JPH0571233B2 - - Google Patents
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- JPH0571233B2 JPH0571233B2 JP60128580A JP12858085A JPH0571233B2 JP H0571233 B2 JPH0571233 B2 JP H0571233B2 JP 60128580 A JP60128580 A JP 60128580A JP 12858085 A JP12858085 A JP 12858085A JP H0571233 B2 JPH0571233 B2 JP H0571233B2
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Classifications
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- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
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- C12P1/06—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes by using actinomycetales
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は、キタサトスポリア
（Kitasatosporia）属に属する微生物によつて生
産され、抗腫瘍活性及び抗菌活性を有する新規抗
生物質並びにその製造方法に関する。 〔従来の技術〕 抗腫瘍活性及び抗菌活性を有する抗生物質とし
ては、アドリアマイシン、アクラシノマイシン等
のアントラサイクリン系のものを中心に多数の有
用な化合物が提案されている。しかし、多種多様
な癌を撲滅するには更に有用な化合物の提供が待
たれている。 この観点から提案され公知となつている化合物
のうち、本発明の抗生物質MF730−N6に近似す
る理化学的性質を示す物質としては、PR−1350
物質（Clerocidin）が開示されている。（例えば、
特開昭57−120522号公報及びテトラヘドロン・レ
ター（Tetrahedron Letters）、vo1.25、No.４、
pp465〜468，1984）。そして該PR−1350物質は
酸化ジテルペン系に属し、次の各式
（Kitasatosporia）属に属する微生物によつて生
産され、抗腫瘍活性及び抗菌活性を有する新規抗
生物質並びにその製造方法に関する。 〔従来の技術〕 抗腫瘍活性及び抗菌活性を有する抗生物質とし
ては、アドリアマイシン、アクラシノマイシン等
のアントラサイクリン系のものを中心に多数の有
用な化合物が提案されている。しかし、多種多様
な癌を撲滅するには更に有用な化合物の提供が待
たれている。 この観点から提案され公知となつている化合物
のうち、本発明の抗生物質MF730−N6に近似す
る理化学的性質を示す物質としては、PR−1350
物質（Clerocidin）が開示されている。（例えば、
特開昭57−120522号公報及びテトラヘドロン・レ
ター（Tetrahedron Letters）、vo1.25、No.４、
pp465〜468，1984）。そして該PR−1350物質は
酸化ジテルペン系に属し、次の各式
以上の如く、従来技術は、抗腫瘍性、抗菌活性
を有する新たな類に属する抗生物質を提供するも
のであるが、癌種の多様性を考慮すると、抗腫瘍
性物質の提供に対する要望が止むものではない。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明者らは、従来より有用な抗生物質の開
発、実用化研究を促進してきたが、本発明もかか
る研究の一端として、従来の文献未載の新規抗生
物質MF730−N6が実験動物の各種の腫瘍細胞に
対して、インビトロ（invitro）及びインビボ
（invivo）で強い抗腫瘍性を有し、かつ、グラム
陽性菌及びグラム陰性菌の発育を強く阻止するこ
とを見出し完成したのものである。 即ち、本発明によれば抗生物質MF730−N6は
以下に示す理化学的性質及び生物学的性質により
特徴づけられる。 抗生物質MF730−N6の理化学的性質 抗生物質MF730−N6も上記公知PR−1350物質
と同様に互変異性の複合体よりなるものと考えら
れるので、測定条件、試料の調製方法によつて、
その理化学的性質は異なつてくる。以下に示す理
化学的性質は後述の実施例に示す方法によつて調
製した白色粉末に関するものである。 (1) 融点 抗生物質MF730−N6は通常、115〜119℃の範
囲内の融点を示す。 (2) 旋光度 上記粉末の0.46％クロロホルム溶液を調製した
直後の測定値は、〔α〕26 D＝−28.5°である (3) 溶解性 抗生物質MF730−N6の上記白色粉末はメタノ
ール、エタノール、酢酸エチル又はベンゼンに易
溶である。 一方、水又はｎ−ヘキサンに実質的に溶解しな
い。 (4) 呈色反応 実施例１の方法で調製される白色粉末のメタノ
ール液をシリカゲルクロマトグラフイーにより展
開したとき、抗生物質MF730−N6に該当する画
分の呈色性は以下のとおりである。 塩化トリフエニルテトラゾリウム 陽性 アニスアルデヒド−硫酸反応 陽性 ヨウ素蒸気 陽性 フエーリング試薬 陽性 硝酸銀−アンモニア（トーレンス）試薬 陽性 ８％リンモリブデン酸−エタノール 陽性 ドラーゲンドルフ試液 陰性 塩化第二鉄試液 陰性 (5) 赤外線吸収スペクトル KBr錠剤法によつて調製した抗生物質、
MF730−N6白色粉末の特徴的なな極大吸収は、
3430，2960，1705及び1635cm-1に吸収を有する。 (6) 1H−NMRスペクトル 抗生物質MF730−N6白色粉末を重メタノール
に溶解させた直後の測定値は、それぞれδ値とし
て、1.35(s)，1.50〜1.80(m)，1.75（brs），1.80〜2.3
0
(m)，2.70〜2.85(m)及び5.30〜5.40(m)に特徴的な吸
収を示す。 (7) 紫外線吸収スペクトル 抗生物質MF730−N6白色粉末を、それぞれ下
記の溶媒系に溶解した直後に判定した場合の極大
吸収（nm）及びＥ１％ １cm値（内に示す）は、そ
れぞれ メタノール：203（60），280(3) 0.1N Hcl−メタノール：203（58），280(3) 0.01N NaOH−メタノール：207（124），267（48） を示す。 (8) 抗生物質MF730−N6の誘導体及びその理化
学的性質 実施例 １ ヴイテツヒ付加体の調製 MF730の粗精製物30mgの無水ベンゼン50ml溶
液にカルボメトキシメチレントリフエニルホスホ
ラン100mgを添加し、室温で18時間かきまぜた後、
反応混合物を30ｇのシリカゲルカラム（15mm×
240mm）に通導し、吸着させベンゼン−酢酸エチ
ル混合溶媒（混合比10：１）で溶出した。目的物
を有する画分を集めさらにセフアデツクスLH−
20（100ml）のカラム（20mm×350mm）で酢酸エチ
ル−メタノール混合溶媒（混合比２：１）を用い
精製し、付加体１，２の３：１平衡混合物125mg
を得た。 Rf：0.44（ベンゼン−アセトン１：１） 0.40（ベンゼン−酢酸エチル３：１） 主生成物 １ 1H＝NMR（CDCl3）δ： 0.99（3H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz） 1.00（3H，ｓ） 1.35（3H，ｓ） 1.47（1H，dd，Ｊ＝10.5Hz，15.0Hz） 1.50〜1.75（3H，ｍ） 1.76（4H，brs） 1.95〜2.10（2H，ｍ） 2.25（1H，brs） 2.64（1H，dd，Ｊ＝2.0Hz，12.0Hz） 2.85（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz） 3.17（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz） 3.66（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz） 3.79（3H，ｓ） 3.80（3H，ｓ） 4.20（1H，brd，Ｊ＝13.0Hz） 4.27（1H，dd，Ｊ＝4.0Hz，14.0Hz） 5.35（1H，br） 6.18（1H，ｓ） 6.38（1H，ｄ，Ｊ＝16.2Hz） 8.47（1H，ｄ，Ｊ＝16.2Hz） 副生成物 ２ 0.84（3H，ｓ） 0.89（3H，ｓ） 1.26（3H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz） 1.46（1H，dd，Ｊ＝9.5Hz，15.0Hz） 1.50〜2.75（4H，ｍ） 1.81（3H，brs） 1.95〜2.10（2H，ｍ） 2.18（1H，brs） 2.80（1H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz） 2.85（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz） 3.16（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz） 3.79（3H，ｓ） 3.81（3H，ｓ） 3.85（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz） 4.03（1H，brd，Ｊ＝9.5Hz） 4.38（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz） 5.23（1H，br） 6.12（1H，ｓ） 6.37（1H，ｄ，Ｊ＝16.2Hz） 8.43（1H，ｄ，Ｊ＝16.2Hz） 実験例 ２ Ｐ−ブロモベンゾイル体の調製 化合物1，2の混合物10mgを無水ピリジン１mlに
溶解し、Ｐ−ブロモベンゾイルクロリド20mgを添
加し、室温で18時間かきまぜた。反応混合物を、
減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル30mlに溶解し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下、溶媒を留去した。この残渣を10ｇ
のシリカゲルカラム（15mm×105mm）に展開溶媒
としてベンゼン−酢酸エチル混合溶媒（混合比
20：１）を用い精製し、Ｐ−ブロモベンゾイル体
３8.2mgを得た。 Rf＝0.34（ベンゼン−酢酸エチル５：１） 〔α〕20 D−66.5°（C0.2CHcl3） UVλCH3OH naxnm（ε）；247（27700），268（17100） IRνCHCL 3naxcm-12950，1720，1590，1280，1175 FD−MS（ｍ／ｚ）；660，658（M+） HI−MS（ｍ／ｚ）；660，1707（C33H39O9Br）
658，1768（C33H39O9Br*） Ｈ＝NMR（CDCl3）δ： 0.88（3H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz） 1.04（3H，ｓ） 1.39（3H，ｓ） 1.55（1H，dd，Ｊ＝10.0Hz，15.0Hz） 1.66（1H，ｄ，Ｊ＝15.0Hz） 1.6（1H，br） 1.75（1H，br） 1.74（3H，br） 2.07（2H，br） 2.17（1H，dq，Ｊ＝14.0Hz，7.0Hz） 2.29（1H，br） 2.84（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz） 3.18（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz） 2.91（1H，dd，Ｊ＝1.5Hz，12.0Hz） 3.75（3H，ｓ） 3.77（3H，ｓ） 4.42（1H，brd，Ｊ＝10.0Hz） 5.36（1H，br） 5.81（1H，ｄ，Ｊ＝14.0Hz） 6.18（1H，ｓ） 6.45（1H，ｄ，Ｊ＝16.5Hz） 7.59（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 7.94（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 8.40（1H，dd，Ｊ＝1.0Hz，16.5Hz） 以上本発明の抗生物質MF730−N6は、公知の
PR−1350物質に近似するものであるが、４個の
メチル基及び２個の水酸基を有する点で明瞭に異
なり、新規な化合物であることが明らかである。 抗生物質MF730−N6の生物学的性質 (1) 抗菌スペクトル 抗生物質MF730−N6の普通栄養寒天板上での
各種細菌に対する最低発育阻止濃度は次の第１表
に示すとおりである。
を有する新たな類に属する抗生物質を提供するも
のであるが、癌種の多様性を考慮すると、抗腫瘍
性物質の提供に対する要望が止むものではない。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明者らは、従来より有用な抗生物質の開
発、実用化研究を促進してきたが、本発明もかか
る研究の一端として、従来の文献未載の新規抗生
物質MF730−N6が実験動物の各種の腫瘍細胞に
対して、インビトロ（invitro）及びインビボ
（invivo）で強い抗腫瘍性を有し、かつ、グラム
陽性菌及びグラム陰性菌の発育を強く阻止するこ
とを見出し完成したのものである。 即ち、本発明によれば抗生物質MF730−N6は
以下に示す理化学的性質及び生物学的性質により
特徴づけられる。 抗生物質MF730−N6の理化学的性質 抗生物質MF730−N6も上記公知PR−1350物質
と同様に互変異性の複合体よりなるものと考えら
れるので、測定条件、試料の調製方法によつて、
その理化学的性質は異なつてくる。以下に示す理
化学的性質は後述の実施例に示す方法によつて調
製した白色粉末に関するものである。 (1) 融点 抗生物質MF730−N6は通常、115〜119℃の範
囲内の融点を示す。 (2) 旋光度 上記粉末の0.46％クロロホルム溶液を調製した
直後の測定値は、〔α〕26 D＝−28.5°である (3) 溶解性 抗生物質MF730−N6の上記白色粉末はメタノ
ール、エタノール、酢酸エチル又はベンゼンに易
溶である。 一方、水又はｎ−ヘキサンに実質的に溶解しな
い。 (4) 呈色反応 実施例１の方法で調製される白色粉末のメタノ
ール液をシリカゲルクロマトグラフイーにより展
開したとき、抗生物質MF730−N6に該当する画
分の呈色性は以下のとおりである。 塩化トリフエニルテトラゾリウム 陽性 アニスアルデヒド−硫酸反応 陽性 ヨウ素蒸気 陽性 フエーリング試薬 陽性 硝酸銀−アンモニア（トーレンス）試薬 陽性 ８％リンモリブデン酸−エタノール 陽性 ドラーゲンドルフ試液 陰性 塩化第二鉄試液 陰性 (5) 赤外線吸収スペクトル KBr錠剤法によつて調製した抗生物質、
MF730−N6白色粉末の特徴的なな極大吸収は、
3430，2960，1705及び1635cm-1に吸収を有する。 (6) 1H−NMRスペクトル 抗生物質MF730−N6白色粉末を重メタノール
に溶解させた直後の測定値は、それぞれδ値とし
て、1.35(s)，1.50〜1.80(m)，1.75（brs），1.80〜2.3
0
(m)，2.70〜2.85(m)及び5.30〜5.40(m)に特徴的な吸
収を示す。 (7) 紫外線吸収スペクトル 抗生物質MF730−N6白色粉末を、それぞれ下
記の溶媒系に溶解した直後に判定した場合の極大
吸収（nm）及びＥ１％ １cm値（内に示す）は、そ
れぞれ メタノール：203（60），280(3) 0.1N Hcl−メタノール：203（58），280(3) 0.01N NaOH−メタノール：207（124），267（48） を示す。 (8) 抗生物質MF730−N6の誘導体及びその理化
学的性質 実施例 １ ヴイテツヒ付加体の調製 MF730の粗精製物30mgの無水ベンゼン50ml溶
液にカルボメトキシメチレントリフエニルホスホ
ラン100mgを添加し、室温で18時間かきまぜた後、
反応混合物を30ｇのシリカゲルカラム（15mm×
240mm）に通導し、吸着させベンゼン−酢酸エチ
ル混合溶媒（混合比10：１）で溶出した。目的物
を有する画分を集めさらにセフアデツクスLH−
20（100ml）のカラム（20mm×350mm）で酢酸エチ
ル−メタノール混合溶媒（混合比２：１）を用い
精製し、付加体１，２の３：１平衡混合物125mg
を得た。 Rf：0.44（ベンゼン−アセトン１：１） 0.40（ベンゼン−酢酸エチル３：１） 主生成物 １ 1H＝NMR（CDCl3）δ： 0.99（3H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz） 1.00（3H，ｓ） 1.35（3H，ｓ） 1.47（1H，dd，Ｊ＝10.5Hz，15.0Hz） 1.50〜1.75（3H，ｍ） 1.76（4H，brs） 1.95〜2.10（2H，ｍ） 2.25（1H，brs） 2.64（1H，dd，Ｊ＝2.0Hz，12.0Hz） 2.85（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz） 3.17（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz） 3.66（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz） 3.79（3H，ｓ） 3.80（3H，ｓ） 4.20（1H，brd，Ｊ＝13.0Hz） 4.27（1H，dd，Ｊ＝4.0Hz，14.0Hz） 5.35（1H，br） 6.18（1H，ｓ） 6.38（1H，ｄ，Ｊ＝16.2Hz） 8.47（1H，ｄ，Ｊ＝16.2Hz） 副生成物 ２ 0.84（3H，ｓ） 0.89（3H，ｓ） 1.26（3H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz） 1.46（1H，dd，Ｊ＝9.5Hz，15.0Hz） 1.50〜2.75（4H，ｍ） 1.81（3H，brs） 1.95〜2.10（2H，ｍ） 2.18（1H，brs） 2.80（1H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz） 2.85（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz） 3.16（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz） 3.79（3H，ｓ） 3.81（3H，ｓ） 3.85（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz） 4.03（1H，brd，Ｊ＝9.5Hz） 4.38（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz） 5.23（1H，br） 6.12（1H，ｓ） 6.37（1H，ｄ，Ｊ＝16.2Hz） 8.43（1H，ｄ，Ｊ＝16.2Hz） 実験例 ２ Ｐ−ブロモベンゾイル体の調製 化合物1，2の混合物10mgを無水ピリジン１mlに
溶解し、Ｐ−ブロモベンゾイルクロリド20mgを添
加し、室温で18時間かきまぜた。反応混合物を、
減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル30mlに溶解し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下、溶媒を留去した。この残渣を10ｇ
のシリカゲルカラム（15mm×105mm）に展開溶媒
としてベンゼン−酢酸エチル混合溶媒（混合比
20：１）を用い精製し、Ｐ−ブロモベンゾイル体
３8.2mgを得た。 Rf＝0.34（ベンゼン−酢酸エチル５：１） 〔α〕20 D−66.5°（C0.2CHcl3） UVλCH3OH naxnm（ε）；247（27700），268（17100） IRνCHCL 3naxcm-12950，1720，1590，1280，1175 FD−MS（ｍ／ｚ）；660，658（M+） HI−MS（ｍ／ｚ）；660，1707（C33H39O9Br）
658，1768（C33H39O9Br*） Ｈ＝NMR（CDCl3）δ： 0.88（3H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz） 1.04（3H，ｓ） 1.39（3H，ｓ） 1.55（1H，dd，Ｊ＝10.0Hz，15.0Hz） 1.66（1H，ｄ，Ｊ＝15.0Hz） 1.6（1H，br） 1.75（1H，br） 1.74（3H，br） 2.07（2H，br） 2.17（1H，dq，Ｊ＝14.0Hz，7.0Hz） 2.29（1H，br） 2.84（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz） 3.18（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz） 2.91（1H，dd，Ｊ＝1.5Hz，12.0Hz） 3.75（3H，ｓ） 3.77（3H，ｓ） 4.42（1H，brd，Ｊ＝10.0Hz） 5.36（1H，br） 5.81（1H，ｄ，Ｊ＝14.0Hz） 6.18（1H，ｓ） 6.45（1H，ｄ，Ｊ＝16.5Hz） 7.59（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 7.94（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 8.40（1H，dd，Ｊ＝1.0Hz，16.5Hz） 以上本発明の抗生物質MF730−N6は、公知の
PR−1350物質に近似するものであるが、４個の
メチル基及び２個の水酸基を有する点で明瞭に異
なり、新規な化合物であることが明らかである。 抗生物質MF730−N6の生物学的性質 (1) 抗菌スペクトル 抗生物質MF730−N6の普通栄養寒天板上での
各種細菌に対する最低発育阻止濃度は次の第１表
に示すとおりである。
【表】
【表】
(2) 抗腫瘍活性
抗生物質MF730−N6のマウス白血病L1210及
びマウスエーリツヒ腹水癌（EAC）に対する治
療効果は、第２表に示すとおりである。
びマウスエーリツヒ腹水癌（EAC）に対する治
療効果は、第２表に示すとおりである。
【表】
治療マウスの生存日数×
100
＊ 延命率％＝
100
＊ 延命率％＝
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記の理化学的性質 Ａ 融点 115〜119℃ Ｂ 溶液を調整直後測定した旋光度 〔α〕26 D＝−28.5°（Ｃ＝0.46、クロロホルム） Ｃ 溶解性 メタノール，エタノール，酢酸エチル，ベンゼ
ン Ｄ 呈色反応 塩化トリフエニルテトラゾリウム反応 陽性 アニスアルデヒド−硫酸反応 陽性 ヨウ素蒸気 陽性 フエーリング試薬 陽性 硝酸銀−アンモニア（トーレンス）試薬 陽性 ８％リンモリブデン酸−エタノール 陽性 ドラーゲンドルフ試液 陰性 塩化第二鉄試液 陰性 Ｅ 紫外線吸収スペクトル λCH3OH nax（Ｅ１％ １cm）＝203nm（60），280nm(3) Ｆ 赤外線吸収スペクトル KBr錠剤法による赤外線吸収スペクトルは下
記の特性極大吸収波数を示す。 3430，2960，1705及び1635cm-1に明瞭な吸収を
示す。 Ｇ 1H−NMRスペクトル（CD3OD）δ値 1.35(s)、1.50〜1.80(m)、1.75（brs）、1.80〜2.30
(m)、2.70〜2.85(m)、5.30〜5.40(m) を有することを特徴とする抗腫瘍活性及び抗菌活
性を有する抗生物資MF730−N6。 ２ キタサトスポリア（Kitasatosporia）属に属
し、特許請求の範囲第１項記載の抗生物質
MF730−N6生産菌を栄養培地に培養し、培養物
から該抗生物質を採取することを特徴とする抗生
物質MF730−N6の製造方法。
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|---|---|---|---|
| JP60128580A JPS61285992A (ja) | 1985-06-12 | 1985-06-12 | 抗腫瘍性抗生物質ｍｆ７３０−ｎ６及びその製造方法 |
| EP86107339A EP0205981B1 (en) | 1985-06-12 | 1986-05-30 | A novel anti-tumor and antimicrobial compound, its microbiological preparation and its use as medicament |
| DE8686107339T DE3687189T2 (de) | 1985-06-12 | 1986-05-30 | Antitumor- und antimikroben-verbindung, deren mikrobiologische herstellung und deren benutzung als arzneimittel. |
| AT86107339T ATE82981T1 (de) | 1985-06-12 | 1986-05-30 | Antitumor- und antimikroben-verbindung, deren mikrobiologische herstellung und deren benutzung als arzneimittel. |
| ES555891A ES8800355A1 (es) | 1985-06-12 | 1986-06-10 | Un procedimiento para preparar el nuevo antibiotico mf 730-n6. |
| DK274586A DK165449C (da) | 1985-06-12 | 1986-06-11 | Antibiotikum mf 730-n6, dets fremstilling, mikroorganisme til brug herved, samt dets anvendelse til fremstilling af laegemidler |
| IE155286A IE58885B1 (en) | 1985-06-12 | 1986-06-11 | A novel anti-tumor and antimicrobial compounds, its microbiological preparation and its use as medicament |
| GR861511A GR861511B (en) | 1985-06-12 | 1986-06-11 | New compound against tumours and microbes its microbiological and its pharmaceutical application |
| PT82743A PT82743B (pt) | 1985-06-12 | 1986-06-11 | Processo de preparacao microbiologica de um composto mf 730-n6 anti-tumor e anti-microbiano e de composicoes farmaceuticas que o contem |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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