FI85217B - Foerfarande foer framstaellning av orala antidiabetiska preparat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av orala antidiabetiska preparat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85217B FI85217B FI842294A FI842294A FI85217B FI 85217 B FI85217 B FI 85217B FI 842294 A FI842294 A FI 842294A FI 842294 A FI842294 A FI 842294A FI 85217 B FI85217 B FI 85217B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- active ingredient
- excipients
- basic
- glycidone
- group
- Prior art date
Links
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 69
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- -1 octamethyleneimino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 13
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000002386 leaching Methods 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 6
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 claims description 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 5
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 4
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Polymers FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 claims 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 7
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 abstract description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 abstract description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 38
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 22
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 5
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 4
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 4
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 3
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- KRIUSKSGYZBPBM-UHFFFAOYSA-N 4-[1-amino-1-oxo-3-(2-piperidin-1-ylphenyl)hexan-2-yl]benzoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(N2CCCCC2)C=1C(CCC)C(C(N)=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KRIUSKSGYZBPBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056741 Diabetic enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001764 glibornuride Drugs 0.000 description 1
- RMTYNAPTNBJHQI-LLDVTBCESA-N glibornuride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)N[C@H]1[C@H](C2(C)C)CC[C@@]2(C)[C@H]1O RMTYNAPTNBJHQI-LLDVTBCESA-N 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003236 glisoxepide Drugs 0.000 description 1
- ZKUDBRCEOBOWLF-UHFFFAOYSA-N glisoxepide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)NN2CCCCCC2)=N1 ZKUDBRCEOBOWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical group [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
1 85217
Menetelmä valmistaa oraalisia, antidiabeettisia valmisteita -Förfarande för framställning av orala antidiabetiska preparat
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa oraalisia, antidiabeettisia valmisteita, jotka sisältävät sulfonyy1iureoita tai 4-[2-(aroyyliamino)etyyli]-bentsoehappoja, joiden kaava I on
K
(q>- co-nh-ch2-ch2·—^-COOH (I) r2 jossa
Rl on haiogeeniatomi, parhaiten klooriatomi ja R2 on 1-3 hiiliatominen alkoksiryhmä tai piperidin-l-yyli- tai oktametyleeni-iminoryhmä tai substituoituja 4-(aralkyyliamino-karbonyylimetyyli)-bentsoehappoja, joiden kaava II on R5 _ R3 0 -ch-nh-c-ch2-^-C00H (11) r4 jossa R3 on 1-4 hiiliatominen alkyyliryhmä, parhaiten n-propyyliryhmä, tai fenyyliryhmä, R4 on piperidin-l-yyli-, pyrrolidin-l-yyli- tai heksametylee-ni-iminoryhmä ja R5 on vety- tai halogeeniatomi tai metyyli- tai metoksiryhmä, tai näiden aineiden seoksia.
Oraaliset antidiabeetit sisältävät tehoaineina sulfonyyliureoita, kuten glikvidonia tai substituoituja fenyylikarboksyyli-happoja. Muina sulfonyy1iureoina tulevat parhaiten kysymykseen mm. glibenklamidi, glibornuridi, glisoksepidi, glipitsidi ja gliklatsidi. Glikvidoni on 1-sykloheksyy1i-3-[[p-[2-(3,4-di- 2 85217 hydro-7-metoksi-4,4-dimetyyli-1,3-diokso-2-(lH)-isokinolyyli)-etyyli]-fenyyli]sulfonyyli]urea ja sillä on verensokeria alentava vaikutus. Muina antidiabeettisesti vaikuttavina aineina tulevat kuitenkin kysymykseen myös yleiskaavan I mukaiset 4-[2-(aroyyliamino)etyyli]bentsoehapot ja lisäksi yleiskaavan II mukaiset substituoidut 4-(aralkyyliaminokarbonyylimetyy1i)-bentsoehapot ja näiden tehoaineiden seoksia voidaan käyttää.
Eräs kaupallinen valmiste sisältää mikronisoitua glikvidonia ja muodostuu muutoin maissitärkkelyksestä, maitosokerista ja magnesiumstearaatista. Tämä glikvidonipitoinen valmiste on jo osoittautunut arvokkaaksi varmana antidiabeettina, ja sen suurena etuna on, että sen kontraindikaationa ei ole munuaisen vajaatoiminta.
Ruoansulatusnesteisiin niukkaliukoisten aineiden, joihin myös edellä mainitut aineet kuuluvat, oraalisessa appiikoinnissa esiintyy yleensä seuraavia ongelmia: Monissa tapauksissa tehoaine voi resorboitua vain epätäydel1isesti ja tehoaineen verenkuvassa voi esiintyä voimakkaita vaihteluita samalla henkilöllä ja eri henkilöiden kesken. Oraalisilla antidiabeetei1 la on sitä paitsi erityisen tärkeää vaikutuksen alkamisaika ja vaikutusaika, koska vaikutuksen tulisi olla sovitettu ravin-nonoton aiheuttamaan verensokerinkuvaan. Näin ei ole asianlaita tähän mennessä käytettävissä olevilla antidiabeettivalmis-teilla, joilla aineen vaikutusta ja fysiologista insuliinin tarvetta ravinnonoton jälkeen ei voida ajallisesti sovittaa toisiinsa luotettavalla tavalla. Yhdisteen vaikutus alkaa usein liian myöhään; usein maksimaalinen vaikutus saavutetaan vasta hetkellä, jolloin veren glukoosiarvot ravinnonoton jälkeen alkavat jo laskea ilman lääkitystäkin. Tämä jälkeen yhdisteen vaikutus säilyy vielä, kun veren glukoosi jo uudelleen saavuttaa lähtöarvon (kts. Berger, teoksessa: Plezer ja Froesch, Diabetische Enteropathie, Hypoglykämien, Verlag Hans Huber, Bern-Stuttgart-Wien 1974).
Sul fonyyliurean verensokeria alentavaa vaikutusta on myös yritetty synkronisoida ravinnon määräämään verensokerin nousuun siten, että sulfonyyliureaa on otettu vastaava aika ennen ruoka-aikaa. Tällöin osoittautui, että mitään tyydyttävää 3 85217 vaikutuksen paranemista ei saatu ottamalla tehoaine 30 minuuttia ennen ruoka-aikaa (kts. Sartor et ai., Eur. J. Clin. Phar-macolog. 2i, 403-408 (1982)), mm. edellä mainitun pidemmän vaikutusajan vuoksi. Lääkkeenoton ja ravinnonoton välistä aika-eroa voidaan luotettavasti valvoa vain sairaalassa.
Nämä ongelmat on yritetty ratkaista aineilla, jotka ovat niuk-kaliukoisia ruoansulatusnesteisiin, siten että galeenisten valmisteiden kehittyessä yritettiin optimoida yksinään niukka-liukoisen tehoaineen liukenemista (Dissolution Rate). Tämä onnistui esimerkiksi suurentamalla tehoaineen pinta-alaa. Siten on kuvattu (DE-PS 2 348 334) valmistemuoto, jossa kostutusai-neen kanssa on tehoainetta (myös verensokeria alentavaa ainetta), jonka hiukkasten pinta-ala on 3 - 10 m^/g.
Tämä tavoite voidaan kuitenkin saavuttaa myös siten, että tehoaine laitetaan liukoisessa muodossa pinta-alaltaan mahdollisimman suuren kantajan päälle ja sen jälkeen liuotin poistetaan (kts. H. Rupprecht, Acta Pharm. Technol. 26/1, sivulta 13 alkaen (1980)).
Sitä paitsi 1iukenemisnopeutta (Dissolution Rate) on yritetty parantaa lisäämällä suolanmuodostajia (kts. DE-OS 3124090.9). Liukoisuuden ja 1iukenemisnopeuden parantamiseksi on myös valmistettu kiinteitä dispersioita. Ne muodostuvat tehoaineesta ja yhdestä tai useammasta vesiliukoisesta kantajasta, mahdollisesti yhdistelmänä pinta-aktiivisten aineiden kanssa. Näiden dispersioiden valmistamiseksi valmistetaan homogeeninen sulate tehoaineesta tai mahdollisesti tämän suolasta ja kantajasta (kts. DE-OS 2355743). Eräässä toisessa menetelmässä liuotetaan tehoaine ja kantaja samaan liuottimeen, minkä jälkeen liuotin poistetaan. Vesiliukoisina kantajina käytetään mm. polyvinyy-1ipyrrolidonia tai polyetyleeniglykolia (kts. H.R. Merkle,
Acta Pharm. Technol 27/4. sivulta 73 alkaen (1981) ja W.L. Chiou, S. Riegelmann, J. Pharm. Sei. 60/9, 1281 alkaen : (1971)).
Jos seuraavia kirjallisuudessa kuvattuja menetelmiä käytetään jo mainittuja yhdisteitä sisältävien valmistemuotojen valmistamiseen, niin on tuskin mahdollista parantaa tehoaineen, 4 85217 esimerkiksi glikvidonin 1iukenemisnopeutta: Suolan muodostus sinänsä ei yksinään lisää 1iukenemisnopeutta (vrt. taulukko 3, esimerkki 6), haluttua vaikutusta ei myöskään saada pelkästään laittamalla tehoainetta, esimerkiksi glikvidonia, kantajalle (vrt. esimerkki 1, vertai 1uosa). Vastaavissa kokeissa, joita jäljempänä on vielä perusteellisesti kuvattu, määritettiin 1iukenemisnopeus eikä sen havaittu glikvidonin tapauksessa olevan suurempi kuin 1iukenemisnopeuden, joka on sinänsä tunnetuilla glikvidonipitoisi11 a valmistemuodoilla.
Nyttemmin on yllättäen havaittu, että keksinnön mukaisia valmistemuotoja, joista tehoaine vapautuu erittäin nopeasti ja täydellisesti, voidaan valmistaa siten, että liuottimeen liuotetaan happamesti tai amfoteerisesti reagoivat tehoaineet emäksisesti reagoivien apuaineiden avulla polyvinyy1ipyrroli-donin läsnäollessa painosuhteessa tehoainepolyvinyylipyrroli-doniin 1:1 - 1:10 ja mahdollisesti muiden 1iuotusvällaineiden läsnäollessa, jolloin tehoaineen moolisuhteen emäksiseen apuaineeseen on oltava pienempi kuin 1:1, liuos haihdutetaan kuiviin ja mahdollisesti jatkokäsitellään halutuiksi valmis-tusmuodoiksi muiden apuaineiden kanssa.
Tärkeää on lisätä tehoaineeseen niin paljon emäksistä apuainetta, että liukeneminen in vivo on nopea ja täydellinen. Tämä on mahdollista vasta, kun tehoaineen moolisuhde emäksiseen apuaineeseen on pienempi kuin 1:1.
Jotta esimerkiksi 2,5 paino-osaa glikvidonia voitaisiin liuottaa 50 paino-osaan vettä, tarvitaan 0,7 paino-osaa etyleeni-diamiinia x IHjO, 3,0 paino-osaa N-metyyliglukamiinia tai 3,5 paino-osaa dietanoliamiinia.
Jos verrataan moolisuhteita, jotka ehdottomasti tarvitaan tehoaineen nopeaan ja täydelliseen liukenemiseen, saadaan seuraava kuva:
Glikvidoni (mol.p. 527,6: Etyleenidiamiini x IH2O (mol.p.
78,1) esim. 1:1,89;
Glikvidoni: N-metyyliglukamiini (mol.p. 195,21) esim. 1:3,24; Glikvidoni: Dietanoliamiini (mol.p. 105,14) esim. 1:7,03; Glikvidoni: L-lysiini (mol.p. 146,2) esim. 1:4,33.
5 85217 Tätä ei voida selittää glikvidonin ja emäksisten apuaineiden suolan muodostuksella. Ylimääräisellä emäksellä näyttää olevan stabiloiva lisävaikutus. Nämä havainnot koskevat myös muita tehoaineita. Myöskään ammattimiehelle tämä vaikutus ei ollut ilmeinen.
Liuokset valmistetaan käyttämällä polyvinyy1ipyrrolidonia liu-otusvällaineina, jotka haihduttamisen jälkeen toimivat samanaikaisesti myös kantajina. Tehoaineen ja emäksisen apuaineen suora työstäminen polyvinyy1ipyrrolidonin sulatteeseen estää kantajan tuhoutumisen ennen sulamispisteen saavuttamista.
Emäksisiksi apuaineiksi sopivat joukko epäorgaanisia tai orgaanisia emäksiä, jotka ovat fysiologisesti vaarattomia ainakin käytetyllä annostusalueella, esimerkiksi natriumhyd-roksidi, kaiiumhydroksidi, ammoniakki, tert.natriumfosfaatti, dietanoliamiini, etyleenidiamiini, N-metyyliglukamiini tai I.-lysiini. Tehoaineen moolisuhde emäksiseen apuaineeseen tai apuaineseokseen on parhaiten 1:1,1 - 1:10, mutta suurempikin ylimäärä emästä voi olla edullinen.
Niin väkevien liuoksien, joita keksinnön mukaisen preparaatin appiikoinnissa ilmeisestikin muodostuu, stabi1oimiseksi on lisättävä polyvinyylipyrrolidonia 1iuotusvällaineena ja/tai emulgoivaa ainetta, kysymykseen tulevat lisäksi mm. polyoksi-ety1eeni-polyöksipropyleeni-polymerisaatit, polyetyleenigly-koli 4000 tai 6000, polyetoksyloitu sorbitaanimono-oleaatti, sorbiitti, glyseriini-polyetyleeniglykolioksistearaatti ja polyoksietyleenirasva-alkoholieetterit. Tehoaineen liukenemis-nopeuden kannalta 1iuotusväliaineen laatu ja käytetyt mää-räsuhteet ovat tärkeitä. Tehoaineen esimerkiksi glikvidonin, suhde 1iuotusvällaineiden kokonaismäärään on parhaiten 1:1 - 1:10.
Tehoaineen, emäksisten apuaineiden sekä 1iuotusvälitysaineiden ja/tai emulgoivien aineiden liuoksen valmistamiseen käytetään ensi sijassa vettä tai muita polaarisia liuottimia, kuten alempia alkoholeja, esimerkiksi etanolia, isopropanolia, keto-neja, kuten asetonia tai näiden aineiden seoksia veden kanssa.
6 85217 Käyttämällä keksinnön mukaista 1iuotusmenetelmää patenttijulkaisusta DE-OS 23 55 743 tunnetun sulatusmenetelmän asemesta tehoaineen jatkokäsittelyssä voidaan ei-sula-tettavissa oleva po1yvinyy1ipyrro1idoni-1iuotusvälitysaine työstää molekyy1 idispersisti yhdessä tehoaineiden kanssa.
Edellä kuvattu ongelman ratkaisu on yllättävä seuraavista syistä:
Kirjallisuudessa kuvatut ja jäljempänä esitetyt menetelmät, joilla työstetään ruoansulatusnesteisiin niukkaliukoisia aineita, eivät, kun niitä sovelletaan edellä mainittuja tehoaineita sisältävien valmistemuotojen valmistamiseen, ei selvästi nosta ‘kyseessä olevien tehoaineiden liukenemisno-peutta; ne eivät myöskään kykene parantamaan kaupallisten, glikvidonipitoisten valmistemuotojen havaittuja liukenemis-nopeuksia. Seuraavassa on kuvattu eräitä tähän liittyviä kokeita. Liukenemisnopeus mitattiin USP XX Paddle-menetelmällä 5 minuutin tai 30 minuutin kuluttua 900 ml:ssa Mc Ilvaine-puskuria, pH-arvo 7,0, 37°C:ssa ja nopeudella 100 kierr./min. Jokaisessa määrityksessä käytettiin valmistemuotoa määrä, joka vastasi 40,0 mg tehoainetta, ja jokainen määritys toistettiin kaksi kertaa ja näistä tuloksista laskettiin keskiarvo.
Kun glikvidonin pinta-alaa suurennettiin, määritettiin liukenemisnopeus liuottamalla 30 paino-osaa tehoainetta 150 paino-osaan metyleenikloridia ja laittamalla liuos 210 paino-osalle tablettikantajaa. Kuivaamisen jälkeen puristettiin työstetty tablettikantaja tableteiksi ja määritettiin glikvidonin liukenemisnopeus näistä tableteista; 5 minuutin kuluttua liukeni 5 % ja 30 minuutin kuluttua 7 % tehoaineesta. Käytettäessä mikronisoitua glikvidonia ilman apuaineita liukeni 5 minuutin ja 30 minuutin kuluttua 0%. Jos mikronisoitu glikvidoni puristetaan tableteiksi (kts. esimerkin 1 vertailumuoto), niin tehoainetta liukeni 5 minuutin kuluttua 5,8 % ja 30 minuutin kuluttua 7,2 S.
7 85217
Myöskään muodostamalla suola glikvidonin kanssa ei saatu parempia 1iukenemisnopeuksia. Vesiliuoksen, joka sisälsi 1,9 paino-osaa etyleenidiamiinia. 1^0, liuotettiin lämmittäen ja sekoittaen 5,0 paino-osaa glikvidonia; tämä liuos kuivattiin tyhjiössä pyöröhaihduttimessa ja kiinteä tuote seulottiin seulan läpi, jonka reiän leveys oli 1,0 mm. Myös tästä tuotteesta liukeni 5 minuutin kuluttua ja 30 minuutin kuluttua vain 4 % tehoainetta.
Myöskään käyttämällä glikvidonipitoista dispersiota ei saatu parempia 1iukenemisnopeuksia. Patenttijulkaisussa DE-05 2 355 743 kuvatulla menetelmällä liuotettiin 1,47 paino-osaa glikvidonia sulatteeseen, joka sisälsi 79,1 paino-osaa polyglykoli 4000 ja 5,0 paino-osaa polyoksiety-leeni-40-stearaattia, minkä jälkeen tähän dispergoiti in 14,43 paino-osaa ka 1iumbikärbonaa11ia. Jähmettynyt sulate seulottiin seulan läpi, jonka reiän leveys oli 1,0 mm.
Liukenemisnopeuden määrityksen perusteella tehoainetta liukeni 5 minuutin jälkeen 10 % ja 30 minuutin jälkeen 7 %.
loisessa koesarjassa tutkittiin, paranevatko liukenemis-nopeudet kätytämällä glikvid onisuoloja patenttijulkaisussa DE-0S 2 355 743 kuvatussa menetelmässä. Jälleen käytettiin sulatetta, joka sisälsi 79,1 paino-osaa polyetyleeniglykolia 4000 ja 5,0 paino-osaa polyoksi-etyleeni-40-stearaattia, johon valmistettiin kyseisen glikvidonisuolan kyllästetty liuos. Tämän jälkeen tähän liuokseen dispergoitiin 14,43 paino-osaa kaliumvetykarbonaattia. Jähmettynyt sula seulottiin seulan läpi, jonka reiän leveys oli 1,0.
8 85217
Taulukko I ( ΐ G1 ikvidoni-s.uola , PEG 4000:n ja polyok- Kun glikvidonia 30 jossa sietyleeni-40-stearaa- mg per annos tar- tin sulatteeseen liu- vittiin kiinteää keni tehoainetta enin- liuosta: tään (laskettu emäk-_senä ) :
Etyleenidiamiini 0,63 % 4,6 g NH^OH 2,40 S 1,25 g
Megdumiini 0,54 % 0,54 g
Piperidiini 2,15¾ 1,395 g
NaOH 1,99 % 1,51 g (PEG 400 = Polyetyleeniglykoli 4000) Näistä tuloksista ei ole vaikea nähdä, että nieltäviksi ja hajoaviksi tableteiksi ei ole mahdollista laittaa niin paljon sulatetta, että se sisältää 30 mg glikvidonia.
Tämä menetelmä eroaa siten patenttijulkaisusta DE-0S 2 355 743 sekä glikvidonisuolojen että muiden jo mainittujen tehoaineiden samalla tavoin jälkiannosteltujen suolojen suhteen. Edellä kuvatuista kokeista voidaan havaita, että tehoaineen nopea ja täydellinen liukeneminen ei ole mahdollista saavuttaa käyttämällä tunnettuja, tällaisiin menetelmiin sopiviksi kuvattuja menetelmiä.
Lääkemuotoja kehitettäessä optimointi tapahtui in vitro-menetelmien avulla. Tehoaineen vapautuminen ja liukeneminen saadaan tällöin liukenemiskokeiden avulla. Jotta in vivo tilanteessa saataisiin vertailukelpoiset olosuhteet, suoritetaan nämä kokeet tavallisesti hapoissa pH-arvossa 1,2.
Jos tässä pH -arvossa käytetään keksinnön mukaisia muotoja, niin ei saada mitään mitattavia vapautumisnopeuksia. In vitro liukenemiskokeet on sen vuoksi suoritettava pH-arvossa 7 (tai yli). Tämä johtuu siitä, että tehoaineen liukoisuus ei enää kasva pH-arvoissa alle 7. Sen vuoksi oli odotetta- 9 85217 vissa, että tehoainetta vapautuisi suhteellisen vähäinen määrä myös in vivo suolikanavan happamella alueella. Tehoaineen nopea ja täydellinen resorptio myös suolikanavan ylemmällä alueella on sen vuoksi yllättävää myös ammattimiehelle. Edelleen on yllättävää, että in vitro ja in vivo tulokset sopivat hyvin yhteen huolimatta in vivo tilanteenja in vitro liukenemisnopeusmäärityksen välillä, lämä näkyy myös verrattaessa esimerkin 2 (taulukko 1) 1iukenemisnopeuksia kuvion 1 käyrään ja myös esimerkin 2 mukaisen muodon käyrää ei-keksinnön mukaisten esimerkkien 6 ja 8 muotojen käyriin.
Jos edellä kuvatulla menetelmällä formuloidaan jo mainitut verensokeria alentavat tehoaineet, niin saadaan lääkeaineita, joissa tehoaineen vaikutus on sovitettu tässä hoidossa olevan potilaan fysiologiseen tarpeeseen. Nämä erityiset lääkeaineet mahdollistavat tehoaineen nopean ja täydellisen resorption. Nopea resorptio lyhentää sitä aikaa, joka on oltava lääkkeen ottamisen ja ruoka-ajan välillä, jotta sulfonyyliurean verensokeria alentava vaikutus olisi suurelta osalta synkronissa ravinnosta johtuvan verensokerin nousun kanssa. Nopea ja täydellinen resorptio pienentää veren glukoosikuvan hajontaa yksilössä ja myös yksilöiden välillä, se minimoi resorption riippuvuuden maha-suolikanavan tilasta tai otetun ravinnon laadusta ja määrästä ja siten mahdollistaa tarvejohtoisen aineenvaihdunnan ja siihen liittyvän tarvejoh-toisen insuliinituoton. Keksinnön mukaista menetelmää käyttämällä vältetään tähän mennessä tunnettujen muotojen jo kuvatut haitat.
Ihmiskokeessa (kts. kuvio 1) voitiin osoittaa keksinnön mukaisen muodon (esimerkki 2) nopean vaikutuksen alkaminen ja ei-keksinnön mukaisten esimerkkien 6 ja 8 vähäinen vaikutus. Lisäksi osoittautui, että in vitro ja in vivo arvot sopivat hyvin yhteen.
Pidellä mainitut havainnot osoittavat, että keksinnön mukai- 10 8521 7 silla preparaateilla päästään seuraaviin lääketieteellisiin tavoitteisiin: a) Vältetään ei-fysiologinen verensokerin kasvu ravinnonoton j älke en, b) vältetään' muu ta ma n tunnin kuluttua ravinnonoton jälkeen tapahtuva massiivinen verensokerin lasku.
Seuraavassa on vielä esitetty käytetyt määritysmenetelmät:
Verensokerin määrittäminen:
Verensokeri määritettiin laskimotäysveressä. 50 ml:sta verta poistettiin valkuainen 500 /il:lla 0,32 m perkloori-happoa. Sentrifugoinnin jälkeen glukoosi mitattiin super-natantista heksokinaasi-menetelmällä substraattiautomaatiasa.
Ihmiskokeet:
Veri otettiin kestokatetrin kautta heparinisoiduilla kerta-ruiskuilla. 15 minuutin esijakson jälkeen, jolloin määritettiin verensokerikuvan tai insuliinikuvan kulku ilman lääkitystä, annettiin galeeninen valmiste rakeina tai tabletteina, joissa oli ilmoitettu annostus, yhdessä 70 ml kanssa vettä.
Seuraavassa perehdytään vielä lähemmin keksintöön tarkastelemalla esimerkkien kokeissa saatuja tuloksia.
Taulukossa 1 on esitetty polyvinyylipyrrolidonin määrän ja liukenemisnopeuden välinen yhteys.
Taulukosta 2 havaitaan, että alkalisen apuaineen mukanaolo ei ole välttämätöntä vain glikvidonin liuottamiseksi vaan myös ehdottoman välttämätöntä tehoaineen nopean vapautumisen ··· saavuttamiseksi. Jotta yhtä suuri liukenemisnopeus saavu- 11 85217 tettaisiin pelkästään lisäämällä liuotusvällaineena toimivaa f R \
Kokllidon 25' kantajaa lisäämättä alkalista apuainetta, e □ \ on Kollidon 25' määrä tässä esimerkissä nostettava melkein kymmenenpotenssiin. Näin suuri polyvinyylipyrrolidonin määrä on kuitenkin käytännöllisistä syistä mahdotonta (valmistemuodot eivät olisi enää käsiteltävissä oraalisina muotoina ja lisäksi myös valmistus- ja kustannussyyt puhuvat tällaisten muotojen tekemistä vastaan).
Seuraavassa on annettu näiden havaintojen pohjana olevat esimerkit tarkkoine lukuarvoineen:
Esimerkeissä:
Kollidon 25^^ = Poly-N-vinyy lipyrrolidoni (-2 ) .
PEG 4000 = Polyetyleeniglykoli 4000 / O \
Pluronic F 68v J - Polyoksietyleenipolyoksipropyleeni- polymee r i (R)
Avicel' ' = Mikrokiteinen selluloosa (R)
Explotab' ' = Natriumkarobksimetyylitärkkelys
Amberlite IRP 88v = Metakryylihapon ja divinyylibentseenin polymeerien kaliumsuola.
Esimerkit 1-3
Taulukossa 1 on annettu esimerkit 1-3 liukenemisno-peuksineen.
12 8521 7
Taulukko 1:
Esimerkeissä 1 - 3 on esitetty yhdessä seuraava koostumus:
5 mg glikvidoni, 1,9 mg etyleenidiamiini x H^O
Esimerkki , R , Liuenneen tehoaineen liu-
Kollidon 25 kenemisnopeus prosentteina mg 5 ja 30 minuutin kuluttua 1 10 91 93 2 30 95 97 3 60 92 96
Esimerkkien valmistemuodot valmistettiin seuraavalla tavalla: Emäksinen apuaine liuotetaan sekoittamalla 100 paino-osaan 70°C vettä. Lisätään tehoaine; sekoitetaan, kunnes tämä on liuennut kokonaan. Polyvinyylipyrrolidoni liuotetaan tähän liuokseen. Liuos haihdutetaan tyhjiössä kuiviin samalla sekoittaen ja tuote seulotaan seulan läpi, jonka reiän leveys on 1 mm.
Vertailukokeessa, jossa tunnetulla glikvidonipitoisella preparaatilla oli seuraava koostumus:
Mikronisoitu glikvidoni 30 paino-osaa
Maissitärkkelys 75 "
Maitosokeri 132"
Magnesiumstearaatti 3 " saatiin seuraavat liukenemisnopeudet: 5 minuutin jälkeen: 5,0 % glikvidonia 30 minuutin jälkeen: 7,2 Ä glikvidonia
Esimerkit 4 ja 5:
Seuraavassa taulukossa 2 annetut valmistemuodot sisältävät 5 mg glikvidonia ja sen lisäksi yhä suuremmat määrät poly- i3 8521 7 v in yy 1 ipy rro 1 idon ia (Kollidon 25^^), mutta ei mitään emäksistä apuainetta eikä kantajaa. Tarvittava liukenemis-nopeus saavutetaan vasta 12-kerta isesta Kollidon 25^ määrästä lähtien.
Tämän esimerkin valmistemuodot valmistettiin liuottamalla tehoaine ja liuotusvä1iaine yhdessä etanoliin; tämän jälkeen liuos haihdutettiin kuiviin ja tuote seulottiin seulan läpi, jonka reiän leveys oli 1 mm.
Taulukko 2 ;
Esimerkki Liuenneen tehoaineen liuke- ( R \
Kollidon 25' ' nemisnopeus prosentteina mg 5 ja 30 minuutin kuluttua 4 10 24 44 5 60 90 93
Esimerkit 6 - 8:
Esimerkin 7 valmistemuoto valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Esimerkkien 6 ja 8 valmistemuodot valmistettiin esimerkeissä 4 ja 5 kuvatulla menetelmällä.
Taulukossa 3 on esitetty koostumukset ja kulloinkin mitatut liukenemisnopeudet. Taulukosta 3 havaitaan, että pelkästään emäksisen apuaineen mukanaolo ei johda käyttökelpoiseen liukenemisnopeuteen eikä myöskään pelkästään liuotusvällaineen mukanaolo (emäksinen apuaine ja kantaja puuttuvat) johda tuotteeseen, jolla on käyttökelpoinen liukenemisnopeus.
Tästä havaitaan, että glikvidonin ja emäksisen apuaineen ja liuotusväliaineen yhdistelmällä liukoisen kantajan läsnäollessa saadaan parhaat tulokset tehoaineen nopean ja mahdollisimman täydellisen liukenemisen suhteen.
i4 8521 7 π 3 4-> 4-> 3 I—( 3 C Di ω ω c
c -H
H CO 4J
CO 3 3 o cd 3 CO. c CD O CO Ή
4J C C E
CO -H
c -h ω o <j <j
O E 4J IA O CM
0) 0) 4J
c c c
c CD CD CO
ω co -x 3 3 0 •H ·ι-4 C4 _J .-I O. LA CO CM *—t
CD i—I ON
en co
^ CA VO
IA CM
CM L- c c o o
O X) -H
Ό -H C
•H '-HO
i—I Ή i-c <—i 0 3
O ϋ -H
—' Q_
CT :co :CD :<D
E (-H *—I Ή
i-H <—H rH
O -H >, >. >N
IA Φ Di Di Di
•H
I -H c
•H c -H
C Ή -H
ω ή co C CD E O >.
(D i—1 CO CM i—I
c CD >N ·Η I 1
•H C 4J Ό —I
co -H O’ CD X
Di CO E O
:C0 3 CA la . E CL - Ό
IjJ CO i—t MD I IA
•H
: ·. c o τ> Ή ---- >
Di O’ la la la O
• H E CM CM IA
i—I
C3
---- IA
-H
O Di ; : Di Di
Di t4
3 <D
____: r-1 E MD l~~ CD CA
3 -H
co en
(_ IjJ
15 8521 7
Esimerkki 9 1 tabletti sisältää: 30.0 mg Glikvidoni 36.0 mg L-lysiini 20.0 mg Kollidon 25 24.0 mg Pluronic F 68
Jatkokäsittely suoritettiin esimerkkien 1-3 mukaisesti paitsi, että liuos haihdutettiin spray-kuivaajassa.
Yhtä tablettia kohti lisätään: 105.0 mg Abice1 105.0 mg Explotab 320.0 mg Tästä seoksesta puristetaan pyöreitä, molemmilta puolin kaarevia tabletteja, joiden paino on 320 mg ja halkaisija 10 mm ja jotka maun peittämiseksi päällystetään hydroksi-prupyy.limetyyli selluloosalla.
Liukenemisnopeus: 5 minuutin kuluttua: 91 %.
Esimerkki 10
Kaivotabletit, joissa 4-/(1-(2-piperidino-fenyyli)-1-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappoa
Esimerkki 10a: 1 tabletti sisältää 30 mg Tehoaine 134 mg Amberlite IRP 88 134 mg Avicel 2 mg Magnesiumstearaatti 300 mg 16 8521 7
Tablettien ainesosat sekoitetaan keskenään, puristetaan pyoreiksi, molemmin puolin kaareviksi tableteiksi, joiden paino on 300 mg ja halkaisija 10 mm ja jotka maun peittämiseksi päällystetään hydroksipropyylimetyyliselluloosalla.
Liukenemisnöpeus: 5 minuutin kuluttua: 25,6 %
30 minuutin kuluttua: 36,3 S
Esimerkki 10b:
Tehoainegranulaatti 30 mg Esimerkin 10a tehoaine 36 mg L-lysiini 30 mg Kollidon 25 24 mg Pluronic F 68
Valmistus tapahtuu esimerkkien 1-3 mukaisesti. Tähän granulaattiin lsätään: 90 mg Avicel 90 mg Amberlite IRP 88 300 mg Tästä seoksesta puristetaan pyöreitä, molemmin puolin kaarevia tabletteja, joiden paino on 300 mg ja halkaisija 10 mm ja jotka maun peittämiseksi päällystetään hydroksipropyyli-metyyliselluloosalla.
Liukenemisnöpeus: 5 minuutin kuluttua: 48,7 ?ί 30 minuutin kuluttua: 81,3 %
Esimerkki 11
Kalvotabletit, joissa 4-/N-(o(-fenyyli-2-piperidino-bent8vy-li)-aminokarbonyylimetyyli/-bentsoehappoa 17 8521 7
Esimerkki 11a: 1 tabletti sisältää: 30 mg Tehoaine 134 mg Amberlite IRP 88 134 mg A vice 1 2 mg Magnesiums!earaatti 300 mg
Tablettien ainesosat sekoitetaan keskenään, puristetaan pyöreiksi, molemmin puolin kaareviksi tableteiksi, joiden paino on 300 mg ja halkaisija 10 mm ja jotka maun peittämiseksi päällystetään hydroksipropyylimetyyliselluloosalla.
Liukenemisnopeus: 5 minuutin kuluttua: 15,8 % 30 minuutin kuluttua: 20,9 %.
Esimerkki 11b:
Tehoainegranulaatti 30 mg Esimerkin 11a tehoaine 30 mg L-lysiini 30 mg Kollidon 25 24 mg Pluronic F 68
Valmistus esimerkkein 1-3 mukaisesti. Tähän granulaattiin : lisätään: 93 mg Avicel ; 93 mg Amberlite IRP 88 300 mg Tästä seoksesta puristetaan pyöreitä, molemmin puolin kaarevia tabletteja, joiden paino on 300 mg ja halkaisija 10 mm ja jotka maun peittämiseksi päällystetään hydroksipropyyli-metyyliselluloosalla.
18 8521 7
Liukenemisnopeus : 5 minuutin kuluttua: 58,4 % 3D minuutin kuluttua: 93,4 %
Esimerkki 12
Kaivotabletit, joissa 4-/2-(5-kloori-2-oktaroetyleeni-imino-bentsoyyliamino)etyyli/-bentsoehappoa
Esimerkki 12a : 1 tabletti sisältää: 30 mg Tehoaine 134 mg Amberlite IRP 88 134 mg Avicel 2 mg Magnesiumstearaatti 300 mg
Tablettien ainesosat sekoitetaan keskenään, puristetaan pyöreiksi, molemmin puolin kaareviksi tableteiksi, joiden paino on 300 mg ja halkaisija 10 mm ja jotka maun peittämiseksi päällystetään hydroksipropyylimetyyliselluloosalla.
Liukenemisnopeus: 5 minuutin kuluttua: 18,4 % 30 minuutin kuluttua: 27,2 %
Esime rkki 12b:
Tehoainegranulaatti 30 mg Esimerkin 12a tehoaine 36 mg L-lysiini 30 mg Kollidon 25 24 mg Pluronic F 68
Valmistus esimerkkien 1-3 mukaisesti. Tähän granulaattiin lisättiin : 19 8521 7 90 mg Avicel 90 mg Amberlite IRP 88 300 mg Tästä seoksesta puristetaan pyöreitä, molemmin puolin kaarevia tabletteja, joiden paino on 300 mg ja halkaisija 10 mm ja jotka maun peittämiseksi päällystetään hydroksipropyyli-metyyliselluloosalla .
I. iu kenemi snopeus : 5 minuutin kuluttua: 96,2 % 30 minuutin kuluttua: 99,y %.
Seuraavassa on annettu vielä yksi esimerkki farmaseuttisten valmistemuotojen valmistamisesta:
Esimerkki 13
Kapselit !\l: o 5 kovagelatiinikapseleihin täytetään 10 mg glikvidonimäärää vastaava määrä granulaattia esimerkistä 1 sen jälkeen, kun siihen on sekoitettu vastaava määrä maissitärkkelystä ja magnesiumstearaattia.
Claims (9)
1. Menetelmä valmistaa oraalisia, antidiabeettisia valmisteita, jotka sisältävät sulfonyyliureoita tai 4-[2-(aroyyliami-no)etyyli]-bentsoehappoja, joiden kaava I on _ <c2 CO-NH-CH2-CH2-^-COOH r2 jossa R^ on haiogeeniatomi, parhaiten klooriatomi ja R2 on 1-3 hiiliatominen alkoksiryhmä tai piperidin-l-yy1i- tai oktametyleeni-iminoryhmä tai substituoituja 4-(aralkyyliamino-karbonyylimetyyli)-bentsoehappoja, joiden kaava II on Rc Ri O I II /^\ , x fr —ch-nh-c-ch2—(( —cooh (n) R4 jossa R3 on 1-4 hiiliatominen aikyyliryhmä, parhaiten n-propyyliryhmä, tai fenyyliryhmä, R4 on piperidin-l-yyli-, pyrrolidin-l-yyli- tai heksametyleeni-iminoryhmä ja R5 on vety- tai haiogeeniatomi tai metyyli- tai metoksiryhmä, tai näiden aineiden seoksia, tunnettu siitä, että liuottimeen liuotetaan happamesti tai amfoteerisesti reagoivat tehoaineet emäksisesti reagoivien apuaineiden avulla polyvinyylipyrrolidonin läsnäollessa painosuhteessa tehoaine:polyvinyylipyrrolidoni 1:1 - 1:10 ja mahdollisesti muiden 1iuotusvällaineiden läsnäollessa, jolloin tehoaineen moolisuhteen emäksiseen apuaineeseen on oltava pienempi kuin 1:1, liuos haihdutetaan kuiviin ja mahdollisesti jatkokäsitel 1 ään halutuiksi valmistusmuodoiksi muiden apuaineiden kanssa. 2i 8521 7
2. Menetelmä valmistaa patenttivaatimuksen 1 mukaisia oraalisia, antidiabeettisesti vaikuttavia valmistemuotoja, jotka sisältävät glikvidonia ja/tai 4-[2-(5-kloori-2-oktametyleeni-imi nobentsoyy1iamino)etyyli Jbentsoehappoa ja/tai 4 - [N - (ct-f enyyl i- 2-piperidino-bentsyyl i)-aminokarbonyy1imetyy-1i]-bentsoehappoa ja/tai 4-[[1-(2-piperidino-fenyyli)-1-butyy-1i]-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappoa ja liukoista kantajaa, tunnettu siitä, että yhtä tai useampaa emäksistä apuainetta lisäämällä liuotetaan tehoaine tai tehoaineet liuottimeen, jolloin tehoaineen moolisuhteen emäksiseen apuaineeseen on oltava pienempi kuin 1:1, tähän liuotetaan poly-vinyylipyrrolidoni ja mahdollisesti muut 1iuotusvällaineet ja tämä liuos haihdutetaan kuiviin ja mahdollisesti jatkokäsi-tellään halutuiksi valmistusmuodoiksi muiden apuaineiden kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tehoaineen tai tehoaineiden seoksen moolisuhteena emäksiseen apuaineeseen pidetään 1:1,1 - 1:10.
4. Patenttivaatimusten 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tehoaineen tai tehoaineiden seoksen ja 1iuotusvällaineiden kokonaismäärän suhde on 1:1 - 1:10 paino-osaa .
5. Patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että muina 1iuotusvällaineina käytetään polyetyleeniglykolia, polyoksietyleeni-polyoksipropyleeni-polymeraatteja, polyetoksyloitua sorbitaanimono-oleaattia, sorbiittia, glyseriini-polyetyleeniglykolioksistearaattia, polyoksietyleenirasva-alkoholieettereitä tai näiden aineiden seoksia.
6. Patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäksenä käytetään natriumhydroksidia, kaiiumhydroksidia, ammoniakkia, tert.-natriumfosfaattia, dietanoliamiinia, L-lysiiniä, etyleenidiamiinia tai N-metyyli-glukamiinia. 22 8521 7
7. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä valmistaa oraalisia, antidiabeettisesti vaikuttavia aineita sisältäviä valmistemuotoja, tunnettu siitä, että happamesti tai amfoteerisesti reagoivat tehoaineet yhdessä emäksisesti reagoivien apuaineiden kanssa, jolloin tehoaineen moolisuhteen emäksiseen apuaineeseen on oltava pienempi kuin 1:1, ovat sidottuna polyvinyylipyrrolidoniin, mahdollisesti vielä muiden 1iuotusvällaineiden, emulgoivien tai muunlaisten apuaineiden läsnäollessa, ja kuivattu aines, mahdollisesti yhdessä muiden apuaineiden kanssa, työstetään vastaavaksi 1ääkemuodoksi.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä valmistaa antidiabeettisesti vaikuttavia valmistemuotoja, tunnettu siitä, että ne sisältävät muina 1iuotusvällaineina ja/tai emulgoivina aineina polyetyleeniglykolia, polyoksietyleeni-polyoksipropyleeni-polymeraatteja, polyetoksyloitua sorbi-taanimono-oleaattia, sorbiittia, polyoksietyleenirasva-alkoho-liestereitä, glyseriini-polyetyleeniglykolioksistearaattia tai näiden aineiden seoksia.
9. Patenttivaatimuksen 7 ja 8 mukainen menetelmä valmistaa valmistemuotoja, tunnettu siitä, että nämä sisältävät emäksisinä apuaineina natriumhydroksidia, dietanoliamiinia, etyleenidiamiinia, L-lysiiniä tai N-metyyliglukamiinia, tehoaineen suhteen emäksiseen apuaineeseen ollessa 1:1,1 - 1:10 paino-osaa. 23 8521 7
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3320582 | 1983-06-08 | ||
| DE19833320582 DE3320582A1 (de) | 1983-06-08 | 1983-06-08 | Gliquidonhaltige zubereitungsformen und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI842294A0 FI842294A0 (fi) | 1984-06-07 |
| FI842294A FI842294A (fi) | 1984-12-09 |
| FI85217B true FI85217B (fi) | 1991-12-13 |
| FI85217C FI85217C (fi) | 1992-03-25 |
Family
ID=6200885
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842294A FI85217C (fi) | 1983-06-08 | 1984-06-07 | Foerfarande foer framstaellning av orala antidiabetiska preparat. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4696815A (fi) |
| EP (1) | EP0128483B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6069038A (fi) |
| KR (1) | KR910004571B1 (fi) |
| AT (1) | ATE56365T1 (fi) |
| AU (1) | AU563642B2 (fi) |
| CA (1) | CA1228299A (fi) |
| DD (1) | DD224216A5 (fi) |
| DE (2) | DE3320582A1 (fi) |
| DK (1) | DK162019C (fi) |
| ES (1) | ES8506446A1 (fi) |
| FI (1) | FI85217C (fi) |
| GB (1) | GB2142236B (fi) |
| GR (1) | GR82362B (fi) |
| HK (1) | HK72387A (fi) |
| HU (1) | HU193932B (fi) |
| IE (1) | IE57793B1 (fi) |
| IL (1) | IL72034A (fi) |
| MY (1) | MY100795A (fi) |
| NO (1) | NO168628C (fi) |
| NZ (1) | NZ208417A (fi) |
| PH (1) | PH24567A (fi) |
| PT (1) | PT78710B (fi) |
| SG (1) | SG48187G (fi) |
| ZA (1) | ZA844296B (fi) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3320582A1 (de) * | 1983-06-08 | 1984-12-13 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Gliquidonhaltige zubereitungsformen und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3320583A1 (de) * | 1983-06-08 | 1984-12-13 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue galenische zubereitungsformen von oralen antidiabetika und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5312924A (en) | 1983-12-30 | 1994-05-17 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Phenylacetic acid benzylamides |
| US4819238A (en) * | 1987-10-26 | 1989-04-04 | Hughes Aircraft Company | Wide band free electron laser with variable phase and frequency |
| US5258185A (en) * | 1989-08-23 | 1993-11-02 | Bauer Kurt H | Highly active, rapidly absorbable formulations of glibenclamide, processes for the production thereof and their use |
| US5024843A (en) * | 1989-09-05 | 1991-06-18 | Alza Corporation | Oral hypoglycemic glipizide granulation |
| CH678920A5 (fi) * | 1989-11-14 | 1991-11-29 | Gergely Gerhard | |
| US6726930B1 (en) * | 1993-09-09 | 2004-04-27 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5773025A (en) * | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| AU695734B2 (en) | 1996-07-08 | 1998-08-20 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs |
| WO1999004818A1 (fr) * | 1997-07-24 | 1999-02-04 | Eisai Co., Ltd. | Composition pour preparation pharmaceutique et son procede de production |
| US6056977A (en) * | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
| US6099859A (en) | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
| US6099862A (en) | 1998-08-31 | 2000-08-08 | Andrx Corporation | Oral dosage form for the controlled release of a biguanide and sulfonylurea |
| WO2001022940A1 (en) * | 1999-09-30 | 2001-04-05 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release matrix systems for highly soluble drugs |
| US6703045B2 (en) | 2001-08-21 | 2004-03-09 | Council Of Scientific & Industrial Research | Composition and method for maintaining blood glucose level |
| BR0213079A (pt) * | 2001-09-28 | 2004-11-09 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Forma de dosagem para o tratamento da diabetes mellitus |
| AU2002350719A1 (en) * | 2002-11-29 | 2004-06-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base |
| WO2005023789A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-17 | Biocon Limited | Phosphoric acid salt of (s)-(+)-2-ethoxy-4-{[3-methyl-1-(2-piperidin-1-yl-phenyl)-butylcarbamoyl]-methyl}-benzoic acid |
| WO2005023790A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-17 | Biocon Limited | (s)-(+)-2-ethoxy-4-{[3-methyl-1-(2-piperidin-1-yl-phenyl)-butylcarbamoyl]-methyl}-benzoic acid sodium salt |
| TR200704897A1 (tr) | 2007-07-13 | 2009-02-23 | Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� | Uzatılmış salım sağlayan gliklazid formülasyonları@ |
| EP2181705A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-05 | Disphar International B.V. | Sustained-release formulation of gliclazide |
| EP2468268B1 (en) | 2010-12-21 | 2017-12-13 | Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Combination composition of vildagliptin and gliclazide |
| TR201107482A1 (tr) | 2010-12-21 | 2012-07-23 | Sanovel İlaç San.Ve Ti̇c.A.Ş. | Vildagliptin ve gliklazidin iki tabakalı kombinasyon kompozisyonu. |
| TR201103946A1 (tr) | 2011-04-22 | 2012-11-21 | Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ | Kontrollü salım sağlayan gliklazid formülasyonları. |
| RU2014124118A (ru) | 2011-11-15 | 2015-12-27 | Др. Редди'С Лабораторис Лтд. | Фармацевтические препараты, включающие аторвастатин и глимепирид |
| WO2014128116A1 (en) | 2013-02-19 | 2014-08-28 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | A production process for gliclazide formulations |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1187259A (en) * | 1967-10-23 | 1970-04-08 | Hexachimie | New Aminoalkyl Esters of 2-Anilino-Nicotinic Acids and process for their manufacture |
| US3668215A (en) * | 1967-11-25 | 1972-06-06 | Bayer Ag | Aryl-sulphonyl-semicarbazides containing heterocyclic acylamino groups |
| NL138933B (nl) * | 1969-03-26 | 1973-05-15 | Erba Carlo Spa | Werkwijze voor het bereiden van benzeensulfonylureumderivaten met bloedsuikerspiegelverlagende werking. |
| NL7314765A (fi) * | 1972-10-31 | 1974-05-02 | ||
| DE2657382A1 (de) * | 1976-12-17 | 1978-06-29 | Thera Ges Fuer Patente | Orales antidiabetikmittel |
| ATE22530T1 (de) * | 1980-07-29 | 1986-10-15 | Sanofi Sa | Durch saeure stabilisierte mischungen von thienopyridinderivaten und verfahren zum verhindern der zersetzung solcher verbindungen. |
| US4430399A (en) * | 1980-09-25 | 1984-02-07 | Duracell Inc. | Method of electrode formation and article |
| DE3225188A1 (de) * | 1982-07-06 | 1984-01-12 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue phenylessigsaeurederivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3100535A1 (de) * | 1981-01-10 | 1982-08-12 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "neue carbonsaeure-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| DE3124090A1 (de) * | 1981-06-19 | 1983-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue orale dipyridamolformen |
| DE3126703A1 (de) * | 1981-07-07 | 1983-01-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB2118040A (en) * | 1982-02-15 | 1983-10-26 | Hoechst Uk Ltd | Oral anti-diabetic preparation |
| DE3320582A1 (de) * | 1983-06-08 | 1984-12-13 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Gliquidonhaltige zubereitungsformen und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1983
- 1983-06-08 DE DE19833320582 patent/DE3320582A1/de not_active Ceased
-
1984
- 1984-05-31 US US06/615,892 patent/US4696815A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-01 AT AT84106272T patent/ATE56365T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-01 DE DE8484106272T patent/DE3483175D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-01 EP EP84106272A patent/EP0128483B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-05 IL IL72034A patent/IL72034A/xx unknown
- 1984-06-06 GR GR74942A patent/GR82362B/el unknown
- 1984-06-06 DD DD84263871A patent/DD224216A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-07 DK DK281184A patent/DK162019C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-06-07 ZA ZA844296A patent/ZA844296B/xx unknown
- 1984-06-07 GB GB08414529A patent/GB2142236B/en not_active Expired
- 1984-06-07 CA CA000456096A patent/CA1228299A/en not_active Expired
- 1984-06-07 JP JP59117432A patent/JPS6069038A/ja active Granted
- 1984-06-07 ES ES533208A patent/ES8506446A1/es not_active Expired
- 1984-06-07 KR KR1019840003188A patent/KR910004571B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-06-07 IE IE1423/84A patent/IE57793B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-06-07 FI FI842294A patent/FI85217C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-07 HU HU842206A patent/HU193932B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-06-07 NO NO842290A patent/NO168628C/no unknown
- 1984-06-07 NZ NZ208417A patent/NZ208417A/en unknown
- 1984-06-08 AU AU29240/84A patent/AU563642B2/en not_active Ceased
- 1984-06-08 PH PH30794A patent/PH24567A/en unknown
- 1984-06-08 PT PT78710A patent/PT78710B/pt unknown
-
1987
- 1987-05-30 SG SG48187A patent/SG48187G/en unknown
- 1987-07-06 MY MYPI87000951A patent/MY100795A/en unknown
- 1987-07-23 US US07/076,697 patent/US4863724A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-07 HK HK723/87A patent/HK72387A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI85217B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av orala antidiabetiska preparat. | |
| FI85218C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av orala antidiabetiskt verkande aemnen innehaollande preparat. | |
| TW555560B (en) | Solid oral dosage form comprising a combination of metformin and glibenclamide | |
| EP3984528B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising nilotinib | |
| TWI326602B (en) | Guaifenesin sustained release formulation and tablets | |
| US20060088594A1 (en) | Highly compressible controlled delivery compositions of metformin | |
| JP2003525896A (ja) | 持続放出ラノラジン製剤 | |
| EA006766B1 (ru) | Фармацевтические композиции, включающие метформин и глибенкламид, применяемые для лечения сахарного диабета типа ii | |
| TW200848056A (en) | Solid dispersion of a neurokinin antagonist | |
| WO2006115770A2 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
| JP3110794B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤 | |
| US4794111A (en) | Dihydropyridine preparations containing β-blockers | |
| JP2015510947A (ja) | 小分子ｇｌｐ１ｒアゴニストのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩ならびにその医薬組成物および使用 | |
| JPWO2002060448A1 (ja) | 医薬組成物 | |
| CN115518047A (zh) | 一种cdk4/6抑制剂的组合物 | |
| WO2023128903A1 (en) | Improved manufacturing method for formulations comprising amorphous tolvaptan | |
| JP2004238348A (ja) | 経口投与用イトラコナゾール製剤 | |
| WO2004091587A1 (en) | Multiple release anti-diabetic drugs and process of production thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |