DK162019B

DK162019B - Fremgangsmaade til fremstilling af orale praeparatformer indeholdende antidiabetica og orale praeparatformer indeholdende antidiabetica

Info

Publication number: DK162019B
Application number: DK281184A
Authority: DK
Inventors: Rolf Brickl; Gottfried Schepky; Eckhard Rupprecht; Andreas Greischel
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1983-06-08
Filing date: 1984-06-07
Publication date: 1991-09-09
Also published as: HK72387A; FI842294A0; NO842290L; KR850000240A; IL72034A0; ATE56365T1; CA1228299A; HUT34689A; DE3483175D1; ES8506446A1; FI85217C; AU563642B2; NZ208417A; NO168628B; JPH0587492B2; AU2924084A; HU193932B; DE3320582A1; ZA844296B; NO168628C

Description

DK 162019B

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af orale præparatformer indeholdende antidiabetica og hidtil ukendte orale præparatformer indeholdende antidiabetica.

5 Mange orale antidiabetica indeholder som aktivt stof sulfonylurinstoffer, såsom gliguidon, eller substituerede phenylcarboxylsyrer. Som yderligere sulfonylurinstof-fer kommer blandt andre fortrinsvis glibenclamid, gli-bornurid, glisoxepid, glipizid og gliclazid i betragt-^ ning. For gliquidons vedkommende er der tale om 1-cyclo-hexyl-3-[[p-[2-(3,4-dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2-(IH)-isoquinolyl)-ethyl]-phenyl]sulfonyl]urinstof, der udøver en blodsukkersænkende virkning. Som yderligere antidiabetisk virkende stoffer kommer imid-^ 5 lertid også følgende ± betragtning: 4-[2-(Aroylamino)ethyl]benzoesyrer med den almene formel I: v 20 ^^-CO-NH-CH2-CH2-^^-COOH (I) R2 hvor R, er et halogenatom, fortrinsvis et chloratom, og o c Χ R2 er en (C-^-C^) alkoxygruppe eller en piperidin-l-yl-eller octamethyleniminogruppe, og endvidere substituerede 4-(aralkylaminocarbonylmethyl) -benzoesyrer med den almene formel II: 30 Rs ί3 li ^^^n-CH-NH-C-CH2-^^-COOH (II) R4 *3 jr hvor R^ er en (C^C^) alkylgruppe, fortrinsvis en n-pro-pylgruppe, eller en phenylgruppe, R4 er en piperidin-1-yl“, pyrrolidin-l-yl- eller hexamethyleniminogruppe, og

DK 162019 B

2 R^ er et hydrogen- eller halogenatom, fortrinsvis et chlor- eller fluoratom, eller en methyl- eller methoxy-gruppe. Der kan også anvendes blandinger af disse aktive stoffer.

5 Mikroniseret gliquidon findes i et i handelen væ rende præparat bestående i øvrigt af majsstivelse, mælkesukker og magnesiumstearat. Dette gliquidonholdige præparat har allerede vist sig som sikkert antidiabeti-cum med den store fordel, at det ikke kontraindiceres 1Q ved indskrænket nyrefunktion.

I almindelighed foreligger der ved oral applikation af i fordøjelsesvæskerne tungtopløselige stoffer, og til disse hører også de ovennævnte stoffer, følgende problemer: Det aktive stof kan i mange tilfælde kun re-15 serberes ufuldstændigt, og der kan også optræde inter-og intraindividuelt stærkt svingende blodspejl for det aktive stof. Ved orale antidiabetica er imidlertid herudover også virkningens indtræden og dens varighed af særlig betydning, da virkningen skal tilpasses efter de 20 af næringsoptagning fremkaldte blodsukkerspejl. Dette er ikke tilfældet med de hidtil til rådighed stående præparater af antidiabetica, for hvilke stofvirkning og fysiologisk insulinbehov efter næringsoptagningen tidsmæssigt ikke lader sig afstemme tilfredsstillende efter hinanden.

25 Stofvirkningen sætter ofte for sent ind, og ofte nås den maksimale virkning først på et tidspunkt, hvor blodglu-coseværdien efter næringsoptagningen allerede falder og^· så uden medikation allerede er begyndt at falde. Derefter fortsætter stofvirkningen stadig efter, at blodglucosen 30 allerede igen har nået udgangsværdien (jf. Berger, i

Pelzer og Froesch, Diabetische Enteropathie, Hypoglykå-mien. Verlag Hans Huber, Bern-Stut*tgart-Wien 1974).

Det er også forsøgt at synkronisere den blodsukkersænkende virkning af et sulfonylurinstof med den nærings-35 betingede stigning af blodsukkeret, idet sulfonylurinstof fet indtages passende tid, før måltidet indtages.

Herved viste det sig imidlertid, at en indtagning af det

DK 162019 B

3 virksomme stof 30 minutter før måltidet ikke førte til nogen tilfredsstillende virkningsforbedring (jf. Sartor et al., Eur.J.Clin.Pharmacolog.21, 403 til 408 (1982)), bl.a. som følge af den ovennævnte længere virkningsvarig-5 hed. En bestemt tidsforskel mellem medikamentets indtagning og næringsoptagningen kan endvidere kun kontrolleres tilfredsstillende på en klinik.

Det er forsøgt at løse disse problemer ved stoffer, der er tungtopløselige i fordøjelsesvæskerne, derved, at 10 man ved udviklingen af de galeniske præparater har bestræbt sig på at optimere opløsningsforholdene (opløsningsraten). for det i sig selv tungt opløselige aktive stof. Dette er for eksempel lykkedes ved en forstørrelse af det aktive stofs overflade. Der er således beskrevet 15 en præparatform (DE-PS 2.348.334), hvori det aktive stof (også et blodsukkersænkende stof) foreligger med en par-tikeloverflade på 3 til 10 m /g i nærværelse af et be-fugtningsmiddel.

Nævnte formål skulle imidlertid også nås ved, at 20 det virksomme stof i opløst form påføres på en bærer med så stor overflade som muligt, hvorefter opløsningsmidlet fjernes (jf. H.Rupprecht, Acta Pharm.Technol. 26/1, side 13 ff (1980)).

Det er endvidere forsøgt at forbedre opløsningsra-25 ten ved tilsætning af saltdannere (jf. DE-OS 31 24 090.9).

Til forbedring af opløseligheden og opløsningshastigheden er der imidlertid også fremstillet faste dispersioner. De består af det aktive stof og én eller flere vandopløselige bærere, eventuelt yderligere i kombination med over-30 fladeaktive stoffer. Til fremstilling af disse dispersioner fremstilles en homogen smelte af det aktive stof eller eventuelt et salt deraf og en bærer (jf, DE-OS 23 55 7431, ifølge en anden fremgangsmåde bliver aktivt stof og bærer opløst i et fælles opløsningsmiddel, hvorefter op-35 løsningsmidlet fjernes. Som vandopløselig bærer anvendes blandt andre polyvinylpyrrolidon eller polyethylenglyco-ler (jf. H.R.Merkle, Acta Pharm, Technol. 27/4, side 193

DK 162019B

4 ff (1981), og W.L·. Chiou, S.Riegelmarm, J.Pharitr.Set.60/9, 1281 ff (1971)).

Hvis de nedenstående i litteraturen beskrevne fremgangsmåder anvendes til fremstilling af præparatfor-5 mer indeholdende de allerede nævnte forbindelser, opnås så at sige ingen bedre opløsningshastighed for det aktive stof, f.eks. for gliquidon: Saltdannelse alene medfører ingen forøgelse af opløsningshastigheden (jf. Tabel III, Eksempel 6), påføring af aktivt stof, f.eks.

10 gliquidon, på en bærer alene (jf. Eksempel 1, Sammenligningsdel) medfører heller ikke det ønskede resultat. Ved passende forsøg, der vil blive beskrevet mere detaljeret nedenfor, bestemtes opløsningshastigheden, og den blev i tilfældet med gliquidon ikke fundet større end de opløs-15 ningshastigheder, der udvises af allerede kendte gliqui-donholdige præparatformer.

Det har nu overraskende vist sig, at de omhandlede præparatformer kan fremstilles med en meget hurtig og fuldstændig frigøring af det aktive stof ved en frem-20 gangsmåde, der er ejendommelig ved, at surt eller amfo-tert reagerende aktive stoffer ved hjælp af basiske hjælpestoffer opløses i et opløsningsmiddel i nærværelse af polyvinylpyrrolidon og eventuelt andre opløsningsformidlende stoffer, idet det molære forhold mellem aktivt 25 stof og basisk hjælpestof er mindre end 1:1, hvorefter opløsningen inddampes til tørhed og eventuelt forarbejdes til ønskede præparatformer med yderligere hjælpestoffer.

Opfindelsen angår endvidere præparatformer, der 30 kan fremstilles som ovenfor beskrevet, idet disse er ejendommelig, ved det i krav 8's kendetegnende del angivne.

I alle tilfælde skal det molære forhold mellem aktivt stof og basisk hjælpestof vælges således, at der 35 foreligger et overskud af basisk hjælpestof.

Det er vigtigt, at der tilsættes så meget basisk hjælpestof til det aktive stof, at der in vivo foregår

DK 162019 B

5 en hurtig og fuldstændig opløsning. Dette er først muligt ved et molært forhold mellem aktivt stof og basisk hjælpestof på mindre end 1:1.

For for eksempel at bringe 2,5 vægtdele gliquidon 5 i opløsning i 50 vægtdele vand, er det nødvendigt med 0,7 vægtdele ethylendiamin x lK^O, 3,0 vægtdele N-methyl-glucamin eller 3,5 vægtdele diethanolamin.

Sammenligner man de molære forhold, der er ubetinget nødvendige for en hurtig og fuldstændig opløsning af 10 det aktive stof, danner der sig følgende billede:

Gliquidon (mol.vægt 527,6): Ethylendiamin x 1H20 (mol.vægt 78,1) ca, 1:1,89

Gliquidon: N-Methylglucamin (mol.vægt 195,21) ca. 1:3,24 15 Gliquidon: Diethanolamin (mol.vægt 105,14) ca. 1:7,03

Gliquidon: L-Lysin (mol.vægt 146,2) ca. 1:4,33.

Dette resultat kan ikke forkares med en ren salt dannelse af gliquidonet med de pågældende basiske hjælpe-20 stoffer. Det ser ud til, at den overskydende base har en yderligere stabiliserende effekt. Samme resultater foreligger for de øvrige aktive stoffer. Denne effekt var uforudsigelig for fagmanden.

Opløsningerne fremstilles med polyvinylpyrrolidon 25 som opløsningsformidler, hvilket stof efter inddampnin-gen samtidigt tjener som bærer. En direkte indarbejdning af aktivt stof og basisk hjælpestof i en smelte af polyvinylpyrrolidon mislykkes, fordi denne bærer dekompone-rer allerede, før smeltepunktet nås.

30 Som basiske hjælpestoffer egner sig en række uor ganiske eller organiske baser, der i hvert fald i de anvendte dosisområder er fysiologisk acceptable, for eksempel natriumhydroxid, kaliumhydroxid, ammoniak, tert.na-triumphosphat, diathanolamin, ethylendiamin, N-methyl-35 glucamin eller L-lysin. Det molære forhold mellem aktivt stof og basisk hjælpestof eller hjælpestofblanding andrager fortrinsvis fra 1:1,1 til 1:10, men et overskud der-

DK 162019B

6 udover af base kan imidlertid i mange tilfælde også være en fordel.

For at stabilisere så højt koncentrerede opløsninger, som der åbenbart fremstilles ved applikationen af 5 et præparat ifølge opfindelsen, er tilsætning af polyvi-nylpyrrolidon som opløsningsformidlende og/eller emulgerende stof nødvendig. Som yderligere stoffer af denne type kommer blandt andre polyoxyethylen-polyoxypropylen-polymerisater, polyethylenglycol 4000 eller 6000, poly-10 ethoxylerede sorbitanmonooleater, sorbit, glycerol-poly-ethylenglycoloxystearater og polyoxyethylenfedtalkohol-ethere i betragtning. Her spiller både arten af det opløsningsformidlende stof og de i hvert enkelt tilfælde foreliggende mængdeforhold en vigtig rolle for det akti-15 ve stofs opløsningsrate. Forholdet mellem aktivt stof, f.eks. gliquidon, og den totale mængde af opløsningsformidlende stoffer andrager fortrinsvis fra 1:1 til 1:10.

Til fremstilling af opløsningen af aktivt stof, basiske hjælpestoffer samt opløsningsformid-20 lende og/eller emulgerende stoffer tjener i første række vand eller andre polære opløsningsmidler, såsom lavere alkoholer, f.eks. ethanol, isopropanol, ketoner, såsom acetone, eller blandinger af disse stoffer med vand.

Ved anvendelse af den omhandlede opløsningsmetode 25 i stedet for den fra DE-OS 23 55 743 kendte smeltemetode til indarbejdelse af det aktive stof kan det ikke-smelte-lige, opløsningsformidlende polyvinylpyrrolidon forarbejdes molekylardisperst sammen med de aktive stoffer.

Den ovenfor beskrevne løsning af problemet er af 30 følgende grunde overraskende:

De i litteraturen beskrevne og nedenfor omtalte fremgangsmåder til indarbejdelse af i fordøjelsesvæskerne tungtopløselige stoffer bevirker, når de anvendes til fremstilling af præparatformer indeholdende de ovennævn-35

DK 162019 B

7 te aktive stoffer, ingen tydelig forøgelse af de pågældende aktive stoffers opløsningshastighed. De kan heller ikke forbedre den opløsningshastighed, der er fundet for de i handelen værende gliquidonholdige præparater. I det følgen-5 de er beskrevet nogle forsøg desangående. Opløsningshastigheden bestemtes efter henholdsvis5 og 30 minutter ifølge USP XX Paddle-metoden i 900 ml Mc Ilvaine-puffer, pH-værdi 7,0, ved 37°C og 100 omdrejninger pr.minut. Til hver bestemmelse blev der benyttet en præparatmængde 10 svarende til 40,0 mg aktivt stof, og hver bestemmelse blev gentaget 2 gange, og middelværdien af resultaterne blev beregnet.

Til bestemmelse af opløsningshastigheden ved en overfladeforøgelse for gliquidon blev 30 vægtdele af det aktive 15 stof opløst i 150 vægtdele methylenchlorid, og opløsningen blev påført på 210 vægtdele af en tabletbærer. Efter tørring blev den behandlede tabletbærer presset til tabletter, og opløsningshastigheden for gliquidonet fra disse tabletter blev bestemt. Efter 5 minutter opløstes 5%, 20 efter 3Q minutter 7% af det aktive stof. Ved mikroniseret gliquidon uden hjælpestoffer var der efter 5 og efter 30 minutter opløst 0%. Hvis det mikroniserede gliquidon presses til tabletter (se Sammenligningsform i Eksempel 1)., var der efter 5 minutter opløst 5,8% og efter 30 mi-25 nutter 7,2% aktivt stof.

Heller ikke saltdannelse af gliquidonet førte til gunstigere opløsningshastigheder. I en vandig opløsning af 1,9 vægtdele ethylendiamin x 1^0 blev 5,0 vægtdele gliquidon opløst under opvarmning og omrøring. Denne opløsning blev 30 tørret i rotationsfordamper i vakuum, og det faste produkt blev sigtet gennem en sigte med en maskevidde på 1,0 mm. Også dette produkt gav efter 5 minutter og efter 30 minutter en mængde på kun 4% opløst aktivt stof.

Ikke engang anvendelse af en gliquidonholdig dis-35 persion viste bedre opløsningshastigheder. Analogt med den i DE-OS 23 55 743 beskrevne metode blev 1,47 vægtdele gliquidon opløst i en smelte af 79,1 vægtdele polyglycol

DK 162019B

8 4000 og 5,0 vægtdele polyoxyethylen-40-stearat, hvorpå man deri dispergerede 14,43 vægtdele kaliumbicarbonat. Den størknede smelte blev revet gennem en sigte med en maskevidde på 1,0 mm. Bestemmelsen af opløsningshastig-5 heden gav efter 5 minutter 10% og efter 30 minutter 7% af aktivt stof.

I en yderligere forsøgsrække blev det prøvet, om anvendelse af gliquidonsalte ved den i DE-OS 23 55 743 beskrevne fremgangsmåde førte til bedre opløsningshastigheder.

10 Der anvendtes atter en smelte af 79,1 vægtdele polyethy-lenglycol 4000 og 5,0 vægtdele polyoxyethylen-40-stearat, hvori en mættet opløsning af det pågældende gliquidon-salt blev fremstillet. Derefter blev der i denne opløsning dispergeret 14,43 vægtdele kaliumbicarbonat. Den 15 størknede smelte blev revet gennem en sigte med en maskevidde på 1,0 mm.

Resultater 20 Gliguidonsalt I smelten af PEG 4Q0Q For 30 mg me£ og polyoxyethylen-40- gliquidon pr.

stearat var af aktivt dosis behøvedes stof maksimalt oplø- til fast seligt (omregnet som opløsning: . base.).: 22 Ethylendiamin 0,65% 4,6 g NH40H . . . 2,40 %...........1,.2.5. g

Meglumin 0,54 % 5,54 g

Piperidin 2,15 % 1,395 g

NaOH 1.,.9.9. .%............1.,.5.1 .g. . .

^ (PEG 4000 = Polyethylenglycol 4000)

Af disse resultater er det let at se, at den til 30 mg gl'iquidon nødvendige mængde smelte ikke kan indeholdes i en slugelig og fra hinanden faldende tablet.

35 Denne fremgangsmåde ifølge DE-OS 23 55 743 mislykkes således / både for gliquidonsalte og for de på lignende måde efterdoserede salte af de andre ovennævnte aktive stoffer.

DK 162019 B

9

Som det fremgår af de ovenfor beskrevne forsøg, kan der ikke opnås en hurtig og fuldstændig opløsning af det aktive stof ved anvendelse af de kendte metoder, der er beskrevet som egnede til sådanne formål.

5 Ved udviklingen af lægemiddelformer foregår opti meringen ved hjælp af in vitro-metoder. Frigøringen og opløsningen af det aktive stof bestemmes her ved hjælp af opløsningsforsøg. For at tilvejebringe tilstande svarende til in vivo-situationen gennemføres disse forsøg 10 normalt i syrer ved pH 1,2. Hvis dette pH anvendes ved de omhandlede former, fås ingen målelige frigøringshastigheder.

In vitro-opløsnings forsøg skal derfor gennemføres ved pH 7 (eller højerel. Dette kan føres tilbage til, at det aktive stofs opløselighed ved pH-værdier under 7 ikke 15 længere er tilstrækkelig. Det måtte derfor forventes, at der også in vivo i det sure område af intestinal-kanalen kun ville ske en relativt ringe frigøring af det aktive stof. Den hurtige og fuldstændige resorption af det aktive stof også i det øvre område af intestinal-20 kanalen var derfor overraskende for fagmanden. Endvidere er det overraskende, at der trods forskellene mellem in vivo-situationen og bestemmelsen af opløsningshastigheden in vitro består en vidtgående overensstemmelse mellem in vitro og in vivo. Dette viser sig ved sammenligning af 25 Eksempel 2's opløsningshastigheder i Tabel I med kurveforløbet i Fig. 1 og af kurveforløbet for formen ifølge Eksempel 2 med kurveforløbene for formerne i eksemplerne 6 og 8, der ikke er ifølge opfindelsen.

Hvis de ovennævnte blodsukkersænkende aktive stoffer 30 forarbejdes efter de ovenfor beskrevne fremgangsmåder, vindes lægemidler, hos hvilke virkningen af det aktive stof er afstemt efter patientens fysiologiske behov for dette medikament. Dette særlige lægemiddel sikrer en hurtig og fuldstændig resorption af det aktive stof. En 35 hurtig resorption forkorter den tid, der skal ligge mellem medikamentets indtagen og måltidets indtagen for at opnå en vidtgående synkronisering af den blodsukkersaankende virk-

DK 162019B

10 ning af sulfonylurinstoffet med den næringsbetingede, stigning af blodsukkeret. En hurtig og fuldstændig resorption formindsker intra- og inter-individuelle svingninger af blodglucose-spejlet og begrænser resorptionens 5 afhængighed af mave-tarm-kanalens tilstand eller af art og mængde af den optagne næring til et minimum og sikrer dermed en behovsrigtig stofsskiftestyring og dermed en behovsrigtig insulinafgivning. De ovenfor beskrevne u-· lemper ved de tidligere anvendte former undgås ved an-10 vendelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Ved humanforsøg (se Fig. 1) kunne den hurtige virkningsindtræden for den omhandlede form (Eksempel 2) og den ringe virkning for eksemplerne 6 og 8, der ikke er ifølge opfindelsen, påvises. Endvidere har detsvist-sig, 15 at in vitro- og in vivo-værdier stemmer godt overens.

De ovennævnte resultater viser, at den medicinske målsætning: a) undgåelse af en ufysiologisk blodsukkerstigning efter næringsoptagning, 20 b) undgåelse af et massivt blodsukkerfald nogle timer efter næringsoptagning, opnås med præparaterne ifølge opfindelsen.

I det følgende er beskrevet de anvendte bestemmelsesmetoder : 25

Bestemmelse af blodglueose:

Blodsukkeret blev bestemt i venøst fuldblod. 5Q μΐ Blod blev befriet for æggehvide med 500 μΐ Q,32M per-chlorsyre. Efter centrifugering foregik målingen af glu-30 cosen i overstanden ved hexokinase-metoden på substratautomater .

Humanundersøgelser:

Blodudtagningen foregik over permanentkateter med 35 hepariniserede éngangssprøjter. Efter en forperiode på 15 minutter, under hvilken forløbet af blodsukkerspejlet eller insulinspejlet uden medikament blev bestemt, blev

DK 162019 B

11 det galeniske præparat i form af et granulat eller som tabletter indgivet i den noterede dosering med 70 ml vand.

I det følgende skal opfindelsen omtales nærmere, 5 idet de ved forsøgene i eksemplerne opnåede resultater skal kommenteres.

Der henvises endvidere til tegningen, på hvilken figur 1 som tidsfunktion viser sammenligning af blodsukkerværdien hos sunde, fastende forsøgspersoner efter ind-10 givelse af et præparat ifølge opfindelsen, fra Eksempel 2, og indgivelse af sammenligningspræparater, fra Eksemplerne 6 og 8.

Tabel I viser sammenhængen mellem mængden af poly-vinylpyrrolidon og opløsningshastigheden.

15 Det fremgår af Tabel II, at tilstedeværelsen af et alkalisk hjælpestof ikke kun er ubetinget nødvendig for at bringe gliquidon i opløsning, men også for opnåelsen af en hurtig frigøring af det aktive stof. For at opnå en lige så høj opløsningshastighed alene ved anvendelse af 20 den opløsningsformidlende bærer "Kollidon 25"® og uden anvendelse af et alkalisk hjælpestof måtte mængden af "Kollidon 25"® i dette eksempel forøges med næsten en tierpotens. En så høj andel af polyvinylpyrrolidon mislykkes imidlertid af praktiske grunde (præparatformerne er 25 ikke længere håndterbare som orale former, og også fremstillings- og omkostningsgrunde taler imod fremstillingen af sådanne former).

Nedenfor er anført eksempler med nøjagtige talangivelser, der ligger til grund for ovennævnte betragt-5° ninger.

DK 162019B

12 I de følgende eksempler er: "Kollidon 2511^ = poly-N-vinylpyrrolidon(-2) .

PEG 4000 = polyethylenglycol 4000, "Pluronics F 68"® = polyoxyethylen-polyoxypropylen-5 polymer, "Avicel"'S' = mikrokrystallinsk cellulose, "Explotab"® = natriumcarboxymethylstivelse, "Amberlite IRP 88"® = kaliumsalt af polymere af meth- acrylsyre og divinylbenzen.

10

Eksempler 1-3

Tabel I indeholder eksemplerne 1-3 med deres opløsnings hastigheder.

15 Tabel I

Eksempel "Kollidon 25" ® Opløsningshastighed i procent for det i opløsning brag-te aktive stof efter: 5 min. 30 min..

20 - 1 10 91 93 2 30 95 97 3 60 92 96

Eksemplerne 1-3 er fælles om følgende sammensætninger:.

2 5 5 mg gliquidon, 1,9 mg ethylendiamin x ^O.

Fremstillingen af præparatformerne i eksemplerne foregik på følgende måde:

Det basiske hjælpestof blev under omrøring opløst ^ i 100 vægtdele vand på 70°C. Det aktive stof blev tilsat, der blev omrørt, indtil det aktive stof var fuldstændigt opløst. I denne opløsning opløstes polyvinylpyrrolidon. Opløsningen blev inddampet til tørhed under omrøring i vakuum, og produktet blev revet gennem en sigte med en maskevidde på 1 mm.

En sammenligning med et kendt gliquidonholdigt præparat af følgende sammensætning:

DK 162019 B

13

Mikroniseret gliguidon 30 vægtdele

Majsstivelse 75 " Mælkesukker 132 "

Magnesiumstearat 3 " 5 viste følgende opløsningshastigheder: efter 5 minutter: 5,8% gliquidon efter 30 minutter: 7,2% gliquidon.

Eksempler 4 og 5 10 De i nedenstående Tabel II anførte præparatformer indeholdt foruden 5 mg gliquidon stigende mængder af po-lyvinylpyrrolidon ("Kollidon 25"®), men intet basisk hjælpestof og intet bærestof. Først fra en 12 gange så stor mængde af "Kollidon 25"® blev der opnået en anyen-15 delig opløsningsrate.

Fremstillingen af præparatformerne i disse eksempler foregik ved fælles opløsning af det aktive stof og det opløsningsformidlende stof i ethanol, hvorefter opløsningen blev inddampet til tørhed, og produktet blev 20 revet gennem en sigte med en maskevidde på 1 mm.

Tabel II

Eksempel "Kollidon 25Opløsningshastighed i procent for det i opløsning bragte 25 aktive stof efter: 5 min. 30 min.

4 10 24 44 5 60 90 93 30

Eksempler 6-8

Præparatformen i Eksempel 7 blev fremstillet som beskrevet i Eksempel 1. Fremstillingen af præparatformerne i eksemplerne 6 og 8 foregik i analogi med de i 35 eksemplerne 4 og 5 beskrevne metoder.

DK 162019 B

14

Tabel III viser sammensætningerne og de målte opløsningshastigheder. San det fremgår af Tabel III, fører tilstedeværelse af alene et basisk hjælpestof ikke til en anvendelig opløsningshastighed, og heller ikke tilstedeværel-5 se af alene et opløsningsformidlende stof (der mangler basisk hjælpestof og bærestof) fører til et produkt med anvendelig opløsningshastighed. Heraf fremgår, at kombinatio-' nen af gliquidon med basisk hjælpestof og opløsningsformidler i nærværelse af et opløseligt bærestof fører til 10 de bedste resultater i henseende til en hurtigt og så fuldstændig opløsning af det aktive stof som muligt.

DK 162019 B

15 ·* * γη u a TJ dl® ή φ .μ .μ +> g -m*

-fi 0) d>4-t σι CM

21¾ rd Φ o +j H oo ffl kfliH

So o fa m fcn+> g, β cn · y jj c • HflGCD-M ^ CO N r4 β φ ω > g oo Η σι

2 O -S-H 0 O H -D LO

α β ftrX ϋ ftO ni + ~ @= ao m m s o ®c©

Td o o

•Η Ό -H

Η Ή β

I—I H O

O Tf H

« o i

H = M H

H s (¾ H Cn w =.

g -n H 0) rd rd fd Φ o β -ri ·η -ro Λ oo (d Eh β β Φ β -Η ΜΗ Η ·Η Ο Φ Ο >ι β Μ >ι +J Λ <d Μ ιβ ω +J ·η ι λ; φ t n w Ό X ιβ Μ a g * - Η γΗ * ^ ο cn g cn m id ·η *» *· m pq uj η ω ι οο β Ο ιφ Η ¢1 mm mo dg CM CM 00 d r-i

iH

o

rH

φ ft g m r- co cn Φ cn Λ Η

DK 162019 B

16

Eksempel 9 1 Tablet indeholdt: 30.0 mg Gliguidon 36.0 mg L-Lysin 5 20,0 mg "Kollidon 25"® 24.0 mg "Pluronic F 68"®

Forarbejdningen foregik analogt med eksemplerne 1-3, men under inddampning af opløsningen i en sprøjte-10 tørrer.

Der blev pr.tablet tilsat: 105.0 mg "Avicel"® 105.0 mg "Exprotab”® 320.0 mg 15 Af denne blanding blev der presset runde, bikon vekse tabletter på 320 mg og med en diameter på 10 mm, og disse fik en smagsdækkende belægning med hydroxy-propylmethylcellulose.

Opløsnings hastighedefter: 5 minutter: 91%.

20

Eksempel 10

Filmtabletter med 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.

25 Eksempel 10a: 1 Tablet indeholdt: 30 mg Aktivt stof 134 mg "Amberlite IRP 88"® 134 mg "Avicel"® 30 2 mg Magnesiumstearat 300 mg

Tabletbestanddelene blev sammenblandet, presset til runde, bikonvekse tabletter på 300 mg og med en diameter på 10 mm, hvilke tabletter fik en smagsdækkende 35 belægning med hydroxypropylmethylcellulose.

Opløsningshastighed: efter 5 minutter: 25,6% efter 30 minutter: 36,3%.

DK 162019 B

17

Eksempel 10b;

Granulat: 30 mg Aktivt stof fra Eksempel 10a 36 mg L-Lysin 30 mg "Kollidon 25"® 5 24 mg "Pluronic F 68"®

Forarbejdning analog med eksemplerne 1-3. Til dette granulat blev der sat: 90 mg "Avicel"® 10 90 mg "Amberlite IRP 88"® 300 mg

Af denne blanding blev der presset runde, bikon-vense tabletter på 300 mg og med en diameter på 10 mm, 15 hvilket tabletter fik en smagsdækkende belægning med hydroxypropylmethylcellulose.

Opløsningshastighed: efter 5 minutter: 48,7% efter 30 minutter: 81,3%.

20 Eksempel 11

Filmtabletter med 4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethy1]-benzoesyre.

Eksempel 11a: 25 1 Tablet indeholdt: 30 mg Aktivt stof 134 mg "Amberlite IRP 88"® 134 mg "Avicel"® 2 mg Magnesiumstearat 30 300 mg

Tabletbestanddelene blev sammenblandet, presset til runde, bikonvekse tabletter på 300 mg og med en diameter på 10 mm, hvilke tabletter fik en smagsdækkende be*-lægning med hydroxypropylmethylcellulose.

35 Opløsningshastighed: efter 5 minutter: 15,8% efter 30 minutter: 20,9%.

DK 162019 B

18

Eksempel 11b:

Granulat: 30 mg Aktivt stof fra Eksempel 11a 30 mg L-Lysin 30 mg "Kollidon 25"® 5 24 mg "Pluronic F 68"®

Forarbejdning analog med eksemplerne 1-3. Til dette granulat blev der sat: 93 mg "Avicel"® 10 93 mg "Amber li te IRP 88"® 300 mg

Af denne blanding blev der presset runde, bikonvekse tabletter på 300 mg og med en diameter på 10 mm, 15 hvilke tabletter fik en smagsdækkende belægning med hydroxypropylmethylcellulose.

Opløsningshastighed: efter 5 minutter: 58,4%.

efter 30 minutter: 93,4%.

20 Eksempel 12

Filmtabletter med 4-[2-(5-chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)ethyl]-benzoesyre.

Eksempel 12a: 25 1 Tablet indeholdt: 30 mg Aktivt stof 134 mg "Amberlite IRP 88"® 134 mg "Avicel"® 2 mg Magnesiumstearat 30 300 mg

Tabletbestanddelene blev sammenblandet, presset til runde, bikonvekse tabletter på 300 mg og med en dia·^ meter på 10 mm, hvilke tabletter fik en smagsdækkende belægning med hydroxypropylmethylcellulose.

35 Opløsnings'hastighed: efter 5 minutter: 18,4% efter 30 minutter: 27,2%.

DK 162019 B

19

Eksempel 12b:

Granulat: 30 mg Aktivt stof fra Eksempel 12a 36 mg L-Lysin 30 mg "Kollidon 25"® 5 24 mg "Pluronic F 68"®

Af denne blanding blev der presset runde bikonvekse tabletter på 300 mg og med en diameter på 10 mm, 15 hvilke tabletter fik en smagsdækkende belægning med hydroxypropylmethylcellulose.

Opløsnings hastighed: efter 5 minutter: 96,2% efter 30 minutter: 99,9%.

20 Nedenfor er angivet et eksempel på fremstilling af farmaceutiske præparatformer:

Eksempel 13

Kapsler: 25 En granulatmængde fra Eksempel 1 svarende til 10 mg gliquidon blev efter iblanding af en tilsvarende mængde majsstivelse og magnesiumstearat indfyldt i hårdgelatinekapsler af Størrelse 5.

30

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af orale præparatformer indeholdende antidiabetisk virkende stoffer, kendetegnet ved, at surt eller amfotert rea-5 gerende antidiabetiske stoffer ved hjælp af basiske hjælpestoffer opløses i et opløsningsmiddel i nærværelse af polyvinyl-pyrrolidon og eventuelt andre opløsningsformidlende stoffer, idet det molære forhold mellem aktivt stof og basisk hjælpestof er mindre end 1:1, hvorefter op- 10 løsningen inddampes til tørhed og eventuelt forarbejdes til ønskede præparatformer med yderligere hjælpestoffer,

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der anvendes oralt antidiabetisk virkende sulfonylurinstoffer.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1,'kendet-eg- n e t ved, at der som oralt antidiabetisk virkende stoffer anvendes a) 4-[2-(aroylamino)ethyl]-benzoesyren med den almene formel I:

20 R1 NS^Q^-C0-NH-CH2-CH2-^Q^-CQ0H (I) R2 25 hvor: R-^ er et halogenatom, fortrinsvis et chloratom, og R2 er en (C^-C^)alkoxygruppe eller en piperidin-l-yl-eller octamethyleniminogruppe, eller 30 b) substituerede 4-(aralkylaminocarbonylmethyl)-benzoe-syrer med den almene formel II: DK 162019 B f3 ° CH-NH-C-CH2- —COOH (ID

4. Fremgangsmåde til fremstilling af oralt antidia-15 betisk virkende præparatformer ifølge krav 1, indeholdende gliquidon og/eller 4-[2-(5-chlor-2-octamethylen-iminobenzoylamino) ethyl] benzoesyre og/eller 4-[N-(ot-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre og/eller 4-[[1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl]-amino-20 carbonylmethyl]-benzoesyre og et opløseligt bærestof, kendetegnet ved, at det eller de aktive stoffer under tilsætning af ét eller flere basiske hjælpestoffer opløses i et opløsningsmiddel, idet det molære forhold mellem aktivt stof og basisk hjælpestof er 25 lavere end 1:1, i hvilken opløsning polyvinylpyrrolidon og eventuelt andre opløsningsformidlende stoffer opløses, og opløsningen inddampes til tørhed og eventuelt forarbejdes videre til ønskede præparatformer med yderligere hjælpestoffer.

5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at der holdes et molært forhold mellem aktivt stof eller en blanding af aktive stoffer og basisk hjælpestof på fra 1:1,1 til 1:10.

5 R4 hvor: er en (C^-C^lalkylgruppe, fortrinsvis en n-propyl-r· gruppe, eller en phenylgruppe, er en piperidin-l-yl-, pyrrolidin-l-ryl- eller hexa-10 methyleniminogruppe, og R5 er et hydrogen- eller halogenatom eller en methyl-eller methoxygruppe, eller blandinger af disse stoffer.

6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kra·^ vene 1-5, kendetegnet ved, at det aktive stof eller en blanding af aktive stoffer og den totale mængde DK 162019 B af opløsningsformidlende stoffer anvendes i et vægtdelsforhold fra 1:1 til 1:10.

7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, kendetegnet ved, at der som yder-5 ligere opløsningsformidlende stoffer anvendes polyethy-lenglycoler, polyethoxyleret sorbitanmonooleat, sorbit, glycerol-polyethylenglycoloxystearater, polyoxyethylen-fedtalkoholethere, polyoxyethylen-polyoxypropylen-poly-mersater eller blandinger af disse stoffer, og at der 10 som basiske hjælpestoffer anvendes natriumhydroxid, kaliumhydroxid, tert.-natriumphosphat, ammoniak, diethanol-amin, L-lysin, ethylendiamin eller N-methylglucamin.

8. Orale præparatformer indeholdende antidiabetisk virkende stoffer, kendetegnet ved, at surt 15 eller amfotert reagerende antidiabetiske stoffer sammen med basisk reagerende hjælpestoffer, idet det molære forhold mellem aktivt stof og basisk hjælpestof er lavere end 1:1, foreligger bundet til polyvinylpyrrolidon, eventuelt yderligere i nærværelse af andre opløsningsfor-20 midiende, emulgerende hjælpestoffer eller hjælpestoffer af anden art, og det tørrede produkt, eventuelt sammen med yderligere hjælpestoffer, er forarbejdet til passende lægemiddelformer.

9. Antidiabetisk virkende lægemiddelformer ifølge 25 krav 8, kendetegnet ved, at de som yderligere opløsningsformidlende og/eller emulgerende stoffer indeholder polyethylenglycoler, polyethoxylerede sorbitan-monooleater, sorbit, polyoxyethylenfedtalkoholethere, glycerol-polyethylenglycoloxystearater, polyoxyethylen-30 polyoxypropylen-polymerisater eller blandinger af disse stoffer og som basiske hjælpestoffer indeholder natriumhydroxid, diethanolamin, ethylendiamin, L-lysin eller N-methylglucamin, idet vægtdelsforholdet mellem virksomt stof og basisk eller surt hjælpestof ligger fra 1:1,1 35 til 1:10.