar till-saramans en dianjon av oxal-, malon-, hydroximalon-, etyl-malon-, 1,1-cyklobutandikarboxyl- eller N-(karbamoyl- metyl)iminodiättikssyra, kännetecknat därav, att diaminoföreningen med den allmänna formeln II 10 1 9 R -X CH0-R C 11 R2-0-CH2/ V^'CH2-R9 15 vari R1, R2 och X betecknar samma som ovan och R^ är en aminogrupp, eventuellt i form av ett ammo-niumsalt, reageras med l^PtCl^j, varvid erhälls en platina-(II)-dikloridkomplex enligt formeln I och detta omvandlas 20 eventuellt med en vattenhaltig silvernitratlösning till ett platina(II)-dinitratkomplex och detta hydrolyseras och det erhällna platina(II)-hydroxidkomplexet reageras med dikarboxylsyra, varvid erhälls ett platina(II)-dikarboxy-latkomplex med formeln I. — ‘ 25 2. Förening med formeln II’ 1 9’ R -X. CH„-R \ / 2. > C II’ r2-o-ch2" ^ch2-r’9 30 1 o 9 * väri R1, Rz och X betecknar samma som ovan och R är en azido- eller aminogrupp eventuellt i form av ett ammo- niumsalt.
. 3. Förening enligt patentkravet 2, vilken förening • 35 har formeln II" ϋ II" 27 8 6 3 0 4 r1-xx /“rt HO-CH2-^ CH2-N3 5 väri R och X betecknar samma som ovan.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863630497 DE3630497A1 (de) | 1986-09-08 | 1986-09-08 | Cis-platin-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE3630497 | 1986-09-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873841A0 FI873841A0 (fi) | 1987-09-04 |
| FI873841A FI873841A (fi) | 1988-03-09 |
| FI86304B true FI86304B (fi) | 1992-04-30 |
| FI86304C FI86304C (fi) | 1992-08-10 |
Family
ID=6309120
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873841A FI86304C (fi) | 1986-09-08 | 1987-09-04 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cis-platinadiaminkomplex. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5091521A (fi) |
| EP (1) | EP0263956B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6368546A (fi) |
| AT (1) | ATE68500T1 (fi) |
| AU (1) | AU611394B2 (fi) |
| CA (1) | CA1313655C (fi) |
| DE (2) | DE3630497A1 (fi) |
| DK (1) | DK168387B1 (fi) |
| ES (1) | ES2039220T3 (fi) |
| FI (1) | FI86304C (fi) |
| GR (1) | GR3003522T3 (fi) |
| MX (1) | MX8132A (fi) |
| NO (1) | NO174055C (fi) |
| PT (1) | PT85655B (fi) |
| ZA (1) | ZA876619B (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU593608B2 (en) * | 1986-10-07 | 1990-02-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hydrophobic CIS-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes |
| DE3887194T2 (de) * | 1987-05-08 | 1994-07-28 | Sankyo Co | Antitumor-Platinkomplexe, deren Herstellung und deren therapeutische Verwendung. |
| US4956459A (en) * | 1987-07-17 | 1990-09-11 | Georgetown University | Platinum compounds suitable for use as pharmaceuticals |
| IT1216687B (it) * | 1988-04-01 | 1990-03-08 | Boehringer Biochemia Srl | Complessi di platino (ii), loro preparazione e impiego come antitumorali. |
| DE3834098A1 (de) * | 1988-10-07 | 1990-04-19 | Behringwerke Ag | Cis-platin-komplexe mit einem 1,3-diaminopropan-derivat als liganden, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende pharmazeutische mittel |
| US5871710A (en) * | 1992-09-04 | 1999-02-16 | The General Hospital Corporation | Graft co-polymer adducts of platinum (II) compounds |
| AU2701395A (en) * | 1994-06-27 | 1996-01-19 | General Hospital Corporation, The | Graft co-polymer adducts of platinum (ii) compounds |
| US5760480A (en) * | 1995-09-20 | 1998-06-02 | Advanced Micro Devics, Inc. | Low RC interconnection |
| US6235782B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-22 | Rifat Pamukcu | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a platinum coordination complex |
| US6235776B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-22 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a paclitaxel derivative |
| US7208611B2 (en) * | 2005-02-23 | 2007-04-24 | Xenoport, Inc. | Platinum-containing compounds exhibiting cytostatic activity, synthesis and methods of use |
| AU2008331439B9 (en) * | 2007-12-07 | 2014-04-10 | Prana Biotechnology Ltd | Compounds for therapy and diagnosis |
| CN109293927A (zh) | 2009-02-04 | 2019-02-01 | 布里格姆及妇女医院股份有限公司 | 纳米级铂化合物及其使用方法 |
| ES2588979T3 (es) | 2010-08-24 | 2016-11-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Procedimientos para la predicción de una respuesta contra el cáncer |
| EP2721181B1 (en) | 2011-06-17 | 2019-12-18 | Myriad Genetics, Inc. | Methods and materials for assessing allelic imbalance |
| EP2794907B2 (en) | 2011-12-21 | 2022-11-23 | Myriad Genetics, Inc. | Methods and materials for assessing loss of heterozygosity |
| CA2864481C (en) | 2012-02-23 | 2020-07-14 | The Children's Hospital Corporation | Methods for predicting anti-cancer response |
| EP2859118B1 (en) | 2012-06-07 | 2017-11-22 | Institut Curie | Methods for detecting inactivation of the homologous recombination pathway (brca1/2) in human tumors |
| US10308986B2 (en) | 2013-03-14 | 2019-06-04 | Children's Medical Center Corporation | Cancer diagnosis, treatment selection and treatment |
| US11149316B2 (en) | 2013-12-09 | 2021-10-19 | Institut Curie | Methods for detecting inactivation of the homologous recombination pathway (BRCA1/2) in human tumors |
| ES2800673T3 (es) | 2014-08-15 | 2021-01-04 | Myriad Genetics Inc | Métodos y materiales para evaluar una deficiencia de recombinación homóloga |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7807334A (nl) * | 1978-07-06 | 1980-01-08 | Tno | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een genees- middel met toepassing van een dergelijk platina-dia- minecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede al- dus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| NL8204067A (nl) * | 1982-10-21 | 1984-05-16 | Tno | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiaminecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| US4500465A (en) * | 1982-06-28 | 1985-02-19 | Engelhard Corporation | Solubilized platinum (II) complexes |
| DE3503620A1 (de) * | 1984-06-30 | 1986-01-23 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von 1-azidoaldosen |
| DE3432320A1 (de) * | 1984-09-03 | 1986-03-13 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Cis-platin-komplexe mit einem pentaerythritderivat als liganden, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes pharmazeutisches mittel |
| JPS6259294A (ja) * | 1985-09-09 | 1987-03-14 | Ajinomoto Co Inc | 白金錯体および抗腫瘍剤 |
| US4760157A (en) * | 1986-01-31 | 1988-07-26 | American Cyanamid Company | (2,2,-bis(aminomethyl)-1,3-propanediol-N,N')platinum complexes |
-
1986
- 1986-09-08 DE DE19863630497 patent/DE3630497A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-09-02 ES ES198787112768T patent/ES2039220T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-02 EP EP87112768A patent/EP0263956B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-02 DE DE8787112768T patent/DE3773829D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-02 AT AT87112768T patent/ATE68500T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-04 FI FI873841A patent/FI86304C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-09-04 CA CA000546144A patent/CA1313655C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-04 ZA ZA876619A patent/ZA876619B/xx unknown
- 1987-09-07 MX MX813287A patent/MX8132A/es unknown
- 1987-09-07 DK DK464787A patent/DK168387B1/da active
- 1987-09-07 NO NO873721A patent/NO174055C/no unknown
- 1987-09-07 AU AU78103/87A patent/AU611394B2/en not_active Ceased
- 1987-09-07 PT PT85655A patent/PT85655B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-09-07 JP JP62222163A patent/JPS6368546A/ja active Pending
-
1990
- 1990-08-28 US US07/576,185 patent/US5091521A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-08 GR GR910401654T patent/GR3003522T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK168387B1 (da) | 1994-03-21 |
| DK464787D0 (da) | 1987-09-07 |
| PT85655A (de) | 1987-10-01 |
| CA1313655C (en) | 1993-02-16 |
| EP0263956B1 (de) | 1991-10-16 |
| EP0263956A2 (de) | 1988-04-20 |
| JPS6368546A (ja) | 1988-03-28 |
| NO174055C (no) | 1994-03-09 |
| FI873841A (fi) | 1988-03-09 |
| GR3003522T3 (fi) | 1993-03-16 |
| ATE68500T1 (de) | 1991-11-15 |
| PT85655B (pt) | 1990-05-31 |
| EP0263956A3 (en) | 1988-10-05 |
| NO873721L (no) | 1988-03-09 |
| DE3773829D1 (de) | 1991-11-21 |
| AU611394B2 (en) | 1991-06-13 |
| DE3630497A1 (de) | 1988-03-10 |
| FI873841A0 (fi) | 1987-09-04 |
| ES2039220T3 (es) | 1993-09-16 |
| US5091521A (en) | 1992-02-25 |
| MX8132A (es) | 1994-02-28 |
| FI86304C (fi) | 1992-08-10 |
| DK464787A (da) | 1988-03-09 |
| ZA876619B (en) | 1988-04-27 |
| NO174055B (no) | 1993-11-29 |
| NO873721D0 (no) | 1987-09-07 |
| AU7810387A (en) | 1988-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI86304B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cis-platinadiaminkomplex. | |
| US4115418A (en) | 1,2-diaminocyclohexane platinum (ii) complexes having antineoplastic activity | |
| EP0219936B1 (en) | Novel platinum complexes | |
| US4730069A (en) | Cis-platinum complexes with a pentaerythritol derivative as the ligand, a process for their preparation and a pharmaceutical agent containing these compounds | |
| JPH0244838B2 (fi) | ||
| US20150051387A1 (en) | Water soluble platinum complexes for tumor treatment and process of preparing same | |
| US20150011740A1 (en) | Fluorine-containing water soluble platinum complexes for tumor treatment and process of preparing same | |
| US4861905A (en) | Platinum complexes | |
| DK146542B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af daunosaminylanthracyclioner | |
| US5011959A (en) | 1,2-diaminocyclohexane-platinum complexes with antitumor activity | |
| FI91071C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen sialosyylikolesterolin valmistamiseksi | |
| US5028727A (en) | Platinum-(IV)-diamine complex | |
| DE3424217A1 (de) | Cis-platin(ii)-komplexe mit diaminozucker-derivaten als liganden, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltendes arzneimittel | |
| AT390065B (de) | Cis-platin-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel | |
| JPH0352895A (ja) | 抗腫瘍剤としてのメタンジホスホネート及び置換されたメタンジホスホネート配位子を有するシス―ジアミン白金錯体 | |
| KR890004351B1 (ko) | 항 종양성 백금 착체의 제조방법 | |
| KR100307724B1 (ko) | 당질-백금(ii)착물 복합체 항암제 및 그 제조방법 | |
| FI84271C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (gem-heterocyklodimetanamin-n,n') platinakomplex. | |
| JPH05163152A (ja) | ジ−μ−ヒドロキソ白金（ＩＩ）二核錯体硝酸塩の製造方法 | |
| KR910009822B1 (ko) | 백금 착화합물의 제조방법 | |
| JPH0267217A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| PT91904A (pt) | Processo para a preparacao de complexos cis-platinicos com um derivado de 1,3- -diaminopropano como ligante e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPS6344591A (ja) | 白金グリ−ン錯体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BEHRINGWERKE AKTIENGESELLSCHAFT |