FI83643C - Foerfarande foer framstaellning av dihydrokinolinkarboxylsyror. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av dihydrokinolinkarboxylsyror. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83643C FI83643C FI854829A FI854829A FI83643C FI 83643 C FI83643 C FI 83643C FI 854829 A FI854829 A FI 854829A FI 854829 A FI854829 A FI 854829A FI 83643 C FI83643 C FI 83643C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ethyl
- dihydroquinol
- difluoro
- carboxylate
- fluoro
- Prior art date
Links
- -1 dihydroquinoline carboxylic acids Chemical class 0.000 title claims description 110
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 66
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 92
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 5
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 106
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 95
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 75
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 55
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 49
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical group [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical group [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 20
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 19
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 16
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 5
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3OC2=C1 TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 4
- GKQBXMVKFNZAOL-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)methoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=CC=CC(Br)=C1 GKQBXMVKFNZAOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OURCJXVOBHLREF-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)methoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=CC=C(Br)C=C1 OURCJXVOBHLREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Substances OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- XIWXAORZDXFWAS-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-bromo-6,8-difluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=C(Br)C(F)=CC2=C(O)C(C(=O)OCC)=CN=C21 XIWXAORZDXFWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1Br IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUIPKDFUVKLJTF-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-(3-methylphenyl)benzene Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)F)=C1 BUIPKDFUVKLJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZRWCXBSPNFXAK-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-(4-methylphenyl)benzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1F UZRWCXBSPNFXAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTCXPFYKVHTDGH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluoro-5-nitrophenyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2C(=CC=C(C=2)[N+]([O-])=O)F)=C1 WTCXPFYKVHTDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJRAPRROUUCCPO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)F)=C1 KJRAPRROUUCCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOWPUNQBGWIERF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 KOWPUNQBGWIERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- SLKZDWAZOKIEEU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluorophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1F SLKZDWAZOKIEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- FPIQNBOUYZLESW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1Cl FPIQNBOUYZLESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGHJSTHVTOSNLM-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-phenylaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 KGHJSTHVTOSNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical class [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- LAMDIXRVIXZIRW-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-fluoro-4-oxo-7-phenyl-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=CC2=C(O)C(C(=O)OCC)=CN=C2C=C1C1=CC=CC=C1 LAMDIXRVIXZIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCTSUGYEUPVWDH-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-[3-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]phenyl]-6-fluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound FC=1C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=CC=1C1=CC=CC(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=C1 OCTSUGYEUPVWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- WQHCWNGCICECRY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[[3-(2-fluoro-5-nitrophenyl)phenyl]methoxy]-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=CC=CC(C=2C(=CC=C(C=2)[N+]([O-])=O)F)=C1 WQHCWNGCICECRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMXOUPNDWAQJBI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[[4-(2-fluoro-5-nitrophenyl)phenyl]methoxy]-dimethylsilane Chemical compound C1=CC(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F QMXOUPNDWAQJBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUXVWCQVVRAVIL-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethyl-6,8-difluoro-7-(4-methylsulfinylphenyl)quinolin-4-one Chemical compound FC1=C2N(CC)C(CC)=CC(=O)C2=CC(F)=C1C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 BUXVWCQVVRAVIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITRNHLRSYSFNHE-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethyl-6,8-difluoro-7-[3-(hydroxymethyl)phenyl]quinolin-4-one Chemical compound FC1=C2N(CC)C(CC)=CC(=O)C2=CC(F)=C1C1=CC=CC(CO)=C1 ITRNHLRSYSFNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDDLMJULQGRLU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound O=C1CC(=O)OCO1 XJDDLMJULQGRLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Br HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C=C1 YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPNCOQHHSGMKGI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclononyldiazonane Chemical compound C1CCCCCCCC1N1NCCCCCCC1 PPNCOQHHSGMKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVYJIIRJQDEGBR-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-iodoethane Chemical compound FCCI LVYJIIRJQDEGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGDHUAUKNHHIV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitro-2-phenylbenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 BLGDHUAUKNHHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(azetidin-3-yloxy)-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound O=C(CN1C=C(C(OC2CNC2)=N1)C1=CN=C(NC2CC3=C(C2)C=CC=C3)N=C1)N1CCC2=C(C1)N=NN2 VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQCPYFIIMNLQNU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-difluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(Br)=C1F IQCPYFIIMNLQNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZTZLCMURHWFY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1Br HRZTZLCMURHWFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAWMTDSAMOCUAR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(Br)=C1 FAWMTDSAMOCUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJVBJICWGQIMOZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-nitroaniline Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F KJVBJICWGQIMOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDSGHHUZUUEKED-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]phenyl]-4-fluoroaniline Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=CC=CC(C=2C(=CC=C(N)C=2)F)=C1 FDSGHHUZUUEKED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOLTZCNNKXLYKY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]phenyl]-4-fluoroaniline Chemical compound C1=CC(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1C1=CC(N)=CC=C1F NOLTZCNNKXLYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUDDKKLQNVWKRU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Br)=C1F NUDDKKLQNVWKRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQTUIFCLGQHDPR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-5-nitrophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F GQTUIFCLGQHDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1Cl VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHLGPBPKHAGKFA-UHFFFAOYSA-N 7-(3-chloro-4-methoxyphenyl)-1-ethyl-6,8-difluoroquinolin-4-one Chemical compound FC1=C2N(CC)C=CC(=O)C2=CC(F)=C1C1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 GHLGPBPKHAGKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VURCKPOODTZYIF-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]phenyl]-1,2-diethyl-6-fluoroquinolin-4-one Chemical compound C(C)C=1N(C2=CC(=C(C=C2C(C=1)=O)F)C1=CC=C(C=C1)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC VURCKPOODTZYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRIJMVGESWLDJS-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1,2-diethyl-6,8-difluoroquinolin-4-one Chemical compound FC1=C(Br)C(F)=C2N(CC)C(CC)=CC(=O)C2=C1 XRIJMVGESWLDJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HJIFENKSZWVMDJ-UHFFFAOYSA-N CCC(C(C(O)=O)=C(C1=C2)O)=NC1=CC(Br)=C2F Chemical compound CCC(C(C(O)=O)=C(C1=C2)O)=NC1=CC(Br)=C2F HJIFENKSZWVMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZQYXSRDCHVLFL-UHFFFAOYSA-N CCCCC1=CC=CC(C(C=C(C=C2)N)=C2F)=C1CO[SiH](C)C Chemical compound CCCCC1=CC=CC(C(C=C(C=C2)N)=C2F)=C1CO[SiH](C)C MZQYXSRDCHVLFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical class [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000605952 Fusobacterium necrophorum Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical class [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKVTWUJHAYVCEB-UHFFFAOYSA-N [4-(2-fluoro-5-nitrophenyl)phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F FKVTWUJHAYVCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical class [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Chemical class 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- DKHBUGUUCNZPKN-UHFFFAOYSA-L dichloronickel;ethyl(diphenyl)phosphane Chemical compound Cl[Ni]Cl.C=1C=CC=CC=1P(CC)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1P(CC)C1=CC=CC=C1 DKHBUGUUCNZPKN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGWPWZSPONXNOU-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(4-fluoro-3-phenylanilino)methylidene]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1=CC=C(F)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 VGWPWZSPONXNOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFSCQBOUSKMTC-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[[3-[4-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]phenyl]-4-fluoroanilino]methylidene]propanedioate Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC1=CC=C(C=C1)C=1C=C(NC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC)C=CC=1F VEFSCQBOUSKMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARIOUOTENZTDH-UHFFFAOYSA-N diphenyl (2-phenylphenyl) phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C(=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)(=O)OC1=CC=CC=C1 QARIOUOTENZTDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZMXXPQJKWUYFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-[4-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]phenyl]-6-fluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound FC=1C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=CC=1C1=CC=C(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C1 VZMXXPQJKWUYFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 150000008423 fluorobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- QHDRKFYEGYYIIK-UHFFFAOYSA-N isovaleronitrile Chemical compound CC(C)CC#N QHDRKFYEGYYIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- BVUQKCCKUOSAEV-UHFFFAOYSA-M magnesium;methylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC1=CC=[C-]C=C1 BVUQKCCKUOSAEV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YAMQOOCGNXAQGW-UHFFFAOYSA-M magnesium;methylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC1=CC=CC=[C-]1 YAMQOOCGNXAQGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical class [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- IMCCZKHIPVEUEI-UHFFFAOYSA-N n,n-difluoroaniline Chemical class FN(F)C1=CC=CC=C1 IMCCZKHIPVEUEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical class C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- VEDDBHYQWFOITD-UHFFFAOYSA-N para-bromobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(Br)C=C1 VEDDBHYQWFOITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Chemical class 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000011135 tin Chemical class 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 83643
Menetelmä substituoitujen dihydrokinoliinikarboksyylihap-pojen valmistamiseksi Tämä keksintö kohdistuu l-substituoitu-6-fluori-7-5 fenyylii-( 8-fluori )-l,4-dihydro-kinol-4-oni-3-karboksyyli-happojen ja niiden estereiden valmistukseen. Yhdisteet ovat antibakteerisesti aktiivisia.
Sen jälkeen, kun nalidiksiinihapot otettiin käyttöön vuonna 1963, on tämän yhdisteen analogeista julkais-10 tu lukuisa määrä patentteja ja tieteellisiä julkaisuja. Näitä julkaisuja edustaa US-patentti 3 472 859, myönnetty 14. lokakuuta 1969, ja se pitää sisällään muun muassa seu-raavan kaavan mukaiset yhdisteet 0 15 11
20 R
jossa R on alempi alkyyli. Patentin esimerkissä 7 kuvataan yhdisteen, jossa R on metyyli, fungistaattista aktiivisuutta, mutta mitään tietoja antibakteriaalisesta vaiku-25 tuksesta ei ole esitetty.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten l-substituoitu-6-fluori-7-fenyyli-(8-fluori)-l,4-dihydrokinol-4-oni-3-kar-boksyylihappojen ja niiden estereiden sekä kationisuolojen 30 valmistamiseksi, 0 m 35 ,>S<N R, Ϊ R"--| 2 83643 jossa Rx on vety tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli; R2 on vety tai fluori; Y on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai halogeenialkyyli, allyyli; 5 R' on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylisulfinyyli, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylisulfonyyli, hydroksi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, 1-3 hiiliatomia sisältävä hydroksialkyyli, amino, 1-3 hiiliatomia sisältävä amino-alkyyli, formamido, 2 tai 3 hiiliatomia sisältävä alkano-10 yyliamino, aminosulfonyyli, nitro, formyyli tai N-(N',N'-dimetyyliformamidino); ja R" on vety, 3-hydroksi tai 3-kloori.
Edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa 7-asemaan liittynyt fenyyli on monosubstituoitu 15 2-, 3- tai 4-asemassa hydroksilla, hydroksimetyylillä, nie toksilla, aminolla, aminometyylillä, formamidolla, nitrolla, aminosulfonyylillä, metyylisulfinyylillä, metyylisul-fonyylillä, N-(N',N'-dimetyyliformamidinolla) tai formyy-lillä. Fenyyli voi lisäksi olla substituoitu 3-asemassa 20 hydroksilla tai kloorilla.
Muita edullisia yhdisteitä ovat ne, joissa Rx on vety ja Y on etyyli.
Erityisiä edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on fluori, ovat 25 6,8-difluori-7-fenyyli-l-etyyli-l,4-dihydrokinol-4-oni-3- karboksyy1ihappo, 6.8- difluori-7-( 4-hydroksifenyyli )-l-etyyli-l, 4-dihydro-kinol-4-oni-3-karboksyylihappo, 6.8- difluori-7-(3-kloori-4-hydroksifenyyli)-l-etyyli-l,4- . 30 dihydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappo, 6.8- difluori-7-( 3-hydroksifenyyli )-l-etyyli-l, 4-dihydro-kinol-4-oni-3-karboksyylihappo, 6.8- difluori-7-(4-aminometyylifenyyli)-l-etyyli-l,4-di-hydrokinol-4-oni-3-karboksyy1ihappo, ____ 35 6,8-difluori-7-(3-aminometyylifenyyli)-l-etyyli-l,4-di- li 3 83643 hydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappo/ 6.8- difluori-7-(4-hydroksimetyylifenyyli)-1-etyyli-l,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappo, 6.8- difluori-7-(3-hydroksimetyylifenyyli)-1-etyyli-l,4-5 dihydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappo, 6.8- difluori-7-(4-metyylisulfinyylifenyyli)-1-etyyli-l,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappo/ 6.8- difluori-7-(4-metoksifenyyli)-1-etyyli-l,4-dihydro-kinol-4-oni-3-karboksyylihappo, 10 6,8-difluori-7-(3-metyylisulfonyylifenyyli)-1-etyyli-l,4- dihydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappo, 6.8- difluori-7-(4-hydroksifenyyli)-l-metyyli-l,4-dihydro-kinol-4-oni-3-karboksyylihappo ja 6.8- difluori-7-(3-hydroksimetyyli-4-hydroksi)-l-etyyli- 15 1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappo.
Erityisiä edullisia yhdisteitä, joissa R2 on vety, ovat 6-fluori-7-fenyyli-l-etyyli-l,4-dihydrokinol-4-oni- 3- karboksyy1ihappo, 6-fluori-7-(4-aminofenyyli )-1-etyyli-l, 4-dihydrokinol-4-20 oni-3-karboksyylihappo, 6-fluori-7-(4-nitrofenyyli )-1-etyyli-l, 4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappo, 6-fluori-7-(4-formamidofenyyli)-1-etyyli-l, 4-dihydrokinol- 4- oni-3-karboksyylihappo, 25 6-fluori-7-(4-(N',N'-dimetyyliformamidino))-fenyyli)-l- etyyli-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappo, 6-fluori-7-(4-formyylifenyyli)-l-etyyli-l,4-dihydrokinol- 4-oni-3-karboksyylihappo, 6-fluori-7-(4-hydroksimetyylifenyyli)-1-etyyli-l,4-dihyd-30 rokinol-4-oni-3-karboksyylihappo, 6-fluori-7-(3-hydroksimetyylifenyyli)-1-etyyli-l,4-dihyd-rokinol-4-oni-3-karboksyylihappo ja 6-fluori-7-(4-aminosulfonyylifenyyli)-1-etyyli-l,4-dihyd-rokinol-4-oni-3-karboksyylihappo 4 83643
Termi "halo" tai "halogeeni" käytettynä missä tahansa vaatimuksissa tai selityksessä, tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia.
5 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että (a) annetaan aryylimetalliyhdisteen, jossa on R'^ yllä määritelty ryhmä p" 1 x | , paitsi että se ei ole 10 alkanoyyliaminolla substituoitu fenyyli, reagoida seuraa-van kaavan mukaisen yhdisteen kanssa: 0 15 R 1
K2 Y
20 jossa R on alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia; R2 ja Y ovat yllä määriteltyjä, ja R5 on bromi tai jodi, siirtymämetal-likatalyytin läsnäollessa, tai (b) annetaan seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen:
25 O
F
R"—C— |T R2 H
30 jossa Rw R2, R' ja R" ovat yllä määriteltyjä, paitsi että Rj ei ole vety, reagoida kaavan Y-Hal mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Y on yllä määritelty ja Hai on halogeeni, ja 35 haluttaessa, kun R' on nitro, nitrataan vastaava yhdiste, s 83643 jossa R' on vety; kun R' on amino, pelkistetään vastaava yhdiste, jossa R' on nitro; kun R’ on formamido, annetaan vastaavan yhdisteen, jossa R' on amino, reagoida muurahaishapon tai sen johdannaisen kanssa; kun R' on alkanoyy-5 liamino, annetaan vastaavan yhdisteen, jossa R' on amino, reagoida alkanoyyliryhmän sisältävän reagenssin kanssa; kun R' on aminosulfonyyli, annetaan vastaavan yhdisteen, jossa R' on kloorisulfonyyli, reagoida aminoryhmän tuovan reagenssin kanssa, jolloin kyseinen yhdiste, jossa R' on 10 kloorisulfonyyli, saadaan antamalla vastaavan yhdisteen, jossa R' on vety, reagoida kloorisulfonihapon kanssa; kun R' on hydroksi, annetaan vastaavan yhdisteen, jossa R' on metoksi, reagoida eetterin lohkaisevan reagenssin kanssa; kun R' on hydroksimetyyli, annetaan vastaavan yhdisteen, 15 jossa R' on trialkyylisilyylioksimetyyli, jossa kussakin alkyylissä on 1-4 hiiltä, reagoida eetterin lohkaisevan reagenssin kanssa; kun R‘ on aminometyyli, hydrogenoidaan vastaava yhdiste, jossa R' on atsidometyyli; kun R' on formyyli, hapetetaan vastaava yhdiste, jossa R’ on hydrok-20 simetyyli; kun R* on alkyylisulfinyyli tai alkyylisul-fonyyli, hapetetaan vastaava yhdiste, jossa R' on alkyyli-merkapto; Ja kun Rx on vety, hydrolysoidaan vastaava yhdiste, jossa Rx on alkyyli tai bentsyyli.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 25 siirtymämetallikatalyysillä liittämällä sopiva aryylime-tallinen yhdiste, joka sisältää yllä määritellyn R', R"-fenyyliryhmän, sopivaan kaavan II mukaiseen 7-Rs-kinolii-niesteriin 0 F CO^R '
II
5 R 1 K2 y jossa R2 ja Y ovat yllä määriteltyjä, R* on alkyyli, jossa 35 on 1-6 hiiliatomia ja R5 on bromi tai jodi.
6 83643
Liittämisreaktio suoritetaan reaktion suhteen iner-tissä liuottimessa eli liuottimessa, joka ei osallistu aryylimetallisen yhdisteen ja kaavan II mukaisen yhdisteen väliseen liittymisreaktioon. Sopivia reaktion suhteen 5 inerttejä liuottimia ovat eetterit, esim. dialkyylieette-rit kuten dietyylieetteri ja dipropyylieetteri, dimetok-sietaani, ja sykliset eetterit kuten tetrahydrofuraani (THF). Haluttaessa voidaan eetterien kanssa käyttää muita liuottimia, esim. parantamaan reaktioaineiden liukoisuutta 10 tähän. Esimerkkejä sopivista lisäliuottimista ovat ali-faattiset ja aromaattiset hiilivedyt, joissa on 5-10 hiiliatomia, kuten bentseeni ja tolueeni. Muita sopivia lisä-liuottimia ovat kompleksiset aineet kuten tetrametyyliety-leenidiamiini (TMEDA) ja heksametyylifosfonitriamidi 15 (HMPA), jotka ovat tuttuja alaa tunteville.
Aryylimetallisia yhdisteitä, jotka sisältävät r’, r"-fenyylin, voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi niitä voidaan valmistaa vastaavista kaavan (r', r"-fenyyli)-R5 mukaisista halideista, suoral-20 la litium-halogeeni-vaihdolla käyttäen n-butyyli-, sek-butyyli- tai t-butyylilitiumia, jota seuraa transmetal-laatio erilaisilla suoloilla tunnettujen menetelmien mukaisesti, kuten E. Negishin kuvaaman menetelmän mukaisesti, Organometallics in Organic Synthesis, Voi. 1 25 s 104. Transmetalloinnissa käytettävät suolat ovat sinkin, kadmiumin, magnesiumin, elohopean, tinan, hopean, kuparin, boorin tai alumiinin suoloja, edullisesti sinkin suoloja. Yleisemmin käytetyt suolat ovat halideja, erityisesti klorideja, bromideja ja jodideja, ja syanideja kuten 30 kuparisyanidi. Kaikkein edullisin suola on sinkkikloridi.
Yllä kuvattu käsittely butyylilitium-yhdisteellä suoritetaan tavallisesti lämpötilassa -78 ... -50 eC, sopivassa liuottimessa kuten eettereissä yksin tai sekoitettuna alifaattiseen tai aromaattiseen liuottimeen, jossa on 35 5-10 hiiliatomia. Sopivia eettereitä ovat esimerkiksi di- li 7 83643 alkyylieetterit kuten dietyylieetteri, sykliset eetterit kuten THF, ja dimetoksietaani. Sopivia hiilivetyliuottimia ovat esimerkiksi tolueeni ja bentseeni. Käsittely butyyli-litiumilla suoritetaan parhaiten THFrssa -78 °C:ssa.
5 Aryylimetallisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa vastaavien aryylihalidien suoralla reaktiolla nolla-va-lenttisessa tilassa olevan metallin kanssa. Nämä metallit ovat alkalimetalleja kuten litium, natrium ja kalium, maa-alkalimetalleja kuten magnesium, ja siirtymämetalleja ku-10 ten sinkki. Reaktiolämpötilat vaihtelevat -100 eC:sta erittäin aktiivisilla metalleilla 100 °C:een. Jälleen tässä prosessissa käytettävät liuottimet ovat eettereitä sellaisenaan tai sekoitettuna hiilivetyihin, joissa on 5-10 hiiliatomia, niin että ainakin yksi ekvivalentti eetteriä 15 on mukana.
Vaihtoehtoisesti aryylimetallisia yhdisteitä voidaan valmistaa vety-metalli-vaihdolla vastaavan aryyliyh-disteen ja vahvan emäksen kuten t-butoksidi-butyylilitiu-min, TMEDA-butyylilitiumin, tai litium- tai kaliumheksame-20 tyylidisilitsaanin välillä.
Aryylimetallisia yhdisteitä ei yleensä eristetä ennen reaktiota kaavan (II) mukaisen kytkentäaineen kanssa.
Aryylimetallisen yhdisteen liittäminen kaavan II mukaiseen 7-halokinoliiniesteriin suoritetaan siirtymäme- 25 tallikatalyytin läsnäollessa ja sitä on yleensä määränä 0,510 mooli-%. Siirtymämetallikatalyytti voi olla hapetus-tilassa 0 tai II ja se sisältää siirtymämetallia, eli metallia alkuainetaulukon ryhmistä Ib-VIIIb ja VIII, Lange's Handbook of Chemistry, 11. painos. Sopivia metalleja ovat 30 esimerkiksi platina, koboltti, rauta, zirkonium, molybdee ni, rutenium, mangaani ja rodium, edullisia metalleja ovat palladium, platina ja nikkeli.
Siirtymämetalli yhdistetään ligandiin katalyytin muodostamiseksi. Sopivia tunnettuja ligandeja ovat fosfo-35 ria sisältävät ligandit kuten PPh3, P(CH3), P(C2H5)3, β 83643 P(0-tolyyli)3, P(0-ksylyyli )3, Ph2P(CH2)n, PPh2, jossa n on kokonaisluku 1-4, ja (CH3)2P(CH2)2 P(CH3)2; tai Ph2CH-CHPh2, asetonyyliasetonaatti, 2,2'-bipyridyylipyridiini ja muut, joita on kuvannut Tamao et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 5 49(7), 1959 (1976). Muita siirtymämetallikatalyyttejä ovat kuvanneet A. Sekiya et ai., J. Organometal. Chem., 118, 349-354 (1976) ja E. Negishi, Acc. Chem. Res., 15, 340-348 (1982) ja näissä kuvatuissa viitteissä. Ph on fenyyli.
Edullisia siirtymämetallikatalyyttejä ovat 10 (PPh3 NiHal2, (PPh2)4Ni, (PPh3)2PdHal2 ja (PPh3)4 Pd, joissa
Hai on kloori, bromi tai jodi ja Ph on fenyyli. Edullisin katalyytti on tetrakis(trifenyylifosfiini)palladium.
Reaktiolämpötila kytkentäprosessissa vaihtelee yleensä huoneen lämpötilasta 50 °C:seen.
15 Menetelmät kaavan II mukaisten yhdisteiden valmis tamiseksi ovat analogisia tunnetussa tekniikassa kuvattujen kanssa. Näiden kahden menetelmän kokonaisreaktiot, jotka ovat analogisia tunnetun tekniikan vastaavien kanssa, on esitetty reaktiokaavioissa A ja B jäljempänä.
20 Kaaviossa A kaavan IV mukaisen aniliinin, jossa R2 ja R5 ovat yllä määriteltyjä, annetaan reagoida kaavan V mukaisen dialkyylialkoksimetyleenimalonaatin, jossa R' on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai bentsyyli, kanssa. Reaktio suoritetaan tavallisesti ilman liuotinta 25 noin 100-200 °C:ssa, edullisesti 150-175 eC:ssa, noin 0,5-24 tunnissa, tavallisesti 0,5-2 tunnissa. Saadut kaavan VI mukaiset välituotteet kiteytetään hiilivety- tai eetteri-liuottimesta, kuten esimerkiksi kevytpetrolista tai die-tyylieetteristä, ja syklisoidaan kuumentamalla noin 150-30 250 eC:ssa korkealla kiehuvassa liuottimessa kuten dikloo- ribentseenissä, tetraliinissa, difenyylieetterissä tai dietyleeniglykolidimetyylieetterissä, edullisesti Dowtherm A:ssa, joka on kaupallisesti saatavissa oleva korkealla li 9 83643 kiehuva liuotinseos, joka koostuu difenyylieetteristä ja dibentsofuraanista. Reaktioaika vaihtelee välillä noin 0,5-12 tuntia.
Yllä saadut kaavan VII mukaiset välituotteet N-5 substituoidaan halidilla Y-Hal, jossa Y on määritelty yllä ja Hai on halogeeni. Esimerkkeinä sopivista halideista ovat etyylijodidi, 2-fluori-l-jodietaani, allyylibromidi ja 2-bromietanoli. Reaktiossa 2-bromietanolin kanssa saatu liittymätuote voidaan muuttaa kaavan I mukaiseksi yhdis-10 teeksi, jossa Y on vinyyli, hydroksyyliaktivoinnilla esim. tionyylikloridilla, jonka jälkeen suoritetaan eliminaatio sopivalla emäksellä kuten trietyyliamiinilla, diatsabisyk-loundekeenillä tai diatsabisyklononaanilla. Yleensä subs-tituointi suoritetaan DMFrssa epäorgaanisen emäksen kuten 15 kaliumkarbonaatin kanssa lämpötilassa, joka vaihtelee huoneen lämpötilasta 110 °C:seen. Tämä reaktio toimii samalla tavalla kun R5 kaavassa VII korvataan r', r"-feenylillä, joka on määritelty yllä, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, edellyttäen että R' yhdisteissä (VII) on Rlf 20 joka on määritelty yllä, paitsi milloin Rx on vety, tarvitaan vielä hydrolyysivaihe.
Kaavan IV mukaisia mono- tai di-fluorianiliineja, joita myös käytetään kaavion B reaktiossa myöhemmin, voidaan valmistaa tavanomaisella nitraus- ja pelkistysmene-25 telmillä vastaavista fluoribentseeneistä, jotka ovat kaupallisesti saatavissa.
10 83643
Kaavio A
B^CX-* B.
Rc I Rc I NO, Rc I NH, 5 «2 5 "2 *2 2
III IV
RO-CH=C-(CO,R* ), ->
V
F^\R,°2Cv,co2R' F^s^A/COjR’ il Il ~v Jll 1[ .y-Hfi «AV /yy r2 h r2 h
VI VII
11 J
/W
r5 i I
R, Y
_.y ii li li 83 6 4 3
Kaaviossa B kaavan X mukaisen aniliini, jossa R2, Rj ja Y ovat yllä määriteltyjä, annetaan reagoida kaavan V mukaisen dialkyylialkoksimetyleenimalonaatin, jossa kukin R' on alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai bentsyyli, 5 kanssa. Reaktio-olosuhteet ovat samat kuin yllä on kuvattu muutettaessa yhdisteitä IV yhdisteiksi V kaaviossa A.
Yllä muodostuneen kaavan XI mukaisen yhdisteen syk-lisointi suoritetaan kuumentamalla happamassa väliaineessa kuten polyfosforihapossa noin 100-250 °C:ssa noin 0,5-24 10 tuntia, edullisesti 100-150 °C:ssa 0,5-2 tuntia. Tämän menetelmän on kuvannut Albrecht, R., Prog. Drug Res., Voi. 21, 35-49 (1977). Saatu kaavan II mukainen esteri tavallisesti puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä tai kromatogra-fioimalla.
15 Kaavan X mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kaa van IV mukaisista yhdisteistä tavanomaisilla menetelmillä. Esimerkiksi kaaviossa B kaavan IV mukaisen aniliinin voidaan antaa reagoida asetanhydridin kanssa etanolissa noin 25-100 °C:ssa. Muodostuneen kaavan VIII mukaisen yh-20 disteen annetaan reagoida sopivan emäksen kanssa, esimerkiksi natriumhydridin kanssa, ja sitten N-substituoidaan sopivalla halidilla, tosylaatilla tai mesylaatilla, jotka sisältävät ryhmän Y. Muodostuneessa kaavan IX mukaisessa yhdisteessä oleva asetyyliryhmä poistetaan refluksoimalla 25 vesipitoisessa väliaineessa, kuten esimerkiksi 6N kloori-vetyhapossa, kaavan X mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.
Vaihtoehtoisesti kaavan X mukaisia N-substituoituja aniliineja voidaan valmistaa pelkistävällä aminoinnilla antamalla sopivan aldehydin reagoida sopivan pelkistävän • 30 aineen, kuten diboraanin, palladium-hiilen ja vedyn, nat- riumboorihydridin tai natriumsyanoboorihydridin, kanssa.
i2 83643
Kaava B
F V\ I —> ΑΛ
Rs | nh2 r2
IV
V\ _> F\^\.
| ° I | 8 ^ η-Υλ; hYs'^ r2 r2
VIII IX
F x V^r I RVO-CH=C-(C02R*)2 /\A v
Rc I NHX
R2
X
O
fV^nR'02CvC02R’ V’V'V'COjR· I 1 y-* i Ϊ i.
K5 1 I Rc I I
R2 Y R2 Y
XI II
li is 83643 tai asyloimalla kyseinen kaavan IV mukainen aniliini antamalla sen reagoida sopivan anhydridin tai happokloridin kanssa ja pelkistämällä suoraan kaavan X mukaisiksi ani-liineiksi diboraanilla THF:ssa.
5 Kaavan IV mukaisten yhdisteiden aikaisempi N-subs- tituointi kaaviossa B, mieluummin kuin myöhäisempi kaavan VII mukaisten yhdisteiden kaaviossa A, on erityisen käyttökelpoinen, kun Y on polyfluorialkyyli, koska substitu-ointi polyfluorialkyylihalideilla ei ole reittinä käyttö-10 kelpoinen.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R' on alkyyli-sulfinyyli tai alkyylisulfonyyli, voidaan valmistaa tavanomaisella hapetuksella vastaavista fenyylimerkaptoalkyyli-yhdisteistä. Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R' on 15 hydroksi, voidaan valmistaa antamalla vastaavan yhdisteen, jossa R' on metoksi, reagoida eetterin lohkaisevan rea-genssin, kuten booritribromidin tai trimetyylisilyylijodi-din kanssa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R' hydrok-20 simetyyli, valmistetaan mukavasti antamalla vastaavan yh disteen, jossa R' on trialkyylisilyylioksimetyylifenyyli, jossa kussakin alkyylissä on 1-4 hiiliatomia, reagoida eetterin lohkaisevan reagenssin kanssa kuten yllä on kuvattu. Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R' on nitro, 25 voidaan valmistaa tavanomaisella nitrauksella kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, joissa R' on vety. Pelkistämällä tällaisia nitroyhdisteitä, saadaan yhdisteitä, joissa R' on amino. Alkyloimalla näitä aminoyhdisteitä tavanomaisilla alkylointiaineilla kuten alkyylihalogenideilla saadaan 30 kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R' on alkyyliamino.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R’ on N,N-dimetyyliformamido, voidaan valmistaa antamalla yhdisteiden, joissa R' on amino, reagoida muurahaishapon tai muurahaishappo johdannaisen, kuten etyyliformaatin kanssa.
i4 83643
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R' on alkanoyyli-amino, voidaan valmistaa antamalla vastaavien yhdisteiden, joissa R' on amino, reagoida alkanoyyliryhmän sisältämän reagenssin, kuten happokloridin tai -anhydridin, 5 esim. asetanhydridin, kanssa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R' on form-amidino, voidaan valmistaa antamalla kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa R' on amino, reagoida dimetyyliform-amidin dimetyyliasetaalin kanssa tolueenissa.
10 Aminosulfonyylisubstituoituja fenyyliyhdisteitä voidaan valmistaa antamalla kaavan (1) mukaisten yhdisteiden, joissa R' on kloorisulfonyylifenyyli, reagoida aminoryhmän tuovan reagenssin kuten ammoniakin tai amiinin kanssa. Kloorisulfonyyliryhmä tuodaan antamalla yhdis-15 teiden, joissa R' on fenyyli, reagoida kloorisulfonihapon kanssa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R' on for-myyli, voidaan valmistaa hapettamalla vastaavaa yhdistettä, jossa R' on hydroksimetyyli, esim. hapettamalla oksa-20 lyylikloridilla DMS0:ssa ja trietyyliamiinissa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Rj on vety, voidaan valmistaa happo- tai emäshydrolyysillä vastaavista estereistä, joissa Rx on alkyyli.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on antibakteriaali-25 siä ominaisuuksia erityisesti, kun ne ovat happo-, katio-nisuola- tai happoadditiosuolamuodossa.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä kationisuoloja tavanomaisilla tavoilla. Esimerkiksi suoloja voidaan valmistaa kä-30 sittelemällä kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Rt on vety, halutun farmaseuttisesti hyväksyttävän kationin vesipitoisella liuoksella ja haihduttamalla saatu liuos kuiviin, edullisesti alennetussa paineessa. Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kationisuoloja tähän tarkoitu-; 35 kseen ovat alkalimetallisuolat kuten kalium-, natrium- ja is 83643 litiumsuolat, maa-alkalimetallisuolat kuten kalsium- ja magnesiumsuolat ja ammonium- ja orgaaniset amiinisuolat kuten koliini- ja dietanoliamiinisuolat.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa sellai-5 senaan, mutta yleensä niitä annetaan yhdessä farmaseuttisen kantajan kanssa, joka on valittu huomioon ottaen annostelutapa ja tavanomainen farmaseuttinen käytäntö. Esimerkiksi niitä voidaan antaa suun kautta tabletteina, jotka sisältävät täyteainetta kuten tärkkelystä tai laktoo-10 siä, tai kapseleina joko sellaisenaan tai yhdessä täyteaineiden kanssa, tai eliksiireinä tai suspensioina, jotka sisältävät maku- tai väriaineita. Eläinten ollessa kyseessä ne on edullisesti sekoitettu eläimen ruokaan tai juomaveteen konsentraationa 10-1000 ppm, edullisesti 10-300 15 ppm. Niitä voidaan injektoida parenteraalisesti, esimerkiksi lihaksensisäisesti, suonensisäisesti tai ihonalaisesti. Parenteraalista annostelua varten ne ovat edullisesti steriilien vesiliuosten muodossa, jotka voivat sisältää muita aineita, esimerkiksi riittävästi suolaa tai 20 glukoosia tekemään liuos isotoniseksi. Yleensä kaavan (I) mukainen yhdiste liuotetaan farmaseuttisesti hyväksyttävään nesteeseen kuten veteen, joka voi sisältää puskureita, säilöntäaineita, aineita, jotka tekevät liuoksen isotoniseksi, esim. isotoniseen suolaliuokseen tai muihin 25 materiaaleihin, jotka ovat alalla tunnettuja. Näin valmistettua liuosta voidaan käyttää suoraan injektointiin tai voidaan lisätä esimerkiksi I.V.-liuokseen infuusiolla tapahtuvaa hidasta annostelua varten.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa ih-30 misille hoidettaessa bakteerisairauksia joko oraalisesti tai parenteraalisesti, ja niitä voidaan antaa oraalisesti ie 83643 annoksina noin 0,1-500 mg/kg/päivä, edullisesti 0,5-200 mg/kg/päivä, ja parenteraalisesti annoksina noin 50-500 mg/kg/päivä annettuna yhtenä annoksena tai jaettuna kolmeen annokseen. Vaihteluja luonnollisesti tapahtuu riip-5 puen hoidettavan potilaan painosta ja tilasta ja valitusta annostelutavasta, kuten alaa tuntevalle on selvää.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden antibakteriaalinen vaikutus osoitettiin testaamalla Steer'in replikaattori-tekniikalla, joka on standardoitu in vitro suoritettava 10 bakteriaalinen testausmenetelmä, jonka ovat kuvanneet Steers et ai., Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959).
Seuraavasta taulukosta A ilmenee keksinnön mukaisten yhdisteiden (I’) edullisuus läheisintä tekniikan tasoa 15 edustavaan, US-patentista 3 472 859 tunnettuun yhdisteeseen nähden (yhdiste A). Yhdisteiden antibakteraalinen aktiivisuus määritettiin edellä mainitulla Steerin repli-kaatiomenetelmällä. Taulukossa A on annettu tutkitun yhdisteen minimiestopitoisuus tiettyä bakteeria vastaan yk-: 20 sikössä pg/ml. Kokeissa käytettiin seuraavien mikro-orga nismien seuraavia patologisia kantoja:
Kanta
Eschericia coli (E. coli) 51A540
Salmonella chloraesuis (S. chol). 58B011 25 Staphylococcus aureus (St. aureus) 01A543
Bacteroides fragilis (B. fragilis) 78C024
Fusobacterium necrophorum (F. necro.) 84C004 ‘ 30 35 il 17 83643
Taulukko A
’ '^rW
C2H5 R" 2 C2H5 10 Yhdiste A Yhdisteet 1'
Fagulatiivinen Obligatorinen anaerobi anaerobi R2 R’ R" E. S. St. B. F.
15 _coli_choler. aureus fragilis necro.
Yhdiste A 6,25 6,25 1,56 25 25 (US 3 472 859)_
Keksinnön mukaiset yhdisteet (I') 20 H H H 0,2 0,2 <0,05 >25 >25 H 4-NH2 H 0,1 0,2 0,025 1,56 1,56 H 4-N02 H 0,78 0,78 <0,05 3,12 1,56 H 4-NHCHO H 0,39 0,39 0,1 0,78 0,78 H 4-NHCOCH3 H 0,78 0,78 0,1 3,12 3,12 25 H 4-N=CHNMe2 H 0,78 0,78 0,2 3,12 3,12 H 4-S02NH2 H 0,78 0,78 0,2 0,78 0,78 H 4-CH0 H 3,12 0,78 0,1 0,39 3,12 H 4-CH2OH H 0,39 0,20 <0,05 0,2 0,39 H 3-CH2OH H 0,78 1,56 0,2 6,25 6,25 . 30 F H H 12,5 25 0,39 >25 >25 F 4-OH H 0,2 0,2 0,1 <0,012 0,39 F 4-OMe H 1,56 1,56 0,05 >25 >25 F 3-OH H 0,2 0,2 <0,05 1,56 6,25 35 F 4-OH 3-C1 0,39 0,78 <0,05 1,56 1,56 F 4-CH20H H 0,2 0,39 0,05 0,2 0,39 F 3-CH2OH H 1,56 0,78 0,1 1,56 1,56 F 4-CH2NH2 H 0,1 0,1 0,2 0,39 0,2 F 3-CH2NH2 H 0,2 0,2 0,2 1,56 0,39 40 F SOMe H 1,56 1,56 0,1 0,78 1,56 F S02Me H 0,78 1,56 0,1 3,12 1,56 F 3-CH2OH 4-OH 0,39 0,39 <0,012 0,39 0,39 ie 83643
Esimerkki 1 3-bromi-2,4-di fluorinitrobentseeni A. Seos, joka sisälsi 10 ml konsentroitua HN03 ja 10 ml konsentroitua H2S04, lisättiin tipoittain samalla 5 jäähdyttäen sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 30 g 2,6-difluoribromibentseeniä 50 ml:ssa väkevää rikkihappoa. Lisäysnopeus säädettiin niin, että seoksen lämpötila ei noussut yli 55 eC:een. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Sitten se kaa-10 dettiin Jäihin ja saatu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, sitten kaadettiin jäihin ja saatu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin vaaleankaltaista kiinteää ainetta, sp. 50-51,5 °C, saanto 84 % (31,2 g).
15 Analyysi yhdisteelle C6H2BrF2N02:
Laskettu: C 30,28, H 0,85, Br 33,57, F 15,96, N 5,89 % Saatu: C 30,34, H 0,98, Br 33,81, F 16,04, N 5,81 % 3-amino-2,6-difluoribromibentseeni B. Seos, joka sisälsi 31,2 g 3-bromi-2,4-difluori-20 nitrobentseeniä, 150 ml väkevää HC1 ja 150 g stannoklori- din dihydraattia, laitettiin esikuumennetulle öljyhau-teelle 60 °C:een. Pieni määrä dietyylieetteriä lisättiin liuoksen muodostamiseksi, seosta kuumennettiin 60 °C:ssa 30 minuuttia, jonka jälkeen se jäähdytettiin ja kaadet-25 tiin 1500 ml:aan jää/vettä. Sitten liuos tehtiin emäksiseksi pH:hon 13 käyttämällä 30 % natriumhydroksidin vesi-liuosta samalla pitäen lämpötila alle 25 °C:een ulkopuolisella jäähdytyksellä. Seosta uutettiin kolme kertaa kloroformilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 30 vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta, sp 77-78 °C, saanto 90,5 % (24,7 g).
Etyyli-7-bromi-6,8-difluori-4-hydroksikinoliini-3- karboksylaatti 35 C. Seosta, Joka sisälsi 26 g 3-amino-2,6-difluori- li l9 83643 bromibentseeniä ja 27 g dietyylietoksimetyleenimalonaat-tia, kuumennettiin samalla sekoittaen 150 °C:ssa tunnin ajan. Jäähdytyksen jälkeen lisättiin 100 ml Dowtherm "A" (kaupallisesti saatava korkealla kiehuva inertti liuotin-5 seos, joka koostuu difenyylieetteristä ja dibentsofuraanista), ja seosta kuumennettiin typpi-ilmakehässä 260 °C:ssa 1,5 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja 200 ml heksaania lisättiin. Saatu saostuma otettiin talteen suodattamalla, pestiin heksaanilla ja 10 kuivattiin, jolloin saatiin kermanväristä kiinteää ainet ta, sp 285 °C, saanto 78 % (32,32 g).
Etyyli-7-bromi-6,8-dif luori-l-etyyli-1,4-dihydro-kinol-4-oni-3-karboksylaatti D. Seosta, joka sisälsi 32 g etyyli-7-bromi-6,8-15 difluori-4-hydroksikinoliini-3-karboksylaattia, 45,1 g jodietaania ja 50 g vedetöntä kaliumkarbonaattia 450 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, kuumennettiin 90 °C:ssa samalla sekoittaen 2 tuntia. Sitten seos jäähdytettiin, kaadettiin veteen ja saatu saostuma otettiin talteen suo-20 dattamalla ja kuivattiin. Tämä epäpuhdas tuote puhdistettiin eluoimalla silikageelipylväässä etyyliasetaatti/hek-saanilla (60:40), jolloin eristettäessä saatiin valkoisia kiteitä, sp 153-155 eC, saanto 86 % (29,84 g).
Analyysi yhdisteelle C14H12BrF2N03: 25 Laskettu: C 46,66, H 3,33, N 3,88 %
Saatu: C 46,38, H 3,37, N 3,87 %
Etyyli-6,8-dif luori-l-etyyli-7-fenyyli-l, 4-dihyd-rokinol-4-oni-3-karboksylaatti (Rx « etyyli, R2 = F, R' fenyyli, Y = etyyli) 30 E. Fenyylilitiumin 2,7 M liuosta (1 ml) 60/30 syk- loheksaani/dietyylieetterissä laimennettiin 10 ml:11a kuivaa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin typpi-ilmake-hässä huoneen lämpötilassa, ja siihen lisättiin liuos, joka koostui 409 mg:sta vedetöntä sinkkikloridia 10 35 ml:ssa tetrahydrofuraania. 20 minuutin kuluttua lisättiin 20 8 3 643 liuos, joka sisälsi 360 mg etyyli-7-bromi-6,8-difluori-1-etyyli-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaattia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja 124 mg palladium-tetrakis(trifenyy-lifosfiinia). Saatua seosta kuumennettiin 40-45 °C:ssa 18 5 tuntia. Sitten seos jäähdytettiin ja kaadettiin 20 ml:aan vettä. Seosta sekoitettiin 20 minuuttia, jonka jälkeen sitä uutettiin kolme kertaa kloroformilla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin epäpuhdasta tuotetta. Tämä aine 10 puhdistettiin eluoimalla silikageelipylväässä etyyliase taatilla, jolloin eristettäessä saatiin puhdasta tuotetta kiinteänä aineena (251 mg, 70 % saanto).
NMR (CDC13, 60 MHz): 8,4 (s, 1H), 8,1 (dd, 1H, J«9Hz ja 2Hz), 8,5 (s, 5H), 4,4 (m, 4H), 1,5 (t, 3H, J - 6,5Hz), 15 1,4 (t, 3H, 6,5 Hz).
MS: Laskettu C20H15F2N03:lie 357,1178; Saatu: 357,1164.
6,8-difluori-l-etyyli-7-fenyyli-l,4-dihydrokinol4-oni-3-karboksyylihappo (R1«H, R2=F, R' * vety, Y = etyyli) 20 F. Etyyli-6,8-difluori-l-etyyli-7-fenyyli-l,4-di- hydrokinol-4-oni-3-karboksylaatti (186 mg) liuotettiin 10 ml:aan 1:4 kloorivetyhappo/etikkahappoa, ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3,5 tuntia. Seos jäähdytettiin ja saatu saostuma otettiin talteen suodattamal-25 la, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin tuotetta sp >260 °C (114 mg, 66 % saanto).
NMR (DMS0-d6, 250 MHz): 8,75 (s, 1H), 7,9 (dd, 1H, J = 9Hz ja 2 Hz), 7,35 (s, 5H), 4,5 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 6,5 Hz).
30 MS: Laskettu C18Hl33F2N0:lle: 329,0864. Saatu: 329,0860.
Analyysi yhdisteelle C18H13F2N3.2/3H20:
Laskettu: C 63,34, H 4,00, N 4,10 %
Saatu: C 63,08, H 4,02, N 4,14 % 35 li 2i 83 643
Esimerkki 2 (lähtöaine)
Etyyli-6,8-difluori-l-etyyli-7-(4-metyylitiofenyy-11)-l,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaatti (R: = etyyli; R2 - F; R' = 4-metyylitio; Y = etyyli) 5 12,5 ml t-butyylilitiumin 2M liuosta pentaanissa lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, Joka sisälsi 2,53 g 4-bromitioanisolia 35 ml:ssa kuivaa tetrahydrofu-raania, -78 eC:ssa typpi-ilmakehässä. Kun seosta oli sekoitettu 1 tunti -78 °C:ssa, siihen lisättiin liuos, joka 10 sisälsi 1,7 g vedetöntä sinkkikloridia 25 ml:ssa tetra-hydrofuraania, ja seosta sekoitettiin vielä 15 minuuttia -78 °C:ssa. Saatuun liuokseen lisättiin ensin 620 mg pal-ladium-tetrakis(trifenyylifosfiinia), sitten hitaasti liuos, joka sisälsi 1,8 g etyyyli-7-bromi-6,8-difluori-l-15 etyyli-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaattia 10 mlrssa tetrahydrofuraania. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin vielä 15 minuuttia -78 °C:ssa, jonka jälkeen sen annettiin lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan. Tästä 24 tunnin kuluttua lisättiin ensin 5 ml 5 % ammoniumklo-20 ridin vesiliuosta ja sitten 5 ml IM kloorivetyhappoa.
Seosta sekoitettiin 10 minuuttia, jonka jälkeen se kaadettiin 200 ml:aan vettä ja uutettiin kolmella 50 ml:n erällä kloroformia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kerran vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saa-25 tiin epäpuhdasta tuotetta keltaisena kiinteänä aineena.
Tämä puhdistettiin eluoimalla silikageelipylväässä etyyliasetaatilla, jolloin eristettäessä saatiin haluttua tuotetta (1,7 g, saanto 55 %).
NMR (CDClj, 60 MHz); 8,35 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H, J = 9Hz 30 ja 2Hz), 7,35 (m, 4H), 4,35 (2q, 4H, J - 6,5 Hz), 2,6 (s, 3H), 1,5 (t, 3H, J = 6,5Hz), 1,4 (t, 3H, J - 6,5 Hz).
MS: Laskettu C21H15F2N03S:lie: 403,1054; Saatu: 403,1031.
35 22 83643
Esimerkki 3
Etyyli - 6,8-difluori-l-etyyli-7-(4-metyylisul-f inyylifenyyli ) -1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karbok-sylaatti (Rx « etyyli; R2 - F; R' * 4-metyylisulfi-5 nyyli; Y = etyyli) A. Liuos, joka sisälsi 101 mg 85 % m-klooriper-bentsoehappoa 3 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin ti-poittain sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 201 mg etyyli-6,8-difluori-l-etyyli-7-(4-metyylitiofenyyli)-1,4-10 dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaattia dikloorimetaanissa, huoneen lämpötilassa. 1,5 tunnin kuluttua reaktioseos pestiin kahdesti 10 ml;11a 5 % natriumbikarbonaatin vesi-liuosta, ja orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin epäpuhdasta tuotetta öljynä. Tämä 15 puhdistettiin eluoimalla silikageelin läpi, ensin etyyli asetaatilla, ja sitten käyttäen gradienttieluointia etyy-liasetaatti/metanolilla. Tuote oli kovaa lasia (90 mg, saanto 43 %).
NMR (CDClj, 60 MHz); 8,4 (s, 1H), 8,1 (dd, 1H, J = 9 Hz ja 20 2 Hz), 7,7 (m, 4H), 4,4 (2q, 4H, J = 6,5 Hz), 2,8 (s, 3H), 1,5 (t, 3H, J = 6,5 Hz), 1,4 (t, 3H, J = 6,5 Hz).
6,8-difluori-l-etyyli-7-(4-metyylisulfinyylifenyy-li)-l,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappo (Rx = H; R2 = F; R' = 4-metyylisulfinyyli; Y * etyyli) 25 B. 60 Mg (72 % saanto) valmistettiin 90 mg:sta etyyli-6,8-difluori-l-etyyli-7-(4-metyylisulfinyylifenyy-li)-l,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaatista esimerkin 1F menetelmän mukaisesti. Saatiin valkoista kiinteää ainetta, sp 260 °C.
30 NMR (DMSO d6, 250 MHz); 9,07 (s, 1H), 8,1 (dd, 1H, J«9 Hz ja 2 Hz), 7,87 (m, 4H), 4,65 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 1,5 (t, 3H, J~6 Hz).
MS; Laskettu C19H15F2N04S: lie: 391,0690. Saatu: 391,0621.
Analyysi yhdisteelle C19H15F2N04S: 35 Laskettu; C 58,31, H 3,83, N 3,58 %
Saatu: C 57,89, H 4,15, N 3,36 % i 23 83643
Esimerkki 4 4-f1uori-3-fenyy1initrobentseeni A. 2-fluori-5-nitroaniliinia (30 g) lisättiin ti-poittain 45 minuutin aikana refluksoituun liuokseen, joka 5 sisälsi 60 ml isoamyylinitriiliä 225 ml:ssa bentseeniä. Kun seosta oli kuumennettu vielä 30 minuuttia refluksoi-den, se jäähdytettiin ja liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Jäännös trituroitiin monta kertaa kuumalla petrolieetterillä ja yhdistetyt uutteet haihdutettiin, 10 jolloin saatiin tuotetta punaisena öljynä (19,9 g, saanto 49 %). Tämä aine käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
NMR (CDC13, 60 MHz): 8,0-8,4 (m, 3H), 7,1-7,6 (m, 5H).
4-fluori-3-fenyylianiliini B. Seosta, joka sisälsi 18,5 g 4-fluori-3-fenyyli-15 nitrobentseeniä, 76,7 g stannokloridin dihydraattia ja 150 ml väkevää kloorivetyhappoa, kuumennettiin 60 °C:ssa 2 tuntia samalla sekoittaen. Jäähdytettäessä saatu saostuma liuotettiin veteen, ja seos tehtiin emäksiseksi natrium-karbonaatilla. Seosta uutettiin viisi kertaa kloroformil-20 la, ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin tuotetta vaaleanruskeana öljynä (10,9 g, saanto 68 %), joka käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
NMR (CDClj, 60 MHz) : 7,15 (m, 5H), 7,1-6,1 (m, 3H), 3,3 25 (br, s, 2H).
Dietyyli-4-fluori-3-fenyyylianilinometyleenimalo- naatti C. Seosta, joka sisälsi 10,9 g 4-fluori-3-fenyyli-aniliinia ja 12,54 g dietyylietoksimetyleenimalonaattia, 30 kuumennettiin 150 °C:ssa 15 minuuttia. Sitten seos jäähdytettiin ja trituroitiin petrolieetterissä, jolloin saatiin kiinteää tuotetta (16,73 g, 80 % saanto), joka käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
NMR (CDClj, 60 MHz): 8,3 (d, 1H, J - 14 Hz), 7,5-6,9 (m, 35 8H), 4,2 (m, 4H), 1,4 (m, 6H).
24 8 3 6 4 3
Etyyli-6-fluori-7-fenyylikinolin-4-oli-3-karboksy- laatti D. Liuosta, joka sisälsi 16,73 g dietyyli-4-fluo-ri-3-fenyylianilinometyleenimalonaattia 100 ml:ssa Dow-5 therm "A":ta, kuumennettiin 250 *C:ssa samalla sekoittaen 2,5 tuntia. Seos jäähdytettiin ja saatu saostuma otettiin talteen suodattamalla, pestiin petrolieetterillä ja kuivattiin sp >270 °C. (12,37 g, 85 % saanto).
NMR (trifluorietikkahappo-d, 60 MHz); 9,3 (s, 1H), 8,2 (m, 10 2H), 7,5 (m, 5H), 4,7 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 1,5 (t, J = 6,5
Hz).
Etyyli-l-etyyli-6-fluori-7-fenyyli-l, 4-dihydroki-nol-4-oni-3-karboksylaatti (Rx - etyyli; R2 - H; R' = vety; Y = etyyli) 15 E. Seosta, joka sisälsi 12,4 g etyyli-6-fluori-7- fenyylikinolin-4-oli-3-karboksylaattia, 11 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 18,7 g jodietaania 100 ml:ssa N, N-dimetyyliformamidia, kuumennettiin 80 ®C;ssa 4 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin etyyliasetaattiin, 20 ja seosta uutettiin useita kertoja vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka pestiin hyvin dietyylieetterillä ja kuivattiin. Saatiin valkoista kiinteää ainetta, sp 180-182 °C (9,16 g, 68 % saanto).
25 NMR (CDC13, 60 MHz); 8,4 (s, 1H); 8,05 (d, 1H, J = 10
Hz), 7,5 (m, 6H), 4,3 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 4,25 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 1,55 (t, 3H, J =6,5 Hz), 1,35 (t, 3H, J * 6,5 Hz).
l-etyyli-6-fluori-7-fenyyli-l,4-dihydrokinol-4-30 oni3-karboksyylihappo (Rx - R2 H; R' = vety; Y = etyyli) F. Seosta, joka sisälsi 0,44 g etyyli-l-etyyli-6-fluori-7-fenyyli-l,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaattia ja 10 ml IM natriumhydroksidia, sekoitettiin 90 °C:ssa 35 1 tunti. Seos jäähdytettiin ja kaadettiin 20 ml:aan vet- l! 25 83 643 tä. pH säädettiin 7:ksi IM kloorivetyhapolla, ja saatu saostuma otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä, sitten eetterillä, ja kuivattiin saantona valkoista kiinteää ainetta, sp 253-256 °C (0,26 g, 65 % saanto).
5 NMR (trifluorietikkahappo-d, 60 MHz): 9,4 (s, 1H), 8,3 (m, 2H), 7,6 (m, 5H), 4,9 (q, 2H, J - 6,5 Hz), 1,8 (t, 3H, J - 6,5 Hz).
Analyysi yhdisteelle C18H14FN03.1,5H20:
Laskettu: C 63,90, H 5,02, N 4,14 % 10 Saatu: C 63,52, H 4,66, N 3,92 %
Esimerkki 5
Etyyli-l-etyyli-6-fluori-7-(4-nitrofenyyli)-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaatti (Rj * etyyli; R2 = H; R' = 4-nitro; Y = etyyli) 15 A. Etyyli-l-etyyli-6-fluori-7-fenyyli-l,4-dihydro- kinol-4-oni-3-karboksylaatti (4 g) lisättiin tipoittain sekoitettuun seokseen, joka sisälsi 12 ml väkevää rikkihappoa ja 12 ml väkevää typpihappoa, 0 °C:ssa. Seosta pidettiin 1 tunti 0 eC:ssa, jonka jälkeen se kaadettiin jäi-20 hin, ja saatu saostuma otettiin talteen suodattamalla. Tämä kiinteä aine pestiin etyyliasetaatilla ja sitten uu-delleenkiteytettiin kuumasta etyyliasetaatista, jolloin saatiin kiinteää ainetta, sp 210-212 °C (2,88 g, 68 % saanto).
25 NMR (trifluorietikkahappo-d, 250 MHz): 9,5 (s, 1H), 8,5 (m, 4H), 8,0 (m, 2H), 5,05 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 4,75 (q, 2H, J= 7,5 Hz), 1,85 (t, 3H, J=6,5 Hz), 1,5 (t, 3H, J=6,5 Hz). MS: 384 (kantapiikki), 312 (peruspiikki ).
l-etyyli-6-f luori-7-( 4-nitrofenyyli ) -1,4-dihydro-30 kinol-4-oni-3-karboksyylihappo (Rx = H; R2 R' ja Y
kuten esimerkissä 5A) B. Seosta, joka sisälsi 0,65 g etyyli-1-etyyli-6-fluori-7-(4-nitrofenyyli)-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-kar-boksylaattia ja 15 ml IM natriumhydroksidia, kuumennet-35 tiin 90 °C:ssa 30 minuuttia samalla sekoittaen. Seos 26 83643 jäähdytettiin ja kaadettiin 40 ml:aan vettä. Seoksen pH säädettiin 7:ksi IM kloorivetyhapolla, ja saatu saostuma otettiin talteen suodattamalla. Kiinteä aine pestiin vedellä, eetterillä ja etyyliasetaatilla, ja sitten uudel-5 leen kiteytettiin kuumasta N,N-dimetyyliformamidista, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta, sp >270 eC (0,29 g, 48 % saanto).
NMR (tri f luorietikkahappo-d, 60 MHz): 9,5 (s, 1H), 8,5- 7,7 (m, 6H), 5,1 (q, 2H), 1,85 (t, 3H).
10 Esimerkki 6
Etyyli-1-etyyli-6-fluori-7-(4-aminofenyyli)-l,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaatti (Rj = Y * etyyli; R2 * H; R' = 4-amino) A. Seosta, joka sisälsi 1,7 g etyyli-l-etyyli-6- 15 fluori-7-(4-nitrofenyyli)-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-kar- boksylaattia, 12,75 g stannokloridin dihydraattia ja 13 ml väkevää kloorivetyhappoa, sekoitettiin O °C:ssa 15 minuuttia ja sitten huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Seos jäähdytettiin ja saatu saostuma otettiin talteen suodat-20 tamalla, liuotettiin veteen ja liuoksen pH säädettiin 9:ksi kiinteällä natriumbikarbonaatilla. Sitten sitä uutettiin useita kertoja ensin etyyliasetaatilla ja sitten kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin val-25 koista kiinteää ainetta, sp 248-250 °C (1,25 g, 78 % saanto).
NMR (DMS0-d6, 250 MHz): 8,7 (s, 1H), 7,9 (d, 1H, J=ll,5 Hz), 7,75 (d, 1H, J*6 Hz), 7,4 (dd, 2H, J*9 Hz), 6,7 (d, 2H, J=9 Hz), 4,5 (q,2H, J=6,5 Hz), 4,25 (q, 2H, J=6,5 30 Hz), 1,45 (t, 3H, J=6,5 Hz), 1,3 (t, 3H, J=6,5 Hz).
l-etyyli-6-fluori-7- (4-aminofenyyli ) -1,4-dihydro-kinol-4-oni-3-karboksyylihappo (R2 * R2 - H; R' = 4-amino; Y » etyyli) B. Seosta, joka sisälsi 0,8 g etyyli-l-etyyli-6- 35 fluori-7-(4-aminofenyyli)-l,4-dihydrokinol-4-oni-3-kar- boksylaattia Ja 16 ml 2M kloorivetyhappoa, kuumennettiin
II
27 83 64 3 palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Seos jäähdytettiin ja saatua saostumaa pestiin vedellä ja se kuivattiin, jolloin saatiin tuotetta keltaisena kiinteänä aineena, sp 270-272 °C (0,59 g, 78 % saanto).
5 NMR (trifluorietikkahappo-d, 250 MHz): 9,55 (s, 1H), 8,6 (d, 1H, J=8,5 Hz), 8,45 (d, 1H, J=6 Hz), 8,0 (d, 2H, J« 9,5 Hz), 7,85 (d, 2H, J=9,5 Hz), 5,1 (m, 2H), 1,9 (t, 3H). MS: 326 (kantapiikki), 282 (peruspiikki).
Analyysi yhdisteelle C10H15FN2O2.2, 5H20: 10 Laskettu: C 58,22, H 5,39, N 7,54 %
Saatu: C 58,25, H 4,73, N 7,44 %
Esimerkki 7 1-etyyli-6-fluori-7-(4-formamidofenyyli)-1,4-di-hydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappo (Rx = R2 = H; 15 R' = 4-formamido; Y = etyyli) l-etyyli-6-fluori-7-(4-aminofenyyli)-1,4-dihydro-kinol-4-oni-3-karboksyylihappoa (100 mg) 1 ml:ssa muurahaishappoa kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Seos jäähdytettiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla 20 vakuumissa. Jäljelle jäänyt kiinteä aine pestiin vedellä ja dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin tuotetta vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, sp >270 °C (86 mg, 79 % saanto).
NMR (DMS0-d6/trifluorietikkahappo-d, 250 MHz): 9,4 (s, 25 1H), 8,5 (s, 0,5 H), 8,4 (d, 1H, J=9Hz ), 8,3 (d, 1H, Hz), 8,2 (s, 0,5 H), 7,9 (d, 2H, J=8 Hz), 7,8 (d, 2H, J=8Hz), 5,0 (q, 2H, 6,5 Hz), 1,75 (t, 3H, J=6,5 Hz).
Analyysi yhdisteelle C19H15FN204.1,5H20:
Laskettu: C 59,84, H 4,72, N 7,35 % 30 Saatu: C 60,24, H 4,31, N 7,08 %
Esimerkki 8 (ei keksinnön mukainen yhdiste) l-etyyli-6-fluori-7-(4-asetamidofenyyli-l,4-dihyd-rokinol-4-oni-3-karboksyylihappo (Rx = R2 = H; R' = 4-asetamido; Y = etyyli) 35 l-etyyli-6-fluori-7-( 4-aminofenyyli )-1,4-dihydro- kinol-4-oni-3-karboksyylihappoa (50 mg) lisättiin seok- 28 83643 seen, joka koostui 1 ml:sta etikkahappoa ja 0,5 ml:sta asetanhydridiä, ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Saatu saostuma otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja eetterillä ja kuivat-5 tiin, jolloin saatiin tuotetta valkoisena kiinteänä ai neena, sp >250 °C (35 mg, 62 % saanto).
NMR (trifluorietikkahappo-d, 250 MHz): 9,5 (s, 1H), 8,55 (d, 1H, 3=9 Hz), 8,4 (d, 1H, J-6 Hz), 7,85 (d, J*6 Hz), 7,75 (d, 2H, J=6 Hz), 5,05 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,85 (t, 10 3H, J-6Hz).
Esimerkki 9 l-etyyli-6-fluori-7-(N-(N',N'-dimetyyliformami-dinofenyyli)-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karbok-syylihappo (R3 = R2 = H; R' = N-(N',N'-dimetyyli-15 formamidino); Y = etyyli)
Seosta, joka sisälsi l-etyyli-6-fluori-7-(4-amino-fenyyli)-l,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappoa (100 mg) ja N,N-dimetyyliformamidin dimetyyliasetaalia (74 mg) tolueenissa, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. 20 Vielä 38 mg N,N-dimetyyliformamidin dimetyyliasetaalia lisättiin, ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen vielä 2 tuntia. Seos jäähdytettiin, liuotin poistettiin haihduttamalla vakuumissa ja jäännöksenä saatu kiinteä aine pestiin eetterillä ja kuivattiin, saantona tuote vaa-25 leankeltäisenä kiinteänä aineena, jonka sp oli 215- 218 °C (70 mg, 57 % saanto).
NMR (DMS0-d6/trifluorietikkahappo-d, 250 MHz): 9,2 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,3 (d, 1H, J-9 Hz), 8,15 (d, 1H, J«6 Hz), 7,85 (d, 2H, J=6 Hz), 7,6 (d, 2H, 3=6 Hz), 4,8 (m, 30 2H), 3,45 (d, 6H, J=18 Hz), 1,65 (t, 3H, 3=6 Hz).
MS: 381 (66 %).
Analyysi yhdisteelle C2iH20FN303:
Laskettu: C 63,16, H 5,51, N 10,52 %
Saatu: C 62,94, H 5,25, N 9,94 % 35 li 29 83643
Esimerkki 10
Etyyli-l-etyyli-6-fluori-7 - (4-kloorisulfonyylife- nyyli)-l,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaatti A. Kloorisulfonihappoa (10 ml) lisättiin hitaasti 5 15 minuutin aikana sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi etyyli-l-etyyli-6-fluori-7-fenyyli-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaattia (2,5 g) dikloorimetaanissa (20 ml) O °C:ssa. Seosta sekoitettiin vielä 15 minuuttia 0 eC:ssa ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Seos kaa-10 dettiin jää/veteen, ja seosta uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin tuotetta öljymäisenä kiinteänä aineena (1,4 g, 42 % saanto), joka käytettiin välittömästi ilman lisäpuhdistusta.
15 NMR (CDClj, 60 MHz): 8,6 (s, 1H), 8,4-7,4 (m, 6H), 4,4 (2q, 4H, J=6,5 Hz), 1,6 (t, 3H, J=6,5 Hz), 1,4 (t, 3H, J= 6,5 Hz).
Etyyli-1-etyyli-6-fluori-7-(4-aminosulfonyylife- nyyli)-l,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaatti 20 (Ri = etyyli; R2 H; R' = 4-aminosulfonyyli; Y = etyyli) B. Kyllästettyä ammoniakin etanoliliuosta (1 ml) lisättiin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi etyyli-1-etyyli-6-fluori-7-( 4-kloorisulfonyylifenyyli ) -1,4-dihyd- 25 rokinol-4-oni-3-karboksylaattia (0,7 g) 8 mlrssa dikloo-rimetaania, -50 eC:ssa. Seoksen annettiin lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan. 2 tunnin kuluttua seos kaadettiin veteen ja saatu saostuma otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä, etyyliasetaatilla ja eetterillä ja kui-30 vattiin, saantona tuotetta valkoisena kiinteänä aineena (0,4 g, 60 % saanto).
NMR (DMS0-d6, 60 MHz): 8,7 (s, 1H), 8,2-7,4 (m, 6H), 4,5 (q, 2H, J=6,5 Hz), 4,3 (q, 2H, J-6,5 Hz), 1,5 (t, 3H, J= 6,5 Hz), 1,4 (t, 3H, j=6,5 Hz).
35 30 8 3 6 4 3 l-etyyli-6-fluori-7-(4-aminosulfonyylifenyyli)-1,4dihydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappo (Rj = H; R2, R' ja Y samat kuin esimerkissä 10B) C. Seosta, joka sisälsi 0,4 g etyyli-l-etyyli-6-5 fluori-7-(4-aminosulfonyylifenyyli)-l,4-dihydrokinol-4- oni-3-karboksylaattia, 5 ml etanolia ja 5 ml IM natrium-hydroksidia, kuumennettiin 90 °C:ssa 30 minuuttia. Seos jäähdytettiin, sitten väkevöitiin vakuumissa ja pH säädettiin 7:ksi IM kloorivetyhapolla. Saatu saostuma otet-10 tiin talteen suodattamalla, pestiin ja kuivattiin, jolloin saatiin tuotetta valkoisena kiinteänä aineena, sp 270 °C (0,3 g, 78 % saanto).
NMR (DMS0-d6/trifluorietikkahappo-d, 250 MHz): 9,45 (s, 1H), 8,5 (d, 1H, J=9 Hz), 8,4 (d, 1H, J=6 Hz), 8,2 (d, 2H, 15 J»6,5 Hz), 7,95 (d, 2H, J=6,5 Hz), 5,0 (q, 2H), 1,8 (t, 3H, J«=6,5 Hz).
Analyysi yhdisteelle C18H15FN205S. 0, 5H20:
Laskettu: C 54,10, H 4,01, N 7,01 %
Saatu: C 53,59, H 4,00, N 6,71 % 20 Esimerkki 11
Etyyli-6,8-difluori-7-(3-metoksifenyyli)-l-etyyli- 1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaatti A. 471 mg (60 % saanto) valmistettiin esimerkin 2 menetelmällä käyttäen 935 mg l-bromi-3-metoksibentseeniä, 25 5 ml 2M t-butyylilitiumin liuosta, 818 mg vedetöntä sink- kikloridia, 720 mg etyyli-7-bromi-6,8-difluori-l-etyyli- 1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaattia ja 248 mg tetra-kis(trifenyylifosfiini)palladiumia.
NMR (CDC13, 60 MHz): 8,4 (s, 1H), 8,1 (dd, 1H, J=9 ja 2 30 Hz), 7,6-6,9 (m, 4H), 4,4 (2q, 4H, J=6,5 Hz), 3,8 (s, 3H), 1,5 (t, 3H, J=6,5 Hz), 1,4 (t, 3H, J=6,5 Hz).
MS: Laskettu C21H19F2N04:lie: 387,1285. Saatu: 387,1267.
6,8-difluori-7-(3-metoksifenyyli)-l-etyyli-l,4-di-hydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappo 35 B. 327 mg (76 % saanto) valmistettiin esimerkin 1F
menetelmällä 471 mg:sta etyyli-6,8-difluori-7-(3-metoksi- 3i 8364 3 fenyyli )-l-etyyli-l,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaat-tla ja se saatiin valkoisena kiinteänä aineena, jonka sp oli > 260 °C.
NMR (DMS0-d6, 250 MHz): 9,05 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H, J=9 Hz 5 ja 2 Hz), 7,5 (t, 1H), 7,15 (m, 2H), 4,65 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,45 (t, 3H, 3=6 Hz).
MS: Laskettu C19H15F2N04: lie: 359,0963. Saatu: 359,0979.
Analyysi yhdisteelle C19H15F2N04:
Laskettu: C 63,50, H 4,17, N 3,89 % 10 Saatu: C 63,28, H 4,14, N 3,85 %
Esimerkki 12 6,8-difluori-7-(3-hydroksifenyyli)-l-etyyli-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappo Liuosta, joka sisälsi 292 mg 6,8-difluori-7-(3-15 metoksifenyyli ) -1-etyyli-l, 4-dihydrokinol-4-oni-3-kar- boksyylihappoa 50 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitettiin -78 eC:ssa samalla, kun siihen lisättiin tipoittain 8,1 ml IM booritgribromidia dikloorimetaanissa. Reaktioseoksen annettiin hitaasti lämmetä huoneen lämpötilaan, ja sitä 20 sekoitettiin yön yli. Seos jäähdytettiin 5 °C:seen, ja reaktio sammutettiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Seos suodatettiin ja suodatusjäännöstä uutettiin tetrahydrofuraanilla. Orgaaniset uutteet haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteä jäännös, jota kä-25 siteltiin 2M kloorivetyhapolla. Saatu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin haluttua tuotetta valkoisena kiinteänä aineena, sp >260 °C (217 mg, 77 % saanto).
NMR (DMS0-6d, 250 MHz): 9,8 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,05 30 (dd, 1H, 3=9 Hz ja 2 Hz), 7,35 (t, 1H), 6,85 (m, 2H), 4,65 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,45 (t, 3H, J-6 Hz).
MS: Laskettu C18Hl3F2N04: lie: 345,0913. Saatu: 345,0856.
Analyysi yhdisteelle C18H13F2N04:
Laskettu: C 61,01, H 3,95, N 3,95 % 35 Saatu: C 61,27, H 3,95, N 3,90 % 32 83643
Esimerkki 13
Etyyli-6,8-difluori-7-(4-metoksifenyyli)-l-etyyli- 1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaatti A. Epäpuhdasta tuotetta valmistettiin 7,7 g esi-5 merkin 2 menetelmällä käyttäen 4,67 g l-bromi-4-metoksi- bentseeniä, 25 ml 2M t-butyylilitiumliuosta, 3,75 g vedetöntä sinkkikloridia, 7,2 g etyyli-7-bromi-6,8-difluo-ri-l-etyyli-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaattia ja 1,5 g tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia. Vaalean-10 keltaista kiinteää ainetta saatiin, sp 171-172 eC.
NMR (CDClj, 60 MHz): 8,3 (s, 1H), 8,0 (dd, 1H, J*9 Hz ja 2 Hz), 7,6-6,9 (m, 4H), 4,4 (2q, 4H, J=6,5 Hz), 3,8 (s, 3H), 1,5 (t, 3H, J-6,5 Hz), 1,4 (t, 3H, J-6,5 Hz).
MS: Laskettu C21H19F2N04:lie: 387,1279. Saatu: 387,1277.
15 6,8-difluori-7-(4-metoksifenyyli)-1-etyyli-l,4-di- hydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappo B. Seosta, joka sisälsi 7,7 g epäpuhdasta etyyli- 6,8-difluori-7-(4-metoksifenyyli)-1-etyyli-l,4-dihydroki-nol-4-oni-3-karboksylaattia, 50 ml tetrahydrofuraania ja .20 100 ml IM kloorivetyhappoa, kuumennettiin palautusjääh- dyttäen yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin ja saatu saostuma otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin haluttua tuotetta valkoisena kiinteänä aineena (5,38 g, 75 % saanto), sp 250-252 °C.
25 NMR (trifluorietikkahappo-d, 60 MHz): 9,2 (s, 1H), 8,1 (dd, 1H, J=9 Hz ja 2 Hz), 7,4 (d, 2H, J*9 Hz), 7,0 (d, 2H, J=9 Hz), 4,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 1,6 (t, 3H, J-6,5 Hz). MS: Laskettu C18H15F2N04:lle: 359,0973. Saatu: 359,0986.
Analyysi yhdisteelle CieH15F2NO4.0,5H20: 30 Laskettu: C 61,96, H 4,35, N 3,80 %
Saatu: C 61,78, H 4,40, N 3,60 %
Esimerkki 14 6,8-difluori-7-(4-hydroksifenyyli)-1-etyyli-l,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappo 35 Liuosta, joka sisälsi 312 mg 6,8-difluori-7-(4- li 33 83643 metoksifenyyli)-l-etyyli-l,4-dihydrokinol-4-oni-3-karbok-syylihappoa 40 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitettiin -78 °C:ssa samalla kun lisättiin tipoittain 8,69 ml 1M booritribromidia dikloorimetaanissa. Reaktioseoksen an-5 nettiin lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin 5 °C:seen ja reaktio sammutettiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Seosta uutettiin dikloorimetaanilla ja sitten useita kertoja tetrahydrofuraanin ja etyyliasetaa-10 tin seoksella. Jälkimmäiset uutteet haihdutettiin ja jäljelle jäänyttä kiinteää ainetta sekoitettiin IM kloorive-tyhapossa 30 minuuttia, jonka jälkeen tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin.
Saatu tuote oli valkoista kiinteää ainetta (264 mg, 88 % 15 saanto) sp >270 °C.
NMR (DMS0-d6, 250 MHz): 9,05 (s, 1H), 8,0 (d, 1H, J=9 Hz), 7,4 (d, 2H, J=9 Hz), 6,95 (d, 2H, J=9 Hz), 4,65 (m, 2H), 1,45 (t, 3H, J=6 Hz).
MS: Laskettu C18H13F2N04:lle: 345,0813. Saatu: 345,0813.
20 Analyysi yhdisteelle C18H13F2N04 .H20:
Laskettu: C 59,50, H 4,13, N 3,85 %
Saatu: C 59,59, H 4,07, N 3,74 %
Esimerkki 15 4-bromibentsyylidimetyyli-t-butyylisilyylieetteri 25 A. Seosta, joka sisälsi 18,7 g 4-bromibentsyylial- koholia, imidatsolia (13,6 g), dimetyyli-t-butyylisilyy-likloridia (15 g) ja N,N-dimetyyliformamidia (100 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin kolme kertaa eetterillä. Yh-30 distetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, suolaliuoksella ja kuivattiin. Haihdutettaessa saatiin tuote värittömänä öljynä (29,8 g, 99 % saanto), joka käytettiin edelleen puhdistamatta.
NMR (CDC13, 250 MHz): 7,55 (d, 2H, J-9 Hz), 7,25 (d, 2H, 35 J-9 Hz), 4,7 (s, 2H), 0,9 (s, 9H), 0,0 (s, 6H).
34 83643
Analyysi yhdisteelle C13H21BrOSi:
Laskettu: C 51,83, H 6,97 %
Saatu: C 51,48, H 6,93 %
Etyyli-l-etyyli-6,8-difluori-7-(4-(dimetyyli-t-bu-5 tyylisilyylioksimetyyli)-fenyyli-l,4-dihydrokinol- 4-oni-3-karboksylaatti B. 5,1 g (51 % saannolla) valmistettiin esimerkin 2 menetelmällä 7,53 g:sta 4-bromibentsyylidimetyyli-t-bu-tyylisilyylieetteriä, 25 ml:sta 2M t-butyylilitium-liuos- 10 ta, 3,75 g:sta vedetöntä sinkkikloridia, 7,2 g:sta etyy-li-7-bromi-6,8-difluori-l-etyyli-1,4-dihydrokinol-4-oni-3karboksylaattia ja 1,5 g:sta tetrakis(trifenyylifosfii-ni)palladiumia. Muodostuneen otsikkoyhdisteen sp oli 143-144 eC.
15 NMR (DMS0-d6, 250 MHz): 8,7 (s, 1H), 7,95 (dd, 1H, J-9 ja 2 Hz), 7,5 (q, 4H), 4,85 (s, 2H), 4,5 (br m, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,45 (t, 3H, J=7 Hz), 1,4 (t, 3H, J=7 Hz), 0,95 (s, 9H), 0,15 (s, 6H).
Analyysi yhdisteelle C27H33F2N04Si: 20 Laskettu: C 64,67, H 6,58, N 2,79 %
Saatu: C 64,75, H 6,72, N 2,78 %
Etyyli-l-etyyli-6.8-difluori-7-(4-hydroksimetyyli-fenyyli)-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaatti C. Seosta, joka sisälsi 5,1 g etyyli-l-etyyli-6,8- 25 difluori-7-(4-(dimetyyli-t-butyylisilyylioksimetyyli)-fe- nyyli)-l,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaattia ja 10,2 ml IM tetra-n-butyyliammoniumfluoridia tetrahydrofuraanissa, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reak-tioseos kaadettiin veteen ja sitä uutettiin kolmasti eetterillä ja 30 kerran kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kui vattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin tuote kellertävänä kiinteänä aineena, sp 230-232 eC (3,8 g, 96 % saanto).
NMR (DMS0-d6, 250 MHz): 8,7 (s, 1H), 7,9 (dd, 1H, J»2 Hz 35 ja 10 Hz), 7,5 (s, 4H), 4,6 (d, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,25 (q, ϋ 35 83 6 4 3 2H, J=6,5 Hz), 1,45 (t, 3H, J=6,5 Hz), 1,35 (t, 3H, J=6,5 Hz).
MS: Laskettu C21H19F2N04: lie 387,1279. Saatu: 387,1275.
l-etyyli-6,8-difluori-7-(4-hydroksimetyylifenyy-5 li)-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappo D. 600 mg (43 % saannolla) valmistettiin esimerkin 13B menetelmällä 1,5 g:sta etyyli-l-etyyli-6,8-difluori7-(4-hydroksimetyylifenyyli)-l,4-dihydrokinol-4-oni-3-karb-oksylaattia valkoisena kiinteänä aineena, sp 269 °C. 10 NMR (DMS0-d6, 250 MHz): 9,05 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H, J=2 Hz ja 9 Hz), 7,55 (s, 4H), 5,35 (t, 1H, J=4 Hz), 4,65 (m, 2H), 4,6 (d, 2H, J=4 Hz), 1,45 (t, 3H, J=6 Hz).
MS: Laskettu C19H15F2N04: lie: 359,0965. Saatu: 359,0972.
Analyysi yhdisteelle C19H15F204: 15 Laskettu: C 63,51, H 4,18, N 3,90 %
Saatu: C 63,15, H 4,21, N 3,66 %
Esimerkki 16 3-bromibentsyylidimetyyli-t-butyylisilyylieetteri A. Seosta, joka sisälsi 5,0 g 3-bromibentsyylial-20 ko-holia, imidatsolia (3,64 g), dimetyyli-t-butyylikloo- risilaania (4,02 g) ja N,N-dimetyyliformamidia (25 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin kolmasti eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, suolaliuok-25 sella ja kuivattiin. Haihduttamalla saatiin tuote värittömänä öljynä (6,83 g, 85 % saanto), joka käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
Etyyli-l-etyyli-6,8-difluori-7-(3-(dimetyyli-t-bu-tyylisilyylioksimetyyli)-fenyyli-l,4-dihydrokinol-30 4-oni-3-karboksylaatti B. 7,0 g (87 % saannolla) valmistettiin esimerkin 2 menetelmällä 6,82 g:sta 3-bromibentsyylidimetyyli-t-bu-tyylisilyylieetteriä, 25 ml:sta 2M t-butyylilitium-liuos-ta, 3,4 g:sta vedetöntä sinkkikloridia, 5,9 g:sta etyyli- 35 7bromi-6,8-difluori-l-etyyli-1,4-dihydrokinol-4-oni-3- 36 836 43 karboksylaattia ja 1,5 g:sta tetrakis(trifenyylifosfii-nl)palladlumla. Sp oli 107-109 °C.
NMR (DMS0-d6, 250 MHz): 8,7 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H, J«9 ja 2 Hz), 7,49 (m, 4H), 4,82 (s, 2H), 4,47 (m, 2H), 4,26 (q, 5 2H), 1,42 (t, 3H, J=7 Hz), 1,3 (t, 3H, J«7 Hz), 0,94 (s, 9H), 0,1 (s, 6H).
Analyysi yhdisteelle C27H33F2N04Si:
Laskettu: C 64,67, H 6,58, N 2,79 %
Saatu: C 64,51, H 6,59, N 2,75 % 10 Etyyli-l-etyyli-6,8-difluori-7-(3-hydroksimetyyli- fenyyli)-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaatti C. 4,2 g (78 % saannolla) valmistettiin esimerkin 15C menetelmällä 7,0 g:sta etyyli-1-etyyli-6,8-difluori- 7-(3-dimetyyli-t-butyylisilyylioksimetyyli)-fenyyli)-1,4-15 dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaattia ja 14 ml:sta IM tet-ra-n-butyyliammoniumfluoridia tetrahydrofuraanissa. Saatiin keltainen kiinteä aine, sp 162-166 eC.
NMR (DMS0-d6, 250 MHz): 8,7 (s, 1H), 7,95 (dd, 1H, J=2 Hz ja 9 Hz), 7,5 (m, 4H), 5,3 (t, 3H, J=6 Hz), 4,6 (d, 2H, J= 20 6 Gz), 4,5 (m, 2H), 4,25 (q, 2H, J=6,5 Hz), 1,45 (t, 3H, J=6,5 Hz), 1,3 (t, 3H, J=6,5 Hz).
MS: Laskettu C21H19F2N04: lie: 387,1279. Saatu: 387,1280.
l-etyyli-6,8-difluori-7-(3-hydroksimetyylifenyy-li)-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappo 25 D. 330 mg:sta (92 % saannolla) valmistettiin esi merkin 13B menetelmällä 387 mg:sta etyyli-l-etyyli-6,8-• difluori-7-(3-hydroksimetyylifenyyli)-l,4-dihydrokinol-4-oni-3-karbyksylaattia valkoisena kiinteänä aineena, sp 230-231 °C.
30 NMR (DMSO-d, 250 MHz): 9,1 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H, J-9 Hz ja 2 Hz), 7,5 (m, 4H), 4,65 (m, 2H), 4,6 (s, 2H), 1,45 (t, 3H, J-6 Hz).
Analyysi yhdisteelle C19H15F2N04*0,5H20:
Laskettu: C 61,95, H 4,35, N 3,80 % 35 Saatu: C 61,89, H 4,50, N 3,48 % il 37 83 643
Esimerkki 17
Etyyli-l-etyyli-6,8-difluori-7-(4-atsidometyylife-nyyli)-l,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaatti A. Liuos, joka sisälsi 585 mg metaanisulfonyyli-5 klo-ridia 20 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoit-tain sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 15 ml trietyy-liamiinia ja 1,8 g etyyli-l-etyyli-6,8-difluori-7-(4-hyd-roksimetyylifenyyli)-l,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksy-laattia 100 ml:ssa dikloorimetaania, O °C:ssa. Lisäyksen 10 jälkeen reaktioseosta uutettiin 120 ml:11a vettä Ja orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin mesylaattituote, joka käytettiin edelleen suoraan puhdistamatta.
Tämä mesylaatti liuotettiin asetoniin, jossa oli 15 605 mg natriumatsidia. Vettä lisättiin tipoittain, kunnes atsidin liukeneminen oli täydellinen. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos eroteltiin veden ja dikloorimetaanin välillä, ja vesikerros-ta uutettiin vielä kaksi kertaa ja yhdistetyt orgaaniset 20 uutteet pestiin vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin. Haihdutettaessa saatiin epäpundasta tuotetta, joka puhdistettiin eluoimalla silikageelillä, jolloin saatiin puhdasta tuotetta kiinteänä aineena, sp 149,5-150 eC (850 mg, 44 % saanto).
25 NMR (DMSO d6, 250 MHz): 8,7 (s, 1H), 7,p5 (dd, 1H, J-2 Hz ja 9 Hz), 7,6 (ABq, 4H), 4,6 (s, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,25 (q, 3H, J=6,5 Hz), 1,45 (t, 3H, J-6,5 Hz), 1,35 (t, 3H, J=6,5 Hz).
MS: Laskettu C21H18F2N403:lle: 412,1343. Saatu: 412,1344.
30 Analyysi yhdisteelle C^HjgF^Oj:
Laskettu: C 61,16, H 4,37, N 13,59 %
Saatu: C 61,65, H 4,55, N 13,13 %
Etyyli-l-etyyli-6,8-dif luori-7- (4-aminometyylife-nyyli)-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaatti 35 B. Liuosta, joka sisälsi 2,6 g etyyli-7-(4-atsido- 38 8 3 6 4 3 metyylifenyyli)-l-etyyli-6,8-difluori-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaattia 50 ml:ssa metanolia ja 100 ml kloroformia, jossa oli 1,3 g 5 % palladium-hiiltä, hydrat-tiin 12 psi:n paineessa 2 tunnin ajan. Reaktioseos suoda-5 tettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännöstä trituroitiin pienessä määrässä kloroformia ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,2 g tuotetta kiinteänä aineena (92 % saanto), sp 262-263 eC.
NMR (DMS0-d6, 250 MHz): 8,72 (s, 1H), 8,5 (br s, 2H), 10 7,95 (dd, 1H, J-2 ja 9 Hz), 7,65 (q, 4H), 4,49 (br s, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,13 (s, 2H), 1,42 (t, 3H, J=7 Hz), 1,3 (t, 3H, J=7 Hz).
MS: Laskettu C21H20F2N202: llle: 386,1437. Saatu: 386,1448.
1-etyy1i-6,8-di fluori-7-(4-aminometyylifenyyli)-15 1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksyylihapon hydro- kloridisuola C. 135 mg (79,3 % saannolla) valmistettiin esimerkin 13B menetelmällä 450 mg:sta etyyli-7-(4-aminometyyli-fenyyli )-l-etyyli-6,8-difluori-l, 4-dihydrokinol-4-oni-3-20 karboksylaattia. Valkoinen kiinteä aine, sp >280 ®C.
NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 9,1 (s, 1H), 8,1 (dd, 1H, J-2 Hz ja 9 Hz), 7,7 (ABqt, 4H), 4,65 (m, 2H), 4,15 (s, 2H), 1,45 (t, 3H, J=6,5 Hz).
MS: Laskettu C19H16F2N203: lie: 358,1129. Saatu: 358,1169.
25 Analyysi yhdisteelle Cl9H16F2N203. HC1.2HZ0:
Laskettu: C 53,02, H 4,88, N, 6,51 %
Saatu: C 53,66, H 4,35, N 6,60 %
Esimerkki 18
Etyyli-l-etyyli-6,8-difluori-7-(3-atsidometyyli-30 fenyyli)-l,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaatti A. 2,28 g (54 % saannolla) valmistettiin esimerkin 17A menetelmällä käyttäen 1,3 g metaanisulfonyylikloridia 25 ml:ssa dikloorimetaania, joka lisättiin liuokseen, joka sisälsi 25 ml trietyyliamiinia ja 4,0 g etyyli-1-35 etyyliö,8-difluori-7-(3-hydroksimetyylifenyyli)-l,4-di- 39 83 643 hydrokinol-4-oni-3-karboksylaattia 100 ml:ssa dikloorime-taania, 0 °C:ssa, jonka jälkeen lisättiin 5,36 g natrium-atsidia 150 ml:ssa asetonia. Muodostunut tuote oli kiinteä aine, jonka sp oli 119 eC.
5 NMR (DMS0-d6, 250 MHz): 8,7 (s, 1H), 7,9 (dd, 1H, J=2 Hz ja 9 Hz), 7,55 (m, 4H), 4,6 (s, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,25 (g, 2H, J=6,5 Hz), 1,45 (t, 3H, J=6,5 Hz), 1,3 (t 3H, J=6,5 Hz).
MS: Laskettu C21H18F2N403: lie: 412,1343. Saatu: 412-1363.
10 Analyysi yhdisteelle C21H18F2N403:
Laskettu: C 61,16, H 4,37, N 13,59 %
Saatu: C 61,27, H 4,58, N 12,77 %
Etyyli-l-etyyli-6,8-dif luori-7-(3-aminometyylife-nyyli)-l,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaatti 15 B. 200 mg (85 % saannolla) valmistettiin esimerkin 17B menetelmällä 250 mg:sta etyyli-l-etyyli-6,8-difluori- 7-(3-atsidometyylifenyyli)-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karb-oksylaattia. Vaaleanruskeaa kiinteää ainetta, jonka sp oli 260-262 eC, muodostui.
20 NMR (DMS0-d6, 250 MHz): 8,72 (s, 1H), 8,4 (br s, 2H), 7,97 (br d, 1H, J=9 Hz), 7,65 (m, 4H), 4,49 (br m, 2H), 4,27 (q, 2H), 4,12 (s, 2H), 1,45 (t, 3H, J=7 Hz), 1,32 (t, 3H, J=7 Hz).
MS: 386 (kanta), 314 (pohja).
- 25 l-etyyli-6,8-difluori-7-(3-aminometyylifenyyli)- 1,4dihydrokinol-4-oni-3-karboksyylihapon hydro-kloridisuola C. 135 mg (79,3 % saannolla) valmistettiin esimerkin 13B menetelmällä 450 mg:sta etyyli-l-etyyli-6,8-di- 30 fluori-7-(4-aminometyylifenyyli-l,4-dihydrokinol-4-oni-3- karboksylaattia. Valkoinen kiinteä aine, sp >280 °C.
NMR (DMS0-d6, 250 MHz): 9,1 (s, 1H), 8,1 (dd, 1H, J«2 Hz ja 9 Hz), 7,65 (m, 4H), 4,65 (m, 2H), 4,1 (s, 2H), 1,45 (t, 3H, J= 6,5 Hz).
35 MS: Laskettu C19H16F2N203: lie: 358,1129. Saatu: 358,1172.
40 83643
Analyysi yhdisteelle C19H16F2N203.HC1.1,5H20:
Laskettu: C 56,57, H 4,46, N 6,95 %
Saatu: C 56,80, H 4,47, N 6,99 %
Esimerkki 19 5 3-(2-fluorifenyyli)-tolueeni A. 1,46 M liuos (45 ml) tolyylimagnesiumbromidia eetterissä lisättiin seokseen, joka sisälsi 10 g 2-bromi-fluoribentseeniä ja 250 mg bis(difenyylifosfinoetaani)-nikkelidikloridia 70 ml:ssa kuivaa dietyylieetteriä. Sit- 10 ten seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja reaktio sammutettiin 10 % ammoniumkloridin vesiliuoksella, jonka jälkeen lisättiin IM kloorivetyhappoa, ja sitten eroteltiin eetterin ja veden välillä. Vesipitoista kerrosta uutet- 15 tiin vielä kerran eetterillä ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin epäpuhdasta tuotetta öljynä, joka puhdistettiin eluoimalla silikageelin läpi heksaanilla. Tuote oli väritön öljy (7,0 g, 66 % saanto), joka käytettiin ilman lisäpuhdis- 20 tusta.
NMR (CDC13, 60 MHz): 7,4-6,9 (m, 8H), 2,4 (s, 3H).
3-(2-fluorifenyyli)-bentsoehappo B. Seosta, joka sisälsi 7,0 g 3-(2-fluorifenyyli)-tolueenia ja 29,5 g kaliumpermanganaattia 500 ml:ssa t- 25 butanolia ja 100 ml:ssa vettä, kuumennettiin 90 °C:ssa 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, riittävästi natriumbisulfiittia lisättiin liuottamaan jäljelle jäänyt kaliumpermanganaatti ja mangaanidioksidi ja pH säädettiin l:een kloorivetyhapolla. Saatu saostuma ote-. 30 ttiin talteen suodattamalla, liuotettiin uudelleen etyyliasetaattiin, ja tämä liuos kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin tuote valkoisena kiinteänä aineena, sp 147-148 °C heksaanista uudelleenkiteytyksen jälkeen (5,7 g, 70 % saanto).
35 NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 8,2-7,3 (m, 8H).
li 4i 83643 MS: Laskettu C13H9F20:lie: 216,0585. Saatu: 216,0585.
3-(2-fluori-5-nitrofenyyli)-bentsoehappo C. Liuos, joka sisälsi 420 mg kaliumnitraattia 5 mlrssa väkevää rikkihappoa, lisättiin tipoittaln sekoi- 5 tettuun liuokseen, joka sisälsi 1 g 3-(2-fluorifenyyli)-bentsoehappoa 25 ml:ssa väkevää rikkihappoa, O °C:ssa. Seosta sekoitettiin O °C:ssa 20 minuuttia, jonka jälkeen se kaadettiin jäiseen veteen. Saatu saostuma uutettiin etyyliasetaattiin, ja uutteet yhdistettiin, kuivattiin ja 10 haihdutettiin, jolloin saatiin tuotteena valkoista kiinteää ainetta (1,2 g, 100 % saanto), sp 272-274 eC etyyliasetaatista uudelleenkiteytyksen jälkeen.
NMR (DMS0-d6, 250 MHz): 8,4 (m, 2H), 8,16 (d, J=2 Hz), 8,05 (multipletti, 1H), 7,9 (multipletti, 1H), 7,66 (m, 15 2H), 3,4 (br s, 1H).
HS: Laskettu C13H8NF04: lie: 261,0438. Saatu: 261,0416. Analyysi yhdisteelle C13H8NF04.1/4H20:
Laskettu: C 58,75, H 3,20, N 5,27 %
Saatu: C 58,84, H 3,19, N 5,12 % 20 3-(2-fluori-5-nitrofenyyli)-bentsyylialkoholi D. Diboraanin IM liuos tetrahydrofuraanissa (200 ml) lisättiin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 3-(2-fluori-5-nitrofenyyli)-bentsoehappoa (6,6 g) 500 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen 25 lämpötilassa 12 tuntia, ja sitten reaktio sammutettiin vedellä, ja seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin keltaista kiinteää ainetta, joka puhdistettiin eluoimalla silikageelillä 40 % etyyliasetaatti/heksaanilla. Näin saa-30 tiin puhdasta haluttua tuotetta keltaisena kiinteänä aineena (4,04 g, 65 % saanto), sp 113-114 °C.
NMR (CDC13, 250 MHz): 8,42 (neljän viivan multipletti, 1H), 8,25 (8 viivan multipletti, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,3 (neljän viivan multipletti, 1H), 4,8 (d, 2H, J=4,5 Hz), 35 0,9 (t, 1H).
42 83643 MS: Laskettu C13HloFN03:lle: 247,0645. Saatu: 247,0647.
Analyysi yhdisteelle C13H10FNO:
Laskettu: C 63,16, H 4,05, N 5,67 %
Saatu: C 63,42, H 4,11, N 5,53 % 5 3-(3-t-butyylidimetyylisilyylioksimetyylifenyyli)- 4-fluorinitrobentseeni E. Seosta, joka sisälsi 4,04 g 3-(2-fluori-5-nit-rofenyyli)-bentsyylialkoholia, 2,23 g imidatsolia ja 2,46 g t-butyylidimetyylisilyylikloridia 100 ml:ssa N,N-dime-10 tyyliformamidia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Sitten reaktioseos erotettiin veden ja eetterin välillä. Yhdistettyjä orgaanisia uutteita pestiin kolme kertaa vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin tuotetta keltaisena öljynä (5,9 g, 99 % saanto), 15 joka puhdistettiin silikageelillä, jolloin saatiin keltaista kiinteää ainetta, sp 44-45 eC.
NMR (CDC13, 250 MHz): 8,4 (dd, 1H), 8,34 (kahdeksan viivan multipletti, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,3 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 0,95 (s, 9H), 0,15 (s, 6H).
20 Analyysi yhdisteelle C18H21FN03Si:
Laskettu: C 63,16, H 6,65, N 3,88 %
Saatu: C 62,99, H 6,62, N 3,82 % 3- (3-t-butyylidimetyylisilyylioksimetyylifenyyli)- 4- fluorianiliini 25 F. Liuosta, joka sisälsi 5,92 g 3-(3-t-butyylidi- metyylisilyylioksimetyylifenyyli)-4-fluorinitrobentseeniä 200 ml:ssa 50 % etyyliasetaatti/heksaania, hydrogenoitiin 5 g:n kanssa 5 % palladium-hiiltä 50 psi:n paineessa 15 minuuttia. Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin, jol-30 loin saatiin epäpuhdasta tuotetta (5,43 g, 100 % saanto), joka käytettiin suoraan ilman lisäpuhdistusta. Puhdistettuna tuotetta karakterisoivat seuraavat arvot: NMR (CDCI3, 250 MHz): 7,45 (m, 4H), 6,98 (dd, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,62 (8 viivan multipletti, 1H), 4,8 (s, 2H), 35 3,6 (br s, 2H), 0,95 (s, 9H), 0,01 (s, 6H).
I; 43 83 6 43 MS: Laskettu C19H29FNOSi: lie 331,1768. Saatu: 331,1776.
Analyysi yhdisteelle C19H29FNOSi:
Laskettu: C 68,88, H 7,86, N 4,23 %
Saatu: C 69,15, H 8,18, N 4,14 % 5 Dietyyli-(3-(3-butyylidimetyylisilyylioksimetyyli- fenyyli )-4-fluorinitroanilino )inetyleenimalonaatti G. Seosta, joka sisälsi 5,4 g 3-(3-butyylidimetyy-lisilyylioksimetyylifenyyli)-4-fluorianiliinia ja 3,9 ml dietyylietoksimetyleenimalonaattia, kuumennettiin 10 150 °C:ssa 15 minuuttia. Seos jäähdytettiin ja saatu öljy puhdistettiin eluoimalla silikageelillä 25 % etyyliase-taatti/heksaanilla, jolloin saatiin tuotetta kirkkaana vaalean vihreänä öljynä (90 % saanto).
NMR (CDC13, 250 MHz): 11,1 (d, 1H, J=9 Hz), 8,5 (d, 1H, 15 J=9 Hz), 7,45 (m, 5H), 7,2 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,3 (m, 4H), 1,35 (m, 6H), 0,95 (s, 9H), 0,14 (s, 6H).
MS: Laskettu C27H36FN05Si:lie: 501,2346. Saatu: 501,2344.
Analyysi yhdisteelle C27H36FN05Si:
Laskettu: C 64,67, H 7,19, N 2,79 % 20 Saatu: C 64,47, H 7,06, N 2,97 %
Etyyli-7-( 3-t-butyylidimetyylisilyylioksimetyyli-fenyyli ) -6-f luori-4-hydroksikinoliini-3-karboksy-laatti H. Seosta, joka sisälsi dietyyli-(3-(3-t-butyyli- 25 dimetyylisilyylioksimetyylifenyyli)-4-fluorinitroanili- no)metyleenimalonaattia (2,4 g) 18 ml:ssa Dowtherm A, kuumennettiin 260 °C:ssa 2,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja trituroitiin heksaanissa, jolloin saatiin tuotetta valkoisena kiinteänä aineena (1,13 g, 52 % saanto), sp 30 310-312 eC hajoten.
NMR (1 % DMS0-d6/TFA-d, 250 MHz): 9,4 (m, 1H), 8,38 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 5,0 (s, 1H), 4,68 (q, 2H), 1,55 (t, 3H), 1,01 (s, 9H), 0,4 (s, 6H).
35 4« 83643
Etyyli-7-( 3-t-butyylidimetyylisilyylioksimetyyli- fenyyli)-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydrokinol-4-oni- 3-karboksylaatti I. Seosta, joka sisälsi 1,13 g etyyli-7-(3-t-bu- 5 tyylidimetyylisilyylioksimetyylifenyyli)-6-fluori-4-hydr- oksikinoliini-3-karboksylaattia, 3 ml jodietaania ja 1,5 g kaliumkarbonaattia 50 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Reaktioseos eroteltiin etyyliasetaatin ja veden välillä. Etyyliase- 10 taattlkerros pestiin neljä kertaa vedellä ja kuivattiin.
Haihduttamalla saatiin epäpuhdasta tuotetta, joka eluoi-tiin silikageelin läpi etyyliasetaatti/heksaanilla, jolloin saatiin puhdasta tuotetta vaaleankeltaisena öljynä (1,02 g, 85 % saanto).
15 NMR (CDC13, 250 MHz): 8,55 (s, 1H), 8,3 (d, 1H, J-ll Hz), 7,5 (m, 5H), 4,85 (s, 2H), 4,45 (q, 2H, J=7,5 Hz), 4,3 (q, 3H, J=6,5 Hz), 1,6 (t, 3H, J = 6,5 Hz), 1,45 (t, 3H, J=6,5 Hz), 1,0 (s, 9H), 0,0 (s, 6H).
Etyyli-l-etyyli-6-fluori-7-(3-hydroksimetyylife- 20 nyyli)-l,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaatti J. Tetra-n-butyyliammoniumfluoridin IM liuosta (2,11 ml) tetrahydrofuraanissa lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,02 g etyyli-7-(3-t-butyylidimetyylisilyylioksi-metyylifenyyli)-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydrokinol-4-oni- 25 3-karboksylaattia 20 mlrssa tetrahydrofuraania. 15 minuutin kuluttua liuos eroteltiin etyyliasetaatin ja veden välillä. Orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin tuote valkoisena kiinteänä aineena (755 mg, 97 % saanto).
30 l-etyyli-6-fluori-7-(3-hydroksimetyylifenyyli)- 1,4dihydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappo K. Seosta, joka sisälsi 755 mg etyyli-l-etyyli-6-fluori-7-(3-hydroksimetyylifenyyli)-l,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaattia, 50 ml IM natriumhydroksidia ja 5 ml 35 tetrahydrofuraania, kuumennettiin 90 0C:ssa 30 minuuttia.
4s 83643
Liuos jäähdytettiin ja tehtiin happamaksi pH:hon 1 6M klo-orivetyhapolla. Saatu saostuma otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, saantona tuotetta valkoisena kiinteänä aineena, sp 203-204 °C 5 (587 mg, 84 % saanto).
NMR (DMS0-d6, 250 MHz): 9,1 (s, 1H), 8,1 (m, 2H), 7,5 (m, 4H), 4,7 (q, 2H), 4,6 (d, 2H, J=7 Hz), 1,45 (t, 3H, J=6,5 Hz).
MS: Laskettu C19H16FN04:lle: 341,1064. Saatu: 341,1060.
10 Analyysi yhdisteelle C19H16FN04.0,25H20:
Laskettu: C 65,99, H 4,78, N 4,05 %
Saatu: C 66,09, H 5,16, N 3,91 %
Esimerkki 20 4-(2-fluorifenyyli)-tolueeni 15 A. 6,0 g (57 % saannolla) valmistettiin öljynä esi merkin 19A menetelmän mukaisesti 10 g:sta 2-bromifluori-bentseeniä, 250 mg:sta bis(difenyylifosfinyylietaani)nik-kelidikloridia ja 89 ml:sta 0,73M 4-tolyylimagnesiumbromi-dia. Tuote käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
20 NMR (CDC13, 60 MHz): 7,5-6,9 (m, 8H), 2,3 (s, 3H).
4-(2-fluorifenyyli)-bentsoehappo B. 1,17 g (100 % saannolla) valmistettiin esimerkin 19B mukaisella menetelmällä 1,0 g:sta 4-(2-fluorifenyyli )tolueenia, ja saatiin valkoista kiinteää ainetta, sp 25 226-227 eC.
NMR (DMS0-d6, MHz) 8,1 (d, 2H), 7,8-7,3 (m, 6H).
4-(2-fluori-5-nitrofenyyli)-bentsoehappo C. 1,2 g (100 % saannolla) valmistettiin esimerkin 19C menetelmällä 1,0 g:sta 4-(2-fluorifenyyli)bentsoehap- 30 poa. Valkoinen kiinteä aine, sp >280 °C.
NMR (DMS0-d6, 250 MHz): 8,5-7,6 (m, 7H).
MS: Laskettu C13HeNF04:lie: 261,0438. Saatu: 261,0457.
4-(2-fluori-5-nitrofenyyli)-bentsyylialkoholi D. 700 mg (61 % saannolla) valmistettiin esimerkin 35 19D mukaisella menetelmällä 1,2 g:sta 4-(2-fluori-5-nit- 46 83 643 rofenyyli)-bentsoehappoa. Vaaleankeltainen kiinteä aine, sp 106-108,5 °C.
NMR (CDC13, 250 MHz): 8,4 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 7,55 (A-Bq, 4H), 7,3 (m, 1H), 4,8 (d, 2H, J«6 Hz).
5 3-(4-t-butyylidimetyylisilyylioksimetyylifenyyli)- 4-fluorinitrobentseeni E. 6,0 g (98 % saannolla) valmistettiin esimerkin 19E mukaisella menetelmällä 4,2 g:sta 4-(2-fluori-5-nit-rofenyyli)-bentsyylialkoholia, 2,5 g:sta imidatsolia Ja 10 3,5 g:sta t-butyylidimetyylisilyylikloridia. öljy käytet tiin ilman lisäpuhdistusta.
3- (4-t-butyylidimetyylisilyylioksimetyylifenyyli)- 4- fluorianiliini F. 5,5 g valmistettiin esimerkin 19F mukaisella me-15 netelmällä 6,0 g:sta 3-(4-t-butyylidimetyylisilyylioksi- metyylifenyyli)-4-fluorinitrobentseeniä. Muodostunut öljy käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
Dietyyli-(3-(4-t-butyylidimetyylisilyylioksimetyy-lifenyyli)-4-fluorianilino)metyleenimalonaatti 20 G. 5,12 g (60 % saannolla) valmistettiin esimerkin 19G mukaisella menetelmällä 5,5 g:sta 3-(4-t-butyylidi-m-etyylisilyylioksimetyylifenyyli)-4-fluorianiliinia ja 3,5 ml:sta dietyylietoksimetyleenimalonaattia. Saatiin keltai-senvihreää öljyä.
25 NMR (CDCI3, 250 MHz): 8,5 (d, 1H, J=12 Hz), 7,5 (ABq, 4H), 7,2 (m, 3H), 4,8 (s, 2H), 4,25 (m, 4H), 1,35 (m, 6H), 1,0 (S, 9H), 0,1 (s, 6H).
Etyyli-7- (4-t-butyylidimetyylisilyylioksimetyyli-f enyyli )-6-f luori-4-hydroksikinoliini-3-karboksy-30 laatti H. 379 mg (42 % saanto) valmistettiin esimerkin 19H mukaisella menetelmällä 1,0 g:sta dietyyli-3-(4-t-butyyli-dimetyylisilyylioksimetyylifenyyli )-4-f luorianilino )mety-leenimalonaattia. Saatiin valkoista kiinteää ainetta, sp 35 >280 °C.
li 47 83643
Etyyli-7-( 4-t-butyylidimetyylisilyylioksimetyyli-fenyyli)-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaatti J. 170 mg (97 % saannolla) valmistettiin esimerkin 5 19J mukaisella menetelmällä 230 mg:sta etyyli-7-(4-t-bu- tyylidimetyylisilyylioksimetyylifenyyli)-l-etyyli-6-fluori-1, 4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaattia valkoisena kiinteänä aineena joka käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
l-etyyli-6-fluori-7-(4-hydroksimetyylifenyyli)-10 1,4dihydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappo K. 155 mg (95 % saannolla) valmistettiin esimerkin 19K menetelmän mukaisesti 170 mg:sta etyyli-l-etyyli-6-fluori-7-(4-hydroksimetyylifenyyli)-l,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaattia. Uudelleenkiteytettäessä dimetyyli- 15 formamidista saatiin valkoista kiinteää ainetta, sp 220-221 °C.
NMR (DMS0-d6, 250 μΗζ): 9,1 (s, 1H), 8,1 (dd, 2H), 8,6 (ABq, 4H), 4,7 (q, 2H), 4,6 (s, 2H), 1,45 (t, 3H, J= 6,5
Hz).
20 Esimerkki 21
Etyyli-l-etyyli-6-fluori-7-(4-formyylifenyyli)- 1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaatti A. Oksalyylikloridia (171 mg) lisättiin tipoittain liuokseen, joka sisälsi etyyli-l-etyyli-6-fluori-7-(4-25 hydroksimetyylifenyyli ) -1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karbok-sylaattia (450 mg) 8 ml:ssa dikloorimetaania ja 2 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, -78 eC:ssa. 25 minuutin kuluttua lisättiin 0,9 ml trietyyliamiinia, seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja eroteltiin veden ja etyyliasetaatin 30 välillä. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin pieneen tilavuuteen. Tuote seostettiin lisäämällä dietyyli-eetteriä, ja se saatiin valkoisena kiinteänä aineena, sp 165-170 °C (350 mg, 80 % saanto).
NMR (CDC13, 250 MHz): 10,1 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,3 (d, 35 1H, J=ll Hz), 8,0 (d, 2H, J=9 Hz), 7,75 (d, 2H, J=9 Hz), 48 83 643 7,5 (d, 1H, J=6 Hz), 4,4 (2q, 4H), 1,6 (t, 3H, J=6,5 Hz), 1,45 (t, 3H, J=6,5 Hz).
MS: Laskettu C21H18N04F:lie: 367,1220. Saatu: 367,1230.
l-etyyli-6-fluori-7-(4-formyylifenyyli)-1,4-dihyd-5 roklnol-4-oni-3-karboksyylihappo B. 63 mg (62 % saanto) valmistettiin esimerkin 19K mukaisella menetelmällä 110 mg:sta etyyli-1-etyyli-6-fluori-7-(4-formyylifenyyli)-l,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaattia valkoisena kiinteänä aineena, sp 270 eC. 10 NMR (DMS0-d6/trifluorietikkahappo-d, 250 MHz): 9,45 (s, 1H), 8,5 (d, 1H, J=ll Hz), 8,4 (d, 1H, 3=6 Hz), 8,2 (d, 2H, J=9 Hz), 8,0 (d, 2H, 3=9 Hz), 5,0 (m, 2H), 1,8 (t, 3H, J= 6,5 Hz).
MS: Laskettu C19H14FN04: lie: 339,0908. Saatu: 339,0872.
15 Analyysi yhdisteelle C19H14FN04:
Laskettu: C 67,26, H 4,13, N 4,13 %
Saatu: C 67,08, H 4,45, N 4,04 %
Esimerkki 22 4-bromi-2-kloorianisoli 20 A. Liuos, joka sisälsi 4-bromi-2-kloorifenolia (5,18 g) 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoit-tain sekoitettuun seokseen, joka sisälsi natriumhydridiä (0,72 g) tetrahydrofuraanissa (50 ml). 30 minuutin kuluttua lisättiin jodimetaania (4,26 g) ja seosta sekoitet-25 tiin yön yli huoneen lämpötilassa. Vielä 7,1 g jodimetaania lisättiin, ja seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseos eroteltiin veden ja kloroformin välillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin tuotetta heksaanilla 30 pesun jälkeen valkoisena kiinteänä aineena (5,4 g, 98 % saanto), sp 63 eC.
Analyysi yhdisteelle C7H6BrC10:
Laskettu: C 38,00, H 2,71 %
Saatu: C 38,07, H 2,80 % 35 49 8 3 6 4 3
Etyyli-l-etyyli-7-(3-kloori-4+metoksifenyyli)-6,8-difluori-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaatti B. 300 mg (35,5 % saannolla) valmistettiin esimerkin 2 menetelmällä käyttäen 1,11 g 4-bromi-2-kloorianiso- 5 lia, 5 ml 2M t-butyylilitiumliuosta, 750 mg sinkkiklori-dia ja 720 mg etyyli-7-bromi-6,8-difluori-l-etyyli-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaattia ja 100 mg tetrakis-(trifenyylifosfiini)palladiumia. Saatiin keltaista kiinteää ainetta, sp 280 eC.
10 NMR (CDClj, 250 MHz): 8,45 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H, J=2 Hz ja 9 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,1 (d, 1H, J=9 Hz), 4,4 (2q, 4H), 4,0 (s, 3H), 1,55 (t, 3H, J=6,5 Hz), 1,45 (t, 3H, J=6,5 Hz).
Analyysi yhdisteelle C21H10C1F2NO4.0, 5H20: 15 Laskettu: C 58,00, H 4,41, N 3,25 %
Saatu: C 59,06, H 4,52, N 3,17 % 7-(3-kloori-4-metoksifenyyli)-6,8-difluori-l-etyy-li-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappo C. 250 mg (90 % saannolla) valmistettiin esimerkin 20 13B menetelmällä 300 mg:sta etyyli-l-etyyli-7-(3-kloori4- metoksifenyyli)-6,8-difluori-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaattia. Saatiin valkoista kiinteää ainetta, jonka sp oli >280 °C.
Analyysi yhdisteelle C19H14C1F2N04.1/3H20: 25 Laskettu: C 57,14, H 3,67, N 3,50 %
Saatu: C 57,16, H 3,69, N 3,22 % NMR (DMS0-d6, 250 MHz): 9,05 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H, 9 Hz ja 2Hz), 7,7 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,35 (d, 1H, J=9 Hz), 4,65 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,45 (t, 3H, J=6,5 Hz).
.30 Esimerkki 23 7-(3-kloori-4-hydroksifenyyli)-6,8-difluori-l-etyyli-1,4-dihydroklnol-4-oni-3-karboksyy1ihappo 40 mg (21 % saannolla) valmistettiin esimerkin 14 menetelmällä 200 mg:sta 7-(3-kloori-4-metoksifenyyli)-35 6,8-difluori-l-etyyli-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karbok- so 8 36 4 3 syylihappoa. Keltainen kiinteä aine, sp 235-238 eC.
NMR (DMS0-d6, 250 MHz): 9,05 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H, J-2 Hz ja 9 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,4 (d, 1H, J=9 Hz), 7,15 (d, 1H, J=9 Hz), 4,65 (m, 2H), 1,45 (t, 3H, J=6,5 Hz).
5 MS: Laskettu C18H21C1F2N04: lie: 379,0423. Saatu: 379,0423. Esimerkki 24
Etyyli-6,8-difluori-l-etyyli-7-(2-metoksifenyyli)- 1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaatti A. 504 mg (65 % saannolla) valmistettiin esimerkin 10 2 menetelmällä käyttäen 935 mg 2-bromianisolia, 5 ml 2M t- butyylilitiumia, 818 mg vedetöntä sinkkikloridia, 720 mg etyyli-7-bromi-6,8-dif luori-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karb-oksylaattia ja 248 mg tetrakis(trifenyylifosfiini)-palla-diumia.
15 NMR (CDClj, 250 MHz): 8,4 (s, 1H), 8,0 (dd, 1H, J=2 Hz ja 9 Hz), 7,2 (m, 4H), 4,4 (2q, 4H), 3,8 (s, 3H), 1,5 (t, 3H, 3=6 Hz), 1,4 (t, 3H, 3=6 Hz).
MS: Laskettu C21H19F2N04: lie: 387,1285. Saatu: 387,1306.
6.8- difluori-l-etyyli-7-(2-metoksifenyyli)-l,4-di- 20 hydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappo B. 343 mg (74 % saannolla) valmistettiin esimerkin 1F menetelmällä 500 mg:sta etyyli-6,8-difluori-l-etyyli- 7-(2-metoksifenyyli)-1,4-dihydrokino-4-oni-3-karboksy-laattia valkoisena kiinteänä aineena, so >260 °C.
25 Analyysi yhdisteelle C19H15F2N04.1H20:
Laskettu: C 60,47, H 4,50, N 3,71 %
Saatu: C 60,73, H 4,17, N 3,82 % NMR (DMS0-d6, 250 MHz): 9,05 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H, 3=2 Hz ja 9 Hz), 7,55 (m, 1H), 7,45 (d, 1H, 3=9 Hz), 7,25 (d, 1H, 30 j=9 Hz), 7,15 (m, 1H), 4,65 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 1,45 (t, 3H, J=6,5 Hz).
MS: Laskettu C19H15F2N04:lie: 359,0969. Saatu: 359,0963. Esimerkki 25 6.8- difluori-l-etyyli-7-(2-hydroksifenyyli)-1,4- 35 dihydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappo 135 mg (45 % saannolla) valmistettiin esimerkin 12 si 83 643 menetelmällä 310 mg:sta 6,8-difluori-l-etyyli-7-(2-metok-sifenyyli)-l,4-dihydroksikinol-4-oni-3-karboksyylihappoa. Saatiin kermanväristä kiinteää ainetta, sp >260 eC. Analyysi yhdisteelle C10H13F2NO4.1/4 H20: 5 Laskettu: C 61,80, H 3,71, N 4,00 %
Saatu: C 61,54, H 3,98, N 3,9 % NMR (DMS0-6d, 250 MHz): 10 (br s, 1H), 9,1 (sm 1H), 8,05 (dd, 1H, J-2 Hz ja 9 Hz), 7,35 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 4,65 (m, 2H) (t, 3H, J=6 Hz).
10 MS: Laskettu C18H13F2N04:lie: 345,0199. Saatu: 345,0911. Esimerkki 26 3- bromi-4-fluorianiliini A. 10,68 g (95 % saannolla) valmistettiin esimerkin IB menetelmällä 13 g:sta 3-bromi-4-fluorinitrobent- 15 seenistä. Tuote oli öljyä, joka käytettiin ilman lisäpuh-distusta. NMR (CDC13, 250 MHz): 6,9 (m, 2H), 6,6 (m, 1H).
Etyyli-7-bromi-6-fluori-4-hydroksikinoliini-3-kar-boksyylihappo B. 8,8 g (55 % saannolla) valmistettiin esimerkin 20 1C menetelmällä 10 g:sta 3-bromi-4-fluorianiliinia ja 11,36 g:sta dietyylietoksimetyleeniä. Saatiin valkoinen kiinteä aine, sp >280 eC.
NMR (DMS0-d6/trifluorietikkahappo-d, 250 MHz): 9,35 (s, 1H), 8,6 (h, 1H, J=6 Hz), 8,3 (d, 1H, J*ll Hz), 4,65 (q, 25 2H, J= 6,5 Hz), 1,5 (t, 3H, J=6,5 Hz).
MS: Laskettu C19H9FBrN03:lie: 312,9759. Saatu: 312,9766.
Etyyli-7-bromi-l-etyyli-6-fluori-l,4-dihydrokinol- 4- oni-3-karboksylaatti C. 5,2 g (55 % saannolla) valmistettiin esimerkin 30 ID menetelmällä 8,6 g:sta etyyli-7-bromi-6-fluori-4-hyd- roksikinoliini-3-karboksylaattia. Valkoinen kiinteä aine, sp 140-150 °C.
NMR (CDC13, 250 MHz): 8,45 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J=ll Hz), 7,7 (d, 1H, J=6 Hz), 4,4 (q, 2H, J-6,5 Hz), 4,2 (q, 35 2H, J=6,5 Hz), 1,55 (t, 3H, J=6,5 Hz), 1,4 (t, 3H, J=6,5
Hz).
52 83643 MS: Laskettu C14H13BrFN03:lie: 341,0062. Saatu: 341,0023.
Etyyli-l-etyyli-6-fluorl-7-(4-metoksifenyyli)-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaatti D. 422 mg (64 % saannolla) valmistettiin esimerkin 5 13A menetelmällä 500 mg:sta 4-bromianisolia, 2,67 ml:sta 2M t-butyylilitiumia, 500 mg:sta vedetöntä sinkkiklori-dia, 608 mg:sta etyyli-7-bromi-l-etyyli-6-fluori-l,4-di-hydrokinol-4-oni-3-karboksylaattia ja 300 mg:sta tetra-kis(trifenyylifosfiini)palladiumia. Keltainen kiinteä ai-10 ne, sp 215-218 °C.
NMR (CDC13, 250 MHz): 8,45 (s, 1H), 8,2 (d, 1H, J=ll Hz), 7,55 (dd, 2H, J=9 Hz), 7,45 (d, 1H, J-6 Hz), 7,0 (d, 2H, J-9 Hz), 4,4 (q, 2H, J=6,5 Hz), 4,3 (q, 2H, J=6,5 Hz), 3,9 (s, 3H), 1,6 (t, 3H, J-6,5 Hz), 3,9 (s, 3H), 1,6 (t, 3H, 15 J=6,5 Hz), 1,45 (t, 3H, J=6,5 Hz).
l-etyyli-6-fluori-7-(4-metoksifenyyli )-l, 4-dihyd-rokinol-4-oni-3-karboksyylihappo (Rx = R2 = H; Y = etyyli; R' = 4-metoksi) E. 355 mg (96 % saannolla) valmistettiin esimerkin 20 13B menetelmällä 400 mg:sta etyyli-l-etyyli-6-fluori-7(4- metoksifenyyli)-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaattia. Valkoinen kiinteä aine, sp 279-282 eC.
NMR (DMS0-d6/trifluorietikkahappo-d, 250 MHz): 9,4 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J=ll Hz), 8,3 (d, 1H, J=6 Hz), 7,75 (d, 25 2H, J=9 Hz), 7,2 (d, 2H, J=9 Hz), 5,0 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 1,8 (t, 3H, J=6,5 Hz).
MS: Laskettu C19H16FN04: lie: 341,1064. Saatu: 341,1057.
Analyysi yhdisteelle C19H16FN04:
Laskettu: C 65,14, H 4,86, N 4,00 % 30 Saatu: C 65,19, H 4,74, N 3,91 %
Esimerkki 27 l-etyyli-6-fluori-7-(4-hydroksifenyyli)-l,4-dihyd-rokinol-4-oni-3-karboksyylihappo 276 mg (96 % saannolla) valmistettiin esimerkin 14 35 menetelmällä 300 mg:sta l-etyyli-6-fluori-7-(4-metok-
II
53 8 3 6 4 3 sifenyyli)-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappoa. Keltainen kiinteä aine, sp >280 eC.
NMR (DMS0-d6/trifluorietikkahappo-d, 250 MHz): 9,0 (s, 1H), 8,0 (d, 1H, J=ll Hz), 7,85 (d, 1H, J=6 Hz), 7,3 (d, 5 2H, J=9 Hz), 6,75 (d, 2H, J-9 Hz), 4,55 (m, 2H), 1,4 (t, 3H, J=6 Hz).
MS: Laskettu C18H14FN04: lie: 327,0907. Saatu: 327,0932.
Analyysi yhdisteelle C18H14FN04.1/8H20:
Laskettu: C 65,60, H 4,32, N 4,25 % 10 Saatu: C 65,65, H 4,43, N 4,10 %
Esimerkki 28
Etyyli-l-etyyli-6-f luori-7-fenyyli-l, 4-dihydroki-nol-4-oni-3-karboksylaatti 173 mg (51 % saannolla) valmistettiin esimerkin IE 15 menetelmällä 0,72 ml:sta 1,83M fenyylilitiumia, 300 mg:sta etyyli-7-bromi-6-fluori-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaattia, 192 mg:sta sinkkikloridia ja 104 mg:sta tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia. Tämä näyte oli kaikissa suhteissa identtinen esimerkissä 4E valmistetun 20 kanssa.
MS: Laskettu C20H18FN03: lie: 339,1271. Saatu: 339,1257. Esimerkki 29 (välituote)
Etyyli-7-( 4-t-butyylidimetyylisilyylioksimetyyli-fenyyli)-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydrokinol-4-oni-25 3-karboksylaatti 301 mg (31 % saannolla) valmistettiin esimerkin 2 menetelmällä 1,51 g:sta 4-bromibentsyylidimetyyli-t-bu-tyylisilyylieetteriä, 6,72 ml:sta (2M) t-butyylilitiumia, 8,18 mg:sta sinkkikloridia, 684 mg:sta etyyli-7-bromi-l-30 etyyli-6-f luori-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaattia ja 231 mg:sta tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia. Näyte oli kaikin tavoin identtinen esimerkissä 15B valmistetun kanssa.
NMR (CDClj, 250 MHz): 8,5 (s, 1H), 7,5 (q, 4H), 6,9 (d, 35 1H), 4,8 (s, 2H), 4,4 (q, 2H), 4,3 (q, 2H), 1,58 (t, 3H, 54 83643 J=7 Hz), 1,42 (t, 3H, J-7 Hz), 0,95 (s, 9H), 0,1 (s, 6H). MS: Laskettu C22H34FN04Si:lie: 483,2241. Saatu: 483,2241. Esimerkki 30 (välituote)
Etyyli-7-( 3-t-butyylidlmetyylisilyylioksimetyyll-5 fenyyli)-l-etyyli-6-fluori-l,4-dihydrokinol-4-oni- 3-karboksylaatti 280 mg (58 % saannolla) valmistettiin esimerkin 2 menetelmällä 602 mg:sta 3-bromibentsyylidimetyyli-t-bu-tyylisilyylieetteriä, 1,64 ml:sta (1,28M) t-butyylilitiu-10 mia, 341 mg:sta sinkkikloridia, 342 mgrsta etyyli-7-bro-mi-letyyli-6-fluori-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksy-laattia ja 115 mg:sta tetrakis(trifenyylifosfiini)palla-diumia. Näyte oli kaikin tavoin identtinen esimerkissä 16B valmistetun kanssa.
15 NMR (CDC13, 250 MHz): 8,6 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 7,5 (m, 5H), 4,9 (s, 2H), 4,45 (q, 4H), 1,5 (5 viivan m, 6H), 0,95 (S, 9H), 0,1 (s, 6H).
MS: Laskettu C27H34FN04Si:lie: 483,2241. Saatu: 483,2195. Esimerkki 31 20 Etyyli-7-bromi-6,8-difluori-1-(2-fluorietyyli)- 1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaatti A. Esimerkin ID menetelmän mukaisesti annettiin etyyli-7-bromi-6,8-difluori-4-hydroksikinoliini-3-karbok-sylaatin (5,0 g, 15 mmol), vedettömän kaliumkarbonaatin 25 (4,2 g, 30 mmol), 1-fluori-2-bromietaanin (25 g, 15 ml, 200 mmol) reagoida keskenään dimetyyliformamidissa (50 ml), jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta 2-propa-nolista kiteyttämisen jälkeen (3,2 g, 58 % saanto), sp 185-187 °C; 30 IR (CHC13, cm'1): 1732 (s), 1695 (s), 1461 (s); NMR (CDC13, 250 MHz): 8,39 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H, J=10,4 Hz), 4,95-4,85 (m, 2H), 4,78-4,55 (m, 2H), 4,40 (q, 2H, J-7 Hz), 1,40 (t, 3H, J-7 Hz).
Analyysi yhdisteelle C14H11BrF3N03: 35 Laskettu: C 44,49, H 2,93, N 3,71, Br 21,14, F 15,08 % Saatu: C 44,35, H 2,98, N 3,64, Br 21,50, F 14,65 % li 55 8 3 643
Etyyli-6,8-difluori-7-(4-metoksifenyyli)-1-(2-fluorietyyli ) -1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksy-laatti B. Esimerkin 2 menetelmän mukaisesti annettiin 5 etyyli-7-bromi-6,8-difluori-l-(2-fluorietyyli)-1,4-dihyd- rokinol-4-oni-3-karboksylaatin (1,0 g, 2,7 mmol), 1-bro-mi-4-metoksibentseenin (1,24 g, 0,83 ml, 6,6 mmol) t-bu-tyylilitiumin n-pentaaniliuoksen (1,8M, 7,4 ml, 13,3 mmol), vedettömmän sinkkikloridin (1,1 g, 8,0 mmol) ja 10 tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumin (306 mg) reagoi da, jolloin saatiin epäpuhdasta tuotetta keltaisena kiinteänä aineena. Kromatografroimalla silikageelin läpi etyyliasetaatilla saatiin kiinteää ainetta (507 mg, 47 % saanto); sp 193-195 eC; 15 IR (KBr, cm'1): 1726 (s), 1612 (s), 1575 (m), 1541 (m), 1518 (m); NMR (CDC13, 250 MHz): 8,42 (s, 1H), 8,16 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 7,43 (d, 2H, J-9 Hz), 7,05 (d, 2H, J=9 Hz), 4,954,65 (m, 4H), 4,42 (q, 2H, J=7 Hz), 3,91 (s, 3H), 1,42 (t, 3H, 20 J=7 Hz).
Analyysi yhdisteelle C21HieF3N04. H20:
Laskettu: C 59,57, H 4,76, N 3,31 %
Saatu: C 59,83, H 4,33, N 3,28 % 6,8-difluori-7-(4-metoksifenyyli)-1-(2-fluorietyy-25 li-1,4-dihydroklnol-4-oni-3-karboksyylihappo C. Esimerkin 13B menetelmän mukaisesti etyyli-6,8-dif luori-7-( 4-metoksifenyyli )-1-( 2-f luorietyyli ) -1,4-di-hydrokinol-4-oni-3-karboksylaattia (275 mg, 0,7 mmol) hydrolysoitiin, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta 30 (191 mg, 75 % saanto); sp > 270 °C; IR (KBr, cm'1): 1720 (s), 1621 (s), 1612 (s); NMR (1 % DMSO-d6/CF3C02D, 250 MHz): 8,90 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J*9 Hz), 7,22 (d, 2H, J=10 Hz), 6,80 (d, 2H, J=10 H-z), 4,95 (br d, 2H, J=24 Hz), 4,65 (d, 2H, J=45 Hz), 35 3,57 (s, 3H).
56 83 64 3
Analyysi yhdisteelle C19H14F3N04.0,75H20:
Laskettu: C 58,39, H 3,99, N 3,58 %
Saatu: C 58,12, H 3,75, N 3,38 %
Esimerkki 32 5 6,8-difluori-7-(4-hydroksifenyyli)-1-(2-fluori- etyyli)-l,4-dihydrokinol-5-oni-3-karboksyylihappo Esimerkin 14 mukaisesti annettiin 6,8-difluori-7-(4-metoksifenyyli)-1-(2-fluorietyyli)-l,4-dihydrokinol-5-oni-3-karboksyylihapon (200 mg, 0,53 mmol) ja liuoksen, 10 joka sisälsi booritribromidia metyleeniklorissa (IM, 5,3 ml, 5,3 mmol), reagoida keskenään, jolloin saatiin epäpuhdasta tuotetta keltaisena kiinteänä aineena. Trituroi-malla kiehuvalla vedellä saatiin valkoista kiinteää ainetta (131 mg, 66 % saanto); sp >280 °C; 15 IR (KBr, cm-1): 1724 (s), 1610 (s), 1589 (s), 1567 (m); NMR (1 % DMS0-d6/CFjCOjD, 250 MHz): 9,35 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J=10 Hz), 7,55 (d, 2H, J=9 Hz), 7,20 (d, 2H, J=9 Hz), 5,38 (d, 2H, J=24 Hz), 5,00 (d, 2H, J-45 Hz): MS: Laskettu C18H12F3N04: lie: 363,0719. Saatu: 363,0709.
20 Analyysi yhdisteelle C18H12F3N04.H20:
Laskettu: C 56,70, H 3,70, N 3,67 %
Saatu: C 56,99, H 3,45, N 3,67 %
Esimerkki 33
Etyyli-7-bromi-6,8-difluori-l-metyyli-1,4-dihydro-25 kinol-4-oni-3-karboksylaatti A. Esimerkin ID mukaisesti annettiin etyyli-7-bro-mi-6,8-difluori-4-hydroksikinolinoni-3-karboksylaatin (5,0 g, 15 mmol), vedettömän kaliumkarbonaatin (4,16 g, 30 mmol) ja jodimetaanin (6,4 g, 2,8 ml, 45 mmol) dimetyyli-30 formamidissa (50 ml) reagoida keskenään, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta 2-propanolista uudel-leenkiteyttämisen jälkeen (3,4 g, 66 % saanto); sp 174-175 'C? IR (CHC13, cm'1); 1732 (s), 1693 (s), 1642 (s), 1611 (s); 35 NMR (CDC13, 250 MHz): 8,40 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H, J-10, 4 I; 57 83643
Hz), 4,35 (q, 2H, J-7 Hz), 4,08 (d, 3H, J-8 Hz), 1,58 (t, 3H, J-7 Hz).
Analyysi yhdisteelle C13H10BrF2N03:
Laskettu: C 45,13, H 2,92, N 4,05, Br 23,10, F 10,98 % 5 Saatu: C 45,05, H 2,70, N 4,01, Br 22,83, F 10,52 %
Etyyli-6,8-difluori-7-( 4-metoksifenyyli )-l-metyy-li-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaatti B. Esimerkin 2 mukaisella menetelmällä annettiin etyyli-7-bromi-6,8-difluori-l-metyyli-l,4-dihydrokinol-4- 10 oni-3-karboksylaatin (1,0 g, 2,9 mmol), l-bromi-4-metok-sibentseenin (1,35 g, 0,91 ml, 7,3 mmol), t-butyylilitiu-min pentaaniliuoksen (1,8M, 8,1 ml, 14,6 mmol) ja vedettömän sinkkikloridin (1,31 g, 9,6 mmol) ja tetrakis(tri-fenyylifosfiiniJpalladiumin (306 mg) reagoida keskenään, 15 jolloin saatiin epäpuhdasta tuotetta keltaisena kiinteänä aineena. Kromatografioimalla pylväässä etyyliasetaatilla silikageelin läpi saatiin kiinteää ainetta (624 mg, 57 % saanto); sp 176-178 °C; IR (KBr, cm'1): 1733 (m), 1684 (s), 1639 (s), 1617 (s), 20 1540 (m); NMR (CDC13, 250 MHz): 8,38 (s, 1H), 8,08 (dd, 1H, J=10,4 Hz), 7,42 (d, 2H, J-8 Hz), 7,05 (d, 2H, J=8 Hz), 4,41 (q, 2H, J-7 Hz), 4,12 (d, 3H, J-8 Hz), 3,90 (s, 3H), 1,42 (t, 3H, J=7 HZ); 25 MS (m/e): 373 (kanta), 201 (pohja).
Analyysi yhdisteelle C20H13F2N04.0, 5 H20:
Laskettu: C 62,83, H 4,74, N 3,66 %
Saatu: C 63,22, H 4,77, N 3,42 % 6,8-difluori-7-(4-metoksifenyyli)-1-metyyli-l,4-30 dihydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappo C. Esimerkin 13B mukaisella menetelmällä hydrolysoitiin etyyli-6.8-difluori-7-(4-metoksifenyyli)-l,4-di-hydrokinol-4-oni-3-karboksylaattia (446 mg, 1,2 mmol), jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta (332 mg, 80 % 35 saanto); sp >280 °C; 58 83 64 3 IR (KBr, cm-1): 1718 (s), 1612 (s), 1567 (s), 1539 (s); NMR (CF3C02D), 250 MHz): 9,30 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J-10 Hz), 7,65 (d, 2H, J-10 Hz), 7,22 (d, 2H, J-10 Hz), 4,70 (d, 3H, J-10 Hz), 7,22 (d, 2H, J=10 Hz), 4,70 (d, 3H, 5 J-10 Hz), 3,96 (s, 3H); MS: Laskettu C18H13F2N04: lie: 345,0812. Saatu: 345,0821.
Analyysi yhdisteelle C18H13F2N04:
Laskettu: C 62,61, H 3,79, N 4,06 %
Saatu: C 62,43, H 3,81, N 3,95 % 10 Esimerkki 34 6,8-difluori-7-( 4-hydroksifenyyli )-1-metyyli-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappo Esimerkin 14 menetelmän mukaisesti annettiin 6,8-difluori-7-(4-metoksifenyyli)-l-metyyli-l,4-dihydrokinol-15 4-oni-3-karboksyylihapon (202 mg, 0,6 mmol) ja booritri-bromidin metyleenikloridi-liuoksen (IM, 5,9 ml, 5,9 mmol) reagoida keskenään, jolloin saatiin epäpuhdasta tuotetta keltaisena kiinteänä aineena. Trituroimalla kuumalla vedellä saatiin valkoista kiinteää ainetta (126 mg, 65 % 20 saanto); sp >270 °C; NMR (CF3C02D, 250 MHz): 9,34 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J-10 Hz), 7,58 (d, 2H, J-10 Hz), 7,20 (d, 2H, J=10 Hz), 4,73 (d, 3H, J-10 Hz); MS: Laskettu C1SH11F2N02:lie: (kantapiikki - C02): ; f 25 287,0758. Saatu: 287,0751.
Analyysi yhdisteelle C17HuF2N04.0 , 25H20:
Laskettu: C 60,81, H 3,45, N 4,17 %
Saatu: C 60,46, H 3,33, N 4,05 %
Esimerkki 35 (lähtöaine) 30 Etyyli-7-bromi-6,8-difluori-l-allyyli-l,4-dihydro- kinol-4-oni-3-karboksylaatti
Esimerkin ID menetelmän mukaisesti annettiin etyyli -7 -bromi -6, 8-difluori -4-hydroksikinoliini-3-karboksy-laatin (5,0 g, 15 mmol), vedettömän kaliumkarbonaatin 35 (4,16 g, 30 mmol) ja allyylibromidin (5,4 g, 4 ml, 45
II
59 8 3 6 4 3 mmol) reagoida keskenään dimetyyliformamidissa (50 ml),, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta 2-propanolists uudelleen kiteyttämisen jälkeen (4,2 g, 75 % saanto; sp 141-143 °C; 5 IR (CHC13, cm'1): 1732 (s), 1694 (s), 1642 (s), 1610 (s), 1546 (m); NMR (CDCI3, 250 MHz); 8,40 (s, 1H), 8,12 (dd, 1H, J=10 Hz), 6,15-6,00 (m, 1H), 5,35 (d, 1H, J-10 Hz), 5,18 (d, 1H, J=20 Hz), 5,00-4,86 (m, 2H), 4,40 (g, 2H, J«7 Hz), 10 1,40 (t, 3H, J=7 Hz).
Analyysi yhdisteelle C15H12BrF2N03:
Laskettu: C 48,43, H 3,25, N 3,77, Br 21,48, F 10,21 % Saatu: C 48,13, H 3,28, N 3,66, Br 21,15, F 10,29 %
Esimerkki 36 15 Etyyli-7-bromi-6,8-dif luori-l-propyyli-1,4-dihyd- rokinol-4-oni-3-karboksylaatti A. Esimerkin ID menetelmän mukaisesti annettiin etyyli-6,8-dif luori-4-hydroksikinoliini-3-karboksylaatin (5,0 g, 15 mmol), vedettömän kaliumkarbonaatin (4,16 g, 30 20 mmol) ja 1-bromipropaanin (11 g, 8,2 ml, 90 mmol) reagoida keskenään dimetyyliformamidissa (50 ml), jolloin saatiin, 2-propanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen valkoista kiinteää ainetta (2,7 g, 48 % saanto); sp 139-140 eC; IR (CHCI3, cm'1): 1731 (s), 1692 (s), 1641 (s), 1610 (s); 25 NR (CDCI3, 250 MHz); 8,40 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 4,42 (q, 2H, J=7 Hz), 4,35-4,25 (m, 2H), 1,94 (sekstetti, 2H, J=7 Hz), 1,42 (t, 3H, J=7 Hz).
Analyysi yhdisteelle C15H14BrF2N03:
Laskettu: C 48,17, H 3,77, N 3,75, Br 21,37, F 10,16 % 30 Saatu: C 47,86, H 3,73, N 3,84, Br 21,10, F 10,35 %
Etyyli-6,8-difluori-7-(4-metoksifenyyli)-l-propyy-li-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaatti B. Esimerkin 2 menetelmän mukaisesti annettiin etyyli-7-bromi-6,8-difluori-l-propyyli-l, 4-dihydrokinol- 35 4-oni-3-karboksylaatin (1,0 g, 2,7 mmol), l-bromi-4-me-toksibentseenin (1,26 g, 0,84 ml, 6,75 mmol), vedettömän «o 83643 sinkkikloridin (1,1 g, 8,1 mmol), t-butyylilitiumin pen-taaniliuoksen (1,8 M, 7,5 ml, 13,5 mmol) ja tetrakis(tri-fenyylifosfiiniJpalladiumin (320 mg) reagoida keskenään, jolloin saatiin keltaista kiinteää ainetta. Kromatogra-5 fioimalla etyyliasetaatilla silikageelin läpi saatiin vaaleankeltaista kiinteää ainetta (360 mg, 73 % saanto); sp 126-128 °C; IR (KBr, cm'1): 1734 (s), 1612 (s), 1574 (m); NMR (CDClj, 250 MHz): 8,45 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H, J=10, 3 10 Hz), 7,42 (d, 2H, J=8 Hz), 7,05 (d, 2H, J=8 Hz), 4,44 (q, 2H, 3=7 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,35-3,25 (m, 2H), 2,00-1,85 (m, 2H), 1,45 (t, 3H, 3=7 Hz), 1,00 (t, 3H, 3=7 Hz). Analyysi yhdisteelle: C22H21F2N04.0, 25 H20:
Laskettu: C 65,10, H 5,34, N 3,45 % 15 Saatu: C 65,22, H 5,24, N 3,38 % 6.8- difluori-7-(4-metoksifenyyli )-1-propyyli-l, 4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappo C. Esimerkin 13B menetelmän mukaisesti etyyli-6,8-difluori-7-(4-metoksifenyyli)-1-propyyli-l,4-dihydroki-20 nol-4-oni-3-karboksylaattia (245 mg, 0,6 mmol) hydrolysoitiin, jolloin saatiin valkoista kiinteätä ainetta (154 mg, 68 % saanto); sp 272-274 °C; IR (KBr, cm'1): 1722 (s), 1612 (s); NMR (1 % DMS0-d6/CF3C02D, 250 MHz): 9,34 (s, 1H), 8,30 (d, 25 1H, J=8 Hz), 7,62 (d, 2H, J=8 Hz), 7,22 (d, 2H, J=8 Hz), 5,10-4,88 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,25-2,10 (m, 2H), 1,12 (t, 3H, 3=7 Hz).
MS: Laskettu C20H17F2N04:lle: 373,1126. Saatu: 373,1146.
Analyysi yhdisteelle C20H17F2N04: 30 Laskettu: C 64,34, H 4,59, N 3,75 %
Saatu: C 63,91, H 4,49, N 3,67 %
Esimerkki 37 6.8- difluori-7-(4-hydroksifenyyli)-1-propyyli-l,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappo 35 Esimerkin 14 menetelmän mukaisesti annettiin 6,8- difluori-7-(4-metoksifenyyli)-1-propyyli-l,4-dihydroki- li ei 83643 nol-4-oni-3-karboksyylihapon (103 mg, 0,28 mmol) ja boo-ritribromidin metyleenikloridi-liuoksen (1M, 2,8 ml, 2,8 mmol) reagoida keskenään, jolloin saatiin epäpuhdasta tuotetta keltaisena kiinteänä aineena. Trituroimalla kuu-5 maila vedellä ja suodattamalla saatiin valkoista kiinteää ainetta (98 mg, 98 % saanto); sp 262-264 ®C; IR (KBr, cm'1): 1721 (s), 1614 (m), 1561 (m); NMR (1 % DMS0-d6/CF3C02D, 250 MHz); 9,35 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J=8 Hz), 7,62 (d, 2H, J=8 Hz), 7,20 (d, 2H, J=8 Hz), 10 5,10-4,95 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,60- 1,40 (m, 2H), 1,05 (t, 3H, J=7 Hz).
MS: Laskettu C19H15F2N04:lle: 359,0980. Saatu: 359,0969. Esimerkki 38 6,8-difluori-7-(4-hydroksifenyyli )-l-butyyli-l, 4-15 dihydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappo
Esimerkin 14 menetelmän mukaisesti annettiin 6,8-difluori-7-(4-metoksifenyyli)-l-butyyli-l,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksyylihapon (91 mg, 0,24 mmol) ja booritri-bromidin liuoksen (IM, 2,4 ml, 2,4 mmol) reagoida keske-20 nään, jolloin saatiin epäpuhdasta tuotetta keltaisena kiinteänä aineena. Trituroimalla kuumalla vedellä, suodattamalla ja kuivaamalla vakuumissa saatiin valkoista kiinteää ainetta (40 mg, 45 % saanto); NMR (5 % DMSO-d6/CF3C02D, 250 MHz): 9,46 (s, 1H), 8,35 (d, 25 1H, J=10 Hz), 7,56 (d, 2H, J=10 Hz), 7,20 (d, 2H, J=10 Hz), 5,10-4,95 (m, 1H), 2,25-2,05 (m, 2H), 1,75-1,55 (m, 2H), 1,10 (t, 3H, J=7 Hz); MS: Laskettu C20H17F2N04: lie: 373,1126. Saatu: 373,1082.
Analyysi yhdisteelle C20H17F2N04.0,75 H20: 30 Laskettu: C 62,09, H 4,82, N 3,62 %
Saatu: C 62,15, H 4,82, N 3,85 %
Esimerkki 39
Etyyli-6,8-difluori-7-(4-kloorisulfonyylifenyyli)- 1-etyyli-l,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaatti 35 A. Esimerkin 10A menetelmän mukaisesti annettiin etyyli-6,8-difluori-7-fenyyli-l-etyyli-l,4-dihydrokinol4- 62 83643 oni-3-karboksylaatin (0,55 g, 1,53 mmol) ja kloorisulfo-nihapon (6 ml) reagoida keskenään metyleenikloridissa (10 ml), jolloin saatiin keltaista öljyä (0,7 g), joka käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
5 Etyyli-6,8-difluori-7-(4-aminosulfonyylifenyyli)1- etyyli-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaatti B. Etyyli-6,8-difluori-7-(4-kloorisulfonyylifenyy-li)-l-etyyli-l,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaattia (0,7 g) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (10 ml), 10 ja saatu liuos jäähdytettiin -78 °C:een. Reaktioseokseen lisättiin ammoniakkia (5 ml) sitä samalla sekoittaen. Reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sitä sekoite- ttiin 16 tuntia. Liuotin haihdutettiin vakuumissa ja epäpuhdasta tuotetta trituroitiin vedellä ja eetterillä.
15 Kuivattaessa vakuumissa saatiin vaaleankeltaista kiinteää ainetta (0,6 g, 90 % saanto); sp >250 °C; NMR (3 % DMS0-d6/CF3C02D, 250 MHz): 9,38 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J-8 Hz), 8,20 (d, 2H, J=8 Hz), 7,95-7,85 (m, 2H), 7,72 (d, 2H, J=8 Hz), 5,20-5,05 (m, 2H), 4,75 (q, 4H, J-7 Hz), .20 1,80 (t, 3H, J*7 Hz), 1,55 (t, 3H, J=7 Hz); MS: Laskettu C20H18F205S:lle: 436,0909. Saatu: 436,0912.
6 8-difluori-7-(4-aminosulfonyylifenyyli)-l-etyy-1i-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksyy1ihappo C. Esimerkin 10 menetelmän mukaisesti annettiin 25 etyyli-6.8-difluori-7-( 4-aminosulfonyylifenyyli )-l-etyy- li-1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksylaatin (0,32 g, 0,73 mmol) ja IN natriumhydroksidiliuoksen reagoida keskenään etanolissa (4 ml), jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta (0,25 g, 84 % saannolla); sp >250 °C; 30 NMR (1 % DMS0-d6/CF3C02D, 250 MHz): 9,45 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J=8 Hz), 8,24 (d, 2H, J=8 Hz), 8,00-7,85 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 5,25-5,00 (m, 2H), 1,82 (t, 3H, J=7 Hz). MS: Laskettu C18H14F2N205S:lie: 408,0580. Saatu: 408,0560. Esimerkki 40 35 Lisäksi valmistettiin seuraavat yhdisteet: I! 63 8 3 6-,3
O
F rrr°2Ri R4---I R-, C h 5 2 25
Taulukko I
R^ R2 R4 Sulamispiste (°C) 10 C2H5 F 3-S(0)CH3 165-5 H F 3-S(0)-CH3 277-8 C2H5 F 3-S02H5 215-6 H F 3-S02CH3 242-3 H F 3,5-di-OH >260 15 C2H5 H 3-Cl,4-0CH3 227-9 H H 3-Cl,4-OCH3 >260 H H 3-C1,4-OH >260 (1) NMR (CDCI3, 60 MHz): 8,4 (s, 1H), 8,01 (dd, 1H, J = 2 20 Hz ja 9 Hz), 6,95 (s, 3H), 6,05 (s, 2H), 4,4 (q, 4H), 1,45 (kaksi päällekkäin menevää triplettiä, 6H).
(2) NMR (CDCI3, 60 MHz): 8,4 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 6,6 (s, 1H), 4,4 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 1,45 (m, 6H).
25 (3) NMR (CDCI3, 60 MHz): 8,39 (s, 1H), 8,1 (dd, 1H), 6,58 (s, 3H), 4,4 (q, 4H), 3;9 (s, 6H), 1,5 (m, 6H).
(4) NMR (CDCI3, 250 MHz): 8.55 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 7,5 (m, 4H), 4,45 (q, 2H), 4,3 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,6 (t, 3H), 1,42 (t, 3H).
30
Claims (3)
- 64 8 3 6 4 3 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten l-substituoitu-6-fluori-7-fenyyli-(8-fluori)-l,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappojen ja niiden estereiden sekä kationisuolojen valmistamiseksi, 0 10 ^ | | Δ 1 R,vcVV ?><>1 r2 y R" -U M 15 jossa Rx on vety tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli; R2 on vety tai fluori; Y on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai halogeenialkyy-20 li, allyyli; R’ on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylisulfinyyli, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylisulfonyyli, hydroksi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, 1-3 hiiliatomia sisältävä hydroksialkyyli, amino, 1-3 hiiliatomia sisältävä amino-25 alkyyli, formamido, 2 tai 3 hiiliatomia sisältävä alkano-yyliamino, aminosulfonyyli, nitro, formyyli tai N-(N',N'-dimetyyliformamidino); ja R" on vety, 3-hydroksi tai 3-kloori, tunnettu siitä, että 30 (a) annetaan aryylimetalliyhdisteen, jossa on yllä määritelty ryhmä , paitsi että se ei ole alkanoyyliaminolla substituoitu fenyyli, reagoida seuraa-: 35 van kaavan mukaisen yhdisteen kanssa: I: 65 83643 F C02R R5^V^SvKT
- 5 R 1 R2 Y jossa R on alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia; R2 ja Y ovat yllä määriteltyjä, ja R5 on bromi tai jodi, siirtymämetal-likatalyytin läsnäollessa, tai 10 (b) annetaan seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen: 0 R’ I II I) 15 n' R"—n r2 h 20 jossa Rx, R2, R' ja R" ovat yllä määriteltyjä, paitsi että Rj ei ole vety, reagoida kaavan Y-Hal mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Y on yllä määritelty ja Hai on halogeeni, ja haluttaessa, kun R' on nitro, nitrataan vastaava yhdiste, jossa R' on vety; kun R' on amino, pelkistetään vastaava 25 yhdiste, jossa R' on nitro; kun R' on formamido, annetaan vastaavan yhdisteen, jossa R' on amino, reagoida muurahaishapon tai sen johdannaisen kanssa; kun R' on alkanoyy-liamino, annetaan vastaavan yhdisteen, jossa R' on amino, reagoida alkanoyyliryhmän sisältävän reagenssin kanssa; 30 kun R' on aminosulfonyyli, annetaan vastaavan yhdisteen, jossa R' on kloorisulfonyyli, reagoida aminoryhmän tuovan reagenssin kanssa, jolloin kyseinen yhdiste, jossa R' on kloorisulfonyyli, saadaan antamalla vastaavan yhdisteen, jossa R' on vety, reagoida kloorisulfonihapon kanssa; kun
- 35 R' on hydroksi, annetaan vastaavan yhdisteen, jossa R' 66 83643 on metoksi, reagoida eetterin lohkaisevan reagenssin kanssa; kun R' on hydroksimetyyli, annetaan vastaavan yhdisteen, jossa R' on trialkyylisilyylioksimetyyli, jossa kussakin alkyylissä on 1-4 hiiltä, reagoida eetterin loh-5 kaisevan reagenssin kanssa; kun R' on aminometyyli, hydro-genoidaan vastaava yhdiste, jossa R' on atsidometyyli; kun R' on formyyli, hapetetaan vastaava yhdiste, jossa R' on hydroksimetyyli; kun R' on alkyylisulfinyyli tai alkyyli-sulfonyyli, hapetetaan vastaava yhdiste, jossa R' on al-10 kyy1imerkapto; ja kun Rx on vety, hydrolysoidaan vastaava yhdiste, jossa Rj on alkyyli tai bentsyyli. 67 83643
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US67914684A | 1984-12-06 | 1984-12-06 | |
| US67914684 | 1984-12-06 | ||
| US06/679,150 US4623650A (en) | 1984-12-06 | 1984-12-06 | Antibiotic derivatives of 7-phenyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids |
| US67915084 | 1984-12-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI854829A0 FI854829A0 (fi) | 1985-12-05 |
| FI854829A FI854829A (fi) | 1986-06-07 |
| FI83643B FI83643B (fi) | 1991-04-30 |
| FI83643C true FI83643C (fi) | 1991-08-12 |
Family
ID=27102160
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI854829A FI83643C (fi) | 1984-12-06 | 1985-12-05 | Foerfarande foer framstaellning av dihydrokinolinkarboxylsyror. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0184384B1 (fi) |
| KR (1) | KR880000429B1 (fi) |
| AU (1) | AU562237B2 (fi) |
| CA (1) | CA1262249A (fi) |
| DE (1) | DE3571974D1 (fi) |
| DK (1) | DK562985A (fi) |
| ES (1) | ES8704901A1 (fi) |
| FI (1) | FI83643C (fi) |
| GR (1) | GR852923B (fi) |
| HU (1) | HU195780B (fi) |
| IE (1) | IE58270B1 (fi) |
| PH (1) | PH23499A (fi) |
| PT (1) | PT81614B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1196429B (it) * | 1986-07-01 | 1988-11-16 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Processo per la preparazione di pirido benzotiazine ad attivita' antibatterica e loro sali con acidi solfonici |
| US4929613A (en) * | 1987-08-26 | 1990-05-29 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| NO172846C (no) * | 1987-12-25 | 1993-09-15 | Daiichi Seiyaku Co | Fremgangsmaate for fremstilling av 7,8-dihalogen-3-metyl-2,3-dihydro-2m-benzoksazinderivater og propoksybenzenderivater for utoevelse av fremgangsmaaten. |
| AU2325300A (en) * | 1999-02-05 | 2000-08-25 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Tricyclic quinolonecarboxylic acid derivatives or salts thereof |
| EP1340759A1 (en) * | 2002-02-28 | 2003-09-03 | Sanofi-Synthelabo | 1-[alkyl], 1-[(heteroaryl)alkyl] and 1-[(aryl)alkyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one derivatives |
| JO3002B1 (ar) | 2009-08-28 | 2016-09-05 | Irm Llc | مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين |
| CN118255716A (zh) * | 2022-12-26 | 2024-06-28 | 深圳阿尔法分子科技有限责任公司 | 一种新型具有抗菌和抗癌功能的苯基喹诺酮类化合物及其制备 |
| WO2024138292A1 (zh) * | 2022-12-26 | 2024-07-04 | 深圳阿尔法分子科技有限责任公司 | 一种新型具有抗菌和抗癌功能的苯基喹诺酮类化合物及其制备 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3472859A (en) * | 1966-11-01 | 1969-10-14 | Sterling Drug Inc | 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3 quinoline-carboxylic acids and esters |
| CA1034124A (en) * | 1973-05-11 | 1978-07-04 | Ciba-Geigy Ag | Process for the manufacture of new quinolines |
| DD136742B1 (de) * | 1978-03-02 | 1981-05-27 | Eberhard Schroetter | Verfahren zur herstellung substituierter chinoline |
| JPS5746986A (en) * | 1980-09-02 | 1982-03-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative |
| JPS57145862A (en) * | 1981-03-06 | 1982-09-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Quinolinecarboxylic acid derivative |
-
1985
- 1985-11-28 DE DE8585308651T patent/DE3571974D1/de not_active Expired
- 1985-11-28 EP EP85308651A patent/EP0184384B1/en not_active Expired
- 1985-12-04 CA CA000496861A patent/CA1262249A/en not_active Expired
- 1985-12-04 GR GR852923A patent/GR852923B/el unknown
- 1985-12-05 FI FI854829A patent/FI83643C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-05 IE IE307785A patent/IE58270B1/en unknown
- 1985-12-05 HU HU854664A patent/HU195780B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-05 PH PH33136A patent/PH23499A/en unknown
- 1985-12-05 ES ES549601A patent/ES8704901A1/es not_active Expired
- 1985-12-05 AU AU50792/85A patent/AU562237B2/en not_active Ceased
- 1985-12-05 PT PT81614A patent/PT81614B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-12-05 DK DK562985A patent/DK562985A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-12-06 KR KR1019850009173A patent/KR880000429B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK562985A (da) | 1986-06-07 |
| PH23499A (en) | 1989-08-16 |
| FI854829A (fi) | 1986-06-07 |
| KR880000429B1 (ko) | 1988-03-23 |
| PT81614B (pt) | 1988-04-21 |
| FI83643B (fi) | 1991-04-30 |
| AU5079285A (en) | 1986-06-12 |
| HUT39162A (en) | 1986-08-28 |
| DK562985D0 (da) | 1985-12-05 |
| HU195780B (en) | 1988-07-28 |
| IE853077L (en) | 1986-06-06 |
| ES8704901A1 (es) | 1987-04-16 |
| CA1262249A (en) | 1989-10-10 |
| KR860004857A (ko) | 1986-07-14 |
| GR852923B (fi) | 1986-04-07 |
| AU562237B2 (en) | 1987-06-04 |
| ES549601A0 (es) | 1987-04-16 |
| FI854829A0 (fi) | 1985-12-05 |
| PT81614A (en) | 1986-01-01 |
| EP0184384A1 (en) | 1986-06-11 |
| EP0184384B1 (en) | 1989-08-02 |
| DE3571974D1 (en) | 1989-09-07 |
| IE58270B1 (en) | 1993-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4623650A (en) | Antibiotic derivatives of 7-phenyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids | |
| CN102643267B (zh) | 4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮化合物的制备方法 | |
| DE3856434T2 (de) | Benzoheterocyclische Verbindungen | |
| Cecchetti et al. | Studies on 6-aminoquinolones: synthesis and antibacterial evaluation of 6-amino-8-methylquinolones | |
| SE448542B (sv) | Bensoheterocykliska foreningar, forfarande for deras framstellning och farmaceutisk komposition derav | |
| FI83643C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av dihydrokinolinkarboxylsyror. | |
| HUT77314A (hu) | Kinolon- vagy naftiridon-karbonsav-származékok és sóik, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmény és alkalmazásuk | |
| JP2532192B2 (ja) | １−アミノ−２−フルオロシクロプロパン | |
| JPH07188174A (ja) | アミノキノリン誘導体 | |
| HU195498B (en) | Process for preparing quinoline-carboxylic acid derivatives with antibacterial effect and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0637490B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体 | |
| KR930011036B1 (ko) | 퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법 | |
| Sanchez et al. | New 8-(trifluoromethyl)-substituted quinolones. The benefits of the 8-fluoro group with reduced phototoxic risk | |
| JPH0366301B2 (fi) | ||
| EP0421668B1 (en) | 1,4-Dihydro-4-oxo-3-quinolone derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents | |
| JPH07121931B2 (ja) | ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体 | |
| JP4011819B2 (ja) | インドール誘導体の製造法およびその中間体 | |
| JPH0245469A (ja) | ６―フルオロ―１，４―ジヒドロキノール―４―オン―３―カルボン酸誘導体及びその中間体 | |
| JP4232337B2 (ja) | ２−アミノベンゾフェノン類の製造法 | |
| JPH0753715B2 (ja) | ベンゾヘテロ環化合物 | |
| US5385913A (en) | 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents | |
| KR20240027603A (ko) | 바이사이클릭 피페라진 고리 또는 이의 염을 갖는 벤조옥사졸 유도체의 제조방법 및 이의 원료의 제조방법 | |
| KR960004824B1 (ko) | 신규한 퀴놀론계 화합물 및 그의 제조방법(ii) | |
| JPS6344156B2 (fi) | ||
| JPH0348682A (ja) | ピリドンカルボン酸化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |