JPS6259294A - 白金錯体および抗腫瘍剤 - Google Patents
白金錯体および抗腫瘍剤Info
- Publication number
- JPS6259294A JPS6259294A JP19908085A JP19908085A JPS6259294A JP S6259294 A JPS6259294 A JP S6259294A JP 19908085 A JP19908085 A JP 19908085A JP 19908085 A JP19908085 A JP 19908085A JP S6259294 A JPS6259294 A JP S6259294A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- platinum complex
- hexose
- carbon atoms
- antitumor agent
- substituted
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- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、新規白金錯体およびこれを有効成分とする抗
腫瘍剤に関し、詳しくは２位および３位の炭素原子上の
水酸基がアミノ基で置換されたヘキソースを配位子とす
る白金錯体とこれを使用した抗腫瘍剤に関する。
腫瘍剤に関し、詳しくは２位および３位の炭素原子上の
水酸基がアミノ基で置換されたヘキソースを配位子とす
る白金錯体とこれを使用した抗腫瘍剤に関する。
シスプラチン（シス−ジクロロジアミン白金（■））に
すぐれた抗腫瘍性が見出され（Ｎａｔｕｒ・、。
すぐれた抗腫瘍性が見出され（Ｎａｔｕｒ・、。
２２２、３８５（１９６９） ） 、以来、抗腫瘍剤と
して巾広い研究がなされ、現在では米国、英国などの諸
国で臨床に用いられている。
して巾広い研究がなされ、現在では米国、英国などの諸
国で臨床に用いられている。
従来の白金錯体であるシスプラチンには腎毒性、吐き気
、難聴などの強い副作用があることから、抗腫瘍効果が
高く、かつ副作用の軽減された第二世代の白金錯体の開
発が望まれている。
、難聴などの強い副作用があることから、抗腫瘍効果が
高く、かつ副作用の軽減された第二世代の白金錯体の開
発が望まれている。
本発明者らは、低置性で水溶性のシスシラチン類縁化合
物の開発を目的として、すぐれた水溶性をもつヘキソー
ス類に着目して鋭意研究した結果、ヘキソース類の２位
および３位の炭素原子上の水酸基をアミノ基で置換した
Ｄ−グルコースおよびＤ−マンノースを配位子とする白
金錯体がすぐれた抗腫瘍剤となることを見出し、本発明
を完成した。
物の開発を目的として、すぐれた水溶性をもつヘキソー
ス類に着目して鋭意研究した結果、ヘキソース類の２位
および３位の炭素原子上の水酸基をアミノ基で置換した
Ｄ−グルコースおよびＤ−マンノースを配位子とする白
金錯体がすぐれた抗腫瘍剤となることを見出し、本発明
を完成した。
すなわち、本発明の白金錯体は、２位および３位の炭素
原子上の水酸基がアミノ基で置換されたヘキソースを配
位子とすることを特徴とするものである。
原子上の水酸基がアミノ基で置換されたヘキソースを配
位子とすることを特徴とするものである。
本発明において、配位子に用いるヘキソースとしては、
水浴性にすぐれ入手が容易なことから、Ｄ−グルコース
、Ｄ−マンノースまたはこれらの１位の炭素原子上の水
酸基にエーテル結合した炭素数１〜５の低級アルキル配
糖体が好ましい。
水浴性にすぐれ入手が容易なことから、Ｄ−グルコース
、Ｄ−マンノースまたはこれらの１位の炭素原子上の水
酸基にエーテル結合した炭素数１〜５の低級アルキル配
糖体が好ましい。
白金錯体の具体例を挙げると、ヘキソースがＤ−グルコ
ースである場合の２，３−ジアミノ−２，３−ジデオキ
シ−Ｄ−グルコース（１）、Ｄ−マンノースである場合
のメチル−２，３−ジデオキシ−Ｄ−マンノース（Ｉｌ
ｌを配位子とする次式で示される白金錯体である。
ースである場合の２，３−ジアミノ−２，３−ジデオキ
シ−Ｄ−グルコース（１）、Ｄ−マンノースである場合
のメチル−２，３−ジデオキシ−Ｄ−マンノース（Ｉｌ
ｌを配位子とする次式で示される白金錯体である。
Ｈ
本発明の白金錯体を製造するには、塩化白金酸カリウム
（Ｋ２［ｐｔｃｚ４］ ）水溶液に配位子を加え、さら
に水酸化カリウムを加えることにより容易に達成される
。また、配位子の製造は、ベンジル２−ア七ドアミド−
４，６−０−ベンジリデン−２−ゾオキシ＝α−Ｄ−グ
リコピラノシドやメチル−２−アセトアミド−４，６−
０−ベンジリデン−３−ブロモ−２，３−ジデオキシ−
３−ニトロ−α−アルトロピラノシドなどを原料として
公知の方法によって行なわれる（ Ｗ、 Ｍ＠ｙｅｒ
ｚｕ Ｒｓｃｋ＠ｎｄｏｒｆ。
（Ｋ２［ｐｔｃｚ４］ ）水溶液に配位子を加え、さら
に水酸化カリウムを加えることにより容易に達成される
。また、配位子の製造は、ベンジル２−ア七ドアミド−
４，６−０−ベンジリデン−２−ゾオキシ＝α−Ｄ−グ
リコピラノシドやメチル−２−アセトアミド−４，６−
０−ベンジリデン−３−ブロモ−２，３−ジデオキシ−
３−ニトロ−α−アルトロピラノシドなどを原料として
公知の方法によって行なわれる（ Ｗ、 Ｍ＠ｙｅｒ
ｚｕ Ｒｓｃｋ＠ｎｄｏｒｆ。
Ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ、 Ｃｈｓｍ
、＋ ４ ＋ ２６６−２６９（１９７２）、Ｈ，Ｈ，
Ｂａ５ｒ ａｎｄ Ｗ、 Ｒａｎｋ、 Ｃａｎ、Ｊ、Ｃ
ｈｅｍ、。
、＋ ４ ＋ ２６６−２６９（１９７２）、Ｈ，Ｈ，
Ｂａ５ｒ ａｎｄ Ｗ、 Ｒａｎｋ、 Ｃａｎ、Ｊ、Ｃ
ｈｅｍ、。
婬、２２５７−２２６７（１９７４））。
これらの白金錯体のうち、その少なくとも一種を有効成
分とする製剤は、マウス白血病Ｌ１２１０゜腹水癌Ｓ’
−１８０に対して強い生育阻害作用を有し、１−かも副
作用の少ない抗悪性腫瘍剤としてすぐれた特性を示す。
分とする製剤は、マウス白血病Ｌ１２１０゜腹水癌Ｓ’
−１８０に対して強い生育阻害作用を有し、１−かも副
作用の少ない抗悪性腫瘍剤としてすぐれた特性を示す。
本発明の抗腫瘍剤を使用するに当っては、経口または非
経口のいずれの場合に−も、常法により製剤することが
できる。例えば、溶液、懸濁液、粉末、顆粒、カプセル
、または錠剤等いずれの形態にもすることができ、添加
剤、例えば結合剤、滑沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、
希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤等を適宜配合し
て使用することができる。
経口のいずれの場合に−も、常法により製剤することが
できる。例えば、溶液、懸濁液、粉末、顆粒、カプセル
、または錠剤等いずれの形態にもすることができ、添加
剤、例えば結合剤、滑沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、
希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤等を適宜配合し
て使用することができる。
投与量は、腫瘍の種類、症状、投与経路、投与回数、剤
型などによっても異なるが、例えば人の治療に用いられ
る場合、−日当り経口投与剤では０．２〜２０００ダ／
に９（体重）、非経口投与の注射剤などでは、０．１〜
１０００ダ／ｋｇ（体重）が適当である。
型などによっても異なるが、例えば人の治療に用いられ
る場合、−日当り経口投与剤では０．２〜２０００ダ／
に９（体重）、非経口投与の注射剤などでは、０．１〜
１０００ダ／ｋｇ（体重）が適当である。
以下に、本発明の効果を明らかにするため、実施例によ
り具体的に説明する。
り具体的に説明する。
（１）配位子の合成
ａ） ２．３−ジアミノ−２，３−ジデオキシ−〇−グ
ルコース塩酸塩（ｇｌａ ＮＮ・２ＨＣｔ）を前記Ｗ、
Ｍｅｙｅｒの方法により合成した。
ルコース塩酸塩（ｇｌａ ＮＮ・２ＨＣｔ）を前記Ｗ、
Ｍｅｙｅｒの方法により合成した。
ｂ）メチル２．３−ジアミノ−２，３−ジデオキシ−α
−Ｄ−マンノピラノシド塩酸塩（Ｍ＠ −Ｍａｎｎ Ｎ
Ｎ・２ＨＣｔ）の合成は、前記Ｈ，Ｈ，Ｂａｅｒ等の方
法により行々つた。すなわち、４．６−０−ベンジリデ
ン−２，３−ジデオキシ−３−二トローα−り一エリス
ローヘキソビラノースー２−エニドを出発原料として、
メチル２−アセトアミド−２，３−ジデオキシ−３−二
トローα−Ｄ−マンノピラノシドを合成した後、これを
接触還元して得られたメチル２−アセトアミド−２，３
−ジデオキシ−３−アミノ−α−Ｄ−マンノピラノシド
を塩酸で加水分解して調製した。この接触還元生成物１
．０Ｉを６０−のＩ Ｎ ＨＣｌに溶解し、１．５時間
加熱した。反厄液を濃縮し、さらにエタノールを加えて
溶媒を留去した。得られた粉末を少量のメタノールに溶
かし、エタノール−酢酸エチル（１：２）を加えて放置
し、白色の粉末（Ｍｅ−Ｍａｎｎ ＮＮ−２Ｉ（Ｃｔ）
を得た。
−Ｄ−マンノピラノシド塩酸塩（Ｍ＠ −Ｍａｎｎ Ｎ
Ｎ・２ＨＣｔ）の合成は、前記Ｈ，Ｈ，Ｂａｅｒ等の方
法により行々つた。すなわち、４．６−０−ベンジリデ
ン−２，３−ジデオキシ−３−二トローα−り一エリス
ローヘキソビラノースー２−エニドを出発原料として、
メチル２−アセトアミド−２，３−ジデオキシ−３−二
トローα−Ｄ−マンノピラノシドを合成した後、これを
接触還元して得られたメチル２−アセトアミド−２，３
−ジデオキシ−３−アミノ−α−Ｄ−マンノピラノシド
を塩酸で加水分解して調製した。この接触還元生成物１
．０Ｉを６０−のＩ Ｎ ＨＣｌに溶解し、１．５時間
加熱した。反厄液を濃縮し、さらにエタノールを加えて
溶媒を留去した。得られた粉末を少量のメタノールに溶
かし、エタノール−酢酸エチル（１：２）を加えて放置
し、白色の粉末（Ｍｅ−Ｍａｎｎ ＮＮ−２Ｉ（Ｃｔ）
を得た。
収量０．５４ ＃ （５５嗟）。
（２） 白金錯体の合成
畠） ＣＰｔ（Ｇｌｃｋへ） ｃｔ２）・Ｈ２ＱＫ２［
ｐｔｃｚ４］ ０．２１１を水ｌ−に浴解し、前記ＧＬ
ａ ＮＮ・２ＨＣ１Ｏ，１２Ｊｉ’を加え、さらにＫＯ
Ｈ水溶液＜ ｏ、 １ｇ／ｌｓｗｊ）を０．４２−を加
え、室温で１時間攪拌した。冷蔵庫に放置し、２日後に
析出していた黄色沈澱をｐ別し、エタノールで洗滌した
。収ｔ９０■（４０ｃＩｂ）。
ｐｔｃｚ４］ ０．２１１を水ｌ−に浴解し、前記ＧＬ
ａ ＮＮ・２ＨＣ１Ｏ，１２Ｊｉ’を加え、さらにＫＯ
Ｈ水溶液＜ ｏ、 １ｇ／ｌｓｗｊ）を０．４２−を加
え、室温で１時間攪拌した。冷蔵庫に放置し、２日後に
析出していた黄色沈澱をｐ別し、エタノールで洗滌した
。収ｔ９０■（４０ｃＩｂ）。
精製は１規定の熱ＨＣｔで行かった。この物質のＨ−Ｎ
ＭＲスペクトルを測定し、４．９ ｐｉｌｌ付近と５．
４−付近にピークが見られたことから、α、β−両アツ
マ−の混合物と考えられる。
ＭＲスペクトルを測定し、４．９ ｐｉｌｌ付近と５．
４−付近にピークが見られたことから、α、β−両アツ
マ−の混合物と考えられる。
元素分析値：（ＰｔＣｔ２Ｃ６Ｈ４２Ｎ２０５として）
計算値 Ｃｔ、１５．３４％、Ｃ，１５，５９チ、）１
．３．４９チ、Ｎ、６．０６チ 実測値 ＣＡ、１５．３０％、Ｃ，１５，４５チ、）Ｉ
、 ３．３８チ、Ｎ、５．８５チ ｂ） ［：Ｐｔ（Ｍｅ−ＭａｎｎＮＮ）Ｃｔ２）・Ｈ
２０前記Ｍｅ −Ｍａｎｎ ＮＮ０．１３１を使用した
ほかは１）と全く同様に処理して、錯体を合成した。
計算値 Ｃｔ、１５．３４％、Ｃ，１５，５９チ、）１
．３．４９チ、Ｎ、６．０６チ 実測値 ＣＡ、１５．３０％、Ｃ，１５，４５チ、）Ｉ
、 ３．３８チ、Ｎ、５．８５チ ｂ） ［：Ｐｔ（Ｍｅ−ＭａｎｎＮＮ）Ｃｔ２）・Ｈ
２０前記Ｍｅ −Ｍａｎｎ ＮＮ０．１３１を使用した
ほかは１）と全く同様に処理して、錯体を合成した。
この物質のＸ線構造解析の結果は次のとおりであり、前
掲の構造と一致した。
掲の構造と一致した。
晶系：単斜、空間群；Ｐ２１
ａ ＝ １０．０４８ （２）、 ｂ ＝８．７２５（
２）。
２）。
ｃ ＝ ７．５８４ （２）、 β−９０，６７（２
）、Ｚ＝２． ｄｍ＝２．３ ７ 、 ｄａ＝２．３
９解析に使用した反射データ数： １５１０コ（２θ〈
５５°）Ｒ＝０．０２８ 図面は上記両白金錯体の吸収およびＣＤスペクトルを示
す。両錯体のＣＤスペクトルが図示の領域で鏡像に近く
なっているのは、両シアミノ糖の■じミルび辷プ≧下キ
レートの配座を反映しているためと推定される。
）、Ｚ＝２． ｄｍ＝２．３ ７ 、 ｄａ＝２．３
９解析に使用した反射データ数： １５１０コ（２θ〈
５５°）Ｒ＝０．０２８ 図面は上記両白金錯体の吸収およびＣＤスペクトルを示
す。両錯体のＣＤスペクトルが図示の領域で鏡像に近く
なっているのは、両シアミノ糖の■じミルび辷プ≧下キ
レートの配座を反映しているためと推定される。
（３）抗腫瘍活性試験
ａ）供試動物
ＩＣＲ／ＣＲＪ系♀マウスを用い、１群５匹、８週令を
使用した。
使用した。
の結果を第１表に示した。なお、対照には生理食塩水を
用いた。
用いた。
表 １
また、試験中供試動物のマウスには、吐き気、難聴など
の症状は観察されず、開腹の結果腎臓等の異常は認めら
れなかった。
の症状は観察されず、開腹の結果腎臓等の異常は認めら
れなかった。
本発明の白金錯体を有効成分とする抗腫瘍剤は、以上の
如く、副作用が少なくすぐれた抗腫瘍性を ゛示す
。
如く、副作用が少なくすぐれた抗腫瘍性を ゛示す
。
図面は本発明の実施例を示す白金錯体（［Ｐｔ（Ｇｔｅ
ＮＮ ） ＣＡ２） −Ｈ２Ｏおよび［Ｐｔ（Ｍｅ−Ｍ
ａｎｎＮＮ） ＣＡ２） Ｈ２０〕’の・吸収およびＣ
Ｄ吸収スペクトルを示すグラフである。
ＮＮ ） ＣＡ２） −Ｈ２Ｏおよび［Ｐｔ（Ｍｅ−Ｍ
ａｎｎＮＮ） ＣＡ２） Ｈ２０〕’の・吸収およびＣ
Ｄ吸収スペクトルを示すグラフである。
Claims (6)
- （１）２位および３位の炭素原子上の水酸基がアミノ基
で置換されたヘキソースを配位子とする白金錯体。 - （２）ヘキソースがＤ−グルコースまたは炭素数１〜５
の低級アルキル配糖体である特許請求の範囲第１項に記
載の白金錯体。 - （３）ヘキソースがＤ−マンノースまたは炭素数１〜５
の低級アルキル配糖体である特許請求の範囲第１項に記
載の白金錯体。 - （４）２位および３位の炭素原子上の水酸基がアミノ基
で置換されたヘキソースを配位子とする白金錯体を有効
成分として含有する抗腫瘍剤。 - （５）ヘキソースがＤ−グルコースまたは炭素数１〜５
の低級アルキル配糖体である特許請求の範囲第４項に記
載の抗腫瘍剤。 - （６）ヘキソースがＤ−マンノースまたは炭素数１〜５
の低級アルキル配糖体である特許請求の範囲第４項に記
載の抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19908085A JPS6259294A (ja) | 1985-09-09 | 1985-09-09 | 白金錯体および抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19908085A JPS6259294A (ja) | 1985-09-09 | 1985-09-09 | 白金錯体および抗腫瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6259294A true JPS6259294A (ja) | 1987-03-14 |
Family
ID=16401773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19908085A Pending JPS6259294A (ja) | 1985-09-09 | 1985-09-09 | 白金錯体および抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6259294A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5091521A (en) * | 1986-09-08 | 1992-02-25 | Behringwerke Aktiengesellschaft | Cis-platinum complexes, a process for the preparation thereof, and pharmaceuticals containing these compounds |
-
1985
- 1985-09-09 JP JP19908085A patent/JPS6259294A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5091521A (en) * | 1986-09-08 | 1992-02-25 | Behringwerke Aktiengesellschaft | Cis-platinum complexes, a process for the preparation thereof, and pharmaceuticals containing these compounds |
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