KR880000429B1 - 치환된 디하이드로퀴놀론 카복실산 및 그의 제조 방법 - Google Patents

치환된 디하이드로퀴놀론 카복실산 및 그의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

치환된 디하이드로퀴놀론 카복실산 및 그의 제조 방법
본 발명은 항균제로 유용한 신규의 다음 일반식 (I)의 1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1은 수고, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 벤질 또는 약제학적으로 허용되는 양이온이고 ; R2는 수소 또는 플루오로이며 ; Y는 탄소수 1 내지 3의 알킬, 할로알킬 또는 폴리할로알킬, 하이드록시에틸, 시클로프로필, 비닐, 알릴, 페닐, 4-하이드록시페닐 또는 4-플루오로페닐이거나, R2와 Y가 함께 일반식 -X-(CH2)n-CHR4- 또는 -X-(CH2)n-
Figure kpo00002
(상기식에서 X는 CH2, O, S, NH 또는 NCH3이고 ; n은 0, 1 또는 2이며 ; R4는 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 할로알킬,
하이드록시메틸 하이드록시에틸, 아미노메틸 또는 페닐이고 ;
X는 퀴놀린 그룹의 페닐에 부착되어 있다)을
갖고 ;
R3는 탄소수 1내지 4의 알킬, 탄소수 1내지 4의 알콕시, 탄소수 1내지 4의 알킬머르캅토, 탄소수 1내지 4의 알킬설피닐, 탄소수 1내지 4의 알킬설포닐, 플루오로, 클로로, 트리할로메틸, 하이드록시, 탄소수 1 내지 3의 하이드록시알킬, 아미노, 탄소수 1내지 4의 알킬아미노, 탄소수 2내지 8의 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 3의 아미노알킬, 탄소수 2내지 8의 알킬아미노알킬, 탄소수 3내지 9의 디알킬아미노알킬, 포름아미도, 탄소수 2또는 3의 알카노일아미노, 포름아미디노, 아미노설포닐, 탄소수 1내지 4의 알킬아미노설포닐, 탄소수 2 내지 8의 디알킬아미노설포닐, 니트로, 포르밀, 탄소수 1내지 4의 알카노일옥시, 우레이도, 탄소수 1 내지 4의 알킬설포닐아미도, 시아노, 카복사미도, 아지도메틸, 카복시 및 탄소수 4내지 13의 트리알킬-실릴옥시메틸 중에서 선택된 1내지 3개의 치환제로 치환될 수 있는 페닐이며 ;
단 R3가 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 알카노일아미노 및 포름아미도중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이고, X가 CH2, O 또는 NCH3일 경우, R4는 메틸이 아니다.
본 발명은 1-치환된-6-플루오로-7-아릴-(8-플루오로)-1,4-디하이드로-퀴놀-4-온 3-카복실산 및 그의 에스테르 및 양이온염, 그의 제조방법 및 이러한 화합물을 함유하는 항균 조성물에 관한 것이다.
날라딕스(nalidixic)산이 1963년 소개된 후, 이 화합물의 동족체에 대해 수많은 특허 및 과학 논문이 발표되었다. 이러한 문헌의 대표적인 것은 특히 다음 일반식의 화합물이 기술되어 있는 미합중국 특허 제3,472,859호 (1969.10.14)이다.
Figure kpo00003
상기식에서
R은 저급 알킬이다.
상기특허의 실시예 7에는 R이 메틸인 화합물의 제균활성이 기술되어 있으나, 항균자료는 기술되지 않았다.
본 발명의 바람직한 화합물은, R3가 하이드록시, 하이드록시메틸, 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 아미노메틸, 카복시, 포름아미도, 니트로, 아미노설포닐, 메틸설푀닐, 메틸설포닐, 아세틸아미도, N-(N', N'-디메틸포름아미디노), 시아노 및 포르밀중에서 선택한 치환체로 2,3 또는 4위치에서 일치환될 수 있는 페닐인 화합물이다. 이외에도, R3는 플루오로, 클로로, 메틸, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 하이드록시, 메톡시, 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 니트로, 카복사미도, 아미노설포닐, 시아노 및 포르밀중에서 선택된 치환체로, 비치환된 위치중 어느 하나에서라도 치환될 수 있다.
다른 바람직한 화합물은 R1이 수소 또는 약제학적으로 허용되는 양이온인 화합물 및, Y가 에틸인 화합물이다.
R2가 불소인 본 발명의 특히 바람직한 화합물은
다음과 같다 :
6,8-디플루오로-7-페닐-1-에틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온-3-카복실산,
6,8-디플루오로-7-(4-하이드록시페닐)-1-에틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온-3-카복실산,
6,8-디플루오로-7-(4-카복시페닐)-1-에틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온-3-카복실산,
6,8-디플루오로-7-(3클로로-4-하이드록시페닐)-1-에틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온-3-카복실산,
6,8-디플루오로-7-(3-하이드록시페닐)-1-에틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온-3-카복실산,
6,8-디플루오로-7-(4-아미노메틸페닐)-1-에틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온-3-카복실산,
6,8-디플루오로-7-(3-아미노메틸페닐)-1-에틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온-3-카복실산,
6,8-디플루오로-7-(4-하이드록시메틸페닐)-1-에틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온-3-카복실산,
6,8-디플루오로-7-(3-하이드록시메틸페닐)-1-에틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온-3-카복실산,
6,8-디플루오로-7-(4-메틸설피닐페닐)-1-에틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온-3-카복실산,
6,8-디플루오로-7-(4-메톡시페닐)-1-에틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온-3-카복실산,
6,8-디플루오로-7-(3-메틸설포닐페닐)-1-에틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온-3-카복실산,
6,8-디플루오로-7-(4-하이드록시페닐)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온-3-카복실산,
6,8-디플루오로-7-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)-1-에틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온-3-카복실산,
R2가 수소인 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다.
6-플루오로-7-페닐-1에틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온-3-카복실산,
6-플루오로-7-(4-아미노페닐)-1-에틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온-3-카복실산,
6-플루오로-7-(4-니트로페닐)-1-에틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온-3-카복실산,
6-플루오로-7-(4-포름아미도페닐)-1-에틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온-3-카복실산,
6-플루오로-7-(4-아세트아미도페닐)-1-에틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온-3-카복실산,
6-플루오로-7-{4-[N-(N',N'-디메틸포름아미디노)]-페닐}-1-에틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온-3-카복실산,
6-플루오로-7-(4-포르밀페닐)-1-에틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온-3-카복실산,
6-플루오로-7-(4-하이드록시메틸페닐)-1-에틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온-3-카복실산,
6-플루오로-7-(3-하이드록시메틸페닐)-1-에틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온-3-카복실산,
6-플루오로-7-(4-아미노설포닐페닐)-1-에틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온-3-카복실산,
6-플루오로-7-(4-하이드록시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로퀴놀-4-온-3-카복실산,
또다른 바람직한 본 발명의 화합물은 R2및 Y가
함께 일반식
-X-(CH2)-CHR4-
(상기식에서)
X는 0이고 ;
n은 1이며 ;
(R4는 메틸이다)을 갖는 화합물, 예를들면 9-플루오로-10-(4-아미노설포닐페닐)-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-(7H)-피리도-(1,2,3-데)-1,4-맨즈옥사진-6-카복실산이다.
본 발명은 또한 항균적으로 허용되는 담체 및 일반식(I)의 화합물로 이루어진 항균조성물에 관한것이다. 바람직한 조성물은 일반식(I)의 화합물이 상술된 바와 같은 바람직한 화합물인 조성물이다.
R3은 정의에서 사용되는 "폴리할로알킬"이라는 용어는 하나이상의 할로겐을 함유하는 알킬을 의미한다. 이러한 폴리할로알킬 그룹의 예에는 디클로로메틸, 디브로모에틸, 퍼플루오로프로필이 있다.
특허청구범위 및 명세서에서 (예를들면 R3의 정의에서) 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 플루오로, 클로로,브로모 또는 요오도를 의미한다.
일반식(I)의 화합물은 상술된 R3그룹을 함유하는 적절한 아릴금속화합물을 전이금속 촉매존재하에 다음 일반식(II)의 적절한 7-R5-퀴놀리논 에스테르와 커플링시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
상기식에서
R3및 Y는 상술한 바와 같고 ;
R'는 탄소수 1내지 6의 알킬이며 ;
R5는 브로모 또는 요오도이다.
커플링 반응은 반응-불활성 용매, 즉, 아릴금속 화합물과 일반식(II) 화합물의커플링반응을 간섭하지 않는 용매중에서 수행한다. 적절한 반응-불활성 용매는 에테르 [예를들면 디에틸에테르 및 디프로필에테르와 같은 디알킬에테르, 디메톡시에탄 및 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 환상에테르]이다. 필요할 경우, 반응물질의 그 속에서의 용해도를 증진시키기 위하여 공용매를 에테르와 함께 사용할 수도 있다. 적절한 공용매의 예는 탄소수 5내지 10의 지방족 및 방향족 탄화수소 (예를들면 벤젠 및 톨루엔)이다. 또다른 적절한 공용매는 본 분야의 전문가들에게 공지되어 있는 바와 같이 공용매 착화제 [예를들면 테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA) 및 헥사메틸포스포닉트리아미드(HMPA)]이다.
R3그룹을 함유하는 아릴금속 화합물은 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를들면, 이들은 일반식 R3R5(여기에서 R3및 R5는 상술한 바와 같다)의 상응하는 할라이드를 n-부틸, 2급-부틸 또는 t-부틸 리튬으로 직접 리튬-할로겐 교환시키고, 광범한 종류의 염으로 공지된 방법(참조예 : E. Negishi. Organometallics in Organic Synthesis Vol 1, page 104)에 의해 금속전이화시켜 제조할 수 있다. 금속전이화에 사용되는 염은 아연, 카드뮴, 마그네슘, 수은, 주석, 은, 구리, 보론 및 알루미늄의 염중에서 선택할 수 있는데, 아연 염이 바람직하다. 가장 통상적으로 사용되는 염은 할라이드, 특히 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 및 시아나이드 (예를들면 시안화구리)이다. 가장 바람직한 염은 염화아연이다.
부틸리튬 화합물을 사용한 상기 처리는 적절한 용매(예를들면 에테르 단독 또는, 탄소수 5내지 10의 지방족 또는 방향족 탄화수소 용매와의 혼합물)중 -78 내지 -50℃에서 통상적으로 수행한다. 적절한 에테르는, 예를들면 디알킬에테르 (예를들면 디에틸에테르), 환상에테르 (예를들면 THF) 및 디메톡시에탄이다. 적절한 탄화수소 용매는, 예를들면 톨루엔 및 벤젠이다. 부틸리튬을 사용한 처리는 THF중 -78℃에서 수행하는 것이 가장 바람직하다.
아릴금속 화합물은 또한 상응하는 아릴할라이드를 0가 금속과 직접 반응시켜 제조할 수 있다.
이러한 금속은 알칼리금속 (예를들면 리튬, 나트륨 밑 칼륨), 알칼리 토금속 (예를들면 마그네슘) 및 전이금속(예를들면 아연)이다. 반응속도는 매우 활성인 금속의 경우, -100℃ 내지 100℃로 변화시킬 수 있다. 즉, 본 방법에서 사용하는 용매는 에테르 단독 또는, 탄소수 5내지 10의 탄화수소와의 혼합물인데, 1당량 이상의 에테르가 존재하도록 하여야 한다.
이와는 달리, 아릴금속 화합물은 상응하는 아릴화합물과 강염기 (예를들면 t-부톡사이드-부틸-리튬, TMEDA-부틸리튬 또는, 리튬 또는 칼륨 헥사메틸디실리잔) 사이의 수소-금속 교환에 의해 제조할 수도 있다.
아릴금속 화합물은 일반식(II)의 화합물과 커플링 반응시키기 전에 통상적으로 분리시키지 않는다.
아릴금속 화합물과 일반식(II) 7-할로퀴놀리논 에스테르의 커플링은 통상적으로 0.5내지 10몰 %의 전이금속 존재하에 수행한다. 전이금속촉매는 0 또는 2가 산화 상태일 수 있고, 전이금속, 즉, 주기표 I b 내지 V III b 및 V III 족 중에서 선택된 금속 (참조예 : Lange's Handbook of Chemistry, 11권)을 함유한다. 적절한 금속은, 예를들면 백금, 코발트, 철, 지르코늄, 몰리브덴, 루테늄, 망간 및 로듐이고, 바람직한 금속은 팔라듐, 백금 및 니켈이다.
전이금속을 리간드와 결합시켜 촉매를 생성시킨다. 공지된 적절한 리간드는 포스포러스-함유 리간드 {예를들면 PPh3, P(CH3)3, P(C2H5)3, P(
Figure kpo00005
-톨릴)3, P(
Figure kpo00006
-크실린)3, Ph2P(CH2)n, PPh2(여기에서 n은 1 내지 4의 정수이다) 및 (CH3)2P(CH2)P(CH3)2; 또는 시스 Ph2CH=CHPh2아세토닐 아세토네이트, 2,2'-바이피리딜피리딘 및 기타 [참조예 : Tamao 등, Bull. Chem. Soc. Japan, 49(7), 1959(1976)]}이다. 또다른 전이금속 촉매는 문헌 [참조예 : A. Sekiya 등. J. Organometal, chem., 118,349-354(1976) 및 E. Negishi. Acc. Chdm. Res., 15.340-348(1982) 및 이곳에 언급된 참조]에 기술되어 있다. Ph는 페닐이다.
바람직한 전이금속 촉매는 (PPh3)2NiHal2, (PPh3)4Ni, (PPh3)2PdHal2및 (PPh3)4Pd인데, 여기에서 Hal은 클로로, 브로모 또는 요오드이고, Ph는 페닐이다. 가장 바람직한 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐이다. R2와 Y가 결합된 화합물을 제조할 경우, 바람직한 촉매는 (PPh3)2NiCl2이다.
커플링 방법의 반응속도는 일반적으로 실온 내지 50℃이다.
일반식(II) 화합물의 제조방법은 본 분야에 기술된 방법과 비슷하다. 선행기술의 방법과 비슷한 두방법의 전체반응은 하기에서 반응도식 A 및 B에 기술한다.
도식 A에 있어서, 일반식(IV) (여기에서 R2및 R5는 상술된 바와 같다)의 아닐린을 일반식(V) (여기에서 R'는 탄소수 1내지 6의 알킬 그룹 또는 벤질이다)의 디알킬 알콕시 메틸렌 말로네이트와 반응시킨다. 반응은 통상적으로, 약 0.5내지 24시간, 통상적으로 0.5내지 2시간 동안 약 100내지 200℃, 바람직하게는 150 내지 175℃ 에서 용매없이 수행한다. 생성된 일반식(VI)의 중간체는 탄화수소 또는 에테르성 용매 [예를들면 경우(light petroleum) 또는 디에틸 에테르]로 결정화시키고, 고비점 용매 [예를들면 디클로로벤젠, 테트랄린, 디페닐에테르 또는 디에틸렌글리콜 디메틸에테르, 바람직하게는 다우덤 A(Dowtherm A(디페닐에테르와 디벤조푸란의 시판용 고비점 용매 혼합물)] 중 약 150 내지 250℃ 에서 가열하여 폐환시킨다. 반응시간은 약 0.5내지 12시간 범위이다.
상기에서 생성된 일반식(VII)의 중간체를 할라이드 Y-Hal(여기에서 Y는 상술된 바와 같고, Hal은 할로겐이다)으로 N-치환시킨다. 적절한 할라이드의 예는 에틸요오다이드, 2-플루오로-1-요오도에탄, 알릴브로마이드 및 2-브로모에탄올이다.
2-브로모에탄올과의 반응에서 생성된 부가물은, 예를들면 티오닐 클로라이드로 하이드록실 활성화시킨후, 적절한 염기(예를들면 트리에틸아민, 디아자바이시클로운데켄 및 디자바이시클로노난)로 제거하여, Y가 비닐인 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 통상적으로, 치환은 실온 내지 110℃ 범위의 온도에서 DMF 중 무기염기 (예를들면 탄산칼륨)로 수행한다. 이 반응은, 일반식(I)의 화합물을 생성시키기전, 일반식(VII)의 화합물중 R5를 상술된 R3로 치환시킬 경우에 유사하게 수행되는데, 단, 일반식(VII)의 화합물중 R'가 상술된 R1과 같되 수소가 아닐경우, 추가의 가수분해 단계가 필요하다.
하기도식 B의 반응에서 또한 사용되는 일반식(IV)의 모노-또는 디-플루오로 아닐린은 상응하는 시판용 플루오로 벤젠을 통상적인 질소화 및 환원시켜 제조할 수 있다.
[도식 A]
Figure kpo00007
도식 B에 있어서, 일반식 (여기에서 R2, R5및 Y는 상술한 바와 같다) (X)의 아닐린을 일반식(V) (여기에서 각각의 R'은 탄소수 1내지 6의 알킬 또는 벤질이다)의 디알킬알콕시메틸렌 말로네이트와 반응시킨다. 반응조건은, 도식 A에 있어서 일반식(IV) 화합물의 전환반응에서 상술한 바와 같다.
상기 생성된 일반식(XI) 화합물의 폐환반응은 산성 매질 (예를들면 다가인산) 중 약 0.5내지 24시간 동안 약 100내지 250℃, 바람직하게는 0.5내지 2시간동안 100내지 150℃ 에서 가열하여 수행한다[참조예 : Albrecht. R., Prog. Drug Res., Vo1.21,35-49(1977)]. 생성된 일반식(II)의 에스테르는 통상적으로 재결정화 또는 크로마토그라피에 의해 정제한다.
일반식(X)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 일반식(IV)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를들면, 도식 B에 있어서, 일반식(IV)의 아닐린을 약 25 내지 100℃ 에서 에탄올 중 아세트산 무수물고 반응시킬 수 있다. 생성된 일반식(VIII)의 화합물을 적절한 염기 (예를들면 수소화나트륨)과 반응시키고, Y그룹을 함유하는 적절한 할라이드, 토실레이트, 또는 메실레이트로 N-치환시킨다. 생성된 일반식(IX)의 화합물중 아세틸그룹을 수성 매질 (예를들면 6N 염산)중에서 환류시켜 분리하여, 일반식(X)의 화합물을 생성시킨다.
이와는 달리, 일반식(X)의 N-치환된 아닐린은, 적절한 알데히드 및 적절한 환원제 (예를들면 디보란, 탄소상 팔라듐과 수소, 수소화붕소나트륨 또는 수소화시아노붕소나트륨)로 환원적 아미노화시키거나, 상기 일반식(IV)의 아닐린을 적절한 무수물 또는 산클로라이드로 아실화 반응시키고 THF중 디보란을 사용하여 일반식(X)의 아닐린으로 직접 환원시켜 제조할 수도 있다.
[도식 B]
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Y가 폴리플루오로알킬일 경우, 폴리플루오로알킬 할라이드를 사용한 치환이 가능한 경로가 아니기 때문에, 도식 A에서 일반식(VII) 화합물의 후기N-치환보다는 도식 B에서 일반식(VII) 화합물의 초기 N-치환이 특히 유용하다.
R2및 Y가 함께 트리시클릭 화합물을 형성하는 일반식(II)의 중간체는 하기도식 C 내지 H의 방법으로 제조한다.
이러한 방법으로 사용하는 초기 화합물은 1,3-디플루오로-2-브로모벤젠을 통상적으로 질소화시켜 생성되는 2,4-디플루오로-3-브로모-1-니트로벤젠이다.
도식C는 세번째 5-원 환을 갖는 일반식(X VIII) (여기에서 R4는 상술한 바와 같다)의 트리시클릭 중간체의 제조방법을 나타낸다.
[도식 C]
Figure kpo00010
Figure kpo00011
2,4-디플루오로-3-브로모니트로벤젠을 극성유기용매 (예를들면 THF) 중에서 다음 일반식의 시약과 반응시킨다.
Figure kpo00012
상기식에서
Z는 S, O, NH 또는 NCH3이다.
Z가 황일 경우, 본 반응에는 유기염기 (에를들면 트리에틸아민)이 필요하고, Z가 산소일 경우, 본 반응에는 염기 (예를들면 수소화나트륨)가 필요하다. Z가 NH 또는 NCH3이고 단지 1당량의 상기 시약이 사용될 경우, 트리에틸아민, 피리딘 또는 또 다른 염기가 필요하다.
일반식(XII)의 화합물은 촉매적 수소화 또는, 예를들면 에탄올중 염화제일주석으로 화학적 환원시켜 상응하는 아닐린으로 선택적 환원시킨다. 일반식(XII)의 화합물을 약 150℃ 에서 디메틸 에톡시메틸렌말로네이트와 축합시킨후, 일반식(XIV)의 화합물이 생성된다. 일반식(XIV)의 화합물을 용매 (예를들면 다우덤 A)와 함께 가열하여 폐환반응시킨다. 치환된 벤질 그룹을 산성조건 (예를들면 트리플루오로메탄설폰산, 트리플루오로 아세트산 및 아니솔)하에서 제거시킨다.
일반식(XVI)의 화합물을 R4CHI2또는 R4CHO (여기에서 R4는 상술한 바와 같다)와 반응시켜 세번째 환을 생성하여 일반식(XVII)의 화합물을 제공한다.
도식 D는 일반식(XXIII) (여기에서 n은 0,1 또는 2이고, Z는 S, NH 또는 NCH3이며, R4는 상술한 바와 같다) 트리시클릭 중간체의 제조방법을 나타낸다.
[도식 D]
Figure kpo00013
2,4-디플루오로-3-브로모니트로벤젠을 0℃ 내지 실온에서 극성용매 (예를들면 THF)중 일반식 HZ-(CH2)n-CHR4-OH(여기에서 Z는 S, NH 또는 NCH3이고, n은 0,1 또는 2이다)의 화합물과 반응시킨다. Z가 S일 경우, 트리에틸아민과 같은 염기가 필요하다. 일반식(XVIII)의 화합물을 통상적으로 DMF 및 이미다졸중에서 실리그룹과 같은 보호그룹을 제공하는 화합물 (특히 t-부틸디메틸실릴 클로라이드)과 반응시켜 일반식(XIX)의 화합물을 생성한다. 다음 연속단계는 도식 B에서 기술된 바와 같다. 즉, 니트로 그룹의 수소화 및 디에틸에톡시메틸렌 말로네이트와의 축합을 수행한다. 일반식(XXI)의 화합물은 플루오라이드로 처리하여 보호실릴 그룹을 제거시키고, 먼저 일반식(X XII)의 화합물을 트리페닐포스핀 및 틸아조디카복실레이트와 반응시켜 두번째 환을 페환시킨후, 0.5내지 2시간 동안 약 120내지 150℃ 에서 다가인산 또는 에스테르와 함께 가열하여, 폐환반응을 달성한다. "실릴"은 다음 일반식의 트리알킬실릴 그룹이다.
Figure kpo00014
상기식에서
R"는 독립적으로 탄소수 1내지 4의 알킬 그룹이다.
도식 E는 일반식(XXIX) (여기에서 R4및 n은 상술한 바와 같다) 트리시클릭 중간체의 제조방법을 나타낸다. 2,4-디플루오로-3-브로모-니트로벤젠을 0℃ 내지 실온에서 THF중 일반식 실릴-O-(CH2)n-CHR6-OH의 모노 보호된 디올 및 염기 (예를들면 수소화 나트륨)와 반응시켜 일반식(XXIV)의 화합물을 수득한다.
[도식 E]
Figure kpo00015
Figure kpo00016
도식 D와 동일한 연속 방법으로, 일반식(XXIV)의 중간체중 니트로그룹을 환원시키고 에톡시메틸렌 말로네이트와 축합시켜 일반식(XXVI)의 화합물을 제조한 후, 플루오라이드를 사용하여 탈보호시키고 트리페닐포스핀 및 에틸 아조디카복실레이트를 사용하여 두번째환을 폐환시키고 다가인산 또는 에스테르를 사용하여 세번째 환을 폐환시킴으로써 일반식(XXIX)의 화합물을 생성시키는데, 이 반응은 120˚내지 150℃ 에서 0.5내지 2시간 동안 수행한다.
도식 F는 일반식(XXIX) 트리시클릭 화합물의 또 다른 합성 방법을 나타낸다. 디플루오로-3-브로모니트로벤젠을 직접 일반식 HO(CH2)nC(O)R4(여기에서 R4및 n은 상술한 바와 같다)의 하이드록시케톤과 반응시키거나, 먼저 DMSO 중 수산화칼륨과 반응시켜 일반식(XXX)의 페놀을 수득한후, 일반식 X(CH2)nC(O)R4(여기에서 R4및 n은 상술한 바와 같고, X는 할로겐이다)의 할로케톤과 반응시켜 일반식(XXXI)의 통상중간체를수득한다. 일반식(XXXI)의 화합물을 환원적 폐환반응시켜 일반식(XXXII)의 벤조옥사진을 수득한다. 그후 일반식(XXXI)의 화합물을 에톡시메틸렌 말로네이트와 축합시키고, 상술한 조건을 사용하여 다가인산 또는 에스테르중에서 폐환시켜 일반식(XXIX)의 트리시클릭 화합물을 수득한다.
[도식 F]
Figure kpo00017
Figure kpo00018
상기식에서
R4및 n은 상술한 바와 같다.
도식 G는 H는 트리시클릭 중간체 (여기에서 Z는 CH2이고, R4및 n은 상술한 바와 같다)의 합성을 나타낸다.
[도식 G]
Figure kpo00019
도식 G는 세번째 5-원환을 갖는 일반식(XLI) 트리시클릭 중간체의 합성을 나타낸다. 2,4-디플루오로-3-브로모니트로벤젠을 0℃ 내지 실온에서 THF 중 디에틸소디오 말로네이트와 반응시켜 일반식(XXXIII)의 중간체를 수득한다. 80℃에서 THF및 물중 파라-톨루엔 설폰산으로 모노-탈카복실화를 수행한다. 생성된 일반식(XXXIV)의 에스테르를 48시간 동안 50℃ 에서 THF중 디보란을 사용하여 환원시킨다. 알코올을 "실릴" 보호 그룹으로 보호하고, 니트로 그룹을 에탄올중 레니-니켈로 환원시켜 일반식(XXXVII)의 중간체 아닐린을 수득한다. 도식 D, E 및 F에 기술된 연속단계와 같은 방법에 의해, 일반식(XLI)의 트리시클릭 화합물이 생성된다.
[도식 M]
Figure kpo00020
도식 H는 세번째 6 및 7-원환을 갖는 일반식(XLIX) (여기에서 R4는 상술한 바와 같고, n은 1 또는 2이다) 트리시클릭 중간체의 제조방법에 관한 것이다. 도식 G의 일반식(ⅩⅩⅩⅦ) 중간체를 사용하여, 실릴그룹을 제거하고, 생성된 일반식(ⅩⅩⅩⅦ)의 화합물중 하이드록실 그룹을 CH2Cl2및 피리딘중 파라-톨루엔 설포닐 클로라이드와 반응시켜 활성화시킨다.
일반식(ⅩLⅡ) (여기에서 Ts는 P-톨루엔 설포닐이다)의 화합물을 KCN, 일반식(A) 디티오아세틸의 음이온 또는 일반식(A') R4-작용화된 디에틸 말로네이트의 음이온과 반응시켜 1 또는 2개의 탄소원자를 부가시킨다.
Figure kpo00021
상기식에서
R4는 상술한 바와 같다.
생성된 카르보 음이온(carbanion)부가 중간체를 가수분해, 필요할 경우 탈카복실화, 및 통상방법으로 환원시켜 일반식(ⅩLⅢ) (여기에서 n은 1또는 2이다)의 중간체를 수득한다. "실릴" 그룹으로 보호시키고 니트로 그룹을 환원시켜 일반식(ⅩLV)의 아닐린을 수득하고, 디에틸에톡시메틸렌 말로네이트와 축합시켜 일반식(ⅩLVⅠ)화합물을 수득한다. 플루오라이드 이온으로 처리하여 보호 그룹을 제거시키고, 트리페닐포스핀, 에틸아조 디카복실레이트 및 다가 인산 또는 에스테르에 의해 두번째 및 세번째 환을 형성하여 일반식(ⅩLⅠⅩ) (여기에서 n은 1또는 2이다)의 중간체를 수득한다.
R3은 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로 치환된 페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R3은 페닐 머르캅토알킬인 상응하는 화합물을 통상적 산화시켜 수득할 수 있다.
R3가 하이드록시페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R3가 메톡시페닐인 상응하는 화합물을 에테르-분해제(예를들면 보론트리브로마이드 또는 트리메틸실릴요오다이드)와 반응시켜 제조할 수 있다.
R3가 하이드록시메틸페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R3가 트리알킬실릴옥시메틸페닐 (여기에서 각각의 알킬은 탄소수 1내지 4이다)인 상응하는 화합물을 상술한 바와 같은 에테르-분해제와반응시켜 제조하는 것이 펀리하다. R3가 니트로 페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R3가 페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 통상적 질소화시켜 제조할 수 있다. 이러한 니트로페닐 화합물을 환원시키면 R3가 아미노페닐인 화합물이 제공된다. 이러한 아미노페닐 화합물을 통상적인 알킬화제(예를들면 알킬할라이드)로 알킬화시키면 R3가 알킬아미노페닐 또는 디알킬아미노페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 수득된다. 마찬가지로, R3가 알킬아미노 알킬페닐 및 디알킬아미노 알킬페닐인 알반식(Ⅰ)의 화합물은 R3가 아미노알킬페닐인 상응하는 화합물을 알킬화시켜 제조한다.
R3가 N, N-디메틸포름아미도페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R3가 아미노페닐인 화합물을 포름산 또는 포름산 유도체 (예를들면 에틸 포르메이트)와 반응시켜 제조할 수 있다. R3가 알카노일아미노인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R3가 아미노페닐인 상응하는 화합물을 산클로라이드 또는 무수물(예를들면 아세트산 무수물)과 같은 알카노일그룹-함유 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
R3가 포름아미디노페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R3가 아미노페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 톨루엔중 디메틸포름아미드 디메틸아세틸과 반응시켜 제조할 수 있다.
아미노설포닐-치환된 페닐 화합물은 R3가 클로로설포닐페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 암모니아 또는 아민과 같은 아미노그룹-도입 시약과 반응시켜 수득할 수 있다. 클로로설포닐 그룹은 R3가 페닐인 화합물을 클로로 설폰산과 반응시켜 도입한다. 아미노설포닐페닐 화합물을 알킬화시키면 R3가 알킬아미노설포닐 페닐 또는 디알킬아미노 설포닐페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성된다. 이러한 후자 화합물은, 이와는 달리, R3가 클로로설포닐페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 각각 모노알킬아민 또는 디알킬아민과 반응시켜 수득할 수도 있다.
R3가 포르밀 페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R3가 하이드록시메틸페닐인 상응하는 화합물을 산화 (예를들면 DMSO 및 트리에틸아민중 옥살릴 클로라이드로 산화) 시켜 제조할 수 있다.
R3가 우레이도 페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R3가 아미노페닐인 화합물을 알칼리금속 시아네이트(예를 들면 시안산나트륨)와 반응시켜 제조할 수 있다.
R3가 아지도메틸페닐인 알빈식(Ⅰ)의 화합물은 R3가 메탄-설포닐옥시메틸페닐인 화합물을 아지드(예를들면 아지드화 나트륨)와 반응시켜 제조할 수 있다.
R3가 알킬설피닐페닐 또는 알킬설포닐페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R3가 알킬머르캅토페닐인 상응하는 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다.
R1이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R1이 알킬 또는 벤질인 상응하는 에스테르를 산 또는 염기 가수분해 시키거나, R1이 벤질인 상응하는 화합물을 가수 소분해시켜 수득할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 특히 산, 양이온염 또는 산부가염 형태일 경우, 항균특성을 갖는다.
일반식(Ⅰ)화합물의 약제학적으로 허용되는 양이온 염은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 예를들면, 이 염은 R1이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 바람직한 약제학적으로 허용되는 양이온의 수용액으로 처리하고, 생성된 용액을, 바람직하게는 감압하에서 증발건고시켜 제조할 수 있다. 이러한 목적에 적절한 약제학적으로 허용되는 양이온 염은 알칼리금속염 (예를들면 칼륨, 나트륨 및 리듐염), 알칼리토금속염 (예를들면 칼슘 및 마그네슘염) 및, 암모늄 또는 유기아민염 (예를들면 콜린 또는 디에탄올아민염)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여할 수도 있지만, 통상적으로 목적하는 투여경로 및 표준 약제학적 관행에 따라 선택한 약제학적 담체와 결합시켜 투여한다. 예를들면 이들은 부형제 (예를들면 전분 또는 락토오즈)를 함유하는정제형태 또는, 캡슐제 단독 또는 부형제와 결함된 캡슐제 형태 또는, 방향제 또는 착색제를 함유하는 엘릭서(elixirs) 또는 현탁액 형태로 경구투여할 수 있다.
동물의 경우에 있어서는, 10내지 1000ppm, 바람직하게는 10내지 300ppm의 농도로 사료 또는 음료수에 함유시키는 것이 바람직하다. 이들은 비경구(예를들면 근육내, 정맥내 또는 피하내) 로 주사할 수도 있다. 비경구로 투여할 경우, 다른 용질 (예를들면 등장성 용액을 만들기에 충분한 염 또는 글루코우스)을 함유할 수 있는 멸균 수용액 형태로 사용할 수 있다. 통상적으로, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 완충제, 방부제, 등장성 용액 (예를들면 등장성 염수) 제조물질 또는 본 분야의 전문가들에게 공지된 물질을 함유할 수 있는물과 같은 약제학적으로 허용되는 액체에 용해시킨다. 이렇게 제조한 제조성 액은 직접 비경구 주사에 사용할 수도 있고, 또는 주입에 의한 완만투여용 정맥내 용액과 같은 용액에 가할수도 있다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 항균적 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구 투여에 의해 박태리아성 질병을 치료하기 위해 인간에게 투여할 수 있으며, 주어진 단일용량 또는 3화까지의 분할 용량당 경구일 경우 약 0.1 내지 500mg/kg/일, 바람직하게는 0.5 내지 200mg/kg/일의 용량농도로 투여하고, 비경구일 경우 약 50 내지 500mg/kg/일의 용량농도로 투여할 수 있다. 이 용량은 치료할 환자의 체중 및 증세, 및 본 분야의 전문가들에게 공지된 바와 같이 선택한 특정한 투여 경로에 따라 약간 변화시키는 것이 필요할 것이다.
본 발명 화합물의 항균활성은 표준 시험관내 박테리아성 시험방법인 steer의 복제기(replicator)법 [참조 예 : E. Steers et al., Antibiotics and Chenotherapy, 9, 307(1959)]에 따른 시험으로 나타낸다.
[실시예 1]
3-브로모-2,4-디플루오로니트로벤젠
A. 진한 질산 10ml와 진한 황산 10ml의 혼합물을 냉각시키면서 진한 황산 50ml중 2, 6-디풀루오로브로모벤젠 30g의 교반시킨 용액에 적가한다. 적가 속도를 조절하여 혼합물의 온도가 55℃ 이상이 되지 않도록 한다. 적가가 완결된 후, 반응 환합물을 2시간 동안 실온에서 교반시킨다. 그후 얼음에 붓고, 생성된 고체를 여과에 의해 모은후, 얼음에 붓고, 생성된 고체 여과에 의해 모으고 세척하고 건조시켜, 연노란색 고체인 생성물 31.2g을 수득한다.
융점 50내지 51.5℃
수율 : 84％
C6H2BrF2NO2에 대한 원소분석
이론치 : C, 30.28 ; H, 0.85 ; Br, 33.57 ;
F, 15.96 ; N, 5.89％ ;
실측치 : C, 30.34 ; H, 0.98 ; Br, 33.81 ;
F, 16.04 ; N, 5.81％ ;
3-아미노-2,6-디플루오로브로모벤젠
B. 3-브로모-2,4-디플루오로니트로벤젠 31,2g 진한 염산 150ml 및 이수화염화제일주석 150g의 혼합물을 60℃ 에서 예열시킨 유조에 넣는다. 그후 소량의 디에틸에테르를 가한다. 30분동안 60℃에서 가열한 후, 혼합물을 냉각시키고, 그후 얼음/물 1500ml에 붓는다. 그후 외부냉각에 의해 온도를 25℃ 이하로 유지하면서 30％ 수성 수산화나트륨을 사용하여 용액의 pH를 13으로 염기성화시킨다. 혼합물을 클로로포름으로 3회 추출한 후, 유기 추출물을 합하여 물로 세척한다. 유기상을 건조시키고 증발시켜, 흰색 고체 24.7g을 수득한다.
융점 : 77내지 78℃, 수율 : 90.55％
에틸 7-브로모-6,8-디플루오로-4-하이드록시퀴놀린-3-
카복실레이드
C. 3-아미노-2,6-디플루오로브로모벤젠 26g 및 디에틸에톡시메틸렌 말로네이트 27g의 교반시킨 혼합물을 1시간 동안 150℃에서 가열한다. 냉각시킨 후, 다우덤 A (디페닐에테르와 디벤조푸란의 시판용 고비점 불활성용매 혼합물) 100ml를 가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 질소하 260℃ 에서 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헥산 200ml를 가한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 헥산으로 세척하고 건조시켜 크림색 고체 32.32g을 수득한다.
융점 : 285℃, 수율 : 78％.
에틸-7-브로모-6,8-디플루오로-1-에틸-1,4-
디하이드로퀴놀-4-은 3-카복실레이트
D. N, N-디메틸포름아미드 450ml 중 에틸 7-브로모-6, 8-디플루오로-4-하이드록시퀴놀린-3-카보실레이트 32g, 요오도에탄 45.1g 및 무수산탄칼륨 50g의 혼합물을 2시간동안 교반시키면서 90℃에서 가열한다. 그후 혼합물을 냉각시키고 물에붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 건조시킨다. 실리카겔 컬럼상 에틸 아세테이트/헥산(60 : 40)으로 용출시켜 정제하고 분리시켜, 흰색 결정 29.84g을 수득한다. 융점 : 153내지 155℃.
수율 : 86％
C14H12BrF2NO3에 대한 원소분석
이론치 : C, 46.66 ; H, 3.33 ; N, 3.88％ ;
실측치 : C, 46.38 ; H, 3.37 ; N, 3.87％ ;
에틸 6,8-디플루오로-1-에틸-7-페닐-1,4-디하이드로퀴놀-4-은 3-카복실레이트(여기에서 R1은 에틸이고, R2는 F이며, R3는 페닐이고, Y는 에틸이다).
E. 시클로헥산/디에틸에테르(60/30)중 2.7M 페닐라튬용액 1ml를 무수 테트라하이드로푸란 10ml로 희석시킨다. 이 혼합물을 질소하 실온에서 교반시키고, 테트라하니드로푸란 10ml중 무수 염화아연 409mg의 용액을 가한다. 20분후, 테트라하이드로푸란 10ml중 에틸 7-브로모-6,8-디플루오로-1-에틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온-3-카복실레이드 360mg 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) 124mg의 용액을 가한다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 40내지 45℃에서 가열한다. 그후 혼합물을 냉각시키고, 물 200ml에 붓는다. 혼합물을 20분동안 교반시킨 후, 클로로포름으로 3회 추출한다. 유기 추출물을 합하여 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켜, 조생성물을 수득한다. 실리카겔 컬럼상 에틸 아세테이트로 용출하여 이 물질을 정제하고 분리시켜, 고체인 순수한 생성물 251mg을 수득한다.
수율 : 70％
NMR(CDCl3, 60MHz) : 8.4(S, 1H),
8.1(dd, 1H, J=9HZ 및 2Hz),
7.5(s, 5H), 4.4(m, 4H), 1.5(t, 3H, J=6.5HZ), 1.4(t, 3H, 6.5Hz),
C2OH17F2NO3의 분자량
이론치 : 257.1178
실측치 : 357.1164
6,8-디플루오로-1-에틸-7-페닐-1,4-디하이드로퀴놀-4-온-3-카복실산(여기에서 R1은 H이고, R2는 F이며, R3는 페닐이고, Y는 에틸이다)
F. 에틸 6,8-디플루오로-1-에틸-7-페닐-1,4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 186mg을 염산/아세트산 (1 : 4) 10ml에 용해시키고, 혼합물을 3.5시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 물로 세척하고 건조시켜, 고체 생성물 114mg을 수득한다.
융점 > 260℃, 수율 : 66％
NMR(DMSO-d6, 250MHz) : 8.75(s, 1H), 7.9(dd, 1H, J=9Hz 및 2Hz), 7.35(s, 5H), 4.5(m, 2H), 1.35(t, 3H, J=6.5Hz).
C18H13F2NO3의 분자량
이론치 : 329.0864
실측치 : 329.0860
C18H13F2NO32/3H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 63.34 H, 4.00 N, 4.10％
실측치 : C, 63,08 H, 4.02 N, 4.14％
[실시예 2]
에틸 6,8-디플루오로-1-에틸-7-(4-메틸티오페닐)-1,4-디하이드로퀴놀-4-온 3-칼복실레이트(여기에서 R1은 에틸이고, R2는 F이며, R3는 4-메틸티오페닐이고, Y는에틸이다)
펜탄중2M t-부틸리튬용액 12.5ml를 질소하-78℃ 에서 무수 테트라하이드로푸란 35ml중 4-부로모티오아니솔 2.53g의 교반시킨 용액에 적가한다. 1시간동안 -78℃ 에서 교반시킨후, 테트라하이드로푸란 25ml중 무수 염화아연 1.7g의 용액을 가하고, 혼합물을 15분 동안 더 -78℃ 에서 교반시킨다. 생성된 용액에 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) 620mg을 가한 후, 테트라하이드로푸란 10ml중 에틸 7-브로모-6,8-디풀루오로-1-에틸-1,4-디하이드로퀴놀 4-온-3-카복실레이트 1.8g의 용액을 가한다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 15분동안 더 -78℃에서 교반시키고, 그후 실온으로 천천히 가온한다. 24시간후 5% 수성 염화암늄 5ml 를 가하고, 1M 염산 5ml를 가한다. 혼합물을 합하여 물로 1회 세척하고, 건조시키고 증발시켜, 노란색 고체인 고생성물을 수득한다.이 생성물을 실리카겔 컬럼상 에틸아세테이트로 용출하여 정제하고 분리시켜, 목적하는 생성물 1.7g을 수득한다. 수율 : 55%.
NMR(CDCl3, 60MHz) : 8.35(s, 1H).
8.05(dd, 1H, J=9Hz 및 2Hz), 7.35(m, 4H), 4.35(2q, 4H, J=6.5Hz), 2.6(s, 3H), 1.5(t, 3H, J=6.5Hz), 1.4(t, 3H, J=6.5Hz).
C21H15F2NO3S의 분자량
이론치 : 403.1054
실측치 : 403.1031
[실시예 3]
에틸 6,8-디플루오로-1-에틸-4-(4-메틸설피닐페닐)-1,4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트(여기에서 R1은 에틸이고, R2는 F이며 R3는 4-메틸설피닐페닐이고, Y는 에틸이다)
A. 디클로로메탄 3ml중 85％ m-클로로퍼벤조산 101mg의 용액을 실온에서 디클로로메탄중 에틸 6,8-디플루오로-1-에틸-7-(4-메틸티오페닐)-1,4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 201mg의 교반시킨 용액에 적가한다. 1.5시간후 반응혼합물을 5％ 수성 중탄산나트륨 10ml로 2회 세척하고, 유기상을 건조시키고 중발시켜 오일인 목적하는 조생성물을 수득한다. 이 생성물을 먼저 실리카겔상 에틸 아세테이트로 용출시키고, 그후 에틸 아세테이트/메탄올로 경사 용출을 사용하여 정제한다. 경질 유리 90mg을 수득한다. 수율 : 43％.
NMR(CDCl3, 60MHz) : 8.4(s, 1H), 8.1(dd, 1H, J=9Hz 및 2Hz), 7.7(m, 4H), 4.4(2q, 4H, J=6.5Hz), 2.8(s, 3H), 1.5(t, 3H, J=6.5Hz), 1.4(t, 3H, J=6.5Hz).
6,8-디플루오로-1-7-(4-메틸설피닐페닐)-1,4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산(여기에서 R1은 H이고, R2는 F이며, R3는 4-메틸설피닐페닐이고, Y는 에틸이다)
B. 실시예 1F의 방법에 의해 에틸 6,8-디플루오로-1-에틸-7-(4-메틸설피닐페닐)-1,4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 90mg으로부터 흰색고체인 생성물 60mg을 수득한다.
융점 : 260 ℃, 수율 : 72％
MNR(DMSO-d6, 250MHz) : 9.07(s, 1H), 8.1(dd. 1H, J=9Hz 및 2Hz).
7.87(m, 4H), 4.65(m, 2H), 2.85(s, 3H), 1.5(t, 3H, J=6Hz).
C19H15F2NO4S의 분자량
이론치 : 391.0690
실측치 : 391.0621
C19H15F2NO4S에 대한 원소 분석
이론치 : C, 58.31 ; H, 3.83 ; N, 3.58％ ;
실측치 : C, 57.89 ; H, 4.15 : N, 3.36％ ;
[실시예 4]
4-플루오로-3-페닐니트로벤젠
A. 2- 플루오로-5-니트로아닐린 30g을 45분 동안 벤젠 225ml 중 이소아밀 니트라이트 60ml의 환류 용액에 적가한다. 30분 동안 더 환류 가열한 후, 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공중에서 증발에 의해 제거한다. 잔사를 뜨거운 석유에테르로 수회 연마하고, 추출물을 합해 증발시켜, 붉은색 오일인 생성물 19.9g을 수득한다. 수율 : 49％. 이 물질은 더 정제시키지 않고도 사용할 수 있다.
NMR(CDCl360MHz) : 8.0-9.4(m, 3H), 7.1-7.6(m, 5H).
4-플루오로-3-페닐아닐린
B. 4-플루오로-3-페닐니트로벤젠 18.5g, 이수화 염화제일주석 76.7g 및 진한 염산 150ml의 혼합물을 교반시키면서 2시간동안 60℃에서 가열한다. 냉각시킨 후, 생성된 침전물을 물에 용해시키고, 혼합물을 탄산나트륨으로 염기성화시킨다. 혼합물을 클로로포름으로 5회 추출하고, 유기 추출물을 합하여 건조시키고 증발시켜, 연갈색 오일인 생성물 10.9g을 수득한다. 수율 : 68％. 물질은 더 정제시키지 않고도 사용할 수 있다.
MNR(CDCl3, 60MHz) : 7.15(m, 5H), 7.1-6.1(m, 3H), 3.3(br, s, 2H).
디에틸 4-플루오로-3-페닐아닐리노메틸렌말로 네이트
C. 4-플루오로-3-페닐아닐린 10.9g 및 디에틸 에톡시 메틸렌 말로 네이트 12.54g의 혼합물을 15분동안 150℃ 에서 가열한다. 그후 혼합물을 냉각시키고, 석유 에테르로 연마하여, 고체 생성물 16.73g을 수측한다. 수율 : 80％. 이 물질은 더 정제시키지 않고도 사용할 수 있다.
NMR(CDCl3, 60MHz) : 8.3(d, 1H, J=14Hz), 7.5-6.9(m, 8H), 4.2(m, 4H), 1.4(m, 6H).
에틸-플루오로-7-페닐퀴놀린-4-올 3-카복실레이트
D. 다우덤 A 100ml중 디에틸 4-플루오로-3-페닐아닐리노 메틸렌 말로 네이트 16.73g의 용액을 2.5시간 동안 교반시키면서 250℃ 에서 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 석유에테르로 세척하고, 건조시킨다.
12.37g, 융점 : > 270℃. 수율 : 85％.
NMR(트리플루오로아세트산-d, 60MHz), 9.3(s, 1H), 8.2(m, 2H), 7(m, 5H), 4.7(q, 2H, J=6.5Hz), 1.5(t, 3H, J=6.5Hz).
에틸-1-에틸-6=플루오로-7-페닐-1,4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트(여기에서 R1은 에틸이고, R2는 H이며, R3는 페닐이고, Y는 에틸이다.)
E. N, N-디메틸포름아미드 100ml중 에틸-6-플루오로-7-페닐퀴놀린-4-올 3-카복실레이트 12.4g, 무수 탄산칼륨 11g및 요오도에탄 18.7g의 혼합물을 4시간동안 80℃ 에서 가열한다. 반응혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 붓고, 혼합물을 물로 수회 추출한다. 유기상을 건조시키고 증발시켜, 고체 생성물을 수득하고, 디에틸에테르로 잘 세척하여 건조시킨다. 흰색 고체 9.16g을 수득한다.
융점 : 180내지 182℃. 수율 : 68％.
NMR(CDCl3, 60MHz), 8.4(s, 1H), 8.05(d, 1H, J=10Hz), 7.5(m, 6H), 4.0(q, 2H, J=6.5Hz), 4.25(q, 2H, J=6.5Hz), 1.55(t, 3H, H=6.5Hz), 1.35(t, 3H, J=6.5Hz).
1-에틸-6-플루오로-7-페닐-1,4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산(여기에서 R1및 R2는 H이고, R3는 페닐이며, Y는 에틸이다)
F. 에틸 1-에틸-6-플루오로-7-페닐-1,4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 0.44g 및 1M 수산화나트륨 10ml의 혼합물을 1시간동안 90℃ 에서 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 물 20ml에 붓는다. 1M 염산으로 pH를 1로 조절하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 물로 세척한후, 에테르로 세척하고 건조시켜, 흰색 고체 0.26g을 수득한다. 융점 : 253 내지 256℃. 수율 : 65％.
NMR(트리플루오로아세트산-d, 6MHz) : 9.4(s, 1H), 8.3(m, 2H), 7.6(m, 5H), 4.9(q, 2H, J=6.5Hz), 1.8(t, 3H, H=6.5Hz).
C18H14FNO33/2 H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 63.90 H, 5,02 N, 4.14％
실측치 : C, 63.52 H, 4.66 N, 3.92％
[실시예 5]
에틸 1-에틸-6-플루오로-7-(4-니트로페닐)-1,4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트(여기에서 R1은 에틸이고, R2는 H이며, R3는 4-니트로페닐이고, Y는 에틸이다)
A. 에틸 1-에틸-6-플루오로-7-1,4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 4g을 0℃ 에서 진한 황산 12ml와 진한 질산 12ml의 교반시킨 혼합물에 적가한다. 0℃에서 1시간후, 혼합물을 얼음에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 모은다. 이 고체를 에틸 아세티이트로 세척한 후, 뜨거운 에틸아세테이트로 재결정하여, 고체 2.88g을 수득한다.
융점 : 210 내지 212℃. 수율 : 68％.
NMR(트리플루오로아세트산 D, 250MHz) : 9.5(s, 1H), 8.5(m, 4H), 8.0(m, 3H), 5.05(q, 2H, J=6.5Hz), 4.75(q, 2H, J=6.5Hz), 1.85(t, 3H, J=6.5Hz), 1.5(t, 3H, J=6.5Hz).
분자량 : 384(기본), 312(기저 피크).
1-에틸-6-플루오로-7-(4-니트로페닐)-1,4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산(여기에서 R1은 H이고, R2,R3및 Y는 실시예 5A 에서와 같다)
B. 에틸 1-에틸-6-플루오로-7-(4-니트로페닐)-1,4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 0.65g 및 1M 수산화나트륨 15ml읜 혼합물을 30분동안 교반시키면서 90℃ 에서 가열한다. 혼합물을 냉각시킨후, 물 40ml에 붓는다. 1M 염산으로 혼합물의 pH를 7로 조절하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 모은다. 고체를 물, 에테르 및 에틸아세테이트로 세척한 후, 뜨거운 N,N-디메틸 포름 아미드로 재결정하여 흰색 고체 0.29g을 수득한다.
융점 : > 270℃, 수율 : 48％.
NMR(트리플루오로아세트산-d·60NHz) : 9.5(s·1H), 8.5-7.7(m·6H), 5·1(q·2H), 1.85(t·3H).
[실시예 6]
에틸 1-에틸-6-플루오로-7-(4-아미노페닐)-1,4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트(여기에서 R1및 Y는 에틸이고, R2는 H이며, R3는 4-아미노페닐이다)
A. 에틸 1-에틸-6-플루오로-7-(4-니트로페닐)-1,4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 1.7g, 이수화 염화제일주석 12.75g 및 진한 염산 13ml의 혼합물을 15분동안 0℃ 에서 교반시킨 후, 2시간 동안 실온에서 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 물에 용해시키고, 용액을 중탄산 타트륨 고체로 pH 9로 조절한다. 에틸아세테이트 및, 그후 클로로포름으로 수회 추출한다. 유기 추출물을 합하여 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켜, 흰색 고체 1.25g을 수득하다.
융점 : 248내지 250℃, 수율 : 78％.
MNR(DMSO-d6, 250MHz), 8.7(s, 1H), 7.9(d, 1H, J=11.5Hz), 7.75(d, 1H, J=6Hz), 7.4(dd, 2H, J=9Hz), 6.7(d, 2H, J=9Hz), 4.5(q, 2H, J=6.5Hz), 4.25(q, 2H, J=6.5Hz), 1.45(t, 3H, J=6.5Hz), 1.3(t, 3H, J=6.5Hz).
1-에틸-6-플루오로-7-(4-아미노페닐)-1,4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 0.8g 및 2M 염산 16ml의 혼합물을 6시간동안 환류 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 생성된 침전물을 물로 세척하고 건조시켜, 노란색 고체인 생성물 0.59g을 수득한다.
융점 : 270 내지 272℃, 수율 : 78％.
NMR(트리플루오로아세트산-d, 250MHz) : 9.55(s, 1H), 8.6(d, 1H, J=8.5Hz), 8.45(d, 1H, J=6Hz), 8.0(d, 2H, J=9.5Hz), 7.85(d, 2H, J=9.5Hz), 5.1(m, 2H), 1.9(5, 3H).
분자량 : 326(기본), 282(기저 피크).
C18H15FN2O25/2 H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 58.22 H, 5.39 N, 7.54％
실측치 : C, 58.25 H, 4.73 N, 7.44％
[실시예 7]
1-에틸-6-플루오로-7-(4-포름아미도페닐)-1,4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산(여기에서 R1및 R2는 H이고, R3는 4-포름아미도페닐이며, Y는 에틸이다)
포름산 1ml 중 1-에틸-6-플루오로-7=(4-아미노페닐)-1,4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산 100mg을 4시간동안 환류 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공중에서 증발시켜 제거한다. 잔류 고체를 물 및 디에틸에테르로 세척하고 건조시켜, 연노란색 고체인 생성물 86mg을 수득한다.
융점 > 270℃·수율 : 79％.
NMR(DMSO-d6/트리플루오로아세트산-d, 250MHz) : 9.4(s, 1H), 8.5(s, 0.5H), 8.4(d, 1H, J=9Hz), 8.3(d, 1H, J=6Hz), 8.2(s, 0.5H), 7.9(d, 2H, J=8Hz), 7.8(d, d2H, J=8Hz), 5.0(q, 2H, J=6.5Hz), 1.75(t, 3H, J=6.5Hz).
C19H15FN2O43/2 H2O 에 대한 원소 분석
이론치 : C, 59.84 H, 4.72 N, 7.35％
실측치 : C, 60.24 H, 4.31 N, 7.08％
[실시에 8]
1-에틸-6-플루오로-7-(4-아세트아미도페닐)-1,4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산(여기에서 R1및 R2는 H이고, R3는 4-아세트아미도페닐이며, Y는 에틸이다).
1-에틸6--플루오로-7-(4-아미노페닐)-1,4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산 50mg을 아세트산 1ml와 아세트산 무수물 0.5ml의 혼합물에 놓고, 혼합물을 1.5시간동안 실온에서 교반시킨다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 물 및 에테르로 세척하고 건조시켜, 흰색 고체인 생성물 35mg을 수득한다.
융점 > 250℃·수율 : 62％.
NMR(트리플루오로아세트산-d, 250MHz) : 9.5(s, 1H), 8.55(d, 1H, J=9Hz), 8.4(d, 1H, J=6Hz), 7.85(d, 2H, J=6Hz), 7.75(d, 2H, J=6Hz), 5.05(m, 2H) 2.55(s, 3H), 1.85(t, 3H, J=6Hz).
[실시예 9]
1-에틸=6=플루오로-7-[N-(N',N'-디메틸포름-다미디노페닐)]-1,4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산[여기에서 R1및 R2는 H이고, R3는 N-(N',N'-디메틸포름아미디노페닐)이며, Y는 에틸이다]
툴루엔중 1-에틸-6-플루오로-7-(4-아미노페닐)-1,4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산 100mg 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 74mg의 혼합물을 3시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공중에서 증발시켜 제거하고, 잔류고체를 에테르로 세척하고 건조시켜, 연노란색 고체인 생성물 70mg을 수득한다.
융점 : 215 내지 218℃·수율 : 57％.
NMR(DMSO-d6/트리플루오로아세트산-d, 250MHz) : 9.2(s, 1H), 8.5(s, 1H), 8.3(d, 1H, J=9Hz), 8.15(d, 1H, J=6Hz), 7.85(d, 2H, J=6Hz), 7.6(d, 2H, J=6Hz), 4.8(m, 2H), 3.45(d, 6H, J=18Hz), 1.65(5, 3H, J=6Hz). 분자량 : 381. 수율 : 66％.
C21H20FN3O3에 대한 원소분석
이론치 : C, 63.16 H, 5.51 N, 10.52％
실측치 : C, 62.94 H, 5.25 N, 9.94％
[실시에 10]
에틸 1-에틸6-플루오로-7-(4-클로로설포닐페닐)-1,4-디하이드로퀴놀-4-온 1-카복실레이트
A. 클로로설폰산 10ml를 15분 이상 0℃ 에서 디클로로메탄 20ml중 에틸 1-에틸-6-플루오로-7-페닐-1.4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 2.5g의 교반시킨 용액에 천천히 가한다. 혼합물을 15분동안 0℃에서 더 교반시킨후, 1.5시간동안 실온에서 교반시킨다. 혼합물을 얼음/물에 붓고, 혼합물을 에틸아세테이트로 2회 추출한다. 유기 추출물을 합하여 건조시키고 증발시켜, 오일성 고체인 생성물 1.4g을 수득한다. 수율 : 42％. 이 물질은 더 정제시키지 않고도 사용할 수 있다.
NMR(CDCl3, 60MHz) : 8.6(s, 1H), 8.4-7.4(m, 6H), 4.4(2a, 4H, J=6.5Hz), 1.6(t, 3H·J=6.5Hz), 1.4(t, 3H, J=6.5Hz).
에틸 1-에틸-6-플루오로-7-(4-아미노설포닐페닐이고)-1,4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트(여기에서 R1은 에틸이고, R2는 H이며, R3는 4-아미노설포닐페닐이고, Y는 에틸이다)
B. 포화 에탄올성 암모니아용액 1ml를 -50℃에서 디클로로메탄 8ml중 에틸1-에틸-6-플루오로-7-(4-클로로설포닐페닐)-1,4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 0.7g의 교반시킨 용액에 가한다. 이 혼합물을 실온으로 천천히 가온시킨다. 2시간후, 혼합물을 물에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 물, 에틸아세테이트 및 에테르로 세척하고 건조시켜, 흰색고체인 생성물 0.4g을 수득한다.
수율 : 60％.
NMR(DMSO-d6, 60MHz) : 8.7(s, 1H), 8.2-7.4(m, 6H), 4.5(q, 2H, J=6.5Hz), 4.3(q, 2H, J=6.5Hz), 1.5(t, 3H, J=6.5Hz), 1.4(t, 3H, J=6.5Hz).
1-에틸-6-플루오로-7-(4-아미노설포닐페닐)-1,4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산(여기에서 R1은 H이고, R2, R3및 Y는 실시예 10B에서와 같다)
C. 에틸 1-에틸-6-플루오로-7-(4-아미노설포닐페닐)-1,4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 0.4, 에탄올 5ml및 1M 수산화나트륨 5ml의 혼합물을 30분동안 90°에서 가열한다. 혼합물을 냉각시킨 후, 진공중에서 농축시키고, 1M 염산으로 pH를 7로 조절한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 세척하고 건조시켜, 흰색고체인 생성물 0.3g을 수득한다.
융점 > 270 ℃·수율 78％.
NMR(DMSO-d6/트리플루오로아세트산 d, 250MHz) : 9.45(s, 1H), 8.5(d, 1H, J=9Hz), 8.4(d, 1M, J=6Hz), 8.2(d, 3H, J=6.5Hz), 7.95(d, 2H, J=6.5Hz)·5.0(q,2H), 1.8(t, 3H, J=6.5Hz).
C18H15FN2O5S 1/2 H2O 에 대한 원소 분석
이론치 : C, 54.10 H, 4.01 N, 7.01％
실측치 : C, 53.59 H, 4.00 N, 6.71％
[실시예 11]
에틸 6,8-디플루오로-7-(3-메톡시페닐)-1-에틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트
A. 실시예 2의 방법에 의해 1-브로모-3-메톡시벤젠935mg, 2M t-부틸리튬 용액 5ml, 무수염화아연 818mg, 에틸 7-브로모-6,8-디플루오로-1-에틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 720mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 248mg으로부터 생성물 471mg을 제조한다.
수율 : 60％.
NMR(CDCl3, 60MHz) : 8.4(sm 1H), 8.1(dd, 1H, J=9Hz 및 2Hz), 7.6-6.9(m, 4H), 4.4(2q, 4H, J=6.5Hz), 3.8(s, 3H), 1.5(t, 3H, J=6.5Hz), 1.4(s, 3H, J=6.5Hz).
C21H19F2NO4의 분자량
이론치 : 287.1285
실측치 ; 287.1267
6,8-디플루오로-7-(3-메톡시페닐)-1-에틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산
B. 실시예 1F의 방법에 의해 에틸 6,8-디플루오로-7-(3-메톡시페닐)-1-에틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 471mg으로부터 생성물 327mg을 제조하고, 흰색 고체로서 회수한다.
융점 > 260℃, 수율 : 76％.
NMR(DMSO-d6, 250MHz) : 9.05(s, 1H), 8.05(dd, 1H, J=9Hz 및 2Hz), 7.5(t, 1H), 7.15(m, 2H), 4.65(m, 2H), 3.85(s, 3H), 1.45(t, 3H, J=6Hz).
C19H15F2NO4의 분자량
이론치 : 359.0963
실측치 : 359.0979
C19H15F2NO4에 대한 원소분석
이론치 : C, 63.50 H, 4.17 N, 3.89％
실측치 : C, 63.28 H, 4.14 N, 3.85％
[실시예 12]
6,8- 디플루오로-7-(3-하이드록시페닐)-1-에틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산
디클로로메탄중 1M 삼브롬화보론 9.1ml를 적가하면서, 디클로로메탄 50ml 중 6,8-디플루오로-7-(3-메톡시페닐)-1-에틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온-카복실산 292mg의 용액을 -78℃에서 교반시킨다. 그후 반응혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 밤새도록 교반시킨다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 수성 포화 중탄산나트륨으로 급냉시킨다. 혼합물을 여과하고, 여과잔사를 뜨러운 테트라하이드로푸란으로 추출한다. 유기 추출물을 증발시켜 고체잔사를 수득하고, 2M 염산으로 처리한다. 생성된 고체를 여과에 의해 모으고, 물로 세척하고 건조시켜, 흰색 고체인 목적하는 생성물 217mg을 수득한다.
융점 > 260℃·수율 : 77%.
NMR(DMSO-d6, 250MHz) : 9.8(s, 1H), 9.05(s, 1H), 8.05(dd, 1H·J=9Hz 및 2Hz), 7.35(t, 1H), 6.85(m, 2H), 4.65(m, 2H), 3.85(s, 3H), 1.45(t, 3H, J=6Hz).
C18H13F2NO4의 분자량
이론치 : 345.0913
실측치 : 345.0856
C18H13F2NO41/2 H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 61.01 H, 3.95 N, 3.95%
실측치 : C, 61.27 H, 3.95 N, 3.90%
[실시예 13]
에틸 6, 8-디플루오로-7-(4-메톡시페닐)-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트
A. 실시예 2의 방법에 의해 1-브로모-4-메톡시벤젠 4.67g, 2M t-부틸리튬용액 25ml, 무수 염화아연 3.75g, 에틸 7-브로모-6, 8-디플루오로-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트
7.2g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 1.5g으로부터 조생성물 7.7g을 제조한다.
연노란색 고체를 회수한다.
융점 : 171 내지 172℃
NMR(CDCl3, 60MHz) : 8.3(s, 1H), 8.0(dd, 1H, J=9HZ 및 2Hz), 7.6-6.9(m, 4H), 4.4(2q, 4H, J=6.5Hz), 3.8(s, 3H), 1.5(t, 3H, J=6.5Hz), 1.4(t, 3H, J=6.5Hz).
C21H19F2NO4의 분자량
이론치 : 387.1279
실측치 : 387. 1277
6, 8-디플루오로-7-(4-메톡시페닐)-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산
B. 조 에틸 6, 8-디플루오로-7-(4-메톡시페닐)-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 7.7g 테트라하이드로푸란 50ml 및 1M 염산 100ml의 혼합물을 밤새도록 환류가열시킨다. 반응혼합물을 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 모아서, 흰색고체인 목적하는 생성물 5.38g을 수득한다.
융점 : 250내지 252℃·수율 : 75%.
NMR(트리플루오로아세트산-d, 60MHZ) : 9.2(s, 1H), 8.1(dd, 1H, J=9Hz 및 2Hz), 7.4(d, 2H, J=9Hz), 7.0(d, 2H, J=9Hz), 4.8(m, 2H), 3.9(s, 3H), 1.6(t, 3H, J=6.5Hz).
C18H15F2NO4의 분자량
이론치 : 359.0973
실측치 : 359.0986
C18H15F2NO41/2 H2O에 대한 원소분석
이론치 : C, 61.96 H, 4.35 N, 3.80%
실측치 : C, 61.78 H, 4.40 N, 3.60%
[실시예 14]
6, 8-디플루오로-7-(4-하이드록시페닐)-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산
디클로로메탄중 1M 삼브롬화보론 8.69ml를 적가하면서, 디클로로메탄 40ml중 6, 8-디플루오로-7-(4-메톡시페닐)-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산 312mg의 용액을 -78℃에서 교반시킨다. 그후 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 밤새도록 교반시킨다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 수성포화 중탄산나트륨으로 급냉시킨다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한 후, 테트라하이드로푸란 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 수회 추출한다. 후자 추출물을 증발시키고, 생성된 고체를 30분동안 1M 염산과 함께 교반시키고, 생성물을 여과에 의해 모으고, 물로 세척하고 건조시킨다. 흰색고체인 목적하는 생성물 264mg을 수득한다.
융점 > 270℃·수율 : 88%
NMR(DMSO-d6, 250MHz) : 9.05(s, 1H), 8.0(d, 1H, J=9Hz), 7.4(d, 2H, J=9Hz), 6.95(d, 2H, J=9Hz), 4.65(m, 2H), 1.45(t, 3H, J=6Hz).
C18H13F2NO4의 분자량
이론치 : 359.0965
실측치 : 359.0972
C19H15F2NO4에 대한 원소분석
이론치 : 345. 0813
실측치 : 345.0813
C18H13F2NO4, H2O에 대한 원소분석
이론치 : C, 59.50 H, 4.13 N, 3.85%
실측치 : C, 59.59 H, 4.07 N, 3.74%
[실시예 15]
4-브로모벤질디메틸-t-부틸실릴에테르
A. 4-브로모벤질알코올 18.7g, 이미다졸 13.6g, 디메틸-t-부틸실릴 클로라이드 15g 및 N,N-디메틸포름아미드 100ml의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 물에붓고, 에테르로 3회 추출한다. 유기 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하고 건조시킨다. 증발시켜, 무색오일인 생성물 29.8g을 수득한다. 수율 : 99%. 이 생성물을 더 정제시키지 않고도 사용할 수 있다.
NMR(CDCl3, 250MHz) : 7.55(d, 2H, J=9Hz), 7.25(d, 2H, J=9Hz), 4.7(s, 2H), 0.9(s, 9H), 0.0(s, 6H).
C13H21Br O Si에 대한 원소분석
이론치 : C, 51.83, H, 6.97%
실측치 : C, 51.48 H, 6.93%
에틸 1-에틸-6, 8-디플루오로-7-[4-(디메틸-t-부틸실릴-옥시메틸)-페닐]-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트
B. 실시예 2의 방법에 의해 4-브로모벤질디메틸-t-부틸실릴에테르 7.53g, 2M t-부틸리튬용액 25ml, 무수염화아연 3.75g, 에틸 7-브로모-6, 8-디플루오로-1-에틸-1-4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 7.2g 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 1.5g으로부터 생성물 5.1g을 수득한다.
융점 : 143 내지 144℃·수율 : 51%.
NMR(DMSO-d6, 250MHz) : 8.7(s, 1H), 7.95(dd, 1H, J=9Hz 및 2Hz 및 2Hz), 7.5(q, 4H), 4.85(s, 2H), 4.5(br m, 2H), 4.25(q, 2H), 1.45(t, 3H, J=7Hz), 1.4(t, 3H, J=7Hz), 0.95(s, 9H), 0.15(s, 6H).
C27H33F2NO4Si에 대한 원소분석
이론치 : C, 64.67 H, 6.58 N, 2.79%
실측치 : C, 64.75 H, 6.72 N, 2.78%
에틸 1-에틸-6, 8-디플루오로-7-(4-하이드록시메틸페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트
C. 테트라하이드로푸란중 에틸 1-에틸-6, 8-디플루오로-7-[4-(디메틸-t-부틸실릴옥시메틸)-페닐]-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 5.1g 및 1M 테트라 -n-부틸암모늄 플루오라이드 10.2ml의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응혼합물을 물에붓고, 에테르로 3회, 클로로포름으로 1회 추출한다. 유기추출물을 합하여 건조시키고 증발시켜, 노란색을 띈 고체인 생성물 3.8g을 수득한다.
융점 : 230내지 232℃·수율 : 96%.
융점 : 162 내지 166℃·
NMR(DMSO-d6, 250MHz) : 8.7(s, 1H), 7.9(dd, 1H, J=2Hz 및 10Hz). 7.5(s, 4H), 4.6(d, 2H), 4.5(m, 2H), 4.25(q, 2H, J=6.5Hz), 1.45(t, 3H, J=6Hz), 1.35(t, 3H, J=6Hz).
C21H19F2NO4의 분자량
이론치 : 387.1279
실측치 : 387.1275
1-에틸-6, 8-디플루오로-7-(4-하이드록시메틸페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산
D. 실시예 13B의 방법에 의해 에틸 1-에틸-6, 8-디플루오로-7-(4-하이드록시메틸페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 1.5g으로부터 흰색고체인 생성물 600mg을 제조한다. 융점 : 269℃.
수율 : 43%
NMR(DMSO-d6, 250MHz) : 9.05(s, 1H), 8.05(dd, 1H, J=2Hz 및 9Hz), 7.55(s, 4H), 5.35(t, 1H, J=4Hz), 4.65(m, 2H), 4.6(d, 2H, J=4Hz), 1.45(t, 3H J=6Hz).
C19H15F2NO4의 분자량
이론치 : C, 63.51 H, 4.18 N, 3.90%
실측치 : C, 63.15 H, 4.21 N, 3.66%
[실시예 16]
3-브로모벤질 디메틸-t-부틸실릴에테르
A. 3-브로모벤질 알코올 5.0g, 이미다졸 3.64g, 디메틸-t-부틸클로로실란 4.02g 및 N, N-디메틸포름아미드 25ml의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 물에붓고, 에테르로 3회 추출한다. 유기 추출물을 합하여 물 및 염수고 세척하고, 건조시킨다. 증발시켜, 무색 오일인 생성물 6.83g을 수득한다. 수율 : 85%. 이 생성물은 더 정제시키지 않고도 사용할 수 있다.
에틸 1-에틸-6, 8-디플루오로-7-[3-(디메틸-t-부틸실릴옥시메틸)-페닐]-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트
B. 실시예 2의 방법에 의해 3-브로모벤질디메틸-t-부틸실릴에테르 6.82g, 2M t-부틸리튬용액 25ml, 무수염화아연 3.4g, 에틸 7-브로모-6, 8-디플루오로-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트5.9g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 1.5g으로부터 생성물 7.0g을 제조한다.
융점 : 107 내지 109℃·수율 87%.
NMR(DMSO-d6, 250MHz) : 8.7(s, 1H), 7.92(dd, 1H, J=9Hz 및 2Hz), 7.49(m, 4H), 4.82(s, 2H), 4.47(m, 2H), 4.26(q, 2H), 1.42(t, 3H, J=7Hz), 1.3(t, 3H, J=7Hz), 0.94(s, 9H), 0.1(s, 6H).
C27H33F2NO4Si에 대한 원소분석
이론치 : C, 64.67 H, 6.58 N, 2.79%
실측치 : C, 64.51 H, 6.59 N, 2.75%
에틸 1-에틸-6, 8-디플루오로-7-(3-하이드록시메틸페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트
C. 실시예 15C의 방법에 의해 테트라하이드로푸란중 에틸 1-에틸-6, 8-디플루오로-7-[3-(디메틸-t-부틸실릴옥시메틸)-페닐]-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 7.0g 및 1M 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 14ml로부터 노란색 고체인 생성물 4.2g을 수득한다.
융점 : 162 내지 166℃, 수율 : 78%.
NMR(DMSO-d6·250MHZ) : 18.7(s, 1H), 7.95(dd, 1H, J=2Hz 및 9Hz), 7.5(m, 4H), 5.3(t, 3H, J=6Hz), 4.6(d, 2H, J=6Hz), 4.5(m, 2H), 4.25(q, 2H, J=6.5Hz), 1.45(t, 3H, J=6.5Hz), 1.3(t, 3H, J=6.5Hz).
C21H19F2NO4의 분자량
이론치 : 387.1279
실측치 : 387.1280
1-에틸-6, 8-디플루오로-7-(3-하이드록시메틸페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산
D. 실시예 13B의 방법에 의해 에틸 1-에틸-6, 8-디플루오로-7-(3-하이드록시메틸페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 387mg으로부터 흰색고체인 생성물 330mg을 수득한다.
융점 : 230 내지 231℃·수율 : 92%.
NMR(DMSO-d6, 250MHz) : 9.1(s, 1H), 8.05(dd. 1H, J=9Hz 및 2Hz), 7.5(m, 4H), 4.65(m, 2H), 4.6(s, 2H), 1.45(t, 3H, J=6Hz).
C19H15F2NO41/2 H2O에 대한 원소분석
이론치 : C, 61.95 H, 4.35 N, 3.0%
실측치 : C, 61.89 H, 4.50 N, 3.48%
[실시예 17]
에틸 1-에틸-6, 8-디플루오로-7-(4-아지도메틸페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트
A. 디클로로메탄 20ml 중 메탄설포닐클로라이드 585mg의 용액을 0℃에서 디클로로메탄 100ml중 트리에틸아민 15ml 및 에틸 1-에틸-6, 8-디플루오로-7-(4-하이드록시메틸페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 1.8g의 교반시킨 용액에 적가한다. 적가를 완결시킨 후, 반응혼합물을 물 120ml로 추출하고, 유기상을 건조시키고 증발시켜, 메실레이트 혼합물을 수득하는데, 이 혼합물은 더 정제시키지 않고도 직접 사용할 수 있다.
이 메실레이트를, 아지드화나트륨 605mg을 함유하는 아세톤에 용해시킨다. 아지드 용해가 완결될 때까지, 물을 적가한다. 반응혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 반응혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하고, 수성상을 2회 이상 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하고 건조시킨다. 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 실리카겔상에서 용출시켜 정제하여, 고체인 순수한 생성물 850mg을 수득한다.
융점 : 149.5 내지 150℃·수율 : 44%.
NMR(DMSO-d6, 250MHz) : 8.7(s, 1H), 7.95(dd, 1H, J=2Hz 및 9Hz), 7.6(ABq, 4H), 4.6(s, 2H), 4.5(m, 2H), 4.25(q, 3H, J=6.5Hz), 1.45(t, 3H, J=6.5Hz), 1.35(t, 3H, J=6.5Hz).
C21H18F2N4O3의 분자량
이론치 : 412.1343
실측치 : 412.1344
C21H18F2N4O3에 대한 원소분석
이론치 : C, 61.16 H, 4.37 N, 13.59%
실측치 : C, 61.65 H, 4.55 N, 13.13%
에틸-1-에틸-6, 8-디플루오로-7-(4-아미노메틸페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트
B. 5% 목탄상 팔라듐 1.3g을 함유하는 메탄올 50ml 및 클로로포름 100ml 중 에틸-7-(4-아지도메틸페닐)-1-에틸-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 2.6g의 용액을 2시간 동안 12psi에서 수소화시킨다. 반응혼합물을 여과시키고, 여과액을 증발시킨다. 잔사를 소량의 클로로포름으로 연마하고 건조시키고, 고체인 생성물 2.2g을 수득한다.
융점 : 262 내지 263℃·수율 : 92%.
NMR(DMSO-d6, 250MHz) : 8.72(s, 1H), 8.5(br s, 2H), 7.95(dd, 1H, J=2Hz 및 9Hz), 7.65(q, 4H), 4.49(br m, 2H), 4.3(q, 2H), 4.13(s, 2H), 1.42(t, 3H, J=7Hz), 1.3(t, 3H, J=7Hz).
C21H20F2N2O3의 분자량
이론치 : 386.1437
실측치 : 386. 1448
1-에틸-6, 8-디플루오로-7-(4-아미노메틸페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산 하이드로클로라이드 염
C. 실시예 13B의 방법에 의해 에틸 7-(4-아미노메틸페닐)-1-에틸-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 450mg으로부터 흰색고체인 생성물 135mg을 제조한다. 융점 > 280℃.
수율 : 79.3%
NMR(DMSO-d6, 250MHz) : 9.1(s, 1H), 8.1(dd, 1H, J=2Hz 및 9Hz), 7.7(ABqt, 4H), 4.65(m, 2H), 4.15(s, 2H), 1.45(t, 3H, J=6.5Hz).
C19H16F2N2O3의 분자량
이론치 : 358.1129
실측치 : 358.1169
C19H16F2N2O3HCl 2H2O에 대한 원소분석
이론치 : C, 53.02 H, 4.88 N, 6.51%
실측치 : C, 53.66 H, 4.35 N, 6.60%
[실시예 18]
에틸 1-에틸-6, 8-디플루오로-7-(3-아지도메틸페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트
A. 실시예 17A 의 방법에 의해 디클로로메탄 25ml중 메탄설포닐클로라이드 1.3g을 사용하여 0℃에서 디클로로메탄 100ml중 트리에틸아민 25ml 및 에틸 1-에틸-6, 8-디플루오로-7-(3-하이드록시메틸페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 4.0g의 용액에 가한 후, 아세톤 150ml 중 아지드화 나트륨 5.36g의 용액에 가하여, 고체인 생성물 2.28g을 제조한다.
융점 : 119℃·수율 : 54%
NMR(DMSO-d6, 250MHz) : 8.7(s, 1H), 7.9(dd, 1H, J=2Hz 및 9Hz), 7.55(m, 4H), 4.6(s, 2H), 4.5(m, 2H), 4.25(q, 2H, J=6.5Hz), 1.45(t, 3H, J=6.5Hz), 1.3(t, 3H, J=6.5Hz).
C21H18F2N4O3의 분자량
이론치 : 412.1343
실측치 : 412.1363
C21H18F2N4O3에 대한 원소분석
실측치 : C, 61.16 H, 4.37 N, 13.59%
이론치 : C, 61.27 H, 4.58 N, 12.77%
에틸 1-에틸-6, 8-디플루오로-7-(3-아미노메틸페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트
B. 실시예 17B의 방법에 의해 에틸 1-에틸-6, 8-디플루오로-7-(3-아지도메틸페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 250mg 으로부터 연갈색 고체인 생성물 200mg을 제조한다.
융점 : 260 내지 262℃.
수율 : 85%.
NMR(DMSO-d6, 250MHz) : 8.72(s, 1H), 8.4(br s, 2H), 7.97(br d, 1H, J=9Hz), 7.65(m, 4H), 4.49(br m, 2H), 4.27(q, 2H), 4.12(s, 2H), 1.45(t, 3H, J=7Hz), 1.32(t, 3H, J=7Hz).
분자량 : 386(기본)
314(기저)
1-에틸-6, 8-디플루오로-7-(3-아미노메틸페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산 하이드로클로라이드염
C. 실시예 13B의 방법에 의해 에틸 1-에틸-6, 8-디플루오로-7-(4-아미노메틸페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 450mg으로부터 흰색고체인 생성물 135mg을 제조한다.
융점 > 280℃.
수율 : 79.3%.
NMR(DMSO-d6, 250MHz) : 9.1(s, 1H), 8.1(dd, 1H, J=2Hz 및 9Hz), 7.65(m, 4H), 4.65(m, 2H), 4.1(s, 2H), 1.45(t, 3H, J=6.5Hz).
C19H16F2N2O3의 분자량
이론치 : 358.1129
실측치 : 358.1172
C19H16F2N2O3, HCl 3/2 H2O에 대한 원소분석
이론치 : C, 56.57 H, 4.46 N, 6.95%
실측치 : C, 56.80 H, 4.47 N, 6.99%
[실시예 19]
3-(2-플루오로페닐)-톨루엔
A. 에테르중 1.46M 톨루일마그네슘 브로마이드 용액 45ml에 무수 디에틸에테르 70ml중 2-브로모플루오로벤젠 10g 및 비스(디페닐포스피노에탄)-니켈 디클로라이드 250mg의 혼합물에 가한다. 그후 혼합물을 18시간동안 환류 가열시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% 수성 염화암모늄, 그후 1M 염산으로 급냉시킨 후, 에테르와 물 사이에 분배한다. 수성상을 에테르로 1회 이상 추출하고, 유기 추출물을 합하여 건조시키고 증발시켜 오일인 조생성물을 수득하고, 실리카겔상 헥산으로 용출시켜 정제한다. 생성물 7.0g은 무색오일이다. 수율 : 66%. 이 생성물은 더 정제시키지 않고도 사용할 수 있다.
NMR(CDCl3, 60MHz) : 7.4-6.9(m, 8H), 2.4(s, 3H).
3-(2-플루오로페닐)-벤조산
B. t-부탄올 500ml 및 물 100ml중 3-(2-플루오로페닐)-톨루엔 7.0g 및 과망간산칼륨 29.5g의 혼합물을 18시간 동안 90℃에서 가열한다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 충분한 중아황상나트륨을 가하여 남은 과망간산칼륨 및 이산화망간을 용해시키고, 염산으로 pH를 조절한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 이 용액을 건조시키고 증발시켜, 헥산으로 재결정시킨 후, 흰색고체인 생성물 5.7g을 수득한다.
융점 : 147 내지 148℃·수율 : 70%.
NMR(DMSO-d6, 260MHz) : 8.2-7.3(m, 8H).
C13H9F20의 분자량
이론치 : 216.0585
실측치 : 216.0585
3-(2-플루오로-5-니트로페닐)-벤조산
C. 진한황산 5ml중 질산칼륨 420mg의 용액을 0℃에서 진한 황산 25ml중 3-(2-플루오로페닐)-벤조산 1g의 교반시킨 용액에 적가한다. 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반시킨 후, 빙수에 붓는다. 생성된 침전물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 합하고, 건조시키고 증발시켜, 에틸 아세테이트로 재결정시킨 후, 흰색고체인 생성물 1.2g을 수득한다.
융점 : 272 내지 274℃·수율 : 100%
NMR(DMSO-d6, 260MHz) : 8.4(m, 2H), 8.16(d, 1H, J=2Hz), 8.05(다중, 1H), 7.9(다중, 1H), 7.66(m, 2H), 3.4(br s, 1H).
C13H8N FO4의 분자량
이론치 : 261.0438
실측치 : 261.0416
C13H8NFO4, 1/4 HO에 대한 원소분석
이론치 : C, 58.75 H, 3.20 N, 5.27%
실측치 : C, 58 84 H, 3.19 N, 5.12%
3-(2-플루오로-5-니트로페닐)-벤질알코올
D. 테트라하이드로푸란중 1M 디보란의 용액 200ml를 테트라하이드로푸란 500ml중 3-(2-플루오로-5-니트로페닐)-벤조산 6.6g의 교반시킨 용액에 가한다. 반응혼합물을 12시간동안 실온에서 교반시킨 후, 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고 증발시켜 노란색 고체를 수득하고, 실리카상 40% 에틸아세테이프/헥산으로 용출시켜 정제한다. 노란색 고체인 순수한 목적하는 생성물 4.04g을 수득한다.
융점 : 113 내지 114℃·수율 : 65%.
NMR(CDCl3, 250MHZ) : 8.42(4중선, 1H), 8.25(8중선, 1H), 7.55(m, 4H), 7.3(4중선, 1H), 4.8(d, 2H, J=4.5Hz), 0.9(t, 1H).
C13H10F NO3의 분자량
이론치 : 247.0645
실측치 : 247.0647
C13H10FNO3에 대한 원소분석
이론치 : C, 63.16 H, 4.05 N, 5.67%
실측치 : C, 63.42 H, 4.11 N, 5.53%
3-(3-t-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-4-플루오로니트로벤젠
E. N, N-디메틸포름아미드 100ml중 3-(2-플루오로-5-니트로페닐)벤질알코올 404g, 이미다졸 2.23g 및 t-부틸디메틸-실릴클로라이드 2.46g의 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반시킨다. 그후 반응혼합물을 물과 에테르사이에 분배한다. 유기 추출물을 합하여 물로 3회 세척하고, 건조시키고 증발시켜, 노란색 오일 5.9g을 수득하고, 실리카겔 상에서 정제하여, 노란색 고체를 수득한다.
융점 : 44 내지 45℃·수율 : 99%.
NMR(CDCl3, 250MHz) : 8.4(dd, 1H), 8.34(8중선, 1H), 7.5(m, 4H), 7.3(m, 1H), 4.83(s, 2H), 0.95(s, 9H), 0.15(s, 6H).
C18H21F NO3Si에 대한 원소분석
이론치 : C, 63.16 H, 6.65 N, 3.88%
실측치 : C, 62.99 H, 6.62 N, 3.82%
3-(3-t-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-4-플루오로아닐린
F. 50% 에틸아세테이트/헥산 200ml 중 3-(3-t-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-4-플루오로니트로벤젠 5.92g의 용액을 15분 동안 50psi 에서 5% 탄소상 팔라듐 5g상에서 수소화한다. 반응혼합물을 여과하고 증발시켜, 조생성물 5.43g을 수득한다. 수율 : 100%. 이 생성물을 더 정제시키지 않고도 직접 사용할 수 있다. 정제시키면, 이 화합물은 다음 자료를 특징으로 한다.
NMR(CDCl3, 250MHz) : 7.45(m, 4H), 6.98(dd, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.62(8중선, 1H), 4.8(s, 2H), 3.6(br s, 2H), 0.95(s, 9H), 0.01(s, 6H).
C19H29F NO Si의 분자량
이론치 : 331.1768
실측치 : 331.1776
C19H29F NO Si에 대한 원소분석
이론치 : C, 68.88 H, 7.86 N,4.23%
실측치 : C, 69.15 H, 8.18 N, 4.14%
디에틸[3-(3-t-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-4-플루오로니트로아닐리노] 메틸렌말로네이트
G. 3(3-t-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-4-플루오로아닐린 5.4g 및 디에틸에톡시메틸렌말로네이트 3.9ml의 혼합물을 15분 동안 150℃에서 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 생성된 오일을 실리카겔상 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 정제하여, 맑은 연록색 오일인 생성물을 수득한다. 수율 : 90%.
NMR(CDCl3, 250MHz) : 11.1(d, 1H, J=9Hz), 8.5(d, 1H, J=9Hz), 7.45(m, 5H), 7.2(m, 2H), 4.82(s, 2H), 4.3(m, 4H), 1.35(m, 6H), 0.95(s, 9H), 0.15(s, 6H).
C27H36F NO5Si의 분자량
이론치 : 501.2346
실측치 : 501.2344
C27H36F NO5Si에 대한 원소분석
이론치 : C, 64.67 H, 7.19 N, 2.79%
실측치 : C, 64.47 H, 7.06 N, 2.97%
에틸 7-(3-t-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-6-플루오로-4-하이드록시퀴놀린 3-카복실레이트
H. 다우덤 A 18ml 중 디에틸 [3-(3-t-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-4-플루오로니트로아닐리노] 메틸렌말로 네이트 2.4g의 혼합물을 2.5시간동안 260℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 헥산으로 연마하여, 흰색고체인 생성물 1.13g을 수득한다.
융점 : 310 내지 312℃ (분해)
수율 : 52%
NMR(1% DMSO-d6/TFA-d, 250MHz) : 9.4(m, 1H), 8.38(m, 2H), 7.83(m, 2H), 7.65(m, 2H), 5.55(s, 2H), 5.0(s, 1H), 4.68(q, 2H), 1.55(t, 3H), 1.01(s, 9H), 0.4(s, 6H).
에틸-7-(3-t-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-1-에틸-6-플루오로-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트
I. N, N-디메틸포름아미드 50ml중 에틸 7-(3-t-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-6-플루오로-4-하이드록시퀴놀린 3-카복실레이트 1.13g, 요오도에탄 3ml 및 탄산칼륨 1.5g의 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응혼합물을 에틸아세테이트와 물사이에 분배한다. 에틸아세테이트 층을 물로 4회 세척하고 건조시킨다. 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 실리카겔상 에틸아세테이트/헥산으로 용출시켜, 연노란색 오일인 순수한 생성물 1.02g을 수득한다. 수율 : 85%
NMR(CDCl3, 250MHz) : 8.55(s, 1H), 8.3(d, 1H, J=11Hz), 7.5(m, 5H), 4.85(s, 2H), 4.45(q, 2H, J=6.5Hz), 4.3(q, 3H, J=6.5Hz), 1.6(t, 3H, J=6.5Hz), 1.45(t, 3H, J=6.5Hz), 1.0(s, 9H), 0.0(s, 6H).
에틸 1-에틸-6-플루오로-7-(3-하이드록시메틸페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트
J. 테트라하이드로푸란중 1M 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 용액 2.11mml를 테트라하이드로푸란 20ml중 에틸 7-(3-t-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-1-에틸6-플루오로-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 1.02g의 용액에 가한다. 15분후, 용액을 에틸아세테이트와 물 사이에 분배한다. 유기추출물을 건조시키고 증발시켜, 흰색고체인 생성물 755mg을 수득한다.
수율 : 97%.
1-에틸-6-플루오로-7-(3-하이드록시메틸페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산
K. 에틸 1-에틸-6-플루오로-7-(3-하이드록시메틸페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 755mg, 1M 수산화나트륨 50ml 및 테트라하이드로로푸란 5ml의 혼합물을 30분 동안 90℃에서 가열한다. 용액을 냉각시키고, 6M 염산으로 pH 1로 산성화시킨다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 물로 세척하고 건조시켜, 흰색고체인 생성물 587mg을 수득한다.
융점 : 203 내지 204℃, 수율 : 84%.
NMR(DMSO-d3, 250MHz) : 9.1(s, 1H), 8.1(m, 2H), 7.5(m, 4H), 4.7(q, 2H), 4.6(d, 2H, J=7Hz), 1.45(t, 3H, J=6.5Hz).
C19H16FNO4의 분자량
이론치 : 341.1064
실측치 : 341.1060
C19H16F NO41/4 H2O에 대한 원소분석
이론치 : C, 65.99 H, 4.78 N,4.05%
실측치 : C, 66.09 H, 5.16 N,3.91%
[실시예 20]
4-(2-플루오로페닐)-톨루엔
A. 실시예 19A의 방법에 의해 2-브로모플루오로벤젠 10g, 비스(디페닐포스피닐에탄)니켈 디클로라이드 250mg 및 0.73M 4-톨루일마그네슘브로마이드 89ml로부터 생성물 6.0g을 수득한다. 수율 : 57%. 이 생성물은 더 정제시키지 않고도 사용할 수 있다.
NMR(CDCl3, 60MHz) : 7.5-6.9(m, 8H), 2.3(s, 3H).
4-(2-플루오로페닐)-벤조산
B. 실시예 19B의 방법에 의해 4-(2-플루오로페닐)-톨루엔 1.0g으로부터 흰색고체인 생성물 1.17g을 제조한다.
융점 : 226 내지 227℃, 수율 : 100%.
NMR(DMSO-d6, MHz), 8.1(d, 2H), 7.8-7.3(m, 6H).
4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-벤조산
C. 실시예 19C의 방법에 의해 4-(2-플루오로페닐)-벤조산으로부터 흰색고체인 생성물 1.2g을 제조한다.
융점 : >280℃, 수율 : 100%.
NMR(DMSO-d6, 250MHz) : 8.5-7.6(m, 7H).
C13H8N FO4의 분자량
이론치 : 261.0438
실측치 : 261.0457
4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-벤질알코올
D. 실시예 19D의 방법에 의해 4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-벤조산 1.2g으로부터 연노란색 고체인 생성물 700mg을 수득한다.
융점 : 106 내지 108.5℃, 수율 : 61%.
NMR(CDCl3, 250MHz) : 8.4(m, 1H), 8.2(m, 1H), 7.55(ABq, 4H), 7.3(m, 1H), 4.8(d, 2H, J=6Hz).
3-(4-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-4-플루오로니트로벤젠
E. 실시예 19E의 방법에 의해 4-(2-플루오로-5-니트로페닐)벤질알코올 4.2g, 이미다졸 2.5g 및 t- 부틸디메틸실릴클로라이드 3.5g으로부터 오일인 생성물 6.0g을 수득한다. 이 생성물은 더 정제시키지 않고도 사용할 수 있다.
3-(4-t-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-4-플루오로아닐린
F. 실시예 19F의 방법에 의해 3-(4-t-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-4-플루오로니트로벤젠 6.0g으로부터 오일인 생성물 5.5g을 제조한다. 생성된 오일은 더 정제시키지 않고도 사용할 수 있다.
디에틸[3-(4-t-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-4-플루오로아닐리노] 메틸렌말로네이트
G. 실시예 19G의 방법에 의해 3-(4-t-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-4-플루오로아닐린 5.5g 및 디에틸에톡시메틸렌말로네이트 3.5ml로부터 연노란-녹색 오일 5.12g을 제조한다.
NMR(CDCl3, 250MHz) : 8.5(d, 1H, J=12Hz), 7.5(ABq, 4H), 7.2(m, 3H), 4.8(s, 2H), 4.25(m, 4H), 1.35(m, 6H), 1.0(s, 9H), 0.1(s, 6H).
에틸 7-(4-t-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-6-플루오로-4-하이드록시 퀴놀린 3-카복실레이트
H. 실시예 19H의 방법에 의해 디에틸 [3-(4-t-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-4-플루오로아닐리노] 메틸렌말로네이트 1.0g으로부터 흰색고체인 생성물 379mg을 제조한다.
융점 > 280℃, 수율 : 42%.
에틸 7-(4-T-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-1-에틸-6-플루오로-1, 4-디하이드로 퀴놀-4-온 3-카복실레이트
I. 실시예 19I의 방법에 의해 에틸 7-(4-t-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-6-플루오로-4-하이드록시-퀴놀린 3-카복실레이트 379mg 으로부터 고체인 생성물 233mg을 제조한다.
융점 : 158 내지 160℃, 수율 : 58%.
NMR(CDCl3, 250MHz) : 8.5(s, 1H), 8.2(d, 1H, J=11Hz), 7.5(ABq, 4H), 7.45(d, 1H), 4.8(s, 2H), 4.4(q, 2H, J=6.5Hz), 4.3(q, 2H, J=6.5Hz), 1.55(t, 3H, J=6.5Hz), 1.0(s, 9H), 0.1(s, 6H).
에틸 1-에틸-6-플루오로-7-(4-하이드록시메틸페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트
J. 실시예 19J의 방법에 의해 에틸 7-(4-t-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-1-에틸-6-플루오로-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트로부터 흰색고체인 생성물 170mg을 제조한다. 수율 : 97%. 이 생성물은 더 정제시키지 않고도 사용할수 있다.
1-에틸-6-플루오로-7-(4-하이드록시메틸페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산
K. 실시예 19K의 방법에 의해 에틸 1-에틸-6-플루오로-7-(4-하이드록시메틸페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 170mg으로부터 생성물 155mg을 수득한다. 포름아미드로부터 재결정시킨 후, 흰색고체를 회수한다.
융점 ; 220 내지 221℃, 수율 : 95%.
NMR(DMSO-d6, 250MHz) : 9.1(s, 1H), 8.1(dd, 2H), 8.6(ABq, 4H), 4.7(q, 2H), 4.6(s, 2H), 1.45(t, 3H, J=6.5Hz).
[실시예 21]
에틸 1-에틸-6-플루오로-7-(4-포르필페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트
A. 옥살릴 클로라이드 171mg을 -78℃에서 디클로로메탄 8ml 및 디메틸설폭사이드 2ml 중 에틸 1-에틸-6-플루오로-7-(4-하이드록시메틸페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 450mg의 용액에 적가한다. 25분후, 트리에틸아민 0.9ml를 가하고, 혼합물을 실온에서 가온시키고, 물과 에틸아세테이트 사이에 분배한다. 유기상을 건조시키고, 수량으로 농축시킨다. 디에틸에테르를 가하면, 흰색고체인 생성물 360mg이 침전된다.
융점 : 165 내지 170℃, 수율 : 80%
NMR(CDCl3, 250MHz) : 10.1(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.3(d, 1H, J=11Hz), 8.0(d, 2H, J=9Hz), 7.75(d, 2H, J=9Hz), 7.5(d, 1H, J=6Hz), 4.4(2q, 4H), 1.6(t, 3H, J=6.5Hz), 1.45(t, 3H, J=6.5Hz).
C21H18F N04F의 분자량
이론치 : 367.1220
실측치 : 367.1230
1-에틸-6-플루오로-7-(4-포르밀페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산
B. 실시예 19K의 방법에 의해 에틸 1-에틸-6-플루오로-7-(4-포르밀페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 110mg으로부터 흰색고체인 생성물 63mg을 제조한다.
융점 : ＞270℃, 수율 : 62%.
NMR(DMSO-d6/트리플루오로아세트산-d, 250MHz) : 9.45(s, 1H), 8.5(d, 1H, J=11Hz), 8.4(d, 1H, J=6Hz), 8.2(d, 2H, J=9Hz), 8.0(d, 2H, J=9Hz), 5.0(m, 2H), 1.8(t, 3H, J=6.5Hz).
C19H14F N04의 분자량
이론치 : 339.0908
실측치 : 339.0872
C19H14F N04의 분자량
이론치 : C, 67.26 H, 4.13 N, 4.13%
실측치 : C, 67.08 H, 4.45 N, 4.04%
[실시예 22]
4-브로모-2-클로로아니솔
A. 테트라하이드로푸란 20ml중 4-브로모-2-클로로페놀 5.18g의 용액을 테트라하이드로푸란 50ml중 수산화나트륨 0.72g의 교반시킨 혼합물에 적가한다. 30분후, 요오드메탄 4.26g을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 요오드메탄 7.1g을 더 가하고, 혼합물을 밤새도록 환류 가열한다. 그후 반응혼합물을 물로 클로로포름 사이에 분배시킨다. 유기추출물을 합하여 건조시키고 증발시켜, 헥산으로 세척산 후, 흰색고체인 생성물 5.4g을 수득한다.
융점 : 63℃, 수율 94%.
C7H6BrClO에 대한 원소분석
이론치 : C, 38.00 H, 2.71%
실측치 : C, 38.07 H, 2.80%
에틸 1-에틸-7-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트
B. 실시예 2의 방법에 의해 4-브로모-2-클로로아니솔 1.11g, 2M t-부틸리튬용액 5ml, 염화아연 750mg 및 에틸 7-브로모-6.8-디플루오로-1-에틸, 1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 720mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 100mg으로부터 노란색 고체인 생성물 300mg을 제조한다.
융점 : 280℃, 수율 35.5%.
NMR(CDCl3, 250MHz) : 8.45(s, 1H), 8.15(dd, 1H, J=2Hz 및 9Hz), 7.55(s, 1Hz), 7.4(m, 1H), 7.1(d, 1H, J=9Hz), 4.4(2q, 4H), 4.0(s, 3H), 1.55(t, 3H, J=6.5Hz), 1.45(t, 3H, J=6.5Hz).
C21H18Cl F2N04, 1/2 H2O에 대한 원소분석
이론치 : C, 58.00 H, 4.41 N, 3.25%
실측치 : C, 59.06 H, 4.52 N, 3.17%
7(3-클로로-4-메톡시페닐)-6, 8디플루오로-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산
C. 실시예 13B의 방법에 의해 에틸 1-에틸-7-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 300mg으로부터 흰색고체인 생성물 250mg을 제조한다.
융점 ＞ 280℃, 수율 : 90%
C19H14Cl F2N04, 1/3 H2O에 대한 원소분석
이론치 : C, 57.14 H, 3.67 N, 3.50%
실측치 : C, 57.16 H, 3.69 N, 3.22%
NMR(DMSO-d6, 250MHz) : 9.05(s, 1H), 8.05(dd, 1H, J=9Hz 및 2Hz), 7.7(s, 1H), 7.55(m, 1H), 7.35(d, 1H, J=9Hz), 4.65(m, 2H), 3.95(s, 3H), 1.45(t, 3H, J=6.5Hz).
[실시예 23]
7-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-6, 8-디플루오로-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산
실시예 14의 방법에 의해 7-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6, 8-디플루오로-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산 200mg으로부터 노란색 고체인 생성물 40mg을 수득한다. 융점 : 235 내지 238℃, 수율 : 21%.
NMR(DMSO-d6, 250MHz) : 9.05(s, 1H), 8.05(dd, 1H, J=2Hz 및 9Hz), 7.65(s, 1H), 7.4(d, 1H, J=9Hz), 7.15(d, 1H, J=9Hz), 4.65(m, 2H), 1.45(t, 3H, J=6.5Hz).
C18H12Cl F2N04의 분자량
이론치 : 379.0423
실측치 : 379.0423
[실시예 24]
에틸 6,8-디플루오로-1-에틸-7-(2-메톡시페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트
A. 실시예 2의 방법에 의해 2-브로모 아니솔 935mg, 2M t-부틸리튬 5ml, 무수염화아연 818mg, 에틸 7-브로모-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 720mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 248mg으로부터 생성물 504mg을 제조한다. 수율 : 65%.
NMR(CDCl3, 250MHz) : 8.4(s, 1H), 8.0(dd, 1H, J=2Hz 및 9Hz), 7.2(m, 4H), 4.4(2q, 4H), 3.8(s, 3H), 1.5(t, 3H, J=6Hz), 1.4(t, 3H, J=6Hz).
C21H19F2N04의 분자량
이론치 : 387.1285
실측치 : 387.1306
6, 8-디플루오로-1-에틸-7-(2-메톡시페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산
B. 실시예 1F의 방법에 의해 에틸 6, 8-디플루오로-1-에틸-7-(2-메톡시페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 500mg으로부터 흰색고체인 생성물 343mg을 제조한다.
융점 : ＞ 260℃, 수율 : 74%.
C19H15F2N04, H2O에 대한 원소분석
이론치 : C, 60.47 H, 4.50 N, 3.71
실측치 : C, 60.73 H, 4.17 N, 3.82%
NMR(DMS0-d6, 250MHz) : 9.05(s, 1H), 8.05(dd, 1H, J=2Hz 및 9Hz), 7.55(m, 1H), 7.45(d, 1H), J=9Hz), 7.25(s, 1H, J=9Hz), 7.15(m, 1H), 4.05(m, 2H), 3.8(s, 3H), 1.45(t, 3H, J=6.5Hz).
C19H15F2N04의 분자량
이론치 : 359.0969
실측치 : 359.0963
[실시예 25]
6, 8-디플루오로-1-에틸-7-(2-하이드록시페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산
실시예 12의 방법에 의해 6, 8-디플루오로-1-에틸-7-(2-메톡시페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산 310mg으로부터 크림색 고체인 생성물 135mg을 제조한다.
융점 : ＞ 260℃, 수율 : 45%.
C18H13F2N04, 1/4 H2O에 대한 원소분석
이론치 : C, 61.80 H, 3.71 N, 4.00%
실측치 : C, 61.54 H, 3.98 N, 3.91%
NMR(DMSO-d6, 250MHz) : 10(br s, 1H), 9.1(s, 1H), 8.05(dd, 1H, J=2Hz 및 9Hz), 7.35(m, 2H), 7.0(m, 2H), 4.65(m, 2H), 1.45(t, 3H, J=6.5Hz).
C18H13F2N04의 분자량
이론치 : 345.0911
실측치 : 345.0911
[실시예 26]
3-브로모-4-프루오르 아닐린
A. 실시예 1B의 방법에 의해 3-브로모-4-플루오로니트로벤젠 13g으로부터 오일인 생성물 10.68g을 제조한다. 수율 : 95%. 이 생성물은 더 정제시키지 않고도 사용할 수 있다.
NMR(CDCl3, 250MHz) : 6.9(m, 2H), 6.6(m, 1H).
에틸 7-브로모-6-플루오로-4-하이드록시 퀴놀린 3-카복실레이트
B. 실시예 1C의 방법에 의해 3-브로모-4-플루오로아닐린 10g 및 디에틸에톡시메틸렌 11.36g으로부터 흰색고체 8.8g을 제조한다.
융점 ＞ 280℃, 수율 : 55%.
NMR(DMSO-d6/트리플루오로아세트산-d, 250MHz) : 9.35(s, 1H), 8.6(d, 1H, J=6Hz), 8.3(d, 1H, J=6Hz), 8.3(d, 1H, J=11Hz), 4.65(q, 2H, J=6.5Hz), 1.5(t, 3H, J=6.5Hz).
C12H9FBr N03의 분자량
이론치 : 312.9759
실측치 : 312.9766
에틸 7-브로모-1-에틸-6-플루오로-1, 4-디하이드로-퀴놀-온 3-카복실레이트
C. 실시예 1D의 방법에 의해 에틸7-브로모-6-플루오로-4-하이드록시퀴놀린 3-카복실레이트 8.6g으로부터 흰색고체인 생성물 5.2g을 제조한다.
융점 : 149 내지 150℃, 수율 : 55%.
NMR(CDCl3, 250MHz) : 8.45(s, 1H), 8.15(d, 1H, J=11Hz), 7.7(d, 1H, J=6Hz), 4.4(q, 2H, J=6.5Hz), 4.2(q, 2H, J=6.5Hz), 1.55(t, 3H, J=6.5Hz), 1.4(t, 3H, J=6.5Hz).
C14H13Br F N03의 분자량
이론치 : 341.0062
실측치 : 341.0023
에틸 1-에틸-6-플루오로-7-(4-메톡시페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트
D. 실시예 13A의 방법에 의해 4-브로모아니솔 500mg, 2M t-부틸리튬 2.67ml, 무수염화아연 500mg, 에틸 7-브로모-1-에틸-6-플루오로-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 608mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 300mg으로부터 노란색고체인 생성물 422mg을 수득한다.
융점 : 215 내지 218℃, 수율 : 63%.
NMR(CDCl3, 250MHz) : 8.45(s, 1H), 8.2(d, 1H, J=11Hz), 7.55(dd, 2H, J=9Hz 및 2Hz), 7.45(d, 1H, J=6Hz), 7.0(d, 2H, J=9Hz), 4.4(q, 2H, J=6.5Hz), 4.3(q, 2H, J=6.5Hz), 3.9(s, 3H), 1.6(t, 3H, J=6.5Hz), 1.45(t, 3H, J=6.5Hz).
1-에틸-6-플루오로-7-(4-메톡시페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온-카복실산(여기에서 R1및 R2는 H이고, Y는 에틸이며, R3는 4-메톡시페닐이다)
E. 실시예 13B의 방법에 의해 에틸 1-에틸-6-플루오로-7-(4-메톡시메틸)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 400mg으로부터 흰색 고체인 생성물 355mg을 수득한다. 융점 : 279 내지 282℃, 수율 : 96%.
NMR(DMso-d6/트리플루오로아세트산-d, 250MHz) : 9.4(s, 1H), 8.4(d, 1H, J=11Hz), 8.3(d, 1H, J=6Hz), 7.75(d, 2H, J=9Hz), 7.2(d, 2H, J=9Hz), 5.0(m, 2H), 4.0(s, 3H), 1.8(t, 3H, J=6.5Hz).
C19H16F N04의 분자량
이론치 : 341.1064
실측치 : 341.1057
C19H16F N04에 대한 원소분석
이론치 : C, 65.14 H, 4.86 N, 4.00%
실측치 : C, 65.19 H, 4.74 N, 3.91%
[실시예 27]
1-에틸-6-플루오로-7-(4-하이드록시페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산
실시예 14의 방법에 의해 1-에틸-6-플루오로-7-(4-메톡시페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산 300mg으로부터 노란색 고체인 생성물 276mg을 제조한다. 융점 : ＞ 280℃, 수율 : 96%.
NMR(DMSO-d6/트리플루오로아세트산-d, 250MHz) : 9.0(s, 1H), 8.0(d, 1H, J=11Hz), 7.85(d, 1H, J=6Hz), 7.3(d, 2H, J=9Hz), 6.75(d, 2H, J=9Hz), 4.55(m, 2H), 1.4(t, 3H, J=6.5Hz).
C18H14F N04의 분자량
이론치 : 327.0907
실측치 : 327.0930
Figure kpo00022
에 대한 원소분석
이론치 : C, 65.60 H, 4.32 N, 4.25%
실측치 : C, 65.65 H, 4.43 N, 4.10%
[실시예 28]
에틸-1-에틸-6-플루오로-7-페닐-1, 4-디하이드로-퀴놀-4-온 3-카복실레이트
실시예 1E의 방법에 의해 1.83M 페닐리튬 0.72ml, 에틸 7-브로모-6-플루오로-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 300mg, 염화아연 192mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 104mg으로부터 생성물 173mg을 제조한다. 수율 : 51%. 이 샘플은 실시예 4E에서 제조한 생성물과 모든 면에서 동일하다.
C20H18F N03의 분자량
이론치 : 339.1271
실측치 : 339.1257
[실시예 29]
에틸 7-(4-t-부틸-디메틸실릴옥시메틸페닐)-1-에틸-6-플루오로-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트
실시예 2의 방법에 의해 4-브로모벤질 디메틸-t-부틸 실릴에테르 1.51g, 2M t-부틸리튬 6.72ml, 염화아연 818mg, 에틸 7-브로모-1-에틸-6-플루오로-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 684mg 및 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 231mg으로부터 생성물 301mg을 제조한다. 수율 : 31%. 이 샘플은 실시에 15B에서 제조한 생성물과 모든 면에서 동일하다.
NMR(CDCl3, 250MHz) : 8.5(s, 1H), 8.25(d, 1H), 7.5(q, 4H), 6.9(d, 1H), 4.8(s, 2H), 4.4(q, 2H), 4.3(q, 2H), 1.58(t, 3H, J=7Hz), 1.42(t, 3H, J=7Hz), 0.95(s, 9H), 0.1(s, 6H).
C22H34F N04Si의 분자량
이론치 : 483.2241
실측치 : 483.2241
[실시예 30]
에틸 7-(3-t-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-1-에틸-6-플루오로-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트
A. 실시예 2의 방법에 의해 3-브로모벤질디메틸-t-부틸 실릴 에테르 602mg, 1.28M t-부틸리튬 1.64ml, 염화아연 341mg, 에틸 7-브로모-1-에틸-6-플루오로-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 342mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 115mg 으로부터 생성물 280mg을 제조한다. 수율 : 58%. 이 샘플은 실시예 16B에서 제조한 생성물과 모든 면에서 동일하다.
NMR(CDCl3, 90MHz) : 8.6(s, 1H), 8.3(d, 1H), 7.5(m, 5H), 4.9(s, 2H), 4.45(q, 4H), 1.5(5선 m, 6H), 0.95(s, 9H), 0.1(s, 6H).
C27H34F N04Si의 분자량
이론치 : 483.2241
실측치 : 483.2195
[실시예 31]
에틸 7-브로모-6, 8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트
A. 실시예 1D의 방법에 의해 디메틸포름 아미드 50ml 중 15m mol 에틸 7-브로모-6, 8-디플루오로-4-하이드록시퀴놀린-3-카복실레이트 5.0g, 30m mol 무수 탄산칼륨 4.2g, 200m mol 무수 탄산칼륨 4.2g, 200m mol 1-플루오로-2-브로모-에탄 25g, 15ml를 반응시키고 2-프로판올로 재결정시킨후, 흰색고체인 생성물 3.3g을 수득한다.
융점 : 185 내지 187℃, 수율 : 58%.
IR(CHCl3, cm-1) : 1732(s), 1695(s), 1461(s), NMR(CDCl3, 250MHz) : 8.39(s, 1H), 8.14(dd, 1H, J=10Hz 및 4 Hz), 4.95-4.85(m, 2H), 4.78-4.55(m, 2H), 4.40(q, 2H, J=7Hz), 1.40(t, 3H, J=7Hz).
C14H11Br F3N03에 대한 원소분석
이론치 : C, 44.49 H, 2.93 N, 3.71
Br, 21.14 f, 15.08%
실측치 : C, 44.35 H, 2.98 N, 3.64
Br, 21.50 F, 14.65%
에틸 6,8-디플루오로-7-(4-메톡시페닐)-1-(2-플루오로에틸)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3 카복실레이트
B. 실시예 2의 방법에 의해 2.7m mol 에틸 7-브로모-6, 8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 1.0g, 6.6m mol 1-브로모-4-메톡시벤젠 1.24g, 0.83ml, 1.8M, 13.3m mol n-펜탄 7.4ml 중 t-부틸리튬의 용액, 8.0m mol 무수 염화아연 1.1g 및 테트라키스(트리메탈포스핀)팔라듐 306mg을 반응시켜 노란색 고체인 조생성물을 수득한다.
실리카겔상 에틸아세테이트로 크로마토그라피 시켜 고체 507mg을 수득한다.
융점 : 193 내지 195℃, 수율 : 47%.
IR(KBr, cm-1) : 1726(s), 1612(s), 1575(m), 1541(m), 1518(m). NMR(CDCl3, 250MHz) : 8.42(s, 1H), 8.16(dd, 1H, J=10Hz 및 4Hz), 7.43(d, 2H, J=9Hz), 7.05(d, 2H, J=9Hz), 4.95-4.65(m, 4H), 4.42(q, 2H, J=7Hz), 3.91(s, 3H), 1.42(t, 3H, J=7Hz).
C21H18F3N04, H2O에 대한 원소분석
이론치 : C, 59.57 H, 4.76 N, 3.31%
실측치 : C, 59.83 H, 4.33 N, 3.28%
6, 8-디플루오로-7-(4-메톡시페닐)-1-(2-플루오로에틸)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산
C. 실시예 13B의 방법에 의해 0.7m mol 에틸 6, 8-디플루오로-7-(4-메톡시페닐)-1-(2-플루오로에틸)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 275mg을 가수분해시켜 흰색고체인 생성물 191mg을 수득한다.
융점 ＞ 270℃, 수율 : 95%.
IR(KBr, cm-1) : 1720(s), 1621(s), 1612(s). NMR(1% DMSO-d6/CF3CO2D, 250MHz) : 8.90(s, 1H), 7.90(d, 1H, J=9Hz), 7.22(d, 2H, J=10Hz), 6.80(d, 2H, J=10Hz), 4.95(br d, 2H, J=24Hz), 4.65(d, 2H, J=45Hz), 3.57(s, 3H).
Figure kpo00023
에 대한 원소분석
이론치 : C, 58.39 H, 3.99 N, 3.58%
실측치 : C, 58.12 H, 3.75 N, 3.38%
[실시예 32]
6, 8-디플루오로-7-(4-하이드록시페닐)-1-(2-플루오로에틸)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산
실시예 14의 방법에 의해 0.53m mol 6, 8-디플루오로-7-(4-메톡시페닐)-1-(2-플루오로에틸)-1, 4-디하이드로퀴놀-4- 온 3-카복실산 200mg 및 1M, 5.3m mol 메틸렌클로라이드 5.3ml중 삼브롬화 보론 용액을 반응시켜 노란색 고체인 조생성물을 수득한다. 끓는 물로 연마하여 흰색고체인 생성물 131mg을 수득한다.
융점 ＞ 280℃, 수율 : 66%.
IR(KBr, cm-1) : 1724(s), 1610(s), 1589(s), 1567(m). NMR(1% DMSO-d6/CF3CO2D, 250MHz) : 9.35(s, 1H), 8.34(d, 1H, J=10Hz), 7.55(d, 2H, J=9Hz), 7.20(d, 2H, J=9Hz), 5.38(d, 2H, J=24Hz), 5.00(d, 2H, J=45Hz) :
C18H12F3NO4의 분자량
이론치 : 363.0719
실측치 : 363.0709
C18H12F3NO4, H2O에 대한 원소분석
이론치 : C, 56.70 H, 3.70 N, 3.67%
실측치 : C, 56.99 H, 3.45 N, 3.67%
[실시예 33]
에틸 7-브로모-6, 8-디플루오로-1-메틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트
A. 실시예 1D의 방법에 의해 디메틸포름 아미드 50ml중 15m mol 에틸-7-브로모-6, 8-디플루오로-4-하이드록시퀴놀리논-3-카복실레이트 5.0g, 30m mol 무수 탄산칼륨 4.16g 및 45m mol 요오드 메탄 6.4g, 2.8ml를 반응시키고 2-프로판올로 재결정시킨 후, 흰색고체인 생성물 3.4g을 수득한다.
융점 : 174 내지 175℃, 수율 : 66%.
IR(CHCl3, cm-1) : 1732(s), 1693(s), 1642(s), 1611(s). NMR(CDCl3, 250MHz) : 8.40(s, 1H), 8.00(dd, 1H, J=10Hz 및 4Hz), 4.35(q, 2H, J=7Hz), 4.08(d, 3H, J=8Hz), 1.58(t, 3H, J=7Hz).
C13H10BR F2NO3에 대한 원소분석
이론치 : C, 45.13 H, 2.92 N, 4.05%
Br, 23.10 F, 10.98%
실측치 : C, 56.99 H, 3.45 N, 3.67%
Br, 22.83 F, 10.52%
에틸 6, 8-디플루오로-7-(4-메톡시페닐)-1-메틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트
B. 실시예 2의 방법에 의해 2.9m mol 에틸7-브로모-6, 8-디플루오로-1-메틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온-3-카복실레이트 1.0g, 7.3m mol 1-브로모-4-메톡시벤젠 1.35g, 0.91ml, 1.8M, 14.6m mol 펜탄 8.1ml 중 t-부틸리튬의 용액 및 9.6m mol 무수 염화아연 1.31g 및 테트라키스(트리페틸포스핀)팔라듐 306mg을 반응시켜 노란색 고체인 조생성물을 수득한다. 실리카겔상 에틸아세테이트로 컬럼 크로마토그라피하여 고체인 생성물 624mg을 수득한다.
융점 : 176 내지 178℃, 수율 : 57%.
IR(KBr, cm-1) : 1733(m), 1684(s), 1639(s), 1617(m), 1549(m). NMR(CDCl3, 250MHz) : 8.38(s, 1H), 8.08(dd, 1H, J=10Hz 및 4Hz), 7.42(d, 2H, J=8Hz), 7.05(d, 2H, J=8Hz), 4.41(q, 2H, J=7Hz), 4.12(d, 3H, J=8Hz), 3.90(s, 3H), 1.42(t, 3H, J=7Hz) : 분자량(m/e) : 373(기본), 201(기저).
C20H13F2NO4,
Figure kpo00024
H2O에 대한 원소분석
이론치 : C, 62.83 H, 4.74 N, 3.66%
실측치 : C, 63.22 H, 4.77 N, 3.42%
6, 8-디플루오로-7-(4-메톡시페닐)-1-메틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산
C. 실시예 13B의 방법에 의해 1.2m mol 에틸 6, 8-디플루오로-7-(4-메톡시페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 446mg을 가수분해시켜 흰색고체인 생성물 446mg을 수득한다.
융점 : ＞ 280℃, 수율 : 80%.
IR(KBr, cm-1) : 1718(s), 1612(s), 1567(s), 1539(s), NMR(CF3CO2D, 250MHz) : 930(s, 1H), 8.25(d, 1H, J=10Hz), 7.65(d, 2H, J=10Hz), 7.22(d, 2H, J=10Hz), 4.70(d, 3H, J=10Hz), 3.96(s, 3H).
C18H13F2NO4의 분자량
이론치 : 345.0812
실측치 : 345.0821
C18H13F2NO4에 대한 원소분석
이론치 : C, 62.61 H, 3.79 N, 4.06%
실측치 : C, 62.43 H, 3.81 N, 3.95%
[실시예 34]
6, 8-디플루오로-7-(4-하이드록시페닐)-1-메틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산
실시예 14의 방법에 의해 0.6m mol 6, 8-디플루오로-7-(4-메톡시페닐)-1-메틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산 202mg 및 1M, 5.9m mol 메틸렌 클로라이드 5.9ml 중 사마브롬화보론의 용액을 반응시켜 노란색 고체인 조생성물을 수득한다. 뜨거운 물로 연마하여 흰색고체 126mg을 수득한다.
융점 ＞ 270℃, 수율 : 65%.
NMR(CF3CO2D, 250MHz) : 9.34(s, 1H), 8.30(d, 1H, J=10Hz), 7.58(d, 2H, J=10Hz), 7.20(d, 2H, J=10Hz), 7.20(d, 2H, J=10Hz), 4.73(d, 3H, J=10Hz).
C16H11F2NO2(기본-CO2)의 분자량
이론치 : 287. 0758
실측치 : 287.0751
C17H11F2NO2,
Figure kpo00025
H2O에 대한 원소분석
이론치 : C, 60.81 H, 3.45 N, 4.17%
실측치 : C, 60.46 H, 3.33 N, 4.05%
[실시예 35]
에틸 7-브로모-6, 8-디플루오로-1-알릴-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트
실시예 1D의 방법에 의해 디메틸포름아미드 50ml중 15m mol 에틸 7-브로모-6, 8-디플루오로-4-하이드록시퀴놀린 3-카복실레이트 5.0g, 30m mol 무수탄산칼륨 4.16g 및 45m mol 알릴브로마이드 5.4g, 4ml를 반응시키고, 2-프로판올로 재결정시킨 후, 흰색고체인 생성물 4.2g을 수득한다.
융점 : 141 내지 143℃, 수율 : 75%.
IR(CHCl3, cm-1) : 1732(s), 1694(s), 1642(s), 1610(s), 1546(m). NMR(CDCl3·250MHz) : 8.40(s, 1H), 8.12(dd, 1H, J=10Hz 및 4Hz), 6.15-6.00(m, 1H), 5.35(d, 1H, J=10Hz), 5.18(d, 1H, J=20Hz), 5.00-4.86(m, 2H), 4.40(q, 2H, J=7Hz), 1.40(t, 3H, J=7Hz).
C15H12Br F2NO3에 대한 원소분석
이론치 : C, 48.43 H, 3.25 N, 3.77
Br, 21.48 F, 10.21%
실측치 : C, 48.13 H, 3.28 N, 3.66
Br, 21.15 F, 10.29%
[실시예 36]
에틸 7-브로모-6, 8-디플루오로-1-벤질-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트
실시예 1D의 방법에 의해 디메틸포름아미드 50ml중 15m mol 에틸 7-브로모-6, 8-디플루오로-4-하이드록시퀴놀린-3-카복실레이트 5.0g, 30m mol 무수탄산칼륨 4.2g 및 45m mol 벤질브로마이트 7.7g, 5.4ml를 반응시키고 2-프로판올로 재결정시킨후, 흰색고체인 생성물 4.4g을 수득한다.
융점 : 184 내지 186℃, 수율 : 70%.
IR(CHCl3·cm-1) : 1732(s), 1695(s), 1643(s), 1610(s), 1548(m). NMR(CDCl3, 250MHz) : 8.50(s, 1H), 8.10(d, 1H, J=10Hz), 7.45-7.25(m, 3H), 7.17-7.05(m, 2H), 5.55(d, 2H, J=4Hz), 4.40(q, 2H, J=7Hz), 1.40(t, 3H, J=7Hz).
C19H14Br F2NO3에 대한 원소분석
이론치 : C, 54.05 H, 3.34 N, 3.32
Br, 18.90 F, 9.00%
실측치 : C, 53.59 H, 3.30 N, 3.24
Br, 18.80 F, 9.10%
[실시예 37]
에틸 7-브로모-6, 8-디플루오로-1-프로필-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트
A. 실시예 1D의 방법에 의해 디메틸포름아미드 50ml 중 15m mol 에틸 7-브로모-6, 8-디플루오로-4-하이드록시퀴놀란 3-카복실레이트 5.0g, 30m mol 무수탄산칼륨 4.16g 및 90m mol 1-브로모프로판 11g, 8.2ml를 반응시키고 2-프로판올로 재결정시킨후, 흰색고체인 생성물 2.7g을 수득한다.
융점 : 139 내지 140℃, 수율 : 48%.
IR(CHCl3·cm-1) : 1731(s), 1692(s), 1641(s), 1610(s). NMR(CDCl3, 250MHz), 8.40(s, 1H), 8.15(dd, 1H, J=10Hz 및 4Hz), 4.42(q, 2H, J=7Hz), 4.35-4.25(m, 2H), 1.94(6중 선, 2H, J=7Hz), 1.42(t, 3H, J=7Hz).
C15H14Br F2NO3에 대한 원소분석
이론치 : C, 48.17 H, 3.77 N, 3.75
Br, 21.37 F, 10.16%
실측치 : C, 47.86 H, 3.73 N, 3.84
Br, 21.10 F, 10.35
에틸6, 8-디플루오로-7-(4-에톡시페닐)-1-프로필-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트
B. 실시예 2의 방법에 의해 2.7m mol 에틸 7-브로모-6, 8-디플루오로-1-프로필-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 1.0g, 6.75m mol 1-브로모-4-메톡시벤젠 1.26g, 0.84ml, 8.1m mol 무수염화아연 1.1g, 1.8M, 13.5m mol 펜탄 7.5ml중 t-부틸리튬의 용액 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 320mg을 반응시켜 노란색 고체인 조생성물을 수득한다. 실리카겔상 에틸아세테이트로 크로마토그라피시켜, 연노란색 고체인 생성물 360mg을 수득한다.
융점 : 126 내지 128℃, 수율 : 73%.
IR(KBr, cm -1) : 1734(s), 1612(s), 1574(m). NMR(CDCl3, 250MHz) : 8.45(s, 1H), 8.15(dd, 1H, J=10Hz 및 3Hz), 7.42(d, 2H, J=8Hz), 7.05(d, 2H, J=8Hz), 4.44(q, 2H, J=7Hz), 3.92(s, 3H), 3.35-3.25(m, 2H), 2.00-1.85(m, 2H), 1.45(t, 3H, J=7Hz), 1.00(t, 3H, J=7Hz).
C22H21F2NO4,
Figure kpo00026
H2O에 대한 원소분석
이론치 : C, 65.10 H, 5.34 N, 3.45%
실측치 : C, 65.22 H, 5.24 N, 3.38%
6, 8-디플루오로-7-(4-메톡시페닐)-1-프로필-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산
C. 실시예 13B의 방법에 의해 0.6m mol 에틸 6, 8-디플루오로-7-(4-메톡시페닐)-1-프로필-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 245mg을 가수분해시켜 흰색고체인 생성물 154mg을 수득한다.
융점 : 272 내지 274℃, 수율 : 68%.
IR(KBr, cm -1) : 1722(s), 1612(s). NMR(1% DMSO-d6/CF3CO2D, 250MHz) : 9.34(s, 1H), 8.30(d, 1H, J=8Hz), 7.62(d, 2H, J=8Hz), 7.22(d, 2H, J=8Hz), 5.10-4.88(m, 2H), 3.96(s, 3H), 2.25-2.10(m, 2H), 1.12(t, 3H, J=7Hz).
C20H17F2NO4의 분자량
이론치 : 373.1126
실측치 : 373.1146
C20H17F2NO4에 대한 원소분석
이론치 : C, 64.34 H, 4.59 N, 3.75%
실측치 : C, 63.91 H, 4.49 N, 3.67%
[실시예 38]
6, 8-디플루오로-7-(4-하이드록시페닐)-1-프로필-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산
실시예 14의 방법에 의해 0.28m mol 6, 8-디플루오로-7-(4-메톡시페닐)-1-프로필-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산 103mg 및 1M, 2.8m mol 메틸렌 클로라이드 2.8ml 중 삼브롬화보론 용액을 반응시켜 노란색 고체인 조생성물을 수득한다. 끓는물로 연마하고 여과시켜, 흰색고체인 생성물 98mg을 수득한다.
융점 : 262 내지 264℃, 수율 : 98%.
IR(KBr, cm -1) : 1721(s), 1614(m), 1561(m). NMR(1% DNSO-d6/CF3
CO2D, 250MHz) : 9.35(s, 1H), 8.30(d, 1H, J=8Hz). 7.62(d, 2H, J=8Hz), 7.20
(d, 2H, J=8Hz), 5.10-4.95(m, 2H), 3.98(s, 3H), 2.20-2.10(m, 2H), 1.60-1.40(m, 2H), 1.05(t, 3H, J=7Hz).
C19H15F2NO4의 분자량
이론치 : 359.0980
실측치 : 359.0969
[실시예 39]
에틸 -7-브로모-6, 8-디플루오로-1-부틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트
A. 실시예 1D의 방법에 의해 디메틸포름 아미드중 15m mol 에틸 7-브로모-6, 8-디플루오로-4-하이드록시퀴놀린 3-카복실레이트 5.0g, 30m mol 무수탄산칼륨 4.2g 및 135m mol 1-브로모부탄 18.5g, 14.4ml를 반응시키고 2-프로판올로 재결정시킨후, 흰색고체인 생성물 3.1g을 수득한다.
융점 : 140 내지 141℃, 수율 : 53%.
IR(CHCl3·cm-1) : 1731(s), 1692(s), 1641(s), 1610(s), 1547(m), 1480(s). NMR(CDCl3, 250MHz) : 8.40(s, 1H), 8.15(dd, 1H, J=10Hz 및 4Hz), 4.42(q, 2H, J=7Hz), 4.40-4.25(m, 2H), 1.95-1.85(m, 2H), 1065-1.40(m, 2H), 1.41(t, 3H, J=7Hz), 1.00(t, 3H, J=7Hz).
C16H16Br F2NO3에 대한 원소분석
이론치 : C, 49.53 H, 4.16 M, 3.61
Br, 20.60 F, 9.79%
실측치 : C, 49.65 H, 4.12 N, 3.56
Br, 20.59 F, 10.21%
에틸 6, 8-디플루오로-7-(4-메톡시페닐)-1-부틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트
B. 실시예 2의 방법에 의해 2.6m mol 에틸 -7-브로모-6, 8-디플루오로-1-부틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 1g, 6.6m mol 1-브로모-4-메톡시벤젠 1.22g, 0.82ml, 8.1m mol 무수염화아연 1.1g, 1.8M, 13.1m mol 펜탄 7.3ml 중 t-부틸리튬용액 및 테트라키스(트리페닐포시핀)팔라듐 300mg을 반응시켜 노란색 고체인 조생성물을 수득한다. 이 생성물은 더 정제시키지 않고도 사용할 수 있다.
6, 8-디플루오로-7-(4-메톡시페닐)-1-부틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산
C. 실시예 13B의 방법에 의해 에틸 6, 8-디플루오로-7-(4-메톡시페닐)-1-부틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트를 가수분해시켜 흰색고체인 생성물을 134mg을 수득한다.
융점 : 248 내지 249℃, 수율 : 13%.
IR(KBr, cm-1) : 1721(s), 1614(m), 1561(m), 1538(m). NMR(1% DMSO-d6/CF3CO2D, 250MHz) : 9.35(s, 1H), 8.30(d, 1H, J=8Hz), 7.62(q, 2H, J=8Hz), 7.20(d, 2H, J=8Hz), 5.10-4.95(m, 2H), 3.98(s, 3H), 2.20-2.10(m, 2H), 1.60-1.40(m, 2H), 1.05(t, 3H, J=7Hz).
분자량 : 387(기본), 343(기저)
C21H9F2NO4,
Figure kpo00027
H2O에 대한 원소분석
이론치 : C, 63.63 H, 5.09 N, 3.53%
실측치 : C, 63.73 H, 4.79 N,3.46%
[실시예 40]
6, 8-디플루오로-7-(4-하이드록시페닐)-1-부틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산
실시예 14의 방법에 의해 0.24m mol 6, 8-디플루오로-7-(4-메톡시페닐)-1-부틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산 91mg 및 1M, 2.4m mol 삼브롬화 보론 용액 2.4ml를 반응시켜 노란색 고체인 조생성물을 수득한다. 끓는 물로 연마시키고, 여과하고 진공중에서 견조시켜, 흰색고체인 생성물 40mg을 수득한다. 수율 : 45%.
NMR(5% DMSO-d6/CF3CO2D, 250MHz) : 9.46(s, 1H), 8.35(d, 1H, J=10Hz), 7.56(d, 2H, J=10Hz), 7.20(d, 2H, J=10Hz), 5.10-4.95(m, 1H), 2.25-2.05(m, 2H), 1.75-1.55(m, 2H), 1.10(t, 3H, J=7Hz).
C20H17F2NO4의 분자량
이론치 : 373.1126
실측치 : 373.1082
C20H17F2NO4,
Figure kpo00028
H2O에 대한 원소분석
이론치 : C, 62.09 H, 4.82 N, 3.62%
실측치 : C, 62.15 H, 4.82 N,3.85%
[실시예 41]
에틸 6, 8-디플루오로-7-(4-클로로설포닐페닐)-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 4-카복실레이트
A. 실시예 10A의 방법에 의해 1.53m mol 에틸 6, 8-디플루오로-7-페닐-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 0.55g 및 클로로설폰산 6ml를 메틸렌 클로라이드 10ml 중에서 반응시켜 노란색 오일인 생성물 0.7g을 수득한다. 이 생성물은 더 정제시키지 않고도 사용할 수 있다.
에틸 6, 8-디플루오로-7-(4-아미노설포닐페닐)-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트
B. 에틸 6, 8-디플루오로-7-(4-클로로설포닐페닐)-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-온 3-카복실레이트 0.7g을 무수 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시키고, 생성된 용액을 -78℃로 냉각시킨다. 교반시키면서 암모니아 5ml를 반응혼합물과 축합시킨다. 반응혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간동안 교반시킨다. 용매를 진공중에서 제거하고, 조생성물을 물, 그후 에테르로 연마한다. 진공중에서 건조시켜 연노란색 고체인 생성물 0.6g을 수득한다.
융점 〉250℃, 수율 : 90%.
NMR(3% DMSO-d6/CF3CO2D 250MHz) : 9.38(s, 1H), 8.40(d, 1H, J=8Hz), 8.20(d, 2H, J=8Hz), 7.95-7.85(m, 2H), 7.72(d, 2H, J=8Hz), 5.20-5.05(m, 2H), 4.72(q, 4H, J=7Hz), 1.80(t, 3H, J=7Hz), 1.55(t, 3H, J=7Hz).
C20H18F2N2O5S의 분자량
이론치 : 436.0909
실측치 : 436.0912
6, 8-디플루오로-7-(4-아미노설포닐페닐)-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산
C. 실시예 10C의 방법에 의해 0.73m mol 에틸 6, 8-디플루오로-7-(4-아미노설포닐페닐)-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실레이트 0.32g 및 1N 수산화나트륨 용액을 에탄올 4ml중에서 반응시켜 흰색고체인 생성물 0.25g을 수득한다.
융점 〉250℃, 수율 : 84%.
NMR(1% DMSO-d6/CF3CO2D 250MHz) : 9.45(s, 1H), 8.40(d, 1H, J=8Hz), 8.24(d, 2H, J=8Hz), 8.00-7.85(m, 2H), 7.85(m, 2H), 5.25-5.00(m, 2H), 1.82(t, 3H, J=7Hz).
C18H14F2N2O5S의 분자량
이론치 : 408.0580
실측치 : 408.0560
[실시예 42]
이외에도, 다음 화합물들을 제조한다.
Figure kpo00029
[표 1]
Figure kpo00030
Figure kpo00031
(1) NMR (CDCl3, 60MHz) : 8.4(s, 1H), 8.01(dd, 1H, J=2Hz 및 9Hz), 6.95(s, 3H), 6.05(s. 2H), 4.4(q, 4H), 1.45 (중첩 3중선 2개, 6H)
(2) NMR (CDCl3, 60MHz) : 8.4(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.2(m, 2H), 6.6(s, 1H), 4.4(m. 4H), 3.85(s, 3H), 3.8(s, 3H), 1.45 (m, 6H).
(3) NMR (CDCl3, 60MHz) : 8.39(s, 1H), 8.1(dd, 1H), 6.58(s, 3H), 4.4(q, 4H), 3.9(s, 6H), 1.5(m, 6H).
(4) NMR (CDCl3, 250MHz) : 8.55(s, 1H), 8.27(d, 1H, J=13.5Hz), 7.5(m, 4H), 4.45(q, 2H), 4.3(q, 2H), 3.95(s, 3H), 1.6(t, 3H), 1.42(t, 3H).
[실시예 43]
2, 4-디플루오로-3-브로모-1-니트로벤젠
A. 진한 황산 48ml중 112m mol 1,3-디플루오로-2-브로모 벤젠 23.5g의 용액을 주변 온도에서 진탕시킨다. 70% 진한 질산 8ml를 반응 혼합물의 내부온도가 55℃를 넘지 않도록 적가한다. 그후 반응혼합물을 15분동안 교반시키고, 얼음 300ml에 붓는다. 수성혼합물을 메틸렌클로라이드로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 포화 중탄산나트륨 용액으로 3회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과한다. 용매를 진공 중에서 제거하여, 노란색 고체를 수득한다. 이소프로필에테르로 재결정시킨후, 흰색고체인 생성물 28.2g을 수득한다.
융점 : 50 내지 51.5℃, 수율 : 97%.
NMR(CDCl3, 60MHz) : 8.4-7.9(m, 1H), 7.4-7.0(m, 1H).
C6H2Br F2NO4에 대한 원소분석
이론치 : C, 30.28 N, 0.85 N, 5.89.
Br, 33.57 F, 15.96%
실측치 : C, 30.34 H, 0.98 N,5.81
Br, 33.81 F, 16.04%
3-브로모-4-플루오로-2-하이드록시-1-니트로벤젠
B. 디메틸설폭사이드 85ml 중 44m mol 3-브로모-2, 4-디플루오로-1-니트로벤젠 10.5g의 용액을 주변온도에서 교반시킨다. 물 21mg중 251m mol 수산화칼륨 14.1g의 용액을 15분 이상 적가한다. 검은색 반응혼합 물을 16시간동안 주변 온도에서 교반시킨다. 그후 반응혼합물을 물 200ml에 붓고, 3 에테르분획 100ml를 만든다. 수성층을 진한 염산으로 산성화시키고, 에테르 100ml로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과한다. 용매를 진공중에서 제거하여, 노란색 고체 9.7g을 수득한다. 수율 : 93%이소프로필에테르로 재결정하여 분석 샘플을 수득한다.
융점 : 65내지 66℃
NMR(CDCl3, 60MHz) : 8.1(dd, 1H, J=10Hz 및 5Hz), 6.8(dd, 1H, J=10Hz 및 8Hz).
C6H2Br F NO3에 대한 원소분석
이론치 : C, 30.58 H, 1.30 N, 5.94
Br, 33.86 F, 8.05%
실측치 : C, 30.52 H, 1.27 N,5.70
Br, 33.56 F, 7.96%
1-(2-브로모-3-플루오로-6-니트로펜옥시)-프로판-2-온
C. 41m mol 클로로프로판 3.8g, 3.3ml를 주변온도에서 교반시키면서 아세톤 54ml 중 18.2m mol 3-브로모-4-플루오로-2-하이드록시-1-니트로벤젠 4.3g의 용액에 적가한다. 42m mol 탄산칼륨 5.8g 및 36.4m mol 요오드화칼륨 6.0g을 가하고, 반응혼합물을 2시간동안 환류온도로 가열한다. 그후 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 100ml에 붓고, 에틸 아세테이트 150ml로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 탈색 목탄으로 처리하고, 규조토를 통해 여과시킨다. 용매를 진공중에서 제거하여, 진한 갈색오일을 수득한다. 실리카겔상 1 : 1 에틸아세테이트/헥산으로 크로마토그라피시키고, 진공중에서 용매를 제거한후, 진한 갈색 액체인 생성물 3.5g을 수득한다. Rf=0.67. 수율 : 66%.
NMR(CDCl3, 60MHz) : 8.1(dd, 1H, J=10Hz 및 6Hz), 7.4(dd, 1H, J=10Hz 및 8Hz), 4.6(s, 2H), 2.3(s, 3H).
8-브로모-7-플루오로-3-메틸-2, 3-디하이드로-1, 4-벤조옥사진
D. 무수 에탄올 10ml중 레니 니켈 0.5g을 무수 에탄올 200ml중 7.2m mol 1-(2-브로모-4-플루오로-6-니트로펜옥시)-프로판-2-온 2.1g의 용액에 가한다. 그후 반응혼합물을 1시간동안 수소대기 (15psi)하파르 장치속에서 교반시킨다. 그후 반응혼합물을 규조토를 통해 여과시킨다. 용매를 진공중에서 제거하여 진한 갈색 오일인 생성물 1.5g을 수득한다. 수율 : 85%
NMR(CDCl3, 60MHz) : 6.7-6.5(m, 2H), 4.5-3.7(m, 3H), 1.3(d, 3H, J=7Hz).
C9H9Br F NO에 대한 원소분석
이론치 : C, 43.93 H, 3.69 N, 5.69%
실측치 : C, 43.96 H, 3.89 N,5.14%
에틸 10-브로모-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2, 3-디하이드로-(7H)-피리도-(1, 2, 3-데)-1, 4-벤조옥사진-6-카복실레이트
E. 12.2m mol 8-브로모-7-플루오로-3-메틸-2, 3-디하이드로-1, 4-벤조옥사진 3g 및 12.9m mol 디에틸 에톡시 메틸렌말로네이트 2.8g, 2.6ml를 1시간동안 질소대기하, 그후 0.5시간 동안 감압(5psi)하 140℃에서 가열한다. 조생성물인 디에틸 2-(8-브로모-7-플루오토-3-메틸-2, 3-디하이드로-1, 4-벤조옥사지닐)메틸렌프로판-1, 3-다이오에이트는 더 정제시키지 않고도 사용할 수 있다. 상기 생성물을 1시간동안 질소대기하 140℃에서 폴리포스포릭 에스테르 10g과 함께 교반시킨다. 그후 반응 혼합물을 물 200ml에 붓는다. 수성혼합물을 포화수산화나트륨 용액으로 염기성(시험지에 의해 pH=10)으로 만들고, 클로로포름 200ml로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 탈색목탄으로 처리하고, 규조토를 통해 여과시킨다. 용매를 진공중에서 제거하여 고체를 수득한다. 이 고체를 포화 중탄산나트륨용액 100ml에 현탁시키고, 30분동안 교반시킨다. 현탁액을 클로로포름으로 3회 추출하고, 유기층을 합하여 황상마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 진공중에서 제거하여 고체를 수득한다. 에테르로 연마하고, 여과하고 진공중에서 건조시켜, 흰색고체인 생성물 2.4g을 수득한다.
융점 : > 250℃, 수율 : 53%.
NMR(CDCl3, 259MHz) : 8.35(s, 1H), 7.75(d, 1H, J=8Hz), 4.60-4.30(m, 3H), 4.48(q, 2H, J=7Hz), 1.60(d, 3H, J=7Hz), 1.40(t, 3H, J=7Hz).
C15H13Br F NO4에 대한 원소분석
이론치 : C, 48.67 H, 3.54 N, 3.78
Br, 21.59 F, 5.13%
실측치 : C, 48.44 H, 3.56 N, 3.66
Br, 21.60 F, 5.25%
10-브로모-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2, 3-디하이드로-(7H)-피리도-(1,
2, 3-데)-1, 4-벤조옥사진-6-카복실산
F. 0.54m mol에틸 10-브로모-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2, 3-디하이드로-(7H)-피리도-(1, 2, 3-데)-1, 4-벤조옥사진-6-카복실레이트 0.2g 및 3N 염산용액 15ml를 17시간동안 교반시키면서 100℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 물로 2배로 희석시키고 여과한다. 흰색고체를 모아서 물로 세척하고, 아세톤으로 연마하고 여과시킨다. 진공중에서 건조시켜, 흰색분말인 생성물 142mg을 수득한다.
융점 : 250℃, 수율 : 77%.
NMR(5% DMSO-d6/CF3CO2D, 250MHz) : 9.12(s, 1H), 7.80(d, 1H, J=8
Hz), 5.10-5.00(m, 1H), 4.80-4.70(m, 1H), 4.60-4.50(m, 1H), 1.52(d, 3H, J=7Hz).
C13H9Br F NO4에 대한 원소분석
이론치 : C, 45.64 H, 2.65 N, 4.09%
실측치 : C, 45.70 H, 2.64 N, 3.90%
에틸 9-플루오로-10-메틸-3-메틸-7-옥소-2, 3-디하이드로-(7H)-피리도-(1, 2, 3-데)-1, 4-벤조옥사진-6-카복실레이트
G. 4m mol 에테르 벤젠 1.5ml 중 2.7M 페닐리튬용액(3 : 7)을 무수 테트라하이드로푸란 10ml에 가하고, 생성되 용액을 질소대기하에서 교반시키면서 -78℃로 냉각시킨다. 무수 테트라하이드로푸란 10ml중 4m mol 새로 융합된 염화아연 0.54g의 용액을 5분이상 적가한다. 맑은 무색용액을 20분이상 -30℃로 가온한다. 2.7m mol 에틸 9-플루오로-10-브로모-3-메틸-7-옥소-2, 3-디하이드로-(7H)-피리도-(1, 2, 3-데)-1, 4-벤조옥사진-6-카복실레이트 1.0g을 한번에 가한후, 0.2m mol 디클로로비스(트리페닐포스핀). 니켈 0.13g을 한번에 가한다. 반응혼합물을 주변온도로 천천히 가온시키고, 24시간동안 교반시킨다. 진한갈색 혼합물을 1N 염산용액 100ml에 붓고, 수성혼합물을 15분동안 교반시킨다. 클로로포름 50ml로 3회 추출하고, 유기층을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 탈색목탄으로 처리하고 규조토를 통해 여과시켜 노란색 용액을 수득한다. 진공중에서 용매를 제거하여, 연노란색 고체를 수득한다. 에테르로 연마하고, 여과하고 진공중에서 건조시켜, 연노란색 고체인 생성물 0.67g을 수득한다.
융점 : 270 내지 272℃, 수율 : 46%.
NMR(CDCl3, 250MHz) : 8.42(s, 1H), 7.85(d, 1H, J=10Hz), 7.55-7.40(m, 5H), 4.42(q, 2H, J=7Hz), 4.50-4.35(m, 3H), 1.62(d, 3H, J=8Hz), 1.45(t, 3H, J=7Hz).
C21H18F NO4의 분자량
이론치 : 367.1223
실측치 : 367.1179
9-플루오로-10-페닐-3-메틸-7-옥소-(7H)-2, 3-디하이드로-(1, 2, 3-데)-1, 4-벤조옥사진 6-카복실란(여기에서 R1은 H이고, R3는 페닐이며, R2및 Y는 함께 -O-CH2-CH2를 형성한다.)
H. 1.1m mol 에틸 9-플루오로-10-페닐-3-메틸-7-옥소-(7H)-2, 3-디하이드로-(1, 2, 3-데)-1, 4-벤조옥사진 6-카복실레이트 420mg을 1N 염산용액 10ml 및 에탄올 10ml에 현탁시킨다. 이 현탁액을 교반시키면서 90℃에서 가열한다. 현탁액을 주변온도로 냉각시키고, 여과한다. 고체를 모아서 물로 세척한 후, 메탄올로 세척한다. 진공중에서 건조시켜, 연노란색 고체인 생성물 0.3g을 수득한다.
융점 : 250℃, 수율 : 80%
NMR(1% DNSO-d6/CF3CO2D, 250MHz) : 8.92(s, 1H), 7.64(d, 1H, J=10Hz), 7.30-7.10(m, 5H), 4.85-4.70(m, 1H), 4.35-4.15(m, 2H), 1.42(d, 3H, J=8Hz).
C19H14F NO4의 분자량
이론치 : 339.0907
실측치 : 339.0911
[실시예 44]
에틸 9-플루오로-10-(4-클로로설포닐페닐)-3-메틸-7-옥소-2, 3-디하이드로-(7H)-피리도-(1, 2, 3-데)-1, 4-벤조옥사진 6-카복실레이트
A. 디클로로메탄 15ml중 1.2m mol 에틸 9-플루오로-10-페닐-3-메틸-7-옥소-2, 3-디하이드로-(7H)-피리도-(1, 2, 3-데)-1, 4-벤조옥사진 6-카복실레이트 0.4g의 현탁액을 교반시키면서 0℃로 냉각시킨다. 클로로설폰산 5ml를 5분이상 적가한다. 진한색 용액을 15분도안 0℃에서 교반시킨후, 1.5시간이상 실온으로 천천히 가온한다. 반응혼합물을 교반시키면서 빙수에 붓는다. 클로로포름으로 3회 추출하고, 유기층을 합하여 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 진공중에서 제거하여 노란색 오일인 생성물 0.5g을 수득한다. 이 생성물은 더 정제시키지 않고도 사용할 수 있다.
에틸 9-플루오로-10-(4-아미노설포닐페닐)-3-메틸-7-옥소-2, 3-디하이드로-(7H)-피리도-(1, 2, 3-데)-1, 4-벤조옥사진 6-카복실레이트
B. 에틸 9-플루오로-10-(4-클로로설포닐페닐)-3-메틸-7-옥소-2, 3-디하이드로-(7H)-피리도-(1, 2, 3-데)-1, 4-벤조옥사진 -6-카복실레이트 0.5g을 무수 테트라하이드로푸란 80ml에 용해시키고, 생성된 용액을 교반시키면서 -78℃로 냉각시킨다. 암모니아 5ml를 반응혼합물로 축합시키고, 노란색 현탁액을 16시간이상 주변온도로 천천히 가온시킨다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔사를 물로 연마하여 여과시킨다. 진공중에서 건조시켜, 고체인 생성물 0.3g을 수득한다.
융점 > 250℃, 수율 : 56%
NMR(DNSO-d6, 250MHz) : 8.74(s, 1H), 7.96(d, 2H, J=10Hz), 7.74(d, 2H, J=10Hz), 7.60(d, 1H, J=10Hz), 7.50(s, 2H),4.90-4.75(m, 1H), 4.55-4.45(m, 2H), 4.25(q, 2H, J=7Hz), 1.45(d, 3H, J=7Hz), 1.30(t, 3H, J=7Hz).
C21H19F N2O6S에 대한 원소분석
이론치 : C, 56.20 H, 4.29 N, 6.27%
실측치 : C, 56.13 H, 4.52 N, 6.18%
9-플루오로-10-(4-아미노설포닐페닐)-3-메틸-7-옥소-2, 3-디하이드로-(7H)-피리도-(1, 2, 3-데)-1, 4-벤조옥사진 6-카복실산
C. 0.6m mol 에틸 9-플루오로-10-(4-아미노설포닐페닐)-3-메틸-7-옥소-2, 3-디하이드로-(7H)-피리도-(1, 2, 3-데)-1, 4-벤조옥사진 -6-카복실레이트 250mg, 1N 수산화나트룸 용액 7ml 및 에탄올 7ml를 30분동안 교반시키면서 90℃에서 가열한다. 반응혼합물을 주변온도로 냉각시키고, 진공중에서 건조시켜, 흰색 분말인 생성물 160mg을 수득한다.
융점 : 250℃, 수율 : 68%.
NMR(1% DNSO-d6/CF3CO2D, 250MHz) : 8.95(s, 1H), 7.74(d, 2H, J=10Hz), 7.65(d, 1H, J=10Hz), 7,37(d, 2H, J=10Hz), 4.85-4.70(m, 1H), 4.30-4.15(m, 2H), 1.40(d, 3H, J=7Hz).
C19H15F N2O6, 2H2O에 대한 원소분석
이론치 : C, 50.21 H, 4.21 N, 6.16%
실측치 : C, 50.50 H, 3.55 N, 6.25%

Claims (22)

  1. 아릴 그룹 R3를 함유하는 아릴금속화합물을 전이금속 촉매 존재하에 일반식 (Ⅱ')의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식 (I)의 7-치환된 아릴퀴놀론을 제조하는 방법.
    Figure kpo00032
    상기식에서 R1는 수소, 탄소수 1니지 6의 알킬 또는 벤질이고 ; Y는 탄소수 1내지 3의 알킬 또는 할로알킬, 시클로프로필, 하이드록시에틸, 비닐, 알릴, 페닐, 4-하이드록시페닐 또는 4-플루오로페닐이며 ; R2는 수소 또는 플루오로이거나, R2와 Y가 함께 일반식
    Figure kpo00033
    (여기에서 X는 CH2, O, S, NH 또는 NCH3이고, n은 0, 1 또는 2이며, R4는 수소, 탄소수 1내지 3의 알킬 또는 할로알킬, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 아미노메틸 또는 페닐이고, X는 퀴놀린그룹의 페닐부위에 부착되어 있다)을 갖고 ; R3은 탄소수 1내지 3의 알킬, 탄소수 1내지 4의 알콜시, 탄소수 1내지 4의 알킬머르캅토, 탄소수 1내지 4의 알틸설피닐, 탄소수 1내지 4의 알킬설포닐, 플루오로, 클로로, 트리할로메틸, 하이드록시, 탄소수 1내지 3의 하이드록시알킬, 아미노, 탄소수 1내지 4의 알킬아미노, 탄소수 2내지 8의 디알킬아미노, 탄소수 1내지 4의 아미노알킬, 탄소수 2내지 8의 알킬아미노알킬, 탄소수 3내지 9의 디알킬아미노 알킬, 포름아미도, 포름아미디노, 아미노설포닐, 탄소수 1내지 4의 알킬아니노설포닐, 탄소수 2내지 8의 디알킬아미노설포닐, 니트로, 포르밀, 탄소수 1내지 4의 알카노일옥시, 우레이도, 탄소수 1내지 4의 알킬설포닐아미도, 시아노, 카복사미도, 카복시 및 탄소수 4내지 13의 트리알킬-실릴옥시메틸 중에서 선택된 1내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 페닐이며 ; R은 탄소수 1내지 6의 알킬 또는 벤질이고 ; R5는 브로모 또는 요오도이다.
  2. 제1항에 있어서, R3가 하이드록시, 하이드록시메틸, 아미노, 메틸아미노, 아미노 메틸, 카복시, 포름아미도, 니트로, 아미노설포닐, 메톡시, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 아세틸아미도, 시아노 및 포르밀 중에서 선택된 1개의 치환체로 2, 3 또는 4위치에 치환될 수 있는 페닐인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 플루오로, 클로로, 메틸, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카복시, 하이드록시, 메톡시, 메틸티오, 메틸설피닐, 아미노, 메틸아미노, 메틸설포닐, 디멘틸아미노, 니트로, 카복사미도, 아미노설포닐, 시아노 및 포르밀 중에서 선택된 두번째 치환체가 페닐의 빈 위치중 어느 하나에 존재하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, R1이 수소이고, Y가 4-플루오로페닐이며, R2가 수소이고, R3가 4-하이드록시페닐인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 반응을 에테르용매 중에서 수행하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 에테르용매를 디에틸에테르 및 테트라하이드로푸란중에서 선택하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 아릴금속 화합물 중 금속이 마그네슘, 아연, 카드뮴, 주석, 은, 구리, 보론 또는 알루미늄인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 금속이 아연인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 아릴금속화합물이 할로겐화아릴 아연인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 전이금속촉매가 0 또는 II가 산화상태인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 촉매중 상기 전이금속이 내켈, 팔라듐 또는 백금인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 전이금속 촉매가 전이금속 및 포스포리스-함유 리간드를 함유하는 착물인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 촉매가 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 촉매가 디클로로비스(트리페닐포스핀) 니켈(II)인 방법.
  15. 일반식(I)의 화합물.
    Figure kpo00034
    상기식에서 R1는 수소, 탄소수 1내지 6의 알킬, 벤질 또는 약학적으로 허용되는 양이온 이고 ; R2는 수소 또는 플루오로이고 ; Y는 탄소수 1내지 3의 알킬, 할로알킬 또는 폴리할로알킬, 하이드록시에틸, 시클로프로필, 비닐, 알릴, 페닐, 4-하이드록시페닐 또는 4-플루오로페닐이거나 ; R2와 Y는 함께 일반식
    Figure kpo00035
    (여기에서 X는 CH2, O, S, NH 또는 NCH3이고, n은 0, 1 또는 2이며, R4는 수소, 탄소수 1내지 3의 알킬 또는 할로알킬, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 아미노메틸 또는 페닐이고, X는 퀴널린 그룹의 페닐부위에 부착되어 있다)을 갖고 ; R3는 탄소수 1내지 4의 알킬, 탄소수 1내지 4의 알콕시, 탄소수 1내지 4의 알킬머르캅토, 탄소수 1내지 4의 알킬설피닐, 탄소수 1내지 4의 알킬설포닐, 플루오로, 클로로, 트리할로메틸, 하이드록시, 탄소수 1내지 3의 하이드록시알킬, 아미노, 탄소수 1내지 4의 알킬아미노, 탄소수 2내지 8의 디알킬아미노, 탄소수 1내지 3의 아미노알킬, 탄소수 2내지 8의 알킬아미노 알킬, 탄소수 3내지 9의 디알킬아미노알킬, 포름아미도, 포름아미디노, 탄소수 2내지 8의 디알킬포름아미도, 탄소수 2 또는 3의 알카노일아미노, 아미노설포닐, 탄소수 1 내지 4의 알킬아미노설포닐, 탄소수 2내지 8의 디알킬아미노설포닐, 니트로, 포르밀, 탄소수 1내지 4의 알카노일옥시, 우레이도, 탄소수 1내지 4의 알킬설포닐아미도, 시아노, 카복사미도, 아지도메틸 및 카복시 중에서 선택된 1내지 3개의 치환체로 치환될 수 페닐이며 ; 단, R3가 페닐이거나 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 알카노일아미노, 및 포름아미도 중에서 선택된 하나 또는 둘의 치환체로 치환된 페닐이고, X가 CH2, O또는 NCH3인 경우 R4는 메틸이 아니다.
  16. 제15항에 있어서, R3가 하이드록시, 히아드록시메틸, 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 아미노메틸, 카복시, 포름아미도, 니트로, 아미노설포닐, 메틸 설피닐, 메틸 설포닐, 아세틸 아미도, N-(N', N -디메틸포름아미디노), 시아노 및 포르밀중에서 선택된 1개의 치환체로 2, 3 또는 4위치에 치환될 수 있는 페닐인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 플루오로, 클로로, 메틸, 하이드록시메틸, 이미노메틸, 카복시, 하이드록시, 메톡시, 메틸티오, 메틸 설피닐, 메틸설포닐, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 니트로, 카복사미도, 아미노설포닐, 시아노 및 포르밀 중에서 선택된 두 번째 치환체가 페닐중의 빈 위치중 어느 하나에 존재하는 화합물.
  18. 제15항에 있어서, 6, 8-디플루오로-7-페닐-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산, 6, 8-디플루오로-7-(4-하이드록시페닐)-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산, 6, 8-디플루오로-7-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산, 6, 8-디플루오로-7-(3-하이드록시페닐)-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산, 6, 8-디플루오로-7-(4-아미노메틸페닐)-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산, 6, 8-디플루오로-7-(3-아미노메틸페닐)-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산, 6, 8-디플루오로-7-(4-하이드록시메틸페닐)-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산, 6, 8-디플루오로-7-(3-하이드록시메틸페닐)-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산, 6, 8-디플루오로-7-(4-메틸설피닐페닐)-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산, 6, 8-디플루오로-7-(3-메틸설포닐페닐)-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산, 6, 8-디플루오로-7-(4-메톡시페닐)-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산 및 6, 8-디플루오로-7-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산 중에서 선택되는 화합물.
  19. 제15항에 있어서, 6-플루오로-7-페닐-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산, 6-플루오로-7-(4-아미노페닐)-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산, 6-플루오로-7-(4-니트로페닐)-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산, 6-플루오로-7-(4-포름아미노페닐)-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 카복실산, 6-플루오로-7-(4-아세트아미노페닐)-1-에틸-1, 4-디하이드로-퀴놀-4-온 3-카복실산, 6-플루오로-7-(4-N-(N', N', -디메틸포름아미디노)페닐)-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산, 6-플루오로-7-(4-포르밀페닐)-1-에틸-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산, 6-플루오로-7-(4-하이드록시페닐)-1-에틸-1, 4-디하이드로-퀴놀-4-온 3-카복실산, 6-플루오로-7-(4-하이드록시메틸페닐)-1-에틸-1, 4-디하이드로-퀴놀-4-온 3-카복실산 및 6-플루오로-7-(4-아미노설포닐페닐)-1-에틸-1, 4-디하이드로-퀴놀-4-온 3-카복실산 중에서 선택되는 화합물.
  20. 제15항에 있어서, 6-플루오로-7-(4-하이드록시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1, 4-디하이드로퀴놀-4-온 3-카복실산인 화합물.
  21. 제15항에 있어서, 9-플루오로-10-(4-아미노설포닐페닐)-3-메틸-7-옥소-2, 3-디하이드로-(7H)-피리도-(1, 2, 3-de)-1, 4-벤즈옥사진-6-카복실산 인 화합물.
  22. 제15항 내지 21항 중 어느 하나에 따르는 화합물과 약학적으로 허용되는 담체로 이루어짐을 특징으로 하는 항생제 조성물.
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