JP2003525896A - 持続放出ラノラジン製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 持続放出ラノラジン製剤が、ラノラジンと、ｐＨ４．５以下の水性媒体ではほとんど不溶でｐＨ４．５以上の水性媒体では溶性であるフィルムを形成するように、部分的に中和したｐＨ依存的結合剤の密接な混合物を含む。本製剤は、１日２回のラノラジン投与に適し、ラノラジンの溶解速度を制御してヒト血漿中ラノラジンレベルを８５０ないし４０００ｎｇ／ｍＬに維持するために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） 本出願は、１９９９年５月２７日に提出された、同時係属中の米国特許出願番
号０９／３２１，５２２号の一部継続出願であり、これは、１９９８年９月１０
日に提出された米国仮特許出願番号６０／０９９８０４号の優先権を主張する。

【０００２】 １．発明の分野 本発明は、経口投与する持続放出ラノラジン投与製剤を使用して、ヒト血漿中
ラノラジンレベルを治療レベルに維持する方法に関する。

【０００３】 ２．当分野の説明 米国特許第４，５６７，２６４号（この明細書はここに参照として取込む）は
、ラノラジン、（±）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロ
キシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル］−１−ピペラジンアセトア
ミド、およびその医薬的に許容される塩、並びに、不整脈、異型および運動誘発
狭心症、および心筋梗塞を含む心血管疾患の処置におけるその使用を開示する。

【０００４】 米国特許第５，５０６，２２９号（これはここに参照として取込む）は、心筋
麻痺、心筋または骨格筋または脳組織に対する低酸素または再灌流による損傷を
含む、物理的または化学的侵襲を受けた組織を処置する、および、移植に使用す
る、ラノラジン並びにその医薬的に許容される塩およびエステルの使用を開示す
る。放出制御製剤を含む、従来の経口および非経口製剤を開示する。特に、米国
特許第５，５０６，２２９号の実施例７Ｄは、放出制御ポリマーでコーティング
したラノラジンおよび微結晶セルロースのミクロスフェアを含む、カプセル形の
放出制御製剤を記載する。

【０００５】 ラノラジン並びにその医薬的に許容される塩およびエステルの現在好ましい投
与経路は経口である。典型的な経口投与形は、圧縮錠剤、粉末混合物または顆粒
を充填した硬ゼラチンカプセル、或いは溶液または懸濁液を充填した軟ゼラチン
カプセル（ソフトゲル）である。米国特許第５，４７２，７０７号（この明細書
はここに参照として取込む）は、硬ゼラチンカプセルまたはソフトゲルの充填溶
液として、過冷却液体ラノラジンを使用した、高用量経口製剤を開示する。

【０００６】 適用実施例３に示したように、狭心症に罹患しているヒトにおけるラノラジン
の初回試験は失敗であった。試験では、１日３回１２０ｍｇの投与レベルで服用
する、即時放出ラノラジン製剤を使用した。初回実験に基づくと、狭心症に対し
て有効である量および様式で、ラノラジンをヒトに投与できるかどうかは不確か
であった。

【０００７】 従来の経口投与製剤における１つの問題は、ラノラジンおよびその医薬的に許
容される塩に対し、それらが完全に適してはいないことである。なぜならラノラ
ジンの溶解度は、胃での低いｐＨでは比較的高いからである。さらにラノラジン
はまた、血漿中の半減期が比較的短い。酸への溶解度が高いというラノラジンの
特性により、急速な薬物の吸収およびクリアランスが生じ、大きくかつ望ましく
ないラノラジン血漿中濃度の変動が引き起こされ、作用時間が短くなり、従って
、適切な処置のためには頻繁な経口投与が必要となる。

【０００８】 それ故、ヒト狭心症の処置においては、血漿中治療有効濃度のラノラジンを与
える、経口投与形のラノラジンを１日１または２回投与する方法が必要である。

【０００９】 （発明の要約） 第一の態様において、本発明は、製剤の大半が活性ラノラジンからなる、持続
放出ラノラジン製剤である。

【００１０】 別の態様において、本発明は、持続放出ラノラジン製剤を患者に１日１または
２回投与することによる、狭心症または他の冠血管疾患に罹患したヒト患者の処
置法である。

【００１１】 さらに別の態様において、本発明は、ピークの変動を生じることなく血漿中ラ
ノラジンが最小有効レベル付近に維持されるように、本発明の持続放出ラノラジ
ン製剤を１日１または２回投与することを含む、ラノラジン投与が適応される疾
患状態を有する哺乳動物の処置法である。

【００１２】 本発明のさらに別の態様は、ラノラジン含有投与形を１日１回のみまたは２回
投与することにより、有用なヒト血漿中ラノラジンレベルを維持する方法である
。

【００１３】 本発明は、不整脈、異型および運動誘発狭心症並びに心筋梗塞から選択した心
血管疾患に罹患しているヒト患者を処置する方法を含む。該方法は、１回の投与
あたり２個以下の錠剤で、少なくとも５０重量％のラノラジンを含む持続放出医
薬投与形をヒト患者に投与して、ヒト患者の血漿中ラノラジンレベルを少なくと
も２４時間、少なくとも８５０ｎｇ塩基／ｍＬに維持することを含み、ここでの
投与は、２４時間におよび１回、２回および３回から選択した頻度で投与する。

【００１４】 本発明はさらに、不整脈、異型および運動誘発狭心症並びに心筋梗塞から選択
した心血管疾患に罹患しているヒト患者を処置する方法を含む。該方法は、１回
の投与あたり２個以下の錠剤で、約７０から約８０重量％のラノラジンを含む持
続放出医薬投与形をヒト患者に投与して、ヒト患者の血漿中ラノラジンレベルを
少なくとも２４時間、約８５０から約４０００ｎｇ塩基／ｍＬに維持することを
含み、ここでの投与は、２４時間におよび１回および２回から選択した頻度で投
与する。

【００１５】 （発明の詳細な説明） 「ラノラジン」は、（±）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−
ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−１−ピペラジン−ア
セトアミド、またはそのエナンチオマーである（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（２，６−
ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）
−プロピル］−１−ピペラジンアセトアミドおよび（Ｓ）−（−）−Ｎ−（２，
６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキ
シ）−プロピル］−１−ピペラジンアセトアミドおよびその医薬的に許容される
塩、並びにその混合物である。特記しない限り、明細書および実施例に使用した
血漿中ラノラジン濃度は、ラノラジン遊離塩基を意味する。

【００１６】 「任意」および「任意により」は、その後に記載した事象または状況が起こっ
ても起こらなくてもよく、その記載は、事象または状況が起こる場合および起こ
らない場合を含むことを意味する。例えば、「任意の医薬賦形剤」は、このよう
に記載した製剤は、存在すると具体的に記載したもの以外の医薬賦形剤を含んで
も含まなくてもよく、このように記載した製剤は、任意の賦形剤が存在する場合
および存在しない場合を含むことを示す。

【００１７】 「処置する」および「処置」は、哺乳動物、特にヒトの疾患の任意の処置を意
味し、 （ｉ）疾患の素因があり得るが、疾患に罹患しているとはまだ診断されていな
い、被検者に存在する疾患を予防する； （ｉｉ）疾患を阻止、すなわちその発達を抑止する；または （ｉｉｉ）疾患を寛解、すなわち疾患の退行を引き起こすことを含む。

【００１８】 「即時放出」（「ＩＲ」）は、インビトロで迅速に溶け、胃または上部消化管
で完全に溶解および吸収する目的の製剤または投与単位を意味する。慣用的には
、該製剤は、投与後３０分以内に、活性成分の少なくとも９０％を放出する。

【００１９】 「持続放出」（「ＳＲ」）は、約６時間またはそれ以上の期間をかけて、胃お
よび消化管でゆっくりと連続的に溶解および吸収される、本発明の製剤または投
与単位を意味する。好ましい持続放出製剤は、下記したように１回の投与あたり
２個以下の錠剤で、１日２回以下投与するのに適した、血漿中ラノラジン濃度を
示すものである。

【００２０】 血漿中ラノラジン濃度は、最小５人から最大１０人の同じ投与スケジュールに
あるヒトのラノラジンの濃度を分析することにより決定した平均濃度である。ヒ
トのラノラジンの代謝を平均的なヒトより速くまたは遅くし得る、体重、代謝、
または疾患状態の差異により引きこされ得る個体内のラノラジン濃度変動のため
、ラノラジン濃度は平均値であることが重要である。血漿中ラノラジンレベルは
、ヘパリン上に採血した血液から決定する。

【００２１】 本出願に使用した他の用語の定義は以下の通りである： ＡＮＯＶＡ＝分散分析 ＡＴＰ＝アデノシン三リン酸 ＥＣＧ＝心電図 ＥＴＴ＝運動トレッドミル試験 ＰＤＨ＝ピルビン酸デヒドロゲナーゼ Ｃ_ｍａｘ＝最大濃度 Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}＝ＩＲ製剤の投与８時間後および実施例２のＳＲ製剤Ａ〜Ｃの
投与１２時間後における残留濃度 ｔｉｄ＝１日３回 ｂｉｄ＝１日２回 Ｃ_ｘ＝時間ｘにおける濃度 Ｔ_ｍａｘ＝最大濃度までの時間 ＡＵＣ_ｘ＝ｘ時間後または時間間隔における曲線下面積

【００２２】 示した％は特記しない限り重量％である。本発明は、持続放出ラノラジン投与
形、並びに、本発明の持続放出ラノラジン投与形を投与して、血漿中治療レベル
のラノラジンを得る方法に関する。

【００２３】 本発明の持続放出ラノラジン製剤は、好ましくは、胃内部（典型的には約２）
および腸内（典型的には約５．５）のｐＨ範囲の水性媒体におけるラノラジン溶
解速度を制御する、ラノラジンと部分中和ｐＨ依存的結合剤の密接な混合物を含
む、圧縮錠剤形である。

【００２４】 ラノラジンを持続放出するために、１つ以上のｐＨ依存的結合剤を選択して、
ラノラジン製剤の溶出プロファイルを制御し、よって、該製剤は、製剤が胃およ
び消化管を通過するとゆっくりと連続的にラノラジンを放出する。ｐＨ依存的結
合剤（群）の溶解制御能は、持続放出ラノラジン製剤では特に重要である。なぜ
なら、１日２回投与に十分なラノラジンを含む持続放出製剤は、ラノラジンがあ
まりにも急速に放出された場合、望ましくない副作用を引き起こし得るからであ
る（「投与ダンピング」）。

【００２５】 従って、本発明に使用するに適したｐＨ依存的結合剤は、胃内部（ｐＨは約４
．５以下である）における滞留中に、錠剤から薬物が急速に放出するのを阻止し
、下部消化管内（ｐＨは一般に約４．５より高い）において投与形からの治療量
のラノラジンの放出を促進するものである。「腸溶性」結合剤およびコーティン
グ剤として医薬分野で公知の多くの材料は所望のｐＨ溶解特性を有する。これら
は、ビニルポリマーおよびコポリマーのフタル酸誘導体などのフタル酸誘導体、
ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、セルロースアセテート、
ヒドロキシアルキルセルロースアセテート、セルロースエーテル、アルキルセル
ロースアセテート、およびその部分エステル、並びに、低級アルキルアクリル酸
および低級アルキルアクリレートのポリマーおよびコポリマー、およびそのエス
テルを含む。

【００２６】 持続放出製剤を創造するためにラノラジンと共に使用できる好ましいｐＨ依存
的結合剤の材料は、メタクリル酸コポリマーである。メタクリル酸コポリマーは
、メタクリル酸と、中性アクリレートまたはメタクリレートエステル、例えばア
クリル酸エチルまたはメタクリル酸メチルとのコポリマーである。最も好ましい
コポリマーは、ＵＳＰのＣ型メタクリル酸コポリマーである（これは、４６．０
％ないし５０．６％のメタクリル酸単位を有するメタクリル酸とアクリル酸エチ
ルのコポリマーである）。該コポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００
−５５（粉末として）またはＬ３０Ｄ−５５（水中３０％分散液として）として
Ｒｏｅｈｍ Ｐｈａｒｍａから商業的に入手できる。持続放出ラノラジン投与形
で単独でまたは組合せて使用し得る、他のｐＨ依存的結合剤の材料は、ヒドロキ
シプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポ
リビニルピロリドンフタレート等を含む。１つ以上のｐＨ依存的結合剤が、本発
明のラノラジン投与形に、約１から約２０重量％、より好ましくは約５から約１
２重量％、最も好ましくは約１０重量％の範囲の量で存在する。

【００２７】 １またはそれ以上のｐＨ非依存的結合剤を、持続放出ラノラジン経口投与形に
使用してもよい。ｐＨ依存的結合剤および粘度増強剤、例えばヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、中性ポリ（メタ）アクリレートエステル等は、それ自体、同
定したｐＨ依存的結合剤により付与される必要な溶解制御を与えないことを注記
する。ｐＨ非依存的結合剤は、本発明の製剤に、約１から約１０重量％の範囲の
量で、好ましくは約１から約３重量％の範囲の量で、最も好ましくは約２．０重
量％で存在する。

【００２８】 表１に示したように、ラノラジンは、約６．５以上のｐＨを有する水溶液には
比較的不溶性であるが、溶解度はおよそ６以下のｐＨでは劇的に増加し始める。

【００２９】

【表１】 製剤中のｐＨ依存的結合剤含量を増加することにより、胃で見られる典型的なｐ
Ｈである４．５以下において、製剤からのラノラジンの放出速度は減少する。結
合剤により形成される腸溶性コーティングはより溶解度が低く、ラノラジンの溶
解度がより低いｐＨ４．５以上では、相対的放出速度は増加する。ｐＨ依存的結
合剤を適切に選択することにより、低いｐＨでの放出速度に大きく影響を及ぼし
つつ、ｐＨ４．５以上においては製剤からのラノラジン放出速度をより速くする
ことができる。結合剤を部分中和することで、個々のラノラジン顆粒の周囲に形
成されるラテックス様フィルムへの結合剤の変換が促進される。従って、ｐＨ依
存的結合剤の種類および量並びに部分中和組成物の量を選択して、製剤からのラ
ノラジンの溶解速度を緊密に制御する。

【００３０】 本発明の投与形は、低いｐＨ（約４．５以下）で溶解速度がかなり遅くなるよ
うに、持続放出製剤からのラノラジンの放出速度が制御されている、持続放出製
剤を作成するに十分な量のｐＨ依存的結合剤を有するべきである。ＵＳＰ（Ｅｕ
ｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００−５５）Ｃ型のメタクリル酸コポリマーの場合、
適切な量のｐＨ依存的結合剤は、５％ないし１５％である。ｐＨ依存的結合剤は
、典型的には、結合剤のメタクリル酸カルボキシル基の約１から約２０％が中和
されている。しかし、中和程度は約３から約６％であることが好ましい。

【００３１】 持続放出製剤はまた、ラノラジンおよびｐＨ依存的結合剤と密接に混合した医
薬賦形剤を含み得る。医薬的に許容される賦形剤は、例えば、ｐＨ依存的結合剤
またはフィルム形成剤、例えばヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、中性ポリ
（メタ）アクリル酸エステル（例えばＲｏｅｈｍ Ｐｈａｒｍａｌより登録商標
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＮＥとして販売されているメタクリル酸メチル／アク
リル酸エチルコポリマー）、澱粉、ゼラチン、糖、カルボキシメチルセルロース
等を含み得る。他の有用な医薬賦形剤は、希釈剤、例えばラクトース、マンニト
ール、乾燥澱粉、微結晶セルロース等；表面活性化剤、例えばポリオキシエチレ
ンソルビタンエステル、ソルビタンエステル等；および着色剤および芳香剤を含
む。潤滑剤（例えばタルクおよびステアリン酸マグネシウム）および他の錠剤化
補助剤も所望により存在する。

【００３２】 本発明の持続放出ラノラジン製剤は、約５０重量％から約９５重量％以上、よ
り好ましくは約７０重量％から約９０重量％、最も好ましくは約７０から約８０
重量％のラノラジン含量；５％ないし４０％、好ましくは５％ないし２５％、よ
り好ましくは５％ないし１５％のｐＨ依存的結合剤含量を有し；投与形の残りは
、ｐＨ非依存的結合剤、充填剤、および他の任意の賦形剤を含む。

【００３３】 本発明の特に好ましい持続放出ラノラジン製剤は、実質的に以下からなる：

【表２】

【００３４】 本発明の持続放出ラノラジン製剤は、以下のように調製する：ラノラジンおよ
びｐＨ依存的結合剤およびいずれかの任意の賦形剤を密接に混合（乾燥混合）す
る。乾燥混合混合物はその後、混合した粉末へ噴霧する強塩基水溶液の存在下で
造粒する。顆粒を乾燥し、ふるいにかけ、任意の潤滑剤（例えばタルクまたはス
テアリン酸マグネシウム）と混合し、圧縮して錠剤にする。好ましい強塩基の水
溶液は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム、好ま
しくは水酸化ナトリウムの水溶液（所望により２５％までの低級アルコールなど
の水混和性溶媒を含む）である。

【００３５】 得られたラノラジン含有錠剤は、同定、味遮蔽目的で、および嚥下し易さを向
上させるために、所望のフィルム形成剤でコーティングし得る。フィルム形成剤
は、典型的には、錠剤重量の２％ないし４％の範囲の量で存在する。適切なフィ
ルム形成剤は、当分野で公知であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カ
チオン性メタクリル酸コポリマー（ジメチルアミノエチルメタクリレート／メチ
ル−ブチルメタクリレートコポリマー−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｅ−Ｒｏｅｈ
ｍ Ｐｈａｒｍａ）等々を含む。これらのフィルム形成剤は、所望により、着色
剤、可塑剤、および他の補足的な成分を含み得る。

【００３６】 圧縮錠剤は、好ましくは、８Ｋｐ圧縮に耐えるに十分な硬度を有する。錠剤サ
イズは、主に、錠剤中のラノラジンの量に依存する。錠剤は、３００から１１０
０ｍｇのラノラジン遊離塩基を含む。好ましくは、錠剤は、４００〜６００ｍｇ
、６５０〜８５０ｍｇ、および９００〜１１００ｍｇの範囲のラノラジン遊離塩
基の量を含む。

【００３７】 溶解速度に影響を及ぼすために、ラノラジン含有粉末を湿式混合する間の時間
を制御する。好ましくは、全粉末混合時間、すなわち粉末を水酸化ナトリウム溶
液に暴露する間の時間は、１から１０分間、好ましくは２から５分間の範囲であ
る。造粒後、粒子を造粒機から取り出し、乾燥のために約６０℃の流動床乾燥機
に入れる。

【００３８】 驚くべきことに、これらの方法により、より医薬的に一般的なラノラジン二塩
酸塩として、または別の塩またはエステルとしてではなく、ラノラジンをその遊
離塩基として使用した場合、投与後１２時間およびそれ以上まで、より低いピー
クの血漿中ラノラジンレベルで依然として効果的な血漿中ラノラジン濃度を与え
る、持続放出ラノラジン製剤が得られることが判明した。ラノラジン遊離塩基の
使用により、少なくとも１つの利点が得られる：ラノラジン遊離塩基の分子量は
ラノラジン二塩酸塩の僅か８５％であるので、錠剤におけるラノラジンの比率を
増加できる。このように、投与単位の物理的サイズを制限しつつ、有効量のラノ
ラジンの送達が達成される。

【００３９】 本発明の持続放出ラノラジン製剤の別の利点は、それらが溶媒として実質的に
水のみを含む、標準的な医薬的加工技術および装置を使用するプロセスにより調
製されることである。

【００４０】 本発明の持続放出ラノラジン製剤は、不整脈、異型および運動誘発狭心症及び
心筋梗塞を含む、心血管疾患の処置に；心臓麻痺、心筋または骨格筋または脳組
織に対する低酸素または再灌流損傷、および虚血を含む物理的または化学的損傷
を受けた組織の処置に；および間欠性跛行などの末梢動脈疾患に使用できる。持
続放出投与製剤は、哺乳動物の抗狭心症剤として、最も好ましくはヒト抗狭心症
剤として使用することが最も好ましい。

【００４１】 本発明の経口持続放出ラノラジン投与製剤は、２４時間の期間中に、１回、２
回または３回投与して、域値治療レベルより高く、最大耐容レベルより低い、約
５５０ないし７５００ｎｇ塩基／ｍＬの患者の血漿中ラノラジンレベルを維持す
る。これは、約６４４ｎｇ／ｍＬから約８７８２ｎｇ／ｍＬの範囲のラノラジン
２ＨＣｌの量に対応する。さらに、ラノラジン経口投与形の経口摂取の時期は、
確実に、血漿中ラノラジンレベルが約７５００ｎｇ塩基／ｍＬを超えない、好ま
しくは血漿中ラノラジンレベルが約５０００ｎｇ塩基／ｍＬを超えない、最も好
ましくは３８００ｎｇ塩基／ｍＬを超えないように制御すべきである。ピーク血
漿中ラノラジンレベルを約ｎｇ塩基／ｍＬ以下に制限することが有益であり得る
場合もある。同時に、血漿中トラフラノラジンレベルは、好ましくは、約１００
０ｎｇ塩基／ｍＬより下降しないようにすべきであり、場合によっては１７００
ｎｇ塩基／ｍＬより下降しないようにすべきである。

【００４２】 約１０００から約３８００ｎｇ塩基／ｍＬという好ましい血漿中ラノラジンレ
ベルを達成するために、本明細書に記載の経口ラノラジン投与形は、１日１回ま
たは２回投与することが好ましい。投与形を１日２回投与する場合、経口ラノラ
ジン投与形は、約１２時間間隔で投与することが好ましい。

【００４３】 血漿中ラノラジンレベルを制御するように本発明の経口持続放出投与形を製剤
化および投与することに加えて、血漿中ラノラジンレベルのピークとトラフの間
の差異を最小限にすることも重要である。血漿中ラノラジンレベルのピークは、
典型的には、投与形を初回摂取した約３０分後から８時間後以上で達成され、一
方、血漿中ラノラジンレベルのトラフは、ほぼ次に計画した投与形の摂取時に達
成される。本発明の持続放出投与形は、ラノラジンレベルのピークが、ラノラジ
ンレベルのトラフの８倍以下、好ましくはラノラジンのトラフの４倍以下、最も
好ましくはラノラジンレベルのトラフの２倍以下となるように投与することが好
ましい。

【００４４】 本発明の持続放出ラノラジン製剤は、最大１日２回投与できかつ、血漿中ラノ
ラジン濃度の変動を最小限にするという治療利点を与える。製剤は、単独で、ま
たは、治療的に有効な血漿中ラノラジン濃度の迅速な達成が望まれる場合、（少
なくとも最初は）即時放出製剤と組合せて、または可溶性静注製剤および経口投
与形により投与し得る。

【００４５】 以下の実施例は本発明の代表例であるが、特許請求の範囲を制限するものでは
ない。

【００４６】 （実施例） これらの実施例は、ラノラジン投与形の製造法、並びにラノラジン投与の有効
性並びに有効性を評価するため実施した実験を詳述する。これらの実施例全体を
通じて、以下を注記すべきである。

【００４７】 （１）即時放出（ＩＲ）製剤の経口投与量は、二塩酸塩のカプセルまたは錠剤
として投与し、二塩酸塩として表現する。

【００４８】 （２）持続放出（ＳＲ）製剤の経口投与量は、ラノラジンン塩基の錠剤として
投与し、塩基として表現する。

【００４９】 （３）ＩＲおよびＳＲ製剤を同じ試験で比較した場合、投与量は、塩基および
二塩酸塩の両方で表現する。二塩酸塩から塩基への変換係数は０．８５４である
（例えば、４００ｍｇの二塩酸塩×０．８５４＝３４２ｍｇの遊離塩基に相当）
。

【００５０】 （４）全ての血漿中レベルおよび薬物動態パラメータは、遊離塩基レベルとし
て表現する。

【００５１】 （実施例１） 本実施例は、即時放出（ＩＲ）ラノラジン製剤の調製法を記載する。ラノラジ
ン二塩酸塩（４０００ｇ）、微結晶セルロース（６５０ｇ）、ポリビニルピロリ
ドン（１００ｇ）、およびクロスカルメロースナトリウム（１００ｇ）粉末を、
Ｆｉｅｌｄｅｒ ＰＭＡ６５混合−造粒機中で共に密接に混合し、その後、十分
な水を混合しながら加え、顆粒を形成した。顆粒を、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ Ｓｔ
ｒｅａ−５流動床乾燥機中で乾燥し、ステアリン酸マグネシウム（１００ｇ）と
混合した。混合物を硬ゼラチンカプセルに、１カプセルあたり例えば５００ｍｇ
の充填重量となるまで充填し、１カプセルあたり４００ｍｇのラノラジン二塩酸
塩（３４２ｍｇのラノラジン遊離塩基に相当）の投与量を得たが、３０から４０
０ｍｇのラノラジン二塩酸塩の充填重量となるように充填してもよい。

【００５２】 （実施例２） 本実施例は、持続放出（ＳＲ）ラノラジン製剤の調製法を記載する。

【００５３】 ＳＲ製剤Ａで示される、ｐＨ依存的およびｐＨ非依存的結合剤を含む持続放出
（ＳＲ）製剤は、ラノラジン（２５００ｇ）、メタクリル酸コポリマー、Ｃ型（
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５−Ｒｏｅｈｍ Ｐｈａｒｍａ）（
１０００ｇ）、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））（１００ｇ）（
７１０ｇ）を配合することにより調製し、ポリビニルピロリジノン粉末を、Ｆｉ
ｅｌｄｅｒ ＰＭＡ６５混合−造粒機中で共に密接に混合した。混合物を、水酸
化ナトリウム（４０ｇ）水溶液を用いて造粒し、３０％メタクリル酸メチル／ア
クリル酸エチルコポリマー分散水（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ−
Ｒｏｅｈｍ Ｐｈａｒｍａ）（１６６７ｇ）を湿潤塊に加えた。得られた顆粒を
、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ Ｓｔｒｅａ−５流動床乾燥機中で乾燥し、ふるいにかけ
、その後、クロスカルメロースナトリウム（１００ｇ）およびステアリン酸マグ
ネシウム（５０ｇ）と混合した。混合物を、Ｍａｎｅｓｔｙ Ｂ錠剤圧縮機を用
いて、６８４ｍｇの錠剤へと圧縮し、１錠剤あたり３４２ｍｇのラノラジン遊離
塩基の投与量を得た。この製剤はＳＲ製剤Ａと表す。

【００５４】 ＳＲ製剤Ｂは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５を５００ｇに減
らし、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄを４０％メタクリル酸メチル／
アクリル酸エチルコポリマー分散水（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ４０Ｄ
−Ｒｏｅｈｍ Ｐｈａｒｍａ）（２５００ｇ）に置き換えた以外は、ＳＲ製剤Ａ
と同じように調製した。得られた（ＳＲ）製剤は、１錠剤あたり３４２ｍｇのラ
ノラジン遊離塩基を含んだ。

【００５５】 ＳＲ製剤Ｃでは、ラノラジン遊離塩基（３４２ｍｇ）を、微結晶セルロースお
よびポリビニルピロリニノンＫ２５と混合し、水を用いて造粒し、乾燥し、クロ
スカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合した。混合物
を錠剤に圧縮し、腸溶性コーティングでコーティングした。

【００５６】 ｐＨ依存的結合剤のみを含む、ＳＲ製剤Ｄを、ラノラジン（７５００ｇ）、Ｅ
ｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５（１０００ｇ）、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ５−出所）（２００ｇ）
、および微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））（１０６０ｇ）を密接
な混合により配合することにより調製した。混合した粉末を、水酸化ナトリウム
（４０ｇ）水（１９００から２５００ｇ）溶液を用いて造粒した。顆粒を乾燥し
、ふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウム（２００ｇ）と混合し、例えば６６
７ｍｇの重量の錠剤に圧縮し、１錠剤あたり５００ｍｇの用量のラノラジン遊離
塩基を得た。錠剤を、ＯＰＡＤＲＹフィルムコーティング溶液を用い、重量が２
〜４％増加するまで２４インチのＡｃｃｅｌａｃｏｔａ（商標名）円柱状パンコ
ーター内で噴霧コーティングする。種々の色のＯＰＡＤＲＹフィルムコーティン
グ溶液は、ペンシルベニア州ウェストポイントのＣｏｌｏｒｃｏｎから入手でき
る。

【００５７】 ＳＲ製剤Ｄを調製する段階的な手順は以下の通りである。

【００５８】 ａ）ラノラジン、微結晶セルロース、メタクリル酸コポリマー（Ｃ型）、およ
びヒドロキシプロピルメチルセルロースを一緒に、適切な混合機を使用して混合
する。

【００５９】 ｂ）水酸化ナトリウムを精製水に溶かす。

【００６０】 ｃ）適切な造粒装置を使用して、水酸化ナトリウム溶液を、ゆっくりと、常に
混合しながら混合物に加える。必要であれば更に分取した水を加える。

【００６１】 ｄ）混合を続け、追加の塊を形成する。必要であれば更に分取した水を加える
。

【００６２】 ｅ）流動床乾燥機で乾式造粒する。

【００６３】 ｆ）適切な圧搾機により乾燥顆粒をふるいにかける。

【００６４】 ｇ）ステアリン酸マグネシウムをふるにかけた顆粒に加え、共に混合する。

【００６５】 ｈ）必要であれば、チルソネータに造粒した材料を通す。

【００６６】 ｉ）適切なサイズの道具を使用し、顆粒を錠剤に圧縮する。

【００６７】 ｊ）水にＯＰＡＤＲＹ粉末を分散し、適切なサイズのコーティング装置を使用
して、２〜４重量％の典型的なレベルまでフィルムコーティングする。

【００６８】 ｋ）０．００２〜０．００３重量％の典型的なレベルを使用してカルナバ・ワ
ックスで研磨する。

【００６９】 （実施例３） 本実施例は、ラノラジンは、実施例１のＩＲ製剤として投与した場合、抗狭心
症剤および抗虚血剤としては無効であることを実証した、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏ
ｎ ９０：７２６〜７３４（１９９４）に発表した研究を要約する。

【００７０】 安定狭心症の患者が本試験に参加した。患者の使用した全ての以前の抗狭心症
薬物を、医療監督下で中止した。３９０名の患者が、１８日間まで単純盲検プラ
セボを受け、３１８名が中程度の重度の狭心症のために運動を停止し、心筋虚血
の徴候を示し（≧１ｍｍのＳＴ区分下降）、４つの試験群の１つに無作為に割り
当てられ、ラノラジン・２ＨＣｌ ３０ｍｇ１日３回（ｎ＝８１）；ラノラジン
・２ＨＣｌ ６０ｍｇ１日３回（ｎ＝８１）；ラノラジン・２ＨＣｌ １２０ｍ
ｇ１日３回（ｎ＝７８）；およびプラセボ１日３回（ｎ＝７９）を投与した。３
０ｍｇ、６０ｍｇおよび１２０ｍｇの投与量を１日３回投与した後、投与１時間
後のラノラジン遊離塩基の血漿中濃度の平均ピークは、それぞれ９４、２１９お
よび５１０ｎｇ／ｍＬであり、投与８時間後の血漿中濃度の平均トラフは、それ
ぞれ１８、３７および９０ｎｇ／ｍＬであった。

【００７１】 ４週間の二重盲検相の後、症状限界性負荷試験を、試験医薬を投与した１時間
後（ピーク試験）および８時間後（トラフ試験）に繰り返した。基線における全
運動持続時間（±ＳＥＭ）は、プラセボ群では５．９±０．２分、ラノラジン３
０、６０および１２０ｍｇの群ではそれぞれ、６．４±０．３、５．９±０．３
、および６．６±０．２分であった（Ｐ＝ＮＳ）。基線値と比較した、二重盲検
療法の４週間後、医薬を投与した１時間後（ピーク効果）、全運動持続期間（±
ＳＥＭ）は、プラセボ群で０．４５±０．２分増加し、ラノラジン３０、６０お
よび１２０ｍｇの群でそれぞれ０．３±０．２、０．６±０．２、および０．５
±０．２分増加した（プラセボ対ラノラジン、Ｐ＝ＮＳ）。基線での１ｍｍＳＴ
区分下降までの時間は、４つの群で類似し、各群での４週間の療法後、医薬の投
与１時間後に類似の程度で有意に増加した。類似の変化が狭心症の発症までの時
間に見られた。投与８時間後（トラフ効果）、全運動時間または任意の他の運動
変数における差異は、プラセボとラノラジン群の間に観察されなかった。基線値
と比較して、１週間あたりの狭心症発作の回数およびホルターモニタリング中４
８時間あたりの虚血発症発現の回数および持続時間は、プラセボおよびラノラジ
ン群において類似の程度で有意に減少した。

【００７２】 これらの結果により、ラノラジン・２ＨＣｌ３０、６０および１２０ｍｇの１
日３回の治療はプラセボに対し優れてはいないことが示された。研究によりまた
、狭心症患者の日常生活における、心筋虚血または運動能力または狭心症発作に
対する、類似の用量のラノラジンの有益な効果は示されなかった。

【００７３】 （実施例４） 本実施例では、狭心症患者の大きな群における高い血漿中ラノラジンレベルの
安全性および抗虚血効果を評価し、１日２回および１日３回の処方計画による定
常状態投与中の、任意の効果の持続時間を評価した。本実施例では、従来の抗狭
心症薬に応答性の慢性な安定狭心症患者を、３つのラノラジン・２ＨＣｌ投与処
方：１日３回２６７ｍｇ、１日２回４００ｍｇ、および１日３回４００ｍｇの実
施例１のＩＲ製剤で処置した。血漿中ピークおよびトラフレベルにおける、運動
試験パラメータおよびラノラジン遊離塩基濃度を決定した。

【００７４】 方法 試験は、４つの処置（プラセボ、ラノラジン・２ＨＣｌ ４００ｍｇ１日２回
、ラノラジン・２ＨＣｌ ２６７ｍｇ１日２回、およびラノラジン・２ＨＣｌ
４００ｍｇ１日３回）による二重盲検プラセボ対照無作為処置相、４つの処置順
序、および、既知の抗狭心症療法に応答性であり、安定な運動時間を有する、予
め認定された患者に対する期間の延長されたラテン方格デザインにおける５つの
二重盲検処置期間を含んだ。

【００７５】 従来の抗狭心症療法に応答する、少なくとも３ヶ月続いている、慢性安定狭心
症のヒト患者を、候補と考えた。さらに、患者は、運動負荷試験中の３回の連続
拍動中に持続する≧１ｍｍの水平または下り勾配ＳＴ区分下降に基づいた運動誘
発虚血という心電図（ＥＣＧ）徴候、および、ＳＴ区分変化の解釈に干渉しない
ＥＣＧパターンを有さなければならない。後者の基準は特に、左心室肥大症、早
期興奮、伝導異常、またはペースメーカーリズムを有する患者は除外した。他の
除外基準は、以前３ヶ月以内の不安定狭心症または心筋梗塞、ニューヨーク心臓
協会の分類ＩＩＩまたはＩＶとして定義された心不全、回復されていない有意な
弁または先天性心疾患、ジゴキシンまたは長時間作用型硝酸療法の必要性、不安
定糖尿病、または追跡評価を混乱させる他の重度の容態を含んだ。

【００７６】 これらの即時放出ラノラジン・２ＨＣｌ投与処方（２６７ｍｇ１日３回、４０
０ｍｇ１日２回、４００ｍｇ１日３回）およびプラセボを、処置相中に投与した
。患者は、２６７ｍｇまたは４００ｍｇのラノラジン二塩酸塩またはプラセボを
含むカプセルを、ＡＭ８：００、ＰＭ４：００、ＰＭ８：００およびＡＭ１２：
００に服用した。全てのカプセルの外見は同一であった。患者を、４つの処置順
序の１つに無作為に割り当て、患者の２５％を各々の順序に割り当てた。各処置
は１週間投与し、１回の処置は第五の１週間中繰り返した。

【００７７】 その通常の抗狭心症医薬を受けている患者を認定するために、Ｓｈｅｆｆｉｅ
ｌｄの改変Ｂｒｕｃｅプロトコールを使用してスクリーニング運動負荷トレッド
ミル試験（ＥＴＴ−１）を経た。狭心症発症までの時間が≧３分であるが≦１３
分である場合、抗狭心症薬物を中止し、単純盲検プラセボを用いた処置を開始し
た。１から２週間後、患者を別のＥＴＴ（ＥＴＴ−２）に戻した。狭心症発症ま
での時間がＥＴＴ−１と比べて１分間だけ減少した場合、患者は、最初の認定Ｅ
ＴＴを完了したと考えた。狭心症発症までの時間の減少が≧１分でない場合、第
二の抗狭心症薬物を中止し得、上記の順序を繰り返した。必要であれば、第三の
抗狭心症薬物を、患者を認定するために、この手順に従って中止できる。長時間
作用型硝酸塩を常に最初に中止し；ベータ−遮断薬；およびカルシウムアンタゴ
ニストを、任意の順序で、長時間作用型硝酸塩を受けていない患者から中止でき
る。患者が最初の認定ＥＴＴ（ＥＴＴ−２）を達成した後、狭心症発症までの時
間が、ＥＴＴ−２中に観察された時間の±１５％以内でなければならない、第二
の認定ＥＴＴ（ＥＴＴ−３）を実施した。さらに、各認定ＥＴＴは、虚血のＥＣ
Ｇ兆候を有さなければならない（３回の連続拍動中に≧１ｍｍの水平または下り
勾配ＳＴ区分下降）。これらの基準を満たす患者を試験に使用した。

【００７８】 各１週間の期間後、軽い朝食の少なくとも１時間後、ＥＴＴのために、患者を
朝に運動実験室に戻した。これはトラフＥＴＴと称し；トラフＥＴＴは、各患者
について１日の同じ時間に実施した。トラフＥＴＴを完了した後、患者は、その
週に使用したブリスターパックから、次に計画された盲検医薬投与量を受けた。
別のＥＴＴを、投与した用量の１時間後に実施した。これをピークＥＴＴと称し
た。血液試料を、トラフ（投与の約８時間後）およびピーク（投与の１時間後）
に得た。他の標準的な実験室試験を試験全体を通じて規則的にモニタリングした
。

【００７９】 血圧（血圧計バンドによる）および心拍数を、全てのＥＴＴの前、ＥＴＴの最
中、試験の各段階の最後の分の間、狭心症発症時、最大運動の時点、および回復
中にモニタリングした（４分間の間は１分毎に、その後、数値が基線に戻るまで
５分毎に）。心拍数も連続的にモニタリングし、標準的な１２−リードＥＣＧ記
録を、患者がトレッドミルに起立したままで運動直前に、各段階の運動の終了時
に、最大耐容運動負荷量で、および運動終了時に実施した。

【００８０】 ピークおよびトラフにおける全患者のプラセボおよび異なるラノラジン投与処
方（ラノラジン−プラセボ）中の目的の３つの運動変数に関する平均トレッドミ
ル運動時間を、以下の表２に要約する。

【００８１】

【表３】 血漿中ラノラジンピーク濃度において、全てのＥＴＴ虚血パラメータは、プラ
セボより延長し、最も顕著には、１ｍｍＳＴ区分下降発症時までの時間が延長し
た。全患者解析において、プラセボに対する狭心症発症までの時間の増加は、３
つの各ラノラジン投与処方および全ての処方計画を合わせたものについて、０．
３２から０．３９分（ｐ≦０．０１）の範囲であり、１ｍｍＳＴ区分下降開始ま
での時間は、０．２８から０．４１分（ｐ≦０．０２）の範囲であった。また、
運動の全持続時間は、全ての処方計画を合わせたものでは有意に増加し、類似の
方向および大きさという傾向が、各投与処方について認められた。プロトコール
毎の解析において、３つの各ＥＴＴパラメータは、全てのラノラジン投与処方を
合わせたものについて延長した（ｐ≦０．０１）。全ての個々のラノラジン投与
処方により、１ｍｍＳＴ区分下降までの時間は有意に延長し、類似の方向および
比率という重要でない傾向が、狭心症発症までの時間および運動持続時間につい
て見られた。一般に、プロトコール毎の解析の結果は、効果の大きさを除き、単
独療法において幾分高いようであった。

【００８２】 血漿中トラフ濃度では、ラノラジンは、ＥＴＴパラメータに対してより少ない
作用を示した。全患者およびプロトコール毎の解析の結果は比較的一貫し、運動
時間の増加傾向を実証する。全患者解析で合わせた全てのラノラジン処方計画に
ついての１ｍｍＳＴ区分下降までの時間のみが、統計学的有意を達成した。

【００８３】 ラノラジン単独療法で観察された運動パラメータのより顕著な増加に鑑みて、
異なる併用抗狭心症医薬を受けている患者間のラノラジンに対する応答を解析し
た。運動時間を向上する作用が最も明らかな場合に、ピークラノラジンデータに
、これらの後知恵解析を実施した。長時間作用型硝酸塩を、最初に、単純盲検認
定相中に中止したので、どの患者も長時間作用型硝酸塩を受ける二重盲検処置に
移行しなかった。ピーク効力データをもつ患者の中で、３４％（３１２名中１０
７名）の患者が、二重盲検処置中にベータ−遮断薬を受け、２４％（３１２名中
７５名）がカルシウムアンタゴニストを受けた。

【００８４】 運動試験パラメータは、患者がベータ−遮断薬を受けているか否かに関わらず
、ラノラジンピーク濃度において向上した（ラノラジン−プラセボ）。これらの
向上は、ベータ−遮断薬を受けた１０７名の患者に比べて、ベータ−遮断薬を受
けていない２０５名の患者で僅かにより高かった。ベータ−遮断薬を受けている
患者と、それらを受けていない患者の間の差異は、どの運動パラメータについて
も統計学的有意を達成しなかった。ベータ−遮断薬を受けていない患者において
、全運動パラメータが、各３つのラノラジン処方計画、およびまた全てのラノラ
ジン処方計画を合わせたものにおいて有意に向上した。類似の傾向が、ベータ−
遮断薬を受けている少数の患者にも観察された。カルシウムアンタゴニストを受
けていない患者と比べて、カルシウムアンタゴニストを服用している患者の運動
データの解析により、類似の知見が得られた。

【００８５】 以下の表３は、性別の全患者および各投与処方についての、ラノラジン二塩酸
塩基に基づいた、血漿中ラノラジン濃度の平均ピークおよびトラフを要約する。

【００８６】

【表４】 血漿中平均ピーク濃度は、１３４６から２１２８ｎｇ／ｍＬのラノラジン遊離
塩基の範囲であった。４００ｍｇ１日３回の投与処方は、最も高い血漿中ラノラ
ジン濃度に結びついた。平均血漿中ラノラジントラフ濃度は、２３５から５１４
ｎｇ／ｍＬの範囲であった。平均血漿中ラノラジンピーク濃度は、男性よりも女
性において幾分高かったが、トラフで明白な血漿中濃度には、性別による差異は
全くなかった。

【００８７】 血漿中ラノラジンピーク濃度では、二重積において、ラノラジン投与処方のい
ずれかとプラセボの間には統計学的な有意差はなかった。同様に、血漿中ラノラ
ジントラフ濃度では、静止または最大運動二重積において、プロトコール毎の分
析において、３つのラノラジン投与処方とプラセボの間には統計学的な有意差は
なかった。

【００８８】 この試験の結果により、ラノラジンは、慢性安定狭心症患者における、効果的
な抗狭心症および抗虚血化合物であることが示唆される。血漿中ピーク濃度では
、使用した３つのラノラジン投与処方は、狭心症発症までの時間および運動持続
時間、並びに、１ｍｍＳＴ区分下降までの時間を、プラセボで観察された時間よ
りも平均で約０．３３分延長した。運動パラメータの向上が、本試験において、
併用抗狭心症療法（例えばベータ−遮断薬およびカルシウムアンタゴニスト）を
受けている患者だけでなく、ラノラジン単独療法のみを受けている亜群にも観察
された。後者の患者では、処置効果は、幾分程度がより大きいようであった。こ
れにより、ラノラジンはまた、慢性安定狭心症患者における単独療法にも有用で
あり得ることが示唆される。

【００８９】 血行力学的知見により、血漿中ラノラジンピーク濃度における運動パラメータ
の向上は、血圧または心拍数の変化を結びつかなかったことが示される。それ故
、非血行力学的なラノラジンの作用機序は、現在臨床使用されている他の抗狭心
症薬のそれとは異なる。

【００９０】 最も重要なことには、我々は、試験した即時放出ラノラジン調製物の抗狭心症
効果および抗虚血効果は、投与間隔全体を通じて持続しないことを記録した。虚
血型ＳＴ区分下降の開始までの時間は有意に延長し、類似の方向の傾向が他のＥ
ＴＴパラメータについても認められたが、効果は、血漿中ラノラジントラフ濃度
で最小であった。血漿中平均ラノラジン遊離塩基ピーク濃度は、１３４６から２
１２８ｎｇ／ｍＬの範囲であり、一方、平均血漿中トラフ濃度は、２３５から５
１４ｎｇ／ｍＬの範囲であった。ピークで観察されたより高い平均血漿中ラノラ
ジン濃度は、臨床的に意味ある抗狭心症効果および抗虚血効果に結びつき、一方
、トラフで得られた濃度には結びつかなかったのは明白と思われる。

【００９１】 本実験の結果に基づいて、ＥＴＴ中に検出された抗虚血活性に関する域値血漿
中ラノラジン遊離塩基濃度は、約５５０ｎｇ／ｍＬより上であるらしい。さらに
、血漿中ラノラジン濃度は、投与間隔全体を通じて運動中の抗狭心症および抗虚
血活性を確保するために、この間隔全体を通じて域値またはそれ以上に維持しし
なければならないようである。

【００９２】 ラノラジンは、本試験で達成された血漿中濃度で十分な耐容性を示した。副作
用の発生率は、ラノラジン投与処方およびプラセボ間で異ならず、ＥＣＧ間隔ま
たは複合体形態において、薬物に関連した変化はなかった。さらに、血中グルコ
ース濃度、脂質値または肝臓機能試験の臨床的に有意な変化はなく、これにより
、ラノラジンの代謝効果は、全身グルコース調節または脂質代謝にまで及ばない
ことが示唆される。

【００９３】 ラノラジンは、慢性安定狭心症患者において、心拍数および血圧に検出可能な
作用を及ぼすことなく、運動パラメータを向上する。これらの抗狭心症効果およ
び抗虚血効果を検出するためには、約５５０ｎｇ／ｍＬ以上の域値血漿中ラノラ
ジン濃度を得なければならないようである。ラノラジンは、広範囲の血漿中濃度
で十分な耐容性を示す。虚血管理におけるこの新規な代謝概念を完全に評価する
ために、より大量の持続放出調製物を使用したさらなる試験が保証される。

【００９４】 （実施例５） Ｉ．インビトロでのＩＲ製剤とＳＲ製剤の比較 実施例１に従って調製したＩＲ製剤および実施例２Ａ〜２Ｃに従って調製した
ＳＲ製剤を、胃での溶解をシミュレートするために溶解液として０．１Ｍ塩酸９
００ｍＬを使用し、ＵＳＰ装置２溶解テスター中で試験した。

【００９５】

【表５】 表の結果は、ＩＲ製剤はほんの０．５時間で完全に溶けるが（即時放出製剤で
期待されるように）、一方、ＳＲ製剤Ａ、ＢおよびＣは、持続放出製剤で望まし
いように、低いｐＨでより長時間の溶解を示すことが示される。

【００９６】 ＩＩ．インビボでのＩＲ製剤とＳＲ製剤Ａ、Ｂ、およびＣの比較 実施例１に従って調製したＩＲ製剤の１回投与量および実施例２に従って調製
したＳＲ製剤ＡおよびＢを、１１人の健康なボランティアに投与し、ラノラジン
遊離塩基のその血漿中濃度を、投与の０、２０、４０、６０、９０および１２０
分後、１時間毎に６時間まで、１時間に２回１８時間まで、および２４時間後に
測定した（ＳＲ製剤のみ）。結果を以下の表５に示す。

【００９７】

【表６】 表５から、本発明のＳＲ製剤Ａ、ＢおよびＣは、ラノラジンの１日２回投与に
適した溶解特性を示すことが明らかである。

【００９８】 （実施例６） 本実施例は、実施例２Ｄのラノラジン塩基ＳＲ製剤の単回経口投与量の安全性
および薬物動態プロファイルを評価する、単一漸増投与量のクロスオーバーデザ
イン試験を詳述する。ヒト被検者を３つの群に分けた。１群は、５００、７５０
および１０００ｍｇのラノラジンＳＲを受けた。２群は、１２５０および１７５
０ｍｇのラノラジンＳＲを受けた。３群は、１５００および２０００ｍｇのラノ
ラジンＳＲを受けた。各群はまた、無作為プラセボ相も有した。ラノラジンＳＲ
の単回経口投与量後の、平均薬物動態パラメータを以下の表６に詳述する。

【００９９】

【表７】 表６に報告した薬物動態結果により、ラノラジンは、ＳＲ製剤からゆっくりと
放出され、結果的にラノラジンの吸収は溶解度律速であったことが示される。こ
れにより、全投与レベルで観察される血漿中薬物濃度−時間プロファイルは延長
し、血漿中ピークレベルは投与４から６時間後である。５００から２０００ｍｇ
の投与量範囲におよび、平均Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_{０〜３０ｈｒ}は、ほぼ投与量
に比例して増加したが、２群内では比例から幾分逸脱しているようであった。

【０１００】 （実施例７） 本実施例は、１日２回投与を評価するための、二重盲検でプラセボ対照の複数
の漸増投与量のクロスオーバーデザインされたボランティア試験を詳述する。６
人の被検者が、５００、７５０、および１０００ｍｇで１日２回、実施例２Ｄに
従って調製したラノラジンＳＲ製剤の投与を４日間受け、続いて５日目に朝の投
与量を受けた。薬物動態結果を以下の表７に報告する。

【０１０１】

【表８】 表７によると、ラノラジンはＳＲ製剤からゆっくりと放出され、従って薬物動
態が溶解度律速であった。これにより、結果として全投与レベルにおいて血漿中
薬物濃度−時間プロファイルは延長することになり、ピーク血漿レベルは投与後
２から４時間に観察された。

【０１０２】 これらの結果により、有用な血漿中ラノラジンレベルは、ヒトにおいて、１日
２回の計画で、このＳＲ製剤を投与することにより達成できることが示される。

【０１０３】 （実施例８） 本実施例は、実施例２Ｄのようなラセミラノラジン遊離塩基製剤を投与するこ
との安全性および耐容性を評価した。ラセミラノラジンおよびそのエナンチオマ
ーである（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒド
ロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル］−１−ピペラジンアセト
アミド、（Ｓ）−（−）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒド
ロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル］−１−ピペラジンアセト
アミドの、ヒト血漿中での個々および平均の濃度も決定した。

【０１０４】 試験は、持続放出ラノラジン投与形の漸増投与量を用いて実施した。投与期間
の前、および期間中の合間、および投与期間後に、血液試料をラノラジンアッセ
イのために採取し、血圧、心拍数、ＥＣＧおよび症状を全体に渡ってモニタリン
グした。データ要約は、次の相の試験に進行する前に各相後に再検討した。

【０１０５】 全員が１８ないし４０歳の健康な男性ボランティアである８人の被検者が参加
し、全員が試験を完了し、薬物動態および安全性解析に利用可能であった。被検
者の各々に、５００ｍｇおよび７５０ｍｇの錠剤を含む様々なタイプの持続放出
錠剤形態のラノラジン遊離塩基の投与量、または１５００および２０００ｍｇの
単位経口投与量を作成するのに必要な、適合したプラセボ（２×７５０ｍｇサイ
ズと１×５００ｍｇサイズ）を投与した。

【０１０６】 各相において、４日間１日２回の単回投与量と、５日目に単回投与量。５日目
に各ボランティアは、仰臥位および立位血圧（ＢＰ）および心拍数、ＥＣＧデー
タ、副作用、臨床化学反応および血液学的結果、検尿結果を含む、全体的な薬物
動態プロファイルを受けた。

【０１０７】 定常状態を、分散分析により、および、時間に対する係数が０と有意に異なる
かどうか（ｐ＜０．０５として規定）を試験することにより、Ｃ_４８ｈ、Ｃ_{７２ ｈ} およびＣ_９６ｈおよびｌｏｇ変換データを使用して、各投与レベルで試験した
。これらの試験は、ＡＮＯＶＡモデル由来の可変性の推定値により、両側ｔ検定
を使用して実施した。定常状態も、混合効果ＡＮＯＶＡモデルおよび非変換およ
びｌｏｇ変換データを使用して、Ｃ_４８ｈ、Ｃ_７２ｈおよびＣ_９６ｈについての
平均を比較することにより評価した。血行力学的パラメータでは、１日目の前投
与処置平均および５日目のデータを、混合効果ＡＮＯＶＡモデル由来のばらつき
の推定値を使用して、両側ｔ検定を介して処置間で比較した。処置を比較するた
めに、９０および９５％信頼区間を計算した。複数の比較について調整はしなか
った。

【０１０８】 ラノラジン遊離塩基の５日目の平均および標準偏差の薬物動態パラメータを以
下の表８に詳述し、平均血漿プロファイルを図に示す。血漿中ラノラジン遊離塩
基の定常状態レベルは、４日目までに得られるようであった。投与間隔内で、最
大レベルまでゆっくりと上昇し、ｔ_ｍａｘ値は投与１から６時間後の範囲であっ
た。その後レベルはゆっくりと下降し、投与間隔におよび血漿中レベルの小さな
程度の変動が生じた。このＳＲ製剤での複数回の投与後に、ラノラジンの（＋）
Ｒおよび（−）Ｓエナンチオマーの薬物動態パラメータの差異はないようであっ
た。

【０１０９】

【表９】 幾人かの被検者はあまりの症候性ため、通常投与後２〜６時間の、ラノラジン
１５００ｍｇ（ｎ＝３が８つ）および２０００ｍｇ（ｎ＝２が８つ）に対するＢ
Ｐ測定を完了できなかった。統計学的に有意な起立収縮期血圧の低下が、５日目
に、１５００ｍｇ（−９．８ｍｍＨｇ；投与４時間後）および２０００ｍｇ（−
８．４ｍｍＨｇ；投与６時間後）で認められた。副作用のパターンはラノラジン
およびプラセボで類似していたが、頭痛、めまい、および鼻づまりが、ラノラジ
ンでより頻繁に見られるようであった。

【０１１０】 （実施例９） 安定狭心症におけるラノラジンの単独療法評価（ＭＡＲＩＳＡ） ＭＡＲＩＳＡは、安定狭心症における持続放出ラノラジン（ＳＲ）の最初の試
験である。

【０１１１】 背景：ラノラジン（Ｒａｎ）は、脂肪酸酸化の部分的阻害剤（ｐＦＯＸ阻害剤
）である。ＡＴＰ生成を、脂肪酸酸化から炭水化物酸化にシフトすることにより
、Ｒａｎは、心臓の仕事量を減少することなく酸素要求量を減少し、解糖のピル
ビン酸酸化への共役を維持し、これは乳酸の蓄積を最小限にする。３つの初期の
プラセボ対照安定狭心症試験では、単独または他の抗狭心症薬と組合わせた≧２
４０ｍｇでの経口Ｒａｎ（即時放出）は、休止時または運動時心拍数の変化また
は休止時または運動時血圧の減少を伴うことなく運動時間を増加する。これらの
初期の試験では、運動時間の統計学的に有意な増加が、血漿中Ｒａｎピークレベ
ル（投与１〜３時間後）付近でのみ生じた。この調査は、持続放出（ＳＲ）製剤
を評価して、製剤が、１日２回の投与で治療範囲に血漿中レベルを維持できるか
どうかを決定する。

【０１１２】 方法：再現性の狭心症限界性運動持続時間および≧１ｍｍのＳＴ下降を有する
他の抗狭心症薬物から抽出した患者を、Ｒａｎ（５００ｍｇ１日２回、１０００
ｍｇ１日２回および１５００ｍｇ１日２回）および相当するプラセボ（Ｐｂｏ）
に、二重盲検で４期間のラテン方格クロスオーバーデザインに無作為に割り当て
た。改変Ｂｒｕｃｅプロトコールを用いた運動試験を、トラフ（投与１２時間後
）およびピーク（投与４時間後）の両方で実施した。結果：米国、チェコ共和国
、ポーランドおよびカナダの４９のセンターが１９１人の患者を無作為に割り当
てた。１６８人が、全４つの二重盲検処置期間を完了し；他の７人が４期間のう
ち３つを完了した。これらの１７５人の患者を、以下の表９および図１〜３に示
した、一次効力解析に含めた。

【０１１３】

【表１０】 結果：Ｒａｎは、プラセボと比べて、運動持続時間を改善した。血漿中ピーク
およびトラフ濃度を、以下の表１０に記録する。Ｒａｎは、休止時または運動時
血圧または心拍数に関しては、Ｐｂｏに対し臨床的に意味ある効果を全く示さな
かった。

【０１１４】

【表１１】 表１０から、約８５０ｎｇ／ｍＬまたはそれ以上および少なくとも４０００ｎ
ｇ／ｍＬまでの血漿中Ｒａｎ濃度レベルが有益な結果を与えるようである。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、実施例９に報告のように、１日２回のプラセボまたは種々の量のラノ
ラジン持続製剤で処置されたヒト患者の、症状限界性運動持続期間のプロットで
ある。

【図２】 図２は、実施例９に報告のように、１日２回のプラセボまたは種々の量のラノ
ラジン持続放出投与製剤を投与されたヒト患者における、狭心症までの運動時間
のプロットである。

【図３】 図３は、実施例９に報告のように、１日２回のプラセボまたは種々の量のラノ
ラジン持続放出投与製剤を投与されたヒト患者における、１ｍｍＳＴ下降となる
までの運動時間のプロットである。

【手続補正書】

【提出日】平成１５年１月８日（２００３．１．８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA36 AA67 BB01 CC11 CC13 FF31 FF68 4C086 AA01 AA02 BC50 MA01 MA35 MA37 MA52 NA10 NA12 ZA36 ZA38 ZA40

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 １回の投与あたり２個以下の錠剤で、少なくとも５０重量％
   のラノラジンを含む持続放出医薬投与形をヒト患者に投与して、ここでの該投与
   量は、２４時間におよび１回、２回および３回から選択した頻度で投与する、ヒ
   ト患者の血漿中ラノラジンレベルを少なくとも２４時間最小８５０ｎｇ塩基／ｍ
   Ｌに維持することにより、不整脈、異型および運動誘発狭心症、および心筋梗塞
   から選択した心血管疾患に罹患しているヒト患者を処置する方法。
2. 【請求項２】 血漿中ラノラジン最大レベルは約４０００ｎｇ塩基／ｍＬで
   ある、請求項１の方法。
3. 【請求項３】 医薬投与形は、ヒト患者に、２４時間におよび１回および２
   回から選択した頻度で投与する、請求項１の方法。
4. 【請求項４】 医薬投与形は、ヒト患者に、２４時間におよび２回投与量で
   投与し、各投与量は２個の錠剤からなる、請求項１の方法。
5. 【請求項５】 医薬投与形は、約５０重量％から約９５重量％のラノラジン
   を含む、請求項１の方法。
6. 【請求項６】 医薬投与形は、約７０重量％から約８０重量％のラノラジン
   を含む、請求項１の方法。
7. 【請求項７】 ピーク対トラフのヒト患者血漿中ラノラジンレベルは、２４
   時間におよび４：１未満である、請求項１の方法。
8. 【請求項８】 ピーク対トラフのヒト患者血漿中ラノラジンレベルは、２４
   時間におよび３：１未満である、請求項１の方法。
9. 【請求項９】 ピーク対トラフのヒト患者血漿中ラノラジンレベルは、２４
   時間におよび２：１未満である、請求項１の方法。
10. 【請求項１０】 投与量は、約５００から１５００ｍｇのラノラジンを含む
    、請求項１の方法。