DK163479B - Fremgangsmaade til fremstilling af liposomal-aerosoler samt en pakning, eller et saet til fremstilling af liposomal-aerosoler - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af liposomal-aerosoler samt en pakning, eller et saet til fremstilling af liposomal-aerosoler Download PDFInfo
- Publication number
- DK163479B DK163479B DK392884A DK392884A DK163479B DK 163479 B DK163479 B DK 163479B DK 392884 A DK392884 A DK 392884A DK 392884 A DK392884 A DK 392884A DK 163479 B DK163479 B DK 163479B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- component
- chamber
- components
- propellant
- aerosol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
Description
i
DK 163479 B
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling på stedet af en aerosol af liposomer under anvendelse af et aerosol system tinder tryk, samt en pakning eller et sæt til fremstilling af liposomal-aerosoler.
Visse terapeutisk aktive forbindelser indgives 5 patienterne ved inhalationsterapi, hvilket vil sige, at de administreres til luftvejene gennem næsen eller munden som en damp eller gas eller som en tåge tillige med et bæremateriale i form af en damp eller gas. På tilsvarende måde kan det ved visse behandlinger af huden, f.eks. til behandling 10 af åbne sår eller forstuvninger, til behandling af dermatologiske tilstande eller til kosmetiske formål, være ønskeligt at indgive en aktiv forbindelse ved forstøvning som en gas eller damp eller tåge. I alle tilfælde er det ønskeligt, at en så stor andel som muligt af den intakte aktive 15 forbindelse når det tilsigtede virkested, samt at den aktive forbindelse i visse tilfælde forbliver intakt en vis tid på det tilsigtede virkested. Pette betyder, at den aktive forbindelse bør administreres uden nedbrydning, det være sig under overføringen eller umiddelbart ved kontakt med patien-2o ten.
Således er det f.eks, ved indgiften af den anti-astmatiske bronchodilatorforbindelse med betegnelsen bitol-terol ( britisk patentEkrift nr. 1.298.771) ønskeligt at indgive forbindelsen på en sådan måde, at man opnår maksimal 25 indtrængning i bronchierne, så at man opnår det mest effektive niveau for den aktive forbindelse på de fornødne virkesteder·
Man har tidligere foreslået at fremstille liposom-præparater indeholdende biologisk aktive forbindelser, og 30 sådanne præparater er f.eks. kendt fra britisk patentskrift nr. 1.575.343, 1.757.344 og 2.013.609 A. Imidlertid er liposomerne i sådanne præparater sådanne, som præfabrikeres og tørres, typisk ved lyofilisering (frysetørring). Liposomerne rekonstitueres da ved blanding med vand.
35 Ligeledes kendes der aerosolpræparater indeholdende en række kosmetiske og terapeutiske materialer, se f.eks.
2
DK 163479 B
britisk patentskrift nr, 780,885» 993,702, 1,302,671, 1.381.184, 1.516.195 og 2,001,334 A. Medens imidlertid sådanne kendte aerosolpræparater kan indeholde lipidbestand-dele, er disse bestanddele nødvendigvis til stede ‘alene som 5 dispergerings-, suspensions- eller emulgeringsmidler eller lignende midler. Endvidere er sådanne præparater beregnet til at frembringe enten et tørt forstøvningsresultat, så at ingen liposomal dannelse er mulig, eller også præsenteres de som i tilfælde af grundcremen ifølge britisk patentskrift 10 nr. 780.885 som en emulgeret for-blanding af et vilkårligt lipid og vand, I'esuden har man som nævnt i US patentskrift nr. 3*594.476 foreslået at fremstille lecithinaerosoler, som egner sig til behandling af lungeforstyrrelser, og som 15 valgfrit kan indeholde andre terapeutiske midler såsom antibiotika, Ifølge det nævnte patentskrift fremstilles der først en suspension af EI-dipalmitoyl-a-lecithin i vand eller saltvand, idet alle medikamenter er opløst i vandet eller saltvandet, og suspensionen forstøves derpå, dvs, om-20 dannes til en aerosol i en ultralydgenerator med en bærende luftstrøm. Således hviler denne metode på forholdsvis bekosteligt ultralydudstyr til fremstilling af den fornødne endelige blanding af lecithin og vand samt på brugen af en begyndelsesblanding omfattende lecithin suspenderet i 25 vand. ligeledes kan ultralydudstyr være støjende og kan være uegnet til generel anvendelse.
Endvidere er det foreslået i US patentskrift nr. 4*371.451 at fremstille lecithinbaserede overfladeslippe-præparater til køkkenudstyr omfattende vand, lecithin og 30 dimethylether som drivmiddel. Medens opløsningerne ifølge dette patentskrift afleveres fra en aerosolbeholder, hviler de pågældende metoder atter på brugen af en startblanding af lecithin dispergeret i vand. Hvad man søger er endvidere et hurtigtørrende og tyndt overtræk af lecithin, som ikke 35 skummer, snarere end liposomer i sig selv.
Eet har nu overraskende vist sig at ved brug af 3
DK 163479 B
et aerosolsystem under tryk kan liposomalaerosol dannes på stedet ud fra separate vandige og lipide 'bestanddele, og at aktive materialer af forskellig slags kan administreres med forøget effekt, idet man afleverer dem som en 5 forstøvet blanding med en liposomalbærer dannet in situ, idet forstøvningsblandingen afleveres. ligeledes er en sådan liposomalaerosol, som dannes in situ,.idet en forstøvningsblanding afleveres, nyttigt i sig selv, f.eks. til behandling af lungeforstyrrelser som kendt i teknikken# 10 Følgelig anviser den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til fremstilling af en aerosol af liposomer, hvilken fremgangsmåde består i, at man under tryk bringer mindst to separate bestanddele sammen, nemlig en første bestanddel omfattende vand og en anden bestanddel omfattende et lipid-15 materiale, og at man leder blandingen under tryk gennem en dyse eller et lignende arrangement til .frembringelse af en aerosolforstøvning indeholdende liposomer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen muliggør fremstilling på stedet af en aerosol af liposomer under anvendelse af et aero-2o solsystem under tryk. Ifølge opfindelsen blandes en første vandig komponent og en anden komponent omfattende tørt li-pidmateriale til dannelse af en forstøvning, hvor liposomer-ne kan være til stede som liposomer eller som liposomal-bærer for et eller flere andre materialer. Således fremstil-25 les der i en foretrukken udførelsesform for opfindelsen en liposomal-aerosol indeholdende liposomalbærer og et separat aktivt materiale, som normalt vil være et sådant,som er biologisk aktivt og/eller nyttigt til behandling eller pleje af et menneskes eller dyrs legeme. Et sådant aktivt materiale 30 vil også normalt være et ikke-lipidmateriale, skønt et lipid i nogle tilfælde kan benyttes til at bære en aktiv gruppe, som f.eks. er knyttet dertil.
Alternativt kan opfindelsen benyttes til fremstilling og tilvejebringelse af en liposomal-aerosol, altså uden 35 en separat aktiv forbindelse eller et andet materiale. Sådanne aerosoler finder anvendelse på en række måder, enten til fremstilling af liposomer i sig selv til en række an- 4
DK 163479 B
vendelser eller i terapien. Iser kan de være nyttige ved fødsler, hvor nyfødte børn med åndedrætsvanskeligheder (respirationsforstyrrelsessyndrom) kan hjælpes til at trække vejret mere normalt ved indgift af et lipidmateriale i 5 bronchieregionerne til supplering af det lave niveau for naturligt forekommende overfladeaktive stoffer i lungerne hos disse børn.
Fortrinsvis anvises der imidlertid et separat aktivt materiale, som til at begynde med kan være til stede 10 i enten den første eller fortrinsvis den anden bestanddel.
Et sådant aktivt materiale kan være til stede som en suspension af f.eks. et tørt pulver i den første eller anden bestanddel, men er fortrinsvis i opløsning i en af bestanddelene. Ved anvendelse af en opløsning af aktivt materiale 15 er det muligt at undgå enhver udfældning, som det ville være tilfældet ved en suspension, og enhver deraf følgende variation i doseringsniveauet som følge af udfældningen.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fører virkningen af dannelsen og/eller forstøvningen af blandingen til 20 fremstillingen af en liposomalaerosol. Således antages det, at idet blandingen dannes, frembringes der en emulsion indeholdende lipidmiceller i suspension i vand, som derpå frembringer liposomer ved forstøvning. Hvor et aktivt materiale er til stede, omfatter liposomalaerosolen endvidere 25 et aktivt materiale, som bæres af et vandigt medium, som enten er indesluttet i indkapslet form mellem lipidlagene eller anbragt i sandwichform mellem lipidmolekyler. Ved variation af de betingelser, hvorunder de to bestanddele blandes og/eller forstøves, kan størrelsen af liposornerne og 30 de relative mængder af frit og inkorporeret aktivt materiale varieres inden for vide grænser, sidstnævnte op til ca, 100$ inkorporering. Således kan der f.eks. ved dannelsen og/eller forstøvningen af aerosolblandingen under forskel-· lige grader af blandingsaktivitet såsom tilvejebragt ved 35 turbulente betingelser tilvejebragt som i et blandekammer og/eller tilføringsorganer i forbindelse dermed og/eller i en forstøvningsdyse dannes en forstøvning enten som en sådan 5
DK 163479 B
med en høj andel af frit aktivt materiale (som giver en hurtig virkning med en reserve af langsomt afgivet aktivt materiale) eller som et sådant med en lav andel af frit aktivt materiale (som giver en langsommere virkning med 5 mere langvarig og kontrolleret frigørelse af aktivt materiale, Således kan der i det sidste tilfælde fremstilles et præparat omfattende aktivt materiale, hvor en høj andel af materialet er gjort i stand til at bæres i "beskyttet" form til det tilsigtede virkested og/eller på anden måde 10 at virke under vedvarende frigørelse,
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er anvendelig på fremstillingen - i form af præparat til umiddelbar administration - af præparater omfattende en lang række biologisk aktive materialer og/eller andre materialer, som eg-15 ner sig til behandling eller pleje af menneskers og dyrs legeme. Typisk kan fremgangsmåden benyttes til fremstilling af præparater indeholdende terapeutisk aktive forbindelser indbefattet sådanne til brug ved dyrlægebehandling og som biologisk aktive reaktionsdeltagere, kosmetisk aktive ma-20 terialer, forbindelser med næringsværdi samt andre materialer til brug til behandling eller pleje af menneskers eller dyrs legeme.
Egnede kosmetisk aktive materialer omfatter produkter beregnet til hudpleje og hårpleje, f,eks. fugtemid-25 ler, kunstige bruningsmidler (valgfrit i forbindelse metf andre farvemidler), vandopløselige midler til forebyggelse af solskoldning, antiperspiranter, deodoranter, astrin-genter og opfriskningsmidler, toningsmidler, sårdannelsesmidler, keratolytiske og depilatoriske midler, parfume, 30 ekstrakter af dyre- og plantevæv, vandopløselige hårfarvemidler, antiskælmidler, midler mod fedtet hud, oxidationsmidler, f.eks. blegemidler, og reduktionsmidler.
Terapeutisk aktive forbindelser, son kan nævnes, omfatter vitaminer, steroider, f.eks. corticosteroider, hormoner, aktive 35 peptider, enzymer, vacciner, betændelseshaanmende midler, antibiotiske midler og baktericide midler. Imidlertid er fremgangsmåden ifølge opfindelsen særlig anvendelig til administration af 6
DK 163479 B
terapeutisk aktive forbindelser, som benyttes i inhalationsterapi såsom bronchodilatorer og antiastmatiske forbindelser samt antitumorforbindelser. Sådanne forbindelser i eller sammen med liposomalbæreren er i stand til at trænge 5 ind i bronchieforgreningerne, hvilket kan forøge terapiens effektivitet. På samme måde kan liposomalbæreren ved behandlingen af sår på huden eller ved anden dermatologisk eller kosmetisk behandling benyttes til tilvejebringelse af en fordelagtig modifikation af effekten, f.eks. en forlænget 10 afgivelsesperiode, hvilket tillader, at et bestemt behandlingsniveau kan opretholdes i længere tid, Følgende specifikke forbindelser og indgiftsmåder skal i overensstemmelse med det ovenfor anførte nævnes som eksempler: 15 Aktiv forbindelse Klasse af forbindelse Indgiftsmåde_
Stanozolol Anabolisk steroid topisk
Hydrocortison betændelseshæmmende · topisk (og dets estere) steroid
Betamethason betændelseshæmmende topisk (og dets estere, steroid 20 f.eks. dets vale-rat)
Bitolterol (og dets catecholamin inhalation salte, f.eks. dets bronchodilator me sylat)
Salbutamol catacholamin inhalation 25 bronchodilator
Iheophyllin xanthen inhalation bronchodilator
Uatriumchroma- ikke-steroidt anti- inhalation glycat astmatisk middel
Acetyl-muranyl-1- macrophagaktiverende inhalation/ 30 -alanyl-D-isoglu- middel (antitumor- intranasalt tamin (adjuvant -dipeptid) dipeptid)
Propranolol betablokker og anti- oralt/intravaginalt konceptionelt middel
Det vil naturligvis forstås af fagfolk, at en lang 35 række andre stoffer og indgiftemåder kan benyttes. P.eks. kan præparater fremstillet efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen og indeholdende passende aktive stoffer indgives
DK 163479B
7 direkte i f.eks. øjet eller endog intravenøst.
Tillige kan man nævne biologisk aktive stoffer, som også kan være terapeutisk aktive, såsom vacciner eller andre biologisk aktive stoffer, der egner sig .som rea-5 genser såsom antigener og/eller antistoffer, f.eks. anti-kanin-igG, Seagenser af denne slags kan være anvendelige som markører ved f.eks. undersøgelse af blodprøver, typisk for tilstedeværelsen eller fraværet af sygdom.
Liposomalaerosolen, som fremstilles ved frem-10 gangsmåden ifølge opfindelsen, kan være positivt eller negativt ladet eller neutral. Den omfatter partikelformet lipidmateriale, som eksisterer i vandig dispersion eller suspension, og det kan omfatte et eller flere andre aktive materialer. Endvidere kan lipidmaterialet foreligge i 15 form af monolamel- og/eller multilamel-lipiddobbeltlag, som kan være forenet med et vilkårligt andet aktivt materiale.
liposomalaersolen omfatter typisk et phospholipid og er fortrinsvis et phospholipid, som omfatter et phosphatidylcholin, f.eks, dipalmitoylphosphatidyleholin i 20 sig selv eller i form af lecithin, et phosphatidylethanolamin eller et phosphatidylserin. liposomalaerosolen kan dannes ud fra et phospholipid alene eller sammen med cholesterol og/eller mindst én forbindelse, som kan medføre ladning på liposomalaersolen. Således kan der f.eks. opnås ladning 25 på liposomalaersolen ved anvendelse af dicetylphosphat eller phosphatidinsyre, som kan give et negativt ladet lipidmateriale, eller stearylamin, som kan give et positivt ladet lipidmateriale.
Brugen af de ovennævnte materialer samt deres mæng-30 der tillige med et stort udvalg af materialer og variationer i de benyttede mængdeforhold er velkendte for fagfolk.
Som et eksempel skal det imidlertid nævnes som en foretrukket udførelsesform for opfindelsen at den anden komponent kan omfatte et phospholipid bestående af et phosphatidyl-35 cholin og cholesterol, typisk i relative molforhold på fra 8:1 til 8:2, f.eks. ca, 8 : 1,5.
I en anden foretrukket udførelsesform ifølge opfin- 8
DK 163479 B
delsen kan den anden komponent omfatte et phospholipid bestående af et phosphatidylcholin, cholesterol og dicetyl-phosphat, typisk de relative molære mængder på fra 8:(1-2): (1-:0,05), f.eks. 8:1,5:(0,7-0,07).
5 I en yderligere foretrukket udførelsesform ifølge opfindelsen kan den anden komponent omfatte et phospholipid bestående af et phosphatidylcholin cholesterol og phospha-tidinsyre,typisk relative molære mængder på 8:(1-2):0.-0,1), f.eks. 8:1,5:0,1.
lo I endnu en foretrukket udførelsesform ifølge op findelsen kan den anden komponent omfatte et phospholipid bestående af et phophatidylcholin, cholesterol og stearyl-amin, typisk i relative molære mængder på 8:(1-2):(1-0,05). f.eks. 8 :1,5:0,06.
15 Alternativt kan den anden komponent f.eks. omfat te : en blanding af et phosphatidylcholin, f.eks. le- · cithin, og phosphatidinsyre, f.eks. i et forhold på 60:1, eller 20 en blanding af et phosphatidylcholin, f.eks. leci thin, og dicetylphosphat, f.eks. i forholdet 15:1.
JLiposomalaerosolen fremstillet ifølge opfindelsen bør fortrinsvis, have en pH-værdi i det fysiologiske område, altså fortrinsvis i området 6,8-7,4, især 25 7-7,4. Til dette formål kan det indeholde en stødpude eller et stødpudesystem i en mængde, som er egnet til etablering og opretholdelse af den ønskede pH-værdi, og meget egnet til dette formål er en phosphatetødpude, som typisk kan omfatte natriumdihydrogenphosphat og dinatriumhydrogenphos- 30 phat. Endvidere kan en sådan stødpude fortrinsvis være indeholdt i den vandige første komponent. Imidlertid kan pH-værdien ligge uden for det fysiologiske område, f.eks. hvor det aktive materiale omfatter et reagens såsom en testmarkør.
35 Afhængende af bestanddelene af den anden komponent kan det være nødvendigt eller ønskeligt at medtage et fysiologisk acceptabelt vandigt bærestof, fortrinsvis et sådant, 9
DK 163479 B
hvori både lipidmaterialet og eventuelle andre aktive stoffer er opløselige, I denne henseende er foretrukne væske-formede bærestoffer forholdsvis flygtige organiske opløsningsmidler, f,eks. ethanol, chloroform (afhængende af loka-5 le forskrifter), ether og isopropylalkohol.
Endvidere kan den første komponent også omfatte et fysiologisk acceptabelt væskeformet bærestof foruden vand. Et sådant bærestof kan være et flygtigt organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis et med vand blandbart organisk 10 opløsningsmiddel, idet ethanol foretrækkes.
I en foretrukket udførelsesform ifølge opfindelsen blandes den første og anden komponent under tryk ved brug af et eller flere aerosoldrivmidler, aom kan være en bestanddel af en eller begge komponenter og/eller tilført 15 separat. Fortrinsvis er drivmidlet imidlertid en bestanddel af den anden komponent, og der påføres den første komponent tryk via et drivmiddel, som holdes separat i forhold dertil.
Typisk kan det ene eller hvert drivmiddel omfatte 20 et carbonhydrid eller et halogeneret carbonhydrid eller en blanding af sådanne carbonhydrider. Eksempler på sådanne drivmidler er propan, butan, dimethylether og drivmidlet ll-(trichlorf luorme than), skønt dichlordifluormethan eller dichlortetrafluor ethan eller blandinger deraf foretræk-25 kes. Drivmidlet kan være formuleret som et lavtryksdrivmid- p del, som udvikler tryk på op til f.eks. 1,7-2,1 kg/cm , f.eks. en blanding i vægtforholdet 20:80 af dichlordifluormethan og dichlortetrafluorethan, eller drivmidlet kan være et drivmiddel med et forholdsvis højt tryk på op til f.eks.
30 4,9 kg/cm såsom en blanding i vægtforholdet 80:20 af dichlordifluormethan og dichlortetrafluorethan. Det vil forstås, at de relative mængder af komponenterne kan reguleres og varieres indbyrdes i afhængighed af blandt andet de drivmiddeltryk, som anvendes til hver komponent.
35 Yed fremgangsmåden ifølge opfindelsen foretrækker man, at den første og anden komponent er isoleret indbyrdes, at hver af komponenterne tilføres i kontrollerede små doser 10
DK 163479 B
til blandekammeret under deres egne drivmiddeltryk, og at den således dannede blanding udtømmes fra blandekammeret gennem en munding under et tryk hidrørende fra i det mindste et af drivmidlerne. Fortrinsvis blandes den første og 5 anden komponent også på en måde, som giver en afmålt dosis af ethvert aktivt materiale.
Fortrinsvis tilføres den anden komponent som en afmålt dosis til en afmålt dosis af den første komponent, og bringes fortrinsvis i kontakt med i det mindste hovedmassen lo af den første komponent ved et antal steder inden for den afmålte dosis. Således omfatter fremgangsmåden ifølge opfindelsen fortrinsvis i rækkefølge følgende trin: den første komponent føres til et blandingskammer i afmålt mængde, og 15 en afmålt mængde af den anden komponent føres til blandekammeret på en sådan måde, at der frembringes en turbulent blanding af de to bestanddele, idet man fortrinsvis indfører den anden komponent i blandekammeret på et antal steder, og 20 blandingen udtømmes fra blandekammeret.
Hensigtsmæssigt reguleres den afmålte mængde af den første komponent, idet man fører den første komponent til blandekammeret i en mængde til fyldning af kammeret, eller idet man vælger kammerets rumfang på en sådan måde, at man 25 får den ønskede afmålte mængde af den første komponent.
Opfindelsen angår også en pakning eller et sæt til brug ved fremstillingen af en liposomal aerosol, og denne pakning eller sprøjtedåse omfatter i det mindste et første og et andet kammer, idet det ene kammer indeholder en før-30 ste komponent omfattende vand, som kan være et stødpudehol-digt vandigt materiale, og idet det andet kammer indeholder en anden komponent omfattende et lipidmateriale, idet en af komponenterne valgfrit omfatter, fortrinsvis i suspension eller opløsning deri, et aktivt materiale, f.eks. til 35 brug ved behandling eller pleje af menneskers eller dyrs legeme, og idet det ene eller begge kamre og/eller et tredie kammer omfatter et drivmiddel, og idet sprøjtedåsen omfatter 11
DK 163479 B
et arrangement til aflevering, som forstøvning, af en blanding af den første og anden komponent tilført fra deres respektive kamre under det tryk, som udvikles af drivmidlet eller drivmidlerne, 5 ' Fortrinsvis er afleveringsarrangementet et sådant, at blandingsforholdet mellem komponenterne reguleres (f,eks, til et afmålt niveau eller inden for et snævert område af mængdeforhold), hvorved den ønskede afmålte dosis af ethvert aktivt materiale kan afleveres.
10 Det foretrækkes atter, at det aktive materiale er i suspension eller opløsning i den anden komponent omfattende et lipidmateriale, og især foretrækkes det, at den aktive forbindelse befinder sig i opløsning til undgåelse af udfældning. Generelt er det aktive materiale, den første og anden 15 komponent og drivmidlet som beskrevet ovenfor ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Fortrinsvis omfatter sprøjtedåsen ifølge opfindelsen en udtømningsmunding og et blandekammer og ventilorganer, som tillader, at den første og anden komponent tilføres fra 20 deres respektive kamre under tryk, som udvikles af et eller begge drivmidler, til blandekammeret og til regulering af komponenternes forhold (f.eks. til et afmålt niveau eller inden for et snævert afmålt område af forhold), hvorved den ønskede afmålte dosis af blandingen, dvs, aktivt materi-25 ale plus liposombærer eller liposom i sig selv, kan afleveres gennem udtømningsmundingen.
Fortrinsvis omfatter ventilorganet et arrangement af f.eks, 2 ventiler, som i rækkefølge tillader, at den første komponent føres til blandekammeret til fyldning af 30 kammeret, hvorpå en afmålt dosis af den anden komponent kan føres til bland ekamme ret på en sådan måde, at der frembringes en turbulent blanding af de to komponenter, og at blandingen udtømmes gennem udtømningsmundingen. Ventilorganet omfatter fortrinsvis også et arrangement, som tillader, at 35 den anden komponent føres til blandekammeret på et antal steder inde i kammeret.
Om ønsket kan der også forefindes yderligere bian- 12
DK 163479 B
deorganer enten før eller efter blandekammeret til frembringelse af yderligere grundig og/eller turbulent blanding til fremme af emuleionsdannelse før udtømningen gennem udtømningsmundingen. Således kan ud tømnings mund i ngen i -sig selv 5 omfatte et -tilhørende blandekammer, som blandingen føres ind i på en sådan måde, at der dannes yderligere turbulens, f.eks. ved tangentiel indføring i kammeret gennem et eller flere indløb før udtømningen.
I sprøjtedåsen ifølge opfindelsen kan det første 10 kammer være en første aerosolbeholder, det andet kammer kan være en anden aerosolbeholder, og beholderne eller kamrene kan være anbragt: enten i forlængelse af hinanden med de respektive ventiler og blandekamre anbragt medlem eller over beholder-15 ne eller andre kamre eller ved siden af hinanden med de respektive ventiler og blandekammeret anbragt mellem eller over-beholderne eller andre kamre, eller den første beholder kan være anbragt inden i den an-20 den eller omvendt med ventilerne og blandekammeret anbragt i eller over den ydre beholder eller det andet kammer. Aerosolbeholdere med dette arrangement kendes f.eks. fra US patentskrifterne nr. 3.325.056 og 3.326.416.
I sprøjtedåsen ifølge opfindelsen kan der være an-25 bragt et ydre hus, f.eks. en beholder, i hvilken det lukkede kammer kan være anbragt, og gennem hvilken ventilerne kan betjenes. I en sådan sprøjtedåse foretrækkes det, at den anden komponent omfatter et drivmiddel og er anbragt i et indre lukket kammer med stive vægg e, idet den første kom-30 ponent er anbragt i et ydre kammer med bøjelige vægge, som fortrinsvis omgiver det indre kammer, og huset er med stiv væg, og rummet mellem det ydre kammer og det omgivende hus omfatter et drivmiddel. Et særligt foretrukket arrangement· af en tokomponentsprøjtedåse, som egner sig til tilvejebrin-35 gelse af disse træk, fremgår af europæisk patentansøgning nr. 84-10-4589.1 og dansk patentansøgning nr. 3911/84, begge baseret på schweisisk patentskrift nr. 4450/83. Imid- 13
DK 163479 B
lertid kan det indre kammerarrangement være det samme som det ydre kammerarrangement, altså med det indre kammer udformet som kammer med bøjelig væg og omgivet af et kammer med stiv væg og indeholdende drivmidlet, 5 Som det vil forstås af ovenstående, forholder det sig på den måde, at når man udfører opfindelsen i praksis, kan dosisniveauet for aktivt materiale, som afleveres af sprøjtedåsen ved hver operation, varieres inden for vide grænser j afhængighed af en række faktorer, navnlig: 1, koncentrationen af aktivt materiale i den første og/eller anden komponent og 2. Blandingsforholdet mellem den første og den anden komponent.
Hvad angår blandingsforholdet mellem komponenterne, 15 vil dette afhænge af størrelsen af ce afmålte mængder af den første og den anden komponent, som tilføres til blanding, som atter afhænger af det særlige blande- og/eller ventilarrangement, som benyttes, I det særlige tilfælde af det ovenfor nævnte særlig foretrukne arrangement har blandekam-20 meret fortrinsvis et rumfang på 25-100, f,eks. 65-100 mikro-liter, og ventilen, som regulerer afmålingen af den anden komponent, har fortrinsvis en afgivelse til blandekammeret på 25-100 mikroliter for hver aktivering. Hvad angår liposom-størrelsen, antages det, at den reguleres hovedsagelig ved 25 det tryk, som frembringes af drivmidlet eller drivmidlerne, og/eller ved viskositeten af komponenterne. Generelt gælder, at jo kraftigere komponenterne blandes, desto mindre vil liposomerne være. Imidlertid kan størrelsen af udtømnings- eller afleveringsmundingen på den ventil, som 30 benyttes til aflevering af de blandede komponenter, også påvirke størrelsen af de dannede liposomer, og udtømningsmundingen har fortrinsvis en størrelse på 350-450 mikron.
På den anden side forholder det sig på den måde, at når de ovennævnte parametre først er blevet fastlagt, 35 kan det fremkomne dosisniveau let fastslås, og det samme gælder graden af inkorporering af ethvert aktivt materiale og størrelsen af de fremstillede liposomer.
14
DK 163479 B
Som det vil være klart for fagfolk,kan niveauet for inkorporering af aktivt materiale i lipoeomalbæreren i den foreliggende opfindelse have en udtalt effekt på det dosisniveau, som vælges til formuleringen« Følgelig vil et 5 sådant dosisniveau være et spørgsmål om valg af formulering i afhængighed af de kriterier, som skal opfyldes af en given formulering.
Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden og aerosolsprøjtedåsen ifølge opfindelsen.
10 I eksemplerne omfatter de fleste formuleringer ammoniummolybdat som elektrontæt materiale, som kun inkorporeres som markør til lettelse af detekteringen af liposo-merne og måling af deres diameter under anvendelse af et elektronmikroskop. Det vil naturligvis forstås af fagfolk, 15 at ammoniummolybdat, som er giftigt, ikke bør indgå i præparater til brug for patienter. Som det vil fremgå af en sammenligning mellem f.eks. eksempel 19 og 2o nedenfor, har udeladelsen af ammoniummolybdat ikke nogen skadelig virkning på niveauet for inkorporering af aktiv bestanddel, og i vir-20 keligheden er niveauet for inkorporering en smule højere i eksempel 20, Følgelig kan molybdatmarkøren i alle præparaterne udelades uden nogen skade, og de givne resultater kan opnås uden dette stof.
Ligeledes forholder det sig på den måde, at medens 25 der er eksemplificeret en række niveauer for aktiv bestanddel, og medens disse atter giver en række niveauer for fri-: og inkorporeret aktiv bestanddel, vil det atter forstås af fagfolk, at arten af den valgte formulering for hver bestemt sprøjtedåse afhænger af det særlig ønskede dosisresul-30 tat, som skal opnås, samt af den fornødne eller ønskede balance mellem uinkorporeret og inkorporeret aktivt materiale.
Idet man f.eks, antager, at en gennemsnitsperson i gennemsnit påfører huden et cremepræparat i et niveau på 35 2,2 mg/cm , og idet man antager, at en enkelt aflevering 2 fra aerosolsprøjteflasken dækker 25 cm af huden, kan man foretage følgende sammenligning mellem eksemplificerede og standardpræparater: 15
DK 163479 B
Formulering Doseringsniveau ___mikrogram/cm^_
Stanozololcreme (0,1$) 2,3 stanQZololaerosol ifølge eksempel 21 4,0 5 hydrocortisoncreme (1,0$) 23 hydrocortisonaerosol ifølge eksempel 25 4,8
Betamethasoncreme (0,1$) 2,5
Betamethasonaerosol ifølge 10 eksempel 27 0,64 Således kan det aktive materiale afleveres i et samlet dosisniveau over eller under eller lig med det kendte standardniveau til opnåelse af enhver ønsket variation i effekten, idet denne variation i effekten forøges gennem 15 graden af den valgte inkorporering.
På lignende måde kan det samlede dosisniveau varieres i afhængighed af den ønskede effekt i tilfælde af præparater til inhalation. Således kan f,eks. som vist i eksempel 31 nedenfor salbutamol afleveres, pr, påvirkning, effektivt 20 som 125 mikrogram materiale med langsom frigørelse og 125 mikrogram frit materiale i sammenligning med 100 mikrogram pr, påvirkning fra en standardsprøjtedåse. Som illustreret i eksempel 29 og 30 kan der endvidere administreres aktivt materiale i henholdsvis meget større eller meget mindre dosis 25 pr, påvirkning end ifølge standarden, nemlig 933 mikrogram mod 200 mikrogram (standard) i tilfælde af bitolterol i eksempel 29 og 200 mg mod 2 mg (standard) i tilfælde af na-triumcromoglycat i eksempel 30, skønt dosisniveauet i begge tilfælde kan indstilles til standardniveauet ved ændring af 30 den samlede mængde af aktivt materiale, som bæres af henholdsvis den anden eller den første komponent, 35 16
DK 163479 B
Eksempel 1.
240 mg æglecithin og 28 mg cholesterol opløses i 4 ffil ethanol, og opløsningen sættes til 25 g blanding i vægtforholdet 20:80 af dichlordifluormethan og dichlortet-rafluor-5 ethan som drivmiddel. Blandingen forsegles derpå i en første beholder med en ventil, 25 ml af en 3,3 mM vandig na-triumphosphatopløsning, pH 7,2, indføres i en aluminiumbeholder, som derpå forsegles i en separat beholder med ventil og indeholdende 25 g af ovennævnte drivmiddel. Be-10 holderne forbindes via et blandekammer, og hver påvirkning af ventilmekanismen frig ør en portion af en lipidopløs-ning og en portion af phosphatopløsningen til blandekamme-ret og derfra til den omgivne atmosfære via en snæver munding. Ben fremkomne aerosol indeholder multilamel- og mono-15 lamelliposomer med en gennemsnitsdiameter på 40-1000 nm.
Eksempel 2.
Man gentager fremgangsmåden fra eksempel 1, men med den forskel, at drivmidlet er en blanding i vægtforholdet 20 40:60 af dichlordifluormethan og dichlortetrafluorethan, og den første beholder med ventil indeholder en blanding af 240 mg æglecithin, 28 mg cholesterol og 4 mg phosphatidin-syre opløst i 4 ml ethanol tillige med 25 g af en blanding i vægtforholdet 40:60 af dichlordifluormethan og dichlor- 25 tetrafluorethan som drivmiddel.
Bet fremkomne arrangement kan benyttes til fremstilling af en aerosol, som indeholder negativt ladede multilamel- og monolamelliposomer med en gennemsnitsdiameter på 40-1000 nm.
30
Eksempel 3.
Fremgangsmåden i eksempel 1 gentages, men med den forskel, at den første beholder med en ventil indeholder en blanding af 240 mg æglecithin, 28 mg cholesterol og 1,6 mg 35 stearylamin opløst i 4 ml ethanol tillige med 25 g af en blanding i vægtforholdet 20:80 af dichlordifluormethan og dichlortetrafluorethan som drivmiddel.
i 17
DK 163479 B
Det fremkomne arrangement kan benyttes til fremstilling af en aerosol, som indeholder positivt ladede mul-tilamel- og monolamelliposomer med en gennemsnitsdiameter på 40-1000 nm.
5 Bksempel 4«
Man gentager fremgangsmåden i eksempel 1, men med den forskel, at den første beholder med ventil indeholder en blanding af 240 mg seglecithin og 4 mg phosphatidinsyre opløst i 4 ml ethanol tillige med 25 g af en blanding i vægt-10 forholdet 20:80 af dichlordifluormethan og dichlortetrafluor-ethan som drivmiddel.
Det fremkomne arrangement kan benyttes til fremstilling af en aerosol, som indeholder negativt ladede multila-mel- og monolamelliposomer med en gennemsnitsdiameter på 15 40-1000 nm.
Eksempel 5.
Fremgangsmådel fra eksempel 1 gentages med de forskel, at det benyttede drivmiddel er en blanding i vægtfor-2o holdet 40s60 af dichlordifluormethan og dichlortetrafluor-ethan, og den første beholder med ventil indeholder en blanding af 24 mg dipalmitoylphosphatidylcholin, 2,8 mg cholesterol, 2 mg dicetylphosphat og 2 mg bitolterolmesylat opløst i 4 ml ethanol tillige med 25 g af en blanding i vægtfor-25 holdet 40:60 af dichlordifluormethan og dichlortetrafluor-ethan som drivmiddel.
Det fremkomne arrangement kan benyttes til fremstilling af en aerosol, som indeholder negativt ladede multilamel-og monolamelliposomer med en gennemsnitsdiameter på 40-1000 30 nm. Tillige er mere end 50$ af bitolterolmesylatet inkorporeret i liposornerne.
Eksempel 6.
Man gentager eksempel 1 med den forskel, at det benyttede bindemiddel er en blanding i vægtforholdet 40:60 af dichlordifluormethan og dichlortetrafluorethan, og den første beholder med en ventil indeholder en blanding af 240 mg 18
DK 163479 B
æglecithin, 28 mg cholesterol, 2 mg dicetylphosphat og 20 mg bitolterolmesylat opløst i 4 ml ethanol tillige med 25 g blanding af dichlordifluormethan og dichlortetrafluor-ethan i vægtforholdet 40:60 som drivmiddel.
5 let fremkomne arrangement kan benyttes til frem stilling af en aerosol, som indeholder multilamel- og monolamel li pos omer med en diameter fra 40 nm til 1000 nm.
Tillige er mere end 50$ bitolterolmesylatet inkorporeret i liposomerne.
10
Eksempel 7.
50 mg æglecithin opløses i ethanol, og rumfanget indstilles på 1,0 ml med ethanol til tilvejebringelse af en lipidkomponent, len fremkomne opløsning overføres til 15 en glasbeholder, og der tilsættes 7»Og dichlordifluormethan. Glasbeholderen lukkes derpå med en ventil, som afmåler 65 mikroliter, i forbindelse med et blandekammer på 75 mikroliter, som er indrettet til at modtage lipidkompo-nenten, som udtømmes gennem afmålingsventilen, og som selv 20 danner en del af et andet ventilsystem.
let således dannede arrangement an bringes i en anden fleksibel beholder (en rørformet pose) indeholdende 75 ml ammoniummolebdatopløsning (0,5$ vægt/rumfang i af-mineraliseret vand) til tilvejebringelse af en vandig kom-25 ponent, idet denne komponent står i forbindelse med blande-kammeret med den anden ventil i dens lukkede stilling, len anden beholder krympes derpå ind i en beholder indeholdende 2,0 g dichlordifluormethandrivmiddel på en sådan måde, at det andet ventilsystem (i forbindelse med posen og blande-30 kammeret), når det selv aktiveres, også kan aktivere den første ventil til udtømning af lipidkomponent til blande-kammeret, så at der opnås udtømning af blandede komponenter fra den samlede aerosolbeholderarrangement, f.eks, som beskrevet i ovennævnte danske patentansøgning nr. 3911/84 35 på basis af schweizisk patentansøgning nr. 4450/83. Et standardpåvirkningsorgan med trykknap af standardtype med 450 mi kron munding anbringes derefter på det andet ventil- 19
DK 163479 B
system.
Det fremkomne aerosolbeholderarrangement kan benyttes til fremstilling af en aerosolsprøjtedåse, som indeholder monolamel- og multilamelliposomer med diametre 5 fra 40' nm til 400 nm,
Ecsempel 8.
Fremgangsmåden i eksempel 7 gentages, men med den forskel, at glasbeholderen udstyres med en 50 mikro liter afmålingsventil i forbindelse med en 100 mikroliter blan-10 dekammer. Det fremkomne aerosolbeholderarrangement kan benyttes til fremstilling af en aerosolsprøjtedåse, som indeholder monolamel- pg multilamelliposomer med diametre fra 40 nm til 1000 nm.
15 Eksempel 9.
Man gentager fremgangsmåden fra eksempel 7, men med den forskel, at glasbeholderen udstyres med en 100 mikroliter afmålingsventil i forbindelse med 100 mikroliter blandekammer. Det fremkomne aerosolbeholderarrangement kan 20 benyttes til fremstilling af en aerosolsprøjtedåse, som indeholder monolamel- og multilamellippsomer med diametre fra 50 nm til 1000 nm.
Eksempel 10, 60,0 mg æglecithin og 7*0 mg cholesterol opløses 25 i 1,0 ml ethanol. Den fremkomne opløsning overføres til en glasbeholder, og der tilsættes 6,0 g blanding af dichlor-dofluormethan og dichlortetrafluorethan i vægtforholdet 20:80. Glasbeholderen lukkes derpå med en 50 mikroliter afmålingsventil i forbindelse med et 100 mikroliter blande-30 kammer som i eksempel 7.
Det således dannede arrangement anbringes i en anden fleksibel beholder indeholdende 40 ml 3,3 mM vandig natriumphosphatopløsning med en pH-værdi på 7,2. På samme måde som i eksempel 7 krympes den anden beholder derpå ind 35 i en aerosolbeholder indeholdende 2,0 g dichlordifluor-methan som drivmiddel på en sådan måde, at det andet ventilsystem kan tilvejebringe aflevering fra det samlede 20
DK 163479 B
aerosolbeholderarrangement. En standardtrykknapmekanisme med 450 mikron munding anbringes derefter på det andet ventilsystem.
Det fremkomne aerosolbeholderarrangement kan benyt-5 tes til fremstilling af en aerosolsprøjtedåse, som indeholder monolamel- og multilamelliposomer med en diameter på 40-1000 nm.
Eksempel 11-15« 10 Man gentager fremgangsmåden i eksempel 10, idet man dog i en glasbeholder benytter en opløsning af følgende ingredienser opløst i 1,0 mm ethanol:
Eksempel 11. 60,0 mg æglecithin, 1,0 mg phosphatiensyre og 7,0 mg cholesterol.
15 Eksempel 12, 60,0 mg æglecithin, 0,4 mg stearylamin og 7,0 mg cholesterol.
Eksempel 13. 60,0 mg æglecithin og 1,0 mg phosphatidinsyre. Eksempel 14. 0,5 mg bitolterolmesylat, 6,0 mg dipalmitoyl-phosphatiylcholin, 0,5 mg dicetylphosphat og 0,7 mg choleste- 20 rol#
Eksempel 15. 5,0 mg ditolterolmesylat, 60,0 mg æglecitin, 0,5 mg dicitylphosphat og 7,0 mg cholesterol.
Det fremkomne aerosolbeholderarrangement i hvert af eksemplerne 11-15 kan benyttes til fremstilling af en 25 aerosolsprøjtedåse, som indeholder monolamel- og multilamelliposomer med diameter 40-1000 nm.
Eksempel 16, 100 mg æglecithin og 6,0 mg stanozolol opløses i ethanol, og rumfanget indstilles på 2,5 ml med ethanol, 30 Den fremkomne opløsning overføres til en glasbeholder, og der tilsættes 9,0 g dichlordifluormethan. Glasbeholderen lukkes derefter med en 50 mikroliter afmålingsventil i forbindelse med et 100 mikroliter blandekammer som i eksempel 7.
35
Det således dannede arrangement anbringes i een anden fleksibel beholder indeholdende 40 ml ammonium-molybdatopløsning (0,5$ vægt/vægt i afmineraliseret vand).
21
DK 163479 B
Som i eksempel 7 krympes den anden beholder derefter ind i en aerosolbeholder indeholdende 2,0 g dichlordifluor-methan som drivmiddel på en sådan måde, at det andet ventilsystem kan bevirke aflevering fra det samlede .aerosol-5 beholderarrangement. En standardtrykknapmekanisme med 450 mi kron munding anbringes derefter på det andet ventilsystem.
Een fremkomne aerosolbeholder kan benyttes til fremstilling af en aerosolsprøjtedåse, som indeholder monolamel- og multilamelliposomer med diameter 40-110 nm.
10 Af de 50,0 mikrogram stanozolol, som afleveres ved hver påvirkning af det andet ventilsystem, viser 21,6 mikrogram si£ at være forbundet med liposomeme.
Eksempel 17.
15 Man gentager fremgangsmåden fra eksempel 16, men med den forskel, at opløsningen, som fyldes i glasbeholderen, indeholder 450 mg æglecithin og 60 ml stanozolol opløst i ethanol med rumfanget bragt på 3,0 ml med ethanol, og cer sættes 4,5 g dichlordifluoxmethan til beholderen, 2o og trykknapmekanismen har en munding på 360 mikron.
Eet fremkomne aerosolbeholderarrangement kan benyttes til fremstilling af en aerosolsprøjtedåse, som indeholder monolamel- og multilamelliposomer med diameter 44-440 nm. Af 500,0 mikrogram stanozolol, som afleveres 25 ved hver påvirkning af det andet ventilsystem, viser 35,4 mikrogram sig at være forenet med liposomerne.
Bksempel 18.
Fremgangsmåde i eksempel 17 gentages, men med den forskel at afmålingsventilen er en 100 mikroliter afmålingsventil, og trykknapmekanismen bar en munding på 450 mikron.
Eet fremkomne aerosolbeholderarrangement kan benyttes til fremstilling af en aerosolsprøjtedåse, som indeholder monolamel- og multilamelliposomer med diameter 25-190 nm. Af de 100,0 mikrogram stanozolol, som frigøres ved hver påvirkning af det andet ventilsystem, viser en mængde på 170,5 mikrogram sig at være forenet med liposome rne.
22
DK 163479 B
Eksempel 19«
Man indtager fremgangsmåden fra eksempel 16, men med den forskel, at den opløsning, opløsning som fyldes i glasbeholderen, indeholder 900 mg æglecithin og 60 mg 5 stanozolol opløst ethanol med rumfanget bragt på 3,0 ml ethanol, og der sættes 4,5 g diehlordifluormethan til beholderen.
Det fremkomne aerosolbeholderarrangement kan benyttes til fremstilling af en aerosolsprøjtedåse, som inde-10 holder monolamel- og multilanelmicrosomer med diameter 40-350 nm. Af de 500,0 mikrogram stanozolol, som frigøres ved hver påvirkning af det andet ventilsystem, viser 41,3 mikrogram sig at være forenet med liposomerne.
15 Eksempel 20.
Eksempel 19 gentages, idet dog den anden beholder kun indeholder 40 ml afmineraliseret vand.
Af de 500 mikrogram stanozolol, som frigøres ved hver påvirkning af det andet ventilsystem, viser 85,0 2o mikrogram sig at være forenet med liposomerne ,
Eksempel 21.
Eksempel 20 gentages med den forskel, at den opløsning, som fyldes i glasbeholderen, indeholder 12 mg stanozolol.
25
Det fremkomne aerosolbeholderarrangement kan benyttes til fremstilling af en aerosolsprøjtedåse, son indeholder monolamel- og multilamelliposomer med diameter 40-350 nm. Af de 100 mikrogram stanozolol, som frigøres ved hver påvirkning af det andet ventilsystem, viser 76,8 mikrogram sig at være forenet med liposomerne.
Eksempel 22.
Eksempel 21 gentages, idet den anden beholder indeholder 40 ml af en opløsning af ethanol (1$ rumfang/rumfang) 35 i afmineraliseret vand.
Det fremkomne aerosolbeholderarrangement kan benyt- 23
DK 163479 B
tes til fremstilling af en aerosolsprøjtedåse, som indeholder monolamel- og multilamelliposomer med diameter 30-500 nm. Af de 100 mg stanozolol, som frigøres ved hver påvirkning af det andet ventilsystem, viser .77,3 5 mikrogram sig at være forenet med lipos ornerne«
Eksempel 23»
Man gentager fremgangsmåden fra eksempel 21 med den forskel, at den anden "beholder indeholder 40 ml opløslo ning af ethanol (5$ rumfang/rumfang) i afmineraliseret vand.
Det fremkomne aerosolbeholderarrangement kan benyttes til fremstilling af en aerosolsprøjtedåse, som indeholder monolamel- og multilamelliposomer med diameter 30-500 nm. Af de 100 mikrogram stanozolol, som frigøres 15 ved hver aktivering af det andet ventilsystem, viser en mængde på 76,3 mikrogram sig at være forenet med liposome rne.
Eksempel 24« 20 Fremgangsmåden fra eksempel 21 gentages med den forskel, at den anden beholder indeholder 40 ml af en ethanolopløsning (10$ rumfang/rumfang) i afmineraliseret vand,
Det fremkomne aerosolbeholderarrangement kan benyt-25 tes til fremstilling af en aerosolsprøjtedåse, som indeholder monolamel- og multilamelliposomer med diameter 30-500 nm. Af de 100 mikrogram stanozolol, som frigøres ved hver påvirkning af systemet, viser 66,6 mikrogram sig at være forenet med liposomerne.
30
Eksempel 25,
Fremgangsmåden i eksempel 17 gentages med den forskel, at den opløsning, som fyldes i glasbeholderen, indeholder 900 mg æglecithin og 14,4 mg hydrocortison opløst i ethanol, idet rumfanget er bragt på 3,0 ml med ethanol.
35 Det fremkomne aerosolbeholderarrangement kan benyt tes til fremstilling af en aerosolsprøjtedåse, som indeholder 24
DK 163479 B
monolamel- og multilamelliposomer med diameter 44-220 nm.
Af de 120 mikrogram hydrocortison, som frigøres ved hver aktivering af det andet ventilsystem, viser en mængde på 54,0 mikrogram sig at være forenet med liposomerne.
5
Eksempel 26.
Fremgangsmåden fra eksempel 16 gentages med den forskel, at den opløsning, som fyldes i glasbeholderen, indeholder 841 mg æglecithin, 54,8 mg dieetylphosphat og ^ 14,4 mg hydrocortison opløst i ethenol med rumfanget bragt på 3,0 ml med ethanol, og der sættes 4,5 g dichlor-difluormethan til beholderen.
Af de 120 mikrogram hydrocortison, som frigøres ved hver aktivering af det andet ventilsystem, viser en 15 mængde på 45,6 mikrogram sig at være forenet med liposomerne.
Eksempel 27.
Fremgangsmåden fra eksempel 26 gentages med den 2q forskel, at den opløsning, som fyldes i glasbeholderen, indeholder 841 mg æglecithin og 4,8 mg betamethasonvale-rat opløst i ethanol med rumfanget bragt på 3,0 ml med ethanol.
Eet fremkomne aerosolbeholderarrangement kan benyt-25 tes til fremstilling af en aerosolsprøjtedåse, som indeholder monolamel- og multilamelliposomer med diameter 20-300 nm. Tillige frigøres der 16 mikrogram betamethason-valerat ved hver aktivering af det andet ventilsystem.
Eksempel 28.
Eksempel 27 gentages, ^det be tårnet has onet udelades fra den opløsning, som fyldes på glasbeholderen.
Eet fremkomne aerosolbeholderarrangement kan benyttes til fremstilling af en aerosolsprøjtedåse, som indeholder monolamel- og multilamelliposomer med diameter 35 30-1000 nm.
i 25
DK 163479 B
Eksempel 29«
Fremgangsmåden fra eksempel 26 gentages, idet dog den opløsning, som fyldes i glasbeholderen, indeholder 841 mg æglecithin og 112 mg bitolterolmesylat opløst i 5 ethanol med rumfanget bragt på 3,0 ml med ethanol.
Den fremkomne aerosolbeholderenhed kan benyttes til fremstilling af en aerosolsprøjtedåse, som indeholder monolamel-- og multilamelliposomer med diameter 25-250 nm. Af de 935 mikrogram bitolterolmesylat, som frigøres ved hver 10 aktivering af det andet ventilsystem, viser en mængde på 245 mikrogram sig at være forenet med liposomerne.
Eksempel 50.
Fremgangsmåden fra eksempel 28 gentages med den 15 forskel, at den anden beholder indeholder 40 ml opløsning af natriumchromoglycat (2 mg/ml) og ammoniummolybdat (5 mg/ml) i 0,1 M natriumphosphatstødpude ved en pH-værdi på 7,4.
Det fremkomne aerosolbeholderarrangement kan benyttes til fremstilling af en aerosolsprøjtedåse, som indehol-2o <3ex monolamel- og multilamelliposomer med diameter 35-700 nm. Af de 200 mikrogram natriumchromoglycat, som frigøres ved hver aktivering af systemet, viser en mængde på 22 micro-gram sig at være forenet med liposomerne.
Eksempel 31.
25 ........ J
Fremgangsmåden fra eksempel 18 gentages, idet dog de 60 mg stanozolol erstattes med 15 mg salbutamolbase.
Det fremkomne aerosolbeholderarrangement kan benyttes til fremstilling af en aerosolsprøjtedåse, som indeholder monolamel- og multilamelliposomer med diameter 30-300 nm. Af de 250 mikrogram salbutamol, som frigøres ved hver aktivering af det andet ventilsystem, viser en mængde på 125 mikrogram sig at være forenet med liposomerne.
Eksempel 52, 35 Fremgangsmåden i eksempel 28 gentages med den for skel, at den anden beholder indeholder 10 ml opløsning af N-acetylmuramyl-L-alamyl-D-isoglutamin (NADAGr) (100 mikro-
DK 163479 B
26 gram/ml) og ammoniummolybdat (5 mg/ml) i afmineraliseret vand,
Det fremkomne aerosolbeholderarrangement kan benyttes til fremstilling af en aerosolsprøjtedåse, som indehol-5 der monolamel- og multilamelliposomer, Tillige afgives der 10 mikrogram NALAG ved hver aktivering af det andet ventilsystem.
Eksempel 33.
10 841 mg æglecithin opløses i ethanol, og rumfanget bringes på 3,0 ml med ethanol. Den fremkomne opløsning overføres til en glasbeholder, og der tilsættes 4,5 g di-chlordifluormethan. Glasbeholderen lukkes derpå med en 50 mikroliter måleventil i forbindelse med et 100 mikro-15 liter blandekammer som i eksempel 7.
Det således dannede arrangement anbringes i en anden fleksibel beholder indeholdende 35 ml af en opløsning (50 mikroliter/ml) anti-kanin-IgG (1/64 titrering mod 1/640 normalt kaninserum bestemt ved agarblokprecipitintitrering) 2o og ammoniummolybdat (5 mg/ml) i afmineraliseret vand. Som i eksempel 7 krympes den anden beholder ind i en beholder indeholdende 2,0 g dichlordifluormethandrivmiddel på en sådan måde, at det andet ventilsystem kan give en udtømning fra det samlede aerosolbeholderarrangement. Derpå anbrin-25 ges en standardtrykknapmekanisme med 450 mikron munding på det andet ventilsystem.
Det fremkomne aerosolbeholdersystem kan bruges til fremstilling af en aerosolsprøjtedåse, som indeholder monolamel- og multilamelliposomer. 5 mikroliter anti-kanin-IgG 30 (1/64 titreringsværdi) frigøres ved hver aktivering af det andet ventilsystem.
35
Claims (10)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af en aerosol af liposomer ud fra et lipidmateriale og vand, fortrinsvis et phos-pholipidmateriale, som vælges til tilvejebringelse af et positivt ladet, et negativt ladet eller et neutralt liposom, 5 kendetegnet ved, at mindst to separate komponenter tringes sammen under tryk, idet en første komponent indeholder vand» °S en anden komponent indeholder et lipidmateriale, og at blandingen under tryk ledes gennem en dyse eller et andet arrangement til frembringelse af en aerosol-10 forstøvning indeholdende liposomer.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at mindst den ene af de to komponenter indeholder et aktivt materiale, som er biologisk aktivt og/eller nyttigt i behandlingen eller plejen af menneskers eller cyrs 15 legeme såsom et terapeutisk eller kosmetisk aktivt materiale, idet det aktive materiale fortrinsvis er opløst i den første eller anden komponent.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendeteg-n e t ved, at det aktive materiale er en bronchodilator, 20 en antiastmatisk forbindelse, et antitumormiddel, et betændelseshæmmende, et antikonceptionelt eller anabolisk steroid eller et antigen, et antistof eller et andet biologisk aktivt reagens.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, kendeteg-25 net ved, at den anden komponent indeholder et fysiologisk acceptabelt flydende bærestof, og/eller at den første komponent indeholder et fysiologisk acceptabelt flydende bærestof foruden vand.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, kendeteg-30 net ved, at den første og den anden komponent blandes under et tryk, som frembringes af mindst ét aerosoldrivmiddel, som kan være en bestanddel af den ene eller begge komponenter og/eller tilvejebringes separat, idet drivmidlet fortrinsvis er en bestanddel i den anden komponent, og 35 idet trykket fortrinsvis påføres den første komponent via 28 DK 163479 B et drivmiddel, som holdes adskilt derfra.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1-5, kendetegnet ved, at de to komponenter tilvejebringes indbyrdes isoleret, idet hver af komponenterne tilvejebringes i kon- 5 trollerede små doser til et blandekammer under deres eget drivmiddeltryk til tilvejebringelse af turbulent blanding af de to komponenter, og at den således dannede blanding udtømmes fra blandekammeret gennem en munding under tryk fra i det mindste et af drivmidlerne, medens den anden kom-χθ ponent fortrinsvis tilføres som en afmålt dosis til en afmålt dosis af den første komponent, og idet afmålingen fortrinsvis udføres ved, at man i rækkefølge fører den første komponent til blandekammeret til fyldning af kammeret, hvorpå man fører en afmålt dosis af den anden komponent til 15 blandekammeret.
7. En pakning eller et sæt til brug til fremstilling af en liposomal aerosol, hvilken pakning eller hvilket sæt indeholder i det mindste et første og et andet kammer, idet det ene eller begge kamre 20 og/eller et tredie kammer omfatter et drivmiddelmateriale, kendetegnet ved, at det første kammer indeholder en første komponent omfattende vand, medens det andet kammer indeholder en anden komponent omfattende et lipidmateriale, og at pakningen eller sættet omfatter et arrangement til af-25 levering som forstøvning af en blanding af den første og anden komponent tilført fra deres respektive kamre under det tryk, som udvikles af drivmiddelmaterialet eller -materialerne,
8. Pakning eller sæt ifølge krav 7, kende-30 tegnet ved, at mindst en af komponenterne omfatter et aktivt materiale, som er biologisk aktivt og/eller nyttigt ved behandlingen eller plejen af menneskers eller dyrs legeme, og at leveringsarrangementet er et sådant, ved hjælp af hvilket blandingsforholdet mellem komponenterne 35 kan reguleres til aflevering af den ønskede afmålte dosis af det aktive materiale.
9. Pakning eller sæt ifølge krav 7-8, kende- DK 163479 B 29 tegnet ved, at pakningen eller sættet også omfatter en udtømningsmunding og et blandekammer og en ventil, som tillader, at de to komponenter tilføres fra deres respektive kamre under det tryk, som udvikles af et eller flere 5 drivmidler i blandekammeret, og til kontrol af, at der er et ønsket forhold mellem komponenterne, idet den ønskede afmålte dosis af blandingen kan afleveres gennem mundingen, idet ventilen fortrinsvis omfatter et arrangement, som tillader i rækkefølge, at den første komponent føres til blan-10 dekammeret til fyldning af kammeret, at en afmålt dosis af den anden komponent føres til blandekammeret på en sådan måde, at der dannes en turbulent blanding af de to komponenter, og at der sker udtømning af blandingen gennem udtømningsmundingen, og at ventilen fortrinsvis omfatter et 15 arrangement, som tillader, at den anden komponent afleveres til blandekammeret på flere steder i kammeret,
10, Pakning eller sæt ifølge krav -9, kendetegnet ved, at det første og det andet kammer er lukkede kamre anbragt inden i hinanden, idet ventilerne og 2o blandekammeret er anbragt inden i og /eller over det ydre kammer, og at fortrinsvis den anden komponent omfatter et drivmiddel og er anbragt i et indre lukket kammer med stive vægge, medens den første komponent er anbragt i et ydre lukket kammer med fleksible vægge, idet pakningen eller 25 sættet omfatter et ydre hus med stive vægge, hvori kamrene er anbragt, og hvorigennem ventilen kan betjenes, idet rummet mellem det ydre lukkede kammer og det omgivende hus indeholder et drivmiddel, 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838322178A GB8322178D0 (en) | 1983-08-17 | 1983-08-17 | Preparing aerosol compositions |
| GB8322178 | 1983-08-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK392884D0 DK392884D0 (da) | 1984-08-16 |
| DK392884A DK392884A (da) | 1985-02-18 |
| DK163479B true DK163479B (da) | 1992-03-09 |
| DK163479C DK163479C (da) | 1992-08-03 |
Family
ID=10547457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK392884A DK163479C (da) | 1983-08-17 | 1984-08-16 | Fremgangsmaade til fremstilling af liposomal-aerosoler samt en pakning, eller et saet til fremstilling af liposomal-aerosoler |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6089414A (da) |
| KR (1) | KR850001689A (da) |
| AT (1) | AT389993B (da) |
| AU (1) | AU569314B2 (da) |
| BE (1) | BE900375A (da) |
| CH (1) | CH667384B (da) |
| DE (1) | DE3430385A1 (da) |
| DK (1) | DK163479C (da) |
| ES (1) | ES8506445A1 (da) |
| FI (1) | FI85214C (da) |
| FR (1) | FR2550706B1 (da) |
| GB (2) | GB8322178D0 (da) |
| GR (1) | GR80127B (da) |
| IE (1) | IE57537B1 (da) |
| IL (1) | IL72590A (da) |
| IT (1) | IT1175612B (da) |
| LU (1) | LU85512A1 (da) |
| NL (1) | NL8402514A (da) |
| NZ (1) | NZ209112A (da) |
| PT (1) | PT79104B (da) |
| SE (1) | SE459471B (da) |
| ZA (1) | ZA846064B (da) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3585967D1 (de) * | 1984-03-08 | 1992-06-11 | Phares Pharma Holland | Liposombildende zusammensetzung. |
| GB8423436D0 (en) * | 1984-09-17 | 1984-10-24 | Riker Laboratories Inc | Preparation of liposomes |
| CA1260393A (en) * | 1984-10-16 | 1989-09-26 | Lajos Tarcsay | Liposomes of synthetic lipids |
| GB8502892D0 (en) * | 1985-02-05 | 1985-03-06 | Sterwin Ag | Aerosol composition |
| JPS63500175A (ja) * | 1985-05-22 | 1988-01-21 | リポソ−ム テクノロジ−，インコ−ポレイテツド | リポソ−ム吸入法および吸入システム |
| US5192528A (en) | 1985-05-22 | 1993-03-09 | Liposome Technology, Inc. | Corticosteroid inhalation treatment method |
| US5340587A (en) * | 1985-05-22 | 1994-08-23 | Liposome Technology, Inc. | Liposome/bronchodilator method & System |
| GB8522964D0 (en) * | 1985-09-17 | 1985-10-23 | Biocompatibles Ltd | Aerosol |
| JPS62270531A (ja) * | 1985-11-01 | 1987-11-24 | サントル ナシヨナ−ル ド ラ ルシエルシユ シヤンテイフイ−ク（セ−・エン・エル・エス） | 生体内でのイメ−ジング及び治療用の新規エアロゾル組成物 |
| IE63869B1 (en) * | 1986-11-06 | 1995-06-14 | Res Dev Foundation | Aerosols containing liposomes and method for their preparation |
| US4897256A (en) * | 1986-11-25 | 1990-01-30 | Abbott Laboratories | LHRH analog formulations |
| US5030442A (en) * | 1987-03-30 | 1991-07-09 | Liposome Technology, Inc. | Non-crystalline minoxidil composition |
| US4828837A (en) * | 1987-03-30 | 1989-05-09 | Liposome Technology, Inc. | Non-crystalline minoxidil composition, its production and application |
| JP2581920B2 (ja) * | 1987-05-18 | 1997-02-19 | 有限会社野々川商事 | 化粧料 |
| FR2638639A1 (fr) * | 1988-11-08 | 1990-05-11 | Parincos Parfumerie Cosmet Int | Composition et procede d'obtention de liposomes oligolamellaires en vue d'une application en cosmetologie et dermatologie topique |
| JPH03193714A (ja) * | 1989-12-25 | 1991-08-23 | Kobayashi Kose Co Ltd | エアゾール型化粧料 |
| DE4203306A1 (de) * | 1992-02-06 | 1993-08-12 | Ig Spruehtechnik Gmbh | Asthma oder pulmonal-aerosolzubereitungen mit lecithin |
| ATE166573T1 (de) * | 1993-03-24 | 1998-06-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung einer liposomendispersion im hochdruckbereich |
| EP0706374B1 (en) * | 1993-06-30 | 1997-12-10 | Genentech, Inc. | Method for preparing liposomes |
| GB9409763D0 (en) * | 1994-05-16 | 1994-07-06 | Phares Pharma Holland | Liposome forming compositions |
| ES2111488B1 (es) * | 1996-01-17 | 1998-11-01 | Lucas Meyer S A | Utilizacion de composiciones proliposomas en la tintura, blanqueo y suavizado de la industrial textil y procedimiento para la preparacion de banos de tintura a partir de dichas composiciones proliposomas. |
| WO1998055104A1 (fr) * | 1997-06-06 | 1998-12-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Perfectionnement d'un systeme d'administration de medicament |
| WO2000000178A1 (fr) * | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions contenant des liposomes et/ou des emulsions et leur procede de preparation |
| EP1839648A3 (en) * | 1998-11-12 | 2007-11-21 | Transave, Inc. | An inhalation system |
| AU766703B2 (en) * | 1998-11-12 | 2003-10-23 | Frank G Pilkiewicz | An inhalation system |
| US7718189B2 (en) | 2002-10-29 | 2010-05-18 | Transave, Inc. | Sustained release of antiinfectives |
| ES2539591T3 (es) | 2002-10-29 | 2015-07-02 | Insmed Incorporated | Liberación sostenida de antiinfectantes |
| US7879351B2 (en) | 2002-10-29 | 2011-02-01 | Transave, Inc. | High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof |
| EP1954243A2 (en) * | 2005-10-26 | 2008-08-13 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | A method for preparing liposomes and uses thereof |
| LT1962805T (lt) | 2005-12-08 | 2016-10-25 | Insmed Incorporated | Antiinfekcinės lipidų pagrindo kompozicijos, skirtos plaučių infekcijų gydymui |
| CA2649041A1 (en) * | 2006-04-11 | 2007-10-18 | Wingturf Co., Ltd. | Gas treatment method |
| US20100196455A1 (en) | 2007-05-04 | 2010-08-05 | Transave, Inc. | Compositions of Multicationic Drugs for Reducing Interactions with Polyanionic Biomolecules and Methods of Use Thereof |
| US9333214B2 (en) | 2007-05-07 | 2016-05-10 | Insmed Incorporated | Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| US9114081B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-08-25 | Insmed Incorporated | Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| US9119783B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-09-01 | Insmed Incorporated | Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| EP2377505B1 (en) | 2008-12-29 | 2016-11-30 | Evgeny Petrovich Grebennikov | Method for producing liposomal drugs and a device for producing a liposome |
| RU2470624C1 (ru) * | 2011-08-25 | 2012-12-27 | Евгений Петрович Гребенников | Устройство для получения липосомальных препаратов |
| CN108743537B (zh) | 2012-05-21 | 2021-06-11 | 英斯麦德公司 | 治疗肺部感染的系统 |
| RU2675859C2 (ru) | 2012-11-29 | 2018-12-25 | Инсмед Инкорпорейтед | Стабилизированные составы ванкомицина |
| DK3104854T3 (da) | 2014-02-10 | 2020-05-04 | Respivant Sciences Gmbh | Mast-celle-stabilisatorer til lungesygdomsbehandling |
| CN106456595A (zh) | 2014-02-10 | 2017-02-22 | 帕塔拉制药有限责任公司 | 用于系统性病症的肥大细胞稳定剂治疗 |
| EP3142643B1 (en) | 2014-05-15 | 2019-07-10 | Insmed Incorporated | Methods for treating pulmonary non-tuberculous mycobacterial infections |
| EP3331522A1 (en) | 2015-08-07 | 2018-06-13 | Patara Pharma LLC | Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers |
| US10265296B2 (en) | 2015-08-07 | 2019-04-23 | Respivant Sciences Gmbh | Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders |
| JP2019528320A (ja) | 2016-08-31 | 2019-10-10 | レシュピファント サイエンシス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクター ハフトゥングＲｅｓｐｉｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｇｍｂｈ | 特発性肺線維症による慢性咳の治療のためのクロモリン組成物 |
| WO2018067341A1 (en) | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Patara Pharma, LLC | Cromolyn compositions for treatment of pulmonary fibrosis |
| JP7008975B2 (ja) * | 2017-08-31 | 2022-01-25 | クラシエホームプロダクツ株式会社 | 皮膚化粧料 |
| WO2019191627A1 (en) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Insmed Incorporated | Methods for continuous manufacture of liposomal drug products |
| EP3958694A4 (en) * | 2020-07-17 | 2022-05-11 | KT&G Corporation | PRESSURE DEVICE FOR AN AEROSOL GENERATING ARTICLE AND AEROSOL GENERATING SYSTEM COMPRISING THE SAME |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB780885A (en) * | 1955-05-03 | 1957-08-07 | Innoxa England Ltd | Foundation cream |
| GB993702A (en) * | 1961-11-10 | 1965-06-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | An aerosol dispersing agent |
| DE1277210B (de) * | 1965-09-24 | 1968-09-12 | Revlon | Selbsttreibende Gemische |
| US3326416A (en) * | 1966-01-14 | 1967-06-20 | Du Pont | Apparatus for codispensing a plurality of liquids |
| US3325056A (en) * | 1966-02-23 | 1967-06-13 | Du Pont | Apparatus for codispensing a plurality of liquids |
| US3338479A (en) * | 1966-04-04 | 1967-08-29 | Leonard L Marraffino | Mixing head with secondary fluid adapted for connection with discharge means of primary fluid container |
| GB1287470A (en) * | 1968-11-25 | 1972-08-31 | Gillette Co | Pressurised dispensing package |
| US3594476A (en) * | 1969-05-12 | 1971-07-20 | Massachusetts Inst Technology | Submicron aqueous aerosols containing lecithin |
| NL7012832A (da) * | 1970-08-29 | 1972-03-02 | ||
| US3637114A (en) * | 1970-09-03 | 1972-01-25 | Philip Meshberg | Device for codispensing two materials |
| GB1372721A (en) * | 1971-01-16 | 1974-11-06 | Wilkinson Sword Ltd | Containers of antiseptics for the treatment of burns and scalds |
| DE2115926C3 (de) * | 1971-04-01 | 1978-05-03 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 1 -(4-Hydroxy-3-dimethylaminosuIfamidophenyI)-2-aminoäthanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel |
| US3997467A (en) * | 1971-11-26 | 1976-12-14 | Pharmacia Aktiebolag | Foam forming composition |
| DE2346730C3 (de) * | 1973-09-17 | 1980-10-16 | Carl Heyer Gmbh, Inhalationstechnik, 5427 Bad Ems | Einrichtung zur Aerosolbehandlung von Menschen, Tieren, Gegenständen, Stoffen u.dgl. in einem Behandlungsraum |
| LU70720A1 (da) * | 1974-08-12 | 1976-08-19 | ||
| US4073412A (en) * | 1976-06-03 | 1978-02-14 | Blue Cross Laboratories, Inc. | Emulsified cookware lubricant having freeze-thaw stability |
| GB1575343A (en) * | 1977-05-10 | 1980-09-17 | Ici Ltd | Method for preparing liposome compositions containing biologically active compounds |
| GB2001334B (en) * | 1977-07-19 | 1982-03-03 | Fisons Ltd | Pressurised aerosol formulation |
| FR2416008A1 (fr) * | 1978-02-02 | 1979-08-31 | Oreal | Lyophilisats de liposomes |
| CH646390A5 (de) * | 1980-05-12 | 1984-11-30 | Polyfill Ag | Druckdose. |
| DE3207289A1 (de) * | 1982-03-01 | 1983-09-15 | Perfect-Valois Ventil GmbH, 4600 Dortmund | Abgabeventil fuer aerosoldosen |
| EP0100964A3 (de) * | 1982-07-31 | 1984-06-13 | Reifenrath, Rainer, Dr. | Pharmazeutisches Erzeugnis zur Behandlung und Prophylaxe von Infektionen sowie von Husten und obstruktiven Atemwegserkrankungen sowie Verfahren zu seiner Herstellung |
| FR2543018B1 (fr) * | 1983-03-22 | 1985-07-26 | Oreal | Procede de preparation de vesicules lipidiques par vaporisation de solvants |
| CH664943A5 (de) * | 1983-08-16 | 1988-04-15 | Sterwin Ag | Zweikomponentenpackung. |
-
1983
- 1983-08-17 GB GB838322178A patent/GB8322178D0/en active Pending
-
1984
- 1984-08-03 NZ NZ209112A patent/NZ209112A/xx unknown
- 1984-08-06 ZA ZA846064A patent/ZA846064B/xx unknown
- 1984-08-06 IL IL72590A patent/IL72590A/xx unknown
- 1984-08-10 AU AU31786/84A patent/AU569314B2/en not_active Ceased
- 1984-08-14 ES ES535163A patent/ES8506445A1/es not_active Expired
- 1984-08-15 FI FI843223A patent/FI85214C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-08-15 DE DE19843430385 patent/DE3430385A1/de not_active Withdrawn
- 1984-08-16 JP JP59170982A patent/JPS6089414A/ja active Pending
- 1984-08-16 AT AT0263684A patent/AT389993B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-16 IE IE2121/84A patent/IE57537B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-16 CH CH395884A patent/CH667384B/xx unknown
- 1984-08-16 NL NL8402514A patent/NL8402514A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-08-16 GB GB08420850A patent/GB2145107B/en not_active Expired
- 1984-08-16 DK DK392884A patent/DK163479C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-08-16 GR GR80127A patent/GR80127B/el unknown
- 1984-08-16 SE SE8404118A patent/SE459471B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-08-16 KR KR1019840004923A patent/KR850001689A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-08-17 LU LU85512A patent/LU85512A1/fr unknown
- 1984-08-17 PT PT79104A patent/PT79104B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-08-17 FR FR8412930A patent/FR2550706B1/fr not_active Expired
- 1984-08-17 IT IT22357/84A patent/IT1175612B/it active
- 1984-08-17 BE BE0/213504A patent/BE900375A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK163479B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af liposomal-aerosoler samt en pakning, eller et saet til fremstilling af liposomal-aerosoler | |
| EP0190926B1 (en) | A method for the preparation of liposomes, a pack for use therein and a composition for use in preparing a liposomal material | |
| EP0607118B1 (en) | A phospholipid delivery system | |
| US5653996A (en) | Method for preparing liposomes | |
| US4895719A (en) | Method and apparatus for administering dehydrated liposomes by inhalation | |
| US5049388A (en) | Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use | |
| CA1256798A (en) | System for administration of liposomes to mammals | |
| US20150328232A1 (en) | Prostacylin compositions and methods for using the same | |
| JPH05507090A (ja) | 直接噴霧乾燥された薬剤／脂質粉末組成物 | |
| CA2639696A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporin | |
| WO2015138423A1 (en) | Prostacylin compositions and methods for using the same | |
| EP1461090A2 (en) | Composition and method for treatment of otitis media | |
| Keshav | NIOSOMES AS APOTENTIAL CARRIER SYSTEM: A REVIEW. | |
| WO1994028876A1 (en) | Liposome powders | |
| NO171707B (no) | Fremgangsmaate og forpakning for fremstilling av aerosoler | |
| CN109420097A (zh) | 药物组合物在制备药物中的用途 | |
| JPH11222423A (ja) | 医療用のリポソームおよび薬物含有リポソームのエアゾールの小粒子 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |