FI85214B - Foerfarande foer framstaellning av liposomer samt foerpackning foer anvaendning vid framstaellningen av en liposomaerosol. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av liposomer samt foerpackning foer anvaendning vid framstaellningen av en liposomaerosol. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85214B FI85214B FI843223A FI843223A FI85214B FI 85214 B FI85214 B FI 85214B FI 843223 A FI843223 A FI 843223A FI 843223 A FI843223 A FI 843223A FI 85214 B FI85214 B FI 85214B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- component
- chamber
- components
- mixing chamber
- propellant
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 85214
Menetelmä liposomien valmistamiseksi sekä pakkaus käytettäväksi liposomiaerosolln valmistuksessa Tämä keksintö koskee menetelmää liposomien valmis-5 tamlseksl llposomln muodostamaan kykenevästä lipidiainees-ta ja vedestä. Tällä menetelmällä valmistetaan liposomeja In sltu käyttäen paineistettua aerosolisysteemiä.
Tietyt terapeuttisesti aktiiviset yhdisteet annetaan potilaille hengitysteitse annettavana hoitona, se 10 tarkoittaa, että ne annetaan hengitysteihin nenän tai suun kautta höyrynä tai kaasuna tai sumuna yhdessä kantaja-aineen kanssa, joka on höyryn tai kaasun muodossa. Samoin tietyissä tapauksissa ihoa hoidettaessa, esimerkiksi hoidettaessa avoimia haavoja tai nyrjähdyksiä, hoidettaessa 15 ihotautitiloja tai kosmeettisiin tarkoituksiin, voi olla toivottavaa antaa aktiivista yhdistettä suihkuttamalla kaasuna tai höyrynä tai sumuna. Kaikissa tapauksissa on toivottavaa, että mahdollisimman suuri osa hyvässä kunnossa olevasta aktiivisesta yhdisteestä ulottuisi aiotulle 20 vaikutuspaikalle, ja joskus, että sitten aktiivinen yhdiste pysyisi jonkin aikaa hyvässä kunnossa aiotulla vaiku-tuspaikalla. Voidaan sanoa, että aktiivinen yhdiste tulisi antaa siten, että se ei hajoaisi kuljetuksessa eikä välittömästi potilasta koskettaessaan.
25 Niinpä esimerkiksi annettaessa astmalääkkeenä toi mivaa keuhkoputkia laajentavaa yhdistettä, joka tunnetaan bitolterolina (esitetty GB-patenttijulkaisussa nro 1 298 771) on toivottavaa antaa yhdiste sellaisella tavalla, että saadaan keuhkoputkien maksimaalinen läpäisy, jol-30 loin havaitaan aktiivisen yhdisteen tehokkaimmat tasot tarpeellisilla vaikutuspaikoilla.
Aikaisemmin on ehdotettu sellaisten liposomikoos-tumusten valmistamista, jotka sisältävät biologisesti aktiivisia yhdisteitä ja sellaisia koostumuksia on esitetty 35 esimerkiksi GB-patenttijulkaisuissa nro 1 575 343, 2 85214 1 575 344 ja 2 013 609 A. Kuitenkin tällaisissa tunnetuissa koostumuksissa liposomimateriaali on esivalmistettu ja kuivattu, tyypillisesti lyofilisoimalla (pakastekuivaus). Liposomimateriaali saadaan sitten uudelleen käyttökelpoi-5 seksi sekoittamalla veteen.
Tunnetaan myös aerosolikoostumuksia, jotka sisältävät joukon kosmeettisia ja terapeuttisia aineita - katso esimerkiksi GB-patenttijulkaisut nro 780 885, 993 702, 1 302 671, 1 381 184, 1 516 195 ja 2 001 334 A. Vaikkakin 10 tällaiset tunnetut aerosolikoostumukset voivat sisältää lipidiainesosia, nämä ainesosat ovat poikkeuksetta mukana pelkästään dispergoivina, suspendoivina, emulgoivina tai vastaavina aineina. Lisäksi tällaiset koostumukset on tarkoitettu tuottamaan joko kuivan suihkeen, niin että mikään 15 liposomien muodostus ei ole mahdollista tai, kuten alus-voiteen tapauksessa patenttijulkaisussa nro 780 885, ne ovat mukana kaikesta lipidistä ja vedestä tehtynä emulgoi-tuna esiseoksena.
Lisäksi, kuten US-patenttijulkaisussa nro 3 594 476 20 on esitetty, on ehdotettu lesitiiniaerosolien valmistusta, jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa keuhkosairauksia, jotka aerosolit voivat valinnaisesti sisältää muita terapeuttisia aineita kuten antibiootteja. Esitetyssä valmistusmenetelmässä valmistetaan ensin DL-dipalmitoyyli-a-le-25 sitiinin suspensio vedessä (tai suolaliuoksessa), jossa lääkeaine on liuotettuna veteen tai suolaliuokseen, joka suspensio sitten sumuunnetaan, so. muutetaan aerosoliksi ultraäänigeneraattorissa, Joka oli varustettu kantajana toimivalla ilmavirralla. Niinpä esitetty menetelmä on 30 riippuvainen suhteellisen kalliista ultraäänilaitteesta tarpeellisen valmiin lesitiinin ja veden seoksen valmistuksessa, kuten myös käytettäessä alkuperäistä seosta, joka sisältää lesitiiniä suspendoituna veteen. Ultraääni-laite voi myös olla äänekäs ja se saattaa olla sopimaton — 35 käytettäväksi.
3 85214
Lisäksi, kuten on esitetty US-patenttijulkaisussa nro 4 371 451, on ehdotettu keittoastioiden pinnan liukas-tukseen käytettävien lesitiinipohjaisten koostumusten valmistusta, jotka sisältävät vettä, lesitiiniä ja dimetyyli-5 eetteriä ponneaineena. Koska tämän patenttijulkaisuin mukaan liuokset vapautetaan aerosolisäiliöstä, on esitetty menetelmä jälleen riippuvainen alkuperäisen seoksen käyttämisestä, jossa lesitiini on dispergoituna veteen. Lisäksi se, mitä on haettu, on nopea kuivuminen ja ohut lesi-10 tiinikerros, joka ei vaahtoa, päinvastoin kuin liposomiai-ne sellaisena käytettynä.
Olemme nyt yllättäen havainneet, että käyttämällä paineistettua aerosolisysteemiä, liposomimateriaali voidaan hetkessä muodostaa erillisistä vesi- ja lipidikompo-15 nenteista, ja että erilaiset aktiiviset aineet voidaan antaa tehokkaammin antamalla ne suihkeseoksena, jossa on liposomikantaja, joka on muodostunut in situ suihkeseosta annettaessa. Tällainen liposomiaine, joka on muodostunut in situ suihkeseosta annettaessa, on käyttökelpoista myös 20 sinänsä, esimerkiksi hoidettaessa keuhkosairauksia, kuten alalla on tunnettua.
Sen mukaisesti tämän keksinnön kohteena on menetelmä liposomien valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että vähintään kaksi erillistä komponenttia 25 saatetaan yhteen paineen alaisena, jolloin ensimmäinen komponentti sisältää vettä ja toinen komponentti sisältää lipidiaineen, ja että seos syötetään paineen alaisena suuttimen tai muun laitteen läpi, jolloin saadaan liposome ja sisältävä aerosolisuihke.
30 Keksinnön mukainen menetelmä tarjoaa in situ tapah tuvan tai yhtäkkisen liposomien valmistuksen käyttäen paineistettua aerosolisysteemiä. Keksinnössä vettä sisältävä ensimmäinen komponentti ja toinen komponentti, joka sisältää kuivaa lipidiainetta, sekoitetaan, jolloin saadaan 35 suihke, jossa voi olla liposomeja sellaisenaan tai liposo- 4 85214 mikantajana yhdelle tai useammalle muulle aineelle. Niinpä eräässä keksinnön edullisessa suoritusmuodossa valmistetaan liposomiaerosoli, joka sisältää liposomikantajan ja erillisen aktiivisen aineen, joka yleensä on biologisesti 5 aktiivinen ja/tai käyttökelpoinen ihmisen tai eläimen kehoa käsiteltäessä tai hoidettaessa. Tällainen aktiivinen aine on myös yleensä ei-lipidimäinen aine, vaikka joissakin tapauksissa voidaan käyttää lipidiä aktiivisen osan siirtoon, esim. siihen liittyneenä.
10 Vaihtoehtoisesti keksintöä voidaan käyttää valmis tettaessa ja tarjottaessa käyttöön liposomiaerosoli sellaisenaan, se on ilman erillistä aktiivista yhdistettä tai muuta ainetta. Tällaisilla aerosoleilla voisi olla käyttöä lukuisilla tavoilla, joko valmistettaessa liposomeja si-15 nänsä eri käyttökohteisiin tai hoidossa. Erityisesti ne voisivat olla käyttökelpoisia synnytyksessä, jossa vastasyntyneitä lapsia, joilla on hengitysvaikeuksia (hengitys-häiriösyndrooma) voitaisiin auttaa hengittämään normaalimmin antamalla lipidiainetta heidän keuhkoputkialueelleen 20 lisäämään luonnollisesti läsnä olevan keuhkojen pinta-ak-tiivisen aineen alhaista määrää, joka on havaittu näissä lapsissa.
Edullisesti tarjotaan kuitenkin käyttöön erillinen aktiivinen aine, joka alunperin voi olla mukana joko en-25 simmäisessä tai edullisemmin toisessa komponentissa. Tällainen aktiivinen aine voi olla läsnä suspensiona, joka on valmistettu esimerkiksi kuivasta jauheesta, ensimmäisessä tai toisessa komponentissa, mutta edullisesti se on liuoksena toisessa komponenteista. Käyttämällä aktiivisen ai-30 neen liuosta on mahdollista välttää pohjaanpainuminen, kuten olisi laita suspension tapauksessa ja pöhjaanpainu-misesta johtuva ilmeinen vaihtelu annostustasossa.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä seoksen muodostaminen ja/tai suihkuttaminen johtaa liposomiaineen valmis-35 tukseen. Uskomme, että seosta muodostettaessa syntyy emul- 5 85214 sio, joka muodostuu lipidimiselleista, jotka ovat suspensiona vedessä, mistä sitten suihkutettaessa muodostuu li-posomeja. Lisäksi, kun aktiivinen aine on läsnä, liposomi-aine sisältää aktiivisen aineen, jonka knatajana toimii 5 vesipitoinen väliaine, joko suljettuna kapseloituun muotoon lipidikerrosten väliin tai voileipärakenteena lipidi-molekyylien välissä. Vaihtelemalla olosuhteita, joissa kaksi komponenttia sekoitetaan ja/tai suihkutetaan, lipo-somien kokoa ja vapaan ja liittyneen aktiivisen aineen 10 suhteellisia osuuksia voidaan vaihdella laajoissa rajoissa, jälkimmäistä aina noin 100 %:n liittymiseen. Niinpä esimerkiksi muodostamalla ja/tai suihkuttamalla aerosoli-seos vaihtelevilla sekoitusvoimakkuuksilla, esimerkiksi kuten saadaan turbulenssiolosuhteilla, jotka on saatu ai-15 kaan vaikkapa sekoituskammiossa ja/tai siihen liitetyillä syöttölaitteilla ja/tai suihkutussuuttimessa, suihke voidaan muodostaa joko sellaiseksi, jossa on suuri osuus vapaata aktiivista ainetta - joka antaa nopean vaikutuksen hitaasti vapautuvan aktiivisen aineen varastonsa kanssa -20 tai sellaiseksi, jossa on vähemmän vapaata aktiivista ainetta - joka antaa hitaamman vaikutuksen pidennetyllä ja kontrolloidulla aktiivisen aineen vapautumisellaan. Niinpä jälkimmäisessä tapauksessa voidaan valmistaa koostumus, joka sisältää aktiivista ainetta, jossa suurempi osuus 25 ainetta voidaan kuljettaa "suojatussa" muodossa aiotulle vaikutuspaikalle ja/tai muuten vaikuttamaan pitkäaikaisella vapautumistavalla.
Keksinnön mukainen menetelmä on käyttökelpoinen valmistettaessa välittömästi annettavaksi sopivassa muo-30 dossa, koostumuksia, jotka sisältävät erilaisia biologisesti aktiivisia aineita ja/tai muita aineita, jotka ovat käyttökelpoisia ihmisen tai eläimen kehoa käsiteltäessä tai hoidettaessa. Tyypillisesti menetelmää voidaan käyttää valmistettaessa koostumuksia, joissa on terapeuttisesti . 35 aktiivisia yhdisteitä, mukaan lukien ne, joita käytetään 6 85214 eläinlääketieteellisissä hoidoissa, kuten myös biologisesti aktiiviset reagenssit, kosmeettisesti aktiiviset aineet, yhdisteet, joilla on ravintoarvoa ja muut aineet, joita käytetään ihmisen tai eläimen kehon käsittelyyn tai 5 hoitoon.
Sopivia kosmeettisesti aktiivisia aineita ovat tuotteet, jotka on tarkoitettu ihonhoitoon ja hiusten hoitoon, esimerkiksi kosteusvoiteet, keinotekoiset rusketus-aineet (valinnaisesti väriaineiden kanssa yhdistettynä), 10 vesiliukoiset palamisenestoaineet, antiperspirantit, deo dorantit, supistavat ja virkistävät, sävyttävät, arpeutta-vat, keratolyyttiset ja depilaattorituotteet, hajuvedet, eläin- tai kasvikudosuutteet, vesiliukoiset hiusvärit, hilseenestoaineet, talivuotoa estävät aineet, hapettimet, 15 esim. valkaisuaineet ja pelkistimet.
Terapeuttisesti aktiivisia yhdisteitä, joita voidaan mainita, ovat vitamiinit, steroidit, hormonit, vai kuttavat peptidit, entsyymit, rokotteet, tulehduksenvas-taiset aineet, antibiootit ja bakterisidit. Kuitenkin kek-20 sinnön mukainen menetelmä on erityisen sopiva sellaisten terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden antamiseen, joita käytetään sisäänhengityshoidossa, kuten keuhkoputkenlaa-jentäjät ja astmalääkkeet, kuten myös kasvainten vastaiset aineet. Sellaiset yhdisteet, joko liposomikantajassa tai 25 sen kanssa, kykenevät tunkeutumaan keuhkoputken haarautumiin, mahdollistaen näin hoidon tehokkuuden olemisen edullisesti muunneltavissa. Samoin ihon haavojen hoidossa tai muissa ihotautiopillisissa hoidoissa tai kosmeettisessa hoidossa, voidaan käyttää liposomikantajaa tuottamaan 30 (edistämään) muuntovaikutus, esimerkiksi pitkäaikainen vapautumisvaikutus, näin mahdollistaen tietty hoidon taso, joka on tarkoitus säilyttää pitkähkön ajan.
Edellä olevan mukaisesti ja vain esimerkinomaisesti, voidaan mainita seuraavat spesifiset yhdisteet ja an-____: 35 totavat: 7 85214
Aktiivinen yhdiste Yhdistelaj i Antotapa
Stanotsoli Anabolinen steroidi Paikallisesti
Hydrokortisoni (ja Tulehduksenvastainen Paikallisesti sen esterit) steroidi 5 Beetametasoni (ja Tulehduksenvastainen Paikallisesti sen esterit, esim. steroidi sen valeraatti)
Bitolteroli (ja sen Katekolamiini-keuhko- Sisäänhengi- esterit, esim. sen putkenlaajentaja tykseen 10 mesylaatti)
Salbutamoli Katekolamiini-keuh- Sisäänhengi- koputkenlaajentaja tykseen
Teofylliini Ksanteeni-keuhkoput- Sisäänhengi- kenlaajentaja tykseen 15 Natriumkromogly- Ei-steroidinen ast- Sisäänhengi- kaatti malääke tykseen N-asetyylimuramyyli- Makrofagia aktivoiva Sisäänhengi- L-alanyyli-D-iso- aine (kasvaimenvas- tykseen/nenän glutamiini (adju- täinen dipeptidi sisään 20 vantti dipeptidi)
Propranololi β-salpaaja ja hedel- Oraalisesti/- möitystä ehkäisevä emättimeen
Alaan perehtyneet ymmärtävät tietenkin, että voi-25 daan käyttää monia muita aktiivisia aineita, kuten myös muita antotapoja. Esimerkiksi keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja koostumuksia, jotka sisältävät sopivia aktiivisia aineita, voidaan antaa suoraan esimerkiksi silmään tai jopa suonen sisään.
30 Lisäksi voidaan mainita biologisesti aktiivisia ai neita, jotka voivat olla myös terapeuttisesti aktiivisia, kuten rokotteet tai muita biologisesti aktiivisia aineita, jotka ovat käyttökelpoisia reagensseina, kuten antigeenit ja/tai vasta-aineet, esim. anti-kaniini-IgG. Tällaiset 35 reagenssit voivat olla käyttökelpoisia ns. merkkiaineina 8 85214 esim. verinäytteiden testauksessa, tyypillisesti mahdollisen sairauden toteamiseksi.
Keksinnössä valmistettu liposomiaine voi olla positiivisesti tai negatiivisesti varautunut tai se voi olla 5 neutraali. Aine sisältää hiukkasmaisen lipidiaineen, joka on vesidispersiossa tai -suspensiossa ja voi sisältää yhden tai useamman aktiivisen aineen. Lisäksi lipidiaine voi olla yksilamelliSten ja/tai monilamellisten lipidikaksois-kerrosten muodossa, joissa voi niihin liittyneenä olla 10 mitä tahansa muita mainittuja aktiivisia aineita.
Liposomiaine käsittää tyypillisesti fosfolipidin ja on edullisesti fosfolipidi, joka sisältää fosfatidyyliko-liinin, esim. diplamitoyylifosfatidyylikoliini sellaisenaan tai lesitiinin muodossa; fosfatidyylietanoliamiini; 15 tai fosfatidyyliseriini. Liposomiaine voidaan muodostaa fosfolipidistä yksin tai yhdessä kolesterolin ja/tai ainakin yhden yhdisteen kanssa, joka voi antaa varauksen lipo-somiaineelle. Niinpä esimerkiksi voidaan liposomiaineelle antaa varaus käyttämällä disetyylifosfaattia tai fosfati-20 dihappoa, joka voi antaa negatiivisesti varautuneen lipidiaineen, tai stearyyliamiinia, joka voi antaa positiivisesti varautuneen lipidiaineen.
Yllä olevien aineiden käyttö ja niiden osuudet, kuten myös laaja alnevalikoima ja muunnelmat suhteissa, 25 joita voidaan käyttää, ovat alaan perehtyneille hyvin tunnettuja. Kuitenkin vain esimerkinomaisesti, eräässä edullisessa suoritusmuodossa keksinnön mukaan, toinen komponentti voi sisältää fosfolipidin, joka koostuu fosfatidyy-likoliinista ja kolesterolista, tyypillisesti suhteellisi-30 na mooliosuuksina noin 8:noin 1 - noin 2, esim. noin 8,5:1.
Toisessa edullisessa toteutusmuodossa keksinnön mukaan, toinen komponentti voi sisältää fosfolipidin, joka koostuu fosfatidyylikoliinista, kolesterolista ja disetyy-35 lifosfaatista, tyypillisesti moolisuhteina noin 8:noin 1 - 9 85214 noin 2:noin 1 - noin 0,05, esim. noin 8,5:l:noin 0,7 -noin 0,07.
Vielä eräässä edullisessa toteutusmuodossa keksinnön mukaan, toinen komponentti voi sisältää fosfolipidin, 5 joka koostuu fosfatidyylikoliinista, kolesterolista ja fosfatidihaposta, tyypillisesti suhteellisina mooliosuuk-sina noin 8:noin 1 - noin 2:noin 1 - noin 0,1, esim. noin 8,5:1:noin 0,1.
Vielä eräässä muussa edullisessa toteutusmuodossa 10 keksinnön mukaan, toinen komponentti voi sisältää fosfolipidin, joka koostuu fosfatidyylikoliinista, kolesterolista ja stearyyliamiinista, tyypillisesti suhteellisina mooli-osuuksina noin 8:noin 1 - noin 2:noin 1 - noin 0,05, esim. noin 8,5:l:noin 0,06.
15 Vaihtoehtoisesti toinen komponentti voi sisältää esimerkiksi: seoksen fosfatidyylikoliinista, esim. lesitiinistä ja fosfatidihaposta, esim. suhteessa noin 60:noin 1; tai seoksen fosfatidyylikoliinista, esim. lesitiinistä 20 ja disetyylifosfaatista, esim. suhteessa noin 15:noin 1.
Keksinnössä valmistetun liposomiaineen tulisi edullisesti olla pH-arvoltaan fysiologisella alueella ja näin edullisesti alueella noin 6,8 - noin 7,4, edullisemmin noin 7 - noin 7,4. Siksi se voi myös sisältää puskuria tai 25 puskurisysteemiä siinä määrin kuin on tarpeen saamaan ja pitämään haluttu pH ja hyvin sopivaa tähän tarkoitukseen on fosfaattipuskuri, joka tyypillisesti voi sisältää nat-riumdivetyfosfaattia ja dinatriumvetyfosfaattia. Edelleen sellaisessa puskurissa voi edullisesti olla vesipitoinen 30 ensimmäinen komponentti. Kuitenkin, eräissä tapauksissa, esim. kun aktiivinen aine sisältää reagenssin, kuten kokeessa käytettävän merkkiaineen, pH voi olla fysiologisen alueen ulkopuolella.
Riippuen toisen komponentin aineosista, voi olla 35 tarpeellista tai edullista ottaa mukaan fysiologisesti so- 10 8 521 4 piva nestemäinen apuaine, edullisesti sellainen, johon sekä lipidiaine että mikä tahansa muu aktiivinen aine ovat liukoisia. Siinä suhteessa edullisia nestemäisiä apuaineita ovat suhteellisen haihtuvat orgaaniset liuottimet, esi-5 merkiksi etanoli, kloroformi (paikallisten sääntöjen mukaan), eetteri ja isopropyylialkoholi.
Lisäksi ensimmäinen komponentti voi myös sisältää fysiologisesti sopivan nestemäisen apuaineen veden lisänä. Sellainen apuaine voi olla haihtuva, orgaaninen liuotin, 10 edullisesti veteen sekoittuva orgaaninen liuotin, joista etanoli on edullinen.
Keksinnön edullisessa toteutusmuodossa ensimmäinen ja toinen komponentti sekoitetaan paineen alaisena käyttämällä yhtä tai useampaa aerosoliponneainetta, joka voi 15 olla aineosa yhdestä tai molemmista komponenteista ja/tai erillään käytettynä. Edullisesti ponneaine on kuitenkin aineosa toisesta komponentista ja paine kohdistetaan ensimmäiseen komponenttiin ponneaineen avulla siitä erillään pidettynä.
20 Tyypillisesti yksi tai jokainen ponneaine voi kä sittää hiilivedyn tai halogenoidun hiilivedyn tai seoksen sellaisista hiilivedyistä. Esimerkkejä tällaisista ponneaineista ovat propaani, butaani, dimetyylieetteri ja Propellant 11 (trikloorifluorimetaani), joskin diklooridi- 25 fluorimetaani tai diklooritetrafluorietaani tai niiden seokset ovat suositeltavia. Ponneaine voidaan ensinnäkin muodostaa matalapaineponneaineena, joka kehittää paineita aina sanokaamme noin 25 - noin 30 psi:hin (n. 172-207 kPa), kuten 20/80 painosuhteinen seos diklooridifluorime-30 taanista ja diklooritetrafluorietaanista tai ponneaine voi olla suhteellisen korkean paineen kehittävä ponneaine, joka kehittää paineita aina sanokaamme 70 psi:hin asti (n. 483 kPa), kuten 80:20 painosuhteinen seos diklooridifluo-rimetaanista ja diklooritetrafluorietaanista. Tullaan tie-35 tenkin ymmärtämään, että suhteellisia annosmääriä, kuten 11 8521 4 komponenttien välillä, voidaan seurata ja vaihdella mm. riippuen jokaiselle komponentille käytetystä ponneaineen paineesta.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä on edullista, 5 että ensimmäistä ja toista komponenttia käytetään erillään toisistaan, että kaikkia komponentteja syötetään kontrolloituna erillisinä annoksina sekoituskammioon niiden oman ponneainepaineen alaisena, ja että näin muodostunut seos poistetaan sekoituskammiosta suuttimen läpi ainakin yhden 10 ponneaineen paineen alaisena. Edullisesti myös ensimmäiset ja toiset komponentit sekoitetaan tavalla, joka antaa mitatun annoksen jotain mainittua aktiivista ainetta.
Vielä edullisemmin toinen komponentti syötetään mitattuna annoksena mitattuun annokseen ensimmäistä kompo-15 nenttia ja saatetaan edullisesti kosketuksiin ainakin ensimmäisen komponentin pääosan kanssa monissa kohdissa mainittujen mitattujen annosten alueella. Niinpä keksinnön mukainen menetelmä vielä edullisemmin käsittää peräkkäin seuraavat vaiheet, nimittäin: 20 ensimmäinen komponentti tuodaan sekoituskammioon mitattuna määränä; mitattu määrä toista komponenttia tuodaan sekoitus-kammioon tavalla, joka tuottaa kahden komponentin turbu-lenttisen sekoittumisen, edullisesti tuomalla toinen kom-25 ponentti sekoituskammioon useissa paikoissa; ja seos poistetaan sekoituskammiosta.
Ensimmäisen komponentin mitattua määrää tarkkaillaan mukavasti panemalla ensimmäistä komponenttia sekoituskammioon sellainen määrä, että se täyttää kammion ja 30 valitsemalla kammion tilavuus niin, että se antaa halutun mitatun määrän ensimmäistä komponenttia.
Keksinnön kohteena on lisäksi pakkaus käytettäväksi liposomiaerosolin valmistuksessa, joka pakkaus käsittää vähintään ensimmäisen ja toisen kammion, jolloin toinen ____: 35 tai molemmat kammiot ja/tai kolmas kammio sisältää ponne- i2 8521 4 ainemateriaalia, jolle pakkaukselle on tunnusomaista, että ensimmäinen kammio sisältää ensimmäistä komponenttia, jossa on vettä, ja toinen kammio sisältää toista komponenttia, jossa on liposomin muodostamaan kykenevää lipidiai-5 netta, ja että pakkaus käsittää välineet, joilla poistetaan suihkeena ensimmäisen ja toisen komponentin seos, jotka komponentit ovat peräisin vastaavista kammioistaan, paineen alaisena, joka kehitetään yhdellä tai useammalla ponneaineella.
10 Vettä sisältävä ensimmäinen komponentti voi olla puskuroitu vesipitoinen aine ja toisen kammion sisältämä toinen komponentti on lipidiaine, jolloin toinen mainituista komponenteista on tarkoitettu sisältämään valinnaisesti, edullisesti suspensiona tai liuoksena, aktiivia!-15 neen esim. käytettäväksi ihmisen tai eläimen kehon käsittelyyn tai hoitoon, jolloin toinen tai molemmat kammiot ja/tai kolmas kammio sisältää ponneainetta.
Edullisesti poistoväline on sellainen, että komponenttien sekoitussuhdetta seurataan (sanokaamme mitatulla 20 tasolla tai kapealla mitatulla suhteiden alueella), jolloin pakkauksesta voidaan poistaa haluttu mitta-annos mainittua aktiivista ainetta.
Toistettakoon, että on edullista, että aktiivinen aine on suspensiossa tai liuoksessa toisessa komponentis-25 sa, joka käsittää lipidiaineen, ja edullisemmin aktiivinen aine on liuoksessa laskeutumisen välttämiseksi. Yleensä aktiivinen aine, ensimmäiset ja toiset komponentit ja ponneaine ovat kuten edellä on kuvattu tämän keksinnön mukaisen menetelmän yhteydessä.
30 Edullisesti keksinnön mukaisessa pakkauksessa on poistosuutin sekoituskammio ja venttiililaite, joiden avulla ensimmäinen ja toinen komponentti tuodaan vastaavista kammioistaan sekoituskammioon paineella, joka kehitetään yhdellä tai useammalla ponneaineella ja seurataan 35 komponenttien suhdetta (sanokaamme mitatulle tasolle tai i3 8521 4 pienen mitatun suhdealueen sisällä), jolloin haluttu mitta-annos seosta, so. aktiivista ainetta yhdessä liposo-mikantajan tai liposomin sinänsä kanssa, voidaan antaa poistosuuttimen läpi.
5 Edullisesti mainittu venttiililaite käsittää väli neet (sanokaamme kaksi venttiiliä), joiden avulla peräkkäin tuodaan ensimmäinen komponentti sekoituskammiota täyttämään, mitattu annos toista komponenttia tuodaan seko! tuskammioon siten, että syntyy kahden komponentin tur-10 bulenttinen sekoittuminen ja seos poistetaan poistosuuttimen läpi. Edullisesti venttiililaite käsittää myös välineet, joiden avulla toinen komponentti tuodaan sekoitus-kammioon kammion sisällä oleviin useisiin kohtiin.
Jos halutaan, voidaan myös käyttää lisäsekoituslai-15 tetta joko ylävirtaan tai alavirtaan sekoituskammiosta, jotta saadaan perinpohjaiset ja/tai turbulenttiset sekoi-tusolosuhteet edistämään emulsion muodostusta ennen poistamista poistosuuttimen läpi. Täten esimerkiksi poistosuu-tinjärjestelmä voi sinänsä käsittää apusekoituskammion, 20 johon seos syötetään, niin että saadaan uudet turbulenttiset olosuhteet, esimerkiksi syöttämällä seos kammioon tan-gentiaalisesti yhden tai useamman syöttökohdan kautta ennen poistamista poistosuuttimilla.
Keksinnön mukaisessa pakkauksessa ensimmäinen kam-. 25 mio voi olla ensimmäinen aerosolisäiliö tai -pussi, toinen kammio voi olla toinen aerosolisäiliö tai -pussi ja säiliöt tai muut ensimmäiset ja toiset suljetut kammiot voivat olla sijoitettuna: Päittäin vastaavien venttlililaitteiden ja sekoi-30 tuskammioiden ollessa sijoitettuna säiliöiden tai muiden kammioiden väliin tai yläpuolelle;
Sivuttain vastaavien venttlililaitteiden ja sekoi-tuskammioiden ollessa sijoitettuna säiliöiden tai muiden kammioiden väliin tai yläpuolelle; tai 35 Ensimmäinen toisen sisään (tai päinvastoin) vent- tiililaitteiden ja sekoituskammioiden ollessa sijoitettu!- i4 8521 4 na ulomman säiliön tai ulomman kammion sisään tai yläpuolelle. Aerosollsälllöltä, joissa on käytetty tällaista järjestelyä, on esitetty esimerkiksi US-patenttijulkaisuissa nro 3 325 056 ja 3 326 416.
5 Keksinnön mukaisessa pakkauksessa voidaan käyttää ulompaa vaippaa, johon suljetut kammiot voidaan sijoittaa ja jonka läpi venttiililaite voidaan järjestää. Tällaisessa pakkauksessa on edullista, että toinen komponentti sisältää ponneaineen ja sijoitetaan sisempään jäykkäseinäi-10 seen suljettuun kammioon, ensimmäinen komponentti on sijoitettu ulompaan taipuvaseinäiseen suljettuun kammioon, joka edullisesti ympäröi sisempää kammiota, vaippa on jäykkäseinäinen vaippa ja tila ulomman suljetun kammion ja ympäröivän vaipan välillä sisältää ponneainetta. Erityisen 15 edullinen kaksikomponenttipakkauslaite, jolla on nämä piirteet, on se, joka on esitetty EP-patenttihakemuksessa nro 84-10-4589.1 ja FI-patenttihakemuksessa nro 843 249, jotka perustuvat CH-patenttihakemukseen nro 4450/83.
Kuitenkin, haluttaessa sisempi kammio voi olla sa-20 manlainen kuin ulompi kammio, ts. sisempi kammio on valmistettu taipuvaseinäiseksi kammioksi, jota ympäröi jäykkäseinäinen kammio, joka sisältää ponneainetta.
Kuten edellä olevasta kuvauksesta ymmärretään, saatettaessa tätä keksintöä toimimaan, aktiivisen aineen an-25 nostaso, joka käytetään jokaisessa edellä kuvatun pakkauksen toiminnassa, voi vaihdella laajasti riippuen erilaisista tekijöistä, erityisesti: 1. Aktiivisen aineen pitoisuus ensimmäisessä ja/tai toisessa komponentissa; ja 30 2. Ensimmäisten ja toisten komponenttien sekoitus suhde .
Komponenttien sekoitussuhteen tapauksessa se riippuu ensimmäisten ja toisten komponenttien mitattujen määrien suuruudesta, joita sekoitukseen on käytetty, joka .35 puolestaan riippuu tietystä sekoitus- ja/tai venttiili-laitteista, joita on käytetty. Edellä mainitun erityisen is 8521 4 edullisen laitteiston erityistapauksessa sekoituskammion tilavuus on edullisesti noin 50 - noin 100, esim. 75-100 mikrolitraa ja venttiili, joka kontrolloi toisen komponentin määrää, antaa edullisesti sekoituskammioon noin 50 -5 noin 100 mikrolitraa toimintakertaa kohti.
Liposomien koon osalta uskomme, että kokoa säätelee pääasiassa ponneaineen tai ponneaineiden ja/tai komponenttien viskositeetin aiheuttama paine. Yleisesti voidaan sanoa, että mitä voimakkaammin komponentteja sekoitetaan 10 sitä pienempi on liposomien koko. Kuitenkin venttiilin poisto- ja antosuuttimen koko, jota käytetään päästämään sekoitettuja komponentteja, voi myös vaikuttaa valmistettujen liposomien kokoon. Edullisesti tällaisen poistosuut-timen koko on noin 350 - noin 450 mikronia.
15 Toisaalta, kun edellä mainitut parametrit kerran on järjestetty, saatu annostaso voidaan helposti todeta, kuten voidaan todeta myös minkä tahansa aktiivisen aineen sisällön määrä ja valmistettujen liposomien koko.
Kuten kantaja-aineiden kanssa olevien aktiivisten 20 aineiden valmistukseen perehtyneet ymmärtävät, tässä keksinnössä aktiivisen aineen sisällön määrällä liposomikan-tajassa voi olla mainittu vaikutus perusannostasoon, joka on valittu kokonaiskoostumukseen. Sen mukaan sellainen perusannostaso on koostumuksen valinnasta riippuva asia, 25 joka riippuu ennakolta huomioon otetuista kriteereistä, joita on missä tahansa erityisessä koostumuksessa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaista menetelmää ja aerosolipakkausta.
Annetuissa erikoisesimerkeissä valtaosa koostumuk-30 sista sisältää ammoniummolybdaattia elektronitiheänä aineena, jota lisättiin pelkästään merkkiaineeksi helpottamaan liposomien havaitsemista ja niiden halkaisijan mittausta elektronimikroskoopilla. Farmaseuttisiin koostumuksiin perehtyneet ymmärtävät tietenkin, että ammoniummolyb-. 35 daatin, joka on melko myrkyllistä, ei tulisi olla osana varsinaisesta toimivasta koostumuksesta potilaalle annet- i6 8521 4 tavaksi. Kuten voidaan nähdä verrattaessa vaikka jäljempänä esitettäviä esimerkkiä 19 ja esimerkkiä 20, ammonium-molybdaatin poisjättämisellä ei ole haitallista vaikutusta aktiivisen aineen sisällön määrään ja tosiasiassa sisällön 5 määrä on hiukan korkeampi esimerkissä 20. Sen mukaan mistä tahansa esimerkkinä olevasta koostumuksesta voidaan molyb-daattimerkkiaine jättää pois ilman haittaa ja annetut tulokset voidaan saada ilman sitä.
Myös koska esimerkkinä on annettu erilaisia aktii-10 visen aineen määriä ja koska ne puolestaan antavat erilaisia vapaan ja liittyneen aktiivisen aineen määriä toimintaa kohti, alaan perehtyneet valmistajat ymmärtävät jälleen, että annostaso ja valittu koostumuksen laji mihin tahansa toimintapakkaukseen riippuvat tietystä halutusta 15 annostusohjeesta, joka on tarkoitus saavuttaa, kuten myös mistä tahansa tarpeellisesta tai toivotusta tasapainosta liittymättömän ja liittyneen aktiivisen aineen välillä.
Esimerkiksi olettaen, että keskimääräinen henkilö keskimäärin käyttää voidekoostumusta iholle määrän 2,2 20 mg/cm2 ja olettaen, että yksittäinen aerosolin käyttökerta eli suihke peittää 25 cm2 ihosta, voidaan tehdä seuraava vertailu esimerkkinä olevien ja standardikoostumusten välillä:
Koostumus Käyttömäärä 25 _ (mikrogrammaa/cm2)
Stanotsololi-voide (0,1 %) 2,3
Stanotsololi-aerosoli esimerkistä 21 4,0
Hydrokortisoni-voide (1,0 %) 23
Hydrokortisoni-aerosoli esimerkistä 25 4,8 30 Beetametasoni-voide (0,1 %) 2,5
Beetametasoni-aerosoli esimerkistä 27 0,64
Niinpä aktiivista ainetta voidaan antaa kokonais-annosmääränä enemmän tai vähemmän (tai jopa saman verran) 35 kuin tunnettu standardimäärä, jotta saadaan joku toivottu i7 8521 4 muutos vaikutuksessa, tämän vaikutusmuutoksen noustessa valitun liittymisasteen mukana.
Samoin sisäänhengitykseen tarkoitettujen koostumusten tapauksessa, kokonaisannoksen määrä voi vaihdella 5 riippuen vaaditusta vaikutuksesta. Niinpä esimerkiksi, kuten esimerkissä 31 on valaistu, salbutamolia voidaan käyttökertaa kohti antaa tehokkaasti 125 mikrogrammaa hitaasti vapautuvaa ainetta ja 125 mikrogrammaa vapaata ainetta, kun verrataan 100 mikrogrammaan per käyttökerta 10 satandardijakolaitteesta. Edelleen, kuten esimerkeissä 29 ja 30, tässä järjestyksessä, on valaistu, aktiivista ainetta voidaan antaa paljon suurempina tai paljon pienempinä annosmäärinä käyttökertaa kohti kuin on standardi - se on 933 mikrogrammaa vastaan 200 mikrogrammaa (standardi 15 bitolterolin tapauksessa esimerkissä 29, ja 200 mikrogrammaa vastaan 2 mg (standardi) natriumkromoglykaatin tapauksessa esimerkissä 30 - vaikka molemmissa tapauksissa annosmäärää voidaan säätää standarditasolle muuttamalla aktiivisen aineen kokonaismäärää, joka on toisessa tai en-20 simmäisessä komponentissa, tässä järjestyksessä.
Esimerkki 1 240 mg munalesitiiniä ja 28 mg kolesterolia liuotettiin 4 ml:aan etanolia ja liuos lisättiin 25 g:aan painon mukaan 20:80 seosta diklooridifluorimetaani- ja di-: 25 klooritetrafluorietaaniponneainetta. Seos suljettiin sit ten ensimmäiseen säiliöön, johon oli liitetty venttiili. 25 ml 3,3 mM natriumfosfaatin vesiliuosta, pH 7,2, pantiin alumiinipussiin, joka sitten suljettiin erilliseen säiliöön, joka oli varustettu venttiilillä ja joka sisälsi 25 30 g yllä olevaa ponneainetta. Säiliöt yhdistettiin sekoitus-kammion avulla ja jokainen venttiilimekanismin toiminta-kerta vapautti tasaerän lipidiliuosta ja tasaerän fosfaat-tiliuosta sekoituskammioon ja siitä ulkopuolella olevaan ilmakehään kapean suuttimen kautta. Saatu aerosoli sisälsi 35 monilamellisia ja yksilamellisia liposomeja, joiden keskimääräinen halkaisija oli 40-1 000 nm.
ie 8521 4
Esimerkki 2
Esimerkin 1 menetelmä toistettiin, paitsi että ponnekaasuna oli diklooridifluorimetaanin ja diklooritetra-fluorietaanin 40:60-seos (paino-osia) ja ensimmäinen säi-5 liö, joka oli varustettu venttiilillä, sisälsi seoksen, jossa oli 240 mg munalesitiiniä, 28 mg kolesterolia ja 4 mg fosfatidihappoa liuotettuna 4 ml:aan etanolia, yhdessä 25 g:n kanssa ponnekaasua.
Saatua laitteistoa voitiin käyttää sellaisen aero-10 solin valmistamiseen, joka sisälsi negatiivisesti varattuja monilamellisia ja yksilamellisia liposomeja, joiden keskihalkaisija oli 40-1 000 nm.
Esimerkki 3
Esimerkin 1 menetelmä toistettiin, paitsi että 15 venttiilillä varustettu ensimmäinen säiliö sisälsi seok sen, jossa oli 240 mg munalesitiiniä, 28 mg kolesterolia ja 1,6 mg stearyyliamiinia liuotettuna 4 ml:aan etanolia, yhdessä 25 mg:n kanssa painon mukaan 20:80-seosta diklooridif luorimetaani- ja diklooritetrafluorietaaniponneainet-20 ta.
Saatua laitteistoa voitiin käyttää valmistamaan aerosoli, joka sisälsi positiivisesti varattuja monilamellisia ja yksilamellisia liposomeja, joiden keskihalkaisija oli 40-1 000 nm.
25 Esimerkki 4
Esimerkin 1 menetelmä toistettiin, paitsi että venttiilillä varustettu ensimmäinen säiliö sisälsi seosta, jossa oli 240 mg munalesitiiniä ja 4 mg fosfatidihappoa liuotettuna 4 ml:aan etanolia, yhdessä 25 g:n kanssa pai-30 non mukaan 20:80-seosta diklooridifluorimetaani- ja di-klooritetrafluorietaaniponneainetta.
Saatua laitetta voitiin käyttää valmistamaan aerosoli, joka sisälsi negatiivisesti varattuja monilamellisia ja yksilamellisia liposomeja, joiden keskihalkaisija oli .35 40-1 000 nm.
19 8 52 1 4
Esimerkki 5
Esimerkin 1 menetelmä toistettiin, paitsi että ponnekaasuna oli diklooridifluorimetaanin ja diklooritetra-fluorietaanin 40:60-seos (paino-osia) ja venttiilillä va-5 rustettu ensimmäinen säiliö sisälsi seoksen, jossa oli 24 mg dipalmitoyylifosfatidyylikoliinia, 2,8 mg kolesterolia, 2 mg disetyylifosfaattia ja 2 mg bitolterolmesylaattia liuotettuna 4 ml:aan etanolia, yhdessä 25 g:n kanssa ponnekaasua.
10 Saatua järjestelmää voitiin käyttää valmistamaan aerosoli, joka sisälsi negatiivisesti varattuja monilamel-lisia ja yksilamellisia liposomeja, joiden keskihalkaisija oli 40 - 1 000 nm. Lisäksi yli 50 % bitolterolimesylaatis-ta oli liittynyt liposomeihin.
15 Esimerkki 6
Esimerkin 1 menetelmä toistettiin, paitsi että ponnekaasuna oli diklooridifluorimetaanin ja diklooritetra-fluorietaanin 40:60-seos (paino-osia) ja venttiilillä varustettu ensimmäinen säiliö sisälsi seoksen, jossa oli 240 20 mg munalesitiiniä, 28 mg kolesterolia, 2 mg disetyylifosfaattia ja 20 mg bitolterolimesylaattia liuotettuna 4 ml:aan etanolia, yhdessä 25 g:n kanssa ponnekaasua.
Saatua järjestelmää voitiin käyttää valmistamaan aerosoli, joka sisälsi monilamellisia ja yksilamellisia 25 liposomeja, joiden halkaisija oli 40-1 000 nm. Lisäksi yli 50 % bitolterolimesylaatista oli liittynyt liposomeihin.
Esimerkki 7 50 mg munalesitiiniä liuotettiin etyylialkoholiin 30 (96 % BP) ja tilavuus tehtiin 1,0 ml:ksi etyylialkoholil la, jolloin saatiin lipidikomponentti. Saatu liuos siirrettiin lasiastiaan ja siihen lisättiin 7,0 g diklooridi-fluorimetaania. Lasiastia suljettiin sitten 65 mikrolitran mittaventtiilillä, joka oli liitetty 75 mikrolitran sekoi-35 tuskammioon, jonka oli tarkoitus vastaanottaa lipidikompo- 2o 8 5 21 4 nentti, joka poistuu mittaventtiilin läpi ja itse muodostaen osan toisesta venttiilisysteemistä.
Näin muodostunut kokoonpano pantiin toiseen taipuisaan astiaan (putkimainen pussi), joka sisälsi 40 ml anuno-5 niummolybdaattiliuosta (0,5 paino-% deionisoidussa vedessä), jolloin saatiin vesipitoinen komponentti, tämän komponentin ollessa yhteydessä sekoituskammioon toisen venttiilin kanssa sen ollessa suljettuna. Toinen astia taivutettiin sitten kanisteriin, joka sisälsi 2,0 g diklooridi-10 fluorimetaaniponneainetta tavalla, jolloin toinen venttii-lisysteemi (liitetty pussin ja sekoituskammion kanssa) pystyi, itse aktivoituna, myös vaikuttamaan siihen, että ensimmäinen venttiili poisti lipidikomponentin sekoitus-kammioon ja siten saamaan aikaan sekoitettujen komponent-15 tien poistumisen ympäröivästä kanisterikokoonpanosta esim. siten kuin on kuvattu edellä mainitussa FI-patenttihakemuksessa nro 843 249, joka perustuu CH-patenttihakemukseen nro 4450/83. Standardikäytössä oleva 450 pm:n suuttimella varustettu painonappi liitettiin sitten toiseen venttii-20 lisysteemiin.
Saatua aerosolikanisterikokoonpanoa voitiin käyttää valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia ja monilamellisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 40 - 400 nm.
25 Esimerkki 8
Esimerkin 7 menetelmä toistettiin, paitsi että la-siastia oli varustettu 50 mikrolitran mittaventtiilillä, joka liittyi 100 mikrolitran sekoituskammioon. Saatua aerosolikanisterikokoonpanoa voitiin käyttää valmistamaan 30 aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia ja monilamel lisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 40-1 000 nm.
Esimerkki 9
Esimerkin 7 menetelmä toistettiin, paitsi että la-siastia varustettiin 100 mikrolitran mittaventtiilillä, 35 joka liittyi 100 mikrolitran sekoituskammioon. Saatua 2i 8521 4 aerosolikanisterikokoonpanoa voitiin käyttää valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia ja monilamel-lisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 50-1 000 nm.
Esimerkki 10 5 60,0 mg munalestiiniä ja 7,0 mg kolesterolia liuo tettiin 1,0 ml:aan etyylialkoholia (96 % BP). Saatu liuos siirrettiin lasiastiaan ja 6,0 g painon mukaan 20:80-seos-ta diklooridifluorimetaania ja diklooritetrafluorietaania lisättiin siihen. Lasiastia suljettiin sitten 50 mikrolit-10 ran mittaventtiilillä, joka oli liitetty 100 mikrolitran sekoituskammioon, kuten esimerkissä 7.
Näin saatu kokoonpano sijoitettiin toiseen, taipuisaan astiaan, joka sisälsi 40 ml 3,3 mM natriumfosfaatin vesiliuosta, jonka pH oli 7,2. Jälleen, kuten esimerkissä 15 7, toinen astia taivutettiin aerosolikanisteriin, joka sisälsi 2,0 g diklooridifluorimetaaniponneainetta, siten että toinen venttiilisysteemi pystyi saamaan aikaan poistumisen ympäröivästä aerosolikanisterikokoonpanosta. Stan-dardikäyttöinen painonappi, jossa oli 450 pm:n suutin, 20 liitettiin sitten toiseen venttiilisysteemiin.
Saatua aerosolikanisterikokoonpanoa voitiin käyttää valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia ja monilamellisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 40-1 000 nm.
25 Esimerkit 11-15
Esimerkin 10 menetelmä toistettiin käyttäen lasias-tiassa liuosta, jossa oli seuraavat aineosat liuotettuna 1,0 mitään etyylialkoholia (96 % BP), nimittäin:
Esimerkki nro 30 11. 60,0 mg munalesitiiniä, 1,0 mg £osfatidihappoa ja 7,0 mg kolesterolia.
12. 60,0 mg munalesitiiniä, 0,4 mg stearyyliamiinia ja 7,0 mg kolesterolia.
13. 60,0 mg munalesitiiniä ja 1,0 mg fosfatidihap- 35 poa.
22 8 521 4 14. 0,5 mg bitolterolimesylaattia, 6,0 mg dipalmi-toyylifosfatidyylikolilnia, 0,5 mg disetyylifosfaattia ja 0,7 mg kolesterolia.
15. 5,0 mg bitolterolimesylaattia, 60,0 mg munale-5 sitiiniä, 0,5 mg bisetyylifosfaattia ja 7,0 mg kolesterolia.
Saatua aerosolikanisterikokoonpanoa kussakin esimerkeistä 11-15 voitiin käyttää antamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia ja monilamellisia liposomeja, 10 joiden halkaisijat olivat 40-1 000 nm.
Esimerkki 16 100 mg munalesitiiniä ja 6,0 mg stanotsololia liuotettiin etyylialkoholiin (96 % BP) ja tilavuus tehtiin 2,0 mlrksi etyylialkoholilla. Saatu liuos siirrettiin la-15 siastiaan ja 9,0 g diklooridifluorimetaania lisättiin siihen. Lasiastia suljettiin sitten 50 mikrolitran mittavent-tiilillä, joka oli liitetty 100 mikrolitran sekoituskam-mioon, kuten esimerkissä 7.
Näin muodostettu kokoonpano pantiin toisen, taipui-20 san astian sisään, joka sisälsi 40 ml ammoniummolybdaatti-liuosta (0,5 paino-% deionisoidussa vedessä). Jälleen, kuten esimerkissä 7, toinen astia taivutettiin sitten aerosolikanisterin sisään, joka sisälsi 2,0 g diklooridi-fluorimetaaniponneainetta, siten että toinen venttiilisys-25 teemi pystyi saamaan aikaan poistumisen ympäröivästä aero- solikanisterikokoonpanosta. Standardikäyttöinen painonappi, jossa oli 450 pm:n suutin, liitettiin sitten toiseen venttiilisysteemiin.
Saatua aerosolikanisterikokoonpanoa voitiin käyttää 30 valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia ja monilamellisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 40-110 nm. Toisen venttiilisysteemin jokaisella käyttökerralla vapautuneesta 50,0 mikrogrammasta stanotsololia, 21,6 mikrogramman määrä osoittautui olevan liittynyt lipo-35 someihin.
23 8 5 21 4
Esimerkki 17
Esimerkin 16 menetelmä toistettiin, paitsi että liuos, jolla lasiastia täytettiin, sisälsi 450 mg munale-sitiiniä ja 60 mg stanotsololia liuotettuna etyylialkoho-5 liin (96 % BP), ja tilavuus oli tehty 3 ml:ksi etyylialkoholilla, 4,5 g diklooridifluorimetaania lisättiin astiaan ja painonapilla oli 360 pm:n suutin.
Saatua aerosolikanisterikokoonpanoa voitiin käyttää valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia 10 ja monilamellisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 44-440 nm. Toisen venttiilisysteemin jokaisella toiminta-kerralla vapautuneesta 500,0 mikrogrammasta stanotsololia, 35,4 mikrogramman määrä osoittautui olevan liittynyt lipo-someihin.
15 Esimerkki 18
Esimerkin 17 menetelmä toistettiin, paitsi että mittaventtiili oli 100 mikrolitran mittaventtiili ja painonapilla oli 450 pm:n suutin.
Saatua aerosolikanisterikokoonpanoa voitiin käyttää 20 valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia ja monilamellisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 25-190 nm. Toisen venttiilisysteemin jokaisella toiminta-kerralla vapautuneesta 1 000,0 mikrogrammasta stanotsololia 170,5 mikrogramman määrä osoittautui olevan liittynyt 25 liposomeihin.
Esimerkki 19
Esimerkin 16 menetelmä toistettiin, paitsi että la-siastian täyttävä liuos oli koostunut 900 mg:sta munalesitiiniä ja 60 mg:sta stanotsololia liuotettuna etyylialko-30 holiin (96 % BP) ja liuoksen tilavuus oli tehty 3,0 ml:ksi etyylialkoholilla, ja 4,5 g diklooridifluorimetaania oli lisätty astiaan.
Saatua aerosolikanisterilaitetta voitiin käyttää valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia 35 ja monilamellisia liposomeja, joiden halkaisija oli 40- 24 8 5 21 4 350 nm. Toisen venttiilisysteemin jokaisella toimintaker-ralla vapautuneesta 500,0 mikrogrammasta stanotsololia 81.3 mikrogramman määrä osoittautui olevan liittynyt lipo-someihin.
5 Esimerkki 20
Esimerkin 19 menetelmä toistettiin, paitsi että toinen astia sisälsi pelkästään 40 ml deionisoitua vettä.
Toisen venttiilisysteemin jokaisella toimintaker-ralla vapautuneesta 500 mikrogrammasta stanotsololia 85,0 10 mikrogramman määrä osoittautui olevan liittynyt liposomei-hin.
Esimerkki 21
Esimerkin 20 menetelmä toistettiin, paitsi että la-siastiaan pantu liuos sisälsi 12 mg stanotsololia.
15 Saatua aerosolikanisterilaitetta voitiin käyttää valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia ja monilamellisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 40-350 nm. Toisen venttiilisysteemin jokaisella toiminta-kerralla vapautuneesta 100 mikrogrammasta stanotsololia 20 76,8 mikrogramman määrä osoittautui olevan liittynyt lipo- someihin.
Esimerkki 22
Esimerkin 21 menetelmä toistettiin, paitsi että toinen astia sisälsi 40 ml etyylialkoholin liuosta (1 ti-25 lavuus-%) deionisoidussa vedessä.
Saatua aerosolikanisterilaitetta voitiin käyttää valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia ja monilamellisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 30-500 nm. Toisen venttiilisysteemin jokaisella toiminta-30 kerralla vapautuneesta 100 mikrogrammasta stanotsololia 77.3 mikrogramman määrä osoittautui olevan liittynyt lipo-someihin.
Esimerkki 23
Esimerkin 21 menetelmä toistettiin, paitsi että 35 toinen astia sisälsi 40 ml etyylialkoholin liuosta (5 ti- lavuus-%) deionisoidussa vedessä.
25 8 521 4
Saatua aerosolikanisterisysteemiä voitiin käyttää valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia ja monilamellisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 30-500 nm. Toisen venttiilisysteemin jokaisella toiminta-5 kerralla vapautuneesta 100 mikrogrammasta stanotsololia 76.3 mikrogramman määrä osoittautui olevan liittynyt lipo-someihin.
Esimerkki 24
Esimerkin 21 menetelmä toistettiin, paitsi että 10 toinen astia sisälsi 40 ml etyylialkoholin liuosta (10 tilavuus-%) deionisoidussa vedessä.
Saatua aerosolikanisterisysteemiä voitiin käyttää valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia ja monilamellisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 15 30-500 nm. Systeemin jokaisella toimintakerralla vapautu neesta 100 mikrogrammasta stanotsololia 66,66 mikrogramman määrä osoittautui olevan liittynyt liposomeihin.
Esimerkki 25
Esimerkin 17 menetelmä toistettiin, paitsi että la-20 siastiaan pantu liuos sisälsi 900 mg munalesitiiniä ja 14.4 mg hydrokortisonia BP liuotettuna etyylialkoholiin (96 % BP) tilavuuden ollessa tehtynä 3,0 ml:ksi etyylialkoholilla.
Saatua aerosolikanisterilaitetta voitiin käyttää 25 valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia ja monilamellisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 44-220 nm. Toisen venttiilisysteemin jokaisella toiminta-kerralla vapautuneesta 120 mikrogrammasta hydrokortisoni BP:tä 54,0 mikrogramman määrä osoittautui olevan liittynyt 30 liposomeihin.
Esimerkki 26
Esimerkin 16 menetelmä toistettiin, paitsi että la-siastiaan pantu liuos sisälsi 841 mg munalesitiiniä, 54,8 mg disetyylifosfaattia ja 14,4 mg hydrokortisonia BP liuo-35 tettuna etyylialkoholiin (96 % BP) liuoksen tilavuuden 26 8 5 21 4 ollessa tehty 3,0 ml:ksi etyylialkoholilla ja 4,5 g di-klooridifluorimetaania lisättiin astiaan.
Toisen venttiilisysteemin jokaisella toimintaker-ralla vapautuneesta 120 mikrogrammasta hydrokortisoni 5 BP:tä 45,6 mikrogramman määrä osoittautui olevan liittynyt liposomeihin.
Esimerkki 27
Esimerkin 26 menetelmä toistettiin, paitsi että la-siastiaan pantu liuos sisälsi 841 mg munalesitiiniä ja 4,8 10 mg beetametasonivaleraattia BP/USP/NF liuotettuna etyylialkoholiin (96 % BP) tilavuuden ollessa tehty 3,0 mlrksi etyylialkoholilla.
Saatua aerosolikanisterilaitetta voitiin käyttää valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia 15 ja monilamellisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 20-300 nm. Lisäksi toisen venttiilisysteemin jokaisella toimintakerralla vapautui 16 mikrogrammaa beetametasonivaleraattia.
Esimerkki 28 20 Esimerkin 27 menetelmä toistettiin, paitsi että la- siastiaan pantuun liuokseen ei otettu mukaan beetametaso-nia.
Saatua aerosolikanisterilaitetta voitiin käyttää valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia 25 ja monilamellisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 30-1 000 nm.
Esimerkki 29
Esimerkin 26 menetelmä toistettiin, paitsi että la-siastiaan pantu liuos sisälsi 841 mg munalesitiiniä ja 112 30 mg bitolterolimesylaattia liuotettuna etyylialkoholiin (96 % BP) tilavuuden ollessa tehty 3,0 ml:ksi etyylialkoholilla.
Saatua aerosolikanisterilaitetta voitiin käyttää valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia 35 ja monilamellisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 27 8521 4 25-250 nm. Toisen venttiilisysteemin jokaisella toiminta-kerralla vapautuneesta 933 mikrogrammasta bitolterolimesy-laattia 545 mikrogramman määrä osoittautui olevan liittynyt liposomeihin.
5 Esimerkki 30
Esimerkin 28 menetelmä toistettiin, paitsi että toinen astia sisälsi 40 ml liuosta, jossa oli natriumkro-moglykaattia USP XX, BP ’80 (2 mg/ml) ja ammoniummolyb-daattia (5 mg/ml) 0,1M natriumfosfaattipuskurissa, jonka 10 pH oli 7,4.
Saatua aerosolikanisterilaitetta voitiin käyttää valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia ja monilamellisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 35-700 nm. Systeemin jokaisella toimintakerralla vapautu-15 neesta 200 mikrogrammasta natriumkromoglykaattia 22 mikro gramman määrä osoittautui olevan liittynyt liposomeihin.
Esimerkki 31
Esimerkin 18 menetelmä toistettiin, paitsi että 60 mg stanotsololia korvattiin 15 mg:11a salbutamolipohjaa 20 BP.
Saatua aerosolikanisterisysteemiä voitiin käyttää valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia ja monilamellisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 30-300 nm. Toisen venttiilisysteemin jokaisella toiminta-25 kerralla vapautuneesta 250 mikrogrammasta salbutamolia 125 mikrogramman määrä osoittautui olevan liittynyt liposomeihin.
Esimerkki 32
Esimerkin 28 menetelmä toistettiin, paitsi että 30 toinen astia sisälsi 10 ml liuosta, jossa oli N-asetyyli-muramyyli-L-alanyyli-D-isoglutamiinia [NALAG] (100 mikro-grammaa/ml) ja ammoniummolybdaattia (5 mg/ml) deionisoi-dussa vedessä.
Saatua aerosolikanisterikokoonpanoa voitiin käyttää 35 valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia 28 8521 4 ja monilamellisia liposomeja. Lisäksi 10 mikrogrammaa NALAGia vapautui toisen venttiilisysteemin jokaisella toi-mintakerralla.
Esimerkki 33 5 841 mg munalesitiiniä liuotettiin etyylialkoholiin (96 % BP) ja tilavuus tehtiin 3,0 ml:ksi etyylialkoholilla. Saatu liuos siirrettiin lasiastiaan ja 4,5 g dikloori-difluorimetaania lisättiin siihen. Lasiastia suljettiin sitten 50 mikrolitran mittaventtiilillä, joka oli liitetty 10 100 mikrolitran sekoituskammioon, kuten esimerkissä 7.
Näin muodostunut laite pantiin toiseen, taipuisaan astiaan, joka sisälsi 35 ml laimennusta (50 mikrolit-raa/ml) anti-kani-IgG:tä (1/64 tiitteri vastaan 1/640 normaali kaniseerumia määritettynä agar-agar lohkosaostus-15 titrauksessa) ja ammoniummolybdaattia (5 mg/ml) deionisoi- dussa vedessä. Jälleen, kuten esimerkissä 7, toinen astia taitettiin sitten kanisterin sisään, joka sisälsi 2,0 g diklooridifluorimetaaniponneainetta siten, että toinen venttiilisysteemi pystyi saamaan aikaan erottumisen koko 20 aerosolikanisterilaitteesta. Standardikäyttöinen paino nappi, jossa oli 450 pm:n suutin, kiinnitettiin sitten toiseen venttiilisysteemiin.
Saatua aerosolikanisterilaitetta voitiin käyttää aikaansaamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia 25 ja monilamellisia liposomeja. Toisen venttiilisysteemin jokaisella toimintakerralla vapautui 5 mikrolitraa anti-kani-IgG: tä (1/64 tiitteri).
Voidaan ymmärtää, että keksintö ei rajoitu edellisten erityisesimerkkien yksityiskohtiin. Niinpä esimerkiksi 30 monia muita lipidiaineita voidaan käyttää halutun liposo-miaineen muodostamiseen ja ne voivat toimia kantajina suurelle joukolle aktiivisia aineita. Myös monia muita aero-solilaitteistoja voidaan käyttää, erityisesti jotain niistä muista erityislaitteistoista, joita edellä on mainittu. 35 Lisäksi tarvittava paine voidaan aikaansaada muilla ta- 29 8 5 2 1 4 voilla kuin käyttämällä yhtä tai useampaa aerosoliponneainetta.
Yleensä, kuten edellä olevasta kuvauksesta ymmärretään, keksintö käsittää patenttivaatimusten mukaisen me-5 netelmän, jolla voidaan valmistaa liposomeja in situ käyttäen paineistettua aerosolisysteemiä, johon liposomit joko sisältyvät tai eivät tai ovat erillisen aktiivisen aineen kanssa, ja pakkauksen, jota käytetään tällaisessa valmistuksessa .
10
Claims (19)
1. Menetelmä liposomien valmistamiseksi liposomin muodostamaan kykenevästä lipidiaineesta ja vedestä, 5 tunnettu siitä, että vähintään kaksi erillistä komponenttia saatetaan yhteen paineen alaisena, jolloin ensimmäinen komponentti sisältää vettä ja toinen komponentti sisältää lipidiaineen, ja että seos syötetään paineen alaisena suuttimen tai muun laitteen läpi, jolloin 10 saadaan liposomeja sisältävä aerosolisuihke.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vähintään toinen mainituista ensimmäisestä ja toisesta komponentista sisältää aktiiviai-netta, joka on biologisesti aktiivinen ja/tai käyttökel- 15 poinen käsiteltäessä tai hoidettaessa ihmisen tai eläimen kehoa, kuten terapeuttisesti tai kosmeettisesti aktiivinen aine.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiiviaine on liuoksessa ensim- 20 mäisessä tai toisessa komponentissa.
4. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiiviaine on keuhkoputken-laajentaja, astmalääkeyhdiste, kasvaimenvastainen aine, tulehduksenvastainen aine, hedelmöitymistä ehkäisevä aine 25 tai anabolinen steroidi.
5. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiiviaine on antigeeni, vasta-aine tai muu biologisesti vaikuttava reagenssi.
6. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen 30 menetelmä, tunnettu siitä, että toisessa komponen tissa oleva lipidiaine on fosfolipidiaine, joka on valittu siten, että se tuottaa positiivisesti varatun, negatiivisesti varatun tai neutraalin liposomin.
7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen 35 menetelmä, tunnettu siitä, että toinen komponentti 3i 8 521 4 sisältää fysiologisesti hyväksyttävän nestemäisen apuaineen 3a/tai ensimmäiseen komponenttiin sisältyy fysiologisesti hyväksyttävä nestemäinen apuaine veden lisäksi.
8. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen 5 menetelmä, tunnettu siitä, että ensimmäinen ja toinen komponentti sekoitetaan paineen alaisena, jonka on tuottanut ainakin yksi aerosoliponneaine, joka voi olla toisen tai molempien komponenttien aineosa ja/tai tuodaan erikseen.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että ponneaine on toisen komponentin aineosa ja paine kohdistetaan ensimmäiseen komponenttiin siten, että ponneaine pidetään erillään siitä.
10. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen 15 menetelmä, tunnettu siitä, että ensimmäinen ja toinen komponentti tuodaan toisistaan eristettyinä, jolloin kumpaakin komponenttia syötetään kontrolloituina erillisinä annoksina sekoituskammioon niiden oman ponneai-nepaineen alaisena, ja näin muodostunut seos poistetaan 20 sekoituskammiosta suuttimen läpi paineen alaisena, jonka aikaansaa ainakin yksi mainituista ponneaineista.
11. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että toinen komponentti tuodaan mitattuna annoksena mitattuun annokseen ensimmäis- 25 tä komponenttia.
12. Patenttivaatimuksen 10 tai 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sarjassa ensimmäinen komponentti tuodaan sekoituskammioon, jossa se täyttää kammion, mitattu annos toista komponenttia tuodaan sekoitus- 30 kammioon siten, että saadaan aikaan kahden komponentin turbulenttinen sekoittuminen ja seos poistetaan sekoitus-kammiosta .
13. Pakkaus käytettäväksi liposomiaerosolin valmistuksessa, joka pakkaus käsittää vähintään ensimmäisen ja 35 toisen kammion, jolloin toinen tai molemmat kammiot ja/tai 32 8 5 21 4 kolmas kammio sisältää ponnealnematerlaalia, tunnet-t u siltä, että ensimmäinen kammio sisältää ensimmäistä komponenttia, jossa on vettä, ja toinen kammio sisältää toista komponenttia, jossa on liposomin muodostamaan kyke-5 nevää llpldlainetta, ja että pakkaus käsittää välineet, joilla poistetaan suihkeena ensimmäisen ja toisen komponentin seos, jotka komponentit ovat peräisin vastaavista kammioistaan, paineen alaisena, joka kehitetään yhdellä tai useammalla ponneaineella.
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen pakkaus, tun nettu siitä, että vähintään toinen mainituista ensimmäisestä ja toisesta komponentista on tarkoitettu sisältämään aktiiviaineen, joka on biologisesti aktiivinen ja/tai käyttökelpoinen käsiteltäessä tai hoidettaessa ih- 15 misen tai eläimen kehoa, ja että poistolaite on sellainen, että komponenttien sekoitussuhdetta voidaan seurata, jolloin voidaan antaa haluttu mitta-annostus aktiiviainetta.
15. Patenttivaatimuksen 13 tai 14 mukainen pakkaus, tunnettu siitä, että pakkaus käsittää myös poisto- 20 suuttimen, sekoituskammion ja venttiililaitteen, joiden avulla ensimmäinen ja toinen komponentti tuodaan vastaavista kammioistaan sekoituskammioon paineella, joka kehitetään yhdellä tai useammalla ponneaineella, ja seurataan komponenttien suhdetta, jolloin haluttu mitta-annos seosta 25 voidaan antaa poistosuuttimen läpi.
16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen pakkaus, tunnettu siitä, että venttiililaite käsittää välineet, joiden avulla peräkkäin tuodaan ensimmäinen komponentti sekoituskammiota täyttämään, mitattu annos toista kompo- 30 nenttia tuodaan sekoituskammioon siten, että syntyy kahden komponentin turbulenttinen sekoittuminen ja seos poistetaan poistosuuttimen läpi.
17. Patenttivaatimuksen 15 tai 16 mukainen pakkaus, tunnettu siitä, että venttiililaite käsittää väli- 35 neet, joiden avulla toinen komponentti tuodaan sekoitus-kammioon kammion sisällä oleviin useihin kohtiin. 33 8 521 4
18. Jonkin patenttivaatimuksen 15-17 mukainen pakkaus, tunnettu siitä, että ensimmäinen ja toinen kammio ovat suljettuja kammioita toinen toisen sisällä, ja että venttiililaite ja sekoituskammio ovat sovitetut ulom- 5 man kammion sisään ja/tai yläpuolelle.
19. Patenttivaatimuksen 18 mukainen pakkaus, tunnettu siitä, että toinen komponentti sisältää ponneaineen ja on sovitettu sisempään jäykkäseinäiseen suljettuun kammioon, että ensimmäinen komponentti on sovitettu 10 ulompaan joustavaseinäiseen suljettuun kammioon, että pakkaus sisältää ulomman jäykkäseinäisen vaipan, jonka sisään kammiot on sovitettu ja jonka läpi venttiililaite voidaan panna toimimaan, ja että ulomman suljetun kammion ja ympäröivän vaipan välinen tila sisältää ponneainetta. 15 34 8 521 4
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838322178A GB8322178D0 (en) | 1983-08-17 | 1983-08-17 | Preparing aerosol compositions |
| GB8322178 | 1983-08-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI843223A0 FI843223A0 (fi) | 1984-08-15 |
| FI843223A FI843223A (fi) | 1985-02-18 |
| FI85214B true FI85214B (fi) | 1991-12-13 |
| FI85214C FI85214C (fi) | 1992-03-25 |
Family
ID=10547457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI843223A FI85214C (fi) | 1983-08-17 | 1984-08-15 | Foerfarande foer framstaellning av liposomer samt foerpackning foer anvaendning vid framstaellningen av en liposomaerosol. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6089414A (fi) |
| KR (1) | KR850001689A (fi) |
| AT (1) | AT389993B (fi) |
| AU (1) | AU569314B2 (fi) |
| BE (1) | BE900375A (fi) |
| CH (1) | CH667384B (fi) |
| DE (1) | DE3430385A1 (fi) |
| DK (1) | DK163479C (fi) |
| ES (1) | ES8506445A1 (fi) |
| FI (1) | FI85214C (fi) |
| FR (1) | FR2550706B1 (fi) |
| GB (2) | GB8322178D0 (fi) |
| GR (1) | GR80127B (fi) |
| IE (1) | IE57537B1 (fi) |
| IL (1) | IL72590A (fi) |
| IT (1) | IT1175612B (fi) |
| LU (1) | LU85512A1 (fi) |
| NL (1) | NL8402514A (fi) |
| NZ (1) | NZ209112A (fi) |
| PT (1) | PT79104B (fi) |
| SE (1) | SE459471B (fi) |
| ZA (1) | ZA846064B (fi) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0158441B2 (en) * | 1984-03-08 | 2001-04-04 | Phares Pharmaceutical Research N.V. | Liposome-forming composition |
| GB8423436D0 (en) * | 1984-09-17 | 1984-10-24 | Riker Laboratories Inc | Preparation of liposomes |
| CA1260393A (en) * | 1984-10-16 | 1989-09-26 | Lajos Tarcsay | Liposomes of synthetic lipids |
| GB8502892D0 (en) * | 1985-02-05 | 1985-03-06 | Sterwin Ag | Aerosol composition |
| US5192528A (en) | 1985-05-22 | 1993-03-09 | Liposome Technology, Inc. | Corticosteroid inhalation treatment method |
| US5340587A (en) * | 1985-05-22 | 1994-08-23 | Liposome Technology, Inc. | Liposome/bronchodilator method & System |
| WO1986006959A1 (en) * | 1985-05-22 | 1986-12-04 | Liposome Technology, Inc. | Liposome inhalation method and system |
| GB8522964D0 (en) * | 1985-09-17 | 1985-10-23 | Biocompatibles Ltd | Aerosol |
| EP0221821A3 (en) * | 1985-11-01 | 1988-01-27 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | New aerosol composition for in vivo imaging and therapy |
| IE63869B1 (en) * | 1986-11-06 | 1995-06-14 | Res Dev Foundation | Aerosols containing liposomes and method for their preparation |
| US4897256A (en) * | 1986-11-25 | 1990-01-30 | Abbott Laboratories | LHRH analog formulations |
| US5030442A (en) * | 1987-03-30 | 1991-07-09 | Liposome Technology, Inc. | Non-crystalline minoxidil composition |
| US4828837A (en) * | 1987-03-30 | 1989-05-09 | Liposome Technology, Inc. | Non-crystalline minoxidil composition, its production and application |
| JP2581920B2 (ja) * | 1987-05-18 | 1997-02-19 | 有限会社野々川商事 | 化粧料 |
| FR2638639A1 (fr) * | 1988-11-08 | 1990-05-11 | Parincos Parfumerie Cosmet Int | Composition et procede d'obtention de liposomes oligolamellaires en vue d'une application en cosmetologie et dermatologie topique |
| JPH03193714A (ja) * | 1989-12-25 | 1991-08-23 | Kobayashi Kose Co Ltd | エアゾール型化粧料 |
| DE4203306A1 (de) * | 1992-02-06 | 1993-08-12 | Ig Spruehtechnik Gmbh | Asthma oder pulmonal-aerosolzubereitungen mit lecithin |
| DE59406065D1 (de) * | 1993-03-24 | 1998-07-02 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung einer Liposomendispersion im Hochdruckbereich |
| JPH08512056A (ja) * | 1993-06-30 | 1996-12-17 | ジェネンテク・インコーポレイテッド | リポソームの製造法 |
| GB9409763D0 (en) * | 1994-05-16 | 1994-07-06 | Phares Pharma Holland | Liposome forming compositions |
| ES2111488B1 (es) * | 1996-01-17 | 1998-11-01 | Lucas Meyer S A | Utilizacion de composiciones proliposomas en la tintura, blanqueo y suavizado de la industrial textil y procedimiento para la preparacion de banos de tintura a partir de dichas composiciones proliposomas. |
| US20010055610A1 (en) * | 1997-06-06 | 2001-12-27 | Shunji Nagata | Medicament administration system |
| WO2000000178A1 (fr) * | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions contenant des liposomes et/ou des emulsions et leur procede de preparation |
| EP1839648A3 (en) * | 1998-11-12 | 2007-11-21 | Transave, Inc. | An inhalation system |
| CZ20011581A3 (cs) * | 1998-11-12 | 2001-12-12 | Frank G. Pilkiewicz | Systém pro podávání bioaktivní sloučeniny inhalací |
| US7879351B2 (en) | 2002-10-29 | 2011-02-01 | Transave, Inc. | High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof |
| MXPA05004580A (es) | 2002-10-29 | 2005-07-26 | Transave Inc | Liberacion sostenida de anti - infecciosos. |
| US7718189B2 (en) | 2002-10-29 | 2010-05-18 | Transave, Inc. | Sustained release of antiinfectives |
| AU2006307460A1 (en) * | 2005-10-26 | 2007-05-03 | New York University | A method for preparing liposomes and uses thereof |
| US8226975B2 (en) | 2005-12-08 | 2012-07-24 | Insmed Incorporated | Lipid-based compositions of antiinfectives for treating pulmonary infections and methods of use thereof |
| WO2007117023A1 (ja) * | 2006-04-11 | 2007-10-18 | Wingturf Co., Ltd. | リポソーム分散液の製造方法ならびに製造装置 |
| WO2008137717A1 (en) | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Transave, Inc. | Compositions of multicationic drugs for reducing interactions with polyanionic biomolecules and methods and uses thereof |
| US9119783B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-09-01 | Insmed Incorporated | Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| US9333214B2 (en) | 2007-05-07 | 2016-05-10 | Insmed Incorporated | Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| US9114081B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-08-25 | Insmed Incorporated | Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| JP5572636B2 (ja) | 2008-12-29 | 2014-08-13 | ペトロヴィッチ グレベンニコヴ，イヴゲニー | リポソーム医薬の製造方法及びリポソーム製造装置 |
| RU2470624C1 (ru) * | 2011-08-25 | 2012-12-27 | Евгений Петрович Гребенников | Устройство для получения липосомальных препаратов |
| JP6402097B2 (ja) | 2012-05-21 | 2018-10-10 | インスメッド インコーポレイテッド | 肺感染症を処置するためのシステム |
| ES2743039T3 (es) | 2012-11-29 | 2020-02-18 | Insmed Inc | Formulaciones de vancomicina estabilizada |
| PT3104853T (pt) | 2014-02-10 | 2020-01-14 | Respivant Sciences Gmbh | Tratamento com estabilizadores de mastócitos para distúrbios sistémicos |
| ES2792682T3 (es) | 2014-02-10 | 2020-11-11 | Respivant Sciences Gmbh | Métodos para el tratamiento de enfermedades pulmonares con estabilizadores de mastocitos |
| SI3142643T1 (sl) | 2014-05-15 | 2019-11-29 | Insmed Inc | Postopki za zdravljenje pljučnih netuberkuloznih mikobakterijskih infekcij |
| US10265296B2 (en) | 2015-08-07 | 2019-04-23 | Respivant Sciences Gmbh | Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders |
| EP3331522A1 (en) | 2015-08-07 | 2018-06-13 | Patara Pharma LLC | Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers |
| CA3035528A1 (en) | 2016-08-31 | 2018-03-08 | Respivant Sciences Gmbh | Cromolyn compositions for treatment of chronic cough due to idiopathic pulmonary fibrosis |
| CN109803724A (zh) | 2016-10-07 | 2019-05-24 | 瑞思皮万特科学有限责任公司 | 用于治疗肺纤维化的色甘酸组合物 |
| JP7008975B2 (ja) * | 2017-08-31 | 2022-01-25 | クラシエホームプロダクツ株式会社 | 皮膚化粧料 |
| US11571386B2 (en) | 2018-03-30 | 2023-02-07 | Insmed Incorporated | Methods for continuous manufacture of liposomal drug products |
| EP3958694B1 (en) * | 2020-07-17 | 2024-06-26 | KT&G Corporation | Pressurization device for aerosol generating article and aerosol generating system including the same |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB780885A (en) * | 1955-05-03 | 1957-08-07 | Innoxa England Ltd | Foundation cream |
| GB993702A (en) * | 1961-11-10 | 1965-06-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | An aerosol dispersing agent |
| DE1277210B (de) * | 1965-09-24 | 1968-09-12 | Revlon | Selbsttreibende Gemische |
| US3326416A (en) * | 1966-01-14 | 1967-06-20 | Du Pont | Apparatus for codispensing a plurality of liquids |
| US3325056A (en) * | 1966-02-23 | 1967-06-13 | Du Pont | Apparatus for codispensing a plurality of liquids |
| US3338479A (en) * | 1966-04-04 | 1967-08-29 | Leonard L Marraffino | Mixing head with secondary fluid adapted for connection with discharge means of primary fluid container |
| GB1287470A (en) * | 1968-11-25 | 1972-08-31 | Gillette Co | Pressurised dispensing package |
| US3594476A (en) * | 1969-05-12 | 1971-07-20 | Massachusetts Inst Technology | Submicron aqueous aerosols containing lecithin |
| NL7012832A (fi) * | 1970-08-29 | 1972-03-02 | ||
| US3637114A (en) * | 1970-09-03 | 1972-01-25 | Philip Meshberg | Device for codispensing two materials |
| GB1372721A (en) * | 1971-01-16 | 1974-11-06 | Wilkinson Sword Ltd | Containers of antiseptics for the treatment of burns and scalds |
| DE2115926C3 (de) * | 1971-04-01 | 1978-05-03 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 1 -(4-Hydroxy-3-dimethylaminosuIfamidophenyI)-2-aminoäthanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel |
| US3997467A (en) * | 1971-11-26 | 1976-12-14 | Pharmacia Aktiebolag | Foam forming composition |
| DE2346730C3 (de) * | 1973-09-17 | 1980-10-16 | Carl Heyer Gmbh, Inhalationstechnik, 5427 Bad Ems | Einrichtung zur Aerosolbehandlung von Menschen, Tieren, Gegenständen, Stoffen u.dgl. in einem Behandlungsraum |
| LU70720A1 (fi) * | 1974-08-12 | 1976-08-19 | ||
| US4073412A (en) * | 1976-06-03 | 1978-02-14 | Blue Cross Laboratories, Inc. | Emulsified cookware lubricant having freeze-thaw stability |
| GB1575343A (en) * | 1977-05-10 | 1980-09-17 | Ici Ltd | Method for preparing liposome compositions containing biologically active compounds |
| GB2001334B (en) * | 1977-07-19 | 1982-03-03 | Fisons Ltd | Pressurised aerosol formulation |
| FR2416008A1 (fr) * | 1978-02-02 | 1979-08-31 | Oreal | Lyophilisats de liposomes |
| CH646390A5 (de) * | 1980-05-12 | 1984-11-30 | Polyfill Ag | Druckdose. |
| DE3207289A1 (de) * | 1982-03-01 | 1983-09-15 | Perfect-Valois Ventil GmbH, 4600 Dortmund | Abgabeventil fuer aerosoldosen |
| EP0100964A3 (de) * | 1982-07-31 | 1984-06-13 | Reifenrath, Rainer, Dr. | Pharmazeutisches Erzeugnis zur Behandlung und Prophylaxe von Infektionen sowie von Husten und obstruktiven Atemwegserkrankungen sowie Verfahren zu seiner Herstellung |
| FR2543018B1 (fr) * | 1983-03-22 | 1985-07-26 | Oreal | Procede de preparation de vesicules lipidiques par vaporisation de solvants |
| CH664943A5 (de) * | 1983-08-16 | 1988-04-15 | Sterwin Ag | Zweikomponentenpackung. |
-
1983
- 1983-08-17 GB GB838322178A patent/GB8322178D0/en active Pending
-
1984
- 1984-08-03 NZ NZ209112A patent/NZ209112A/xx unknown
- 1984-08-06 ZA ZA846064A patent/ZA846064B/xx unknown
- 1984-08-06 IL IL72590A patent/IL72590A/xx unknown
- 1984-08-10 AU AU31786/84A patent/AU569314B2/en not_active Ceased
- 1984-08-14 ES ES535163A patent/ES8506445A1/es not_active Expired
- 1984-08-15 DE DE19843430385 patent/DE3430385A1/de not_active Withdrawn
- 1984-08-15 FI FI843223A patent/FI85214C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-08-16 GB GB08420850A patent/GB2145107B/en not_active Expired
- 1984-08-16 NL NL8402514A patent/NL8402514A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-08-16 IE IE2121/84A patent/IE57537B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-16 DK DK392884A patent/DK163479C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-08-16 CH CH395884A patent/CH667384B/xx unknown
- 1984-08-16 KR KR1019840004923A patent/KR850001689A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-08-16 JP JP59170982A patent/JPS6089414A/ja active Pending
- 1984-08-16 AT AT0263684A patent/AT389993B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-16 GR GR80127A patent/GR80127B/el unknown
- 1984-08-16 SE SE8404118A patent/SE459471B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-08-17 LU LU85512A patent/LU85512A1/fr unknown
- 1984-08-17 BE BE0/213504A patent/BE900375A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-08-17 PT PT79104A patent/PT79104B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-08-17 FR FR8412930A patent/FR2550706B1/fr not_active Expired
- 1984-08-17 IT IT22357/84A patent/IT1175612B/it active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI85214B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av liposomer samt foerpackning foer anvaendning vid framstaellningen av en liposomaerosol. | |
| AU587472B2 (en) | Liposome inhalation method and system | |
| US5049388A (en) | Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use | |
| EP0706374B1 (en) | Method for preparing liposomes | |
| EP0190926B1 (en) | A method for the preparation of liposomes, a pack for use therein and a composition for use in preparing a liposomal material | |
| PT1143931E (pt) | Libertação de fármacos por via pulmonar | |
| EP0282537A1 (en) | A new system for administration of liposomes to mammals | |
| CA2405659A1 (en) | Particulate composition | |
| CA2081474A1 (en) | Direct spray-dried drug/lipid powder composition | |
| US5654000A (en) | Pharmaceutical compositions for transmucosal delivery of peptides | |
| Niven et al. | Solute absorption from the airways of the isolated rat lung. II. Effect of surfactants on absorption of fluorescein | |
| Monisha et al. | Liposomes as targeted drug delivery system: A review. | |
| Venkatesh | A review on: Liposomes | |
| Reddy et al. | International Journal of Indigenous Herbs and Drugs | |
| NO171707B (no) | Fremgangsmaate og forpakning for fremstilling av aerosoler | |
| JP3202705B2 (ja) | 医療用のリポソームおよび薬物含有リポソームのエアゾールの小粒子 | |
| Djekic | Liposomes: Properties and therapeutic applications | |
| JPH11222423A (ja) | 医療用のリポソームおよび薬物含有リポソームのエアゾールの小粒子 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: STERWIN A.G. |