HU193932B - Process for producing peroral antidiabetics in form of galenic pharmaceutical compositions - Google Patents
Process for producing peroral antidiabetics in form of galenic pharmaceutical compositions Download PDFInfo
- Publication number
- HU193932B HU193932B HU842206A HU220684A HU193932B HU 193932 B HU193932 B HU 193932B HU 842206 A HU842206 A HU 842206A HU 220684 A HU220684 A HU 220684A HU 193932 B HU193932 B HU 193932B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- active ingredient
- solution
- gliquidone
- benzoic acid
- dissolution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- -1 glycerol-polyethylene Chemical group 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Polymers FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KRIUSKSGYZBPBM-UHFFFAOYSA-N 4-[1-amino-1-oxo-3-(2-piperidin-1-ylphenyl)hexan-2-yl]benzoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(N2CCCCC2)C=1C(CCC)C(C(N)=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KRIUSKSGYZBPBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KLYSDWDGUUKBSX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-oxo-2-[[phenyl-(2-piperidin-1-ylphenyl)methyl]amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CC(=O)NC(C=1C(=CC=CC=1)N1CCCCC1)C1=CC=CC=C1 KLYSDWDGUUKBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 abstract description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 abstract description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 36
- LLJFMFZYVVLQKT-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-[4-[2-(7-methoxy-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2-isoquinolinyl)ethyl]phenyl]sulfonylurea Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C(C2=O)(C)C)C=1C(=O)N2CCC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 LLJFMFZYVVLQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229960003468 gliquidone Drugs 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 20
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 20
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 14
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 14
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 7
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 7
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 7
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 7
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 7
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 6
- BWKIBIZZLRPKFY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2SN=NC2=C1 BWKIBIZZLRPKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 3
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 3
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001764 glibornuride Drugs 0.000 description 1
- RMTYNAPTNBJHQI-LLDVTBCESA-N glibornuride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)N[C@H]1[C@H](C2(C)C)CC[C@@]2(C)[C@H]1O RMTYNAPTNBJHQI-LLDVTBCESA-N 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003236 glisoxepide Drugs 0.000 description 1
- ZKUDBRCEOBOWLF-UHFFFAOYSA-N glisoxepide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)NN2CCCCCC2)=N1 ZKUDBRCEOBOWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L magnesium (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol octadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány új, orálisan szedhető antidiabetikus hatású galenikus gyógyszerkészítményekre, és ezek előállítására vonatkozik.
Az orálisan szedhető antidiabetikumok hatóanyagként szulfonil-karbamidszármazékokat, így a gliquidont, vagy szubsztituált fenil-karbonsavszármazékokat tartalmaznak. További előnyös szulfonil-karbamid hatóanyagtartalmú gyógyszerkészítmények többek között a glibenclamid, glibornurid, glisoxepid, glipizid és a gliclazid. A gliquidon esetében a hatóanyag a vércukorszint csökkentő hatású 1 -ciklohexil-3- [ [p- [2- (3,4-dihidro-7-metoxi-4,4-dimetil-1,3-dioxo-2- (1H) -izokinolil) -etil ] -fenil] -szulfonil] -karbamid. További antidiabetikus hatású vegyületekként szerepelhetnek az (I) általános képletü 4-[2-(aroil-amino) -etil] -benzoesavszármazékok — a képletben R, haiogénatomot, előnyösen klóratomot jelent, és R2 1—3 szénatomos alkoxicsoportot, vagy piperidin-1-ilcsoportot, vagy oktametilén-iminocsoportot jelent — és a (II) általános képletü szubsztituált 4- (aralkil-amino-karbonil-metil)-benzoesavszármazékok, a képletben R3 1—4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen n-propilcsoportot, vagy fenilcsoportot jelent, R4 piperidin-1 -il-, pirrolidin-1 -ilvagy hexametilén-iminocsoportot jelent, és R5 hidrogén- vagy halogénatomot, előnyösen klór- vagy fluoratomot, vagy metil- vagy metoxicsoportot jelent. Használhatjuk azonban ezeknek a hatóanyagoknak az elegyét is.
A mikrónizált gliquidon kereskedelmi forgalomban levő gyógyszerkészítmény, ami a hatóanyagon kívül .kukoricakeményítőt, tejcukrot és magnézium-sztearátot tartalmaz. Ez a gliquidon tartalmú gyógyszerkészítmény biztos antidiabetikumnak bizonyult, és megvan az a nagy előnye, hogy beszűkült veseműködés esetén is alkalmazható.
Általánosságban a következő a probléma az emésztőnedvekben nehezen oldódó hatóanyagok — ezekhez tartoznak az előbbiek is — orális alkalmazásánál: a hatóanyag sok esetben csak tökéletlenül tud felszívódni, és a vérben a hatóanyag koncentrációja inter- és intraindividuálisan erősen ingadozó lehet. Az orálisan szedhető antidiabetikumoknál továbbá különösen fontos a hatáskezdet és a hatástartam, mivel a gyógyszerhatásnak összhangban kell lennie a táplálékfelvétel által kiváltott vércukorszint növekedéssel. Ez az eddig rendelkezésre álló antidiabetikus gyógyszerkészítményeknél nem valósult meg, ezeknél a gyógyszerhatás és a táplálékfelvétel utáni fiziológiás inzulinszükséglet időben nincs kielégítően összehangolva. A gyógyszerhatás gyakran túl későn kezdődik;gyakran a maximális hatást olyan időpontban éri el,amikor a táplálékfelvétel utáni vérglükózszint gyógyszeres kezelés nélkül is csökkenne. Ezután pedig a gyógyszerhatás még mindig tart, amikor a vérglükózszint a kiindulási értéket már újból elérte (lásd Bergert, Pelzer és Froesch: Diabetische Enteropathie, Hypoglykamien (Verlag 2
Hans Hüber, Bern-Stuttgart-Wien 1974 (művében) .
Azt is megkísérelték, hogy a szulfonil-karbamidszármazékok vércukorszint csökkentő hatását úgy szinkronizálják a vércukorszintnek a táplálékfelvétel miatti emelkedésével, hogy a páciens a szulfonil-karbamid hatóanyagot az étkezés előtt a megfelelő időben vegye be. A tapasztalat azonban azt mutatta, hogy a hatóanyagnak fél órával az étkezés előtti bevétele nem vezetett kielégítő hatásnövekedéshez (lásd Sartor és társai, Eur. J. Clin. Pharmacolog. 21 403-408 (1982)), többek között a fent említett hosszú hatástartam miatt. Ezenkívül a gyógyszer bevétele és a táplálékfelvétel közötti időt csak klinikán lehet megbízhatóan ellenőrizni.
Ezt a problémát az emésztőnedvekben nehezen oldódó hatóanyagoknál megpróbálták úgy megoldani, hogy a galenikus gyógyszerkészítmények fejlesztésénél a magában nehezen oldódó hatóanyag oldódási hajlamát (díssolution rate) iparkodtak optimálni. Ez sikerü't például a hatóanyag felületének a növelésével. Így a 2 348 334 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás olyan gyógyszerkészítményt ismertet, amelyben a 3—10 m2/g felületű hatóanyag (szintén vércukorszint csökkentő hatású vegyület) nedvesítőszer mellett van jelen.
Ezt a célt azonban azáltal is el lehet érni, hogy a hatóanyagot oldott állapotban lehetőleg nagy fajlagos felületű hordozóanyagra visszük fel, majd az oldószert eltávolítjuk (lásd H. Rupprecht, Acta Pharm. Technoi. 26/1, 13. oldaltól, (1980)).
Ezenkívül megkísérelték az oldódási hányadot (dissolution rate) sóképzők hozzáadásával megjavítani (lásd 31 24 090.9 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat). Az oldékonyság és az oldódási sebesség javítása céljából szilárd diszperziókat is előállítottak. Ezek a hatóanyagból és egy vagy több vízoldható hordozóanyagból állnak, adott esetben felületaktív anyagokkal kombinálva. Ilyen diszperziók előállítása céljából a hatóanyagból vagy adott esetben sójából és a hordozóanyagból homogén olvadékot készítünk (lásd 23 55 743 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozata;i irat). Más eljárásnál a hatóanyagot és a hordozót közös oldószerben oldjuk, és végül az oldószert eltávolítjuk. Vízoldható hordozóanyagként szerepelhetnek többek között a polivinil-pirrolidon, illetve a polietilén-glikolok (lásd H. R.Merkle, Acta Pharm. Technoi. 27/ /4, 193. oldaltól (1981) és W. L. Chiou, S. Riegelmann, J. Pharm. Sci. 60/9, 128. oldaltól (971)).
Ha a bevezetőben említett vegyüieteket ta talmazó gyógyszerkészítmények előállítására a következő, az irodalomban leírt eljárásokkal követjük, úgy alig érünk el jobb oldódási hányadot (dissolution rate) a hatóanyagra, például a gliquidonra nézve: a sóképzés magában nem növeli az oldódási hányadot
-2193932 (lásd 3. táblázat, 6. példa), a hatóanyagnak, például a gliquidonnak hordozóra való felvitele magában szintén nem hozza a kívánt eredményt (lásd 1. példa, összehasonlító rész). A megfelelő kísérleteknél, amiket később még behatóan tárgyalunk, az oldódási hányadot meghatároztuk, és a gliquidon esetében ez nem bizonyult nagyobbnak, mint azok a feloldódási sebességek, amiket az ismert gliquidon tartalmú készítmények mutatnak.
Meglepő módon azt találtuk, hogy olyan találmány szerinti gyógyszerkészítményeket, amelyekből a hatóanyag nagyon gyorsan és tökéletesen szabaddá válik, úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagokat bázikus segédanyagok segítségével, egy vagy több oldásközvetítő anyag jelenlétében oldatba viszünk. Oldásközvetítő anyagként polivinil-pirrolidon, és adott, esetben más oldásközvetítő anyag szolgál. Az oldatot szárazra pároljuk, és adott esetben a kívánt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. Minden esetben azonban a hatóanyagnak a bázikus, illetve savas segédanyaghoz való mólarányát úgy kell megválasztani, hogy a bázikus segédanyag feleslegben legyen.
Fontos, hogy annyi bázikus, illetve savas segédanyagot adjunk a hatóanyaghoz, hogy az in vivő gyorsan és tökéletesen feloldódjék. Ez csak akkor lehetséges, ha a hatóanyagnak a bázikus segédanyaghoz való mólaránya kisebb, mint 1:1.
Ahhoz, hogy például 2,5 súlyrész gliquidont 50 súlyrész vízben feloldjunk 0,7 súlyrész etiléndiamin-monohidrát, 3,0 súlyrész N-metil-glükamin vagy 3,5 súlyrész dietanol-amin kell.
Ha összehasonlítjuk a mólarányokat, amik feltétlenül szükségesek ahhoz, hogy a hatóanyag gyorsan és tökéletesen feloldódjék, úgy a következő kép adódik:
gliquidon (M=527,6) : etiléndiamin-monohidrát (M=78,1) = 1:1,89; gliquidon: N-metil-glükamin (M.= 195,21) = = 1:3,24;
gliquidon: dietanol-amin (M= 105,14) = 1:7,03 gliquidon: L-lizin (M= 146,2) = 1:4,33
Ezt a tapasztalatot a gliquidonnak a mindenkori bázikus segédanyaggal való tiszta sóképzésével nem lehet megmagyarázni; azonban úgy tűnik, hogy a bázisfeleslegnek pótlólagos stabilizáló hatása van. Ezek a jelenségek a többi hatóanyagra is igaznak bizonyultak. Ez az effektus a szakemberek számára sem volt előrelátható.
Az oldatokat polivinil-pirrolidonnal, mint oldásközvetítő anyaggal készítjük el, az anyag a bepárlás után egyidejűleg hordozóanyagként is szolgál. A hatóanyagnak és a bázikus segédanyagnak a polivinil-pirrolidon olvadékába való közvetlen bedolgozása azért hiusul meg, mert ez a hordozó már az olvadáspont elérése előtt elbomlik.
Bázikus segédanyagként szerepelhet egy sor szervetlen vagy szerves bázis, amelyek legalább az alkalmazott dózistartományban fiziológiailag közömbösek, például nátrium4
-hidroxid, kálium-hidroxid, ammónia, trinátrium-foszfát, dietanol-amin, etiléndiamin, N-metil-glükamin vagy L-lizin. A hatóanyagnak a bázikus segédanyaghoz, illetve segédanyagkeverékhez való moláris aránya előnyösen 1:1,1—1:10 közötti; a bázisnak ennél nagyobb feleslege sok esetben azonban előnyös lehet.
Ahhoz, hogy olyan koncentrált oldatokat tudjunk stabilizálni, mint amilyeneket a találmány szerinti készítmények alkalmazásánál előállítunk, az oldathoz polivinil-pirrolidont, mint oldásközvetítő anyagot és/vagy emulgeáló anyagokat kell adni. Ilyen lehet még többek közt a polioxi-etilén-polioxi-propilén polimer, polietilén-glikol 4000 vagy 6000, polietoxilezett szorbitán-monooleát, szorbit, glicerin — polietilén-glikol-oxi-sztearátok és a polioxi-etilén-zsíralkohol-éterek. A hatóanyag oldódási hányadának kialakításában fontos szerepet játszik mind az oldásközvetítő vegyületek fajtája, mind pedig ezek mennyiségi viszonya. A hatóanyagnak, például a gliquidonnak az oldásközvetítő vegyületek összmenynyiségéhez viszonyított aránya előnyösen 1:1-1:10.
A hatóanyag, a bázikus segédanyagok, valamint az oldásközvetítő- és/vagy emulgeáló anyagok oldatának előállítására elsősorban vizet vagy poláros oldószert alkalmazunk, így kis szénatomszámú alkoholokat, például etanolt, izopropanolt, ketonokat, így acetont, vagy ezeknek vízzel alkotott elegyét.
A hatóanyag bedolgozásához a találmány szerinti oldásos eljárás alkalmazásával, a 23 55 743 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratból ismert olvadékos eljárás helyett a nem olvadó, molekulárdiszperz, oldásközvetítő polivinil-pirrolidont a hatóanyagokkal együtt dolgozhatjuk fel.
A problémának a fent vázolt megoldása a következő okokból meglepő: az emésztőnedvekben nehezen oldódó hatóanyagok bedolgozására szolgáló, az irodalomban leírt, a következőkben felsorolt eljárási módok, amiket az előbb megnevezett hatóanyagokat tartalmazó készítmények előállítására alkalmaznak, a hatóanyag oldódási hányadát (dissolution rate) jelentős mértékben nem növelik, és nem képesek javítani a kereskedelmi forgalomban levő, gliquidontartalmú gyógyszerkészítmények oldódási hányadát sem.
A következőkben néhány idevonatkozó kísérletet ismertetnénk. Az oldódási hányadot 5, illetve 30 perc után határoztuk meg az USP XX Paddle módszer szerint, 900 ml Mcllvaine pufferben, 7,0 pH-értéknél, 37°C-on és 100 perc1 fordulatszámon. Minden meghatározáshoz 4,0 mg hatóanyagnak megfelelő menynyiségű gyógyszerkészítményt használunk fel, minden meghatározást kétszer megismételünk, és a középértéket a mindenkori eredményekből számítottuk.
Á gliquidon felületnövelésénél az oldódási hányad meghatározására 30 súlyrész ható3
-3193932 anyagot oldottunk fel 150 súlyrész diklór-metánban, és az oldatot 210 súlyrész tablettahordozóra vittük fel. Az oldat rászáradása után a megtört tablettahordozót tablettákká préseltük, és ezekből a tablettákból határoztuk meg a gliquidon oldódási hányadát; 5 perc múlva 5%, 30 perc múlva 7% hatóanyag oldódott fel. Segédanyag nélküli, mikronizált gliquidonból 5 és 30 perc múlva 0% oldódott fel. Ha a mikronizált gliquidont tablettákká préseljük (lásd 1. példa összehasonlító részét) , úgy 5 perc múlva 5,8% és 30 perc múlva 7,2% hatóanyag oldódott fel.
A gliquidon sóképzése sem eredményezett kedvezőbb oldódási hányadot. 1,9 súlyrész etiléndiamin-monohidrát vizes oldatában, melegítés és keverés közben 5 súlyrész gliquidont oldottunk fel; az oldatot rotációs bepárlókészüléken vákuumban bepároljuk, és a szilárd terméket 1,0 mm lyukbőségű szitán átdörzsöltük. Ebből a termékből 5 és 30 perc múlva csak 4% hatóanyag oldódott íel. Még a gliquidon tartalmú diszperziók sem mutattak jobb oldódási hányadot. A 23 55 743 számú német szöTáblázat vetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban leírt módszerrel analóg módon 1,47 súlyrész gliquidont, 79,1 súlyrész polietilén-glikol 4000 és 5,0 súlyrész-etilén-40-sztearát olvadékában feloldottunk, és végül az olvadékba 14,43 súlyrész kálium-hidrogén-karbonátot diszpergáltunk. A megdermedt olvadékkot 1,0 mm lyukbőségű szitán átdörzsoltük. Az oldódási hányad 5 perc· múlva 10% és 30 perc múlva 7% volt.
További kísérletsorozatban azt vizsgáltuk, hogy a gliquidon sók alkalmazása a 2 355 743 számú német szövetségi köztársasági nyilvá15 nosságrahozatali iratban leírt eljárásnál jobb oldódási hányadokat eredményez-e. Megint a 79,1 súlyrész polietilén-glikol 4000 és az 5,0 súlyrész polioxi-etilén-40-sztearát olvadékát használtuk, amiben az illető gliquidon só telített oldatát állítottuk elő. Végül ebbe az oldatba 14,43 súlyrész kálium-hidrogén-karbonátot diszpergáltunk. A megdermedt olvadékot 1,0 mm-es lyukbőségű szitán átdörzsöltük.
Gliquidon só
A PEG 4000 és POE-40-S olvadékában maximálisan oldható hatóanyag %-a /bázisként átszámítva/
Dózisonként 30 mg gliquidonhoz a szilárd oldatba kell
| Etiléndiaminnal Airnnónium-h idr ox id- | 0,65% | 4,6 g |
| dal | 2,40% | 1,25 g |
| N-me t i1-g1ükamin- | ||
| nal | 0,54% | 5,54 g |
| Piperidinnel | 2,13% | 1,395 g |
| Nátrium-hidroxid- | ||
| dal | 1,99% | 1,51 g |
PEG 4000 = polietilén-glik POE-40-S = polioxi-etilénEzekből az eredményekből nem nehéz észrevenni, hogy a 30 mg gliquidonhoz szükséges olvadék mennyisége olyan nagy, hogy nyelhető és széteső tablettát nem lehet belőle ké- ! szíteni. Így ez a 2 355 743 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat szerinti eljárás sem a gliquidon sókra, sem pedig más, a fent megnevezett hatóanyagok sóira nem alkalmas. !
Miként ez az előbb vázolt kísérletekből látható, a hatóanyag gyors és tökéletes feloldódása az ismert, ilyen célra alkalmasnak leírt módszerek segítségével nem érhető el.
A gyógyszerkészítmények fejlesztésénél az i optimálás in vitro módszerek segítségével történt. A hatóanyag szabaddá válását és feloldódását oldódási vizsgálatok segítségével végeztük el. Ahhoz, hogy az in vivő körülményekből hasonló feltételeket teremtsünk, a vizsgálatokat savban, pH—1,2 értéknél kellene 4
4000
-sztearát elvégeznünk. Ha azonban a találmány szerinti készítményeknél ezt a pH értéket alkalmazzuk, úgy mérhető mennyiségben nem válik szabaddá hatóanyag. Az in vitro végzett oldódási vizsgálatokat ezért pH=7 értéknél (vagy fölötte) kell elvégezni. Ezt arra lehet visszavezetni, hogy a hatóanyag oldhatósága pH?7 értéknél már nem megfelelő. Ezért várható lenne, hogy in vivő is a béltraktus savas kémhatású részében a hatóanyag viszonylag kevéssé válna szabaddá. A hatóanyag gyors és teljes felszívódása a béltraktus felső részében is, a szakemberek számára is meglepő. Továbbá az is meglepő, hogy az in vivő körülmények és az in vitro végzett oldódási hányad meghatározása közötti különbségek ellenére az in vivő és in vitro vizsgálatok messzemenően egyeznek. Ez megmutatkozik egyfelől a 2. példa szerinti készítmény (1. táblázatban) oldódási hányadának és az 1. ábra görbelefutásá-4193932 nak összehasonlításából, valamint a 2. példa szerinti készítmény és a 6. és 8 példa szerinti, nem a találmány szerinti készítmények görbelefutásának összehasonlításából.
A bevezetőben említett vércukorszint csökkentő hatású vegyületekből az előbb leírt eljárások szerint készült gyógyszerkészítményeknél a hatóanyagnak a páciens fiziológiai gyógyszerigényére gyakorolt hatása összehangolt. Ezek a gyógyszerkészítmények a hatóanyagok gyors és tökéletes felszívódását biztosítják. A gyors felszívódás lerövidíti azt az időt, aminek a gyógyszer bevétele és az étkezés között meg kell lennie, hogy a szulfonil-karbamidnak vércukorszint csökkentő hatását a vércukorszintnek a táplálékfelvételtől függő növekedésével messzemenően szinkronizálja. A gyors és tökéletes felszívódás csökkenti a vérglükózszint intra- és interindividuális szórását, a minimumra csökkenti a felszívódás függését a gyomor — bél traktus állapotától, illetve a felvett táplálék fajtájától és mennyiségétől, és biztosítja a szükségnek megfelelő anyagcserét, és ezzel kapcsolatban a szükségnek megfelelő inzulinkijutást. Az eddig ismert módszereknek a bevezetőben leírt hátrányait kiküszöböli a találmány szerinti eljárás alkalmazása.
A humán kísérletekből látható (lásd. 1 ábra) a találmány szerinti gyógyszerkészítmény (2. példa) gyors hatáskezdete, valamint a nem a találmány szerinti (6. és 8. példák) készítmények csekély hatása. Azonkívül megmutatkozik, hogy az in vivő és az in vitro értékek jól egyeznek.
Az eddigiek azt mutatják, hogy a következő orvosi célkitűzések:
a. ) a táplálékfelvétel utáni, nem pszichológiás eredetű vércukorszint emelkedés elkerülése,
b. ) a táplálékfelvétel utáni néhány óra múlva fellépő masszív vércukorszint csökkenés elkerülése a találmány szerinti gyógyszerkészítményekkel elérhetők.
A következőkben az alkalmazott meghatározási módszereket ismertetjük:
Vérglükóz meghatározása
A vércukrot vénás teljesvérből határoztuk meg. 50 μΙ vért 500 μΐ 0,32 M perklórsavval fehérjementesítettünk. Centrifugálás után a glükóz mennyiségét a folyadék tisztájából hexokináz-módszerrel, szubsztrátautomatán határoztuk meg.
. Táblázat
Humán vizsgálatok
A vérvétel tartós katéteren át történt, egyszeri heparinos fecskendezéssel. 15 perces előperiódus után, amelynél a vércukorszint, il5 letve az inzulinszint lefutását gyógyszerhatás nélkül vizsgáltuk, a páciens a galenikus készítményt, a mindig feljegyzett dózisú granulátum, illetve tabletta formájában 70 ml vízzel vette be.
A következőkben a találmány lényegét közelebbről vizsgáljuk, amennyiben a példák szerinti kísérletekből nyert eredményekről lesz szó.
Az 1. táblázat a polivinil-pirrolidon meny15 nyisége és az oldódási hányad közötti összefüggést mutatja.
A 2. táblázatból látható, hogy az alkalikus segédanyag nemcsak a gliquidon oldatbeviteléhez, hanem a hatóanyag gyors íelszaba20 dulásához is okvetlenül szükséges. Ahhoz, hogy ugyanilyen jó oldódási hányadot csak az oldásközvetítő Kollidon 25R hordozó hozzáadásával és alkalikus segédanyag alkal25 mazása nélkül érjünk el, a Kollidon 25R menynyiségét ebben a példában csaknem egy nagyságrenddel kellene megnövelni. A polivinil-pirrolidonnak ilyen nagy mennyisége azonban gyakorlati okokból kizárt (a készítmények nem lehetnének orális készítmények, de az előállítás nehézségei és a magas költségek is ellentmondanak az ilyen készítményeknek) .
Ezután következzenek az ennek a szemlé35 letnek alapul szolgáló példák a pontos számadatokkal.
A példákban
Kollidon 25r poli-N-vinil-pirrolidon (2)-t, PEG 4000 polietilén-glikol 4000-t, 4θ Pluronic F 68 polioxi-etilén-polioxi-propilén polimert,
Avicel* mikrokristályos cellulózt,
Explotab'* nátrium-karboxi-metil-keményítőt és
Amberlite IRP 88 metakrilsav és divinilbenzol kopolimerjének káliumsóját jelenti.
1—3. példák
Az 1. táblázat az oldódási hányadokkal tartalmazza az 1—3. példákat.
1. Táblázat
Az 1—3. példák szerinti készítmények közös összetétele: 5 mg gliquidon, 1,9 mg etiléndiamin-monohidrát.
Az 1 - 3. példák szerinti készítmények közös összetétele: 5 mg gliquidon, 1,9 mg etiléndiamin-monohidrát.
Példa „ ,,. . _./R/ Oldódási hányád, az oldatba ment , Kollidon 25 , szama hatóanyag százaléka és 30 perc után
10 91 93
30 95 97
3_ 60______92 _ t___96
-5193932
A példák szerinti készítmények előállítása a következőképp történt: a bázikus segédanyagot 100 súlyrész 70°C-os vízben keverés közben feloldjuk. A hatóanyagot hozzáadjuk, és addig keverjük, míg teljesen oldatba nem megy. Ebben az oldatban oldjuk fel a polivinil-pirrolidont. Az oldatot ezután keverés közben, vákuumban szárazra pároljuk, és a terméket I mm lyukbőségü szitán átdőrzsöljük.
Ismert gliquidon tartalmú készítménnyel való összehasonlítás, aminek az összetétele: mikronizált gliquidon 30 súlyrész kukoricakeményítő 75 súlyrész 132 súlyrész 3 súlyrész tejcukor magnézium-sztearát oldódási hányada:
2. Táblázat perc után 5,8% gliquidon, perc után 7,2% gliquidon.
4. és 5. példa
A következő 2. táblázatban szereplő készítmények az 5 mg gliquidon mellett növekvő mennyiségű polivinil-pirrolidont (Kollidon 25R-t) tartalmaznak, nem tartalmaznak azonban sem bázikus segédanyagot, sem p.edig hordozóanyagot. Legalább 12-szeres mennyiségű Kollidon 25R tartalom mellett- kapunk használható oldódási hányadot.
Ezen példák szerinti készítményeket úgy állítottuk elő, hogy a hatóanyagot és az oldás15 közvetítő anyagot etanolban együtt feloldjuk, az oldatot szárazra pároljuk, és a terméket 1 mm lyukbőségü szitán átdörzsöljük.
Példa száma „S/R/ Oldódási hányad, az oldatba ment ° 1 °n hatóanyag %-a 5 és 30 perc után mg 6
10
60
44
93
6—8. példák
A 7. példa szerinti készítményt az 1—3. példáknál leírtak szerint állítottuk elő. A 6. és 8. példa szerinti készítményeket pedig a'4. és 5. példákkal analóg módon állítottuk elő.
A 3. táblázat az összetételeket és a mért oldódási hányadokat mutatja. Amint az a 3. táblázatból adódik, magában a bázikus segédanyag alkalmazása, vagy magában az ol3. Táblázat dásközvetítő anyag alkalmazása (nincs se bázikus segédanyag, se hordozóanyag) nem vezet használható oldódási hányadú készítményekhez. Ebből látható, hogy a gliquidonnak bázikus segédanyaggal és oldásközvetítő anyaggal való kombinációja, oldható hordozóanyag jelenlétében, a hatóanyag gyors és lehető legtökéletesebb feloldódása szempontjából a legjobb eredményeket adja.
| Példa száma | Gliquidon mg | Bázikus segédanyag mg | 30 mg Kollidon 25^^ | Oldódási hányad, az oldatba ment hatóanyag | |
| 5 | százaléka és 30 perc után | ||||
| 6 | 5 | 1,9{ etiléndi- | nincs | 4 | 4 |
| 7 | 25 | 6,5J amin-monohidrát | van | 88 | 94 |
| 8 | 25 | - | van | 12 | 24 |
| 9 | 30 | 36,0 L-lizin | van | 91 |
/Kollidon 25 + + Pluronic F 68/
9. példa tabletta tartalmaz:
30,0 mg gliquidon
36,0 mg L-Lizin
20,0 mg Kollidon 25
24,0 mg Pluronic F 68
A feldolgozás az 1—3. példákkal analóg módon történt, de az oldat bepárlását porlasztva szárítóban végeztük el.
Tablettánként hozzáadunk:
105,0 mg Avicel
105,0 mg Explotab
320,0 mg
A keverékből 320 mg súlyú és 10 mm át55 mérőjü kerek, bikonvex tablettákat préselünk, és ízlefedés céljából hidroxi-propil-metil-cellulózzal vonjuk be.
Oldódási hányad: 5 perc után 91%.
10· példa
Filmtabletták, 4- [ (1 -(2-piperidino-fenil) -1 -butil)-amino-karbonil-metil] -benzoesav hatóanyaggal
10a. példa !, tabletta tartalmaz:
mg hatóanyag
-6193932
134 mg Amberlite IRP 88
134 mg Avicel 2 mg magnézium-sztearát
300 mg
A komponenseket egymással összekeverjük, a keveréket 300 mg súlyú és 10 mm átmérőjű kerek, bikonvex tablettákká préseljük, és ízlefedés céljából a tablettákat hidroxi-propil-metil-cellulózzal vonjuk be.
Oldódási hányad: 5 perc után 25,6% perc után 36,3%.
10b. példa
Hatóanyaggranulátum mg 10a. példa szerinti hatóanyag 36 mg L-lizin 30 mg Kollidon 25 24 mg Pluronic F 68
A feldolgozás az 1—3. példákkal analóg módon történt.
A granulátumhoz hozzáadunk:
mg Avicel mg Amberlite IRP 88
300 mg
A keverékből 300 mg súlyú, 10 mm átmérőjű, kerek, bikonvex tablettákat préselünk, és ízlefedés céljából a tablettákat hidroxi-propil-metil-cellulózzal vonjuk be.
Oldódási hányad: 5 perc után 48,7%, perc után 81,3%.
11. példa
Filmtabletták, 4- [N-(a-fenil-2-piperidino-benzíl)-amino-karbonil-metil] -benzoesav hatóanyaggal la. példa tabletta tartalmaz:
mg hatóanyag
134 mg Amberlite IRP 88
134 mg Avicel 2 mg magnézium-sztearát
300 mg
A komponenseket egymással összekeverjük, és a keveréket 300 mg súlyú, 10 mm átmérőjű kerek, bikonvex tablettákká préseljük, és ízlefedés céljából hidroxi-propil-metil-cellulózzal vonjuk be.
Oldódási hányad: 5 perc után 15,8%, perc után 20,9%.
11b. példa
Hatóanyaggranulátum mg 11a. példa szerinti hatóanyag 30 mg L-lizin 30 mg Kollidon 25 24 mg Pluronic F 68
A feldolgozás az 1—3. példákkal analóg módon történt.
A granulátumhoz hozzáadunk:
mg Avicel mg Amberlite IRP 88
3Ó0 mg
Ebből a keverékből 300 mg súlyú és 10 mm átmérőjű keverék, bikonvex tablettákat préselünk, és ízlefedés céljából a tablettákat hidroxi-propil-metil-cellulózzal vonjuk be.
Oldódási hányad: 5 perc után 58,4%, perc után 93,4%.
12. példa
Filmtabletták, 4-[2-(5-klór-2-oktametilén-imino-benzoil-amino)-etil] -benzoesav hatóanyaggal
12a. példa tabletta tartalmaz:
30 mg hatóanyag
134 mg Amberlite IRP 88 134 mg Avicel mg magnézium-sztearát 300 mg
A komponenseket egymással összekeverjük, a keveréket 300 mg súlyú, 10 mm átmérőjű kerek, bikonvex tablettákká préseljük, és a tablettákat ízlefedés céljából hidroxi-propil-metil-cellulózzal vonjuk be.
Olvadási hányad: 5 perc után 18,4%, perc után 27,2%.
12b. példa
Hatóanyaggranulátum
30 mg 12a. példa szerinti hatóanyag mg L-lizin 30 mg Kollidon 25 24 mg Pluronic F 68
A feldolgozás az 1—3. példákkal analóg módon történt.
A granulátumhoz hozzáadunk:
mg Avicel mg Amberlite IRP 88 300 mg
A keverékből 30 mg súlyú, 10 mm átmérőjű kerek, bikonvex tablettákat préselünk, és a tablettákat ízlefedés céljából hidroxi-propil-metil-cellulózzal vonjuk be.
Oldódási hányad: 5 perc után 96,2%,
30 perc után 99,9%.
Következzék még egy példa a gyógyszerkészítmény előállítására:
13. példa
45 Kapszulák
Az 1. példa szerinti, 10 mg gliquidonnak megfelelő-mennyiségű granulátumot, a megfelelő mennyiségű kukoricakeményítő és magnézium-sztearát hozzákeverése után 5-ös mé50 retű keményzselatin kapszulákba töltjük.
Claims (3)
1. Eljárás antidiabetikus hatású orális 55 gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek oldható hordozóanyagot és hatóanyagként l-ciklohexil-3- [{p- [2- (3,4-dihidro-7-metoxi-4,4 -dimetil-l,3-dioxo-2- (1H)-izokinolil) -etil] -fenil]-szulfonil]-karbamidot és/vagy 4-[2-(560 -klór-2-oktametilén - imino - benzoil - amino)-etil] -benzoesavat és/vagy 4- [N-(a-fenil-2-piperidino-benzil) -amino-karbonil-metil] -benzoesavat és/vagy 4-{ [ 1 - (2-píperidino-feniI)-1-butil] -amino-karbonil-metil}-benzoesavat gg tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot vagy a hatóanyagokat egy vagy több
-7193932 bázikus segédanyag hozzáadásával oldószerben úgy oldjuk, hogy a hatóanyagnak a bázikus segédanyaghoz való mólaránya 1:1,1-1:10 között legyen, és ebben az oldatban a hatóanyagra vonatkoztatva 1:0,5-1:10 tömegarányban polivinil-pirrolidont, és adott esetben más oldásközvetítő anyagot oldunk, majd az oldatot szárazra pároljuk, kívánt esetben szokásos segédanyagok hozzáadásával gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy további oldásközvetítő anya14 gokként polietilén-glikolokat, polietoxilezett szorbitán-monooleátot, szorbitot, glicerin-polietilén-glikol-oxi-sztearátot, polioxi-etilén-polioxi-propilén polimerizátumokat, polioxi-eti5 lén-zsíralkohol-étereket, vagy ezek elegyét alkalmazzuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, trinátrium1θ -foszfátot, dietanol-amint, D-lizint, etiléndiamint, ammóniát vagy N-metil-glükamint alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833320582 DE3320582A1 (de) | 1983-06-08 | 1983-06-08 | Gliquidonhaltige zubereitungsformen und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT34689A HUT34689A (en) | 1985-04-28 |
| HU193932B true HU193932B (en) | 1987-12-28 |
Family
ID=6200885
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU842206A HU193932B (en) | 1983-06-08 | 1984-06-07 | Process for producing peroral antidiabetics in form of galenic pharmaceutical compositions |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4696815A (hu) |
| EP (1) | EP0128483B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6069038A (hu) |
| KR (1) | KR910004571B1 (hu) |
| AT (1) | ATE56365T1 (hu) |
| AU (1) | AU563642B2 (hu) |
| CA (1) | CA1228299A (hu) |
| DD (1) | DD224216A5 (hu) |
| DE (2) | DE3320582A1 (hu) |
| DK (1) | DK162019C (hu) |
| ES (1) | ES8506446A1 (hu) |
| FI (1) | FI85217C (hu) |
| GB (1) | GB2142236B (hu) |
| GR (1) | GR82362B (hu) |
| HK (1) | HK72387A (hu) |
| HU (1) | HU193932B (hu) |
| IE (1) | IE57793B1 (hu) |
| IL (1) | IL72034A (hu) |
| MY (1) | MY100795A (hu) |
| NO (1) | NO168628C (hu) |
| NZ (1) | NZ208417A (hu) |
| PH (1) | PH24567A (hu) |
| PT (1) | PT78710B (hu) |
| SG (1) | SG48187G (hu) |
| ZA (1) | ZA844296B (hu) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3320583A1 (de) * | 1983-06-08 | 1984-12-13 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue galenische zubereitungsformen von oralen antidiabetika und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3320582A1 (de) * | 1983-06-08 | 1984-12-13 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Gliquidonhaltige zubereitungsformen und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5312924A (en) * | 1983-12-30 | 1994-05-17 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Phenylacetic acid benzylamides |
| US4819238A (en) * | 1987-10-26 | 1989-04-04 | Hughes Aircraft Company | Wide band free electron laser with variable phase and frequency |
| US5258185A (en) * | 1989-08-23 | 1993-11-02 | Bauer Kurt H | Highly active, rapidly absorbable formulations of glibenclamide, processes for the production thereof and their use |
| US5024843A (en) * | 1989-09-05 | 1991-06-18 | Alza Corporation | Oral hypoglycemic glipizide granulation |
| CH678920A5 (hu) * | 1989-11-14 | 1991-11-29 | Gergely Gerhard | |
| US5773025A (en) | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US6726930B1 (en) * | 1993-09-09 | 2004-04-27 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| IL123505A (en) * | 1996-07-08 | 2004-12-15 | Penwest Pharmaceuticals Compan | Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs |
| WO1999004818A1 (fr) * | 1997-07-24 | 1999-02-04 | Eisai Co., Ltd. | Composition pour preparation pharmaceutique et son procede de production |
| US6056977A (en) | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
| US6099859A (en) | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
| US6099862A (en) * | 1998-08-31 | 2000-08-08 | Andrx Corporation | Oral dosage form for the controlled release of a biguanide and sulfonylurea |
| MXPA01005370A (es) * | 1999-09-30 | 2004-05-14 | Penwest Pharmaceuticals Co | Sistema de matriz de liberacion sostenida para farmacos altamente solubles. |
| US6703045B2 (en) | 2001-08-21 | 2004-03-09 | Council Of Scientific & Industrial Research | Composition and method for maintaining blood glucose level |
| KR20040044992A (ko) * | 2001-09-28 | 2004-05-31 | 썬 파마슈티컬 인더스트리스 리미티드 | 당뇨병 치료용 투여형태 |
| AU2002350719A1 (en) * | 2002-11-29 | 2004-06-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base |
| AU2003269480A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-29 | Biocon Limited | Phosphoric acid salt of (s)-(+)-2-ethoxy-4-{(3-methyl-1-(2-piperidin-1-yl-phenyl)-butylcarbamoyl)-methyl}-benzoic acid |
| AU2003269481A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-29 | Biocon Limited | (s)-(+)-2-ethoxy-4-{(3-methyl-1-(2-piperidin-1-yl-phenyl)-butylcarbamoyl)-methyl}-benzoic acid sodium salt |
| TR200704897A1 (tr) | 2007-07-13 | 2009-02-23 | Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� | Uzatılmış salım sağlayan gliklazid formülasyonları@ |
| EP2181705A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-05 | Disphar International B.V. | Sustained-release formulation of gliclazide |
| TR201107482A1 (tr) | 2010-12-21 | 2012-07-23 | Sanovel İlaç San.Ve Ti̇c.A.Ş. | Vildagliptin ve gliklazidin iki tabakalı kombinasyon kompozisyonu. |
| EP2468268B1 (en) | 2010-12-21 | 2017-12-13 | Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Combination composition of vildagliptin and gliclazide |
| TR201103946A1 (tr) | 2011-04-22 | 2012-11-21 | Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ | Kontrollü salım sağlayan gliklazid formülasyonları. |
| IN2014CN04119A (hu) | 2011-11-15 | 2015-07-10 | Reddys Lab Ltd Dr | |
| WO2014128116A1 (en) | 2013-02-19 | 2014-08-28 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | A production process for gliclazide formulations |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1187259A (en) * | 1967-10-23 | 1970-04-08 | Hexachimie | New Aminoalkyl Esters of 2-Anilino-Nicotinic Acids and process for their manufacture |
| US3668215A (en) * | 1967-11-25 | 1972-06-06 | Bayer Ag | Aryl-sulphonyl-semicarbazides containing heterocyclic acylamino groups |
| NL138933B (nl) * | 1969-03-26 | 1973-05-15 | Erba Carlo Spa | Werkwijze voor het bereiden van benzeensulfonylureumderivaten met bloedsuikerspiegelverlagende werking. |
| NL7314765A (hu) * | 1972-10-31 | 1974-05-02 | ||
| DE2657382A1 (de) * | 1976-12-17 | 1978-06-29 | Thera Ges Fuer Patente | Orales antidiabetikmittel |
| EP0045238B1 (en) * | 1980-07-29 | 1986-10-01 | Sanofi S.A. | Acid stabilized compositions of thieno-pyridine derived compounds and process for preventing degradation of such compounds |
| US4430399A (en) * | 1980-09-25 | 1984-02-07 | Duracell Inc. | Method of electrode formation and article |
| DE3100535A1 (de) * | 1981-01-10 | 1982-08-12 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "neue carbonsaeure-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| DE3225188A1 (de) * | 1982-07-06 | 1984-01-12 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue phenylessigsaeurederivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3124090A1 (de) * | 1981-06-19 | 1983-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue orale dipyridamolformen |
| DE3126703A1 (de) * | 1981-07-07 | 1983-01-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB2118040A (en) * | 1982-02-15 | 1983-10-26 | Hoechst Uk Ltd | Oral anti-diabetic preparation |
| DE3320582A1 (de) * | 1983-06-08 | 1984-12-13 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Gliquidonhaltige zubereitungsformen und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1983
- 1983-06-08 DE DE19833320582 patent/DE3320582A1/de not_active Ceased
-
1984
- 1984-05-31 US US06/615,892 patent/US4696815A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-01 DE DE8484106272T patent/DE3483175D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-01 AT AT84106272T patent/ATE56365T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-01 EP EP84106272A patent/EP0128483B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-05 IL IL72034A patent/IL72034A/xx unknown
- 1984-06-06 GR GR74942A patent/GR82362B/el unknown
- 1984-06-06 DD DD84263871A patent/DD224216A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-07 DK DK281184A patent/DK162019C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-06-07 NO NO842290A patent/NO168628C/no unknown
- 1984-06-07 JP JP59117432A patent/JPS6069038A/ja active Granted
- 1984-06-07 KR KR1019840003188A patent/KR910004571B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-06-07 GB GB08414529A patent/GB2142236B/en not_active Expired
- 1984-06-07 ES ES533208A patent/ES8506446A1/es not_active Expired
- 1984-06-07 NZ NZ208417A patent/NZ208417A/en unknown
- 1984-06-07 CA CA000456096A patent/CA1228299A/en not_active Expired
- 1984-06-07 HU HU842206A patent/HU193932B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-06-07 IE IE1423/84A patent/IE57793B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-06-07 ZA ZA844296A patent/ZA844296B/xx unknown
- 1984-06-07 FI FI842294A patent/FI85217C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-08 PH PH30794A patent/PH24567A/en unknown
- 1984-06-08 PT PT78710A patent/PT78710B/pt unknown
- 1984-06-08 AU AU29240/84A patent/AU563642B2/en not_active Ceased
-
1987
- 1987-05-30 SG SG48187A patent/SG48187G/en unknown
- 1987-07-06 MY MYPI87000951A patent/MY100795A/en unknown
- 1987-07-23 US US07/076,697 patent/US4863724A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-07 HK HK723/87A patent/HK72387A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU193932B (en) | Process for producing peroral antidiabetics in form of galenic pharmaceutical compositions | |
| US4708868A (en) | Oral anti-diabetic pharmaceutical forms and the preparation thereof | |
| AU771705B2 (en) | Glyburide composition | |
| EP2058010B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| EP2062572A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| HUE028204T2 (hu) | Nilotinib hatóanyagot vagy ennek sóját tartalmazó gyógyszerészeti készítmények | |
| JP3110794B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤 | |
| KR100594606B1 (ko) | 속방성 경구 의약품 조성물 | |
| JP2000026292A (ja) | 速放性経口医薬品組成物 | |
| WO2004082591A2 (en) | Pharmaceutical composition for treatment of diabetes mellitus | |
| CN101658673A (zh) | 治疗糖尿病的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |