PT85655B - Processo para a preparacao de complexos de cis-platina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de complexos de cis-platina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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PT85655B
PT85655B PT85655A PT8565587A PT85655B PT 85655 B PT85655 B PT 85655B PT 85655 A PT85655 A PT 85655A PT 8565587 A PT8565587 A PT 8565587A PT 85655 B PT85655 B PT 85655B
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Konrad Dehmel
Hans Peter Kraemer
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Behringwerke Ag
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Description

MEMÕRIA DESCRITIVA
A presente invenção refere-se a novos compostos complexos cis de platina com um derivado de propano-1,3-diamina como ligante, a um processo para a sua preparação e a um agente farmacêutico no qual estes novos compostos estão incorporados.
Os complexos cis de platina com a fórmula geral cis-L2PtX2/ em que L representa um ligante neutro, como NH3 ou uma amina orgânica, e X representa um ligante anióni co, como cloreto ou um anião de um ãcido orgânico, possuem eficã cia antitumórica (Cisplatin; Current Status and New Developments Eds. A. W. Prestayko, S. T. Crooke, S. K. Cárter, Academic Press, 1980, 149-191).
O dicloreto de cis-platina-(II)-dia mina ê utilizado como medicamento.
Na especificação EPA 0 098 135 (A2) estão descritos complexos cis de platina que possuem como ligantes derivados de propano-1,3-diamina substituídos por alquilo ou hidroxialquilo. Nas especificações DE 3 337 333 (Al) e GB 2 024 823 (A) estão igualmente descritos complexos de alquil-, arilou arilalquilpropano-1,3-diamino-platina.
Na patente DE 3 432 320 (A) são des. critos complexos de propano-1,3-diamino-platina simétricos que transportam no carbono C-2 dois substituintes de alquiloximetilo,
A toxicidade aos rins e à medula õs sea dos complexos de alquildiamino-platina, assim como a sua fra ca solubilidade, constituem desvantagens destas substâncias.
Surpreendentemente verificou-se que os compostos sintéticos cloreto de 2-etil-2-metoxi-metil-propano -l,3-diamino-N,N-platina-(II) e o correspondente derivado de malonato, que até ao presente não tinham ainda sido obtidos, possu em elevada eficácia citoestãtica no ensaio in vivo com a linha de células de tumor L1210, e que estes compostos in vitro apresentam apenas parcialmente resistência cruzada ao medicamento usado clinicamente dicloreto de cis-platina-(II)-diamina.
Partindo-se destes factos, com a pre sente invenção solucionou-se o problema de se prepararem novos complexos de propano-1,3-diamino-platina substituídos assimetricamente no ãtomo de carbono C-2, e comprovou-se a sua utilidade farmacológica como agente citoestãtico.
O problema foi solucionado de acordo com a invenção através dos compostos de fórmula I que comprovaram ser satisfatórios nos ensaios de eficácia citoestãtica.
O objectivo da presente invenção são pois os complexos de cis-platina-(II)-diamina de fórmula I
em que
rI representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de fõi mula CHgíC^) em que n é 0 ate 5,
R3 representa um átomo de hidrogénio se X representar um grupo carbamoilo, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono# um grupo ligado por ligação éter de fórmula R^-O-C^- (CHR4)n -CH--, na qual z -
R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono,
R4 representa um grupo hidroxi ou um grupo alquiloxi com 1 a 3 átomos de carbono e m é 0 até 2, um grupo ligado por ligação éter de fórmula H-(CH2)a~(0-(CH2)c~ em que a tem os valores 0 a 4, b tem os valores 1 a 4 e c tem os valores 1 a 7, ou um radical ligado por ligação O-glicosídica de for-
em que
R , R° e Rz independentemente uns dos outros representam um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi e
R representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou hidro ximetilo,
X representa um grupo metileno ou um grupo carbamoilo, ou uma ligação covalente entre Rx e o átomo de carbono em C-2,
2 ~
A e A sao iguais e representam os grupos hidroxi, cloreto, bro meto, iodeto, nitrato, acetato ou trifluoracetato, ou
2
A representa sulfato ou carbonato e A representa H-O, ou 12 ~ Λ
A e A em conjunto representam o dianião de um ãcido orgânico, como ãcido oxãlico, malónico, hidroximalõnico, etilmalõnico,
1,1- ou 1,2-ciclobutano-dicarboxílico, ftãlico, 3- ou 4-car boxiftãlico, 3,4-dicarboxiftálico ou N-(carbamoilmetil)-imi nodiacêtico.
São preferidos no âmbito da invenção os compostos de fórmula geral I em que os radicais representam:
R -X representa um grupo metilo ou etilo,
R representa um grupo metilo ou etilo, um grupo ligado por ligação eter de formula r3-o-ch2
-CH-CH I OH ou r3-(och2ch2)cem que
R representa um ãtomo de hidrogénio ou um radical metilo e c tem os valores 1,2,3 ou 6, ou um radical ligado por ligação O-glicosídica de fórmula
em que
6
R e R independentemente um do outro representam um atomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi,
R representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo metilo ou hidroximetilo,
2
A e A sao iguais e representam o grupo hidroxi, cloreto ou nitrato, ou
A e A em conjunto representam o dianião dos ácidos malõnico,
1,1-ciclobutanodicarboxílico ou N-(carbamoilmetil)-iminodiacêtico, assim como os compostos de fórmula geral I em gue os radicais
R^-X representam um grupo acetamido e
R representa um ãtomo de hidrogénio e
A e A possuem os significados mencionados em ultimo lugar.
Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção são susceptíveis de preparação partindo-se de um
composto de fórmula II
RX-X 9 CH0-R
\ / £
c II
2 / \ 9
R -O-CH2 CH2-R
em que
A i
R1
R2
R* * 9 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de fór mula CH3(CH2)n em que n tem os valores 0 a 5 representa um átomo de hidrogénio, representa um grupo azido e representa um grupo metileno ou um grupo carbamoilo ou uma ligação covalente entre Rx e o átomo de carbono C-2, e obtendo-se, de forma conhecida por si, um derivado de éter ou de glicósido de fórmula II na qual os radicais R , R e X mantêm 2 os seus significados acima indicados, e R representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo ligado por ligação éter de fórmula R -O-CHg-ÍCHR )m”CH2_z em c3ue R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de car4 bono, R representa um grupo hidroxi ou um grupo alquiloxi e m tem os valores 0 a 2, ou um grupo ligado por ligação éter de fór mula H-(CH2)a~(0-(CHg)c~ em que a tem os valores 0 a 4, b tem os valores 1 a 4 e c tem os valores 1 a 7, ou um radical ligado por ligação O-glicosídica de fórmula na qual
R5, R6
e R independentemente uns dos outros representam um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, ou R e R^ representam um par de electrões e
R representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou hidroximetilo, e finalmente hidrogenando-se o derivado obtido na presença de pa ládio/carvão e de um dissolvente orgânico como metanol, acetato de etilo ou dioxano, formando-se deste modo um composto de diami no que é submetido a reacção, de forma conhecida por si, com KgPtCI^ com obtenção de um complexo de platina de fórmula I a par tir do qual são em seguida preparados outros derivados de fórmula I.
A preparação de um composto de fórmula geral I baseia-se na utilização de processos que foram descritos por exemplo na especificação publicada alemã DE 3 432 320, ou que são correntes na química dos hidratos de carbono.
A determinação da sua eficácia cito estática realiza-se in vitro com células de leucemia L 1210 do rato, ou in vivo em leucemia L 1210, melanoma B16 e adenocarcino ma do pulmão, de Lewis. A toxicidade aguda dos compostos foi determinada em ratos NMRI. Tendo em conta a sua baixa toxicidade aguda (Η. P. Kraemer, Η. H. Sedlacek, Dehring Institute Mitt. 74, 301-328, 1984) os compostos de acordo com a invenção revelaram-se superiores aos de cis-platina no que se refere à citotoxicidade, solubilidade e eficácia na laucemia L 1210. Para além disso, os compostos de acordo com a invenção são também eficazes em células de tumores com resistência contra a cis-platina.
Constituem também um objecto da invenção medicamentos, de preferência para a terapia de tumores, que contêm uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de formula I como substância activa.
As doses e modos de aplicação corres pondem no essencial aos que já são conhecidos para cis-(NH^) ^Cl,, mas devido aos índices terapêuticos favoráveis dos compostos da invenção pode também recorrer-se a doses mais elevadas e/ou a ad ministrações mais frequentes.
Além das substâncias auxiliares e/ou dos diluentes farmaceuticamente correntes, estes medicamentos, para auxiliar a terapia, além dos compostos de formula I, podem ainda eventualmente conter também outras substâncias activas, des de que estas não manifestem quaisquer acções colaterais indesejâ veis com os compostos de fórmula I de acordo com a invenção.
Exemplos
Através dos exemplos que se seguem a presente invenção será descrita com mais pormenor, sem que fique deste modo limitada.
EXEMPLO 1
Preparação de derivados de 1,3-diazidopropano
2.2- bis-(azidometil)-propano-l-ol (composto 1)
150 g (1,25 mole) de 2-hidroximetil. -2-metilpropano-l,3-diol são dissolvidos em 1,5 1 de piridina e misturados com 487 g (2,5 moles) de cloreto do ãcido p-toluenosulfõnico. Depois de 18 h de agitação ã temperatura ambiente a mistura reactiva ê concentrada em vácuo de trompa de água (em vá cuo) e destilada 2 vezes com tolueno. O resíduo ê tomado em clorofórmio e a solução ê lavada 3 vezes com água. A fase orgânica é concentrada em vácuo e o resíduo é cromatografado através de 2000 g de sílica-gel (eluente: diclorometano/acetato de etilo). 0 produto resultante (245 g) é dissolvido em 1 litro de dimetilformamida e misturado com 76,5 g (1,17 moles) de azida de sódio. A mistura reactiva é agitada 12 h a 1109 C. A mistura reactiva é concentrada em vácuo e o resíduo é dissolvido em acetato de etilo e, por extracção repetida 3 vezes com água, eliminaram-se os constituintes solúveis em água. A fase orgânica é concentrada em vácuo e o resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna através de 1500 g de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/ to lueno/acetato de etilo 20:10:1).
Rendimento: 79.8 g (83%) IR (cm-1, N3): 2100 13C-NMR (90 MHz, CDC13, delta): 65,58 (CH2OH), 55,37 (2xCH2N), 40,64 (C), 14,47 (CH3).
2.2- bis-(azidometil)-butano-l-ol (composto 2)
Partindo-se de 2-etil-2-hidroximetil-propano-l,3-diol preparou-se o composto 2 de acordo com o pro cesso para a síntese do composto 1.
IR (cm-1, N3): 2100.
2-acetamido-2,2-bis-(azidometil)-etanol (composto 3)
100 g (0,82 moles) de tris-hidroximetil-aminometano são dissolvidos em 600 ml de piridina e misturados a -209C com 790 ml de anidrido acético. Depois de 10 h de agitação â temperatura ambiente o preparado reactivo foi submeti do ao tratamento põs-reactivo corrente. 0 derivado de tetracetilo assim obtido (181 g) foi dissolvido em metanol e misturado com i ''' .......
uma quantidade catalítica de metilato de sódio a 09 C. Após 3 h foi neutralizado com DOWEX WX8 e foi concentrado até ã secura. O produto obtido, trishidroximetil-acetamidometano, foi submetido a reacção, para obtenção do composto 3, analogamente ao processo descrito para a preparação do composto 1.
IR (cm-1): 2100, 1660.
13C-NMR (90MHz, CDC13, delta): 168,18 (CONH), 75,04 (C), 72,65 (CH2OH), 56,24 (2xCH2N3), 14,35 (CH3).
EXEMPLO 2
Alquilação e glicosidação dos compostos 1 e 2 fiter 2,2-bis-(azidometil)-propil-metílico (composto 4)
7,3 g (43 mmole) do composto 1 foram dissolvidos em 50 ml de dioxano e misturados com 7,2 g de t-butilato de potássio. Nesta mistura incorporaram-se gota a gota
6,71 g (47 mmole) de iodeto de metilo dissolvidos em 20 ml de dioxano. Depois de 3 h de agitação ã temperatura ambiente a mistura reactiva foi evaporada em vãcuo. O xarope resultante foi pu rifiçado cromatográficamente através de 70 g de sílica-gel (eluente: hexano/êter diisopropílico 5:1):
Rendimento: 6,3 g (80%).
Análise elementar:
Calculado: C 39,12 H 6,56 N 45,62 Obtido: C 39,06 H 6,52 N 45,32 13C-NMR (90 MHz, CDC13, delta): 75,74 (CH2O), 59,65 (CH3O), 56,29 (2xCH2N3), 41,61 (C), 18,96 (CH3).
Ster 2,2-bis-(azidometil)-butil-metílico (composto 5)
Partindo-se do composto 2 preparou-se o composto 5 de acordo com o processo para a síntese do composto 4.
IR (cm-1, N3): 2100.
13C-NMR (90 MHz, CDC13, delta): 72,76 (CH2O), 58,89 . (CH3O), 53,20 (2xCH2N3), 43,12 (C), 23,40 (CH2), 7,1 (CH3).
. Éter 2,2-bis-(azidometil)-propil-(21,31-dihidroxipropílico) (com
posto 6) g (88 mmole) do composto 1 forma dissolvidos em 200 ml de dimetilformamida e misturados com 9,9 g (176 mmoles) de potassa cáustica. Adicionaram-se-lhes gota a gota 24 g (176 mmole) de epibromidrina dissolvidos em 50 ml de dimetilformamida no decurso de 1 h. Depois de 24 h de agitação à tem peratura ambiente a mistura reactiva foi filtrada e foi concentrada em vácuo até ã consistência de xarope. O produto foi purificado por cromatografia através de 500 g de sílica-gel (eluente: diclorometano/êter de petróleo/acetato de etilo 1:1:0,1). 0 derivado de éter glicidílico resultante foi emulsionado em dioxa no/ãgua 1:1 e foi hidrolizado com potassa cáustica a 709 C com obtenção do composto 6. Depois da neutralização com ãcido clorídrico concentrou-se a mistura reactiva, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e agitou-se com 20 g de sulfato de sódio. De pois de filtração e evaporação da fase orgânica o resíduo foi pu rifiçado cromatograficamente (200 g de sílica-gel, eluente : diclorometano/acetona 6:1).
Rendimento: 16,3 g (76%).
13C-NMR (90 MHz, CDC13, delta): 74,55 (CH2), 73,25 (CH2), 71,24 (CHOH) , 64,42 (CH2OH) , 56,29 (2xCH2N3) , 41,55 (C) , 19,07 (CH-j) . IR (cm”1, N3): 2100.
Éter 2,2-bis-(azidometil)-propil-(21-hidroxi-31-metoxipropílico) (composto 7)
O derivado de eter glicidílico (4 g) descrito na preparação do composto 6 foi dissolvido em metanol anidro e foi decomposto à temperatura ambiente com potassa cáustica sólida (2 g). 0 composto de metoxi resultante, composto 7, foi em seguida filtrado através de sílica-gel. Rendimento: 4,3 g (99%).
IR (cm-1, N3): 2100.
13C-NMR (90 MHz), CDC13 , delta): 74,44 (2x CH2), 73,14 (CH), 69,83 (CH2), 59,76 (OCH3) , 56,29 (2x0^^), 41,66 (C) , 19,07 (CH3).
2,2-bis-(azidometil)-propil-2,3-didesoxi-of-D-eritrohexa-2-enopiranosido (composto 8) e 2,2-bis-(azidometil)-propil-2-desoxi-P< -
-D-arabinohexapiranosido (composto 9)
7,5 g (44 mmole) do composto 1 foram tomados em 250 ml de dioxano. Depois da adição de 12 g (44 mmole) de 3,4,6-tri-O-acetil-D-glucal e 0,960 g (4,4 mmole) de ãcido p-toluenosulfõnico a mistura reactiva foi agitada 20 h a 709 C. Seguidamente concentrou-se e submeteu-se ao tratamento pós-reactivo como habitualmente. Por meio de uma separação croma togrãfica em coluna obtêm-se 2 compostos : 2,2-bis-(azidometil)-propil-4,6-di-O-acetil-2,3-didesoxi-C<-D-eritrohexa-2-enopirano sido (7 g = 40%) e 2,2-bis-(azidometil)-propil-3,4,6-tri-0-acetil-oC-D-arabinohexopiranosido (3,5 g = 21%). Ambos os compostos foram desacetilados como habitualmente com metilato de sódio. Composto 8 Rendimento: 3,2 g IR (cm-1, N3): 2100.
13C-NMR (90 MHz, CDC13, delta): 134,09 (CH; C-2), 126,18 (CH; C-3), 95,08 (CH C-l), 72,22 (CH2), 71,19 (CH), 64,20 (CH2), 62,79 (CH), 56,18 (2x CH2N3), 41,28 (C), 19,02 (CH3).
Composto 9 Rendimento: 2,7 g IR (cm-1, N3): 2100 13C-NMR (90 MHz, CDC13, delta): 98,72 (CH, C-l), 72,54 (CH),
72,38 (CH), 70,54 (CH), 69,68 (CH2), 62,25 (CH2), 56,19 (2x CH2 N3), 41,28 (CH2), 37,92 (C), 19,23 (CH3) XH-NMR (90 MHz, CDC13, delta): 4,78 (1-H;J(1,2) = 1,2 Hz, J (1,2*) = 2 Hz).
2,2-bis-(azidometil)-propil-OC-D-glucopiranozido (composto 10)
3,75 g (22 mmole) do composto 1 foram dissolvidos em 60 ml de tolueno/nitrometano 1:1. Depois de adição de 5,5 g (72 mmclejde cianeto de mercúrio e 9,1 g (22 mmo le) de acetobromoglucose aqueceu-se a mistura reactiva a 409 C, eliminando-se deste modo, por destilação a pressão reduzida, 10% em volume da solução reactiva.
Passadas 14 h o preparado ê mistura do com clorofórmio, ê lavado 2 vezes com uma solução a 10% de ío deto de potássio, uma vez com uma solução a 1% de hidrogenocarbo nato de sódio e 1 vez com água gelada. Depois da secagem com sul
fato de sódio concentrou-se em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna. 0 composto resultante foi desacetilado na presença de metilato de sódio.
Rendimento: 5,9 g (82%).
Análise elementar:
Calculado: C 39,75 H 6,06 N 25,29 Obtido: C 39,82 H 6,05 N 25,13
IR (cm1, N3): 2100
EXEMPLO 3
Preparação de ligantes de diamino e a sua complexação com tetracloroplatinato de potássio
Dicloreto de 2-metoximetil-2-metil-l,3-propano-diamino-N,N>-platina- (II) (composto 11)
4,8 g (26,05 mmole) do composto 4 foram dissolvidos em 30 ml de uma mistura de metanol e acetato de etilo 3:1. Depois da adição de 3 g de palãdio/carvão (a 10%) o preparado reactivo foi hidrogenado ã temperatura ambiente durante 2 h mediante agitação. A marcha da hidrogenação foi contro lada por cromatografia de camada delgada. Depois da remoção do catalisador por filtração a solução foi evaporada até ã secura. 0 produto resultante, que num espectro de infra-vermelho não apresenta qualquer banda de azido, foi utilizada sem qualquer outro passo de purificação na reacção seguinte com sais de platina. Rendimento: 3 g (88%) .
g (22,7 mmole) do composto intermediário de diamino foram dissolvidos em metanol e adicionados a 50 ml de uma solução aquosa de 9,4 g (22,7 mmole) de K2PtCl^. Após 18 h de agitação à temperatura ambiente o produto da reacção que precipitou é isolado por filtração e é lavado várias vezes com água gelada. Os filtrados depois de reunidos são evaporados em vácuo até um volume de 15 ml, precipitando de novo deste modo o produto da reacção. Rendimento: 6 g (68%) Análise elementar:
Calculado: C 18,10 H 4,05 Cl 17,8 N 7,03 Pt 49,0 : .
Μ’ΪΤ'Τξ-1*’·' '' ' ; _· - λ! f
Obtido: C 18,50 Η 4,00 Cl 17,3 Ν 6,91 Pt 48,5
IR (cm1): 3500, 3250, 3150, 2950, 2930, 2880, 2770, 1575, 1450.
Dicloreto de 2-etil-2-metoximetil-l,3-propano-diamino-N,Nl-platina (II) (composto 12)
O composto 12 foi preparado pelo processo para a síntese do composto 11.
9,3 g (46,5 mmole) do composto 5 fo ram hidrogenados e o produto intermediário de diamino foi submetido a reacção com 19,3 g (46,5 mmole) de I^PtCl^ obtendo-se o composto 12.
Análise elementar:
Calculado: C 20,40 H 4,40 Cl 17,19 N 6,79 Pt 47,32
Obtido: C 20,24 H 4,61 Cl 17,50 N 6,50 Pt 46,80
Dicloreto de 2-(2',3l-dihidroxipropiloximetil)-2-metil-l,3-propanodiamino-N,N,-platina(II) (composto 13)
O composto 13 foi preparado pelo processo utilizado para a síntese do composto 11.
Hidrogenaram-se 7,5 g (30,7 mmole) do composto 6 e o produto intermediário de diamino resultante fo:. submetido a reacção com 12,7 g (30,7 mmole) de K2PtCl^ com obten ção do composto 13.
Rendimento: 7,2 g (52%)
Análise elementar:
Calculado: C 20,69 H 4,39 Cl 15,47 N 6,14 Pt 42,57
Obtido: C 20,32 H 4,21 Cl 15,17 N 6,01 Pt 41,73 ^c-NMR (90 MHz, D2O, delta, dioxano standard): 80,63, 74,48, 72,39, 65,08, 52,79 (CH2NH2), 39,37, 20,95.
Dicloreto de 2-(21-hidroxi-31-metoxipropiloximetil)-2-metll-l,3-propanodiamino-Ν,Ν1-platina(II) (composto 14)
O composto 14 foi preparado partindo-se do composto 7, pelo processo usado na síntese do composto
11.
Análise elementar:
Calculado: C 22,88 H 4,69 Cl 15,01 N 5,93 Pt 41,30
Obtido: C 23,40 H 4,61 Cl 15,20 N 5,81 Pt 41,10 ^C-NMR (90 MHz, delta, dioxano standard) : 80,96, 75,56,
74,48, 70,48, 60,64, 52,70 (2x CH2NH2), 39,05, 21,27.
Dicloreto de 2-(21, 31-didesoxi-0^-D-eritrohexopiranosiloximetil)^^ -2-metil-l, 3-propano-diamino-N,Nl -platina(II) (composto 15) g (30,30 mmole) do composto 8 são hidrogenados na presença de 4 g de palãdio/carvão (10%) e 200 ml de metanol. O composto resultante foi submetido a reacção com 12,0 g (30,30 mmole) de K2PtCl4, como jã foi descrito anteriormente, obtendo-se o composto 15.
Rendimento 7 g (45%) 13C-NMR (90 MHz, DMF, delta): 97,46, 76,55, 73,08, 67,18, 63,50, 50,98, 50,60, 39,44, 30,99, 28,39, 19,93.
Dicloreto de 2-(p-D-glucopiranosiloximetil)-2-metil-l,3-propanodiamlno-Ν,Ν1-platina(II) (composto 16)
3,32 g (10 mmole) do composto 10 fo ram hidrogenados na presença de palãdio/carvão e a diamina resul tante foi submetida a reacção com K2PtCl4 com obtenção do composs to 16.
Rendimento: 4,9 g (89%)
Analise elementar:
Calculado: C 24,17 H 4,42 Cl 12,97 N 5,12 Pt 35,72 Obtido: C 24,03 H 4,41 Cl 12,38 N 5,01 Pt 35,20
Dicloreto de 2-acetamido-2-hidroximetil-l,3-propano-diamino-N,Nl-platina(II) (composto 17)
2,8 g (14,07 mmoles) do composto 3 foram hidrogenados na presença de palãdio/carvão e o produto de diamino foi submetido a reacção com K2PtCl4, obtendo-se o compos. to 17.
Rendimento: 3,19 g (55%)
Analise elementar:
Calculado: C 16,86 H 3,54 Cl 16,59 N 9,83 Pt 45,66 Obtido: C 17,00 H 3,50 Cl 16,60 N 9,90 Pt 46,10 13C-NMR (90 MHz, DMF, delta): 169,79 (CO), 83,84 (CH2OH), 64,20 (C) , 51,11 (CH2N) , 48,78 (CH2N) , 14,82 (CH-j) .
$
EXEMPLO 4
Os compostos 11 tidos na forma de derivados de dicloretos de submetidos a reacção de acordo com a equação -se os respectivos lico.
a 17, que foram obplatina(II), foram seguinte, obtendoderivados de nitrato, hidroxi e ãcido carboxi χ-ΝΗ.
( >
\ /
VNh2
ZC1 xPt
X
Cl
AgNO3 <Nh2 zno3
A ^Pt ^NH2 NO 3
DOWEX 1x8, h20 z0H
Pt <NH2
K NH2 oh ãcido monoou dicarboxilico
a) Preparação de complexos de platina com nitrato como ligante mg do derivado do dicloreto de platina(II) foram postos em suspensão em 100 ml de ãgua desti lada isenta de gãs. Depois da adição de 20 mmole de nitrato de prata, dissolvidos em 50 ml de ãgua, o preparado reactivo foi agitado 25 h ã temperatura ambiente e com exclusão de luz. A marcha da reacção foi acompanhada por cromatografia de cama da delgada sobre celulose (13 255, firma Eastman, eluente: glu tanol/ãcido acêtico/ãgua 5:3:2) bem como por meio da técnica HPLC (RP18 Lichrosorb 7 μ 250 x 4, eluente: gradiente metano]/ /ãgua, detecção: UV 220 nm). Depois da remoção do cloreto de prata precipitado por filtração o derivado de nitrato foi dis. solvido em ãgua e utilizado na reacção seguinte sem qualquer outro passo de purificação.
b) Preparação de complexos de platina com grupos hidroxi como ligantes
A solução com o produto intermediário de dinitrato foi misturada sob agitação com 10 g de uma resina permutadora de iões (DOWEX, tipo 1x8; activação com soda cáustica 10N). Passados 30 min. o cromatograma de camada delgada (n-butanol/ãcido acêtico/ãgua 5:3:2; folha de celulose (13255 firma Eastmann) mostrava que a substituição de grupos nitrato por grupos hidroxi estava completada. Depois da remoção da resina por filtração o filtrado foi concentrado atê ã secura sob vácuo, em total ausência de luz.
c) Preparação de complexos de platina com ãcido carboxílico como ligante ou ligantes mmole do composto em dihidroxi de platina(II) foram dissolvidos em 50 ml de água destilada isenta de gases. A esta solução adicionaram-se, sob agitação e na ausência de luz, 10 mmole de ãcido dicarboxilico ou oligocarboxílico dissolvidos em 20 ml de água. Passadas 6 h a so lução reactiva foi evaporada atê à secura em vácuo. O produto foi recristalizado em ãgua/metanol.
Tal como foi descrito no Exemplo 4a foram ainda preparados os seguintes compostos:
dinitrato de 2-metoximetil-2-metil-l,3-propano-diamino-N,N'-platina (II) (composto 18)
Partindo-se do composto 11 preparou-se o composto 18.
Dinitrato de 2-etil-2-metoximetil-l,3-propano-diamino-N,Ν'-plati na(II) (composto 19).
composto 19 foi preparado a partir do composto 12.
Dinitrato de 2-(2’,3,-dihidroxipropiloximetil)-2-metil-l,3-propa nodiamino-N,Ν'-platina(II) (composto 20)
Partindo-se do composto 13 obtêm-se o composto 20.
Dinitrato de 2-(2*-hidroxi-3*-metoxi-propiloximetil)-2-metil-l,3. -propanodiamino-N,Ν’-platina(II) (composto 21)
Partindo-se do composto 14 preparou-se o composto 21.
Dinitrato de 2-(2',31-didesoxi-DC-D-eritrohexopiranosiloximetil)-2-metil-l,3-propano-diamino-N,N'-platina(II) (composto 22) Partindo-se do composto 15 obteve-se o composto 22.
Dinitrato de 2- (^-O-glucopiranosiloximetil)-2-metil-l,3-propanodiamino-N, Ν'-platina (II) (composto 23)
O composto 23 foi preparado a partir do composto 16.
Tal como foi descrito para o Exemplo 4b) foram preparados ainda os seguintes compostos:
Hidróxido de 2-metiloximetil-2-metil-l,3-propano-diamino-N,N*-platina(II) (composto 24)
Partindo-se do composto 18 preparou-se o composto 24.
Análise elementar:
Calculado: C 19,93 H 5,01 N 7,75 Pt 54,02
Obtido: C 19,57 H 5,06 N 7,37 Pt 53,72
Hidróxido de 2-etil-2-metoximetil-l,3-propano-diamino-N,N'-plati na(II) (composto 25)
Partindo-se do composto 19 preparou -se o composto 25.
HPLC (RP-8, 7 μ, água, UV 220 nm) tempo de retenção : 2,34 min.
Análise elementar:
Calculado: C 22,37 H 5,36 N 7,46 Pt 51,96
Obtido: C 22,18 H 5,38 N 7,22 Pt 51,36
Hidróxido de 2-(2',3'-dihidroxipropiloximetil)-2-metil-l,3-propa no-diamino-N,Ν'-platina(II) (composto 26)
Partindo-se do composto 20 preparou
-se o composto 26.
Análise elementar:
Calculado: C 22,79 H 5,26 N 6,64 Pt 46,31
Obtido: C 22,61 H 5,17 N 6,51 Pt 45,95
Hidróxido de 2-(2'-hidroxi-3'-metoxi-propiloximetil)-2-metil-l,3-propano-diamino-Ν,Ν'-platina(II) (composto 27)
O composto 27 foi preparado a partir do composto 21.
Análise elementar:
Calculado: C 24,82 H 5,55 N 6,43 Pt 44,82
Obtido: C 24,79 H 5,58 N 6,32 Pt 44,37.
Hidróxido de 2-(2',3'-didesoxi-oó-D-eritrohexopiranosiloximetil)-2-metil-l,3-propano-diamino-N,N'-platina(II) (composto 28)
O composto 28 foi obtido a partir do composto 22.
Análise elementar:
Calculado: C 27,66 H 5,48 N 5,86 Pt 40,87
Obtido: C 27,73 H 5,47 N 5,83 Pt 40,61
Hidróxido de 2-(p-O-glucopiranosiloximetil)-2-metil-l,3-propanodiamino-Ν,Ν'-platina(II) (composto 29)
Partindo-se do composto 23 preparou
-se o composto 29.
Análise elementar:
Calculado: C 25,92 H 5,14 N 5,50 Pt 38,31
Obtido: C 25,81 H 5,03 N 5,31 Pt 38,09
Tal como se descreveu no Exemplo 4c prepararam-se ainda os seguintes compostos:
Malonato de 2-metiloximetil-2-metil-l,3-propano-diamino-N,N*-pia tina(II) (composto 30)
Partindo-se do composto 24 preparou -se o composto 30.
HPLC (RP-8, 7 μ, eluente : ãgua/metanol 85:15, UV 220 nm): tempo de retenção 5,12 min.
13C-NMR (90 MHz, D2O, delta): 181,34 (COO), 81,39 (CH2), 61,34 (CH3O), 53,02 (2x CH2N), 50,16 (CH2), 40,45 (C) , 20,76 (CH3).
1,1-ciclobutanodicarboxilato de 2-metiloximetil-2-metil-l,3-propano-diamino-Ν,Ν*-platina(II) (composto 31)
O composto 31 foi preparado a partir do composto 24.
HPLC (RP-8, 7 μ, agua, UV 220 nm): tempo de retenção 7,7 min. 13C-NMR (90 MHz, D2O, delta): 184,78 (COO), 81,38 (CH2), 61,72 (CH3), 58,80 (C), 53,35 (2x CH2N), 40,64 (C), 33,78 (CH2), 33,33 (CH2), 20,95 (CH3), 17,78 (CH2).
Analise elementar:
Calculado: C 30,69 H 4,72 N 5,96 Pt 41,57
Obtido: C 30,87 H 4,83 N 5,71 Pt 41,08
1,1-ciclobutanodicarboxilato de 2-etil-2-metiloximetil-l,3-propa no-diamino-N,N’-platina(II) (composto 32)
Partindo-se do composto 25 preparou -se o composto 32.
HPLC (RP-8, 7 p, ãgua/metanol 95:5, UV 220): tempo de retenção 17,61 minutos.
13C-NMR (90 MHz, D2O, delta): 184,77 (COO), 79,37 (CH2), 61,91 (CH2), 59,37 (C) , 51,81 (CH2N), 51,69 (CH2N), 43,30 (C), 34,16 (CH2), 33,97 (CH2), 27,81 (CH3), 18,41 (CH2), 9,46 (CH3).
Analise elementar:
Calculado: C 35,85 H 5,50 N 6,43 Pt 44,80
Obtido: C 36,03 H 5,52 N 6,32 Pt 44,37.
N-(carbamoilmetil)-iminodiacetato de 2-(2’,31-dihidroxipropiloxi-
metil)-2-metil-l,3-propanodiamino-N,Ν'-platina(II) (composto 33) Partindo-se do composto 26 preparou -se o composto 33.
Análise elementar:
Calculado: C 29,21 H 4,90 N 9,73 Pt 33,20
Obtido: C 29,23 H 4,91 N 9,63 Pt 32,97.
1,1-ciclobutanodicarboxilato de 2-(2’-hidroxi-2’-metoxi-propiloximetil)-2-metil-l,3-propanodiamino-N,N'-platina(II) (composto 34) .
O composto 34 foi obtido partindo-se do composto 28.
Análise elementar:
Calculado: C 33,14 H 5,19 N 5,15 Pt 35,90
Obtido: C 32,06 H 5,07 N 5,12 Pt 35,63 malonato de 2-(B-0-glucopiranosiloximetil)-2-metil-l,3-propanodiamino-Ν,Ν’-platina(II) (composto 35).
O composto foi preparado a partir do composto 29.
Análise elementar:
Calculado: C 29,11 H 4,53 N 4,85 Pt 33,80 Obtido: C 29,05 H 4,50 N 4,73 Pt 33,22.
EXEMPLO 5
Determinação da actividade citoestática
A determinação da eficácia citoestã tica dos compostos de acordo com a invenção realizou-se sobre cé lulas de leucemia L 1210 do rato. Utilizaram-se concretamente os seguintes sistemas de ensaio:
a) Formação de colónias de células de leucemia L 1210 em agar mo le (soft agar).
Este método serve para a comprovação de uma influência das substâncias em ensaio sobre o compor tamento de crescimento das células ao longo de várias gerações (para um período do ciclo celular de 10 a 12 h ao longo do pe ríodo de ensaio de 7 dias observaram-se aproximadamente 14 ge rações sucessivas). As substâncias eficazes como citoestáticas causam neste ensaio uma redução do número de colónias observáveis, relativamente a um controle não tratado. Em particular o ensaio foi realizado do seguinte modo:
500 células de leucemia por placa são incubadas com diversas concentrações da substância de ensaio durante uma hora a 379C. Em seguida as células são lavadas 2 vezes num meio McCoy5A e finalmente são colocadas em placas de Petri depois da adição de 0,3% de agar. Os controles são incubados simplesmente com o meio fresco. Em vez da incubação durante 1 hora, em muitos casos misturam-se diversas concentrações e substâncias de ensaio na fase de agar acima para se obter uma exposição contínua das células ao longo de todo o período de incubação. Depois do endurecimento do agar as placas são incubadas a 379 C durante 7 dias numa estufa de incubação (5% em volume de CC^, 95% de humidade relativa do ar). Em seguida conta-se o número das colónias formadas que apresentam um diâmetro maior do que 60 p. Os resultados são expressos em número de colónias por placa de agar tratada, em percentagem do controle não tratado. A partir das curvas dose-acção assim obtidas determina-se o valor IC^Q como medida de eficácia da substância.
Os resultados dos ensaios em comparação com a cis-platina estão apresentados no quadro 1.
b) Determinação da toxicidade aguda.
Para a determinação da toxicidade aguda injectam-se por via intraperitoneal ratos NMRI no dia 0 com diversas doses da substância de ensaio dissolvida em 0,5 ml de solução a 5% de glucose. Os grupos de controle recebem apenas 0,5 ml da solução a 5% de glucose. Por cada concentração da substância de ensaio utilizam-se 5 ratos. No dia 14 de termina-se o número de ratos sobreviventes e a partir deste valor acha-se, pelo método de Lichtfield Wilcoxon, os valores LD5, LD50 e LD95. A toxicidade (LD^q (mg/kg)) dos compostos aqui descritos em comparação com a cis-platina estão resumidos no quadro 1.
c) Eficácia in vivo dos complexos de platina contra células de leucemia L 1210 no rato.
i
Metodologia:
Retira-se líquido de ascite em condições estéreis de ratos DBA2 (fêmeas, 18 - 20 g) 7 dias depois da implantação. A ascite ê lavada 3 vezes com PBS, contada e o número de células ê ajustado a 10 em 0,2 ml de PBS.
células em suspensão em 0,2 ml de PBS são injectadas em seguida, por via intraperitoneal, em ra tos DBF1 (fêmeas, 18 - 20 g). Utilizam-se 6 animais por grupo, para cada concentração da substância ou como controle.
Determinação da eficácia antitumõri^ ca:
a) Os animais nos dias 1 e 5 depois da injecção da substância de ensaio são pesados. A perda de peso superior a 20% no dia 5 ê tomada como indicador de uma acção toxica da substância.
b) No termo da experiência (morte de todos os animais ou animais sobreviventes no dia 60) determina-se o número médio de sobre vivência dos animais em cada um dos grupos, desde que no dia 5 da experiência estejam vivos pelo menos 65% dos animais. O valor médio do tempo de sobrevivência ê determinado exclusiva mente para os animais que morrem no decurso da experiência. Os tempos de sobrevivência longos (LTS) não são tomados em consi^ deração neste cálculo e estão indicados ãparte.
A partir dos valoresmédios do tempo de sobrevivência (MST) dos grupos tratados assim como do grupo de controle (MST ) calcula-se a eficácia antitumõrica (T/C) c para cada uma das concentrações da substância em percentagem do controle não tratado, em conformidade com a seguinte fõrmu la:
MST
T/C % = ---------— x 100
MSTq
Os valores T/C superiores a 125% são tomados como indicadores de uma eficácia antitumõrica significativa das substâncias em ensaio. A dose que corresponde ao maior efeito antitumõrico (dose óptima) assim como, para cada caso, as doses situadas um ponto acima e abaixo na escala de λ
doses, estão também indicadas no quadro 1. Os animais que no dia 60 da experiência ainda sobrevivem estão indicados aparte como sobreviventes a longo prazo.
Esquema de tratamento;
O esquema de tratamento utilizado em cada caso nas diversas experiências está referido no quadro L
Quadro Compos to N9 1: a IC50 (ug/ml) b LD50 (mg/kg) ,· c Esquema de tratamento T/C % (Dose opt./LTS*) L1210
11 1,4 - - -
12 0,5 19 3x i.p./i.p. 227 (3/-)
13 1,25 57,3 5x i.p./i.p. 156 (8/-)
14 0,75 57,1 3x i.p./i.p. 168 (4/-)
15 2,9 1-5 - -
17 1,1 50 - 100 3x i.p./i.p. 113 (30/-)
30 1,4 - - -
31 2,6 250 2x i.p./i.p. 226(112/3/6)
32 3,6 437 5x i.p./i.p. 194 (47,4/-)
Cisplat ina 0,04 14 3x i.p./i.p. 157 (4/-)
LTS* = tina de Sobreviventes a Longo Prazo A solubilidade dos complexos de pia acordo com a invenção está indicada no quadro 2, em com-
paração com o diaminodicloreto de cis-platina(II).
Quadro 2;
Composto N9
Solubilidade em água (mg/ml)
11 3
13 25
14 16
15 17
17 10
30 18
31 15
32 70
diamino-dicloreto de cis-platina(II) 1
*» «-»

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES
    Processo para a preparação de um composto de formula geral I em que
    R1 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de fõr mula CH3(CH2)n- em que n ê 0 até 5,
    R3 representa um ãtomo de hidrogénio se X representar um grupo carbamoilo, um grupo alquilo com 1 a 6 ãtomos de carbono, um grupo ligado por ligação éter de formula R3-O-CH9-(CHR^) -CHL-, em que
    3 z - -
    R representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 ãtomos de carbono,
    R representa um grupo hidroxi ou um grupo alcoxi com 1 a 3 ato mos de carbono e m tem os valores 0 a 2, um grupo ligado por ligação éter de formula H-(CH2) (0-(CH^^) c~ em que a tem os valores 0 a 4, b tem os valores 1 a 4 e c tem os valores
    1 a 7, ou um radical ligado por ligação O-glicosídica de fõr mula em que
    R5, R6 e R7 independentemente uns dos outros representam um ãtomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi e
    R representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo metilo ou hidroximetilo,
    X representa um grupo metileno ou um grupo carbamoilo ou uma li
    O o gação covalente entre R e o ãtomo de carbono C-2,
    A , A sao iguais e representam o grupo hidroxi, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, acetato ou trifluoracetato ou
    A representa sulfato ou carbonato e A representa H90 ou 12 ~
    A e A em conjunto representam o dianião de um ãcido orgânico, como por exemplo os ácidos oxãlico, malónico, hidroximalõnico, etilmalõnico, 1,1- ou 1,2-ciclobutano-dicarboxílico, ftã lico, 3- ou 4-carboxiftãlico, 3,4-dicarboxiftãlico ou N-(car bamoilmetil)-iminodiacêtico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de diami no de fórmula II
    1 9
    R -X CH„-R \ Z 2
    C II
  2. 2 Ζ N 9
    R -O-CH2 CH2R em que
    R , R e X tem o significado indicado acima e
    R representa um grupo azido ou um grupo amino que eventualmente está presente na forma de sal de amónio, com K2PtCl^ com obtenção de um complexo de platina de fórmula I a partir do qual, em seguida, podem ser preparados outros deriva dos de fórmula I.
    Processo para a preparação de compo sições farmacêuticas caracterizado por se incorporar como ingrediente activo num composto de fórmula geral I quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em combinação com um veículo ou substância de suporte farmaceuticamente aceitável.
    A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 8 de Setembro de 1986, sob o n9 P 3630 497.2.
PT85655A 1986-09-08 1987-09-07 Processo para a preparacao de complexos de cis-platina e de composicoes farmaceuticas que os contem PT85655B (pt)

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