HU195780B - Process for production of derivatives of substituated dihydroquinolone carbonic acid - Google Patents
Process for production of derivatives of substituated dihydroquinolone carbonic acid Download PDFInfo
- Publication number
- HU195780B HU195780B HU854664A HU466485A HU195780B HU 195780 B HU195780 B HU 195780B HU 854664 A HU854664 A HU 854664A HU 466485 A HU466485 A HU 466485A HU 195780 B HU195780 B HU 195780B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ethyl
- phenyl
- fluoro
- compound
- dihydroquinol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 134
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- -1 C 1 -C 4 alkyl Chemical group 0.000 claims description 148
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical group [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006699 (C1-C3) hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011135 tin Substances 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-M chlorosulfate Chemical compound [O-]S(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 claims 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 claims 1
- ZBRJXVVKPBZPAN-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);triphenylphosphane;dichloride Chemical group [Cl-].[Cl-].[Ni+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZBRJXVVKPBZPAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 113
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 101
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 100
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 68
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 49
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical group [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 20
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 20
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical group [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 18
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 15
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- IQCPYFIIMNLQNU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-difluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(Br)=C1F IQCPYFIIMNLQNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 4
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Substances OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 4
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3OC2=C1 TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XIWXAORZDXFWAS-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-bromo-6,8-difluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=C(Br)C(F)=CC2=C(O)C(C(=O)OCC)=CN=C21 XIWXAORZDXFWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1Br IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUIPKDFUVKLJTF-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-(3-methylphenyl)benzene Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)F)=C1 BUIPKDFUVKLJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZRWCXBSPNFXAK-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-(4-methylphenyl)benzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1F UZRWCXBSPNFXAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLGDHUAUKNHHIV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitro-2-phenylbenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 BLGDHUAUKNHHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRZTZLCMURHWFY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1Br HRZTZLCMURHWFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJRAPRROUUCCPO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)F)=C1 KJRAPRROUUCCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOWPUNQBGWIERF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 KOWPUNQBGWIERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- GQTUIFCLGQHDPR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-5-nitrophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F GQTUIFCLGQHDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIQNBOUYZLESW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1Cl FPIQNBOUYZLESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100441092 Danio rerio crlf3 gene Proteins 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 2
- LAMDIXRVIXZIRW-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-fluoro-4-oxo-7-phenyl-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=CC2=C(O)C(C(=O)OCC)=CN=C2C=C1C1=CC=CC=C1 LAMDIXRVIXZIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAVKVCAQGDGQCE-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-bromo-6-fluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(Br)C(F)=CC2=C(O)C(C(=O)OCC)=CN=C21 XAVKVCAQGDGQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- QMXOUPNDWAQJBI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[[4-(2-fluoro-5-nitrophenyl)phenyl]methoxy]-dimethylsilane Chemical compound C1=CC(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F QMXOUPNDWAQJBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- FSWNRRSWFBXQCL-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(Br)=C1 FSWNRRSWFBXQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OURCJXVOBHLREF-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)methoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=CC=C(Br)C=C1 OURCJXVOBHLREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FOSGDMCYDGVEDG-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethyl-6,8-difluoro-7-phenylquinolin-4-one Chemical compound FC1=C2N(CC)C(CC)=CC(=O)C2=CC(F)=C1C1=CC=CC=C1 FOSGDMCYDGVEDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDDLMJULQGRLU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound O=C1CC(=O)OCO1 XJDDLMJULQGRLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABWPBRRLMKCLGM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-3-fluoro-6-nitrophenoxy)propan-2-one Chemical compound CC(=O)COC1=C(Br)C(F)=CC=C1[N+]([O-])=O ABWPBRRLMKCLGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Br HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C=C1 YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKUJZHBAHYWIFJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-7-phenylquinolin-4-one Chemical compound C1=C2N(CC)C=CC(=O)C2=CC(F)=C1C1=CC=CC=C1 XKUJZHBAHYWIFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVYJIIRJQDEGBR-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-iodoethane Chemical compound FCCI LVYJIIRJQDEGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAWMTDSAMOCUAR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(Br)=C1 FAWMTDSAMOCUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVUSAMCYDUMVNY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-fluoro-6-nitrophenol Chemical compound OC1=C(Br)C(F)=CC=C1[N+]([O-])=O AVUSAMCYDUMVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJVBJICWGQIMOZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-nitroaniline Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F KJVBJICWGQIMOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PSZAEHPBBUYICS-UHFFFAOYSA-N 2-methylidenepropanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)C(O)=O PSZAEHPBBUYICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNIVKSPSCYJKBL-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound O1NC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 XNIVKSPSCYJKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTCXPFYKVHTDGH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluoro-5-nitrophenyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2C(=CC=C(C=2)[N+]([O-])=O)F)=C1 WTCXPFYKVHTDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISFKYVQKNOICJO-UHFFFAOYSA-N 3-(ethoxymethoxy)-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCOCOC(=O)CC(O)=O ISFKYVQKNOICJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDSGHHUZUUEKED-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]phenyl]-4-fluoroaniline Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=CC=CC(C=2C(=CC=C(N)C=2)F)=C1 FDSGHHUZUUEKED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOLTZCNNKXLYKY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]phenyl]-4-fluoroaniline Chemical compound C1=CC(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1C1=CC(N)=CC=C1F NOLTZCNNKXLYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUDDKKLQNVWKRU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Br)=C1F NUDDKKLQNVWKRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLKZDWAZOKIEEU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluorophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1F SLKZDWAZOKIEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1Cl VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSDFOSUPRZEWQI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-phenylaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 BSDFOSUPRZEWQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGHJSTHVTOSNLM-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-phenylaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 KGHJSTHVTOSNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- FPXKLMKSPFMQIB-UHFFFAOYSA-N 7-(3-chloro-4-methoxyphenyl)-1,2-diethyl-6,8-difluoroquinolin-4-one Chemical compound FC1=C2N(CC)C(CC)=CC(=O)C2=CC(F)=C1C1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 FPXKLMKSPFMQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STCHKPXEQNTRCY-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(aminomethyl)phenyl]-1,2-diethyl-6,8-difluoroquinolin-4-one Chemical compound FC1=C2N(CC)C(CC)=CC(=O)C2=CC(F)=C1C1=CC=C(CN)C=C1 STCHKPXEQNTRCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRNMKFXXUOVGO-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-7-fluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound FC1=CC=C2NC(C)COC2=C1Br GMRNMKFXXUOVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BHYHVCVDTQOCIW-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)O.C(CCC)[Li] Chemical compound C(C)(C)(C)O.C(CCC)[Li] BHYHVCVDTQOCIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTZBWYHTCWCGCB-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CCC1=CC(=CC=C1)Br)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)CCC2=CC(=CC=C2)Br Chemical compound CC(C)(CCC1=CC(=CC=C1)Br)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)CCC2=CC(=CC=C2)Br BTZBWYHTCWCGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100034741 Cyclin-dependent kinase 20 Human genes 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101500014379 Lymnaea stagnalis Ovulation hormone Proteins 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100113485 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) chs-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000408430 Penicula Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKVTWUJHAYVCEB-UHFFFAOYSA-N [4-(2-fluoro-5-nitrophenyl)phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F FKVTWUJHAYVCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUJWQZQKHUJMW-UHFFFAOYSA-N [AlH3].[B] Chemical class [AlH3].[B] FGUJWQZQKHUJMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;potassium Chemical compound [K].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- DKHBUGUUCNZPKN-UHFFFAOYSA-L dichloronickel;ethyl(diphenyl)phosphane Chemical compound Cl[Ni]Cl.C=1C=CC=CC=1P(CC)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1P(CC)C1=CC=CC=C1 DKHBUGUUCNZPKN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZMXXPQJKWUYFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-[4-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]phenyl]-6-fluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound FC=1C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=CC=1C1=CC=C(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C1 VZMXXPQJKWUYFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000008423 fluorobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical class [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- XWENQJQGCHZWER-UHFFFAOYSA-N magnesium;toluene Chemical compound [Mg].CC1=CC=CC=C1 XWENQJQGCHZWER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N methylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(O)=O ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMCCZKHIPVEUEI-UHFFFAOYSA-N n,n-difluoroaniline Chemical class FN(F)C1=CC=CC=C1 IMCCZKHIPVEUEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical class C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QCYXGORGJYUYMT-UHFFFAOYSA-N nickel;triphenylphosphane Chemical compound [Ni].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QCYXGORGJYUYMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- VEDDBHYQWFOITD-UHFFFAOYSA-N para-bromobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(Br)C=C1 VEDDBHYQWFOITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- FJWLWIRHZOHPIY-UHFFFAOYSA-N potassium;hydroiodide Chemical compound [K].I FJWLWIRHZOHPIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány helyettesített dihidrokinolon-karbonsavszármazékok előállításéra alkalmas eljárásra vonatkozik.
A találmány tárgya közelebbről megjelölve eljárás 1-helyettesített 6-fluor-7-aril-(8-fluor)-l,4-dihidro-kinol-4-on-3-karbonsavak, ezek észterei és kationsói előállítására. Ezek a vegyületek bekteriumellenes készítmények hatóanyagai lehelnek.
A nalidixinaavaknak 1963-ban történt bevezetése óta nagy számú szabadalmi leírás és tudományos közlemény jelent meg ezzel analóg vegyöletekre vonatkozóan. E közlemények egyike, a 3 472 859 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, többek között <A) általános képletű vegyületekről tesz említést, amely képletben R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport. E szabadalmi leírás 7. példájában olyan származékról, amelyben R metilcsoport, azt állítják, hogy fungisztatikus haté bú, baktériumellenes hatásról azonban nem beszélnek.
A találmány szerinti eljárással előállítható helyettesített dihidrokinolon-karbonsav-származékok tulajdonképpen az (I) általános képletnek megfelelő l,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsav-ezármazékok. E képletben Rí hidrogénatom vagy 1-4 szénaíomos alkilcsoport,
Y 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos halogén-alkil-csoport,
Ra hidrogén- vagy fluoratom,
R2 és Y együtt egy -CHz-CHa-O- képletű csoportot alkot, és
Ra fenilceoport, amely 1-3 szubsztituenssel lehet helyettesítve, amelyek az 1-3 szénatomos alkilcsoportok, az 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, az 1-4 szénaíomos alkilmerkapto-csoportok, az 1-4 szénátomos alkil-szulfinil-CBoportok, az 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoportok, a fluor- vagy klóratom, a trihalogén-metil-cBoport, a hidroxicsoport, az 1-3 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, az aminocsoport, az 1-4 szénatomoe amino-alkil-csoport, a formamidocsoport, a 2-vagy 3 szénatomoB alkanoil-amino-csoport, a formamidinocSoport, az amino-szulfonil-cBoport, a nitrocsoport, a formilcsoport, az 1-4 szénatomos alkoxi-imino-metil-csoportok, a karboxi- és az azidometil-csoportok, a 3,4-metilén-dioxi-, az Ν,Ν-dimetil-forraamidino-csoport, valamint a 4-13 szénátomos trialkil-ezilil-öxi-metil-c söpörtök.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül előnyösek azok az (I) általános képletnek megfelelő származékok, amelyekben Rs olyan fenilcsoport, amely a 2-es, 3-as vagy 4-es helyzetben monoszubsztituált lehet hidroxi-, hidroxi-metil-, metoxi-, amino-, amino-metil-, karboxi-, formamido-, nitro-, amino-ezulfonil-, metil-Bzulfinil-, metil-szulfonil-, acetamido-, N-(N’,N’-dimelil-fortnamido)- vagy formilcsoporttal. Ezenkívül R3 még helyettesítve lehet a helyettesitetlen helyzetek bármelyikében fluor- vagy klóratomnál, mel.il-, hidroxi-metil-, amino-metil-, hidroxi-, metiltio-, metil-szulfinil-, metil— -szulfonil-, amino-, nitro-, amirio-szulfonil-, vagy formilcsoporttal.
Más előnyös (1) általános képletnek megfelelő vegyületek azok amelyekben l?i hidrogénatom vagy gyógyszerészetileg elfogadható kation és azok, amelyekben Y etilcsoport.
Különösen előnyösek azok a találmány ezerinti eljárással előállítható vegyületek, amelyekben Ra fluoratom, például a
6.8- difluor-7-fenil-l-etil-l ,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsav, a
6.8- difluor-7-(4-hidroxi-fenil)-l-etil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsav, a
6.8- difluor-7-(4-karboxi-fenil)-l-etil-l ,4-dihi drokinol-4-on-3-kar bonsav, a
6.8- difluor-7-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-l-etil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsav, a
6.8- difluor-7-{3-hidroxi-fenil)-l-etil-l ,4-dih: drokinol-4-on-3-karbonsav, a
6.8- difluor-7-(4-amino-metil-fenil)-i-etil-1,4- dihidrokinol-4-on-3-karbonsav, a
6.8- difluor-7-{3-amino-metil-fenil)-l-etil-1,4- dihidro- ki nol-4-on-3- kar bonsav, a
6.8- difluor-7-(4-hidroxi-metil-fenil)-l-e til-l,4-dihidrokinol-4-on-3-kar bonsav, a
6.8- difluoi—7-(3-hidroxi-metil-feni))- 1-etil-l,4-dihid rokinol-4-on-3-kar bonsav, a
6.8- difluor-7-{4-metil-szulfinil-fenil)-l-etil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsav, a
6.8- difluor-7-(4-metoxi-fenil)-l-etil-l ,4-dihid rokinol-4 -on- 3-kar bonsav, a
6.8- difluor-7-(3-metil-szulfonil-fenil)-l-etil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsav, a
6.8- difluor-7-(4-hidroxi-fenil)-l-metil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsav és fi
6.8- difluor-7~(3-hidroxi-metil-4~hidroxi)-l-ttil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsav.
Ugyancsak előnyös származékok azok az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, ame’yekben R2 jelentése hidrogénatom. Ilyen vegyületek a következők:
6-fluor-7-fenil-l-etil-l,4-dihidrokinol-4-on--3-karbonsuv, a
6-fluor-7-(4-amino-fenil)-l-etil-l ,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonuav, a
6-fluor-7-(4-nitro-fenil)-l-etil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsav, a
6-fluoi—7-(4-formamido-fenil)-l-elil-l,4~ -dihidrokinol -4-011-3-karbonsav, a
6-fluor-7-(4-acetamido-fenil)-l-etil-l ,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsuv, a
6-fluor-7-{4-| N-(N’,N’-dimetil-formamidino) l-fenil I- 1 -et.il-1,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsuv, a
6-fluor-7-(4-formil-fenil)-]-etil-l,4-dihid'okinol-4-on-3-karbonsav, a
6-f)uor-7-(4-hidiOxi-nietil-fenil)-]-etjl-1,4-dihidro-k inol-4-on-3-karbonsav, a
6-fiuor-7-(3-hidroxi-melil-feníI)-l-elil-1,4-dihid rokii 11 il-4-on-3-karbonsav, a
6-fluor-7-(4-amino-szulfonil-fenil)-l-etil-l,4-dihidro-kinol-4-on-3-karbonsav ée a
6-fluor-7-(4-hidroxi-fenil)-l-(4-fluor-fenil) -1,4-dihid rokinol-4-on-3- kar bonsav.
Más előnyös találmány szerinti eljárással 5 előállítható vegyületek azok, amelyekben R2 és Y együtt egy -OH-CHa-OCÓa képletű csoportot alkot. Ilyen vegyület például a
9-fluor-10-(4-amino-szulfonil-fenil)-3- 10 -metil-7-oxo-2,3-dihidro-(7H)-pirido-( 1,2,3, -de)-l,4-benzoxazin-6-kar bonsav.
A találmány kiterjed baktériumellenes készítmények előállítására is, amelyek antibakteriálisan elfogadható vivőanyagot is (I) 15 általános képletű hatóanyagot tartalmaznak. Előnyösek azok a készítmények, amelyekben az (1) általános képletű hatóanyagok az előnyős vegyietekként leírt származékok közül kerülnek ki. 20
A „halogén vagy „halogénatom megjelölés bármilyen használatban a leírásban, például az Ra szubsztituens esetében fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot képvisel.
Az (I) általános képletű vegyületeket 25 ügy állíthatjuk elő, hogy valamely átmeneti fémkatalizátor segítségével megfelelő arilfémvegyületet, amely valamely fent megadott R3 csoportot tartalmaz, kapcsolunk a megfelelő (IX) általános képletű 7-Rs-kinolin-éBzterrel, 30 amelyben Rí és Y jelentése az előzőekben megadott, R’ valamely 1-6 szénatomoB alkilceoport és Rs bróm- vagy jódatom.
A kapcsolási reakciót valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerben, példa- 35 ul olyan oldószerben hajtjuk végre amely nem befolyásolja az arilfémvegyület és a (II) általános képletű vegyület kapcsolási reakcióját. A reakcióval szemben közömbös alkalmas oldószerek az éterek, például a dialkil- 40 -éterek, így a dietil-éter és a dipropil-éter, a dimetoxi-etán ée a ciklusos éterek, így a tetrahidrofurán (THF). Kívánt esetben az éterekkel együtt használhatunk segédoldószereket, például a reakcióban résztvevő 45 anyagok oldhatóságénak a fokozására. Megfelelő segédoldószerek például az aliféB és aromás 5-10 szénatomos, szénhidrogének, így a benzol és a toluol. Más megfelelő segédoldószerek a Begédoldószerrel komplexet képező 50 anyagok, így a tetrametil-etiléndiamin (TMEDA) és a hexametil-foszfonsavtriamid (HMPA), amelyek jól ismertek a szakterületen.
Az Ra csoportot tartalmazó arilfémvegyületek ismert módszerekkel előállíthatok. 55 így például megfelelő R3R5 általános képletű halogénedből, amelyben Ra és Ra jelentése az előzőekben megadott, kaphatók közvetlen lítium-halogén cseréléssel, amelyhez n-butil-, szek-butil- vagy terc-butil-lítiumot haezná- 60 lünk, ezt követően pedig a fémet kicseréljük, amelyhez számos sót használhatunk, ahogy E. Negishi leírja az Organometallics in Organic Synthesis, Vol. 1, 104. oldal irodalmi helyen.
A fémcseréhez használt eók cink-, kadmium-, 65 magnézium-, higany-, ón-, ezüst-, réz-, bóréa aluminiumsók közül kerülnek ki, előnyös ezek közül a cinksó. A legáltalánosabban alkalmazott sók a halogenidek, különösen a kloridok, bj-omidok és a jodidok, továbbá a cianidok, igy a réz-cianid. A legelőnyösebb bó a cink-klorid.
BuLil-litiuni-vegyülettel a fenti kezelést általában -78 °C-tól -50 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, megfelelő oldószerben, igy éterekben önmagukban vagy 5-10 szénatomos alifás vagy aromás szénhidrogén oldószerrel alkotóit elegyben végezzük. Megfelelő éterek például a dialkil-éterek, igy a dietil-éter, a ciklusos éterek, igy a THF, és a dimetoxi-elán. Alkalmas szénhidrogén oldószerek például a toluol és a benzol. A butil-litiummal való kezelést legjobban a THF-ben -78 ®C-on végezhetjük.
Az arilfémvegyüleleket közvetlenül is előállíthatjuk a megfelelő aril-halogenidnek és valamely nulla-vegyérték állapotában lévő fémnek a reakciója útján. Ezek a férnek az alkálifémek, igy a lítium-, nátrium- és a káli— jrafém, az aikáliföldfémek, igy a magnézium, ás az átmeneti fémek, így a cink. A reakcióhőmérséklet -100 “C-töl (nagyon aktív fém esetén) 100 “C-ig terjedő hőmérséklettartományban van. Oldószerként ennél a módszernél is étereket önmagukban vagy 5-10 szénatomos szénhidrogénekkel alkotott elegyeik alakjában használunk. Az éternek legalább egy egyenértéknyi mennyiségben kell jelen lennie.
Más változatban az arilférovegyűleteket hidrogén-fém kicseréléssel is előállíthatjuk valamely megfelelő arilvegyület és egy erős bázis, így terc-butoxid-butil-lítium, TMEDA- butil-liliom, vagy lítium- vagy kölium-hexametil-diszilazán között.
Az arilfémvegyületet általában nem különítjük el a (II) általános képletű vegyülettel való kapcsolási reakció előtt.
Az arilfémvegyületnek a kapcsolását a (II) általános képletű 7-halogén-kinolinon-észterrel 0,5-10 mól% átmenetifém-katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. Az átmenetifém-ketalizátor 0 vagy II oxidációs állapotban lehet és egy átmenetifémet tartalmaz, amely a periódusos rendszer Ib-VlIIb és VII] csoportjából kerül ki (Lange's Handbook of Chemistry, 11. kiadás). Alkalmas fémek például a platina, kobalt, vas, cirkónium, inolibdén, ruténium, mangán és a ródium, különösen előnyös a palládium, a platina és a nikkel.
Az átmenetifém kombinálva van valamely kötött atomcsoporttal a katalizátor képzésére. Alkalmas ismeri kötött atomcsoportok a foszfor tartalmú kölötl atomcsoportok, igy a PPha, P(CHa)a, PfCalMa, P-(o-tolil)a, P(o-xilil)a, PhaP(CHa)nPPba, amelyben n értéke 1-4 és Ph=fenilcsopurt, valamint (CHa)aP(C}h)aP(CHa)a, illetve cisz-PhaCH-CIlPha, acetonil-acetonát, 2,2’-bipiridil-piridin és mások, amelyeket Tamao és munkatársai írtak le a Bull, Chem. Soc. Japan, 49(7), 1959 (1976) irodalmi helyen. Más átmenetifém-katalizátorokat írtak le A Sekiya és munkatársai a J. Organometal. Chem., 118, 349 - 354 (1976) folyóiratban éB E. Negishi az Acc. Chem. Rés., 15, 340-348 (1982) irodalmi helyen.
Az előnyös átmenetifém-katalizátorok a (PPhshHilíaL·, (PPha)»Ni, (PPhalaPdHah és a (PPh3)«Pd, amelyekben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és Ph fenilcsoport. A legelőnyösebb katalizátor a tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládium. Olyan vegyületek előállításához, amelyekben Ra és Y egymáshoz kötődik, az előnyős katalizátor a (PPhs)iNiCla.
A kapcsolási reakció hőmérséklete általában szobahőmérséklettől 50 °C-ig terjed.
A (XI) általános képletű vegyületeket a szakterületen ismert és leírt analóg eljárások szerint állítjuk elő.
A két módszer általános reakcióit, amelyek a szakterületen iemert módszerekkel analógok, az A) reakcivázlaton mutatjuk be.
Az A) reakcióvázlat szerint olyan (IV) általános képletű anilint, amelyben Rí és Rs jelentése az előzőekben megadott, egy (V) általános képletű dialkil-alkoxi- inetilén-malonáttal reagáltatunk, amelyben R’ valamely 1-6 szénatomos alkilcsoport. A komponenseket általában oldószer nélkül 100-200 °C előnyösen 150-175 °C hőmérsékleten körülbelül 0,5-24 óra, szokásosan 0,5-2 óra hosszat reagáltatjuk. A keletkező (VI) általános képletű közbenső termékeket kikristályositjuk Bzénhidrogén vagy éter oldószerből, így kőnnyübenzinból vagy dietil-éterból és melegítés közben 150-250 “C-on ciklizáljuk magas forráspontú oldószerekben, így díklór-benzolban, tetralinban, difenil-éterben vagy dietilénglikol-dimetil-éterben, előnyösen Dowtherm A nevű kereekedelmi forgalomban lévő, magas forráspontú oldószerben, amely difenil-éter és dibenzofurán elegye. A reakcióidő körülbelül 0,5 óra és 12 óra közötti.
A keletkezett (VII) általános képletű közbenső termékeket a nitrogénatomon helyettesítjük Y-Hal halogeniddel, amelyben Y jelentése a fenti és Hal halogénatom. Alkalmas halogenidek az etil-jodid és a 2-fluor-l-jódetán.
A (IV) éltalános képletű mono- vagy difluor-anilineket, amelyeket a B) reakcióvázlaton bemutatott reakciósornál is használunk, hagyományos nitrálási és redukálási módszerekkel állíthatjuk elő a megfelelő fluor-benzolokból, amelyek kereskedelmi forgalomban vannak.
A B) reakcióvázlat ezerint valamely (X) általános képletű anilint, amelyben R2, Rs és Y jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik, egy (V) általános képletű dialkil-alkoxi-metilén-malonáttal reagáltatunk, amelyben mindegyik R’ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. A reakciókörülmények megegyeznek az A) reakcióvázlattal kapcsolatban leírt reakciókörülményekkel (IV) általános képletű vegyületeknek (V) általános képletű veg.vűletekké való alakítása során.
A képződött (XI) általános képletű vegyület ciki izé lását melegítés közben savus közegben, így polifoszforsavban, körülbelül 100-250 ’C-on körülbelül 0,5-24 óra hosszút, előnyösen 100-150 °C-on 0,5-2 óra alatt végezzük el. Ezt a folyamatot Albrecht, R. írta le a Prog. Drog Rés., Vol. 21, 35-49 (1977) irodalmi helyen. A keletkező (II) általános képletű észtert szokásosan étkristályosltással vagy kromatográfiásan tisztítjuk.
A (X) áltulános képletű vegyületeket (IV) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő hagyományos módszerekkel. így a B) reakcióvázlat szerint valemely (IV) általános képletű anilint ecetsavanhidriddel reagáltatunk etanolban, körülbelül 25-100 °C hőmérsékleten. A keletkező (Vili) általános képletű vegyületei megfelelő bázissal, igy nátrium-hidriddel reagáltatjuk, és az N-atomon megfelelő halogeniddel, toziláttal vagy meziláttal, amely Y csoportot tartalmaz helyettesítjük. Az acetilc söpör tót a képződő (IX) általános képletű veg’yületról viBszafolyatáe közben vizes közegben, így 6 n hidrogénklorid-oldutban való melegítéssel távolítjuk el, és igy a (X) általános képletű vegyületet kapjuk.
Más változatban (X) általános képletű N-helyettesített anilineket készíthetünk reduktív aminálással megfelelő aldehiddel és alkalmas redukáló szerrel, igy diboránnal, Bzérre felvitt palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénnel, nátrium-bórhidriddel vagy nátrium-cianobór hidriddel.
A (ÍV) általános képleté anilint acilezhetjük megfelelő anhidriddel vagy savkioriddal ss közvetlenül (X) általános képlelü anilinekké redukálhatjuk diboránnal THP-ben.
Azokat a (11) általános képletű közbenső vegyületeket, amelyekben Ib és Y összekapcsolódik és így triciklusos vegyület képződik az (P) reakcióvázlaton bemutatott módszerrel állíthatjuk elő.
Az ezeknél a módszereknél alkalmazott kiindulási vegyületet; a 2,4-difluor-3-bróm-l-nit;O-benzoll 1,3-difluor-2-b rém-benzolból állítjuk elő hagyományos nitrálással.
Az P) reakcióvázlat szerint difluor-3-brém-nitrobenzolt közvetlenül reagáltatunk HO-OHi-C(O)R» általános képletű hidroxi-ketonnul, amelyben Rí jelentése az előzőekben megadott és n értéke a fentiekkel egyez-ik, vagy először kálium-hidroxiddnl DMSO-ban és így (XXX) képleté vegyületet kapunk, amelyet azután X-CH2-C(O)Rí halogén-ketonnal kezelünk, amelyben Rí metilcsoport, míg X halogénatom és így (XXXI) általános képletű közhensö vegyülethez jutunk. A (XXXI) általános képleté vegyületet reduktív módon cikhzéljuk (XXXII) általános képletű benzoxazinrá. A (ΧΧΧΓΙ) általános képletű vegyületet ezt kővetően eloxi-metilén-nialonáltal konden9 záljuk és polifoszforsavban vagy -észterben ciklizáljuk a fent leírt körülmények között, és így a (XXIX) általános képletű tricikluBos vegyületet kapjuk.
Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 alkil-szulfinil- vagy alkil-Bzulfonil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, olyan megfelelő vegyületek hagyományos oxidációjával kaphatunk, amelyekben R3 fenil-merkapto-alkíl-CBoport. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rs hidroxi-fenil-ceoport, úgy állíthatjuk elő, hogy olyan megfelelő vegyületeket, amelyekben Rs metoxi-fenil-csoport, éterlehasitó reagenssel, igy bór-tribromiddal vagy trimetil-szilil-jodiddal reagáltatunk.
Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rs hidroxi-metil-fenil-csoporl hagyományos módon állítunk elő oly módon, hogy a megfelelő vegyületet, amelyben Rs trialkil-szilil-oxi-metil-fenil-CBoport, ahol mindegyik alkilcsoport 1-4 szénatomos, valamely éterlehasitó szerrel reagáltatjuk, ahogy fent leírtuk. Olyan (I) általános képletű vegyűleteket pedig, amelyekben R3 nitro-fenil-csoport, olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületek hagyományos nitrálásával kaphatunk, amelyekben Rs fenilcsoport. Ilyen nitro-fenil-vegyületek redukciója olyan vegyületeket szolgáltat, amelyekben Rs amino-fenil-csoport.
Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rs N,N-dimetil-formamido-fenil-csoport, úgy kapunk, hogy olyan vegyületeket, amelyekben Rs amino-fenil-csoport, hangyasavval vagy hangyasav-származékkal, így például etilformiáttal reagáltatunk. Olyan (I) általános képletű vegyületeket pedig, amelyekben Rs alkanoil-amino-csoport, úgy állítunk elő, hogy olyan megfelelő vegyületeket, amelyekben Rs amino-fenil-csoport, valamely alkanoilcsoportot tartalmazó reagenssel, így savkloriddal vagy savanhidriddel, például ecetsavanhidriddel reagáltatunk.
Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 formamidino-fenil-csoport, úgy kaphatunk, hogy olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rs amino-fenil-csoport, dimetil-formamid-dimetil-acetállal reagáltatunk toluol oldószerben.
Amino-szulfonil-csoporttal helyettesített fenil-vegyületeket úgy állíthatunk elő, hogy olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rs klór-szulfonil-fenil-csoport, aminocsoportot bevivő reagenssel, így ammóniával vagy valamely aminnal reagáltatunk. A klór-ezulfonil-csoportot úgy visszük be, hogy olyan vegyületeket reagáltatunk klór-szulfonsavval, amelyekben R3 fenilcsoport.
Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rs formil-fenil-csoport olyan megfelelő vegyületek oxidáláeával kapunk, amelyekben Rs hidroxi-metil-fenil-csoport. Az oxidálást például oxalil-kloriddal DMSO és trietil-arain elegyében végezhetjük.
Olyan (l) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rs azidometil-fenil-csoport, úgy készítünk, hogy olyan vegyületeket, amelyekben Rs metán-szulfonil-hidroxi-metil-fenil-csoporl mezilezünk, majd valamely aziddal, így nátrium-aziddal reagáltatunk.
Olyan (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben Ki hidrogénatom olyan megfelelő észterek savas vagy bázikus hidrolizálása útján kaphatunk, amelyekben Rí alkil-,vagy benzilcsoport, vagy olyan megfelelő vegyületek hidrogenolízisével állíthatunk eló, amelyekben Rí benzilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek baktériumellenes tulajdonságokkal rendelkeznek különösen akkor, ha sav, kationsó vagy savBŐdiciós só alakjában fordulnak elő.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható kationsóit hagyományos módszerekkel állíthatjuk elő. A sókat például úgy képezhetjük, hogy olyan (I) általános képletű vegyületeket, amely ékben Rí hidrogénatom, a kívánt gyógyszerészetileg elfogadható kation vizes oldalával kezeljük és a keletkező oldatot szárazra pároljuk, előnyösen csökkentett nyomóson. Alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható kationeók erre a célra, az alkólifémsók, igy a kálium-, nátrium- és a lítiuniBÓk, az alkálifőldfémsók, így a kalcium- és magnéziumsók, valamint az ammóniumsók vagy a szerves aminsók, így a kolin- vagy a dietanol-aininsók.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek beadhatók ugyan önmagukban, sítalában azonban valamely gyógyszerészetiltg elfogadható vivőanyaggal elegyítve kerülnek beadásra. A használható gyógyszerészeti vivőanyagok a beadás módjától gyógyszerészeti gyakorlattól függően változhatnak. Az (1) általános képletű hatóanyagok beadhatók orálisan tabletták alakjában, amelyek töltőanyagokat, igy keményítőt vagy laktózt tartalmaznak, de kapszulák formájában is egymagukban vagy töltőanyagokkal együtt. Használhatók továbbá elixírek vagy szuszpenziók alakjában, amelyek illatosító vagy színező anyagokat tartalmaznak. Állatok esetében a hatóanyagot előnyösen állati takarmányba keverve vagy ivóvízben oldva alkalmazzuk 10-1000 ppm, előnyösen 10-300 ppm koncentrációban. A hatóanyagokat beadhatjuk piareriterálisan is, például intraniuszkuláripan, intravénásán vagy szubkután. Parenterális beadásra ezeket legkedvezőbben steril, vizes oldatok formájában használjuk, amelyek oldott anyagokat, például elegendő sót vagy glükózt tartalmaznak annak érdekében, hogy az oldatokat izotóniássá tegyék. Általában az (I) általános képletű vegyületeket gyógyszerészetileg elfogadható folyadékban, igy vízben oldjuk, amelyek tartalmazhatnak puffernnyagokat, tartósító anyagokat, az oldatot izotóniássá tevő anyagokat, például izotóniás konyhasót vagy más a szakterületen erre a
-511 célra alkalmazott anyagokat. Az ily módon előállított oldatot felhasználhatjuk közvetlen parenterális injekcióként vagy beadhatjuk oldatként, például intravénásán, igy lassan adagolva, infúzió útján.
A találmány kiterjed olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként (I) általános képletnek megfelelő vegyületet tartalmaznak. Az előállítás sorén a hatóanyag hatásos mennyiségét kombináljuk gyógyszerészetileg elfogadható hígílószerrel vagy vivőanyaggal.
A találmány szerinti eljárással előállítható anyagokat beadhatjuk a baktériummal fertőzött humán betegeknek mind orális, mind parenterális úton. Orális beadás esetén a napi adag körülbelül 0,1-500 mg/kg, előnyösen 0,5-200 mg/kg testsúly. Parenterális beadásnál a dózisszint naponként körülbelül 50-500 mg/kg testsúly egyetlen adagban vagy 3 adagra elosztva. Változtatások szükség esetén lehetségesek a testsúlytól és a beteg állapotától függően, valamint a beadás módja szerint, ahogy a szakterületen ismert.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek baktériumellenes hatását Steer ismétlési módszerével határozzuk meg in vitro. Ezt a bakterélis vizsgálati módszert E. Steer és munkatársai írták le az Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959) irodalmi helyen.
A találmány szerinti eljárást részleteiben a következő példákon is bemutatjuk.
1. példa
3-Bróm-2,4-difluor-nitro-benzol
A. 10 ml tömény HNO3 és 10 ml tömény H2SO4 elegyét hűtés és keverés közben ceeppenként hozzáadjuk 30 g 2,6-difluor-brómbenzol 50 ml tömény kénsavval készített oldatához. A hozzáadás sebességét úgy szabályozzuk, hogy bz elegy hőmérséklete ne emelkedjék 55 C fölé. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat. Ezután az elegyet jégre öntjük és a keletkező szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, majd vízzel moseuk és szárítjuk. Ily módon 31,2 g halványsárga szilárd anyagot kapunk. Op. 50-51,5 C. Kitermelés 84%.
Analízis CíHsBrFíNOj képletre számított: C 30,28; H 0,65; Br 33,57;
F 15,96; N 5,89% talált: C 30,34; H 0,98; Br 33,81;
F 16,04; N 5,81%
3-Amino-2,6-difluor-bróm-benzol
B. 31,2 g 3-bróm-2,4-difluor-nitro-benzcl, 150 ml tömény HCl és 150 g sztanno-klorid-dihidrát elegyét 60 *C-ra előmelegített olaj12 fürdőre tesszük. Ezután kis mennyiségű dietil-étert adunk az elegyhez az oldódás elősegítésére, Az egészet 60 C-on melegítjük 30 percig, majd lehűtjük és utána 1500 ml jeges vízbe öntjük. Az oldatot 13-as ptl-ra lúgosítjuk 30%-os vizes nátriuiii-hidroxid-oldattal és közben a hőmérsékletet 25 C alatt tartjuk külső hűtéssel. Az elegyet háromszor extraháijuk kloroformmal és az egyesített szerves kivonatokat vizzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bépároljuk, igy 24,7 g fehér színű szilárd anyagot kapunk. Op. 77-78 C.
Kitermelés 90,5%.
Etil- 7- b r óin-6,8- dif luor-4- hid roxi-kinojin-3-karboxilót
C. 26 g 3-amino-2,6-difluor-bróni-benzol és 27 g dietil-etoxi-metilén-malonát elegyét keverés közben 150 C-on melegítjük 1 óra hosszat. Lehűlés után 100 ml Dowtherm „A”-t (kereskedelmi termék, magas forráspontéi, közömbös oldószerelegy, amely difenil-éterhől és dibenzofuránból áll) adunk az elegyhez és az egészet nitrogéngáz légkörben melegítjük 260 °C-on 1,5 óra hosszat. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük és 200 ml hexánt adunk hozzá. A keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük, hexánnal mossuk és szárítjuk. Ily módon 32,32 g krém színű szilárd anyagot kapunk. Op. 285 “C.
Kitermelés 78%.
Etil-7-bróm-6,8-difluor-l-etil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát
D. 32 g etil-7-bróm-6,8-difluor-4-hidroxi-kinoliri-3-karboxilát, 45,1 g jódetán és 50 g vízmentes kálium-karbonét elegyét 450 ml Ν,Ν-ilimetil-formainidban keverés közben melegítjük 9(1 “C-on 2 óra hosszat. Az elegyet ezután lehűtjük, vízbe öntjük és a keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd szárijuk. Ezt a nyers terméket sziliéium-dioxid-oszlopon tisztítjuk és az eluélést 60:40 arányú elil-aceíát/hexán eleggyel végezzük. A terméket fehér színű kristályok alakjában különítjük el 29,84 g mennyiségben. Op. 153-155 C.
Kitermelés 86%.
Analízis Ci»HuBrF2N03 képletre számított: C 46,66; 11 3,33; N 3,88% talált: C 46,38; H 3,37; N 3,87%
Etil-6,8-difluor-· 1-etil-7-fenil-1,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát (Rj=etil, R2=F, Raxfenil, Y=etil)
E. 1 ml 2,7 mólos 60:30 arányú cikloheχάη/diotil-éter eleggyel készített fenil-lítiuin-oldatot 10 ml száraz tetrahidrofuránnal hí-613 gítunk. Az elegyet nitrogéngáz légkörben szobahőmérsékleten keverjük és hozzáadjuk 409 mg vítmenlee cink-klorid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezt követően 20 perc múlva 360 mg etil-7-bróm-6,8-difluor-l-etil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és 124 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot adunk az elegyhez. A keletkező elegyet 40-45 °C-on melegítjük 18 óra hosszat. Az elegyet ezután lehűtjük és 200 ml vízbe öntjük, majd az egészet 20 percig keverjük ée kloroformmal háromszor extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel moesuk, szárítjuk és bepároljuk. A keletkező száraz nyers termeket szilíciumdioxid-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. Elkülönítés után 251 mg tiszta, szilárd terméket kapunk.
Kitermelés 70%.
NMR (CDCb, 60MHz): 8,4 (b, IH), 8,1 (dd, IH, J=9Hz ée 2Hz), 7,5 (s, 5H), 4,4 (m, 4H),
1,5 (t, 3H, J=6,5Hz) 1,4 (t, 3H, 6,5Hz).
Ma: CioHnFjNOj képletre számított: 357,1178;
talált: 357,1164.
6,8-Difluor-l-etil-7-fenil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-kar bonsav (Ri=H; Ra=F; R3=fenil; Y=etil)
F. 186 mg etil-6,8-difluor-l-etil-7-fenil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-kar boxilátot felold unk 10 ml 1:4 arányú hidrogénklorid/ecetsav elegyben és az oldatot 3,5 óra hosszat viszszafolyatás közben melegítjük. Az elegyet ezután lehűtjük és a keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 114 mg szilárd terméket kapunk.
Op.>260 “C.
Kitermelés 66%.
NMR (DMSO-ds, 250MHz): 8,75 (s, IH), 7,9 (dd, IH, J=9Hz és 2Hz), 7,35 (s, 5H), 4,5 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J= 6,5Hz).
Ms: CiíHnFíNCh képletre számított: 329,0864;
talált: 329,0860.
Analízis Ci»Hj3FjNOí.2/3HíO képletre számított: C 63,34; H 4,00; N 4,10% talált: C 63,08; H 4,02; N 4,14%
2. példa
Etil-6,8-difluor- l-etil-7 - (4-metiltio-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát (Ri=etil; Rj=F; R3=4-metiltio-fenil; Y=etil)
12,5 ml 2 mólos penlónos terc-butil-lítium-oldatot keverés közben, nitrogéngáz légkörben -78 “C-on cseppenként hozzáadunk 2,53 g 4-bróra-tioanizol 35 ml száraz tetrahidrofurénnal készített oldatéhoz. Az elegy keverését 1 óra hosszat folytatjuk -78 “C-on, majd hozzáadjuk 1,7 g vízmentes cink-klorid 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és az elegyet további 15 petrcig keverjük -78 “C-on. A keletkező oldathoz hozzáadunk 620 mg pulládÍum-tetrakisz(trifenil-foszfinj-t és hozzákeverjük 1,8 g etil-7-bröni-6,8-difluor-l-etil-l ,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A hozzáadás befejezése . után az elegyet további 15 percig keverjük 78 “C-on és utána lassú ütemben szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni A reakcióelegyhez további 24 óra múlva hozzáadunk 5 ml 5%-ob vizes ammónium-klorid-oldatot és 5 ml 1 mólos hidrogén-klorid-oldatot. Az elegyet 10 percig keverjük és utána 200 ml vízbe öntjük és háromszor 50 ml kloroformnál extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat egyszer vizzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így sárga színű szilárd nyers terméket kapunk. Ezt a terméket szilícium- dioxid-oszlopon tisztítjuk és etil-acetáttal
| eluáijuk, amelyből 1,7 g kivánt termékei kü- | |||
| lőnilünk | el. | ||
| Kitermelés 55%. | |||
| NMR | (CDCb, 60MHz): 8,35 (s, IH), | 8,05 | |
| (dd, IH, | 3=9Hz és | 2Hz), 7,35 (m, 4H), | 4,35 |
| Í2q, 4H, | 3=6,5Hz), | 2,6 (s, 3H), 1,5 (t, | 3H, |
| J=6,5Hz), | 1,4 (t, 3H, | J=6,5Hz). | |
| Ms: | C21H15R2NO3 | képletre |
Számított: 403,1054;
talált 403,1031.
3. példa
Etil—6,8-difluor-l-etil-7-(4-nietil-szulfinil-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát (Ri=etil; R2=F; R3=4-metil-szulfinil-fenil;
Y=etil)
A. 101 mg 85%-os m-klór-perbenzoesav 3 ml diklór—metánnal készített oldatét keverés közben cseppenként hozzáadjuk 201 mg etil-6,8-difluor-l-etil-7-(4-metiltio-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát diklór-meténos oldatához szobahőmérsékleten. Az elegyet
1,5 óra múlva kétszer mossuk 10-10 ml 5%-os vizes nátiiuiii-hidrogén-karbonét-oldattal, a szerves fázist szárítjuk ée bepároljuk, igy nyere termékként olajat kapunk. Az olajat Bzilikagél-oszlopon tisztítjuk és az eluálást etil-acetáttal végezzük, majd utána lépcsőzetes eluálásl alkalmazunk etil-acetát/metanol eleggyel. Ily módon 90 mg kemény üvegszerő terméket kupunk.
Kitermelés 43%.
NMR (CDCb, GOMIlz): 8.4 (s, 111), 8,1 (dd, IH, J=91Iz és 2Hz) 7,7 (ni, 411), 4,4 (2<j, 411, 3=6,511/), 2,8 (s, 3H), 1,5 (t, 311, ,1=6,5)12.), 1,4 (t 311, 3=6,5Hz).
-715
6,8-Difluor-l-etil-7-(4-melil-szulfinil-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsav (Ri=H; Rj=F; R3=4-melil-8zulfinil-fenil; Y=etil)
B. Az 1F) példa szerint járunk el és 90 mg etil-6,8-difluor-l-etil-7-(4-metil-szulfinil-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilátból 60 mg terméket kapunk.
Kitermelés 72%.
A termék fehér Bzinű szilárd anyag és 260 °C-on olvad.
NMR (DMSO-de), 250MHz: 9,07 (s, IH), 8,1 (dd, IH, J=9Hz és 2Hz), 7,87 (m, 4H), 4,65 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 1,5 (t, 3H, J=6Hz).
Ma: CieHisFaNOiS képletre számított: 391,0690;
talált: 391,0621.
Analizia Ci«HibFjNO«S képletre számított: C 58,31; H 3,83; N 3,58% talált: C 57,89; H 4,15; N 3,36%.
4. példa
4-Fluor-3-fenil-nitro-benzol
A. 30 g 2-fluor-5-nitro-anilint 45 perc leforgása alatt adagonként hozzáadunk 60 ml izoamil-nitrit 225 ml benzollal készített oldatához visszafolyatás közben melegítve. A reakcióelegyet még 30 percig melegítjük viszszafolyatás közben, utána lehűtjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot sokszor trituréljuk meleg petroléterben és a kivonatokat egyesítjük, majd bepároljuk. Termékként vörös színű olajat kapunk 19,9 g mennyiségben.
Kitermelés 49%.
Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.
NMR (CDCh, 60MHz): 8,0-8,4 (m, 3H),
7,1-7,6 (m, 5H).
4-Fluor-3-fenil-anilin
B. 18,5 g 4-fluor-3-fenil-nitro-benzol,
76,7 g sztanno-klorid-dihidrát és 150 ml tömény hidrogén-klorid-oldat elegyét keverés és visszafolyatás közben melegítjük. Lehűlés után a keletkező csapadékot vízben oldjuk és az elegyet meglúgosítjuk nátrium-karbonáttal. Az elegyet ötezör extraháljuk kloroformmal, az egyesített szerves kivonatokat szárítjuk ób bepároljuk, így halványbarna olajat kapunk 10,9 g mennyiségben, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. Kitermelés 68%.
NMR (QDCls, 60MHz): 7,15 (m, 5H), 7,1-6,1 <m, 311), 3,3 (br, s, 2H).
Dietil-4-fluor-3-fenil-anilin-metilón-malonát
C. 10,9 g 4-fhior-3-fenil-anilin és 12,54 g dietíl-eloxi-metilén-malonót elegyét 150 °C-on melegítjük 15 percig. Az elegyet ezután lehűtjük és petroléterrel trituráljuk, így 16,73 g szilárd terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. Kitermelés 8(1%.
NMR (CDCh, 60 MHz): 8,3 (d, ÍII,
J = l'!Hz), 7,5-6,9 (in, 811), 4,2 (m, 4H), 1,4 (ni, 6H).
Etil-6-fluor-7-fenil-kinolin-4-ol-3-karboxilót
D. 16,73 g dietil-4-fluor-3-fenil-anilino-metilén-malonót 100 ml Dowtherm „A”-vul készített oldatát keverés közben 250 °C-on melegítjük 2,5 óra hosszat. Az elegyel ezután lehűtjük és a keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük, petroléterrel mossuk és szárítjuk, igy 12,37 g terméket kapunk. Op. 270 °C felett van.
Kitermelés 85%.
NMR (trifluor-ecetsav-d, 60 MHz); 9,3 (s, IH), 8,2 <m, 2H), 7,5 (m, 5H), 4,7 (q, 2H,
J=6,5Hz), 1,5 (t, 3H, J=6,5 Hz).
Etil-1 -etil-6-fluor-7-fenil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilst (Rj=etil; Ra=H; Ra=fenil; Y=etil)
E. 12,4 g etil-6-fluor-7-fenil-kinolin-4-ol-3-ka-boxilát, 11 g vízmentes kálium-karbonát és (8,7 g jódetán elegyét 100 ml Ν,Ν-dimetil-formainidban melegítjük 4 óra hosszat 80 •'C-on. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, etil-acetátba öntjük és az elegyet néhányszor vízzel exlraháijuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, igy szilárd terméket kapunk, amelyet dietil-éterrel jól átmosunk és szárítunk. Ily módon 9,16 g fehér színű szilárd terméket kapunk.
Op. 180-182 °C.
Kitermelés 68%.
NMR (CDCh, 60MHz): 8,4 (s, IH), 8,05 (d, IH, J-10 Hz), 7,5 (m, 6H); 4,3 (q, 211, J=6,5 Hz), 4,25 (q, 211, J=6,5 Hz), 1,55 (t, 311, J=6,5 Hz), 1,35 (t, 3H, J=6,5Hz).
l-etil-6-fluor-7-fenil-l,4-dihidrokínol-4-ori-3-karbonsav (Rj=R2=H; Rs=fenil; Y=etíl)
F. 0,44 g etil-l-etil-6-fluor-7-fenil-l,4-dihidrokinoi-4-on-3-karboxilát és 10 ml 1 mólos nátrium- hidroxid-oldal elegyét 90 “C-on keverjük J óra hosszat. Az elegyet lehűtjük és 20 ul vízbe öntjük. A pH-t 7-re állítjuk be 1 mólos hidrogén-klorid-oldattal és a keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, mujd éterrel öblítjük és szárítjuk,
-817 így 0,26 g fehér színű szilárd anyagot kapunk.
Op. 253-256 ’C.
Kitermelés 65%.
NMR (trifluor-ecetsav-d, 60MHz): 9,4 (a, 1H), 8,3 (m, 2H), 7,6 (m, 5H), 4,9 (q, 2H, J=6,5 Hz), 1,8 (t, 3H, J=6,5Hz).
Analízis Ci»HhPNO3.1,5HjO képletre számított: C 63,90; H 5,02; N 4,14%, talált: C 63,52; H 4,66; N 3,92%.
5. példa
Etil-l-etil-6-fluor-7-(4-nitro-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát (Ri=etil; R2=H; R3=4-nitro-fenil; Y-etil)
A. Etil-l-etil-6-fluor-7-fenil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát 4 g mennyiségét keverés közben adagonként hozzáadjuk 12 ml tömény kénsav ée 12 ml tömény salétromsav elegyéhez 0 ’C-on. Az elegyet 1 óra hosezat 0 ’C-on tartjuk utána jégre öntjük és a keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk' és utána meleg etil-acetátból átkrietályoeítjuk, igy 2,88 g szilárd anyagot kapunk.
Op. 210-212 ’C.
Kitermelés 68%.
NMR (trifluor-ecetsav-d, 250MHz): 9,5 (s, 1H), 8,5 (m, 4H), 8,0 (m, 2H), 5,05 (q, 2H, J=6,5Hz), 4,75 (q, 2H, J=6,5Hz), 1,85 (t, 3H, J=6,5Hz), 1,5 (t, 3H, J=6,5Hz).
Ms: 384 (alap), 312 (bázis csúcb).
l-Etil-6-fluor-7-(4-nitro-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3- kar borisav [Ri=H; Rí, Ra és Y jelentése az 5A) példánál megadott]
B. 0,65 g etil-l-etil-6-fluor-7-(4-nitro-fenil) -1,4-dihidrokinol-4-on-3-kar boxilát és 15 ml 1 mólos nátrium-hídroxíd-oldat elegyét keverés közben 90 ’C-on melegítjük 30 percig. Az elegyet lehűtjük és utána 40 ml vízbe öntjük. Az elegy pH-ját 7-re állítjuk 1 mólos hidrogén-klorid-oldattal és a keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A szilárd anyagot vízzel, éterrel és etil-acetáttal mossuk, majd meleg dimetil-formamid bői átkristályositjuk, így 0,29 g fehér ezínű szilárd anyagot kapunk.
Op.>270 ’C.
Kitermelés 48%.
NMR (trifluor-ecetsav-d, 60MHz): 9,5 (s, 1H), 8,5-7,7 (m, 6H), 5,1 (q, 2H), 1,85 (t, 3H).
6. példa
Etil-l-et.il-6-fluoi—7-(4-amino-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát (Ri=Y=etil; R2=H; R3=amino-fenil)
A. 1,7 g eliI-6-fluor-7-(4-nitro-fenil)-] ,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát, 12,75 g sztanno-klnrid-dihidrát és 13 ml tömény hidrogén-klorid-oldat elegyét 0 ’C-on 15 percig, majd szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Az elegyet lehűtjük és a keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vizben oldjuk és az oldat pH-ját 9-re állítjuk be szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal. Az oldatot néhányszor etil-acetáttal extraháljuk, majd egyszer kloroformmal is extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük, így 1,25 g szilárd anyagot kapunk, amely fehér színű.
Op. 248-250 ’C.
Kitermelés 78%.
NMR (DMSO-de, 250MHz): 8,7 (s, 1H), 7,9 (d, 1H, J=li,5Hz), 7,75 (d, 1H J=g Hz), 7,4 (dd, 2H, J=9Hz), 6,7 (d, 2H, J=9Hz), 4,5 (q, 2H, J=6,5Hz), 4,25 (q, 2H, J=6,5Hz), 1,45 (t, 3H, J=6,5Hz), 1,3 (t, 3H, J=6,5Hz).
l-Etil-6-fluor-7-(4-amino-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsav (Rj=R2=H; R3=4-amino-fenil; Y=etil)
B. 0,8 g etil-l-etil-6-fluor-7-(4-amino-fenil)- 1,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát és 16 ml 2 mólos hidrogén-klorid-oldat elegyét visszafolyatás közben melegítjük 6 óra hoszszat. Az elegyet lehűtjük és a keletkező csapadékot vízzel mossuk, szárítjuk, így 0,59 g sárga színű szilárd terméket kapunk.
Op. 270-272 ’C.
Kitermelés 78%.
NMR (trifluor-ecetsav-d, 250MHz): 9,55 (s, 1H), 8,6 (d, 1H, .1=8,5 Hz), 8,45 (d, 1H, J=6Hz), 8,0 (d, 2H, J=9,5Hz), 7,85 (d, 2H, J=9,5Hz), 5,1 <m, 2H), 1,9 (t, 3H).
MS: 326 (alap), 282 (bázis csúcs).
Analízis CibHi5l?N2O2.2,51120 képletre számított: C 58,22; 11 5,39; N 7,54% talált; C 58,25; H 4,73; N 7,44%
7. példa l-Etil-6-fluor-7-(4-formiamido-fenil)-l ,4-dihidrokinol-4-on-3-kar bonsav (R i = ΙΪ2= II; R3=4-formamido-fenil; Y=etil)
100 ing l-etil-6-fluor-7-(4-ainino-fenil)-l,4-dibidrokiiiol-4-on-3-kurbonsuvat 1 ml
-919 hangyasavban visszafolyatás közben melegítünk 5 óra hosszat. Az elegyet lehűtjük és az oldószert vákuumban leporoljuk. A szilárd maradékot vízzel és dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk, Így 86 mg halványsárga szilárd anyagot kapunk termékként.
Op.>270 ’C.
Kitermelés 79%.
NMR DMSO-dí (trifluor-ecetsav-d, 250MHz): 9,4 (s, IH), 8,5 (s, 0,5H), 8,4 (d, IH,
J=9Hz), 8,3 <d, IH, J=6Hz), 8,2 (s, 0,5H), 7,9 (d, 2H, J=8Hz), 7,8 (d, 2H, J=8Hz), 5,0 (q, 2H, J=6,5Hz), 1,75 (t, 3H, J=6,5 Hz).
Analízis Ci»HjePNjOt.l,5HjO számított: C 59,84; H 4,72, N 7,35% talált: C 60,24; H 4,31; N 7,08%
8. példa l-Etil-6-fluor-7-(4-acetamido-fenil)-l,4-hidrokÍnol-4-on-3-kBrboneav (Ri=R2=H; Rs— 4-acetamido-fenil; Y=etil) mg l-etil-6-fluor-7-(4-amino-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-kar bonsavat hozzáadjuk 1 ml ecetsav és 0,5 ml ecetsavanhidrid elegyéhez és az egészet Bzobahőmérsékleten keverjük 1,5 óra hosszat. A keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel és éterrel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 35 mg fenér színű szilárd anyagot kapunk termékként.
Op.>250 ’C.
Kitermelés €2%.
NMR (trifluor-eceteav-d-250 MHz): 9,5 (s, IH), 8,55 (d, IH, J=9Hz), 8,4 (d, IH,
J=6Hz), 7,85 (d, 2H, J=6Hz) 7,75 (d, 2H,
J=gHz), 5,05 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,85 (t, 3H, J=6Hz).
9. példa l-Etíl-6-fluor-7-f4-(N’,N'-dimetil-formamidino)-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboneav
ÍRi=Rj=H; R3=4-(N’,N’-dimetil-formamidino)-fenil; Y=etil]
100 mg l-etil-6-fluor-7-(4-amino-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsav és 74 mg Ν,Ν-dimetil-formamid-dimetil-acetél toluollal készített elegyét 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután további 38 mg Ν,Ν-dimetil-formaraid-dimetilacetált adunk az elegyhez és az egészet visszafolyatás közben melegítjük további 2 óra hosszat. Az elegyet lehűtjük, az oldószert vákuumban lepároljuk és a szilárd maradékot éterrel moseuk és szárítjuk, ily módon 70 mg halványsárga színű szilárd anyagot kapunk termékként.
Op. 215-218 ’C.
KitermeléB 57%.
NMR (DMSO-de/trifluor-eceteav-d,
250MHz): 9,2 (s, IH), 8,5 (s, IH), 8,3 (d, IH,
J=9H2), 8,15 (d, IH, J=6Hz), 7,85 <d, 211,
J=6Hz), 7,6 (d, 2H, J=6Hz), 4,8 (m, 211), 3,45 (d, 6ÍÍ, J=18Hz), 1,65 (t, 3H, J=6Hz>.
Me: 381 (66%).
Analízis CiiHjoFNj03 képletre
Bzám tott: C 63,16; H 5,51; N 10,52% talált: C 62,94; H 5,25; N 9,94%
10. példa
Etil-l-etil-6-fluor-7-(4-kIór-szulfonil-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát
A. 10 ml klór-szulfonsavat keverés közben 15 perc alatt lassú ütemben hozzáadunk
2,5 g etil-l-eliI-6-fluor-7-fenil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilót 20 ml diklór-rnetánnal készített oldatéhoz 0 ’C-on. Az elegyet további 15 percig keverjük 0 “C-on, majd szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat. Az elegyet ezután jég/νίζ elegybe öntjük és az elegyet kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves kivonatokat szárítjuk és bepároljuk és így 1,4 g terméket kapunk olaj alakjában, amelyet minden tisztítás nélkül tovább felhasználunk.
Kitermelés 42%.
NMR (CDCls, 60MHZ): 8,6 (s, IH), 8,4-7,4 (m, 5)1), 4,4 (2q, 4H, ,1=6,5Hz), 1,6 (t, 3H, J=6,5Hz), 1,4 (t, 3H, J=6,5Hz).
Etil-l-etil-6-fluor-7-(4-ainino-szulfonil-fenil)-l ,4-dihidrokinol-4-on-3-kar boxilát (Ri=etil; R2=1I; R3=4-amino-szulfoml-fenil; Y=etil)
Β. 1 ml telített etanolos ammónia-oldatot hozzákeverünk 0,7 g etil-]-etil-6-fluor-7-(4-klór-szulfonil-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát 8 ml diklór-rnetánnal készített oldatához -50 ’C-on. Az elegyet 2 óra múlva vízbe öntjük és a keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel, etil-acetáttal és éterrel mossuk és szárítjuk, így 0,4 g fehér színű szilárd anyagot kapunk termékként.
NMR (IíMSO-De, 60 MHz): 8,7 (s, IH), 8,2-7,4 (m, 6H), 4,5 (q, 2H, J=6,5Hz), 4,3 (q, 2H, J=6,5Hz), 1,5 (t, 3H, Jc6,5Hz), 1,4 (t, 3H,
J=6,5Hz).
l-EtiJ-6~fluor-7-(4-BiJiÍrjo-szulfonil-fenil)-l,4-dihidrokínol-4-on-3-kar bonsav (Ri=H; Rs, Ra és Y jelentése a 10B) példa szerinti 1
C. 0,4 g etil-l-etil-6-fluor-7-(4-aniino-szulfonil -fenil)-] ,4-dihidrokinol-4-on-3-kar boxilát, ml etanol és 5 ml 1 mólos rjátriuin-liidroxid-oldal elegyét 90 ’C-on melegítjük 30 percig. Az elegyet ezután lehűtjük és vákuumban betöményítjük, a píl-t 7-re állítjuk be 1 mólos hidrogén-klorid-oldattal. A keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük,
-1021 mossuk és szárítjuk, Így termékként fehér színű szilárd anyagot kapunk 0,3 g mennyiségben,
Op.>270 »C.
Kitermelés 78%.
NMR (DMSO-d»/trifluor-ecetsav-d, 250 MHz): 9,45 (s, IH), 8,5 (d, IH, J=9Hz), 8,4 (d, IH, J=6Hz), 8,2 (d, 2H, J=6,5Hz), 7,95 (d, 2H, J=6,5Hz), 5,0 (q, 2H>, 1,8 (t, 3H, J=6,5Hz). Analízis CieHisFNzOsS.O^HzO képletre számított: C 54,10; H 4,01; N 7,01% talált: C 53,59; H 4,00; N 6,71%
11. példa
Etil-6,8-difluor-7-(3-metoxi-fenil)-l-etil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát
A. 471 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő a 2. példában leírt módon, amelynek során 935 mg l-bróm-3-metoxi-benzolt, 5 ml 2 mólos terc-butil-lítium-oldatot, 818 mg vízmentes cink-kloridot, 720 mg etil-7-bróm-6,8-difluor-l-etil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilátot és 248 mg tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládiumol használunk. Kitermelés 60%.
NMR (DCDb, 60MHz): 8,4 (s, IH), 8,1 (dd, IH, J=9 és 2Hz), 7,6-6,9 (m, 4H), 4,4 (2q, 4H, J=6,5Hz), 3,8 (s, 3H), 1,5 <t, 3H, J=6,5Hz), 1,4 (t, 3H, Jc6,5Hz).
Ms: CiiHíjPiNOt képletre számított: 387,1285;
talált: 387,1267.
6,8-Difluor-7-(3-metoxi-fenil)-l-etil-l,4-dihid rokinol-4-on-3-kar bonsav
B. 327 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő az 1F) példában leírt módon 471 mg etil-6,8-dífluor-7-(3-metoxi-fenil)-l-etil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilét felhasználásával és fehér színű terméket kapunk.
Kitermelés 76%.
Op.>260 C.
NMR (DMSO-de, 250 MHz): 9,05 (s, IH), 8,05 (dd, IH, J=9Hz és 2Hz>, 7,5 (t, IH), 7,15 (m, 2H), 4,65 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,45 (t, 3H, J=6Hz).
Ms: CisHisFsNOe képletre számított: 354,0963;
talált: 359,0979.
Analízis CieHnFiNO* képletre számított: C 63,50; H 4,17; N 3,89% talált: C 63,28; H 4,14; N 3,85%.
12. példa
6,8-Difluor-7-(3-hidroxi-fenil)-1-etil-1,4-dihidrokÍnol-4-on-3-karbonsav
292 mg 6,8-difluor-7-(3-metoxi-fenil)-l-etil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsav-50 ml diklór-metánnal készített oldatát -78 eC-on keverjük és hozzáadunk cseppenként 8,1 ml l mólos diklór-metános bór-tribromid-oldatol. A reakcióelegyet ezután lassan szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni és ezen a hőmérsékleten keverjük éjszakán át. Az elegyet ezután 5 O-ra hűtjük éa telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük. Az elegyet szűrjük és a ezűréBÍ maradékot meleg tetrahidrofuránnal extraháljuk. A szerves kivonatokat bepároljuk és szilárd maradékot kapunk, amelyet 2 mólos hidrogén-klorid-oldattal kezelünk. A keletkező szilárd anyagot szűréssel összegyűjtünk ée így 217 mg szilárd anyagot kapunk termékként.
Op.>260 °C.
Kitermelés 77%.
NMR (DMSO-de, 250MHz): 9,8 (s, IH), 9,05 (s, 1H>, 8,05 (dd, IH, J=9Hz és 2Hz), 7,35 (t, IH), 6,85 (m, 2H), 4,65 (m, 2H) 3,85 (s, 3H), 1,45 (t, 3H, J=6Hz).
Ms: CieHiaFiNOt képletre számított: 345,0913;
talált: 345,0856.
Analízis ΟικΙΪ,ΰΑΝΟίΟ,δΗίΟ képletre számított: C 61,01; 11 3,95; N 3,95% talált: C 61,27; H 3,95; N 3,90%
13. példa
Etil-6,8-dif'luor-7-(4-metoxi-fenil)-l-eLil-1,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilét
A. 7,7 g nyers cím szerinti terméket állítunk elő a 2. példában megadott módon, amelynek során 4,67 g l-bróm-4-metoxi-benzolt, 25 ml 2 mólos terc-butil-lítium-oldatot, 3,75 g vízmentes cink-kloridot, 72 g etil-7-bróm-6,8-dii'luor-l-etil-l ,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilátot és 1,5 g tetrakisz(trifenil-fo8zfiri)-palládiumot használunk. A termék halvány sárga színű anyag.
Op. 171-172 C.
NMR (CDCls, 60MHz): 8,3 (s, IH), 8,0 (dd, III, J=9Hz és 2Hz), 7,6-6,9 (m, 4H), 4,4 (2q, 4H, J=6,5Hz), 3,8 (s, 3H), 1,5 (t, 3H, J=6,5Hz), 1,4 (t, 3H, J=6,5 Hz).
Me: CnHisFzNOi képletre számított: 387,1279;
talált: 387,1277.
6,8-l)ifluor-7-(4-metoxi-fenil)-l-etil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-kar bonsav
B. 7,7 g nyers et)l-6,8-difIuor-7-(4-metoxi-fenil)-! -etil-1,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát, 50 ml tetrahidrofurán és 100 ml 1 mólos hidrogén-klorid-oldat elegyét éjszakán át visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és a keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így 5,38 g fehér színű szilárd anyag alakjában a kívánt terméket kapjuk.
Op. 250-262 C.
Kitermelés 75%.
-1123
NMR (trifluor-ecetsav-d, 60MHz): 9,2 (e, IH), 8,1 (dd, IH, J=9Hz ée 2Hz), 7,4 (d, 2H, J=9Hz), 7,0 (d, 2H, J=9Hz), 4,8 (m, 2H), 3,9 (s, 311), 1,6 (t, 3H, J=6,5Hz).
Ms: CisHisFiNO* képletre számított: 359,0973;
talált: 359,0986.
Analízis CisHi5FjNO».0,5HaO képletre számított: C 61,96; H 4,35; N 3,80% talált: C 61,78; H 4,40; N 3,60%.
14. példa
6,8-Difluor-7-(4-hidroxi-fenil)-l~etil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsav
312 mg 6,8-difluor-7-(4-metoxi-fenil)-l-etil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsav 40 ml diklór-metánnal készített oldatát -78 ‘C-on keverjük és közben cseppenként hozzáadunk 8,69 ml 1 mólos diklór-metános bór-tribromid-oldatot. A reakcióelegyet ezután lassú ütemben szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni és éjszakán át keverjük. Az elegyet ezután 5 °C-ra hűtjük és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük. Ezután a reakcióelegyet diklór-metánnal és néhányszor tetrahidrofurán és etil-acetát elegyével extraháljuk. Az utóbbi kivonatokat bepároljuk és a keletkező szilárd anyagot 1 mólos hidrogén-klorid-oldattal együtt keverjük 30 percig. A keletkező terméket szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 264 mg kívánt terméket kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában. 0p.>270 °C.
Kitermelés 88%.
NMR (DMSO-de, 250MHz): 9,05 (s, IH), 8,0 (d, IH, J=9Hz), 7,4 (d, 2H, J=9Hz), 6,95 (d, 2H, J=9Hz), 4,65 (m, 2H), 1,45 (t, 3H, J=6Hz). Ms: CjeHiaFjNOi képletre számított: 345,0813;
talált: 345,0813.
Analízis CisHnFaNOi.HiO képletre számított: C 59,50; H 4,13; N 3,85% talált: C 59,59; H 4,07; N 3,74%.
15. példa
4-Bróm-benzil-dimetil-terc-butil-Bzilil-éter
A. 18,7 g 4-bróm-benzil-alkohol, 13,6 g imidazol, 15 g dimetil-terc-butil-szilil-klorid és 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük ée éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, majd szárítjuk, utána pedig bepároljuk. Ily módon 29,8 g terméket kapunk színtelen olaj alakjában, amelyet minden további tisztítás nélkül használunk fel. Kitermelés 99X.
NMR (CDCb, 250MHz): 7,55 (d, 2H,
J=9Hz), 7,25 (d, 2H, J=9Hz), 4,7 (s, 2H), 0,9 (s, 9H), 0,0 (s, CH).
Analízis CnHziBrOSi képletre 5 számított·. C 51,83; H 6,97%;
talált: C 51,48; H 6,93%.
Etil — 1 -etil-6,8-difluor-7-(4-(dimetil-terc10 -butil-szilil-oxi-metil)-fenil]-l ,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát
B. 5,1 g cint szerinti vegyületet állítunk elő a 2. példában leírt módon 7,53 g 4-bróm15 -benzil-dimetil-terc-butil-szilil-éterből, 25 ml 2 mólos terc-butil-litium-oldatböl, 3,75 g vízmentes cink-kloridból, 7,2 g etil-7-bróm-6,8-difluor-l-etil-l ,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilétból és 1,5 g tetra-kisz(trifenil-foszfin)-palládiumból.
00 Op. 143-144 ’C.
Kitermelés 51%.
NM1Í (DMSO-de, 250MHz): 8,7 <s, 111), 7,95 (dd, III, J=9Hz és 2Hz), 7,5 (d, 4H), 4,85 (s, 2H), 4,5 (br m, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,45 (t, 3H, J=71Iz), 1,4 (t, 3H, J=711z), 0,95 (s, 911), 0,15 (s, 6H).
Analízis CbilbaFzNOíSi képletre számított: 0 64,67; H 6,58; N 2,79% taláH: C 64,75; H 6,72; N 2,78%.
Ktil-l-etil-6,8-difluor-7-(4-hidroxi~metil-fenil)-l ,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilál
C. 5,1 g etil-l-etil-6,8-difiuor-7-[4-(dimetil-terc-butil-szilil-oxi-metil)-fenil]-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát és 10,2 ml 1 mólos tetra(n~butil)-ammónium-fluorid tetrahidrofu4Q ráms oldata elegyét szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután vízbe önljük és háromszor extraháljuk éterrel és egyszer kloroformmal. Az egyesített szerves kivonatokat szárítjuk és bepá4,. roljuk, ily módon a kívánt terméket kapjuk sárga színű szilárd anyag alakjában 3,8 g mennyiségben.
Op. 230-232 ’C.
Kitermelés 96%.
-0 NMR (í)MSO-dt, 250MHz): 8,7 (s, IH), 7,9 (dd, IH, J=2Hz és 10Hz), 7,5 (s, 4H), 4,6 (d, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,25 (q, 2H, J=6,5Hz), 1,45 (t, 3H, J=6,f.Hz), 1,35 (t, 3H, J=6,5Hz).
Ms: C2iiIi9Í'\N<ú képletre számított: 387,1279;
talált: 387,1275.
l-Etil-6,8-difiuor-7-(4-hidiOxi-metil-feni 1)-1,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsav
D. 600 mg cím szerinti vegyületei állítunk elő a J3B) példában leírt módon 1,5 g etil-1-eti]-6,8-dii'luor-7-(4-hidroxi-metil-fenil )-1,4-dihidrokinol-4-on-3-kurboxilátból fehér színű szilárdanyag alakjában.
-1225
Op. 269 ’C.
| NMR (DMSO-de, | 250MHz): | 9,05 | (β, | IH), | |
| 8,05 | (dd,lH, J=2Hz és | 9Hz), 7,55 | (β» | 4H), | 5,35 |
| (t, | IH, J=4Hz), 4,65 | (m, 2H), | 4,6 | (d, | 2H, |
J=4Hz), 1,45 (t, 3H, J=6Hz). 5
Ma: CisHisFiNOj képletre számított: 359,0965;
talált: 359,0972.
Anulízis CisHisFiNO* képletre számított: C 63,51; H 4,18; H 3,90% pj talált; C 63,15; H 4,21; N 3,66%
16. példa , 15 3-Brom-benzil-dimetil-terc-butil-Bzilil-éter
A. 5,0 g 3-bróm-benzil-alkohol, 3,64 g imidazol, 4,02 g dimetil-terc-butil-klórezilán és 20 25 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat. Az elegyet ezután vízbe öntjük ée éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot vízzel és telített konyhasó-oldattal 25 mossuk, majd szárítjuk és utána bepároljuk.
Ily módon 6,83 g színtelen terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
Kitermelés 85%. on
Termékként sárga színű szilárd anyagot kapunk.
Op. 162-166 “C.
Kitermelés 78%.
NMR (DMSO-de, 250MHz): 8,7 (s, IH), 7,95 (dd,lH, J=2ilz és 9Hz), 7,5 (m, 4H), 5,3 (t, 3H, Jc6Hz), 4,6 (d, 2H, J=6Hz), 4,5 (m, 2H), 4,25 (q, 2H, J=6,5Ilz), 1,45 (t, 311, J=6,5Hz), 1,3 (t, 3H, J=6,5Hz).
MS: C21H19F2NO4 képletre számított: 387,1279;
talált: 387,1280.
l-Etil-6,8-difluor-7-(3-hidroxi-metil-fenil)-l,4-dihÍdrokinol-4-on-3-karboneav
D. 330 mg cim szerinti vegyületet állítunk elő a 13B) példa szerint 387 mg etil-l-etil-6,8-diflur-7-(3-hidroxi-metil-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilétból fehér színű szilárd anyag alakjában.
Op. 230-231 ’C.
Kitermelés 92%.
NMR (DMSO-de, 250MHz): 9,1 (s, IH), 8,05 (dd, 111, J=9Hz és 211z), 7,5 (m, 4H), 4,65 (in, 2H), 4,6 (s, 2H), 1,45 (t, 3H, J=6Hz).
Analízis CmHisFiNOi.O.öHiO képletre számított: C 61,95; H 4,35; N 3,80% talált: C 61,89; H 4,50; N 3,48%.
Etil-l-etil-6,8-difluor-7-[3-(dimetil-terc-butil-ezilil-oxi-metil)-fenil]-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát 35
B. 7,0 g cím szerinti terméket állítunk elő a 2. példában leírt módon 6,82 g 3-brómbenzil-dimetil-terc-butil-szilil-éterból, 25 ml mólos terc-butil-lítium-oldatból 3,4 g 40 vízmentes cink-kloridból 5,9 g etil-7-bróm6,8-difluor-l-etil-l,4-dihidrokinol-4-on-3karboxilátból éB 1,5 g tetrakiszftrifenilfoszfinl-palládiumból.
Op. 107-109 ’C. 45
Kitermelés 87%.
NMR (DMSO-de, 250MHZ): 8,7 (s, IH), 7,92 (dd, IH, J=9Hz és 2HZ), 7,49 (m, 4H), 4,82 (s,
2H), 4,47 (m, 2H), 4,26 (q, 2H) 1,42 (t, 3H, J=7Hz), 1,3 (t, 3H, J=7Hz), 0,94 (s, 9H), 0,1 (s, 50
6H).
Analízis CnHajFjNOíSi képletre számított: C 64,67; H 6,58; N 2,79% talált: C 64,51; H 6,59; N 2,75%
Etil-l-etil-6,8-difluor-7-(3-hidroxi-metil-fenil)-l ,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát
C. 4,2 g cím szerinti vegyületet állítunk go elő a 15G) példában leírt módon 7,0 g etil-1-etil-6,8-difluor-7-[3-(dimetil-terc-butil-Bzilil-oxi-metil)-fenil]-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilátból és 14 ml 1 mólos tetra-(n-butil)-ammónium-fluoridból tetrahidrofuránban. 55
17. példa
Etil-l-el.il-6,8-difluor-7-(4-azido-metil-fenil)-l ,4-dihidrokihol-4-on-3-karboxilát
A. 385 mg metán-szulfonil-klorid 20 ml diklór-metárinal készített oldutát keverés közben 0 ’C-on cseppenként hozzáadjuk 15 ml trietil-aiiiin és 1,8 g etil-l-etil-6,8-difluor-7-(4-hidroxi-metil-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-ori-3-karboxiiát 100 ml diklór-metánnal készíteti oldathoz. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 120 ml vizel extrahóljuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, így a mezilát terméket kapjuk, amelyet tisztítás rélkiil közvetlenül felhasználunk.
Ezt a mezilétot feloldjuk 605 mg nátrium-azidot tartalmazó acetonban és addig adunk cseppenként vizet hozzá, ameddig az azid egészen fel nem oldódik. A reakcióelegyet ezután éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet megosztjuk víz és diklór-metán között és a vizes fázist kétezer extraháljuk, a kivonatokat egyesítjük, vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, majd szárítjuk, ezt követően pedig bepároljuk. A keletkező nyers terméket szilícium-dioxid-oszlopon tisztítjuk és eluálás után tiszta terméket kapunk 850 mg szilárd anyag alakjában.
Op. 149,5-150 ’C.
Kitermelés 44%.
NMR (DMSO-de, 250MHz): 8,7 (s, IH), 7,95
-1327 (dd, IH, J=2Hz ée 9Hz), 7,6 (ABq, 4H), 4,6 (s, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,25 (q, 3H, J=6,5Hz), 1,45 (t, 3H, J=6,5Hz), 1,35 (t, 3H, J=6,5Hz).
Με: CaiHisFaNtCto képletre számított: 412,1343;
talált: 412,1344.
Analízis CaiHieFiNtOa képletre számított: C 61,16; H 4,37; N 13,59% talált: C 61,55; H 4,55; N 13,13%.
Etil-6,8-difluor-7-(4-amino-metil-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-kar boxilát
B. 2,6 g etil-7-(4-azido-metil-fenil)-l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilátot 50 ml metanolban és 100 ml kloroformban 1,3 g 5%-os szénre felvitt palládium felett hidrogénezünk 8 atmoszféra nyomáson 2 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kis mennyiségű kloroformmal trituráljuk, szárítjuk, így 2,2 g terméket kapunk szilárd anyag alakjában.
Op. 262-263 «C.
Kitermelés 92%.
NMR (DMSO-de, 250MHz): 8,72 (s, IH), 8,5 (br s, 2H), 7,95 (dd, IH, J=2Hz és 9Hz), 7,65 (q, 4H), 4,49 (br m, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,13 (s, 2H), 1,42 (t, 3H, J=7Hz), 1,3 (l, 3H, J=7H).
Ms: CiiHzoFiNsOa képletre számított: 386,1437;
talált: 386,1448.
l-Etil-6,8-difluor-7-(4-amino-metil-fenil)-l,4-dihidro-kinol-4-on-3-karbonsav-hidrogén-klorid
C. 135 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő a 13B) példában leírt módon 450 mg etil-7-(4-amino-metil-fenil)-l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilátból fehér színű szilárd anyag alakjában.
Op.>280 °C.
Kitermelés 79,3%.
NMR (DMSO-de, 250MHz): 9,1 (s, IH), 8,1 (dd, IH, J=2Hz és 9Hz), 7,7 (ABql, 4H), 4,65 (m, 2H), 4,15 (s, 2H), 1,45 (t, 3H, J=6,5Hz).
Ms: C19H16F2N2O3 képletre számított: 358,1129;
talált: 358,1169.
Analízis CieHieFaNaOa.HCl képletre számított: C 53,02; H 4,88; N 6,51% talált: C 53,66; H 4,35; N 6,60%
18. példa
Etil-1 -etil-6,8-dif luor-7 - (3-azido-metil-fenil) -1,4-dihidrokinol-4-on- 3- kar boxilát
A. 2,28 g cím ezerinti vegyületet állítunk elő a 17A) példában leírt módszer szerint, amelynek során 1,3 g metán-szulfonil-kloridot használunk 25 tnl diklór-metánban oldva, amelyhez hozzáadunk 25 ml trietil-ainint és 4,0 g etÍl-l-etil-6,8-difluor-7-(3-hidroxi-metil-fenil)-l ,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilátot
100 ml diklór-metánban oldva 0 “C-on és a keletkező elegyet 150 ml acetonban oldott 5,36 g nátrium-aziddal kezeljük. A képződött termék, amely szilárd anyag, 119 “C-on olvad.
Kitermelés 54%.
NMR (DMSO-de, 250MHz): 8,7 (s, IH), 7,9 (dd, 111, J=2Hz és 9Hz), 7,55 (tn, 4H), 4,6 (s, 2H), 4,5 (ni, 2H,) 4,25 (q, 2H, J=6,5Hz), 1,45 (t, 3H, J=6,5Hz), 1,3 (t, 3H, J=6,5Hz).
MS: CaiIlieFaNeOa képletre számított: 412,1343;
talált: 412,1363.
Analízis CaiHteFaNiOa képletre számított: O 61,16; H 4,37; N 13,59% talált: C 61,27; H 4,58; N 12,77%.
Etil-l-etil-6,8-difluor-7-(3-ainino-metii-fenil)-1,4-dihidrokinol-4-on-3-kar boxilát
B. 200 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő a 17B) példában leirt módon 250'ing etil-1-e til-6,B-dif 1 uor-7-( 3-azido-metil-f enil )-1,4-dihtdrokinol-4-on-3-karboxilátból. Az eljárás eredményeképpen halvány barna szilárd anyag képződik.
Op. 260-262 ’C.
Kitermelés 85%.
NMR (DMSO-de, 250MHz): 8,72 (s, IH), 8,4 (br s, 2H), 7,97 (br d, IH, J=9Hz), 7,65 (m, 4H), 4,49 (br m, 2H), 1,32 (t, 3H, J=7Hz).
Ms: 386 (alap), 314 (bázis).
l-ELil-f>,8-dif luor-7-(3-ainino-metil-f enil )- l,4-dihidrokinol-4-ort-3-kar bonsav-hid-rokloridsó
C. 135 mg cim szerinti vegyületet állítunk elő a 1314) példában megadott módon 450 mg etil-l-eli]-6,8-difluor-7-(4-amino-etil-fenil)-1,4 -dihid rokinol-4-on-3-karboxilátból.
0p.>280 “C.
Kitermelés 79,3%.
NMR (DMSO-de, 250MHz): 9,1 (s, 111), 8,1 (dd, 111, J=2ilz és 9Hz), 7,65 (m, 4H, 4,65 (m, 2H), 4,1 (s, 2H), 1,45 (t, 3H, J=C,5Hz).
MS: CíellleFaNaOs képletre
Bzámitott: 358,1129;
talált: 358,1172.
Analízis CieiheFzNaOs.HCl. l,5Iia0 számitott: C 56,57; H 4,46; N 6,95% táléit: C 56,80; H 4,47; N 6,99%
19. példa
3- (2-fiuor-feniI)-toluol
A. 45 ml 1,46 mólos éteres toluil-magnézi15
-1429 um-bromid-oldatot hozzáadunk 10 g 2-bróm-fluor-benzol éa 250 mg bisz(difenil-foszfino-etán)-nikkel-diklorid 70 ml száraz dietil-éterrel készített oldatához. Az elegyet ezután 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána szobahőmérsékletre hűtjük ée előbb 10%-os vizes ammónium-klorid-oldattal, majd 1 mólos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük, utána pedig megosztjuk éter és viz között. A vizes fázist többször extraháljuk éterrel és az egyesített szerves kivonatokat szárítjuk, majd bepároljuk. Ily módon nyers termékként olajat kapunk, amelyet szilícium- dioxid-oszlopon tisztítunk, az eluálást hexánnal végezzük, így 7,0 g színtelen olajat kapunk, amelyet további tisztítáa nélkül felhasználunk.
Kitermelés 66%.
NMR (CDCb, 60MHz): 7,4-6,9 (rn, 8H), 2,4 <s, 3H).
3-(2-Fluor-fenil)-benzoesav
B. 7,0 g 3-(2-flur-fenil)-toluol éa 29,5 g kálium-permanganét 500 ml terc-butanollal és 100 ml vízzel készített elegyét 90 °C-on melegítjük 18 óra hosezat. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és elegendő nótrium-hidrogén-szulfitot adunk hozzá annak érdekében, hogy a visszamaradó kálium-permanganét és a mangán-dioxid feloldódjék, majd a pH-t l-re állítjuk be hidrogén-klorid-oldattal. A keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük, etil-acetátban iemét feloldjuk, az oldatot szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 5,7 g terméket kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában, amelyet hexánból ótkristályositunk.
Op. 147-148 »C.
Kitermelés 70%.
NMR (DMSO-de, 250MHz): 8,2-7,3 (ra, 8H).
MS: C13H9F2O képletre számított: 216,0585;
talált: 216,0585.
3-(2-Fluor-5-nitro-fenil)-benzoesav
C. 420 mg kálium-nitrát 5 ml tömény kénsavval készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 1 g 3-(2-fluor-fenil)-benzoesav 25 ml tömény kónsavval készített oldatához 0 “C-on. Az elegyet 0 ®C-on keverjük 20 percig és utána jeges vízbe öntjük. A keletkező csapadékot etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk, így 1,2 g terméket kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában.
Op. 272-274 °C, etil-acetátból való étkristslyosítás után.
Kitermelés 100%.
NMR (DMSO-de, 250MHz): 8,4 (m, 2H),
8,16 (d, 1H, J=2Hz), 8,05 (multiplettek, 1H,), 7,9 (multiplettek, 1H), 7,66 (m, 2H), 3,4 (br s, 1H).
MS: CnHiNl O» képletre számítod: 261,0438;
talált: 261,0416.
Analízis OiziIUNFOt.l/éHjO képletre számítod: C 58,75; H 3,20; N 5,27% talált: 0 58,84; H 3,19; N 5,12%.
3-(2-Fluoi—5-nitro-fenil)-benzilalkohol
I). 200 ml 1 mólos tetrahidrofurános diborán-oldatot keverés közben hozzáadunk 6,6 g 3-(2-fluor-5-nitro-fenil)-benzoesav 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 12 óra hosszat, majd hozzáadunk vizet és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat szárítjuk és bepároljuk, igy sárga színű szilárd anyagot kapunk, amelyet ezilikagél-oszlopon tisztítunk és az eluálást 10%-os etii-acetát/hexán-eleggyel végezzük, ily módon a kívánt terméket kapjuk sárga színű szilárd anyag alakjában 4,04 g mennyiségben.
Op. 113-114 °C.
Kitermelés 65%.
NMR (CDCH, 250MHz).: 8,42 (négy vonalas multiplett, IH), 8,25 (8 vonalas multiplott,
1H), 7,55 (in, 4H), 7,3 (négy vonalas multiplett, 111), 4,8 (d, 211, J=4,5Hz), 0,9 (t, 111).
Ms: CnHinFNOa képletre számított: 247,0645;
talált: 247,0647.
Analízis CnllioFNOa képletre számított: C 63,16; H 4,05; N 5,67% talált: C 63,42; H 4,13; N 5,53%
3-(3-Lerc-Butil-dinietil-ezilil-oxi-metil-fenil)— 1 - fi uor-nitro-benzol
E. 4,04 g 3-(2-fluor-5-nitro-fenil)-benzilalkohoi, 2,23 g imidazol és 2,46 g terc.-butil-dimetil-szilil-klorid 100 ml N,N-dimetil-formamiddal készített elegyét szobahőmérsékleten keverjük 30 percig. A reakcióelegyet ezután megosztjuk víz és éter között. Az egyesített szerves kivonatokat háromszor mossuk vízzel, szárítjuk és bepároljuk, igy 5,9 g terméket knpunk sárga színű olaj alakjában, amely 99%-os kitermelésnek felel meg. Az olajat szilikagélen tisztítjuk és igy sárga színű szilárd anyaghoz jutunk.
Op. 44-45 °C.
NMR (CDCb, 250MHz): 8,4 (dd, 1H) 8,34 (nyolc, vonalas multiplett, 1H), 7,5 (in, 4H), 7,3 (m, Ili), 4,83 (s, 211), 0,95 (s, 9H), 0,15 (s, 6H).
Alalizis CmlbiFNOáSi képletre számított: C 63,16; H 6,65; N 3,88% talált: C 62,99; 11 6,62; N 3,82%.
3-(3-Ler<—Butil-dinielil-szilil-oxi-inetil-fe— nil) — 4-fluor-anilin
-1531
F. 5,92 g 3-(3-terc-butil-dimetil-ezilil-oxi-inetil-fenil)-4-fluor-nitro-benzol 20 ml 50%-oe etil-acetát/hexán eleggyel készített oldatát hidrogénezzük 5 g 5%-os ezénre felvitt palládium-katalizátor felett 3,5 atmoszféra nyomáson 15 percig. A reakcióelegyet ezűrjük és bepároljuk, így 5,43 g nyers terméket kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk minden tisztítás nélkül, de tisztíthatjuk is. Kitermelés 100%.
NMR (CDCb, 250MHz): 7,45 (m, 4H), 6,98 (dd, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,62 (8 vonalas multiplett, 1H), 4,8 (s, 2H), 3,6 (br β, 2H), 0,95 (s, 9H), 0,01 (β, 6H).
MS: CieHaeFNOSi képletre számított: 331,1768;
talált: 331,1776.
Analízis CwHaaFNOSi képletre számított: C 68,88; H 7,86; N 4,23% talált: C -69,15; H 8,18; N 4,14%.
Dietil-[3-(3-terc-butil-dimetil-BZÍlil-oxi-metil-fenil)-4-fluor-anilino]-metil-malonát
G. 5,4 g 3-(3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil-fenil)-4-fluor-anilin és 3,9 ml dietil-etoxi-metilén-malonát elegyét 15 percig melegítjük 150 °C-on. Az elegyet ezután lehűtjük és a keletkező olajat szilikagélen' tisztítjuk, az eluáláet 25%-os etil-acetét/hexán eleggyel végezzük. Ily módon a kívánt terméket kapjuk átlátszó halványzöld olaj alakjában. Kitermelés 90%.
NMR (CDCb, 250MHz): 11,1 (d, 1H,
J=9Hz), 8,5 (d, 1H, J=9Hz), 7,45 (m, 5H), 7,2 <m, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,3 (m, 4H), 1,35 (m, 6H), 0,95 (β, 9H), 0,15 (s, 6H).
MS: C27H36FNOsSi képletre számított: 501,2346;
talált: 501,2344.
Analízis CjvHmFNOsSí képletre számított: C64.67; H 7,19; N 2,79% talált: C 64,47; H 7,06; N 2,97%.
Etil-7-(3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil-fenil)-6-fluor-4-hidroxi-kinolin-3-karboxilát
H. 2,4 g dimetil-[3-(3-terc-butil-dimetil-Bzilil-oxi-metil-fenil)-4-fluor-anilinol-metil-malonát és 18 ml Dowtherm A elegyét 260 °C-on melegítjük 2,5 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és hexánnal trituráljuk, így
I. 13 g terméket kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában.
Op. 310-312 ’C. (bomlik).
Kitermelés 52%.
NMR (1% DMSO-d./TFA-d, 250MHz): 9,4 (m, 1H), 8,38 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 5,0 (β, 1H, 4,68 (q, 2H), 1,55 (t, 3H), 1,01 (s, 9H), 0,4 (s, 6H).
Etil-7-(3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil-fenil)-l-etil-6-fluor-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát
I. 1,13 g ctil-7-(3-terc-hutil-diinetil-szilil-oxi--melil-fi:nil)-6-fluor-4-hidroxi-kinolin-3-karboxilút, 3 ml jódetán és 1,5 g kálium-karbonát 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített elegyét szobahőmérsékleten keverjük 24 óra hosszat. A reakcióelegyet megosztjuk etil-acetát és víz között. Az etil-acetátos réteget négyszer vizzel mossuk és szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen tisztítjuk, az eluálást etil-ac.etát/hexán eleggyel végezzük. ily módon 1,02 g tiszta terméket kapunk halványsárga olaj alakjában.
Kitermelés 85%.
NMR (CDCb, 250MHz): 8,55 (s, 1H), 8,3 (d, 1H, J=llHz), 7,5 (m, 5H), 4,85 (s, 2H), 4,45 (q, 2H, J=6,5Hz), 4,3 (q, 3H, Jz6,5Hz), 1,6 (t, 3H, J=6,5Hz), 1,45 (t, 3H, J=6,5Hz), 1,0 (s, 9H), 0,0 (β, 6H).
Etil-l-etil-6-fluor-7-(3-hidroxi-meti]-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát
J. 2,11 ml 1 mólos tetrahidrofurános tetra-(n- butil)-animónium-fluorid-oldatot hozzáadunk 1,02 g etil-7-(3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil-fenil)-l-etil-6-fluor-l,4-dihidrokinol-4-on-3~karboxiélt 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatéhoz. Az elegyet 15 percig keverjük, majd megosztjuk etil-acetát és viz között. A szerves kivonatokat szárítjuk és bepároljuk, igy 755 mg terméket kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában. Kitermelés 97%.
l-Etil-6-fluor-7-(3-hidroxi-metil-fenil)-1,4-dihidrokinol-4-on-3-kar bonsav
K. 755 mg etil-l~etil-6-fluor~7-(3-hidroxi-metil-fenil)-l ,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát, 50 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldat és 5 ml tetrahidrofurán elegyét 90 °C-on melegítjük 30 percig. Az oldatot ezután lehűtjük és 5 mólos hidrogén-klorid-oldattal 1-es pH-ra savanyítjuk. A keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vizzel mossuk és szárítjuk, így 587 mg terméket kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában.
Op. 203-204 “C.
Kitermelés 84%.
NMR (DMSO-db 250MHz): 9,1 (s, 111), 8,1 (m, 2H), 7,5 (ni, 4«), 4,7 (q, 2H), 4,6 (d, 2H, J=7Hz), 1,45 (1, 311, J=6,5Hz).
MS: Ca-lbsENO, számítolt: 341,1064;
talált: 341,1060.
Analízis Ci»1Ih,FNO«.0,25H2O képletre számított: C 65,99; H 4,78; N 4,05% talált: C 66,09; H 5,16; N 3,91%.
-1633
20. példa
4-( 2-Pluor-fenil) -toluol
A. 6,0 g cím szerinti vegyületet állítunk elő olaj alakjában a 19A) példában leirt módon 10 g 2-bróm-fluor-benzolból 250 mg bisz(difenil-fo8zfinil-etán)-nikkel-dikloridból és 89 ml 0,73 mólos 4-toluil-magnézium-bromidból. A terméket tisztítás nélkül használjuk fel.
Kitermelés 57%.
NMR (CDCb, 60MHz): 7,5-6,9 (m/ 8H), 2,3 (β, 3H).
4-(2-Pluor-fenil)-benzoesav
B. 1,17 g cim szerinti vegyületet állítunk elő a 19B) példában leírt módon 1,0 g 4-(2-fluor-fenil)-toluolból fehér színű szilárd anyag alakjában.
Kitermelés 100%.
Op. 226-227 ®C.
NMR (DMSO-d·,. 250MHz): 8,1 (d, 2H), 7,8-7,3 (m, gH).
4- (2-Pluor-5-nitro-fenil)-benzoesav
C. 1,2 g cím szerinti vegyületet állítunk elő a 19C) példában megadott módon 1,0 g 4-(2-fluor-fenil)-benzoeBavból fehér Bzínű csapadék alakjában.
0p.>280 ’C.
Kitermelés 100%.
NMR (DMSO-d·, 250MHz): 8,5-7,6 (m, 7H). MS: Ci3HeNPOí képletre számított: 261,0438;
talált: 261,0457.
4-(2-Fluor-5-nitro-fenil)-benzilalkohol
D. 700 mg cím szerinti terméket állítunk elő a 19D) példában megadott módon 1,2 g 4-(2-fluor-5-nitro-fenil)-benzoesavból halványsárga szilárd anyag alakjában.
Op. 106-108,5 ’C.
Kitermelés 61%.
NMR (CDCb, 250MHz): 8,4 (m, IH), 8,2 (m, IH), 7,55 (ABq, 4H), 7,3 (m, IH), 4,8 (d, 2H, J=6Hz).
3-(4-terc-Butil-dimetÍl-szilil-oxi-melil-fenil) -4-f luor-nitro-benzol
E. 6,0 g cim szerinti vegyületet állítunk elő a 19E) példa szerint 4,2 g 4-í(2-fluor-5-nitro-fenil)-benzil-alkoholból, 2,5 g imidazolból és 3,5 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridból. A kapott olajat további tisztítás nélkül használjuk fel.
Kitermelés 98%.
3-(4-terc-H util-dimetil-szilil-oxi-metil-fenil)-4-fluor-anilin
F. 5,5 g cím szerinti vegyületet állítunk elő a 19P) példa szerint 6,0 g 3-(4-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil-feriil)-4-fluor-nitro-benzolbél. A keletkező olajat további tisztítás nélkül használjuk fel.
Dietil-13-(4-terc-butil-dimetil-szilil-oximetil-fenil)-4-fluor-anilino]-metilén-malonél
G, 5,12 g cím szerinti vegyületet állítunk elő a 19G) példa szerint 5,5 g 3-(4-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil-fenil)-4-fluor-anihnből és 3,5 ml dietil-etoxi-metilén-malonátból Falványsárgás-zöldes olaj alakjában. Kitermelés 60%.
NMR (CDCb, 250MHz): 8,5 (d, IH,
J=12Hz), 7,5 (ABq, 4H), 7,2 (m, 3H), 4,8 (s, 2H), 4,25 (m, 4H), 1,35 (m, 6H), 1,0 (s, 911), 0,1 (s, 611).
Etil-7-(4-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil-fenil)-6-fluor-4-hidroxi-kinolin- 3-karboxilát
K. 379 rag cím szerinti vegyületet állítunk elő a 1911) példában leírt módon 1,0 g dietil-[3-(4-terc-bulil-dimetil-szilil-oxinietil-fenill-4-fluor-anilíno]-metilén-malonálból fehér színű szilárd anyag alakjában.
Cp.>280 0.
Etil-7-(4-terc-butil-dinietil-szilil-oxi-metil-fenil)-1 -etil-6-fluor-l ,4-dihidrokinol- 4-ori-3-kuboxilát
I. 233 mg cim szerinti vegyületet állítunk elő szilárd anyag alakjában a 191) példában megadott módon 379 mg etll-7-(4-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-n)etil-fenil)-6-fluor-4-hidr~ cxi-kinolin-3-kar boxilát ból.
Op. 158-160 »0 Kitermelés 58%.
| NMR | CDCb, 250MHz): 8,5 (s, | IH), | , 8,2 | (d, |
| IH, J = llHz), 7,5 (ABq, 4H), 7,45 | (d, | IH), | 4,8 | |
| (s, 2H), | 4,4 (q, 2H, J=6,5Hz), | 4,3 | (q, | 211, |
| J=6,5Hz), | 1,55 (t, 3H, J=6,5Hz), | 1,4 | (t, | 3H, |
| J=6,5Hz), | 1,0 (s, 9H), 0,1 (s, 6H). |
Etil- I -éti l-G-fluor-7-(4-hidroxi- nieli I-feni])- i 11 -dihidrokinol-4-on-3-kar boxilát
J. 170 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő a 19J) példábun megudott módon 230 mg etil-7-(4-terc-butil-dinietil-8ziljl-oxi-ine til-fenti )—1—etil—f>- fluor-1,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilátból fehér színű szilárd anyag alakjában, amelyet minden további tisztítás nélkül használunk fel.
-1735
Kitermelés 97%.
l-Etil-6-fluor-7-(4-hidroxi-metil-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-kar bonsav
K. 155 mg cim szerinti vegyületet állítunk elő a 19K) példa szerint 170 mg etil-l-etil-6-fluor-7-(4-hidroxi-raetil-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilótból fehér színű szilárd anyag alakjában, amelyet dimetil-forroamidból átkrístályosítunk.
Op. 220-221 “C.
Kitermelés 95%.
NMR (DMSO-de, 250MHz): 9,1 (s, IH), 9,1 (dd, 2H), 8,6 (ABq, 4H), 4,7 (q, 2H), 4,6 (s, 2H), 1,45 (t, 3H, J=6,5Hz).
21. példa
Etil-l-etil-6-fluor-7-(4-formil-fenil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát
A. 171 mg oxalil-kloridot adunk cseppenként 450 mg etil-l-etil-6-fluor-7-(4-hidroxi-metil-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát 8 ml diklór-metánnai és 2 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához -78 °C-on. Ezt követően 25 perc múlva 0,9 ml trimetil-amint adunk az oldathoz és az egészet szobahőmérsékletre melegítjük, majd megosztjuk víz és etil-acetát között. A szerves fázist szárítjuk ée betőményitjűk kis térfogatra. A terméket dietil-éter hozzáadásával kicsapjuk és így fehér színű szilárd anyagot kapunk 360 mg mennyiségben.
Op. 165-170 °C.
Kitermelés 80%.
NMR (CDCb, 250MHz): 10,1 (s, IH), 8,55 (s, IH), 8,3 (d, IH, J=llHz), 8,0 (d, 2H,
J=9Hz), 7,75 (d, 2H, J=9Hz), 7,5 (d, IH,
J=6Hz), 4,4 (2q, 4H), 1,6 (t, 3H, J=6,5Hz), 1,45 (t, 3H, J=6,5Hz).
MS: CnHieNOíF képletre számított: 367,1220 talált: 367,1230.
l-Etil-6-fluor-7-(4-formil-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-kar bonsav
B. 63 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő a 19K) példában megadott módon 110 mg etil-l-etil-6-fluor-7-(4-formil-feniI)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilátból fehér ezinü szilárd anyag alakjában.
Op.>270 °C.
NMR (DMSO-de/trifluor-eceteav-d,
250MHz): 9,45 (s, IH), 8,5 (d, IH, J=llHz), 8,4 (d, IH, J=6Hz), 8,2 (d, 2H, J=9Hz), 8,0 (d, 2H, J=9Hz), 5,0 (m, 2H), 1,8 (t, 3H, J=6,5Hz).
MS: CisHkFNO* képletre számított: 339,0908;
talált: 339,0872.
Analízis OisIluFNO» képletre számított: C 67,26; H 4,13; N 4,13% talált: C 67,08; H 4,45; N -1,04%.
22. példa
4-Bróm-2-klór-anizol
A. 5,18 g 4--brótn-2-klór-fenol-20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát keverés közben cseppenként hozzáadjuk 0,72 g nátrium-hidroxid 50 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez. Az elegyhez 30 perc múlva hozzáadunk 4,26 g jódmetánt és az elegyet éjszakán ét keverjük szobahőmérsékleten. Ezután további 7,1 g jódmetánt adunk az elegyhez és az egészet éjszakán át visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet megosztjuk víz és kloroform között. Az egyesített szerves kivonatokat szárítjuk és beároljuk, majd a maradékot hexánnal mossuk, igy 5,4 g fehér színű szilárd anyagot kapunk.
Op. 63 C.
Kitermelés 98%.
Analízis C7llbllrC10 képletre számított: C 38,00; 11 2,71% talált: C 38,07; H 2,80%.
Etil— 1 - etil-7-(3-klór-4-metoxi-fenil)-6,8-djfluor-l,4-dihidrokino)-4-on-3-karboxilat
B. 300 mg cim szerinti vegyületet állítunk elő a 2. példában leírt módon 1,11 g 4-bróm-2-klór-anizoiból 5 ml 2 mólos terc-butil-lítium-oldatból, 750 mg cink-kloridból és 720 mg etil- 7-bróm-6,8-difluor-l-etil-1,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilátból, valamint 100 mg tetrakiszí trifenil-foszfinl-palládium felhasználása melleLt. A termék sárga színű szilárd anyag.
Op. 280 C.
Kitermelés 35,5%.
NMR (CDCb, 250MHz): 8,45 (s, 111), 8,15 (dd. III, ,)=21!z és 9Hz), 7,55 (s, IH), 7,4 (m, IH), 7,1 <d, IH, J=911z), 4,4 (2q, 4H), 4,0 (s, 3H), 1,55 (t, 3H, J=6,5Hz), 1,45 (t, 3H,
J=6,51Iz).
Analízis CiillmOlFzNOi.O.SIbO képletre számított: C 58,00; H 4,41; N 3,25% talált: C 59,06; H 4,52; N 3,17%.
7-(3-Klór-4-metoxi-fenil)-6,8-difluor-l-elil-1,4-dihidrokinol-4-on-3-karborisav
C. 250 mg cim szerinti vegyületet állítunk elő a 1311) példa szerint 300 mg etil-l-etil-7-(3-klór-4-metoxi-fenil)-6,8-difluor-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilátból fehér színű szilárd anyag alakjában.
0p.>280 «C.
Kitermelés 90%.
-1837
Analízis Ci»HuClFaNO«.l/3HiO képletre számított: C 57,14; H 3,67; N 3,50% talált: C 57,16; N 3,69; N 3,22%.
NMR (DMSO-di, 250MHz): 9,05 (β, IH),
8,05 (dd, IH), J=9Hz és 2Hz), 7,7 (s, IH), 7,55 (m, IH), 7,35 (d, IH, J=9Hz), 4,65 (m, 2H), 3,95 (β, 3H), 1,45 (t, 3H, J=6,5Hz).
8,05 (dd, 111, J=2Hz és 9Hz), 7,55 (m, IH),
7,45 (d, IH, J=91lz), 7,25 (d, IH, J=9Hz), 7,15 (m, IH), 4,65 (in, 2H), 3,8 (s, 3H), 1,45 (t, 3H, J=6,5Hz).
MS: CieHisFaNCU képletre számított: 359,0969;
talált: 359,0963.
23. példa
- (3-Klór-4-hidroxi-f enil)-6,8-dif luor-1 -etil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsav mg cím Bzerinti vegyületet állítunk elő a 14. példában megadott módon 200 mg 7-(3-klór-4-metoxi-fenil)-6,8-difluor-l-etil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsavból sárga színű Bzilárd anyag alakjában.
Op. 235-238 »C.
Kitermelés 21%.
NMR (DMSO-de, 250MHz): 9,05 (s, IH),
9,05 (dd, IH, J=2Hz és 9Hz), 7,65 (s, IH), 7,4 (d, IH, J=9Hz), 7,15 (d, IH, J=9Hz), 4,65 <m, 2H), 1,45 (l, 3H, J=6,5Hz).
MS: CieHnClFiNO* képletre számított: 379,0423;
talált: 379,0423.
24. példa
Etil-6,8-difluor-l-etil-7-(2-metoxi-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxiJát
A. 504 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő a 2. példában megadott módon 935 mg 2-bróm-anizol, 5 ml 2 mólos terc-butil-lítium-oldat, 818 mg vízmentes cink-klorid, 720 mg etil-7-bróm-6,8-difluor-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát és 248 mg tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládium felhasználáeá val.
Kitermelés 65%.
NMR (CDCb, 250MHz): 8,4 (s, IH), 8,0 (dd, IH, J=2Hz és 9Hz), 7,2 (m, 4H), 4,4 (2q, 4H), 3,8 (s, 3H), 1,5 (t, 3H, J=6Hz), 1,4 (t, 3H, J=6Hz).
MS: CíiHisFjNO* képletre számított: 387,1285;
talált: 387,1306.
6,8-Difluor-l-etil-7-(2-metoxi-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-kar bonsav
B. 343 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő az 1F) példa szerint 500 mg etil-6,8-difluor-l-etil-7-(2-metoxi-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilátból fehér színű szilárd anyag alakjában.
Op.>260 °C.
Kitermelés 74%.
Analízis Ci»HisFíNO«.1H»O képletre számított: C 60,47; H 4,50; N 3,71%, talált: C 60,73; H 4,17; N 3,82%.
NMR (DMSO-de, 250MHz:) 9,05 (a, IH),
25. példa
6,8-DifIuor-l-elil-7-(2-hidroxi-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsav
135 mg c.íin szerinti vegyületet állítunk elő a 12. példa szerint 310 mg 6,8-difluor-l-etil-7-(2-nietoxi-feriil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsuvból krémszínű szilárd anyag alakjában.
Op.>260 °C.
Analízis CnJJi3F2NO4.1/4H2O képletre számított: 0 61,80; 11 3,71; N 4,00%, talált: C 61,54; H 3,98; N 3,91%.
NMR (DMSO-de, 250MHz): 10 (br ε, IH),
9,1 (s, IH), 8,05 (dd, IH, J=2Hz és 9Hz), 7,35 (ír,, 2H), 7,0 (m, 2H), 4,65 (m, 2H), 1,45 (t, 311, J=6Hz).
MS: C18H13F2NO4 képletre számított: 345,0911;
talált: 345,0911.
26. példa
3-Bróm-4-fluor-anilin
A. 10,68 g cím szerinti vegyületet állítunk elő a 1B) példa szerint 13 g 3-bróin-4-fluor-r.itro-benzolból. A termék olaj, amelyet to40 vábbi tisztítás nélkül használunk fel. Kitermelés 95%.
NMR (CDCb, 250MHz): 6,9 (m, 2H), 6,6 (m, IH).
Etil-7-bróm-6-fluoi—4-hidroxi-kinolin-3-karboxilát
B. 8,8 g cím szerinti vegyületet állítunk elő az IC) példa szerint 10 g 3-bróm-4-fluor-anilinból és 11,36 g dielil-etoxi-metilén-malonátból fehér színű szilárd anyag alakjában.
Op.>280 «’C.
Kitermelés 55%.
NMR (DMSO-ds/trifluor-er.etsnv-d,
250MHz): 9,35 (s, 111), 8,6 (d, 111, J=6Hz), 8,3 (d, 111, J = 1 lllz), 4,65 (q, 2H, .1=6,5Hz), 1,5 (t, 311, J=6,5Hz).
MS: CiíIlsFBrNOi képletre számított.: 3 12,9759;
talált: 312,9766.
-1939
Etil-7-b rém-1 -etil-6-f luor- 1,4-dihid rokinol-4-on-3-karboxilát
C. 5,2 g cim szerinti vegyületet állítunk elő az 1D) példában megadott módon 8,6 g etil-7-bróm-6-fluor-4-hidroxi-kinolin-3-karboxilátból fehér színű ezilárd anyag alakjában. Op. 149-150 ’C.
Kitermelés 55%.
NMR (CDCh, 250MHz): 8,45 (β, IH), 8,15 (d, IH, J=llHz), 7,7 (d, IH, J=6Hz), 4,4 (q, 2H, J=6,5Hz), 4,2 (q, 2H, J=6,5Hz), 1,55 (t, 3H, J=6,5Hz), 1,4 (t, 3H, 3=6,5Hz).
MS: CuHuBrFNOj képletre számítolt: 341,0062;
talált: 341,0023.
276 mg cim szerinti vegyületet állítunk elő a 14. példában ismertetett módon 300 mg l-etil-6-f luor-7-(4-metoxi-fenil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsavból sárga ezínű ezilárd anyag alakjában.
Op.>280 ’C..
Kitermelés 96%.
NMR (DMSO-dü/trifluor-eceteav-d,
250MHz): 9,0 (s, IH), B,0 (d, IH, J=llHz), 7,85 (d, 111, J=6Hz), 7,3 (d, 2H, J=9Hz), 6,75 (d, 2H, J=911z), 4,55 (m, 211), 1,4 (t, 3H, J=611z). MS: Ci»Hi«FNO« képletre számított: 327,0907;
talált: 327,09030.
Analízis CisHuFNOb.I/SHjO képletre számított: C 65,60; H 4,32; N 4,25% talált: C 65,65; H 4,43; N 4,10%
Etil- l-etil-6-fluor-7 - (4-me toxi-f enil) -1,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát
D. 422 mg cím Bzerinti vegyületet állítunk elő a 13A) példában leírt módon 500 mg 4-bróm-anizolból 2,67 ml 2 mólos terc-butil-lítiumból, 500 mg vízmentes cink-kloridból, 608 mg etil-7-bróm-l-etil-6-fluor-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilátból és 300 mg tetrakisz(trifenü-foszfin)-palládiumból sárga színű szilárd anyag alakjában.
Op. 215-218 ’C.
NMR (CDCb, 250MHz): 8,45 (s, IH), 8,2 (d, IH, J=llHz), 7,55 (dd, 2H, J=9Hz és 2Hz), 7,45 <d, IH, J=6Hz), 7,0, (d, 2Η, J=9Hz), 4,4 (q, 2H, J=6,5Hz), 4,3 (q, 2H, 3=6,5Hz), 3,9 (s, 3Η), 1,6 (t, 3H, J=6,5Hz), 1,45 (t, 3Η, J=6,5Hz).
l-Etil-6-fluor-7-(4-metoxi-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-kar bonsav (Ri=R2=H; Y=etil; R3=4-metoxi-fenil)
E. 355 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő a 13B) példában megadott módon 400 mg e til- 1-e til-6-f luor-7 - (4-me toxi-f enil) -1,4- díhidrokinol-4-on-3-karboxilátból fehér színű szilárd anyag alakjában.
Op. 279-282 ’C.
Kitermelés 96%.
NMR (DMSO-d«/trifluor-ecelsav-d,
250MHz): 9,4 (s, IH), 8,4 (d, IH, J=llHz), 8,3 (d, IH, J=6Hz), 7,75 (d, 2H, J=9Hz), 7,2 (d, 2H, J=9Hz), 5,0 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 1,8 <t, 3H, J=6,5Hz).
MS: CieHieFNO* képletre számított: 341,1064;
talált: 341,1057.
Analízis CieHi«FNO< képletre számított: C 65,14; H 4,86; N 4,00% talált: C 65,19; H 4,74; N 3,91%.
27. példa l-Etil-6-fluor-7-(4-hidroxi-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsav
2Q 28. példa
Etil-l-etil-6-fluor-7-fenil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát
173 mg cim szerinti vegyületet állítunk elő az 1E) példában leírt módon 0,72 ml 1,83 mólos fenil-lítium-oldatból, 300 mg etil-7-bróm-6-fluor-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilátból, 192 mg cink-kloridból és 101 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumból. Ez a minta minden tekintetben megegyezik a 4E) példa szerint előállított mintával.
MS: CíelLFNOa képletre számított: 339,1271;
talált: 339,1257.
Kitermelés 51%.
29. példa
Etil-7-(4-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil-feni))-l-etil-6-fluor-l,4-dihidrokinol-4-ori-3-karboxilét
301 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő a 2. példában megadott módon 1,51 g 4- bróm-be rizii-dimetil-le rc-butil-szilil-é térből, 6,72 ml 2 mólos terc-butil-litium-oldatból, 818 mg cink-kloridból 684 mg etíl-7-bróm-l50 -etil-6-fluor-l ,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilétból és 231 mg ietrakisz(triFenil-foszfin)-paltádiumból. A kapott anyag egyezik a 158) példa szerint előállított vegyülettel.
Kiteemelés 31%.
NMR (CDCb, 250MHz): 8,5 (s, 111), 8,25 (d, IH), 7,5 (q, 4H), 6,9 <d, 111), 4,8 (s, 2H),
4,4 (q, 211), 4,3 (q, 2H), 1,58 (t, 3J1, J=7Hz), 1,42 (t, 311, ,)=7Hzj, 0,95 (s, 911), 0,1 (s, 6H). MS: Cu2ÍI:iiI'’NOjSÍ képletre számítolt: 183,2241;
talált: 483,2241.
-2041 példa
Etil-7-{3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-nietil-fenil>-l-etil-6-fluor-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát
280 mg cím ezerinti vegyüietet állítunk elő a 2. példában megadott módon 602 mg 3-bróm-benzil-dimetil-terc-butil-Bzilil-éterből, 1,64 ml (1,28 mól) terc-butil-lítiumból, 341 mg cink-kloridból, 342 mg etil-7-bróm-l-etil-6-fluor-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilátból ée 115 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-paHádiumból. A termék minden tekintetben egyezik a 16B) példa szerint előállított termékkel. Kitermelés 58%.
NMR (CDCb, 90MHz): 8,6 (β, IH), 8,3 (d, IH), 7,5 (m, 5H), 4,9 (β, 2H), 4,45 (q, 4H), 1,5 (5 vonalas m, 6H), 0,95 (a, 9H), 0,1 (s, 6H). MS: C27H3.FNO.Si képletre számított: 483,2241;
talált: 483,2195.
31. példa
Etil-7-bróm-6,8-difluor-l-(2-fluor-etil)-1,4- dihidrokinol-4-on- 3- kar boxilát
A. Az ID, példa szerint 5,0 g (15 mmól) etil-7-bróm-6,8-difluor-4-hidroxi-kinolin-3-karboxilátot, 4,2 g (30 mmól) vízmentes kálium-karbonátot, 25 g (15 ml, 200 mmól) 1-fluor-2-bróm-etánt reagáltatunk egymással 50 ml dimetil-formamidban. A reakció termékeként kapott anyagot 2-propanolból átkristályosítjuk és így 3,3 g fehér ezínű terméket kapunk, amely a cim szerinti vegyület.
Op. 185-187 ®C.
Kitermelés 58%.
IR (CHCb, cm-1): 1732(s), 1695(s), 1461(s).
NMR (CDCb, 250MHz): 8,39 (s, IH), 8,14 (dd, IH, J=10Hz ée 4Hz), 4,95-4,85 (m, 2H), 4,78-4,55 (m, 2H), 4,40 (q, 2H, J=7Hz), 1,40 (t, 3H, J=7Hz).
Analízis CuHnBrFsNOs képletre számított: C 44,49; H 2,93; N 3,71; Br 21,14;
F 15,08% talált: C 44,35; H 2,98; N 3,64; Br 21,50;
F 14,65%
Etil-6,8-difluor-7-(4-metoxi-fenil)-l-(2fluor-etil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát
B. A 2. példában megadott módon 1,0 g (2,7 mmól) etil-7-bróm-6,8-difluor-l-(2-fluor-etil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilátot,
1,24 g (0,83 ml, 6,6 mmól) l-bróm-4-metoxi-benzolt, 7,4 ml (13,3 mmól) 1,8 mólos n-pentános terc-butil-lítium-oldatot,' 1,1 g (0,0 mmól) vízmentes cink-kloridot és 306 mg tetrakÍBz(trifenil-fo8zfin)-palládiumot reagáltatunk egymással és nyere termékként sárga színű szilárd anyagot kapunk. Ezt a nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, az elualásl etil-acetáttal végezzük, igy 507 mg szilárd terméket kapunk.
Op. 193-195 °C.
Kitermelés 47%.
IR (KBr, cnr1): 1726 (s), 1612 (s), 1575 (in), 1541 (m), 1518 (m).
NMR (CDCb, 250MHz): 8,42 (s, IH), 8,16 (dd, IH, J = 10Hz és 4Hz), 7,43 (d, 2H, J=9Hz), 7,05 (d, 2H, J=9Hz), 4,95-4,65 (m, 4H), 4,42 (q, 2H, J=7Hz), 3,91 (s, 3H), 1,42 (t, 3H, J=7Hz). Analízis CíiHieFaNOi.HsO képletre számított: C 59,57; H 4,76, N 3,31% talált: C 59,83, H 4,33, N 3,28%
6,8-difluor-7-(4-metoxi-fenil)-l-(2-fluor-etil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsBv
C. A 13B) példa szerint etil-6,8-difluor-7-(4-metoxi-fenil)-l-(2-fluor-etil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát 275 mg (0,7 mmól) mennyiségét hidrolizáljuk és így 191 mg fehér ezínű szilárd anyagot kapunk.
0p.>270 °C.
Kitermelés 75%.
IR (KBr, cm-1): 1720 (s), 1621 (s);
NMR (1% DMSO-dí/CPsCOíD, 250MHz):
8,90 (s, IH), 7,90 (d, IH, J=9Hz), 7,22 (d, 2H, J = 10Hz), 6,80 (d, 2H, J=10Hz), 4,95 (br, d, 2H,
J=24Hz), 4,65 (d, 2H, J=45Hz), 3,57 (e, 3H).
Analízis Ci9HnF’3NO«.0,75 HaO képletre számított: C 58,39, H 3,99, N 3,58% talált: 0 58,12, H 3,75, N 3,38%.
32. peldu
6,8-Difluor- 7-(4-hidroxi-fenil)-l-(2-flu-or-etil)- 1,4-dihidrokinol-4-on-3-kar bonsav
A 14. példában megadott módon 200 mg (0,53 mmól) 6,8 difluor-7-(4-met.oxi-fenil)-l-(2-fluor-etil)-l ,4-dihídrokinol-4-on-3-karbonsavat és 5,3 ml (5,3 mmól) 1 mólos metilén-kloridos bói'-tribromid-oldatot reagáltalank egymással és igy sárga színű nyers terméket kapunk szilárd anyagként. A nyers terméket forró vízzel trituraljuk és igy 13, mg fehér színű szilárd anyagot kapunk. 0p.>280 °C.
Kitermelés 66%.
IR (KBr, cnr1): 1724 (s), 1610, (a) 1589 (s), 1567 (ni);
NMR (1% DMSO-d./CFsCOíD, 250MHz): 9,35 (s, IH), 8,34 (d, IH, J=10Hz), 7,55 (d, 2H, J=9Hz), 7,20 (d, 2H), J=9Hz), 5,38 (d, 2H,
J=24Hz), 5,00 (d, 2H, J=45Hz).
MS: CwHnFaNO. képletre számítolt: 363,0719;
talált: 363,0709.
Analízis CibHuFjNOí.HjO képletre számított: C 56,70; H 3,70; N 3,67% talált: 0 56,99; H 3,45; N 3,67%
-2143
33. példa
Etil-7-bróm-6,8-difluor-l-metil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilat
A. Az ID) példában leírt módon 5,0 g <15 mmól) etil-7-bróm-6,8-difluor-4-hidroxi-kinolinon-3-karboxilátot, 4,16 g (30 mmól) vízmentes kálium-karbonátot és 6,4 g (2,8 ml, 45 mmól) jódmetónt 50 ml dimetil-formamidban reagáltatunk egymással és Így szilárd anyagot kapunk, amelyet 2-propanolból átkristályosítunk. Ily módon 3,4 g fehér színű ezilárd termékhez jutunk.
Op. 174-175 ‘C.
Kitermelés 66%.
IR (CHCb, cm-1): 1732 (s), 1693 (s)i 1642 (s), 1611 (s).
NMR (CDCb, 250MHz): 8,40 (s, IH), 8,00 (dd, IH, J=10Hz és 4Hz), 4,35 (q, 2H, J=7Hz), 4,08 (d, 3H, J=8Hz), 1,58 (t, 3H, J=7Hz). Analízis CnHioBrFjN03 képletre számított; C 45,13; H 2,92; N 4,05; Br 23,10, F 10,98% talált: C 45,05; H 2,70; N 4,01 Br 22,83;
F 10,52%
Etil-6,8-difluor-7-(4-rnetoxi-fenil)-l-metil-1,4-dihidrokinol-4-on-3-kar boxilát
B. A 2. példában megadott módon 1,0 g (2,9 mmól) etil-7-bróm-6,8-difluor-l-metil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát és 1,35 g (0,91 ml, 7,3 mmól) l-bróm-4-metoxi-benzol, 8,1 ml (14,6 mmól) 1,8 mólos pentános terc-butil-lítium-oldatot és 1,31 g (9,6 mmól) vízmentes cink-klorid, valamint 306 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium elegyét reagáltatjuk és nyers termékként sárga színű szilárd anyagot kapunk. Ezt a nyers terméket szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük, így 624 mg szilérd anyagot kapunk. Kitermelés 57%.
Op. 176-178 «C
ÍR (KBr, cm-1): 1733 (m), 1684 (s), 1639 (s),
1617 (s), 1540 (m).
NMR (CDCb, 250MHz): 8,38 (s, 1K), 8,08 (dd, IH, J=10Hz és 4Hz), 7,42 (d, 2H, J=8Hz), 7,05 (d, 2H, J=8Hz), 4,41 (q, 2H, J=7Hz), 4,12 (d, 3H, J=8Hz, 3,90 (s, 3H), 1,42 (t, 3H,
J=7Hz).
MS: (m/e): 373 (alap), 201 (bázis).
Analízis CíoHisFíNO«.0,5HíO képletre számított: C 62,83; H 4,74; N 3,66% talált: C 63,22; H 4,77; N 3,42%
6,8-Difluor-7- (4-me toxi-fenil) - 1-metil-1,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsav
C. A 13B) példában megadott módon 446 mg (1,2 mmól) etil-6,8-difluor-7-(4-metoxí-fenil)~ -1,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilátot hidrolizálunk és így 332 mg fehér színű szilárd anyagot kapunk.
Op.>280 °C.
Kitermelés 80%.
| IR (KBr, | cin-*): 1718 | <s), 1612 | <s), | 1567 | (s) | |
| 1539 | (s); NMR | (CFaCOíD, | 250MHz): | 9,30 (s, | IH) | |
| 8,25 | <d, | IH, J=10Hz), | 7,65 (d, | 211, | J = 10 | Hz) |
7,22 (d, 2H, J = 10Hz), 4,70 (d, 3H, J:10Hz), 3,96 (s, 3H).
MS: CitHnFiNOi képletre számított: 345,0812;
találi: 345,0821.
Analízis CisHisFíNO» képletre számított: C 62,61; H 3,79; N 4,06% talált: C 62,43; H 3,81; N 3,95%
34. példa
6,8-Difluor-7-(4-hidroxi-fenil)-l-metil-1,4- d ihidrokinol-4-on-3- kar bonsav
A 14. példában megadott módon járunk el, amelynek során 202 mg (0,6 mmól) 6,8-difluor-7-(4-met.oxi-f enil)-1-metil-1,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsavat és 5,9 ml (5,9 mmól) 1 mólos metilén-kloridos bór-tribromid-oldatot reagáltatunk egymással és így nyers terméket kapunk sárga színű szilárd anyag alakjában. Ezt a nyers termékei forró vízzel trituráljuk és igy 126 mg fehér színű szilárd anyaghoz jutunk.
Op.>270 »0.
Kitermelés 65%.
NMR (OFaCOíD, 250MHz): 9,34 (s, IH),
8,30 (d, III, J-lOHz), 7,58 (d, 2Π, J=10Hz), 7,20 (d, 2JJ, JrlOllz), 4,73 (d, 3H, J=10Hz).
M3: CwHuFíNOí képletre (alap-COj) számított: 287,0758;
te Iáit: 287,0751.
Analízis Οι·,·ΗιιΕ2ΝΟ».0,25ΗϊΟ képletre számítolt: C 60,81; H 3,45; N 4,17% talált: C 60,46; H 3,33; N 4,05%
35. példa
Etil-7-bróm-6,8-difluor-l-propil-l ,4-dihid rokinol-4-ori-3-kar boxilát
A. Az 1B) példában leírt módon járunk el, amelynek során 5,0 g (15 mmól) etil-7-bróm-6,8-difluor-4-hidroxi-kinolin-3-karboxilótot, 4,16 g (30 iiuiiól) vízmentes kálium-karbonátot és 11 g (8,2 mi 80 mmól) 1-bróm-propánt reagáltatunk egymással 50 ml dimetil-formamidban. A keletkező terméket 2-propunolból átkristályosítjuk és így fehér színű sziláid anyagot kapunk 2,7 g mennyiségben.
Op. 139-140 »0.
Kitermelés 48%.
IR (CHCb, cm-*): 1731 (s), 1692 (s), 1641 (s)
1610 (s).
NMR (CDCb, 250MHz): 8,40 (s, IH), 8,15
-2245 (dd, IH), J=10Hz, 4Hz), 4,42 (q, 2H,. J=7Hz), 4,35-4,25 (m, 2H), 1,94 (szextett, 2H, J=7Hz),
1,42 (t, 3H, J=7Hz).
Analízis CisHitBrFxNO* képletre számított: C 48,17; H 3,77; N 3,75; Br 21,37; 5
F 10,16% talált: C 47,86; H 3,73; N 3,84; Br 21,10;
F 10,35%.
Etil-6,8-dif luor-7 - (4-ma toxi-f enil) - 1-propÍl-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilót
B. A 2. példában megadott módon járunk el, amelynek során 1,0 g (2,7 mmól) etil-7- 15 -bróm-6,8-difluor-l-propil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilátot, 1,26 g (0,84 ml,
6,75 mmól) l-bróm-4-metoxi-berizolt, 1,1 g (8,1 mmól) vízmentes cink-kloridot, 7,5 ml (13,5 mmól) 1,8 mólos pentános terc-butil-liti- 20 um-oldatot és 320 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot reagáltatunk egymással és nyers termékként sárga színű szilárd anyagot kapunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást etil-acetáttal végez- 25 zük, igy 360 mg halványsárga színű szilárd anyagot kapunk.
Op. 126-128 ’C.
Kitermelés 73%.
IR (KBr, cm-1): 1734 (s), 1612 (s), 1574 (m). 30
NMR (CDCb, 250MHz): 8,45 (ε, IH), 8,15 (dd, IH, JdOHz, 3Hz), 7,42 (d, 2H, J=8Hz),
7,05 (d, 2H, J=8Hz), 4,44 (q, 2H, J=7Hz), 3,92 (β, 3H), 3,35-3,25 (m, 2H), 2,00-1,85 (m, 2H),
1,45 (t, 3H, J=7Hz), 1,00 (t, 3H, J=7Hz). 35
Analizie C3:HíiFiNO<.0,25H2O képletre számított: C 65,10; H 5,34; N 3,45% talált: C 65,22; H 5,24; N 3,38%.
6,8-Difluor-7-(4-metoxi-fenil)-l-propil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsav
C. A 13B) példában megadott módon 245 mg (0,6 mmól) etil-6,8-difluor-7-(4-metoxi-fenil)- 45 -l-propil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-kar boxilátot hidrolizálunk és így 154 mg fehér színű szilárd anyagot kapunk.
Op. 272-274 ’C.
Kitermelés 68%. 50
ÍR (KBr, cm-1): 1722 (b), 1612 (s).
NMR (1% DMSO-de/CFiCOjD, 250MHz):
9,34 (β, IH), 8,30 (d, IH, J=8Hz), 7,62 (d, 2H, J=8Hz), 7,22 (d, 2H, J=8Hz), 5,10-4,88 (m, 2H),
3,96 (s, 3H), 2,25-2,10 (m, 2H), 1,12 (t, 3H, 55 J=7Hz).
MS: C2oHnFiNO< képletre számított: 373,1126;
talált: 373,1146.
Analízis C20H17F1NO* képletre 60 számított: C 64,34; H 4,59; N 3,75% talált: C 63,91; H 4,49; N 3,67%
36, példa
6,8-difluor-7-(4-hidroxi-fenil)-l-propil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsav
A 14. példában leírt módon járunk el és 103 mg (0,28 mmól) 6,8-difluor-7-(4-metoxi-fenil)-l-propil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsavat 2,8 ml (2,8 mmól) 1 mólos metilén- kloridos bór-tribromid-oldattal reagáltatunk és igy nyers terméket kapunk sárga színű szilárd anyag alakjában. Ezt a nyers terméket forró vízzel trituráljuk és szűréssel elkülönítjük, így 98 mg fehér színű szilárd anyaghoz jutunk.
Op. 262-264 ’C.
Kitermelés 98%.
IR (KBr, cm-1): 1721 (e), 1614 (m), 1561 (m).
NMR (1% DMSO-de/CFaCOjD, 250 MHz): 9,35 (s, IH), 8,30 (d, IH, J=8Hz), 7,62 (d, 2H, J=8Hz), 7,20 (d, 2H, J=8Hz), 5,10-4,95 (in, 2H), 3,98 (ε, 3H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,60-1,40 (m, 2H), 1,05 (t, 311, J=7Hz).
MS: CisHisPjNO. képletre számított: 359,0980;
talált: 359,0969.
37. példa
6,8-Dif luor-7-(4-hidroxi-f enil )-l-butil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-kar bonsav
A 14. példában leirt módon 91 mg (0,24 mmól) 6,8-difluor-7-(4-metoxí-fenÍl)-l-butil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsavat és
2,4 ml (2,4 mmól) 1 mólos bór-tribromid-oldatot reagáltatunk egymással és nyers termékként sárga színű szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot forró vízzel trituráljuk, szűrjük és vákuumban szárítjuk, így 40 mg fehér színű szilárd anyaghoz jutunk. Kitermelés 45%.
NMR (5% DMSO-de/CFsCOiD, 250MHz):
9,46 (s, IH), 8,35 <d, IH, J=10Éz), 7,56 (d, 2H, J=10Hz), 7,20 (d, 2H, J=10 Hz), 5,10-4,95 (m, ?H), 2,25-2,05 (m, 2H), 1,75-1,55 (m, 2H), 1,10 ít, 3H, J=7Hz).
MS: C2oHnF2NO« képletre számított: 373,1126;
talált: 373,1082.
Analízis C2oHnF2NO«.0,75H20 képletre számított: C 62,09; H 4,82; N 3,62% lalált: C 62,15; H 4,82; N 3,85%.
38. példa
Etil-6,8-difluor-7-(4-klór-szulfonil-fenil)-1 —etil— 1,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát
A. A Ί0Α) példa szerint 0,55 g '1,53 mmól) etil-6,8-difluor-7-fenil-l-etil-1,4-dihidrokinol-4-on3-karboxilátot éb 6 inl
-2347 klór-szulfonsavat reagáitatunk egymással 10 ml metilén-kloridban és így 0,7 g sárga ezínű olajat kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
Etil-6,8-difluor-7-(4-amino-szulfonil-fenil)-l-etil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát
B. 0,7 g etil-6,B-difluor-7-í4-klór-szulfonil-fenil)-l-etil-l,4-dihidrokinal-4-on-3-karboxilétot feloldunk 10 ml száraz tetrahidrofuránban és a keletkező oldatot -78 °C-ra hűtjük. Ezután 5 ml ammóniát kondenzálunk a reakcióelegyben keverés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 16 óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a nyers terméket vízzel trituráljuk, majd éterrel kezeljük, utána pedig szárítjuk. Ily módon 0,6 g halványsárga színű szilárd anyagot kapunk.
Op.>250 °C.
Kitermelés 90%.
NMR (3% DMSO-de/CFaCOjD, 250MHz): 9,38 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J=8Hz), 8,20 (d, 2H, J=8Hz), 7,95-7,85 (tn, 2H), 7,72 (d, 2H, J=8Hz), 5,20-5,05 (m, 2H), 4,72 (q, 4H, J=7Hz), 1,80 (t, 3H, J=7Hz), 1,55 (t, 3H, J=7Hz).
MS: C2oHisFiN>OsS képletre számított: 436,0909;
talált: 436,0912.
6,8-Difluor-7-(4-amino-szulfonil-fenil)-l-etil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-kar bonsav
C. A 10C) példában leírt módon járunk el és 0,32 g (0,73 mmól) etil-6,8-difluor-7-(4-amino-szulfonil-fenil)-l-etil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilátot és 1 n nátrium-hidroxidot reagáitatunk egymással 4 ml etanolban. Ily módon fehér színű szilárd anyagot kapunk 0,25 g mennyiségben.
Op.>250 °C.
Kitermelés 84%.
NMR (1% DMSO-de/CFaCOzD, MHz): 9,45 (ε, 1H), 8,40 (d, 1H, J=8Hz), 8,24 (d, 2H, J=8Hz), 8,00-7,85 (m, 2H), 7,85 (m, 2H),
5,25-5,00 (m, 2H), 1,82 (t, 3H, J=7Hz).
MS: CisHuFzNiOsS képletre számított: 408,0580, talált: 408,0560.
39. példa
A leírt módszerekkel állíthatjuk elő az (la) általános képletű vegyületeket is, amelyek Rí, Ra, R« szubsztituenseit és olvadáspontjait feltüntetjük a táblázatban.
I. Táblázat
| Rí | Ra | Ra | Olvadáspont °C-ban |
| CaHs | F | 3-SCHj | 157-158 |
| CaHs | F | 3-CFa | 133-134 |
| C2H5 | 1·' | 3-F | 154-155 |
| C2JI5 | F | 3-CIb | 172-173 |
| C2H5 | F | 3-F,4-Clb | 183-184 |
| CaHs | F | 3-CHj, 4-OClb | 199-200 |
| H | F | 3-SCHa | 250-252 |
| H | F | 3-CFa | 280-281 |
| H | F | 3-F | 297-298 |
| H | F | 3-CHa | 289-290 |
| CaH: | F | 3-S(O)CHa | 165-166 |
| H | F | 3-S<O)CHa | 277-278 |
| CaHs | F | 3-SOaCfb | 215-216 |
| H | F | 3-SO2CH3 | 242-243 |
| H | F | 3-ClbOH,4-OH | 227-230 |
| H | F | 3-CH2N3 | 230-232 |
| H | F | 3-F.4-OH | 263-265 |
| H | F | 3-CHs,4-OH | 263-265 |
| H | F | 3-CH3,4-OCH3 | 282-284 |
| H | F | 3-F,4-OCIb | 280-281 |
| CaH; | F | 3,4-O-CHa-O | -<1) |
| H | F | 3,4-O-CHa-O- | 260 |
| CaHs | F | 4-C=NH | 134-136 |
| OC2H5 | |||
| H | F | 4-CO2H | 260 |
| CaH; | F | 2,4-(OCHa)a | -(2) |
| H | F | 2,4-(OCH3)a | 260 |
| CaHs | F | 3,5-{OCHa)a | -(3) |
| H | F | 3,5-(OCH3)2 | 260 |
| H | F | 2,4-(OH)a | 260 |
| H | F | 3,5-(OH)a | 260 |
| CaHs | 11 | 3-F,4-OClb | -(4) |
| H | H | 3-F,4-OCIb | 260 |
| H | H | 3-F.4-OH | 260 |
| CaHs | H | 3-Cl,4-OCHí | 227-229 |
| H | I) | 3-C1,4-OClb | 260 |
| H | II | 3-C1.4-OH | 260 |
| CaHs | H | 3,5-(CH3)2-4-OCH3 228-230 | |
| H | H | 3,5-(Clb)2-4-OII | 308-309 |
| (1) 1 | NMR (CDCb, | 60MHz): 8,4 (s, | 1H), 8,01 (dd, |
| 1H, | J=2Hz és 9Hz), 6,95 (s, 311), | 6,05 (s, 2H), | |
| 4,4 | (q, 411), 1,45 (két átfedő triplet, 611). | ||
| (2) | NMR (CDCb, | 60MHz): 8,4 (s, | 1H), 8,05 (d, |
| 1H), | 7,2 (m, 211) | , 6,6 (s, 111), 4,4 | (tn, 4H), 3,85 |
| (s, 3H), 3,8 (s, | 3H), 1,45 (m, 6H). | ||
| (3) NMR (CDC13, | 60MHz): 8,39 (s, | 111), 8,1 (dd, | |
| 1H-, | 6,58 (s, 3H), 4,4 (q, 411), 3,9 (s, 611), 1,5 | ||
| (ni, | 611). | ||
| (4) | NMR (CDCb | , 250MHz): 8,55 | (s, 111), 8,27 |
| (d, | 111, .1 = 13,5 1 | Hz), 7,5 (ni, 411), | 4,45 (q, 211), |
| 4,3 | (q, 2H>, 3,95 is, 311), 1,6 (t | , 311, 1,42 (t, |
3H).
-2449
40. példa
2,4-Difluor-3-bróm-l-nitro-benzol
A. 23,5 g (112 mmól) l,3-difluor-2-bróm-benzol 48 ml tömény kénsavval készített oldatát erőteljesen keverjük környezeti hőmérsékleten. Az oldathoz cseppenként hozzáadunk 8 ml 70%-os tömény salétromsavat olyan ütemben, hogy a reakcióelegy belső hőmérséklete ne emelkedjék 55 °C fölé. A reakcióelegyet ezután 15 percig keverjük és 300 ml jégre öntjük, majd a vizee elegyet háromszor extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves rétegeket háromszor moesuk telített nétrium-hidrogén-karbonát-oldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk ée Bzürjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és így sárga színű szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot izipropil-éterből átkrÍBtályosítjuk és így 28,2 g fehér színű szilárd anyaghoz jutunk.
Op. 50-51,5 °C.
Kitermelés 97%.
NMR (CDCls, 60MHz): 8,4-7,9 (m, IH), 7,4-7,0 (m, IH).
Analízis CeHsBrFNOj képletre számított: C 30,28; H 0,85, N 5,89; Br 33,57;
F 15,95% talált: C 30,34; H 0,98; N 5,81; Br 33,81;
F 16,04%
3-Bróm-4-fluor-2-hidroxi-l-nitro-benzol
B. 10,5 g (44 mmól) 3-bróm-2,4-difluor-l-nitro-benzol 85 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát környezeti hőmérsékleten keverjük. Az oldathoz hozzáadunk 14,1 g (251 mmól) kálium-hidroxidot 21 ml vízben oldva 15 perc alatt cseppenként. A fekete színű reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten keverjük 16 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük és 100-100 ml éterrel háromszor extraháljuk. A vizes réteget megsavanyítjuk tömény hidrogén-kloridoldattal és az elegyet háromszor extraháljuk 100-100 ml éterrel. Az egyesített szerves kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk ée így 9,7 g sárga színű szilárd anyagot kapunk 9,7 g mennyiségben.
Kitermelés 93%,.
A termék egy mintáját izopropil-éterből átkristályosítjuk és így analitikai tisztaságú anyagot kapunk.
Op. 65-66 ®C.
NMR (CDCh, 60MHz): 8,1 (dd, IH, J=10Hz és 5Hz), 6,8 (dd, IH, J=10Hz és 8Hz).
Analízis C»HaBrFNO> képletre számított: C 30,54; H 1,30; N 5,94; Br 33,86;
F 8,05% talált: C 30,52; H 1,27; N 5,70; Br 33,56;
F 7,96% l-(2-Bróm-3-fluor-6-nitro-fenoxi)-propan-2-on
C. 3,8 g (3,3 ml, 41 mmól) klór-acetont cseppenként hozzáadunk 4,3 g (18,2 mmól) 3-bróm-4-fluoi—2-hidroxi-l-nitro-benzol-54 ml acetonnal készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten. Ezután 5,8 g (42 mmól) kálium-karbonátot és 6,0 g (36,4 mmól) kálium-jodidot adunk a reakcióelegyhez és az egészet visszafolyatás közben melegítjük 2 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűljük, 100 ml vízbe öntjük és háromszor extraháljuk 150-150 ml elil-acetáttal. Az tegyesített szerves rétegeket magnézium-szulfát felett szárítjuk, színtelenitő aktivszénnel kezeljük és diatomaföldön át szül— jük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és így sötétbarna ezínü olajat kapunk.
Az olajat szilikagélen kromatografáljuk, az eluálést 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végezzük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, igy sötétbarna színű folyadékot kapunk 3,5 g mennyiségben.
Rf=0,67. Kitermelés 66%.
NMR (CDCh, 60MHz): 8,1 (dd, IH, J=10Hz, 6Hz), 7,4 (dd, IH, J=10Hz és 8Hz), 4,6 (s, 2H), 2,3 (s, 3H).
8-Bróm-7-fluor-3-metil-2,3-dihidro-l ,4-benzoxazin
D. 0,5 g Rariey-nikkelt 10 ml abszolút etanolban hozzáadunk 2,1 g (7,2 mmól) l-(2-bróm-4-fluoi—6-nitro-fenoxi)-propen-2-on 200 ml abszolút etanollal készített oldatához. A reakcióelegyet egy Parr-féle készülékben rázzuk 1 óra hosszat 1 atmoszféra nyomáson. A reakcióelegyet ezután diatomaföldön át szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ily módon 1,5 g sötétbarna színű olajat kapunk.
Kitermelés 85%.
NMR (CDCh, 60MHz): 6,7-6,5 (m, 211),
4,5-3,7 (m, 3H), 1,3 (d, 3H, J=7Hz).
Analízis CvHsBrFNO képletre számított: C 43,93; H 3,69; N 5,69% talált: C 43,96; H 3,89; N 5,14%
Etil-10-bróm-9-fluor-3-metil-7-oxo~2,3-dihidio-(7H)-pirido(l,2,3-de)-l ,4-benzoxazin-6-karboxilát
E. 3 g (12,2 mmól) 8-hróm-7-fluor-3-metil-2,3-dihidro-l ,4-benzoxazint és 2,8 g (2,6 ml, 12,9 mmól) dielil-etoxi-metil-malonátot. együtt melegítünk 140 °C-on nitrogéngáz légkörben 1 óra hosszat., majd 0,5 órán át csökkentett (0,35 atm) nyomáson. A nyers terméket, a dietil-(8-t>róm-7-fluor-3-metil-2,3-dihidro-l ,4-benzoxazi nil) -me tilén-propá π-1,3-d ioá tol további tisztítás nélkül felhasználjuk.
-2551
Ezt a terméket 10 g polifoszforsav-észterrel együtt keverjük 140 ’C-on nitrogéngáz légkörben 1 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután 200 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet meglúgosítjuk (10-es pH-ra) telített nátrium-hidroxid-oldattal és háromszor extrahóljuk 200-200 ml kloroformmal. Az egyesített szerves rétegeket magnézium-ezulfát felelt szárítjuk, színtelenítő aktivszénnel kezeljük és diatomaföldön át szűrjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonét-oldatban szuszpendáljuk és a szuszpenziót 30 percig keverjük, majd háromszor extraháljuk kloroformmal. Az egyesített szerves rétegeket magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot éterrel trituráljuk, szűrjük és vákuumban szárítjuk, így 2,4 g fehér színű Bzilárd anyagot kapunk.
Op.>250 ’C.
Kitermelés 53%.
NMR (CDCb, 250MHz): 8,35 <s, IH), 7,75 (d, IH, J=8Hz), 4,60-4,30 (m, 3H), 4,48 (q, 2H, J=7Hz), 1,60 (d, 3H, J=7Hz), 1,40 (t, 3H, J=7Hz).
Analízis CisHisBrPNO* képletre számított: C 48,67; H 3,54; N 3,78; Br 21,59;
F 5,13% talált: C 48,44; H 3,56; N 3,66; Br 21,60;
F 5,25%
10-Bróm-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-(7H)-pirido-[l,2,3-del-l,4-benzoxazin-6-karbonsav
F. 0,2 g (0,54 mmól) etil-10-bróm-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-(7H)-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazin-6-karboxilát és 15 ml 3n hidrogénklorid-oldat elegyét 100 ’C-on melegítjük keverés közben 17 óra hosszat. A reakcióelegyet kétszeresére hígítjuk vízzel és szűrjük. A szűrőn összegyűjtött fehér színű csapadékot vízzel mossuk, acetonnal trituráljuk és szűrjük, majd vákuumban szárítjuk, így 142 mg fehér port kapunk termékként. Op. 250 ’C.
Kitermelés 77%,
NMR (5% DMSO-de/CFaCOíD, 250MHz): 9,12 (s, IH), 7,80 (d, IH), J=8Hz), 5,10-5,00 (m, IH), 4,80-4,70 (m, ' IH), 4,60-4,50 (m, IH), 1,52 (d, 3H, J=7Hz).
Analízis CiaHsBrFNO* képletre számított: C 45,64; H 2,65; N 4,09% talált: C 45,70; H 2,64; N 3,90%
Etil-9-fluor-10-fenil-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-(7H)-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazin-6-karboxilát
G. 1,5 ml (4 mmól) 3:7 arányú éter/benzol eleggyel készített 2,7 mólos fenil-lítium-oldatot hozzáadunk 10 ml száraz tetrshidrofuránhoz és a keletkező oldatot -78 ’C-ra hütjük keverés közben nitrogén légkörben. Ezután 0,54 g (4 inmól) frissen megolvasztott cink-klorid 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készíte t adjuk cseppenként az oldathoz 5 perc alatt A keletkező átlátszó, színtelen oldatot 30 ’C-on tartjuk 20 percig, majd egy adagban hozzáadunk 1,0 g (2,7 mmól) etil-9-fluor-10- bróm-3-met il-7-oxo-2,3-dihidro-( 711 )-pir idof 1,2,3-de J-1, l-benzoxazin-6-karboxilátot, majd ugyancsak egy adagban 0,13 g (0,2 minői) diklór-bisz(trifenil-foszfin)-nikkelt. A reakcióelegyet fokozatosan felmelegítjük környezeti hőmérsékletre és 24 óra hosszat keverjük. A sötétbarna elegyet 100 ni 1 n hidrogén-klorid-oldatba öntjük és a vizes elegyet 15 percig keverjük. Az elegyet háromszor extraháljuk 50-50 ml kloroformmal, az egyesített szerves rétegeket magnézium-szulfát felett szárítjuk, színtelenitő aktivszénnel kezeljük és diatomaföldön át szűrjük, így sárga színű oldatot kapunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és így világossárga szilárd anyaghoz jutunk. Az anyagot éterrel trituráljuk, szűrjük, és vákuumban szárítjuk így 0,67 g halványsárga szilárd anyagot kapunk.
Op. 270-272 ’C.
Kitermelés 46%.
| NMR (CUCb, | 250MHz): | 8,42 | (ε, | 1H), | 7,85 | |
| (d, | IH, J=10Hz), | 7,55-7,40 | (m, | 5H), | 4,42 | (q. |
| 2H, | J=7Hz), 4,50- | -4,35 (ni, | 3H), | 1,62 | (d, | 3H, |
J=8Hz), 1,45 (t, 3H, J=7Hz). MS: CíilhsFNOí képletre számított: 367,1223;
talált: 367,1179.
9-Ftuor-10-fenil-3-metil-7-oxo-(7H>-2,3-dihidro-pirido-[l,2,3-de]-l ,4-benzoxazin-6-karbonsav (Rj=H, Ra fenilcsoport, Rj és Y együtt 0-CH2-CH-csoportot alkot)
CHa
H. 420 ing (1,1 mmól) etil-9-fluor-10-fenil-3-metil-7-oxo-(7H)-2,3-dihidro-[ l,2,3-de)-l,4-berzoxazin-6-karboxilátot 10 ml 1 n hidrogén- klorid-oldat és 10 ml etanol elegyében szuszpendálunk. A szuszpenziót 90 ’C-on melegítjük keverés közben. Ezután a szuszpenziót. környezeti hőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A szűréssel elkülönített szilárd anyagot előbb vízzel, utána pedig metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. Ily módon 0,3 g halványsárga színű szilárd anyagot kapunk.
Op. 250 0.
Kitermelés 80%.
NMR (1% DMSO-dt/CFjCOjI), 250MHz): 8,92 (s, 111), 7,64 (d, 111, J=101lz), 7,30-7,10 (m, 5H), 4,85-4,70 (ni, 1H1, 4,35-4,15 (m, 2H),
I, 42 (d, 311, J=8Hz).
MS: CjsBxb'NO* képletre számított: 339,0907;
talált: 339,0911.
-2653
41. példa
Etil-9-fluor- 10-(4-klór-szulfonil-fenil )-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-(7H)-piridof 1,2,3-del-l ,4-benzoxazin-6-kar boxilát
A. 0,4 g etil-9-fluor-10-fenil-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-(7H)-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazin-6-karboxilát (1,2 mmól) 15 ml diklór-metánnal készített szuszpenzióját keverée közben 0 °C-ra hűtjük. A szuBzpenzióhoz 5 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 5 ml klór-szulfonsavat. A keletkező sötét oldatot 0 ®C-on 15 percig keverjük és utána
1,5 óra alatt fokozatosan felmelegítjük szobahőmérsékletre. A reakcióelegyet keverés közben jeges vizbe öntjük. Az elegyet háromszor extraháljuk kloroformmal, az egyesített szervee rétegeket magnézium-ezulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ily módon 0,5 g sárga színű olajat kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
E til- 9-fluor-10- (4-amino- szulfonil-f enil) -3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-(7H)-pirido[l,2,3-de]-benzoxazin-6-karboxilát
B. 0,5 g etil-9-fluor-10-(4-klór-szulfonil-fenil)-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-(7H)-piridoΓ l,2,3-de]-l,4-benzoxazin-6-karboxilátot feloldunk 80 ml tetrahidrofuránban és a keletkező oldatot -78 °C~ra hűtjük keverés közben. Ezt kővetően 5 ml ammóniát kondenzálunk a reakcióelegyben és a sárga színű szuszpenziót fokozatosan környezeti hőmérsékletre melegítjük 16 óra alatt. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízzel trituráljuk és szűrjük, majd vákuumban szérít-
| juk, így 0,3 g szilárd anyagot kapunk. | ||||
| Op.>250 °C. | ||||
| Kitermelés 56%. | ||||
| NMR (DMSO-de, | 250MHz): | 8,74 | (s. | IH), |
| 7,96 (d, 2H, J=10Hz), | , 7,74 (d | , 2H, | J=10Hz), | |
| 7,60 (d, IH, J=10Hz), | 7,50 (s, | 2H), | 4,90- | -4,75 |
| (m, IH), 4,55-4,45 ( | m, 2H), | 4,25 | (q> | 211, |
| J=7Hz), 1,45 (d, 3H, | , J=7Hz), | 1,30 | (t, | 3H, |
| J=7Hz). | ||||
| Analízis C21H1BFN2O6S | képletre | |||
| számított: C 56,50; H 4,29; N | 6,27%, | |||
| talált: C 56,13; H 4,52; N | 6,18%. |
9-Fluor-10-(4-amino-szulfonil-fenil)-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-(7H)-pirido[ l,2,3-de]-l,4-benzoxazin-6-karboneav
C. 250 mg (0,6 mmól) eti)-9-fluor-10-(4-amino-szulfonil-fenil)-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-(7H)-pirido[ l,2,3-de]-l ,4-benzoxazin-6-karboxilát, 7 ml In nátrium-hidroxid-oldat és 7 ml etanol elegyét 90 °C-on keverjük 30 percig. A reakcióelegyet ezután környezeti hőmérsékletre hűtjük ée vákuumban betöményitjuk. A tejszerü szuszpenziót 1 n hidrogén-klorid-oldat.tal semlegesítjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Ily módon 160 mg terméket kariunk feliér színű por alakjában.
Op. 250 ’C.
Kitermelés 68%.
NMR (1% DMSO-dt/CFjCOzD, 250MHz):
8,95 (s, 111), 7,74 (d, 211, J=10Hz), 7,65 (d, 111, J=10Hz), 7,37 (d, 2H, J=10Hz), 4,85-4,70 (in, 111), 4,30-4,15 (m, 211), 1,40 (d, 3H, J=711z). Analízis Οΐ9ΐ(ΐ!>1’’Ν2θ6.2Η2θ képletre számított: C 50,21; H 4,21; N 6,16% talált: O 50,50; H 3,55; N 6,25%
Claims (13)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (1) általános képletű 7-helyettesített-aril-kiriolon-származékok és savaddíciós sóik előállítására, e képletbenRí hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,Y 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos halogén-alkil-csoport,Rí hidrogén- vagy fluoratom,Rt és Y együtt egy -CH-CH
- 2-O- képletű CH3Rj fenilcsoport, amely 1-3 szubsztituenssel lehet helyettesítve, amelyek az 1-3 szénatomos alkilcsoportok, az 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, az 1-4 szénatomos alkil-merkaptocsoportok, az 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoportok, az 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoportok, a fluor- vagy klóratom, a trihalogén-metil-csoport, a hidroxiesoport, az 1-3 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, az aminocsoporl, az 1-4 szénatomos amino-alkilcsoport, a formainidoc.soport, a 2 vagy 3 szénatomos alkanoil-aminocsoport, a formamidinocsoport, az ainino-szulfonil-ceoport,a nitrocsoport, a formilcsoport, az 1-4 szénatomos alkoxi-iminometil-csoportok, kar boxi- és az azidometilcsoportok, 3,4-metilén-dioxi-, N,N-dimetil-formamidino-csoport, valamint a 4-13 szénatomos trialkil-szilil-oxi-metilcsoportok közűi kerülnek ki, azzal jellemezve, hogya) valamely Rs arilcsoportot tartalmazó ariJ-fém vegyületet, amelyben R3 eltér az nlkanoil-am ino- vagy azidomelil-csoportt.nl helyet tesített fenilcsoport tói, egy (11a) általános képletű vegyülettel, amelybenR jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport,Rí és Y jelenté.se a fenti, és Rs bróm- vagy jódatom, reagáltatunk átmenetifém-katalizátor jele 11 létében, vagy-2755b) valamely (Hb) általános képletű vegyületet, amelyben Rí, R2 ée R3 jelentése a fenti azzal a kikötéssel, hogy Rí hidrogénatomtól eltér, egy Y-Hal ' általános képletű vegyülettel, amelyben Y jelentése a fenti és Hal halogénatom, reagáitatunk, és kívánt esetbenR3 helyén nitro-fenil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására valamely megfelelő vegyületet, amelyben Ra fenilcsoport, nitrálunk,Ra helyén amino-fenil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására valamely megfelelő vegyületet, amelyben Ra nitro-fenil-csoport, redukálunk,Ra helyén formamido-fenil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására valamely megfelelő vegyületet, amelyben Rs amino-fenil-csoport, hangyaaawal vagy egy hangyasav-származékkal reagáitatunk,Ra helyén alkanoil-amino-fenil-caoportot tarlalmazó vegyületek előállítására valamely megfelelő vegyületet, amelyben Ra amino-fenil-csoport, egy alkanoilcsoportot tartalmazó reagenssel reagáitatunk,Ra helyén amino-azulfonil-fenil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására valamely megfelelő vegyületet, amelyben Ra fenilcsoport, klór-szulfonaawal reagáitatunk, és a kapott vegyületet, melyben R3 klór-szulfonil-fenil-csoport, egy aminocsoportot bevivő reagenssel reagáitatjuk,Ra helyén hidroxi-fenil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására valamely megfelelő vegyületet, amelyben R3 metoxi-fenil-csoport, egy éterhasító reagenssel reagáitatunk,Ra helyén hidroxi-metil-fenil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására valamely megfelelő vegyületet, amelyben R3 trialkil-szilil-oxi-metil-fenil-csoport, és mindegyik alkilcsoport 1-4 szénatomos, egy éterhasító reagenssel reagáitatunk,R3 helyén amino-metil-fenil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására valamely megfelelő vegyületet, amelyben R3 azidometil-fenil-csoport, hidrogénezünk,R3 helyén azidometil-fenil-ceoportot tartalmazó vegyületek előállítására valamely megfelelő vegyületet, amelyben R3 hidroxi-metil-fenil-caoport, mezilezünk, majd egy aziddal reagáitatunk,R3 helyén formil-fenil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására valamely megfelelő vegyületet, amelyben Ra hidroxi-metil-fenil-csoport, oxidálunk,R3 helyén alkil-szulfinil-fenil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására vagy alkil-Bzulfonil-fenil-csoportot tartalmazó vegyületek előállításéra olyan megfelelő vegyületet, amelyben R3 alkil-merkapto-fenil-csoport, oxidálunk,Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítáaára olyan megfelelő vegyületet, amelyben Rí alkilcsoport, hidrolizáluuk, és egy szabad bazikus csoportot tartalmazó vegyületet savaddícós sójává alakítunk.5 2. Az I. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ra valamely a 2-es, 3-as vagy a 4-es helyzetben helyettesített fenilcsoport és a helyettesítő a hidroxi-, hidroxi-meiil-, ami1Q no-, amino-met il-, karboxi-, formamido-, nitro-, auiino-szulfonil-, metoxi-, metil-szulfinil-, jnetil-szulfnnil-ncetil-amido- és a forinilcsoport közöl kerül ki, és Rí, Y és Rj az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, lg hogy megfelelően szubsztituált vegyÖletekből indulunk ki.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ra a 2. igénypontban megadott20 és egy második helyettesítő van jelen a fenilcsoport bármelyik szabad helyzetében, és ez a helyettesítő a fluor- vagy klóratom, a metil-, hidroxi-meiil-, amino-metil-, karboxi-, hidroxi-, metoxi-, metiltio-, metil-szulfinil-,25 amino-, metil-szulfonil-, nitro-, ainino-szulfonil- és a formilc.soport közül kerül ki, és Rí, Y és Rí az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületek hői indulunk ki.30
- 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely éter-oldószerben végezzük .
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy éter-oldószerként dietil35 -étert vagy tetrahidrofurán! alkalmazunk.
- 6. Az I. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az aril-fémvegyületben fémként magnéziumot, cinket, kadmiurnot, ónt, ezüstöt, rezet, bőrt vagy alumíniumot alkal40 mázunk.
- 7. A ti. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fémként cinket használunk.
- 8. Az I. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy aril-fémvegyületként45 ar:.l-cinkhalogenidet használunk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy (0) vagy (íl) oxidációs állapotban lévő átmenetifém-katalizátort használunk.50
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a katalizátorban lévő átmeneti fémként nikkelt, palládiumot vagy platinát használunk.
- 11. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal55 jellemezve, hogy átmenetifém-katalizátorként olyan komplexet használunk, amely átmeneti fémet és egy foszfortartalma kötött atomcsoportot tartalmaz.
- 12. A II. igénypont szerinti eljárás, az60 zal jellemezve, hogy katalizátorként telrakiszttrifenil-foszfin)-palládiuinot használunk.
- 13. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként diklór-bisz(trifenil-foszfin)-nikkel(Il)-t használunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US67914684A | 1984-12-06 | 1984-12-06 | |
| US06/679,150 US4623650A (en) | 1984-12-06 | 1984-12-06 | Antibiotic derivatives of 7-phenyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT39162A HUT39162A (en) | 1986-08-28 |
| HU195780B true HU195780B (en) | 1988-07-28 |
Family
ID=27102160
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU854664A HU195780B (en) | 1984-12-06 | 1985-12-05 | Process for production of derivatives of substituated dihydroquinolone carbonic acid |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0184384B1 (hu) |
| KR (1) | KR880000429B1 (hu) |
| AU (1) | AU562237B2 (hu) |
| CA (1) | CA1262249A (hu) |
| DE (1) | DE3571974D1 (hu) |
| DK (1) | DK562985A (hu) |
| ES (1) | ES8704901A1 (hu) |
| FI (1) | FI83643C (hu) |
| GR (1) | GR852923B (hu) |
| HU (1) | HU195780B (hu) |
| IE (1) | IE58270B1 (hu) |
| PH (1) | PH23499A (hu) |
| PT (1) | PT81614B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1196429B (it) * | 1986-07-01 | 1988-11-16 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Processo per la preparazione di pirido benzotiazine ad attivita' antibatterica e loro sali con acidi solfonici |
| US4929613A (en) * | 1987-08-26 | 1990-05-29 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| NO172846C (no) * | 1987-12-25 | 1993-09-15 | Daiichi Seiyaku Co | Fremgangsmaate for fremstilling av 7,8-dihalogen-3-metyl-2,3-dihydro-2m-benzoksazinderivater og propoksybenzenderivater for utoevelse av fremgangsmaaten. |
| AU2325300A (en) * | 1999-02-05 | 2000-08-25 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Tricyclic quinolonecarboxylic acid derivatives or salts thereof |
| EP1340759A1 (en) * | 2002-02-28 | 2003-09-03 | Sanofi-Synthelabo | 1-[alkyl], 1-[(heteroaryl)alkyl] and 1-[(aryl)alkyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one derivatives |
| AR077975A1 (es) | 2009-08-28 | 2011-10-05 | Irm Llc | Derivados de pirazol pirimidina y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3472859A (en) * | 1966-11-01 | 1969-10-14 | Sterling Drug Inc | 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3 quinoline-carboxylic acids and esters |
| CA1034124A (en) * | 1973-05-11 | 1978-07-04 | Ciba-Geigy Ag | Process for the manufacture of new quinolines |
| DD136742B1 (de) * | 1978-03-02 | 1981-05-27 | Eberhard Schroetter | Verfahren zur herstellung substituierter chinoline |
| JPS5746986A (en) * | 1980-09-02 | 1982-03-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative |
| JPS57145862A (en) * | 1981-03-06 | 1982-09-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Quinolinecarboxylic acid derivative |
-
1985
- 1985-11-28 DE DE8585308651T patent/DE3571974D1/de not_active Expired
- 1985-11-28 EP EP85308651A patent/EP0184384B1/en not_active Expired
- 1985-12-04 CA CA000496861A patent/CA1262249A/en not_active Expired
- 1985-12-04 GR GR852923A patent/GR852923B/el unknown
- 1985-12-05 AU AU50792/85A patent/AU562237B2/en not_active Ceased
- 1985-12-05 FI FI854829A patent/FI83643C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-05 ES ES549601A patent/ES8704901A1/es not_active Expired
- 1985-12-05 PT PT81614A patent/PT81614B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-12-05 PH PH33136A patent/PH23499A/en unknown
- 1985-12-05 DK DK562985A patent/DK562985A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-12-05 HU HU854664A patent/HU195780B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-05 IE IE307785A patent/IE58270B1/en unknown
- 1985-12-06 KR KR1019850009173A patent/KR880000429B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR852923B (hu) | 1986-04-07 |
| DK562985D0 (da) | 1985-12-05 |
| KR880000429B1 (ko) | 1988-03-23 |
| AU5079285A (en) | 1986-06-12 |
| ES549601A0 (es) | 1987-04-16 |
| FI854829A (fi) | 1986-06-07 |
| AU562237B2 (en) | 1987-06-04 |
| IE853077L (en) | 1986-06-06 |
| DK562985A (da) | 1986-06-07 |
| PH23499A (en) | 1989-08-16 |
| PT81614B (pt) | 1988-04-21 |
| PT81614A (en) | 1986-01-01 |
| FI83643C (fi) | 1991-08-12 |
| HUT39162A (en) | 1986-08-28 |
| FI854829A0 (fi) | 1985-12-05 |
| EP0184384A1 (en) | 1986-06-11 |
| CA1262249A (en) | 1989-10-10 |
| FI83643B (fi) | 1991-04-30 |
| KR860004857A (ko) | 1986-07-14 |
| EP0184384B1 (en) | 1989-08-02 |
| ES8704901A1 (es) | 1987-04-16 |
| IE58270B1 (en) | 1993-08-25 |
| DE3571974D1 (en) | 1989-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4623650A (en) | Antibiotic derivatives of 7-phenyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids | |
| US4665079A (en) | Antibacterial agents | |
| US7279580B2 (en) | Imidazo-pyridine derivatives as ligands for GABA receptors | |
| AU776815B2 (en) | Imidazo-pyridine derivatives as ligands for GABA receptors | |
| US6872731B2 (en) | Imidazo-pyridine derivatives as ligands for GABA receptors | |
| US4638067A (en) | Antibacterial agents | |
| US20110269965A1 (en) | Ring Closing and Related Methods and Intermediates | |
| US4777175A (en) | Antibacterial agents | |
| EP1984363A1 (en) | Triazolopyridine compounds | |
| HUT77314A (hu) | Kinolon- vagy naftiridon-karbonsav-származékok és sóik, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmény és alkalmazásuk | |
| US4771054A (en) | Antibacterial agents | |
| HU195498B (en) | Process for preparing quinoline-carboxylic acid derivatives with antibacterial effect and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2011132048A1 (en) | Heteroaryl compounds as pde10a inhibitors | |
| JP3145728B2 (ja) | アザテトラサイクリック化合物 | |
| EP1090004A1 (en) | A substituted triazolo-pyridazine derivative, pharmaceutical compositions made therefrom | |
| Abbott et al. | Fused mesoionic heterocycles: synthesis of [1, 2, 3] triazolo [1, 5-a] quinoline,[1, 2, 3] triazolo [1, 5-a] quinazoline,[1, 2, 3] triazolo [1, 5-a] quinoxaline and [1, 2, 3] triazolo [5, 1-c] benzotriazine derivatives | |
| KR100566346B1 (ko) | 퀴놀론카르복실산 유도체 | |
| HU195780B (en) | Process for production of derivatives of substituated dihydroquinolone carbonic acid | |
| US20040171633A1 (en) | (1, 8) naphthyridines as gaba ligands, their pharmaceutical compositions and uses | |
| US5039682A (en) | 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor | |
| US20060058528A1 (en) | Processes for preparing quinolone carboxylate derivatives | |
| JP2000309585A (ja) | ６−置換ヘテロキノリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法 | |
| JPH0366301B2 (hu) | ||
| EP0421668B1 (en) | 1,4-Dihydro-4-oxo-3-quinolone derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents | |
| US5104868A (en) | Tricyclic derivatives of 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acids and esters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |