PT91904A - Processo para a preparacao de complexos cis-platinicos com um derivado de 1,3- -diaminopropano como ligante e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
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âąâ-^SfcitĂBiati a·
Descrição referente Ă patente de invenção de BEHRINGWERKE AKTIEN-GESELLSCHAFT, alemĂŁ, industrial e comercial, com sede em D-3550 Marburg, RepĂșblica Federal AlemĂŁ, (inventores: Dr. Cenek Kolar, Dr. Hans Peter Kraemer e Konrad Deh-mel, residentes na Alemanha Ocidental) , para "PROCESSO PARA A PREPARAĂĂO DE COMPLEXOS CTS-PLA-TĂNICOS COM UM DERIVADO DE 1,3--DIAMINOPROPANO COMO LIGANTE E DE COMPOSIĂĂES FARMACĂUTICAS QUE OS CONTĂM".
DESCRIĂĂO A presente invenção refere-se a novos compostos complexos cis-platĂnicos com um derivado do 1,3-diami-no-propano e derivados do ĂĄcido malĂ”nico ou do ĂĄcido alfa-hidrĂŽ-xi-carboxÂŁlico como ligantes, a processos para a sua preparação e a uma composição farmacĂȘutica contendo estes novos compostos.
Os complexos cis-platĂnicos com a fĂłrmula geral cis-L2PtX2, na qual L representa um ligante neutro tal como NH3 ou uma amina orgĂąnica, e X representa um ligante aniĂłnico tal como um cloreto ou um aniĂŁo de um ĂĄcido orgĂąnico (ĂĄcidos mono ou oligocarbĂłnicos) possuem um efeito anti-tumoral. 0 dicloreto de cis-platina-(II)-diami-na e o seu derivado de ĂĄcido ciclobutano-l,l-dicarboxĂlico foram 1
introduzidos como medicamentos. Na EPA 0 232 784 A2 foram descri tos complexos (gem-heterociclodimetanamino-Î,Î1)-platĂnicos, que contĂȘm na parte aniĂ”nica um derivado de ĂĄcido dicarboxilico.
Na EPA 0 174 542 são descritos tais tj. pos de compostos, bem como derivados de complexos alquilÔxialqui lo-l,3-diaminopropano-platlnicos.
Derivados de complexos 2-alquil-2-subs tituinte-oximetil-1,3-diamino-propano-platĂnicos sĂŁo descritos na EPA 0 263 956.
Os complexos platĂnicos que contĂȘm como ligante aniĂ”nico um ĂĄcido ciclobutano-l,l-dicarboxllico, possuem na maior parte dos casos uma grande eficĂĄcia citostĂŁtica nos ensaios "in vivo", mas tĂȘm de ser altamente doseados devido Ăą sua baixa citotoxicidade em comparação com os complexos diclo-reto-platĂnicos. A presente invenção teve como objecti-vo a preparação de complexos 1,3-diamino-N,Î'-platĂnicos substituĂdos que mantenham a sua eficĂĄcia terapĂȘutica mesmo com baixa dosagem.
Surpreendentemente, verificou-se que os complexos sintĂ©ticos 2-etil-2-metĂ”ximetil-l,3-diaminopropano--N,Î'-platĂnicos atĂ© agora nĂŁo acessĂveis, que contĂȘm como ligan te o ĂĄcido ciclopropano-1,1-dicarboxĂlico ou o ĂĄcido glicĂ”lico, possuem uma acçao antitumoral curativa em doses mais baixas que os respectivos derivados do ĂĄcido ciclobutano-1,1-dicarboxĂlico.
Partindo deste princĂpio, a presente invenção colocou-se como objectivo a preparação de novos complexos 1,3-diamino-propano-N,Î'-platĂnicos substituĂdos no ĂĄtomo de carbono 2, contendo como ligante aniĂ”nico um ĂĄcido dicarboxilico ou alfa-hidrĂ”xicarboxilico, e o estudo da sua utilidade como ci-tostĂŁticos.
Essa tarefa foi solucionada por meio dos compostos da fĂłrmula geral I.
SĂŁo objecto da presente invenção complexos cis-platina-(II)-diamĂnicos da formula geral I 2 R1 CH0-NH0 . \ / 2 2s A 3 2 /C\ /P^^R R -0-H2C CH2-NH2
aas» k/h907 n na qual R1 representa um grupo alquilo com C-^-Cg ou alquilÔxi-metilo com
Cl"C4' R representa um grupo alquilo com C^-C4 ou alquilĂ”xi-etilo com ^1^4 · 1 Ï 2â R e R representam em conjunto um grupo formador de cetais ~C&2 -0-CR4(R^) com R4 = H ou CH, e 5 Ăł R = CH, ou fenilo e 3 J R = um aniao do acido ciclopropano-l,l-dicarboxĂlico, ĂĄcido gli cĂ”lico, ĂĄcido alfa-alquilglicĂ”lico tendo o radical alquilo C^-C4, ĂĄcido alquilĂ”xi-malĂŽnico tendo o radical alquilo C^-C4, ĂĄcido mesoxĂŁlico, ĂĄcido morfolino-4-ilo-malĂŽnico ou ĂĄcido di-alquil-amino-malĂ”nico tendo os radicais alquilo C^-C4; e n = 0, 1 ou 2. No Ăąmbito da presente invenção dĂŁ-se preferĂȘncia aos compostos da formula geral If na qual R·*· representa metilo, etilo ou metĂ”xi-metilo, 2 R representa metilo ou metilĂŽxi-etilo, 1 2 R e R representam em conjunto um grupo formador de cetais -CH9- 4 Ï Î -O-CR (R ) com R4 = H ou CH e 5 6 R = CH, ou fenilo e O ^ R = um aniao do ĂĄcido ciclopropano-1,1-dicarboxĂlico, ĂĄcido gli cĂ”lico, ĂĄcido 2-hidrĂ”xi-2-metil-butlrico, ĂĄcido metĂ”xi-malĂŽnj. co, ĂĄcido mesoxĂŁlico ou ĂĄcido morfolino-4-ilo-malĂ”nico e n = 0, 1 ou 2. Os compostos da fĂłrmula geral I a que se refere a presente invenção podem ser obtidos fazendo reagir um composto da fĂłrmula geral II 1
R -0-H2C R^ CH,-NH, Cl \ / 2 \2 / ^C Pt / \ / \ CH2-Nh2
Cl 3
II
na qual R1 representa um grupo alquilo com C^-Cg ou alquilóxi-metilo com 2 C]-"C4' R representa um grupo alquilo com C-^-C^ ou alquilÎxi-etilo com 1 x 2 R e R representam em conjunto um grupo formador de cetais -CH2-0-CR4(R5) com R4 = H ou CH- e 5 ó R = CH^ ou fenilo com acido ciclopropano-l,l-dicarboxllico, acido glicólico, acido alfa-alquilglicÎlico tendo o radical alquilo C^-C^, åcido alqui-lÎxi-malónico tendo o radical alquilo C-^-C^, åcido mesoxålico, åcido morfolino-4-ilo-malÎnico ou åcido dialquil-amino-malónico tendo os radicais alquilo C^-C^, na presença de oxido de prata ou de um sal de prata desse åcido, em ågua ou em ågua com adição de 10-70% de um solvente misclvel com ågua, a 09 C - 609 C, ao abrigo da luz.
Os compostos de partida da fĂłrmula geral II podem ser preparados pelos processos indicados nas EPA 0 174 542 e 0 263 956. A determinação da eficĂĄcia eitostĂĄtica dos novos compostos da fĂłrmula geral I foi efectuada "in vitro" em cĂ©lulas leucĂȘmicas L1210 do ratinho, bem como "in vivo" em leucemia L1210, melanoma B16 e sarcoma das cĂ©lulas reticulares M 5076 do ratinho. A toxicidade aguda dos compostos foi determinada em ratinhos BDF1. Tendo em consideração a reduzida toxicida de aguda, os compostos a que se refere a presente invenção revelaram, em comparação com a cis-platina, superioridade no que diz respeito ĂĄ solubilidade e ĂŁ eficĂĄcia na leucemia L1210 "in vivo", Para alĂ©m disso, os compostos a que se refere a presente invenção sĂŁo tambĂ©m eficazes em cĂ©lulas tumorais com resistĂȘncia Ăą cis-platina ou carboplatina. SĂŁo igualmente objecto da presente invenção as composiçÔes farmacĂȘuticas, de preferĂȘncia para a terapĂȘutica tumoral, que contĂȘm como princĂpio activo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos da fĂłrmula geral I. A posologia e forma de administraçao 4
t correspondem essencialmente Ăąs jĂĄ conhecidas para a cisplatina ou carboplatina, podendo no entanto, graças ao vantajoso Ăndice terapĂȘutico dos compostos a que se refere a presente invenção, considerar tambĂ©m uma dosagem superior e/ou uma administração mais frequente.
Para alĂ©m dos adjuvantes e/ou diluen-tes farmacĂȘuticas usuais, essas composiçÔes farmacĂȘuticas podem conter para alĂ©m dos compostos da formula I, eventualmente ainda outros princĂpios activos para apoio do tratamento, desde que es tes nĂŁo produzam com os compostos da formula I a que se refere a presente invenção, quaisquer efeitos secundĂĄrios indesejĂĄveis.
EXEMPLOS
As reacçÔes descritas nos exemplos seguintes, bem como os compostos finais foram estudados por HPLC (silicagel RRP-18, eluente: ãgua/metanol; detecção no W a 210 nm). A estrutura dos compostos foi determinada por meio de espec 13 troscopia de C-RMN e anålise elementar.
Nos exemplos seguintes ĂȘ melhor ilustrada a presente invenção, sem no entanto a limitar. EXEMPLO' 1
Processo para a preparaçao de complexos de platina com o ligante ĂĄcido ciclopropano-l,l-dicarboxĂli-co R1 CHv -NH0 Cl MOOC CHâ \ / 2 \2/ \ /| 2 C Pt + / \ / \ / âąCH2 ch2. -NH2 Cl MOOC CH2 M=H, Ag - R1 CH0 NH- OOC CH0 \ / 2 \2/ \ / 12 C Pt c 2 / \ / \ / \ ' R-0-H2C CH2-NH2 OOC CH2 5 -
0,0*-Ciclopropano-l,l-dicarboxilato de 1.3- diamino-2-etil-2-metoximetil-propano-N,Î'-platina(II).
Suspender 2 g de dicloreto de 1,3-dia-mino-2-etil-2-metoximetilpropano-N,N'-platina(II) em 50 ml de ĂŁgua/metanol (1:1). Depois de adicionar 0,62 g de acido ciclopro pano-1,1-dicarboxllico e 1,1 g de Ag20, agitar a suspensĂŁo duran te 24 horas Ă temperatura ambiente, ao abrigo da luz. Filtrar a mistura de reacção, e evaporar o filtrado no vĂĄcuo. Retomar o re sĂduo num pouco de metanol e precipitar com acetato de etilo. Rendimento: 2 g (88%), p.f.: 222-2249 C 13C-RMN (90MHz, D20, ÂŁ ) 180.04, 76.64, 58.89, 48.87, 40.15, 29.80, 24.87, 21.92, 6.28 ppm (padrĂŁo interno dioxano). 0,0'-Ciclopropano-l,l-dicarboxilato de 1.3- diamino-2-metoximetil-2-metil-propano-N,N,-platina(II). (Composto 2)
Agitar durante 24 horas ao abrigo da luz, 1.5 g de dicloreto de l,3-diamino-2-metĂ”xi-metil-2-metil--propano-Î,Î1-platina(II) e 1.29 g de sal de prata do ĂĄcido 1,1--ciclopropano-dicarboxĂlico em 30 ml de Ăągua/metanol (1:1). Tratar a mistura de reacção conforme indicado para o composto 1. Rendimento: 1.5 g (87.6%), p.f.: 223-2269 C AnĂĄlise elementar:
Calculado: C 27.91% H 4.68% N 5.92% Pt 41.21%
Obtido: C 27.72% H 4.68% N 5.90% Pt 40.87% 0 composto em epĂgrafe contĂ©m 1 mol de h2o. 0,0'-Ciclopropano-l,l-dicarboxilato de 1,3-diamino-2-etil-2(2'-metĂłxi-etĂ”xi-metil)-propano-Î,Î1-platina (II) 0 composto em epĂgrafe ĂȘ obtido pelo processo anteriormente descrito, a partir de 2 g de dicloreto de l,3-diamino-2-etil-2-(2'-metĂłxi-etĂ”xi-metil)-propano-Î,Î'-platina (II) e 1.5 g de sal de prata do ĂĄcido ciclopropano-l,l-dicarbo xĂlico. , Rendimento: 1,75 g (77%). * AnĂĄlise elementar: Calculado: Pt 37.99%; Obtido: 37.72%. - 6 -
0,0'-Ciclopropano-1,1-dicarboxilato de 2.2- bis-(metoximetil)-l,3-diamino-propano-N,N'-platina(II) (Composto 4) 0 composto em epĂgrafe Ă© obtido pelo processo anteriormente descrito, a partir de 2 g de dicloreto de 2.2- bis-(metoximetil)-1,3-diamino-propano-N,Î'-platina(II) e 1.6 g de sal de prata do ĂĄcido ciclopropano-l,l-dicarboxĂlico. Rendimento: 1,85 g (82.80%)
AnĂĄlise elementar:
Calculado: C 29.69% H 4.57% N 5.77% Pt 40.19%
Obtido: C 29.52% H 4.57% N 5.72% Pt 40.07% 0,0'-Ciclopropano-1,1-dicarboxilato de 5.5- bis-(aminometil)-2,2-bis-(metil)-1,3-dioxano-N,N'-platina(II) (Composto 5) 0 composto em epĂgrafe ĂȘ obtido pelo processo anteriormente descrito, a partir de 1 g de dicloreto de 5.5- bis-(aminometil)-2,2-bis-(metil)-1,3-dioxano-N,N'-platina(II) e 0,78 g de sal de prata do ĂĄcido ciclopropano-1,1-dicarboxĂlico Rendimento: 0,95 g (85%) .
AnĂĄlise elementar: Calculado: Pt 39.22%; Obtido: 38.93%. 0,0'-Ciclopropano-1,1-dicarboxilato de 5.5- bis-(aminometil)-2-fenil-l,3-dioxano-N,N*-platina(II) (Composto 6) 0 composto em epĂgrafe Ă© obtido pelo processo anteriormente descrito, a partir de 2 g de dicloreto de 5.5- bis-(aminometil)-2-fenil-l,3-dioxano-N,Î'-platina(II) e 1.41 g de sal de prata do ĂĄcido ciclopropano-1,1-dicarboxĂlico. Rendimento: 1,95 g (87.2%)
AnĂĄlise elementar:
Calculado: C 37.43% H 4.07% N 5.14% Pt 35.77%
Obtido: C 37.27% H 4.06% N 5.07% Pt 35.61% EXEMPLO 2
Processo para preparação de complexos de platina com o ligante åcido 2-metÔxi-malÔnico - 7 -
1 R CH0-NH0 Cl N / 2 \2/ C Pt / \ / \ CH2 CH2-NH2 Cl MOOC Î \ / + C / \ MOOC OMe R-O-H, M=H, Ag -&
R CH -NH_ OOC H \ / 2 \2 / \ / C Pt c / \ / \ / \ ,C CH2-NH2 OOC OMe 0,0â-MetĂŽxi-malonato de l,3-diamino-2--etil-2-(2'-metoxi-etĂŽxi-metil)-propano-Î,Î'-platina(II) (composto 7)
Suspender 1 g de dicloreto de 1,3-dia-mino-2-etil-2-(2'-metĂŽxi-etĂŽxi-metil)-propano-Î,Î'-platina(II) em 40 ml de Ăągua/metanol (2:1). Depois de adicionar 0,76 g de sal de prata do acido 2-metĂŽxi-malĂŽnico, agitar a mistura de re-acção durante 24 horas Ăą temperatura ambiente, ao abrigo da luz. Filtrar a mistura de reacção, e evaporar o filtrado no vĂĄcuo. Cristalizar o resĂduo com metanol e acetato de etilo.
Rendimento: 0,9 g (79%)
Analise elementar:
Calculado: C 30.18% H 5.06% N 5.41% Pt 37.70%
Obtido: C 30.12% H 5.05% N 5.37% Pt 37.42% 0,0'-2-MetĂłxi-malonato de 1,3-diamino--2,2-bis-(metĂ”ximetil)-propano-Î,Î'-platina(II) (Composto 8) 0 composto em epĂgrafe ĂȘ obtido pelo processo anteriormente descrito, a partir de 1 g de dicloreto de l,3-diamino-2,2-bis-(metoxi-metil)-propano-Î,Î'-platina(II) e 0,81 g de sal de prata do acido 2-metĂłxi-malĂ”nico.
Rendimento: 0,8 g (71%).
AnĂĄlise elementar: Calculado: Pt 39.86%; Obtido: 39.83%. 0,0'-2-MetĂ”xi-malonato de 1,3-diamino--2-eti1-2-met6ximetil-propano-N,N'-platina(II) (Composto 9) 0 composto em epĂgrafe e obtido pelo processo anteriormente descrito, a partir de 1 g de dicloreto de âą l,3-diamino-2-etil-2-metoxi-metil)-propano-Î,Î'-platina(II) e - 8 -
0/841 g de sal de prata do acido 2-metÔxi-malÔnico.
Rendimento: 0/7 g (62%); p.f.: 213-2159 C
Analise elementar: Calculado: Pt 41.21%; Obtido: 41.08%. 0/0'-2-MetĂ”xi-malonato de 1,3-diamino- -2-met6ximetil-2-metil-propano-N/Nl-platina(II) (Composto 10) O composto em epĂgrafe e obtido pelo processo anteriormente descrito, a partir de 1 g de dicloreto de 1/3-diamino-2-metoximetil-2-metil-propano-N,N'-platina(II) e 870 mg de sal de prata do acido 2-metĂ”xi-malĂ”nico.
Rendimento: 0,8 g (69.6%)
Analise elementar: Calculado: Pt 42.47%; Obtido: 42.32%. 0,0'-2-MetĂ”xi-malonato de 5,5-bis-(ami nometil)-2,2-bis-metil-l,3-dioxano-N,N'-platina(II) (Composto 11) 0 composto em epĂgrafe ĂȘ obtido pelo processo anteriormente descrito, a partir de 1 g de dicloreto de 5,5-bis-(aminometil)-2,2-bis-(metil)-1,3-dioxano-N,Î'-platina(II) e 787 mg de sal de prata do ĂĄcido 2-metĂ”xi-malĂ”nico.
Bendimento: 1,0 g (90%)
Analise elementar:
Calculado: C 28,75% H 4.42% N 5.59% Pt 38.91%
Obtido: C 28.62% H 4.42% N 5.58% Pt 38.73% EXEMPLO 3
Processo para preparação de complexos de platina com o ligante åcido 2-(4*-morfolinil)-malÔnico R-0-
C1 MO Cl MOOC . + â II \ y M=H , Ag C - / \ 2 / \ R-0-H2C (
OOC H \ / c / \ooc r
9
0,0'-2-(4*-Morf olinil)-malonato de 1,3^ -diamino-2,2-bis-metoximetil-propano-N,N1-platina(II) (Composto 12)
Suspender 2 g de dicloreto de 1,3-dia-mino-2,2-bis-metoximetil-propano-N,N'-platina(II) em 60 ml de ĂŁgua/metanol (2:1). Depois de adicionar 1,88 g de sal de prata do ĂĄcido 2â(41-morfolinil)-malĂ”nico, agitar a suspensĂŁo durante 24 horas ĂŁ temperatura ambiente, ao abrigo da luz. Filtrar o AgCl precipitado, e evaporar o filtrado no vĂĄcuo. Cristalizar o resĂduo com etanol e acetato de etilo.
Rendimento: 2.1 g (82%)
AnĂĄlise elementar:
Calculado: C 30.88% H 5.00% N 7.72% Pt 35.83%
Obtido: C 30.73% H 5.01% N 7.74% Pt 35.81% 0,0' -2-(4' -Morfolinil) -malonato de 1,2[ -diamino-2-etil-2-metoximetil-propano-N,Nâ-platina(II) (Composto 13)
Fazer reagir pelo processo acima indicado 2 g de bicloreto de 1,3-diamino-2-etil-2-metoximetil-propa-no-N,Î'-platina(II) e 1,73 g de sal de prata do ĂĄcido 2-(4*-morfolinil) -malĂ”nico), de modo a obter o composto em epĂgrafe. Rendimento: 2.17% (85%)
AnĂĄlise elementar:
Calculado: C 31.82% H 5.15% N 7.95% Pt 36.92%
Obtido: C 31.73% H 5.16% N 7.87% Pt 36.47% EXEMPLO 4
Processo para preparaçao de complexos de platina com o ligante åcido 2-dimetilamino-malÔnico R1 CH0- -NH0 Cl M00C H \ / 2 \2 / \ / C Pt + C / \ / \ / \ CH2 ch2- -NH2 Cl MOOC N-Me 1 Me M=R, Ag
R1 CEL-NH0 00C H \ / 2 \2 / \ / C Pt c 2 / \ / \ / \ R-0-H2C CH2-NH2 00C N-Me
Me 10
0,0'-2-Dimetilamino-malonato de 5,5- -bis-aminometil-2,2-bis-meti 1-1,3-dioxano-N,N· -platina (II) (Composto 14)
Suspender 2 g de dicloreto de 5,5-bis- -aminometil-2-bis-metil-l,3-dioxano-N,N'-platina(II) em 60 ml de ĂŁgua/metanol (2:1). Depois de adicionar 0,667 g de ĂĄcido 2-dime-tilamino-malĂ”nico e 1,05 g de Ag20, agitar a mistura de reacção durante 24 horas Ăą temperatura ambiente, ao abrigo da luz. Filtrar o cloreto de prata precipitado, e evaporar a solução no vĂĄcuo. Purificar o resĂduo atravĂ©s de uma coluna de silicagel RP--18 (eluente: ĂŁgua/metanol).
Rendimento: 1.93 g (83%)
AnĂĄlise elementar:
Calculado: C 30.35% H 4.90% N 8.17% Pt 37.92%
Obtido: C 30.14% H 4.92% N 8.13% Pt 37.71% 0,0'-2-Dimetilamino-malonato de 1,3- -diamino-2-eti1-2-metÔximeti1-propano-N,N'-platina(II) (Composto 15)
Fazer reagir pelo processo acima indi- cado 2 g de bicloreto de l,3-diamino-2-etil-2-metoximetil-propa-no-N,N*-platina(II), 0,713 g de ĂĄcido 2-dimetilamino-malĂ”nico e 1,12 g de Ag20, de modo a obter o composto em epĂgrafe. Rendimento: 1.94 g (78%)
AnĂĄlise elementar: Calculado: Pt 40.11%; Obtido: Pt 39.82% EXEMPLO 5
Processo para preparaçao de complexos de platina com o ligante åcido glicÔlico
Cl MOOC Cl HO +
M=H, Ag
11 - 1 â
0,0'-2-HidrSxi-acetato de 1,3-diamino--2-etil-2-metoximetil-propanOâ·N/N, -platina(II) (Composto 16)
Suspender 2 g de dicloreto de 1,3-dia-mino-2-eti1-2-metoximeti1-propano-N,Î'-platina(II) em 60 ml de Ăągua/metanol (2:1). Depois de adicionar 0,35 g de acido glicoli-co e 1,05 g de Ag2) , agitar a mistura de reacção durante 24 horas Ăą temperatura ambiente, ao abrigo da luz. Filtrar a mistura de reacção, e centrifugar o restante AgCl finamente distribuĂdo. A solução lĂmpida remanescente ĂȘ evaporada no vĂŁcuo e o resĂduo assim obtido, recristalizado em metanol e acetato de etilo. Rendimento: 1.5 g (75.2%); p.f.: 185-1879 C AnĂĄlise elementar:
Calculado: C 26.03% H 4.85% N 6.74% Pt 46.97%
Obtido: C 26.12% H 4.86% N 6.71% Pt 46.83% 0,0'-2-HĂdrĂ”xi-acetato de 1,3-diamino--2-metĂ”ximetil-2-metil-propano-N,N *-platina(II) (Composto 17)
Fazer reagir pelo processo acima indicado 1 g de bicloreto de l,3-diamino-2-metoximetil-2-metil-propa no-N,Î'-platina(II), 0,181 g de ĂĄcido glicĂŽlico e 550 mg de Ag2Q de modo a obter o composto em epĂgrafe.
Rendimento: 900 mg (89.7%); p.f.: 3009 C (decomposição)
AnĂĄlise elementar:
Calculado: C 23.94% H 4.52% N 6.98% Pt 48.61%
Obtido: C 23.72% H 4.54% N 6.73% Pt 48.60% 13C-RMN (90 MHz, D20 {) 194.24, 79.56, 67.94, 58.89, 51.26, 50.90, 37.41, 18.77 ppm 0,0'-2-HidrĂŽxi-acetato de 5,5-bis-ami-nometi1-2-feni1-1,3-dioxano-N,N1-platina(II) (COmposto 18)
Fazer reagir pelo processo acima indicado 2 g de bicloreto de 5,5-bis-aminometil-2-fenil-l,3-dioxano--N,Î'-platina(II), 296 mg de ĂĄcido glicĂŽlico e 900 mg de Ag2Âź, de modo a obter o composto em epĂgrafe. , Rendimento: 1.8 g (82%); âą AnĂĄlise elementar: Calculado: Pt 39.70%; Obtido: Pt 39.64% 12
0,0'-2-HidrÔxi-acetato de 1,3-diamino--2,2-bis-metoximetil-propano-N,Nl-platina(II) (Composto 19)
Fazer reagir pelo processo acima indicado 2 g de bicloreto de l,3-diamino-2,2-bis-metoximetil-propano -N,N'-platina(II), 0,332 g de ĂĄcido glicĂ”lico e 1 g de Ag20, de modo a obter o composto em epĂgrafe.
Rendimento; 1.8 g (91%)
AnĂĄlise elementar;
Calculado; C 25.06% H 4.67% N 6.49% Pt 45.25%
Obtido: C 25.02% H 4.68% N 6.42% Pt 45.07% 0,0'-2-HidrĂ”xi-acetato de 1,3-diamino--2-etil-2-(2'-metoxi-etoxi-metil)-propano-Î,Î'-platina(II) (Composto 20)
Fazer reagir pelo processo acima indicado 2 g de bicloreto de l,3-diamino-2-etil-2-(2'-metoxi-etoxi--metil)-propano-Î,Î'-platina(II), 0,316 g de ĂĄcido glicĂ”lico e 0,964 g de Ag20, de modo a obter o composto em epĂgrafe. Rendimento: 1.75 g (86.5%)
AnĂĄlise elementar:
Calculado: Pt 42.46%; Obtido: Pt 41.97% 13C-RMN (90 MHz, D20, J ) 194.19, 77.26, 67.94, 58.87, 49.55, 49.14, 39.63, 25.25, 6.13 ppm 0,0'-2-HidrÔxi-acetato de 5,5-bis-ami-nometil-2,2-bis-metil-l,3-dioxano-N,N'-platina(II) (Composto 21)
Fazer reagir pelo processo acima indicado 1 g de bicloreto de 5,5-bis-aminometil-2,2-bis-metil-l,3--dioxano-Î,Î'-platina(II), 0,164 g de ĂĄcido glicĂ”lico e 0,5 g de Ag20, de modo a obter o composto em epĂgrafe.
Rendimento: 0,90 g (89.4%);
AnĂĄlise elementar:
Calculado: Pt 44.00%; Obtido: Pt 43.67% EXEMPLO 6
Processo para preparação de complexos 13
de platina com o ligante ĂĄcido 2-hidrĂ”xi-2-metil-butlrico R1 CHV -NEL· Cl MOOC Me \ / 2 \2/ \ / C Pt + c / \ / \ / \ âŹH2 CH2- -NH2 Cl HO Et R1 CH. -NHâ V / 2 \2 2 A R-0-CHâ CH, M=H, Ag 00C Me \ /
Pt c / \ / \ NH2 o Et 0/0'-(2-HidrĂ”xi-2-metil)-butirato de 1,3-diamino-2-etil-2-metoxi-metil-propano-]SĂ,N,-platina(II) (Composto 22)
Suspender 1,5 g de dicloreto de 1,3--diamino-2-etil-2-metoximetil-propano-N,Î'-platina(II) em 120 ml de ĂŁgua/metanol (1:1). Depois de adicionar 0,408 g de ĂĄcido 2-hi drĂ”xi-2-metil-butirico e 0,792 g de Ag20, agitar a mistura de re acção durante 48 horas Ăą temperatura ambiente, ao abrigo da luz. Filtrar o AgCl precipitado e evaporar o filtrado no vĂĄcuo. O com posto bruto assim obtido Ă© purificado por meio de cromatografia em coluna (suporte: polistireno XAD; eluente: ĂĄgua, ĂŁgua/metanol 4:1 e ĂŁgua/metanol 1:1) .
Rendimento: 1 g (60.7%); p.f.: 182-1849 C AnĂĄlise elementar:
Calculado: Pt 42.65%
Obtido: Pt 42.37% 13C-RMN (90 MHz, D20,^) 197.52, 81.27, 77.31, 66.48 (dioxano), 58.89, 49,63, 49.19, 39.60, 34.51, 27.25, 25.30, 7.91, 6.28 ppm (padrĂŁo interno: dioxano) 0,0'-2-HidrĂ”xi-2-metil-butirato de 5,_5 -bis-aminometil-2,2-bis-metil-l,3-dioxano-N,Î'-platina(II) (composto 23)
Fazer reagir pelo processo acima indicado 1,5 g de bicloreto de 5,5-bis-aminometil-2,2-bis-metil-l,3--dioxano-Î,Î'-platina(II), 0,382 g de ĂĄcido 2-hidrĂ”xi-2-metil-bu tirico e 0,75 g de Ag20, de modo a obter o composto em epĂgrafe. âą Rendimento: 1,4 g (85%); âą AnĂĄlise elementar: - 14 -
Calculado: Pt 40.19%: Obtido: Pt 40.03% EXEMPLO 7
Determinação da actividade citostĂątica A determinação da actividade citostĂŁti ca dos compostos aqui descritos foi feita em cĂ©lulas leucĂȘmicas L1210 de ratinhos. Foram utilizados os seguintes sistemas; a) Formação de colĂłnias de cĂ©lulas leucĂȘmicas L1210 em soft agar
Este mĂ©todo destina-se Ăą pesquisa de uma influĂȘncia dos compostos a testar sobre o comportamento de crescimento das cĂ©lulas ao longo de varias geraçÔes (com um perĂodo de ciclo celular de 10-12 horas, observam-se durante o tem po de ensaio de 7 dias aproximadamente 14 geraçÔes sucessivas). Os compostos com acção citostĂątica provocam neste ensaio uma redução do numero de colĂłnias observadas, relativamente aos contro les nĂŁo tratados. O ensaio ĂȘ realizado da seguinte forma:
As cĂ©lulas leucĂȘmicas sĂŁo incubadas com diferentes concentraçÔes dos compostos a testar, durante 1 hora a 379 C. Em seguida as cĂ©lulas sĂŁo lavadas duas vezes com meio McCoyĂ”A, e por fim semeadas em caixas de Petri apĂłs adição de 0,3% de agar-agar (500 cĂȘlulas/placa). Os controles sĂŁo incubados apenas com o meio preparado de fresco. Em lugar da incubação durante 1 hora, misturam-se em alguns casos diferentes concentraçÔes e compostos a testar Ăą camada superficial do agar--agar, de modo a garantir uma exposição contĂnua das cĂ©lulas durante todo o perĂodo de incubação. Depois da solidificação do agar-agar, as placas sĂŁo incubadas na estufa durante 7 dias a 379 C (5 vol% CC>2/ 95% humidade relativa) . Em seguida conta-se o numero de colĂłnias formadas com um diĂąmetro superior a 60 u. Os resultados sĂŁo expressos sob a forma de numero de colĂłnias nas placas tratadas, em percentagem dos controles nĂŁo tratados. A partir da curva de dose-efeito assim obtida, calcula-se a como medida da eficĂĄcia do composto. Foram determinados os resul tados para os compostos aqui descritos, em comparação com cispla âą tina e carboplatina. ] b) Determinação da toxicidade aguda 15
Para a determinação da toxicidade aguda injectaram-se a ratinhos NMRI no dia 0, diferentes doses do composto a testar dissolvido em 0,5 ml de solução de glucose a 5%, por via intraperitoneal. Os grupos de controle receberam ape nas 0.5 ml de solução de glucose a 5%. Foram utilizados 5 rati-nos para cada concentração dos compostos a testar. No 149 dia apĂłs a Ășltima injecção determina-se o nĂșmero de ratinhos sobrevi ventes, e a partir daĂ a DL,-, DL,-0 e DLg,-, pelo mĂ©todo de Licht-field Wilcoxon. Foi determinada a toxicidade (DL^q (mg/kg)) dos compostos aqui descritos, em comparação com cisplatina e carbo-platina. c) EficĂĄcia in vivo dos complexos de platina contra a leucemia 1210 do ratinho Metodologia: 7 dias apĂłs a implantação recolheu-se em condiçÔes assĂ©pticas as secreçÔes da escite em ratinhos DBA2 (fĂȘmeas, 18-20 g). A escite foi lavada 3 vezes com PBS, contada e acertada para uma taxa de cĂ©lulas de 10 em 0,2 ml de PBS.
Em seguida injectaram-se ratinhos DBF1 (fĂȘmeas, 18-20 g) 10 cĂ©lulas suspensas em 0,2 ml de PBS, por via intraperitoneal. SĂŁo utilizados 6 animais por grupo para cada concentração dos compostos e para o controle.
Determinação da actividade anti-tumo- ral: a) Os animais são pesados no 19 dia e 5 dias apÔs a injecção.
Uma perca de peso superior a 20% ao 59 dia ĂȘ considerada como um indicador de efeito toxico da substĂąncia. b) No final do ensaio (morte de todos os animais ou animais sobreviventes ao 609 dia) determina-se o tempo de sobrevivĂȘncia mĂ©dia dos animais nos respectivos grupos, desde que ao 59 dia deste ensaio tenham sobrevivido pelo menos 65% dos animais. A partir do tempo de sobrevivĂȘncia mĂ©-dio (MST ) dos grupos tratados e dos grupos de controle (MST ) e calculada a eficĂĄcia anti-tumoral (T/G) para a respectiva concen tração dos compostos, em percentagem dos controles nĂŁo tratados, , de acordo com a seguinte fĂłrmula: 16
λ Ï
MST T/C % = -ÏÏ X 100
MSTC
Valores de T/C superiores a 125% sĂŁo considerados como um indicativo de uma eficĂĄcia anti-tumoral siÂŁ nificativa do composto testado. SĂŁo indicadas a dose com o maior efeito anti-tumoral (posologia Ăłptima), bem como a dose acima e abaixo desta. Os animais que ainda sobreviviam ao 609 dia do ensaio sĂŁo ainda referido Ăą parte como curados.
Os dados referentes aos ensaios acima descritos sĂŁo apresentados na Tabela 1. 17 i 3 * 1 *Ï EHp \
<d vÂŁ> g \ VD âąH VD \ -P \ \ H Î VD oo N \0 00 K | âą ta. tta. * LĂ Q) O O CÂŁ3 LD « th. Cfi rH LD rH rH ÏÎč 0 04 "â V_r hw» vâ* hw» H Kl c'· o\o 0\O o\o 0\0 0\° O VÂŁ> rH in r^· m O VÂŁ> 04 LO u 00 00 04 rH \ EH âą t 9 9 9 cu 0 a a a a a fd P âą âą âą 9 9 ÂŁ âąH âąrH âąrl âąr| H (d Ï \ \ g g âą âą 9 9 9 <D (d a a a a a d -P âą 9 9 9 9 Ï rd H H âąH âąH âąH cn U H P !X Ăx! X! !xĂ 00 oo oo 00 00 âą a o o O &1 âą Ol o o o 00 LO ^4 -rj rât lÂŁ> vo 00 1â1 iâ1 P \ 1 1 1 P tn !>4 o o o g ÏÎč 00 ÏÎč 00
O rH m "3* ir> g O CN 00 04 00 ÏÎč O U \ 9 9 9 9 9 9 9 H &i d UO -tf 04 rH rH 04 O
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Î 3 S H ÏÎč vd cn -P iâI rH CN Ăd râ1aÏ H U
uo> H>u 2 mcu g âąHEh tn fĂ O P II * ĂflEh P 18
Claims (1)
- to da fĂłrmula geral I 1REIVINDICAĂĂES âmmmâm»·^^ '». n Îč i - 1 a Processo para preparaçao de um compos R~ CH0-NH, V/ 2 3 /\ A ĂR x/H20/n R-0-H2C CH2-NH2 \ na qual 1 -· R representa um grupo alquilo com C-^-Cg ou alquilĂłxi-metilo com Cl-C4 E representa um grupo alquilo com C-^-C^ ou alquiloxi-etilo com Cl-?4 1 2 R e R representam em conjunto um grupo formador de cetais -CH2--0-CR4(R^) com R4 = H ou CH e 5 J R = CH, ou fenilo e R = um aniĂŁo do acido ciclopropano-l,l-dicarboxĂlico, ĂĄcido gli eĂłlico, ĂĄcido alfa-alquilglicĂłlico tendo o radical alquilo Cl-C4' ^ci^° alquilĂłxi-malĂ”nico tendo o radical alquilo C^-C^, ĂĄcido mesoxĂŁlico, ĂĄcido morfolino-4-ilo-malĂŽnico ou ĂĄcido di-alquil-amino-malĂ”nico tendo os radicais alquilo C^-C^; e n = 0, 1 ou 2, caracterizado por se fazer reagir um composto da fĂłrmula geral 11 R1 CH,- -NH0 Cl \ / 2 \2 / C 1 Pt / \ / \ ,C ch2- -NH Cl II na qual R1 representa um grupo alquilo com C.j-Cg ou alquilĂŽxi-metilo com 2 0Îč"°4 R representa um grupo alquilo com C^-C4 ou alquilĂłxi-etilo com C1âC4 1 1 24 R e R representam em conjunto um grupo formador de cetais -CH2~ 19-0-CR4(R5) com R4 = H ou CH_ e 5 J R = CH3 ou fenilo com acido ciclopropano-1,l-dicarboxĂlico, ĂĄcido glicĂ”lico, ĂĄcido alfa-alquilglicĂ”lico tendo o radical alquilo C^-C^, ĂĄcido alqui-lĂ”xi-malĂ”nico tendo o radical alquilo C^-C^, ĂĄcido mesoxĂŁlico, ĂĄcido morfolino-4-ilo-malSnico ou ĂĄcido dialquil-amino-malĂ”nico tendo os radicais alquilo C^-C^, na presença de Ăłxido de prata ou de um sal de prata desse ĂĄcido, em ĂĄgua ou em ĂĄgua com adição de 10-70% de um solvente miscĂvel com ĂĄgua, a 09 C - 609 C, ao abrigo da luz. - 2- - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir um composto da fĂłrmula geral II, na qual R1 representa metilo, etilo ou metĂ”xi-metilo e R representa metilo ou metilĂ”xi-etilo, com as restantes definiçÔes iguais Ăąs indicadas na reivindicação 1, com ĂĄcido ciclopro-pano-1,1-dicarboxĂlico, ĂĄcido glicĂ”lico, ĂĄcido 2-hidrĂŽxi-2-metil -butirico, ĂĄcido metĂŽxi-malĂŽnico, ĂĄcido mesoxĂŁlico ou ĂĄcido mor-folino-4-ilo-malĂ”nico, nas condiçÔes de reacção indicadas na rei vindicação 1. - 3- - Processo para a preparação de composiçÔes farmacĂȘuticas com efeito anti-tumoral caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com as reivindicaçÔes anteriores em combinação com um veiculo farmaceuticamente aceitĂĄvel. 20 ' Îč A requerente reivindica a prioridade do pedido alemĂŁo apresentado em 7 de Outubro de 1988, sob o n9. P 38 34 098.4. Lisboa, 4 de Outubro de 1989 © AÂźBEÂź3 ÂźM«m 31.1?1©Υ1ÎÎ 3©ÎÂź@ ÎčÎčÎŒ8ÎčΌΎ&- 21 -
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