NO174055B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av cis-platina-komplekser - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av cis-platina-komplekser Download PDFInfo
- Publication number
- NO174055B NO174055B NO87873721A NO873721A NO174055B NO 174055 B NO174055 B NO 174055B NO 87873721 A NO87873721 A NO 87873721A NO 873721 A NO873721 A NO 873721A NO 174055 B NO174055 B NO 174055B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- mean
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 6
- -1 oxalic Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 6
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910020427 K2PtCl4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 claims description 2
- NFOHLBHARAZXFQ-UHFFFAOYSA-L platinum(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pt]O NFOHLBHARAZXFQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 2
- QZTKDVCDBIDYMD-UHFFFAOYSA-N 2,2'-[(2-amino-2-oxoethyl)imino]diacetic acid Chemical compound NC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O QZTKDVCDBIDYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- 229930182473 O-glycoside Natural products 0.000 abstract 1
- 150000008444 O-glycosides Chemical class 0.000 abstract 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- SUSAGCZZQKACKE-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1C(O)=O SUSAGCZZQKACKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 5
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 5
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 4
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- IHLXEYWHSBHUNX-UHFFFAOYSA-N 1-azido-2-(azidomethyl)-2-(methoxymethyl)butane Chemical compound [N-]=[N+]=NCC(COC)(CC)CN=[N+]=[N-] IHLXEYWHSBHUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMYAVXPZOVPDAY-UHFFFAOYSA-N 1-azido-2-(azidomethyl)-3-methoxy-2-methylpropane Chemical compound [N-]=[N+]=NCC(C)(COC)CN=[N+]=[N-] YMYAVXPZOVPDAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJUDKPADVRKNKA-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(azidomethyl)butan-1-ol Chemical compound [N-]=[N+]=NCC(CO)(CC)CN=[N+]=[N-] DJUDKPADVRKNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WHVWKYKHOGPDQQ-UHFFFAOYSA-N 3-azido-2-(azidomethyl)-2-methylpropan-1-ol Chemical compound [N-]=[N+]=NCC(CO)(C)CN=[N+]=[N-] WHVWKYKHOGPDQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N Trimethylolpropane Chemical compound CCC(CO)(CO)CO ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- PYISNMAFHKCJSV-UHFFFAOYSA-N n-[1-azido-2-(azidomethyl)-3-hydroxypropan-2-yl]acetamide Chemical compound [N-]=[N+]=NCC(CO)(NC(=O)C)CN=[N+]=[N-] PYISNMAFHKCJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical class Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUWSEQPFJJGURL-UHFFFAOYSA-N platinum;propane-1,3-diamine Chemical class [Pt].NCCCN VUWSEQPFJJGURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical class NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJQHYBHAIHNGG-UHFFFAOYSA-N trimethylolethane Chemical compound OCC(C)(CO)CO QXJQHYBHAIHNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001173 tumoral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Forbindelser med den generelle formel. hvori. Rbetyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med formel CHC^- med n - 0 til 5,. Rbetyr et hydrogenatom, nar X er en karbamoylgruppe, en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en eteraktig bundet gruppe med formel R3-0-CH2-(CHR4 ^- CRg-, hvori. Rbetyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer,. Rbetyr en hydroksygruppe eller en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer og m - 0 til 2, en eteraktig bundet gruppe med formel H-(CHo)_-(0-(CHp))med a - 0 til 4, b - 1 til 4 og c - 1 til 7 eller en 0-. glycosidisk bundet rest med formel. hvori. R, R° og Ruavhengig av hverandre betyr et hydrogenatom eller en hydroksygruppe og. R" betyr et hydrogenatom, en metyl- eller hydroksymetylgruppe,. X betyr en metylen- eller karbamoylgruppe eller en kovalent binding mellom Rog C-2-atomet,. Aog Aer like og betyr hydroksygruppe. , klorid, bromid, Jodid, nitrat, acetat eller trifluoracetat eller Abetyr sulfat eller karbonat og Abetyr HO eller. Aog Asammen betyr dianionene av en organisk syre som oksal-, malon-, hydroksymalon-, etylmalon-, 1,1-eller 1,2-cyklobutan-dikarboksyl-, ftal-, 3- eller 4-karboksyftal-, 3,4-dikarboksyftal eller N-(karbamoylm-etyl)-iminodieddiksyre.Det omtales også fremgangsmåte til deres fremstilling og legemiddel inneholdende disse forbindelsene.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av nye cis-platinakompleksforbindelser. Cis-platinakomplekser med den generelle formel Cis-L2PtX2, hvori L betyr en nøytral ligand som NH3 eller et organisk amin og X betyr en anionisk ligand som klorid eller et anion av en organisk syre, har antitumor virkning (Cisplatin; Current Status and New Developments Eds. A.W. Prestayko, S.T. Crooke, S.K. Carter, Academic Presse, 1980, 149-191).
I EPA 0 098 135 (A2) er det omtalt Cis-platinakomplekser som som ligander har alkyl- eller hydroksyalkylsubstituerte propan-1,3-diamin-derivater. I DE 33 37 333 (Al) og GB 20 24 823 (A) er det likeledes omtalt alkyl-, aryl- eller aryl-alkylpropan-1,3-diamin-platinakomplekser.
I DE 34 32 320 (Al) er det omtalt symmetriske propan-1,3-diamin-platinakomplekser som ved C-2 har to alkyloksymetyl-substituenter.
Nyre- og benmargtoksisiteten av alkyldiaminokomplekser samt deres dårlige oppløslighet er av ulempe.
Overraskende viste det seg at de syntetisk tidligere ikke tilgjengelig forbindelser 2-etyl-2-metoksy-metyl-propan-1,3-diamin-N,N-platina-(II)-diklorid og det tilsvarende malonat-derivat har høy cytostatisk virkning i "in vivo" prøve med L1210 tumorcellelinjen, og at disse forbindelser in vitro bare er partielt kryssresistente til det i klinikken oppførte legemiddel Cis-platina-(II)-diamin-diklorid.
Ut i fra dette har foreliggende oppfinnelse stillet seg den oppgave å fremstille nye ved C-2-atomet asymmetrisk sub-stituerte propan-1,3-diamino-platinakomplekser og å undersøke deres farmakologiske anvendbarehet som cytostatikum.
Oppgaven ble løst ved forbindelsene med formel I, som i prøven viser cytostatisk virkning.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig analogifremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk virksom forbindelse med formel (I)
hvori
R<1->X betyr en metyl- eller etylgruppe
A<1> og A^ er like og betyr et kloridanion eller
A-1- og A^ betyr sammen dianionet av malonsyre eller 1,1-cyklobutandikarboksylsyre,
kjennetegnet ved at en diaminoforbindelse med formel (II)
hvori
R<1->x har samme betydning som ovenfor, og
R^ betyr en azido- eller en aminogruppe som eventuelt foreligger som ammoniumsalt, omsettes med K2PtCl4 til et platinakompleks med formel I,
hvori
R<1->X har samme betydning som ovenfor og
A<*> og A^ er like og betyr begge et kloridanion,
og en dannet diklorid-forbindelse omsettes med sølvnitrat i vann, (C1-C3)-alkohol eller blandinger derav til en platina-dinitratforbindelse med formel I,
hvori
R^-X har samme betydning som ovenfor og
A<1> og A2, er like og betyr begge NC^-anion»
og den dannede forbindelse behandles med ionebytter, fortrinnsvis med Dowex, type 1x8, aktivert med NaOH, i vann, (C1-C3 )-alkohol eller blandinger derav og det dannede platinahydroksydet med formel I,
hvori
r!-X har samme betydning som ovenfor og
A<*> og A^ er like og betyr begge OE,
omsettes med malonsyre eller 1,1-cyclobutandikarboksylsyre i vann, (C1-C3)-alkohol eller blandinger derav til en forbindelse med formel I,
hvori
r!-X betyr en metyl- eller etylgruppe og
A<1> og A^ sammen betyr dianionet av malonsyre eller 1,1-cyclobutandikarboksylsyre.
Fremstillingen av en forbindelse med den generelle formel I baserer seg på anvendelsen av fremgangmåter som eksempelvis ble omtalt i tysk Of f enlegungschrif t DE 34 32 320 eller er vanlig i karbohydratkjemien.
Bestemmelsen av deres cytostatiske virkning foregikk in vitro på L1210-leukemiceller fra mus eller in vivo på L1210-leukemi, B16-melanoma og Lewis Lung Adenocarcinoma. Den akutte toksisitet av forbindelsene ble fastslått på en NMRI-mus. Under hensyntagen til den lille akutte toksisitet (H.P. Kraemer, H.E. Sedlacek, Behring Institute Mitt. 74, 301-328, 1984) viser forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen seg overlegne overfor Cisplatin med hensyn til zytotoksisitet, oppløslighet og virkning på L1210-leukemi. Videre er forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen også virksomme ved tumorceller med resistens mot Cisplatin.
Doserings- og anvendelsesmåten tilsvarer i det vesentlige den for Cis-(NH3 )2PtCl2 kjente, i det det imidlertid på grunn av den gunstige terapeutiske indeks av forbindelsen men fremstilles ifølge oppfinnelsen, også kommer på tale høyere doseringer og/eller en hyppigere administrering.
Ved siden av de vanlige farmasøytiske konfeksjonerings-og/eller fortynningsmidler kan disse legemidler ved siden av forbindelsene med formel I til understøttelse av terapien eventuelt også dessuten inneholde ytterligere virksomme stoffer, hvis disse sammen med forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen med formel I ikke viser uønskede bivirkninger.
EKSEMPLER
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av 1. 3- diazidopropanderivater ( mellomprodukter)
2,2-bis-(azidometyl)-propan-l-ol (forbindelse 1)
150 g (1,25 mol) 2-hydroksymetyl-2-metylpropan-l,3-diol ble oppløst i 1,5 1 pyridin og blandet med 487 g (2,5 mol) p-toluensulfonsyreklorid. Etter 18 timers omrøring ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen inndampet i vannstrålevakuum og avdestillert to ganger med toluen. Resten ble opptatt i kloroform og oppløsningen ble vasket 3 ganger med isvann. Den organiske fase ble inndampet i vakuum og resten ble renset kromatografisk over 2 000 g kieselgel (elueringsmiddel: diklormetan/eddiksyreetylester ). Resulterende produkt (245 g) ble oppløst ill DMF og blandet med 76,5 g (1,17 mol) natriumazid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 12 timer ved 110°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum og resten ble oppløst i eddiksyreetylester og ved tre gangers utrystning med vann ble de vannoppløslige bestanddeler fjernet. Den organiske fase ble inndampet i
vakuum og den resulterende rest ble renset søylekromato-grafisk over 1 500 g kieselgel (elueringsmiddel: petroleter-/toluen/eddiksyreetylester 20:10:1).
Utbytte: 79,8 g (83%)
IR (cm-<1>, N3): 2 100
<13>C-NMR (90 MHz, CDC13, delta): 65,58 (CH20H), 55,37 (2xCH2N), 40,64 (C), 14,47 (CH3).
2,2-bis-(azidometyl)-butan-l-ol (forbindelse 2)
I det det ble gått ut fra 2-etyl-2-hydroksymetyl-propan-l,3-diol ble forbindelse 2 fremstilt etter forskriften til fremstilling av forbindelse 1.
IR (cm-<1>, N3): 2 100
2-acetamido-2,2-bis-(azidometyl)-etanol (forbindelse 3)
100 g (0,82 mol) tris-hydroksymetyl-aminometan ble oppløst i 600 ml pyridin og ved -20°C blandet med 790 ml acetanhydrid. Etter 10 timers omrøring ved vaerelsestemperatur ble reaksjonsblandingen opparbeidet som vanlig. Det resulterende tetraacetylderivat (181 g) ble oppløst i metanol og blandet med en katalytisk mengde natriummetylat under 0°C. Etter 3 timer ble det nøytralisert med DOWEX WX8 og inndampet til tørrhet. Produktet: trishydroksymetyl-acetamidometan ble etter forskriften til fremstilling av forbindelse 1 omsatt til forbindelse 3.
IR (cm-<1>): 2 100, 1 660.
<13>C-NMR (90 MHz, CDCI3, delta): 168,18 (C0NH), 75,04 (C), 72,65 (CH20H), 56,24 (2xCH2N3), 14,35 (CH3).
Eksempel 2. ( Mellomprodukter).
Alkylering av forbindelsene 1 og 2.
2,2-bis-(azidometyl)-propyl-metyleter (forbindelse 4).
7,3 g (43 mmol) forbindelse 1 ble oppløst i 50 ml dioksan og blandet med 7,2 kalium-tert.-butylat. I blandingen ble det dryppet 6,71 g (47 mmol) metyljodid opløst i 20 ml dioksan.
Etter 3 timers omrøring ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum.
Den resulterende sirup ble renset kromatografisk over 70 g kieselgel (elueringsmiddel: heksan/diisopropyleter 5:1).
Utbytte: 6,3 g (80*)
Elementæranalyse:
Beregnet: C 39,12 E 6,56 N 45,62
Funnet: C 39,06 E 6,52 N 45,32
1<3>C-NMR (90 MBz, CDC13, delta): 75,74 (CH20), 59,65 (CE30), 56,29 (2x CE2N3), 41,61 (C), 18,96 (CE3).
2,2-bis-(azidometyl)-butyl-metyleter (forbindelse 5).
I det det ble gått ut fra forbindelse 2 ble forbindelse 5 fremstilt etter forskriften for fremstilling av forbindelse 4.
IR (cm-<1>, N3): 2 100
1<3>C-NMR (90 MHz, CDCI3, delta): 72,76 (CE20), 58,89 (CE30), 53,20 (2x CH2N3), 43,12 (C), 23,40 (CH2), 7,1 (CH3).
Eksempel 3
Fremstilling av diaminoligand mellomprodukter og deres kompleksering med kaliumtetrakloroplatinat til sluttprodukter med generell formel ( I)
2-me tok syrne tyl -2-me tyl -1, 3-propan-diamin-N ,N' -platina( II )-diklorid (forbindelse 6).
4,8 g (26,05 mmol) forbindelse 4 ble oppløst i 30 ml av en blanding av metanol og eddiksyreetylester 3:1. Etter tilsetning av 3 g Pd/C (10%-ig) ble reaksjonsblandingen hydrogenert under omrøring i 2 timer ved værelsestemperatur. Hydrogeneringens forløp ble fulgt tynnsjiktskromatografisk. Etter katalysatorens frafiltrering ble oppløsningen inndampet til tørrhet. Det resulterende produkt som IR-spektrum ikke viser azidobånd, ble anvendt uten ytterligere rensningstrinn i den ifølgende omsetning med platinasalter.
Utbytte: 3 g (88* ).
3 g (22,7 mmol) diaminomellomforbindelse ble oppløst i metanol og satt til 50 ml av en vandig oppløsning av 9,4 g (22,7 mmol) I^PtCl^ Etter 18 timers omrøring ved værelsestemperatur ble det utfelte reaksjonsprodukt frafiltrert og vasket flere ganger med isvann. De forende filtrater ble inndampet til et volum og 15 ml i vakuum, hvorpå det på nytt var utfelt reaksjonsprodukt.
Utbytte: 6 g (68*).
Elementæranalyse:
Beregnet: C 18,10 E 4,05 Cl 17,8 N 7,03 Pt 49,0
Funnet: C 18,50 H 4,00 Cl 17,3 N 6,91 Pt 48,5
IR (cm-<1>): 3500, 3250, 3150, 2950, 2930, 2880, 2770, 1575, 1450.
2-ety1-2-metoksymetyl-1,3-propan-diamin-N,N'-platina(II )-diklorid (forbindelse 7).
Forbindelse 7 ble fremstilt etter forskriften for fremstilling av forbindelse 6.
9,3 g (46,5 mmol) forbindelse 5 ble hydrogenert og diamino-mellomproduktet ble omsatt med 19,3 g (46,5 mmol) K2PtCl4 til forbindelse 7.
Elementæranalyse:
Beregnet: C 20,40 H 4,40, Cl 17,19 N 6,79 Pt 47,32
Funnet: C 20,24 E 4,61, Cl 17,50 N 6,50 Pt 46,80
Eksempel 4
Forbindelsene 6 og 7 som foreligger som platina(II)-diklorid-derivat ble omsatt i følgende skjema deres nitrat-, hydroksy-og karboksylsyrederivater.
Fremstilling av platinakomplekser med karboksylsyrer som ligand, resp. ligander. 10 mmol platina(II)-dihydroksyforbindelse ble oppløst i 50 ml destillert avgasset vann. Til denne oppløsning ble det satt 10 mmol di- eller oligokarboksylsyre oppløst i 20 ml vann under omrøring og lysutelukkelse. Etter 6 timer ble reaksjonsoppløsningen inndampet til tørrhet i vakuum. Produktet ble omkrystallisert i vann/metanol.
Som omtalt i eksempel 4c ble det fremstilt følgende forbindelser : 2-metyloksymetyl-2-metyl-l,3-propan-diamin-N,N'-platina(II )-malonat (forbindelse 8).
I det det ble gått ut fra forbindelse 24 ble det fremstilt forbindelse 8.
EPLC (RP-8, 7>i, elueringsmiddel: vann/metanol 85:15, UV 220 nm): Rt-tid 5,12 minutter.
<13>C-NMR (90 Mhz, D20, delta): 181,34 (C00), 81,39 (CH2), 61,34 (CH30), 53,02 (2x CH2N), 50,16 (CH2), 40,45 (C), 20,76 (CH3).
2-metyloksymetyl-2-metyl-l,3-propan-diamin-N,N'-platina(II)-1,1-cyklobutandikarboksylat (forbindelse 9).
I det det gåes ut fra forbindelse 24 ble det fremstilt forbindelse 9.
HPLC (RP-8, 7>i, vann, UV 220 nm): Rt-tid 7,7 minutter. <13>C-NMR (90 MHz, D20, delta): 184,78 (C00), 81,38 (CH2), 61,72 CH3), 58,80 (C), 53,35 (2x CH2N), 40,64 (C), 33,78 (CH2), 33,33 (CH2), 20,95 (CH3), 17,78 (CH2). Elementaeranalyse: Beregnet: C 30,69 H 4,72 N 5,96 Pt 41,57
Funnet: C 30,87 H 4,83 N 5,71 Pt 41,08
2-etyl -2-metyloksymetyl -1,3-propan-diamin-N ,N' -pl at ina (II )-1,1-cyklobutandikarboksylat (forbindelse 10).
I det det gåes ut fra forbindelse 25 ble det fremstilt forbindelse 10.
HPLC (RP-8, 7jj, vann/metanol 95:5, UV 220): Rt-tid 17,61 minutter.
<13>C-NMR (MHz, D20, delta). 184,77 (C00), 79,37 (CH2), 61,91 (CH2), 59,37 (C), 51,81 (CH2N), 51,69 (CH2N), 43,30 (C), 34,16 (CH2), 33,97 (CH2 ) , 27,81 (CH3), 18,41 (CH2), 9,46 (CH3).
Elementaeranalyse:
Beregnet: C 35,85 H 5,50 N 6,43 Pt 44,80
Funnet: C 36,03 H 5,52 N 6,32 Pt 44,37
Fastleggelse av den cytostatiske aktiviteten
Bestemmelsen av den cytostatiske virkning av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen foregikk på L1210-leukemiceller fra mus.
I detalj ble det anvendt følgende prøvesystemer:
a) Kolonidannelse av L1210-leukemiceller på bløt agar.
Denne metode tjener til påvisning av innvirkningen av
prøvestoffene og vekstforhold av cellene over flere generasjoner (med en cellesyklustid på 10-12 timer iakttas i prøvetiden på 7 dager ca. 14 på hverandre følgende generasjoner). Cytostatisk virksomme stoffer bevirker i denne prøve en reduksjon av det iakttagbare kolonitall i forhold til en ubehandlet kontroll. I detalj gjennomføres prøven som følger: 500 leukemiceller pr. plate inkuberes med forskjellige konsentrasjoner av prøvestoff 1 time ved 37°C. Deretter vaskes cellene to ganger med McCoy5A-medium og endelig helles ut i petriskåler etter tilsetning av 0,3* agar. Kontroller inkuberes bare med friskt medium. I steden for 1 time inkubasjon tilblandes i mange tilfeller forskjellige konsentrasjoner og prøvestoffer til det øvre agarsjikt, får således å oppnå en kontinuerlig eksposisjon av cellene over den samlede inkubasjonstid. Etter agarens stivning inkuberes platene i dyrkningsskap 7 dager ved 37°C (5 volum-* CO2, 95* relativ fuktighet). Deretter telles antall dannede kolonier med en diameter på mer enn 60p. Resultatene angis som kolonitall i behandlede agarplater i * av ubehandlede kontroller. Av den således oppnådde dosisvirkningskurve fastslås IC5Q som mål for stoffets virkning.
Resultatene av undersøkelsene sammenlignet i Cisplatin er oppstilt i tabell I.
b) Fastleggelse av den akutte toksisitet.
Til å fastlegge den akutte toksisitet injiseres NMRI-mus
intraperitonealt på dag 0 forskjellige doser av prøvestof-fet oppløst i 0,5 ml 5*-ig glucoseoppløsning. Kontrollgruppene får bare 0,5 ml 5*-ig glycoseoppløsning. Pr. konsentrasjon av prøvestoffet anvendes 5 mus. På dag 14 fastlegges antallet av overlevende mus og herav fastslås etter Lichtfield Wilcoxon Metoden LD5, LD50 og LD95. Toksisiteten (LD50 (mg/kg) av de her omtalte forbindelser er oppstilt sammenlignet med Cisplatin i tabell 1. c) In vivo virkning av platinkomplekser overfor L1210-leukemi hos mus.
Metodikk:
Ascitesvæske uttas under sterile betingelser av DBA2-mus (hunner, 18-20 g) 7 dager etter implantasjon. Ascites vaskes 3 ganger med PBS, helles og innstilles på et celletall på 10^ i 0,2 ml PBS.
10<6> celler suspendert 1 0,2 ml PBS injiseres deretter intraperitonealt DBFl-mus (hunner, 18-20 g). 6 dyr pr. gruppe anvendes for hver stoffkonsentrasjon resp. som kontroll.
Fastleggelse av den antitumorale virkning:
a) Dyrene veies på dag 1 og 5 etter injeksjon av prøvestof-fet. Vektstap på mer enn 20* på dag 5 anses som indikator for en toksisk stoffvirkning.
b) Ved slutten av eksperimentet (alle dyrs død eller overlevende dyr på dag 60) bestemmer den midlere overlevningstid
av dyrene i de respektive grupper, hvis på dag 5 av eksperimentet minst 65* av dyrene ennå har levet. Den midlere overlevningstid bestemmes utelukkende for i løpet av eksperimentet avdøde dyr. Langtidsoverlevende (LTS) tas ikke hensyn til og oppføres adskilt ved denne bereg-ning.
Fra den midlere overlevningstid (MST) av de behandlede grupper, samt av kontrollgruppene (MSTC) bestemmes den antitumorale virkning (T/C) for den respektive stoffkonsentrasjon i prosent av ubehandlede kontroller tilsvarende følgende formel:
T/C-verdier større enn 125* anses som indikator for en tydelig antitumoral virkning av prøvestoffet. Dosen, som den største tumorale effekt (optimaldosering) som resp. et dosistrinn over og under denne dose oppstilles i tabell 1. Dyr som på dag 60 av eksperimentet ennå lever, oppføres adskilt som "Longtermsurvivors".
Behandlingsskjema
Det 1 forskjellige eksperimenter resp. anvendte behandlingsskjema er angitt i tabell 1.
Oppløsligheten av platinakompleksene fremstilt ifølge oppfinnelsen er angitt sammenlignet i Cis-platin(II)-diamin-diklorid i tabell 2.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk virksom forbindelse med formel (I)hvoriRi-X betyr en metyl- eller etylgruppeA<1> og A<2> er like og betyr et kloridanion eller A<1> og A<2> betyr sammen dianionet av malonsyre eller 1,1-cyklobutandikarboksylsyre,karakterisert ved at en diaminoforbindelse med formel (II)hvoriR<1->X har samme betydning som ovenfor, og R^ betyr en azido- eller en aminogruppe som eventuelt foreligger som ammoniumsalt, omsettes med K2PtCl4 til et platinakompleks med formel I,hvoriR<1->X har samme betydning som ovenfor ogA<1> og A<2> er like og betyr begge et kloridanion,og en dannet diklorid-forbindelse omsettes med sølvnitrat i vann, (C1-C3 )-alkohol eller blandinger derav til en platina-dinitratforbindelse med formel I,hvoriR^-X har samme betydning som ovenfor ogA<1> og A<2> er like og betyr begge NC"3~anion,og den dannede forbindelse behandles med ionebytter, fortrinnsvis med Dowex, type 1x8, aktivert med NaOH, i vann, (C1-C3)-alkohol eller blandinger derav og det dannede platinahydroksydet med formel I,hvoriR-^-X har samme betydning som ovenfor ogA<1> og A<2> er like og betyr begge OH,omsettes med malonsyre eller 1,1-cyclobutandikarboksylsyre i vann, (C1-C3)-alkohol eller blandinger derav til en forbindelse med formel I,hvoriR^-X betyr en metyl- eller etylgruppe ogA<*> og A<2> sammen betyr dianionet av malonsyre eller 1,1-cyclobutandikarboksylsyre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863630497 DE3630497A1 (de) | 1986-09-08 | 1986-09-08 | Cis-platin-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO873721D0 NO873721D0 (no) | 1987-09-07 |
| NO873721L NO873721L (no) | 1988-03-09 |
| NO174055B true NO174055B (no) | 1993-11-29 |
| NO174055C NO174055C (no) | 1994-03-09 |
Family
ID=6309120
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO873721A NO174055C (no) | 1986-09-08 | 1987-09-07 | Analogifremgangsmåte til fremstilling av cis-platina-komplekser |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5091521A (no) |
| EP (1) | EP0263956B1 (no) |
| JP (1) | JPS6368546A (no) |
| AT (1) | ATE68500T1 (no) |
| AU (1) | AU611394B2 (no) |
| CA (1) | CA1313655C (no) |
| DE (2) | DE3630497A1 (no) |
| DK (1) | DK168387B1 (no) |
| ES (1) | ES2039220T3 (no) |
| FI (1) | FI86304C (no) |
| GR (1) | GR3003522T3 (no) |
| MX (1) | MX8132A (no) |
| NO (1) | NO174055C (no) |
| PT (1) | PT85655B (no) |
| ZA (1) | ZA876619B (no) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU593608B2 (en) * | 1986-10-07 | 1990-02-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hydrophobic CIS-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes |
| HU199492B (en) * | 1987-05-08 | 1990-02-28 | Sankyo Co | Process for producing antitumour platinum complexes and pharmaceutical compositions comprising same |
| US4956459A (en) * | 1987-07-17 | 1990-09-11 | Georgetown University | Platinum compounds suitable for use as pharmaceuticals |
| IT1216687B (it) * | 1988-04-01 | 1990-03-08 | Boehringer Biochemia Srl | Complessi di platino (ii), loro preparazione e impiego come antitumorali. |
| DE3834098A1 (de) * | 1988-10-07 | 1990-04-19 | Behringwerke Ag | Cis-platin-komplexe mit einem 1,3-diaminopropan-derivat als liganden, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende pharmazeutische mittel |
| US5871710A (en) * | 1992-09-04 | 1999-02-16 | The General Hospital Corporation | Graft co-polymer adducts of platinum (II) compounds |
| AU2701395A (en) * | 1994-06-27 | 1996-01-19 | General Hospital Corporation, The | Graft co-polymer adducts of platinum (ii) compounds |
| US5760480A (en) * | 1995-09-20 | 1998-06-02 | Advanced Micro Devics, Inc. | Low RC interconnection |
| US6235776B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-22 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a paclitaxel derivative |
| US6235782B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-22 | Rifat Pamukcu | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a platinum coordination complex |
| WO2006091790A1 (en) * | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Xenoport, Inc. | Platinum-containing compounds exhibiting cytostatic activity, synthesis and methods of use |
| AU2008331439B9 (en) * | 2007-12-07 | 2014-04-10 | Prana Biotechnology Ltd | Compounds for therapy and diagnosis |
| US9393227B2 (en) | 2009-02-04 | 2016-07-19 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Nanoscale platinum compounds and methods of use thereof |
| US9512485B2 (en) | 2010-08-24 | 2016-12-06 | Dana-Farber Cancer Institute. Inc. | Methods for predicting anti-cancer response |
| CA2839210A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Myriad Genetics, Inc. | Methods and materials for assessing allelic imbalance |
| FI2794907T4 (fi) | 2011-12-21 | 2023-03-27 | Menetelmiä ja materiaaleja heterotsygoottisuuden menettämisen arvioimiseksi | |
| DK2817630T3 (en) | 2012-02-23 | 2018-10-08 | Childrens Medical Center | Methods for predicting an anti-cancer response |
| ES2658867T3 (es) | 2012-06-07 | 2018-03-12 | Institut Curie | Métodos para detectar la inactivación de la ruta de recombinación homóloga (BRCA1/2) en tumores humanos |
| US10308986B2 (en) | 2013-03-14 | 2019-06-04 | Children's Medical Center Corporation | Cancer diagnosis, treatment selection and treatment |
| EP3080292B1 (en) | 2013-12-09 | 2022-02-02 | Institut Curie | Methods for detecting inactivation of the homologous recombination pathway (brca1/2) in human tumors |
| EP3686288B1 (en) | 2014-08-15 | 2023-03-08 | Myriad Genetics, Inc. | Methods and materials for assessing homologous recombination deficiency |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7807334A (nl) * | 1978-07-06 | 1980-01-08 | Tno | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een genees- middel met toepassing van een dergelijk platina-dia- minecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede al- dus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| NL8204067A (nl) * | 1982-10-21 | 1984-05-16 | Tno | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiaminecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| US4500465A (en) * | 1982-06-28 | 1985-02-19 | Engelhard Corporation | Solubilized platinum (II) complexes |
| DE3503620A1 (de) * | 1984-06-30 | 1986-01-23 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von 1-azidoaldosen |
| DE3432320A1 (de) * | 1984-09-03 | 1986-03-13 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Cis-platin-komplexe mit einem pentaerythritderivat als liganden, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes pharmazeutisches mittel |
| JPS6259294A (ja) * | 1985-09-09 | 1987-03-14 | Ajinomoto Co Inc | 白金錯体および抗腫瘍剤 |
| US4760157A (en) * | 1986-01-31 | 1988-07-26 | American Cyanamid Company | (2,2,-bis(aminomethyl)-1,3-propanediol-N,N')platinum complexes |
-
1986
- 1986-09-08 DE DE19863630497 patent/DE3630497A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-09-02 AT AT87112768T patent/ATE68500T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-02 ES ES198787112768T patent/ES2039220T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-02 EP EP87112768A patent/EP0263956B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-02 DE DE8787112768T patent/DE3773829D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-04 CA CA000546144A patent/CA1313655C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-04 ZA ZA876619A patent/ZA876619B/xx unknown
- 1987-09-04 FI FI873841A patent/FI86304C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-09-07 DK DK464787A patent/DK168387B1/da active
- 1987-09-07 JP JP62222163A patent/JPS6368546A/ja active Pending
- 1987-09-07 PT PT85655A patent/PT85655B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-09-07 AU AU78103/87A patent/AU611394B2/en not_active Ceased
- 1987-09-07 NO NO873721A patent/NO174055C/no unknown
- 1987-09-07 MX MX813287A patent/MX8132A/es unknown
-
1990
- 1990-08-28 US US07/576,185 patent/US5091521A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-08 GR GR910401654T patent/GR3003522T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3773829D1 (de) | 1991-11-21 |
| US5091521A (en) | 1992-02-25 |
| AU7810387A (en) | 1988-03-10 |
| ZA876619B (en) | 1988-04-27 |
| EP0263956A2 (de) | 1988-04-20 |
| CA1313655C (en) | 1993-02-16 |
| FI873841A (fi) | 1988-03-09 |
| PT85655A (de) | 1987-10-01 |
| FI86304B (fi) | 1992-04-30 |
| ES2039220T3 (es) | 1993-09-16 |
| NO873721L (no) | 1988-03-09 |
| EP0263956B1 (de) | 1991-10-16 |
| DK464787D0 (da) | 1987-09-07 |
| DK168387B1 (da) | 1994-03-21 |
| MX8132A (es) | 1994-02-28 |
| NO873721D0 (no) | 1987-09-07 |
| FI873841A0 (fi) | 1987-09-04 |
| ATE68500T1 (de) | 1991-11-15 |
| JPS6368546A (ja) | 1988-03-28 |
| GR3003522T3 (no) | 1993-03-16 |
| PT85655B (pt) | 1990-05-31 |
| DK464787A (da) | 1988-03-09 |
| NO174055C (no) | 1994-03-09 |
| FI86304C (fi) | 1992-08-10 |
| AU611394B2 (en) | 1991-06-13 |
| DE3630497A1 (de) | 1988-03-10 |
| EP0263956A3 (en) | 1988-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO174055B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av cis-platina-komplekser | |
| US4730069A (en) | Cis-platinum complexes with a pentaerythritol derivative as the ligand, a process for their preparation and a pharmaceutical agent containing these compounds | |
| EP0004467B1 (en) | Bis-anthracyclines, methods of making and using them and liposome compositions for administering them | |
| US20150051387A1 (en) | Water soluble platinum complexes for tumor treatment and process of preparing same | |
| US20140349955A1 (en) | Use of fluorine-containing water soluble platinum complex in preparing drugs for prevention and treatment of cancers | |
| US5011959A (en) | 1,2-diaminocyclohexane-platinum complexes with antitumor activity | |
| US4587331A (en) | Platinum complexes of polyhydroxylated alkylamines and 2-polyhydroxylated alkyl-1,2-diaminoethanes | |
| FI91071C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen sialosyylikolesterolin valmistamiseksi | |
| EP0115929A1 (en) | Novel organic platinum complex and process for the preparation thereof | |
| US5336796A (en) | Diastereomeric mono- and di-substituted diamino cyclohexane compounds and the method of preparation thereof | |
| EP0186085A2 (en) | Platinum complexes | |
| KR20200118118A (ko) | 시클로부탄 디카르복실산 백금 착체, 그의 중간체, 그의 제조방법, 의약 조성물 및 사용 | |
| WO1997011707A1 (en) | Modified ether glyceroglycolipids | |
| PT91568A (pt) | Process for the preparation of platinium (iv) diamine complexesand anti-tumour preparations containing same | |
| US5410036A (en) | 1',6,6'-triamino- and 6,6'-diamino- sucrose derivatives | |
| Li et al. | Synthesis, anticancer activities, antimicrobial activities and bioavailability of berberine-bile acid analogues | |
| Schurig et al. | Experimental antitumor activity of BMY-28090, a new antitumor antibiotic | |
| JPH02212481A (ja) | 修飾された炭水化物単位を有するロドマイシン類 | |
| KR100307724B1 (ko) | 당질-백금(ii)착물 복합체 항암제 및 그 제조방법 | |
| IE59743B1 (en) | (gem-heterocyclodimethanamine-n,n') platinum complexes | |
| IE902703A1 (en) | Anthracycline derivatives | |
| JPH05163152A (ja) | ジ−μ−ヒドロキソ白金（ＩＩ）二核錯体硝酸塩の製造方法 | |
| Rotella | The synthon concept in medicinal chemistry: synthesis and applications of cyclohexane diol diamines | |
| JPH02304098A (ja) | 細胞増殖抑制活性を有するロードマイシン誘導体 |