JPH05247080A - 新規アントラサイクリン系抗生物質 - Google Patents
新規アントラサイクリン系抗生物質Info
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- JPH05247080A JPH05247080A JP9037892A JP9037892A JPH05247080A JP H05247080 A JPH05247080 A JP H05247080A JP 9037892 A JP9037892 A JP 9037892A JP 9037892 A JP9037892 A JP 9037892A JP H05247080 A JPH05247080 A JP H05247080A
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Abstract
(57)【要約】
【目約】制癌剤として期待される新規なアントラサイク
リン系抗生物質を提供する。 【構成】下記の一般式 【化１】 で示されるアントラサイクリン系抗生物質Ｎ５Ｃ及びＭ
Ｎ５Ｃ。本化合物は、Ｄ７８８−７物質（７−０−α−
ダウノサミン−β−ロドマイシノン）を原料として化学
的に合成することができる。本化合物は、マウス白血病
細胞Ｌ１２１０の増殖を低濃度で阻害する。
リン系抗生物質を提供する。 【構成】下記の一般式 【化１】 で示されるアントラサイクリン系抗生物質Ｎ５Ｃ及びＭ
Ｎ５Ｃ。本化合物は、Ｄ７８８−７物質（７−０−α−
ダウノサミン−β−ロドマイシノン）を原料として化学
的に合成することができる。本化合物は、マウス白血病
細胞Ｌ１２１０の増殖を低濃度で阻害する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、制癌作用を有する新規
なアントラサイクリン系抗生物質に関する。
なアントラサイクリン系抗生物質に関する。
【０００２】
【従来の技術】制癌性アントラサイクリン系抗生物質と
しては、従来から放線菌の培養液より得られるダウノマ
イシン（米国特許第３，６１６，２４２号明細書参
照）、アドリアマイシン（米国特許第３，５９０，０２
８号明細書参照）等が知られており、これらの化合物は
実験腫瘍に対して広域抗癌スペクトルを有し、癌化学療
法剤として臨床的にも広く利用されている。
しては、従来から放線菌の培養液より得られるダウノマ
イシン（米国特許第３，６１６，２４２号明細書参
照）、アドリアマイシン（米国特許第３，５９０，０２
８号明細書参照）等が知られており、これらの化合物は
実験腫瘍に対して広域抗癌スペクトルを有し、癌化学療
法剤として臨床的にも広く利用されている。
【０００３】しかし、ダウノマイシンおよびアドリアマ
イシンはかなり強い抗癌作用を示すが、重篤な心毒作用
などの副作用も強く、制癌剤として決して満足できるも
のではない。そのため発酵法、半合成法、微生物変換法
など各種の手段により、さらにいくつかのアントラサイ
クリン系抗生物質が提案されている。例えば、特公昭５
１−３４９１５号公報（アクラシノマイシンＡおよび
Ｂ）、特公昭５７−５６４９４号公報（４−デメトキシ
−１１−デオキシダウノマイシン等）、特公昭６０−２
３６７９号公報（ロドマイシン群抗生物質）等で開示さ
れている。
イシンはかなり強い抗癌作用を示すが、重篤な心毒作用
などの副作用も強く、制癌剤として決して満足できるも
のではない。そのため発酵法、半合成法、微生物変換法
など各種の手段により、さらにいくつかのアントラサイ
クリン系抗生物質が提案されている。例えば、特公昭５
１−３４９１５号公報（アクラシノマイシンＡおよび
Ｂ）、特公昭５７−５６４９４号公報（４−デメトキシ
−１１−デオキシダウノマイシン等）、特公昭６０−２
３６７９号公報（ロドマイシン群抗生物質）等で開示さ
れている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】制癌剤としてのアント
ラサイクリン系抗生物質は、上述のとおり、各種の類縁
化合物が提案され、すでに一部は臨床的に広く利用され
ているものもあり、また臨床試験に供されているものも
ある。しかし、毒性、抗癌作用双方について共に満足で
きるものはない。しかも制癌剤は試験管内試験および動
物試験の結果が必ずしも直接ヒトの抗癌作用と相関しな
いため、多角的な研究が要求される。そのため制癌剤と
して一応の評価がされているアントラサイクリン系抗生
物質について、さらに臨床薬として有効な、新たな部類
に属する化合物の提案が望まれている。
ラサイクリン系抗生物質は、上述のとおり、各種の類縁
化合物が提案され、すでに一部は臨床的に広く利用され
ているものもあり、また臨床試験に供されているものも
ある。しかし、毒性、抗癌作用双方について共に満足で
きるものはない。しかも制癌剤は試験管内試験および動
物試験の結果が必ずしも直接ヒトの抗癌作用と相関しな
いため、多角的な研究が要求される。そのため制癌剤と
して一応の評価がされているアントラサイクリン系抗生
物質について、さらに臨床薬として有効な、新たな部類
に属する化合物の提案が望まれている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、より有用
なアントラサイクリン系抗生物質またはその合成中間体
となり得る新規化合物を提案すべく研究を重ねた結果、
Ｄ７８８−７物質（７−０−α−ダウノサミン−β−ロ
ドマイシノン、特開昭６１−３３１９４号公報参照）を
原料として、文献未載の新規アントラサイクリン系抗生
物質の合成に成功し、また該化合物が実験腫瘍細胞に対
し強い増殖阻止作用を有することを見出し本発明を完成
した。
なアントラサイクリン系抗生物質またはその合成中間体
となり得る新規化合物を提案すべく研究を重ねた結果、
Ｄ７８８−７物質（７−０−α−ダウノサミン−β−ロ
ドマイシノン、特開昭６１−３３１９４号公報参照）を
原料として、文献未載の新規アントラサイクリン系抗生
物質の合成に成功し、また該化合物が実験腫瘍細胞に対
し強い増殖阻止作用を有することを見出し本発明を完成
した。
【０００６】本発明により提供される新規アントラサイ
クリン系抗生物質は、一般式、
クリン系抗生物質は、一般式、
【化４】 で示される化合物である。これらの化合物は、いずれも
アントラサイクリン骨格のいわゆるＣ環に構造的特徴を
有する従来の文献に未載の新規な抗生物質である。
アントラサイクリン骨格のいわゆるＣ環に構造的特徴を
有する従来の文献に未載の新規な抗生物質である。
【０００７】以下、式（Ｉ）で示される化合物のうち
式、
式、
【化５】 で示される化合物をＮ５Ｃ、式、
【化６】 で示される化合物をＭＮ５Ｃと称する。
【０００８】本発明の化合物は、マウス白血病培養細胞
（Ｌ１２１０）の増殖を顕著に抑制する。２０％仔牛血
清を含むＲＰＭＩ１６４０培地（ローズウエルバーグ研
究所）へＬ１２１０細胞を５×１０４ヶ／ｍｌ接種し、
これに本発明の化合物を０．０００５〜１０．０ｍｇ／
ｍｌ濃度で溶解した後、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ ＰＢＳ
（−）（日水製薬社製）で希釈し、添加した。第１表に
その結果を示す。
（Ｌ１２１０）の増殖を顕著に抑制する。２０％仔牛血
清を含むＲＰＭＩ１６４０培地（ローズウエルバーグ研
究所）へＬ１２１０細胞を５×１０４ヶ／ｍｌ接種し、
これに本発明の化合物を０．０００５〜１０．０ｍｇ／
ｍｌ濃度で溶解した後、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ ＰＢＳ
（−）（日水製薬社製）で希釈し、添加した。第１表に
その結果を示す。
【０００９】
【表１】
【００１０】また本発明の化合物は、実験腫瘍動物に対
しても顕著な延命効果を示し、優れた抗腫瘍活性を有し
ている。実験腫瘍動物に対する効果は、ＣＤＦ１マウス
の腹腔内へマウス白血病Ｌ１２１０細胞を１×１０５ヶ
／マウス移植し、２４時間後より連日１０日間本発明の
化合物を腹腔内あるいは静脈内へ投与し、対照区（生理
食塩水投与）に比較し算定した延命率（Ｔ／Ｃ，％）で
求めた。結果を表２及び表３に示す。
しても顕著な延命効果を示し、優れた抗腫瘍活性を有し
ている。実験腫瘍動物に対する効果は、ＣＤＦ１マウス
の腹腔内へマウス白血病Ｌ１２１０細胞を１×１０５ヶ
／マウス移植し、２４時間後より連日１０日間本発明の
化合物を腹腔内あるいは静脈内へ投与し、対照区（生理
食塩水投与）に比較し算定した延命率（Ｔ／Ｃ，％）で
求めた。結果を表２及び表３に示す。
【００１１】
【表２】
【００１２】
【表３】
【００１３】以上述べた通り、これらの化合物はそれぞ
れマウス白血病培養細胞（Ｌ１２１０）に対して高い増
殖阻止作用を有し、それ自体制癌剤として有用である。
れマウス白血病培養細胞（Ｌ１２１０）に対して高い増
殖阻止作用を有し、それ自体制癌剤として有用である。
【００１４】さらに、本発明の化合物はイミノ基が導入
されたことにより水溶性に優れており、例えば、Ｎ５Ｃ
は原料のＤ７８８−７物質に対し３０００倍の水溶性を
示す。このため、ＤＤＳ（Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ
Ｓｙｓｔｅｍ）研究において、高分子結合体を作成す
る際、その高分子結合体が水中で沈降するのを防止でき
るなどの利点を示すことも容易に推察される。
されたことにより水溶性に優れており、例えば、Ｎ５Ｃ
は原料のＤ７８８−７物質に対し３０００倍の水溶性を
示す。このため、ＤＤＳ（Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ
Ｓｙｓｔｅｍ）研究において、高分子結合体を作成す
る際、その高分子結合体が水中で沈降するのを防止でき
るなどの利点を示すことも容易に推察される。
【００１５】Ｎ５Ｃの製造は、それ自体公知のイミノ化
反応（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７９，Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．
１，３６−３９）を用い行うことができる。反応は、Ｄ
７８８−７物質を５〜３０％のアンモニア水、好ましく
は１０％のアンモニア水に溶解することにより行う。溶
解濃度は０．０１〜０．５ｇ／リットル、好ましくは
０．１ｇ／リットルが良い。反応温度は０〜４０℃、好
ましくは５℃で行うことが望ましい。反応時間は１０〜
１７０時間、好ましくは１００〜１４０時間が良い。反
応終了後、反応液のｐＨを中性にし、必要によりブタノ
ール等の有機溶媒を用いて抽出し、濃縮乾固する。
反応（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７９，Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．
１，３６−３９）を用い行うことができる。反応は、Ｄ
７８８−７物質を５〜３０％のアンモニア水、好ましく
は１０％のアンモニア水に溶解することにより行う。溶
解濃度は０．０１〜０．５ｇ／リットル、好ましくは
０．１ｇ／リットルが良い。反応温度は０〜４０℃、好
ましくは５℃で行うことが望ましい。反応時間は１０〜
１７０時間、好ましくは１００〜１４０時間が良い。反
応終了後、反応液のｐＨを中性にし、必要によりブタノ
ール等の有機溶媒を用いて抽出し、濃縮乾固する。
【００１６】これらを吸着担体、例えば非イオン性の多
孔性スチレン系樹脂、シリカゲルを用いたクロマトグラ
フィーにより処理するか、陰イオン交換樹脂、陽イオン
交換樹脂を用いる処理などを単独あるいは適宜組み合わ
せて使用することによりＮ５Ｃ物質を純粋な形で採取で
きる。
孔性スチレン系樹脂、シリカゲルを用いたクロマトグラ
フィーにより処理するか、陰イオン交換樹脂、陽イオン
交換樹脂を用いる処理などを単独あるいは適宜組み合わ
せて使用することによりＮ５Ｃ物質を純粋な形で採取で
きる。
【００１７】ＭＮ５Ｃは、Ｎ５Ｃまたはその付加塩を文
献（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｖ
ｏｌ．３５，１９５−２０２（１９７４））に記載され
ている方法により調製した１，４−ジオキサン−２，６
−ジオールの存在下、水素化シアノホウ素ナトリウムに
より還元することにより得ることができる。これを前記
したＮ５Ｃの精製と同様の処理を行うことにより、ＭＮ
５Ｃ物質を純粋な形で採取できる。また、Ｄ７８８−７
物質を同様に処理して得た３’−デアミノ−３’−（４
−モルホリニル）Ｄ７８８−７を前記したようにアンモ
ニア水中で反応させてもＭＮ５Ｃ物質は製造できる。
献（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｖ
ｏｌ．３５，１９５−２０２（１９７４））に記載され
ている方法により調製した１，４−ジオキサン−２，６
−ジオールの存在下、水素化シアノホウ素ナトリウムに
より還元することにより得ることができる。これを前記
したＮ５Ｃの精製と同様の処理を行うことにより、ＭＮ
５Ｃ物質を純粋な形で採取できる。また、Ｄ７８８−７
物質を同様に処理して得た３’−デアミノ−３’−（４
−モルホリニル）Ｄ７８８−７を前記したようにアンモ
ニア水中で反応させてもＭＮ５Ｃ物質は製造できる。
【００１８】また本発明の化合物は、前述したとおりア
ミノ糖を有することから、無機酸または有機酸とのそれ
自体公知の造塩反応によって、用いた酸に対応する酸付
加塩を容易に製造することができる。好適に用いること
のできる酸として、例えば硫酸、塩酸、臭酸、硝酸、燐
酸、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、オレイン酸、パ
ルミチン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、
グルタミン酸、パントテン酸、ラウリルスルホン酸、メ
タンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などが挙げられ
る。
ミノ糖を有することから、無機酸または有機酸とのそれ
自体公知の造塩反応によって、用いた酸に対応する酸付
加塩を容易に製造することができる。好適に用いること
のできる酸として、例えば硫酸、塩酸、臭酸、硝酸、燐
酸、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、オレイン酸、パ
ルミチン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、
グルタミン酸、パントテン酸、ラウリルスルホン酸、メ
タンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などが挙げられ
る。
【００１９】得られた化合物は、紫外・可視光線吸収ス
ペクトル（以下ＵＶ）、赤外線吸収スペクトル（以下Ｉ
Ｒ）、４００ＭＨｚ高分解能プロトン核磁気共鳴スペク
トル（ＰＭＲ）及びマススペクトル分析を行った結果か
ら、本発明の物質が前記した式（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−
ｂ）で表される化合物であると決定された。
ペクトル（以下ＵＶ）、赤外線吸収スペクトル（以下Ｉ
Ｒ）、４００ＭＨｚ高分解能プロトン核磁気共鳴スペク
トル（ＰＭＲ）及びマススペクトル分析を行った結果か
ら、本発明の物質が前記した式（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−
ｂ）で表される化合物であると決定された。
【００２０】以下に本発明の化合物の理化学的性状を述
べる。 １．（Ｉ−ａ） Ｎ５Ｃ物質 （１）融点：２０７〜２１２℃ （２）［α］２０ Ｄ：＋９５２゜（ｃ０．０００２、Ｍ
ｅＯＨ） （３）マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ５１５
（Ｍ＋Ｈ）＋ （４）ＵＶスペクトル（λｍａｘ、ｎｍ
（Ｅ１％ １ｃｍ）） ａ、９０％ＭｅＯＨ ２４２（８７４）、２９９（１５７）、５６４（３０
０）、６０２（３５９）ｂ、９０％ＭｅＯＨ−０．０１
ＮＨＣｌ ２２４（４９８）、２３９（５２９）、３０３（１１
９）、５４９（２９０）、５９０（３４２） ｃ、９０％ＭｅＯＨ−０．０１ＮＮａＯＨ ２４２（８９０）、２９９（１５８）、５６６（３０
６）、６０４（３６８）（５）ＩＲスペクトル（ν
ｃｍ−１ ｍａｘ（ＫＢｒ）） ３３８７、２９７８、１５８８、１４８７、１３８７、
１３１９、１２６０、１１１３、１０１５、９８６ （６）１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ、ＴＭＳ内
部標準） １．１０（ｔ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、３Ｈ）、１．７
２（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｄ
ｄ、１Ｈ）、２．００（ｄｔ、１Ｈ）、２．１０（ｄ
ｄ、１Ｈ）、２．１７（ｄ、１Ｈ）、３．４８（ｄｄ
ｄ、１Ｈ）、３．６８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．２３
（ｑ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、
１Ｈ）、５．６７（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１
Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）
べる。 １．（Ｉ−ａ） Ｎ５Ｃ物質 （１）融点：２０７〜２１２℃ （２）［α］２０ Ｄ：＋９５２゜（ｃ０．０００２、Ｍ
ｅＯＨ） （３）マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ５１５
（Ｍ＋Ｈ）＋ （４）ＵＶスペクトル（λｍａｘ、ｎｍ
（Ｅ１％ １ｃｍ）） ａ、９０％ＭｅＯＨ ２４２（８７４）、２９９（１５７）、５６４（３０
０）、６０２（３５９）ｂ、９０％ＭｅＯＨ−０．０１
ＮＨＣｌ ２２４（４９８）、２３９（５２９）、３０３（１１
９）、５４９（２９０）、５９０（３４２） ｃ、９０％ＭｅＯＨ−０．０１ＮＮａＯＨ ２４２（８９０）、２９９（１５８）、５６６（３０
６）、６０４（３６８）（５）ＩＲスペクトル（ν
ｃｍ−１ ｍａｘ（ＫＢｒ）） ３３８７、２９７８、１５８８、１４８７、１３８７、
１３１９、１２６０、１１１３、１０１５、９８６ （６）１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ、ＴＭＳ内
部標準） １．１０（ｔ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、３Ｈ）、１．７
２（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｄ
ｄ、１Ｈ）、２．００（ｄｔ、１Ｈ）、２．１０（ｄ
ｄ、１Ｈ）、２．１７（ｄ、１Ｈ）、３．４８（ｄｄ
ｄ、１Ｈ）、３．６８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．２３
（ｑ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、
１Ｈ）、５．６７（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１
Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）
【００２１】２．（Ｉ−ｂ） ＭＮ５Ｃ物質 （１）融点：１８８〜１９１℃ （２）［α］２０ Ｄ：＋１８６９゜（ｃ０．０００２、
ＭｅＯＨ） （３）マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ５８５
（Ｍ＋Ｈ）＋ （４）ＵＶスペクトル（λｍａｘ、ｎｍ
（Ｅ１％ １ｃｍ）） ａ、９０％ＭｅＯＨ ２４０（５６７）、３０６（１１６）、３１６（１１
９）、４０７（４９）、５４１（３３８）、５８１（４
３８） ｂ、９０％Ｍｅ０Ｈ−０．０１ＮＨＣｌ ２４０（５６６）、３０６（１１７）、３１６（１２
０）、４０８（４９）、５４１（３４３）、５８２（４
４８） ｃ、９０％ＭｅＯＨ−０．０１ＮＮａＯＨ ２４２（６７７）、３０６（１０１）、４０３（３
７）、５７２（３２０）、６１６（４０２）
ＭｅＯＨ） （３）マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ５８５
（Ｍ＋Ｈ）＋ （４）ＵＶスペクトル（λｍａｘ、ｎｍ
（Ｅ１％ １ｃｍ）） ａ、９０％ＭｅＯＨ ２４０（５６７）、３０６（１１６）、３１６（１１
９）、４０７（４９）、５４１（３３８）、５８１（４
３８） ｂ、９０％Ｍｅ０Ｈ−０．０１ＮＨＣｌ ２４０（５６６）、３０６（１１７）、３１６（１２
０）、４０８（４９）、５４１（３４３）、５８２（４
４８） ｃ、９０％ＭｅＯＨ−０．０１ＮＮａＯＨ ２４２（６７７）、３０６（１０１）、４０３（３
７）、５７２（３２０）、６１６（４０２）
【００２２】（５）ＩＲスペクトル（νｃｍ−１ ｍａｘ
（ＫＢｒ）） ３４４７、２９７６、１６２４、１５８４、１４４７、
１４１０、１２６９、１２０８、１１２１、１０２４、
９８８ （６）１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ内
部標準） １．１２（ｔ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、３Ｈ）、１．７
〜１．９（４Ｈ）、２．０７（ｄｄ、１Ｈ）、２．２１
（ｄ、１Ｈ）、２．４０（３Ｈ）、３．５４（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．７０
（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、
１Ｈ）、４．８１（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｂｒ ｓ、
１Ｈ）、５．４６（ｄ、１ｈ）、７．１６（ｄ、１
Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、１Ｈ）、
１２．５９（ｓ、１Ｈ）、１３．２３（ｂｒ ｓ、１
Ｈ）、１４．３７（ｓ、１Ｈ）
（ＫＢｒ）） ３４４７、２９７６、１６２４、１５８４、１４４７、
１４１０、１２６９、１２０８、１１２１、１０２４、
９８８ （６）１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ内
部標準） １．１２（ｔ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、３Ｈ）、１．７
〜１．９（４Ｈ）、２．０７（ｄｄ、１Ｈ）、２．２１
（ｄ、１Ｈ）、２．４０（３Ｈ）、３．５４（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．７０
（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、
１Ｈ）、４．８１（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｂｒ ｓ、
１Ｈ）、５．４６（ｄ、１ｈ）、７．１６（ｄ、１
Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、１Ｈ）、
１２．５９（ｓ、１Ｈ）、１３．２３（ｂｒ ｓ、１
Ｈ）、１４．３７（ｓ、１Ｈ）
【００２３】次に実施例によって本発明をさらに詳細に
説明する。
説明する。
実施例１ Ｄ７８８−７物質１ｇに、５℃に冷却した濃アンモニア
水（２８％）３０ｍｌ及び５℃に冷却した蒸留水６０ｍ
ｌを加えて溶解し５℃において１１４時間静置して反応
を終了した。反応液のｐＨを１０に調整し、吸着樹脂
（ダイヤイオンＨＰ−２０、三菱化成社製）のカラム
（３ｃｍφ×２０ｃｍ）に生成物を吸着させた。水４０
０ｍｌ及び２０％メタノール２００ｍｌで洗浄した後、
４０％メタノール１４００ｍｌ及び６０％メタノール１
０００ｍｌで溶出させた。
水（２８％）３０ｍｌ及び５℃に冷却した蒸留水６０ｍ
ｌを加えて溶解し５℃において１１４時間静置して反応
を終了した。反応液のｐＨを１０に調整し、吸着樹脂
（ダイヤイオンＨＰ−２０、三菱化成社製）のカラム
（３ｃｍφ×２０ｃｍ）に生成物を吸着させた。水４０
０ｍｌ及び２０％メタノール２００ｍｌで洗浄した後、
４０％メタノール１４００ｍｌ及び６０％メタノール１
０００ｍｌで溶出させた。
【００２４】Ｎ５Ｃを主に含有するフラクションを集
め、濃縮乾固した。これにメタノール３０ｍｌを加えて
溶解し、イソプロピルエーテル１００ｍｌ及びヘキサン
３００ｍｌをさらに添加して２日間５℃にて静置した。
生成した沈澱を濾取・乾燥し、７９４ｍｇの粗粉末を得
た。このうち５０ｍｇを小量のメタノールに溶解し、シ
リカゲルの薄層板（メルク社製、ＰＦ２５４）の下から
２ｃｍの所に帯状に塗布し、クロロホルム−メタノール
−水−酢酸−濃アンモニア水（１２０：５０：５：１：
１）を用いて展開した。
め、濃縮乾固した。これにメタノール３０ｍｌを加えて
溶解し、イソプロピルエーテル１００ｍｌ及びヘキサン
３００ｍｌをさらに添加して２日間５℃にて静置した。
生成した沈澱を濾取・乾燥し、７９４ｍｇの粗粉末を得
た。このうち５０ｍｇを小量のメタノールに溶解し、シ
リカゲルの薄層板（メルク社製、ＰＦ２５４）の下から
２ｃｍの所に帯状に塗布し、クロロホルム−メタノール
−水−酢酸−濃アンモニア水（１２０：５０：５：１：
１）を用いて展開した。
【００２５】目的物の部分を削り取り、同溶媒で溶出
し、水を加えて水層と有機層に分離させた。水層を中和
し、吸着樹脂のカラム（ＨＰ−２０、１ｃｍφ×１０ｃ
ｍ）に吸着させ、水１００ｍｌで洗浄して脱塩した。７
０％メタノールでＮ５Ｃを溶出し、濃縮乾固した。これ
を小量のメタノールに溶解し、過剰のイソプロピルエー
テルを添加して沈澱化・乾燥して純粋なＮ５Ｃを２６ｍ
ｇ得た。
し、水を加えて水層と有機層に分離させた。水層を中和
し、吸着樹脂のカラム（ＨＰ−２０、１ｃｍφ×１０ｃ
ｍ）に吸着させ、水１００ｍｌで洗浄して脱塩した。７
０％メタノールでＮ５Ｃを溶出し、濃縮乾固した。これ
を小量のメタノールに溶解し、過剰のイソプロピルエー
テルを添加して沈澱化・乾燥して純粋なＮ５Ｃを２６ｍ
ｇ得た。
【００２６】実施例２ 実施例１で得られたＮ５Ｃの粗粉末５００ｍｇをメタノ
ール５０ｍｌに溶解し、酢酸１００μｌ、１，４−ジオ
キサン−２，６−ジオール３６０ｍｇ及び水素化シアノ
ホウ素ナトリウム１２０ｍｇを加え、室温にて１時間撹
拌し反応させた。反応液に１％炭酸水素ナトリウム水溶
液５０ｍｌとクロロホルム５０ｍｌを加えて撹拌した。
有機層を分離し、濃縮乾固した。これを小量のクロロホ
ルム−メタノール混液（１０：１）に溶解し、クロロホ
ルム−メタノール−ギ酸−水（７０：１２：０．２：
０．１）を展開溶媒とする薄層シリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製し、純粋なＭＮ５Ｃを２ｍｇ得た。
ール５０ｍｌに溶解し、酢酸１００μｌ、１，４−ジオ
キサン−２，６−ジオール３６０ｍｇ及び水素化シアノ
ホウ素ナトリウム１２０ｍｇを加え、室温にて１時間撹
拌し反応させた。反応液に１％炭酸水素ナトリウム水溶
液５０ｍｌとクロロホルム５０ｍｌを加えて撹拌した。
有機層を分離し、濃縮乾固した。これを小量のクロロホ
ルム−メタノール混液（１０：１）に溶解し、クロロホ
ルム−メタノール−ギ酸−水（７０：１２：０．２：
０．１）を展開溶媒とする薄層シリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製し、純粋なＭＮ５Ｃを２ｍｇ得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 竹内 富雄 東京都品川区東五反田５−１−11ニューフ ジマンション701
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式、 【化１】 で示されるアントラサイクリン系抗生物質または薬理学
的に許容されるそれらの付加塩。 - 【請求項２】 一般式、 【化２】 で示されるアントラサイクリン系抗生物質または薬理学
的に許容されるそれらの付加塩。 - 【請求項３】 一般式、 【化３】 で示されるアントラサイクリン系抗生物質または薬理学
的に許容されるそれらの付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9037892A JPH05247080A (ja) | 1992-02-28 | 1992-02-28 | 新規アントラサイクリン系抗生物質 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9037892A JPH05247080A (ja) | 1992-02-28 | 1992-02-28 | 新規アントラサイクリン系抗生物質 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05247080A true JPH05247080A (ja) | 1993-09-24 |
Family
ID=13996911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9037892A Pending JPH05247080A (ja) | 1992-02-28 | 1992-02-28 | 新規アントラサイクリン系抗生物質 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05247080A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999045015A1 (en) * | 1998-03-03 | 1999-09-10 | Gem Pharmaceuticals, Inc. | 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them |
-
1992
- 1992-02-28 JP JP9037892A patent/JPH05247080A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999045015A1 (en) * | 1998-03-03 | 1999-09-10 | Gem Pharmaceuticals, Inc. | 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them |
| JP2002518293A (ja) * | 1998-03-03 | 2002-06-25 | ジェム ファーマスーティカル インク | ５−イミノ−１３−デオキシアントラサイクリン誘導体、その使用、及び、その調製方法 |
| CZ301493B6 (cs) * | 1998-03-03 | 2010-03-24 | Gem Pharmaceuticals, Inc. | Deriváty 5-imino-13-deoxyanthracyklinu, jejich použití a zpusob prípravy |
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