FI83224C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade oxider av inre salter av hydroxiheterocyklylalkoxifosfinyloxitrialkylaminiumhydroxid. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade oxider av inre salter av hydroxiheterocyklylalkoxifosfinyloxitrialkylaminiumhydroxid. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83224C FI83224C FI863492A FI863492A FI83224C FI 83224 C FI83224 C FI 83224C FI 863492 A FI863492 A FI 863492A FI 863492 A FI863492 A FI 863492A FI 83224 C FI83224 C FI 83224C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- mixture
- mmol
- subclass
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- -1 2-octadecyloxymethyltetrahydro-2-furanylmethoxy Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 29
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBMUNILHNJLMBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3,2$l^{5}-dioxaphospholane 2-oxide Chemical compound ClP1(=O)OCCO1 SBMUNILHNJLMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPQNQXQZIWHJRB-UHFFFAOYSA-N Methylcholanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC4=CC=C(C)C(CC5)=C4C5=C3C=CC2=C1 PPQNQXQZIWHJRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N (R)-edelfosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEYGARJXZHTSPW-UHFFFAOYSA-N 1-octadecoxy-2-(phenylmethoxymethyl)hex-5-en-2-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)(CCC=C)COCC1=CC=CC=C1 IEYGARJXZHTSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RURLGCJHIQXITB-UHFFFAOYSA-N 1-octadecoxy-3-phenylmethoxypropan-2-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)COCC1=CC=CC=C1 RURLGCJHIQXITB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZEKEXPQIXEGBH-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-enoxyoctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC=C FZEKEXPQIXEGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYZWTLBIACRNV-UHFFFAOYSA-N 3-octadecyl-3-(phenylmethoxymethyl)cyclobutan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1(CCCCCCCCCCCCCCCCCC)CC(=O)C1 IFYZWTLBIACRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPEAQTTWVWLOCH-UHFFFAOYSA-N 3-octadecyl-3-phenylmethoxyoxolane Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1(CCCCCCCCCCCCCCCCCC)CCOC1 JPEAQTTWVWLOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POJMSWXHPLPUAU-UHFFFAOYSA-N 4-octadecyl-4-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1(CCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)C1 POJMSWXHPLPUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUCPXKYATPOVOU-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-5-(octadecoxymethyl)oxolan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC1(CO)CCC(=O)O1 OUCPXKYATPOVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPBZEDYTSCCGDJ-UHFFFAOYSA-N 5-(octadecoxymethyl)-5-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1(COCCCCCCCCCCCCCCCCCC)CCC(O)O1 KPBZEDYTSCCGDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUSRPPKXOBCMOO-UHFFFAOYSA-N 5-(octadecoxymethyl)-5-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1(COCCCCCCCCCCCCCCCCCC)CCC(=O)O1 AUSRPPKXOBCMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRXSDERTRDDJGJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromooctadecane Chemical compound BrC(CCCC)CCCCCCCCCCCCC LRXSDERTRDDJGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008940 Alkaline Phosphatase assay kit Methods 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUCSZMYPQLRNL-UHFFFAOYSA-N [2-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]methanol Chemical compound OCC1(CO)CCCO1 DDUCSZMYPQLRNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVBYQXBQHNZALC-UHFFFAOYSA-N [2-(octadecoxymethyl)oxolan-2-yl]methanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC1(CO)CCCO1 CVBYQXBQHNZALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNEIADSCVKSVBQ-UHFFFAOYSA-N [P]OCCCCCCBr Chemical compound [P]OCCCCCCBr SNEIADSCVKSVBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMHAHUAQAJVBIW-UHFFFAOYSA-N [methyl(sulfamoyl)amino]methane Chemical compound CN(C)S(N)(=O)=O QMHAHUAQAJVBIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N benzidine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000010918 connective tissue cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BTPVSKCSAQSBIX-UHFFFAOYSA-N octadecyl 3-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)N1CCCC(CO)C1 BTPVSKCSAQSBIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQDURWGNZCVESS-UHFFFAOYSA-N octadecyl carbonochloridate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(Cl)=O JQDURWGNZCVESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCNC1 VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 83224
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen hydroksiheterosyklyylialkoksifosfinyylioksitrialkyyli-aminiumhydroksidin sisäisten suolojen oksidien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää tiettyjen substituoitu jen hydroksiheterosyklyylialkoksifosfinyylioksitri-alkyyliaminiumhydroksidin sisäisten suolojen oksidien valmistamiseksi, joita yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina, 10 erityisesti kasvainten vastaisina aineina.
Tarkemmin sanoen tämä keksintö koskee menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I
R<XR i ©/R’
15 «5 <CH2>m - o - r - 0 - (CH2)n - N-R, I
0® R, jossa R on vety, g-alkyyli tai CH2OR2 tai CH2CH2OR2# joissa R2 on C^^g-alkyyli, kukin R^ on muista riippumat-20 ta _2~alkyyli, m on 1 tai 2, n on kokonaisluku väliltä 2-8 ja R^ ja R^ yhdessä niiden välisen hiiliatomin kanssa muodostavan ryhmän 25 ^ (a) (c) (d) 0=C—R3 r"x /—< °v^ M (f) tai (9) 2 83224 joissa Rg on alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, alkoksi, alke-nyylioksi tai alkynyylioksi, joista jokaisessa on 12-24 hiiliatomia, jolloin ryhmien ja Rj. muodostaessa niiden välisen hiiliatomin kanssa i) renkaan e) R on H ja ii) muun kuin 5 renkaan e) R on muu kuin H.
Esimerkkejä erityisistä keksinnön piiriin kuuluvista yhdisteryhmistä ovat: alaluokka Ia), jolloin R^ ja R,. yhdessä niiden välisen hiiliatomin kanssa tarkoittavat rengasta a) tai b), eri-10 tyisesti rengasta a); alaluokka Ib), jolloin R^ ja R^ yhdessä niiden välisen hiiliatomin kanssa tarkoittavat rengasta c) tai d), erityisesti rengasta c); alaluokka Ie) , jolloin R4 ja R,. yhdessä niiden väli-15 sen hiiliatomin kanssa tarkoittavat rengasta g); alaluokka Id), jolloin R^ ja R^ yhdessä niiden välisen hiiliatomin kanssa tarkoittavat rengasta f).
Näissä alaluokissa ovat edullisia yhdisteet, joissa R on R' ja tarkoittaa n-C1g-alkyyliä, ryhmää CH2OR2' tai 20 ryhmää CH2CHOR2', joissa R2' on n-C^g-alkyyli, ja n on kokonaisluku väliltä 2-6 (alaluokat Ia' jne). Erityisen edullisia ovat yhdisteet, joissa R on R" ja tarkoittaa n-C1g_^g-alkyyliä tai ryhmää CH2OR2' ja n on kokonaisluku väliltä 2-4 (alaluokat Ia" jne). Edullisia ovat varsinkin yhdisteet, 25 joissa R on R" kuten edellä on määritelty, m on 1, n on 2 ja jokainen R^ on CHg (alaluokat Ia"' jne.).
Yhdisteiden yksi alaluokka on edelleen alaluokka Ie, jossa R^ ja R^ yhdessä niiden välisen hiiliatomin kanssa tarkoittavat rengasta e). Tässä alaluokassa ovat edullisia 30 yhdisteet, joissa Rg on Rg * ja tarkoittaa alkyyliä, alkenyy-liä, alkynyyliä, alkoksia, alkenyylioksia tai alkynyyliok-sia, joissa kussakin on 12-20 hiiliatomia, m on 1 ja n on kokonaisluku väliltä 2-6 (alaluokka Ie').
Il 3 83224
Erityisesti edullisia ovat yhdisteet, joissa on R^" ja tarkoittaa alkyyliä, alkenyyliä, alkynyyliä, alkok-sia, alkenyylioksia tai alkynyylioksia, joissa kussakin on 12-18 hiiliatomia, m on 1 ja n on kokonaisluku väliltä 2-4 5 (alaluokka (IeM). Edullisia ovat varsinkin yhdisteet, joissa R^ on R^’" ja tarkoittaa alkoksia, alkenyylioksia tai alkynyylioksia, erityisesti alkoksia, joissa kussakin on 12-18 hiili-atomia, m on 1 ja n on kokonaisluku väliltä 2-4 (alaluokka Ie"'). Kaavan I mukaisissa yhdisteissä ja jokaisessa alaluo-10 kassa on edullista, että kaikki R^:t ovat samoja.
Erityisen edullisia yksittäisiä yhdisteitä ovat 2-/hyd-roksi(tetrahydro)-2-(oktadekyyli-5-okso-2-furanyyli)metoksi-fosfinyylioksi^-N,Ν,Ν-trimetyylietaniaminiumhydroksidin sisäisen suolan 4-oksidi, 15 2-/f( 2-oktadekyylioksimetyylitetrahydro-2-furanyylimetoksi) hyd- roksifosfinyylioksi7-N,N,N-trimetyylietaaniaminiumhydroksidin sisäisen suolan 4-oksidi, 2-hydroksi/1 -oktadekyylioksikarbonyyli-3-piperidinyylimetoksi_7-fosfinyylioksi-N,N,N-trimetyylietaaniaminiumhydroksidin sisäi-20 sen suolan 4-oksidi.
• · Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mu kaisesti siten, että yhdiste, jolla on kaava £ «4R y
25 (CH2)m - 0 - f - 0 - (CH2)n - X C
OH _
saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava CC
/Rl _
N —R. CC
30 \ 1 — R1 joissa R, R.| , R^, R,., m ja n ovat edellä määritellyt ja X on poistuva ryhmä.
4 83224
Reaktio saatetaan sopivasti tapahtumaan siten, että mukana on inertti orgaaninen liuotin kuten alempi alkanoli, esim. metanoli tai etanoli, aromaattinen hiilivety, esim. to-lueeni tai bentseeni, dialkyyliamidi kuten dimetyyliformamidi 5 tai asetonitriili esimerkiksi 50-70°C:n lämpötilassa. Nämä olosuhteet ovat erityisen hyvin sopivat silloin, kun käytetään edullista poistuvaa ryhmää eli bromia, jodia, tosyyliä tai mesyyliä.
Kaavan C mukainen lähtöaine voidaan valmistaa siten,
10 että yhdiste, jolla on kaava CCC
R. R
4>^ CCC
*5 <CH2>8H ~ saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava CCCC 15 0
Cl2P - 0 - (CH2)n - Br CCCcT
Tämä reaktio toteutetaan tavanomaisella tavalla esimerkiksi siten, että läsnä on amiiniemäs kuten pyridiini tai tri-20 etyyliamiini, ja inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. aromaattisessa hiilivedyssä kuten tolueenissa, bentseenissä tai ksyleenissä, halogenoidussa alifaattisessa hiilivedyssä kuten metyleenikloridissa, kloroformissa tai hiilitetraklori-dissa, halogenoidussa aromaattisessa hiilivedyssä, esim. kloo-25 ribentseenissä, tai eetterissä kuten dietyylieetterissä. Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan lämpötiloissa 20-70°C.
Näin valmistetulle tuotteelle suoritetaan sitten emäksinen hydrolyysi, esim. suspendoimalla tuote veteen. Hydro-lyysi suoritetaan sopivasti lämpötiloissa 20-100°C.
30 Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa n on 2, voidaan
keksinnön mukaisesti vaihtoehtoisesti valmistaa siten, että yhdiste, jolla on kaava _L
II
5 83224 R, ^ (CH«) - 0 - P Γ 5 2' m \ 0 -1 _
saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava CC
5 R
/ '
N — R-, EE
Nr1 joissa R, R^, R4, R,. ja m ovat edellä määritellyt.
10 Reaktio toteutetaan oleellisesti samalla tavalla kuin on kuvattu kaavojen C ja CC mukaisten yhdisteiden reaktion yhteydessä.
Kaavan L mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jolla on kaava CCC
: 15 R4 R
R5X (CH2>m0H —
20 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava LL
0 0 " x i-r
C1 - Ρχ EE
0 25 Tämä reaktio toteutetaan inertissä orgaanisessa liuot- . . timessa kuten halogenoidussa hiilivedyssä, esim. metyleeni- kloridissa tai kloroformissa tai aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä tai tolueenissa ja tertiäärisen amiinin kuten C^_4~trialkyyliamiinin, esim. trietyyliamiinin ja mah- 30 dollisesti katalysaattorin, esim. 4-dimetyyliaminopyridii-nin läsnä ollessa esim. lämpötiloissa 20-40°C.
Kaavan CCC mukainen lähtöaine voidaan valmistaa seu-raavassa esitettyjen reaktiokaavioiden mukaisesti tai niiden kanssa analogisesti.
6 83224
Reaktiokaavioiden selitys Bn = bentsyyli M = alkali- tai maa-alkalimetalli Y = 0 tai S 5 Z = CH2 tai C=0 E = Cl, Br, I tai tolueenisulfonyyli
Esimerkkejä reaktiokaavioiden mukaisten menetelmien reaktio-olosuhteista on annettu menetelmien havainnollistamiseksi seuraavissa taulukoissa tai jäljempänä esitetyissä 10 esimerkeissä.
Lyhenteet 10 = inertti orgaaninen HC = hiilivety
HalHC = halogenoitu hiilivety 15 THF = tetrahydrofuraani DMSO = dimetyylisulfoksidi DMA = dimetyyliasetamidi DMS = dimetyylisulfidi DMF = dimetyyliformamidi 11 7 83224 rY- cf3 < - 5 ^ v-y ©/ \© LH20H CH2OH r' r
XV [CCC R4*R5njsngas^ m „0—1 ho—| MU
I___________ OBn !CH2),09n
io , W
I-< © R (S) |ΝθΟ OBn W ^
j J 2m-- ch2= -- 0= IV
y 1 0 XIII (CH,) OBn {CH_) 03n cm cm .» . /® 01 1® ,. Vy r\· :
y CHj-CHCHjCH,-OH V
• · (CH,) OBn (CH-) OBn XIV / XIVa 2 m CH, OBn
\ ® I S
:/ 20 /“V" / '\/K vt
(CH2)m°H V
[CCC R4*R5= rengas f) tai g)/ H° ° <CH2)m08n !© ... ” 6- - ©v · VII (CH,) 08„ HO (CH,) 03 , I C flj Π c Π) Π r~\/at’·°" Γ“\/
: " « ' (CH_) OH Y (CH,) OH
• cm £ 1 IX [CCC R,,<-R-»iielngas a) tax b)7 30 ____4 5 :'· ^— /λ’
H° (CWBn (CVm0Bn tCH2>m0H
x XI [CCC R*R-. rengas c) (________4 5 tax d)J_ 8 83224 --^—----—I—I------- P I >1 >1
T3 I >ι I >i >i C
H O W 0) M p 0) θ I Ρ Μ Ρ Η ® β
(0 0 P (O H H
-P P · - φ ·γΙ Ό H h H
ΗιΟΕ-ΡΟΌΜΒ <0
N H C · >i E-· ·> P
ö >i »01 (!) C ·Η β n ·. - CP
Ρ, M 0) <D <D CliH · ® u SC -H
P r-ι a oi fi 6 ο-rl 6 U SC C
0 iti q. u p ·η s ο <d <o η h oi h (n c a) g Η K C H E· H 4-101 (OH (OH (DO)
5 -p Ό * (OX «5 - <U K O 3C U C C
•P pM C Λ >1 1 HH (N N PH
C S CD en E C Ρ P ~ G SC C SC POH
ai.a c * v- cudJoiH a) u a) u ppc p ·ρ p »o -p-p-PM p p ro a) c · p c - p a c ρ p <u c · g · to * <u * E p <d c m <d <d p me me sen P Id 11 (1) 0) (U P H -P O H >1 ΟαίιΟβΦ-ι-Ο-ΡΗφ o 01 0 w p cn en __HdlSrHHP ΗΗΗ0)__HQ) HQ) (Q (U X____ 10 (0 c u
fö P Q) O C U
P U W CD in HO
p 0 ·· cn u <n m 0
p O O ·· O CO
O O O U O I p 10 H <— 00 TJ< OT in
5 1 OO I OO P 00 CM
•(0 0 t— <0 O t~~ rO (—' I
p H II fM I > I O
15------1----------
J, I * P
P I H C (0 Ρ ·Ή H H (0
“(0(0 >, PE p » I
“ p p >1 a» ο ό h
£ H (D SC P Λ P · H G
Si, O E Ό Q) (0 M E Ρ O H
2* Λ ·ρ 2 Β Λ ·Ρ -ρ Ο W Η $ O H H Ρ CO H S Ε ,¾ .* <0 c in c o α> m a <ο
«HM H X 0)0 OH
on Ti (OHM O C H » ft:® H
p H (0 c H HM H aM >1 $ ρ -ρ h (θ£τ)(θω>ι S] >1 H W >, P 3 H Ä M m p >hPP >1 Μ H M H S5
S oi 0) (d CO G fi Ό H fNrtJ H
5 PQ)> p PH >, (0 Λ H —.
2 Ccn G φόλρηΡιπ
° 01 H - <D CVP C U P K
P PH H XI HP<0<DOI<N
~ ^ ρ ό e >< (nu mu 2 >1 s h >1 h o a. ~ ~ ~ 1 — „ _ Ρ Ρ Ό P PE P (0 O t— 25 fr Ρ01Ό PC M· υ·υ·
2 :,0 >1 :(0 H e HE E
p tn »p tn P h ^ h h r 1 P S Ρ ·Ρ·Ρ rs 01 H H u «1 Λ m W__Ρ X H p H__Π ® Ρ Π — ® Xl Q) __ 1 P H Q) <0 0
> JC
'Ti tn •H 3
«) Λ CU 4J
30 ο. <jj fr a _P_____03_ o
H
P
Λί <C
(0 >— r- CVI
<u
35 X
9 83224
Π s I
h Pm C ^ · H 53 Id -H -H g
44 Eh id nj -HIO
>1 -P 05 CO X3 CN
w· C M CN (M O id EC
g a> c g
•H -H Oj (0 Id (d *· dP
Ο W 44 W ω -H + c; -M d> · w tn I—( m •H geo O OKr-
-P C * -Η -Η -Η -H CO
o o -h w c -p +> ron
CCH 0(044 44 44 EG -H
•H-HCU = Id Id Id iHU-P
Pi -P -P 10 W O O rd 01 -P -P Ο 44 P P ~ 0 fd ο o (1) -h k ω
Ο <U W.CC C Cuo-H
η o o g Lon
•HC Η -Η -P .μ O K H
H HI flj Id 3 3 iH (NO
O C ,-P-P 44 44 <d U T3 u c u m ooo o HU Ο -P o O u
•ho cn en en u O
P in .. ..o I o :0 ΙΟ I U U O in
Qj I 0 0m o I
go oo oo o I m o :0 (N r-~ Mno l cn
Pi I I I CN
. . ---1-1---u------ -H HO si .
CO <0 <U I > g I
m > :rfl 44 3 <0 -H O I
. C -PH430 -HU) « -P |J
Ο Λ ffl D I -H *-HO *00 0
Cn x ·· -H r- 4J :nj +J g QiH id fd —.
O X -H G I 44 -P -H ·* ·Η Ο,Ό C wen o Φ'Η o c-H(d μο·η·η >ιΟΧϊ :' '. Cm Og Ο -H i+4 -H m X Vi Vi h w h C · O’ 0 Cl -PWT3 100 id w P ·· g o P cd ocno-H > m 3-p -Pom -·- O S ·η η λ xm to him ή -h-Hi-h-p oom
.: ' o CNMiOl XU) 10 44 -H H CSlPCd 44CI
-p K OÄ^f C td H H S Id OH Id -Hin 43 U CO Vi 01 >t[0 <d Pi P cn UOf- 3 CNld + · 044 P a >i -H -H 4-> >, \ a'-'
ω ffi-pgo Ή 44 H -H + -HrH +J
0 U Mad-Η -P > > >iH >, W P rd (¾ cniQ
H K «|J «I 10 H !4JfO>i H SJ ο -P K Qi O U S CO O id -H cn +J Ή 44 H *H O 0 — 44 in n ·· -P Ό C O :rd V-i H >i co £) 44 EG + -H cnc/1 φ - to X o in -P rd >, m o oo
Ch K 3 S id H >i O m-H-H 44 —- -H Ό (d
-P U-P+JC -p Ο Η · «o H in.+J ft C
•h m-Henow g otag-p -hi
' P —. -H (0 -H O H -H -H CO Ή CNH (d ·. ft CO
W id g -P C -P 43 Ό — ^tnrdS P U in rd d oo id 43 Ο -P Q -P O P fti-pr- JJ - - ——- •HO id o > 43 • ·Η Ö4
- - CU
>1 ί>1 &H _ Ο •Η -Ρ 44 id ro «s- in ιο ο
K
_ I
-t------- --------———— ---· 10 83224 - j - ' · P ·Η I k.
P -P G P P · I I -H I tr!
E I p O P
^2+1^ P P O 3 >* P l p >, ega oiEH to <U Tl P >1 <U P I tO ·
3 0 P -H <u (DXIH 4J (DPP E
O C '· 3 (U P >,H P P
_r GEjOE p >< >i rd to
>1 QJW-H P <U + > (d >i -p >i -P (U
>i ) ' H S « P vo G Cu P W P >i(U-P
^ < H >iQ <D <U ·Η K ο Λ fl .¾ P <U P ..
P S P (0 -P o H EH > ¢) -Η P Ό E P P
G <d Q to λ: p * -P p Λί -ΗΛΕ td (UP
•H -PCUfO-H <u 4J >i · -P (d -Η · ·ι~| -p (U
-P TJ ' * P P <U χ to β Λί · p T3 E td P P
2 „ & r Γ '2 2 -H id P G E P -HP(UP
3 G S O C ·* P 10 GG <U βω -rl P G to (U QJ
P 1) Q Ϊ 0) (0 P o i 0)(0 p <D (UP (OP (U <U P P <U
PI P Ι)Ή Jl HI G(U P P (U P P P Ή
3 · G to to <u to -H to C 3 * to 0 3»(U>iC
a: E tu p ,γ pa: <u a: p <u *> *w a: p p >i <u
-HGGOG-H Αί Ο P P to G to p +J p G
O (0 P (U <U <U (d >i P 3 O<U-H-H0 O Q) <U 3 P
Η ϋ)·ΡΛ 10 CP tOO X Η P P P 4-1 Η -P φ Λ P
Ö Ö •rH 1-1 „ P p
-* A! G
P rö fd rd (U
•HO <U (U P Q)
PO PU PtfllO O
:0 O O .. .. O
GO GOO O
El Q) r" (U Ο Ο 1*
:nj in pi Poo I
Pii—I Go 3r-<N o
_____Ai CM fN ^ VC II <N
p o I
P :id \ I · P P
(0C tNP E E TJ W
«to (¾ G -Η -Η P
G t(d O + *H to p ϊ—I
Φ r-l ·Η G <U Ό >1 S' P CN O >1 >1 5 g a: o p p tu Id to to -H tu ^ ffi Q) Ή Ο f~H £s
> o p(d 4-1 E fd P (U
PS P P <U A! P G
5J G ιΗ ϊ—I P -H
«Η <U (d vo >i (d >d I td tl* PE >iG 1)1 :n(
•S X! 3 P O G id C H P
Sr, X 'H -H <V X -Η Λ c
« ω p P G Λί I (U
o cv - λ; p e g e p x
P « o cn td P P 3 Ό P
o (U P ·» 10 H H >, « >1 (d II II p P P p iH g ^ p Ό td td <d ϊ
ti S >H>H G >i-H > λ; -H G
P:id<u (U >i E P O
p WP CG P P O * P >i
^ PP 33 G (U P W <d >i G
w ιΡΟ a: a: λ; E λ s p p . n —— - ' ' j
. . ·Η <U O
fd 0) g > Λ to Φ "> 3 crv
P p O -H
Of <U p to • S' Ό >1 C <2 >i >i H1__f?_____ 0
*H
P *1 «C Q3
CO <C CO C CQ
id 0) 6 __ 11 83224 H I * id -H n
J d x> -P -H
S 01 X> U
·£ d -ΓΗ «S K
2 'H d id U
χ) Q) XI X> 0) -H ·
' ^ IJIDHE
- y Λ Id x> td -H
5 ® O ε d oi 'll - 'H. o <u -h ai n 5 ti p X3 id 2 P -* Id 4J - p -p id > o h ai d ε -ι-t te
^ ^ M 0) -H dH
o +> W <D ro fN
oiNd dtutuffi-H
ή ή οι χ ί d Λ! U X» Λ * 4 e oi ™ 3 O U O 0) 35 2* * Htc+Jdo --CLU________________—- -* d id id <u id d 1-1 (D 41 11 -PO) rj o p co m tn a> -t-* O ·· ·· ·« (/5 ;0 o d vo u cj u ·· a vo oi o o o u
E l -PO o o OO
:fd o d -H oo m in o I-I N< χ x> I 1 1 m | j ,. jj ' *- i o i U S' -Hold ι>ι - '7 > <2 d -H H · -H >1 m 9 IdSM-l Gh+i «*01 Id0)-H -H >1 0)
COO HP H 01^-H
0)&iOl Ή χ> ΟΙΛίΡ σι&ι-Ρ 01 + -H Γ-Ι-Ρ ---- J id d -HP ~ Id ,2 -d <u γη te o ;id -h d
« 01X1 N >1·Η O 01P-H
> O p z >,w xi 01 x> λ; m O X n 0) d
-.;. ^ ^ 9< ·* «H —* d 01 -H -H
2 e -h vo K id inn x id oi
Ή -H ffi .* :id -p P
·.. -S-POO <pcNd 0<d
d p o -h ^ x> u -h aiad> I
«ΦΉ.Ρ ITi — 01 -H 01 Id ΟΟιΛίΛί 33 -H p d 01 * 01 Τ’ ·η i id ^ftdid -h -h id oi 0 d E 0) Cl E H > -H d 01 Ή « oi p lai^o E-Hoid
[7 0) d *H t—I d » Id -H -H -H
π en -rH e — id -H O Ό d -H
tj O -* ai 01 a-H MH -H E
•r’ »h a xi u ο,-d « p-h id
ω 19 «R 3 — —» id id -H O = U >1 H -H
- - W__-d 01 a _x__td XI !> -g P__H qiHH_
1 -P
-h ai ,
d a> O
^ -d d ^ § n ö*
o O -H
a p oi ^ Ό >i
·:·· £ >1 >1 ^ x: rH
o
•H
ΰ < 5 o q «t e S ° Q < o
M
__________________ i2 83224 Välituotteita, jotka sisältävät muita kuin reaktio-kaavioissa kuvattuja substituentteja, voidaan valmistaa näiden kanssa analogisesti tai ne ovat tunnettuja tai valmistettavissa analogisesti tunnettujen menetelmien kanssa.
5 Edellä esitetyt lähtöaineet ovat tunnettuja ja/tai valmistettavissa tunnettujen menetelmien kanssa analogisesti tavanomaiseen tapaan.
Lopputuotteet ja välituotteet voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisella tavalla. Sopivissa tapauksissa väli-10 tuotteita voidaan käyttää suoraan seuraavassa vaiheessa puhdistamatta niitä.
Kuten alan ammattimiehelle on ilmeistä kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä raseemisena tai enantiomee-risenä muotona ja keksintö on tarkoitettu käsittämään kaik-15 ki muodot.
Enantiomeerisia muotoja voidaan saada tavanomaisella tavalla, esim. jakamalla loppu- tai välituotteet isomeereik-seen tai käyttämällä optisesti aktiivisia lähtöaineita.
Kuten edellä on mainittu, kaavan I mukaiset yhdisteet 20 esitetään käytettäviksi kasvainten vastaisina aineina ja siten ne esitetään käytettäviksi kasvainten vastaisina aineina ja siten ne esitetään käytettäviksi inhiboimaan erilaisten imukudoskasvainten (lymfoomien), tukikudossyöpien (sar-koomien), myeloomien ja leukemioiden kasvua. Kaavan I mu-25 kaisten yhdisteiden kasvaimenvastäinen aktiivisuus voidaan osoittaa käyttämällä kasvainsolusytotoksisuus-koetta (Tumor Cell Cytotoxicity -koe eli TCC-koe) seuraavasti:
Tasapohjaisille mikrotitrauslevyille (Nunc Roskilde, Tanska) siirrettiin Abelson 8.1-lymfoomasoluja, YAC L1210-, 30 P815-, Meth A-fibrosarkoomasoluja tai tuoreita ihmisen neu- roblastoomakasvainsoluja seoksessa, jonka muodostivat DMEM + 10 % vasikan fetaaliseerumia, ja kasvainsoluja sisältäviä levyjä inkuboitiin, niin että mukana oli 1, 3 ja 5 yug tutkittavaa yhdistettä, 6-72 tunnin pituinen aika.
35 Abelson 8.1-, /AC-, L1210- ja P815-kokeissa olevien kasvain- i3 83224 solujen lukumäärä määritettiin mittaamalla alkalifosfataa-si seuraavasti:
Kasvainsolulevyjä sentrifugoitiin (500 x g) kymmenen minuutin ajan ja emäliuos kaadettiin pois. Ilman lisäpesuja 5 lisättiin 100 ^ul puskuria, joka sisäksi 20 ^ul dietanoli-amiinia, 2 ^uM MgClj* 61^0, 2,5 yuM p-nitrofenyylifosfaattia ja 10 mg Triton X-100:aa. Näytteitä inkuboitiin 60 minuuttia huoneenlämmössä ja entsymaattinen reaktio lopetettiin lisäämällä 100 ^ul 0,5-normaalista NaOH:ta. Sen jälkeen mitattiin 10 absorbanssi 405 nm:ssä käyttäen Titertek Multiskan-laitetta.
Meth A-fibrosarkoomasoluja ja ihmisen neuroblastooma-soluja käyttäen tehdyissä kokeissa olevien kasvainsolujen lu- 3 kumaärä mitattiin H-tymidiinin sitoutumisen perusteella seuraavasti : 15 72 tunnin kuluttua solut pestään perusteellisesti ja jokaista levyn kaivoa käsitellään noin 0,1 yUC:llä ^H-tymi-diiniä. 4-6 tunnin kuluttua solut otetaan talteen käyttäen kaupallista solujen kokoamislaitetta ja suodoksen radioaktiivisuus mitataan tuikelaskimessa.
20 Kaavan I mukaisten yhdisteiden kasvainten vastainen aktiivisuus voidaan osoittaa myös käyttämällä Influence on Cytotoxicity of ET-1e-OCH^-koetta seuraavasti:
Luuytimen solumakrofageja (105/kuoppa), jotka oli saatu (BALB/CX57/BLg)F1-hiiristä, inkuboitiin niin että mukana 25 oli 10 ^ug 1-oktadekyyli-2-metoksi-3-fosforyylikoliinia (ET-18-OCH3) 24 tuntia tasapohjaisilla mikrotitrauslevyil-lä (Nunc Roskilde, Tanska), minkä jälkeen ne sentrifugoitiin ja pestiin kerran. Levyille lisättiin sitten Abelson 8.1-kasvainsoluja seoksessa DMEM + 10 % vasikan fetaalisee-30 rumia sekä 1, 3 ja 5 ^ug tutkittavaa yhdistettä. ET-ie-OCH^n (10 yUg) sytotoksisuus yksin käytettynä merkittiin 100 %:ksi ja inhiboituminen tai sytotoksisen vaikutuksen voimistuminen mitattuna alkalifosfataasikokeella määritettiin ja tutkittavan yhdisteen määrille 1, 3 ja 5 ^ug saadut arvot rekis-35 teröitiin.
14 83224
Kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuus kasvainten hoidossa voidaan osoittaa lisäksi seuraavalla menettelyllä :
Meth A-fibrosarkoomasoluja aikaansaatiin BALB/C-hii-5 riin käyttämällä metyylikolantreenia menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Old et ai. (Old, L.J., Boyse, E.A., Clarke, D.A. ja Carswell, E., Ann. N.Y. Acad. Sei., 101 (1962) s. 80).
Nämä solut otettiin talteen mahaontelosta (peritoneaa-10 Hontelosta) 10-12 vuorokautta metyylikolantreenin antami sen jälkeen. Kymmenen CBF.-hiirtä, kukin iältään 10-12 viik- ' g koa, ympättiin kukin 7,3 x 10 Meth A-sarkoomasolulla; nämä hiiret toimivat verrokkeina. Toiseen kymmenen CBF.-hii- g ' ren ryhmään ympättiin kuhunkin 7,3 x 10 Meth A-sarkooma-15 solua ja vuorokauden kuluttua ymppäyksestä jokaista hiir tä hoidettiin oraalisesti vuorokausiannoksella 5-50 tutkittavaa yhdistettä kaikkiaan 20 tai 27 vuorokautta. Kasvaimen kasvu ja eloonjääneiden lukumäärä tarkastettiin 7, 14, 21 ja 28 vuorokauden kuluttua kasvaimen ymppäämisestä.
20 Yhdisteet on täten osoitettu käytettäviksi kasvai men vastaisina aineina ja todettu sopiva vuorokausiannos tässä käyttötarkoituksessa on noin 500-2000 mg, edullisesti 1000-1500 mg, joka annetaan sopivasti jaettuna annoksiksi, jotka ovat suuruudeltaan 125-2000 mg, edullisesti 250-25 1500 mg, ja jotka annetaan 1-4 kertaa vuorokaudessa, tai valvotusti vapautuvana muotona tai esim. 20 mg/kg intrave-nöösisti 24 tunnin kuluessa. Tyypillinen oraalisesti käytettävä annos sisältää 300-600 mg (yksikköannos erityisesti 300-500 mg, varsinkin 350-450 mg) yhdistettä.
30 Tämä keksintö koskee siten myös kasvainten hoitome netelmää, jossa tällaisen hoidon tarpeessa olevalle kohteelle annetaan kaavan I mukaista yhdistettä, sekä tällaisten yhdisteiden käyttöä lääkeaineina esim. kasvainten hoitoon.
Yhdisteitä voidaan käyttää yksin tai seoksina farma-35 seuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantoaineen ja 15 83224 mahdollisesti muiden lisäaineiden kanssa, ja niitä voidaan antaa oraalisesti esimerkiksi tablettien, dispergoi-tuvien jauheiden, rakeiden, eliksiirien, kapselien tai suspensioiden muodossa, tai parenteraalisesti esimerkiksi ste-5 rillien injektoitavien liuosten tai suspensioiden muodossa.
Edullisia farmaseuttisia koostumuksia valmistuksen ja käytön helppouden kannalta ovat kiinteät koostumukset, erityisesti tabletit ja kovatäytteiset tai nestetäytteiset kapselit.
Tällaiset koostumukset muodostavat myös keksinnön osan. 10 Seuraavat esimerkit, joissa kaikki lämpötilat on esi tetty celsiusasteina, havainnollistavat keksintöä.
Esimerkki 1 2~/Jiydroksi (tetrahydro) -2- (oktadekyylioksimetyyli-5-okso-2-furanyyli)metoksifosfinyylioksi7-N,N,N-trimetyylietaa-15 niaminiumhydroksidin sisäisen suolan 4-oksidi (Alaluokka Ib; rengas c) t R = d^OC^ gH^; kukin = CH^; n = 2, m = 1) a) 1-0-oktadekyyli-3-0-bentsyyliglyserolin valmistus 12,0 g:aan 60-prosenttista natriumhydridiä mineraali- 20 öljyssä (30 mmol; pesty öljyttömäksi käyttämällä petrolieet-teriä) lisättiin 32,4 g (300 mmol) bentsyylialkoholia 200 ml;ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Suspensio kuumennettiin typpivirrassa 80°C:seen ja pidettiin tässä lämpötilassa 45 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin 63,2 g (0,19 mol) epoksi-25 dia (valmistettu allyylioktadekyylieetterin perhappohapetuk-sella) 100 ml:ssa dimetyyliformamidia ja lämpötila pidettiin 80°C:na 15 tuntia. Sen jälkeen liuotin poistettiin tyhjiössä ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluent-tina petrolieetterin ja dietyylieetterin 3:2 -suhteista seos-30 ta; tällöin saatiin alhaalla sulava vahamainen kiinteä aine.
b) 1-0-oktadekyyli-3-0-bentsyylidihydroksiasetonin vamlistus
Kompleksiin, joka oli valmistettu -60°C:ssa lisäämällä 10,4 ml kuivaa dimetyylisulfoksidia 8,9 g:aan (70 mmol) 35 oksalyylikloridia 150 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin ti- 16 83224 poittain 27,0 g (62,2 mmol) edellä kohdassa a) valmistettua yhdistettä. Seosta sekoitettiin typpiatmosfäärissä 1 tunti, minkä jälkeen lisättiin 50 ml trietyyliamiinia 50 ml:ssa metyleenikloridia ja muodostuneen seoksen annettiin lämmetä 5 0°c:seen 30 minuutin kuluessa, minkä jälkeen se huuhdottiin 75 ml :11a vettä. Kun seoksen oli annettu lämmetä huoneen lämpötilaan, orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin öljy, joka 2Q kiinteytyi seistessään. Flash-kromatografoimalla silikagee-lillä käyttäen eluenttina petrolieetterin ja dietyylieette-rin 7:3 -suhteista seosta saatiin valkoinen kiinteä aine.
c) 2-bentsyy1ioks imetyy1i-2-hydroks i-1-oktadekyy1i-oksiheks-5-eenin valmistus 15 1,12 g (8 mmol) 4-bromi-1-buteenia 15 ml:ssa kuivaa eetteriä ja 200 mg magnesiumlastuja saatettiin reagoimaan palautustislauslämpötilassa typpiatmosfäärissä tunnin ajan. Muodostunut Grignard-reagenssi jäähdytettiin -60°C:seen ja sitä käsiteltiin sitten 2,16 g:lla (5 mmol) yhdistettä, joka 20 valmistettiin edellä kohdassa b) ja joka oli 30 ml:ssa eetteriä. Kun seosta oli pidetty 1 tunti -60°C:ssa, se lämmitettiin yön kuluessa huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin kyllästettyä ammoniumasetaatin vesiliuosta ja seoksen kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin kahdesti am-25 moniumasetaatilla, kerran kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin poistettiin alipaineessa. Raakatuote puhdistettiin sili-kageelillä käyttäen eluenttina petrolieetterin ja dietyyli-eetterin seosta, jolloin saatiin väritön öljy.
20 d) 5-bentsyylioksimetyyli-2-hydroksi-5-oktadekyyliok- simetyylitetrahydrofuraanin valmistus 6,0 g (12,3 mmol) edellä kohdassa c) valmistettua yhdistettä 100 ml:ssa metyleenikloridia käsiteltiin otsonilla -60°C:ssa. Olefiinin loppumisen jälkeen lisättiin 25 ml 35 dimetyylisulfidia ja seoksen annettiin lämmetä huoneen läm- li i7 83224 potilaan. Liuotin poistettiin tyhjiössä ja raakatuote puhdistettiin silikageelillä käyttäen eluenttina petrolieet-terin ja dietyylieetterin 7:3 -suhteista seosta, jolloin saatiin väritön öljy.
5 e) 5-bentsyylioksimetyyli-5-oktadekyylioksimetyyli-4,5- dihydro-2(3H)-furanonin valmistus
Typpiatmosfäärissä pidettyyn liuokseen, joka muodosti 1,6 g (7,4 mmol) pyridiniumkloorikromaattia 25 mlrssa mety-leenikloridia, lisättiin 13,2 g (6,5 mmol) edellä kohdassa 10 d) valmistettua yhdistettä 25 ml:ssa metyleenikloridia. Kun liuosta oli pidetty 18 tuntia 25°C:ssa, se laimennettiin 150 ml:lla eetteriä, suodatettiin silikageelin läpi ja suo-dos haihdutettiin, niin että saatiin öljy. öljy flash-kroma-tografoitiin sitten silikageelillä käyttäen eluenttina pet-15 rolieetterin ja dietyylieetterin 7:3 -suhteista seosta, jolloin saatiin väritön öljy.
f) 5-hydroksimetyyli-5-oktadekyylioksimetyyli-4,5-dihydro-2(3H)-furanonin valmistus
Seos, joka sisäksi 10,7 g (21,83 mmol) edellä kohdas-20 sa e) valmistettua yhdistettä, 300 ml etyylialkoholin ja veden 9:1 -suhteistaseosta ja 1,5 g 5-prosenttista palla-dium-hiilikatalysaattoria (vesipitoisuus 50 %), pantiin pai-nepulloon ja hydrattiin 40°C:ssa vedyn paineessa 345 kPa (50 lbs), kunnes vedyn kulutus päättyi. Sen jälkeen kataly-25 saattori suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin kiinteä aine.
g) Otsikon yhdisteen valmistus 860 mg:aan (2,16 mmol) edellä kohdassa f) valmistet-30 tua yhdistettä, 29 mgsaan (0,24 mmol) 4-dimetyyliaminopyri-diiniä ja 0,42 ml:aan (3 mmol) trietyyliamiinia 10 ml:ssa bentseeniä lisättiin 455 mg (3,2 mmol) 2-kloori-2-okso-1,3,2-dioksafosfolaania. Muodostunutta seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia, minkä jälkeen se suodatet-35 tiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös otettiin ie 83224 10 ml:aan kuivaa asetonitriiliä, jäähdytettiin kondensoituneen trimetyyliamiinin ylimäärän viemiseksi siihen ja kuumennettiin sitten suljetussa putkessa paineen alaisena 20 tuntia 70°C:ssa. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin 5 huoneen lämpötilaan, laimennettiin yhtä suurella tilavuudella asetonitriiliä ja suodatettiin, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, joka uudelleenkiteytettiin metyleenikloridin ja asetonin seoksesta, jolloin saatiin kiinteä aine, sp. 215-220°C (hajoaa).
10 Esimerkki 2 2-hydroksi/tetrahydro-2-(oktadekyyli-5-okso-2-furanyy-li)metoksifosfinyylioksi7-N,N,N-trimetyylietaaniaminiumhyd-roksidin sisäisen suolan 4-oksidi (Alaluokka Ib; rengas c), R = C^gH^y? m = 1, n = 2, kukin 15 = CHg), analogisesti esimerkin 1 kanssa, sp. 235-240°C.
Esimerkki 3 2~Zhydroksi(tetrahydro)-2-(2-oktadekyylioksietyyli)- 5-okso-2-furanyyli7metoksifosfinyylioksi)-Ν,Ν,Ν-trimetyyli-etaaniaminiumhydroksidin sisäisen suolan 4-oksidi 20 (Alaluokka 1b; rengas c), R = CH2CH2OC^gHg7; m = 1, n = 2, kukin R^ = CH^) analogisesti esimerkin 1 kanssa, sp. 107°C (hajoaa).
Esimerkki 4 2-/piydroksi-2-Ztetrahydro-2- (oktadekyylioksimetyyli) -5-25 okso-2-furanyyli7etoksifosfinyylioksi7~N,N,N-trimetyylietaa- niaminiumhydroksidin sisäisen suolan 4-oksidi (Alaluokka 1b; rengas c) , R = CH2OC.jgH^; m = 2, n = 2, kukin R^ = CH^) analogisesti esimerkin 1 kanssa, sp. 145°C (hajoaa). Esimerkki 5 30 2-£*(2-oktadekyylioksimetyylitetrahydro-2-furanyyli- metoksi)hydroksifosfinyylioksi/-N,N,N-trimetyylietaaniaminium-hydroksidin sisäisen suolan 4-oksidi (Alaluokka Ia; rengas a), R = CHgOC gH^, m = 1, n = 2, kukin R1 = CHg).
II
19 83224 a) Tetrahydro-2-oktadekyylioksimetyyli-2-furaani-metanolin valmistus
Seokseen, jonka muodostivat 2,64 g (0,020 mol) 2,2-bis(hydroksimetyyli)tetrahydrofuraania ja 2,2 g (0,0066 mol) 5 bromioktadekaania 8 ml:ssa dimetyylisulfoksidin ja tetrahyd- rofuraanin 1:1 -suhteista seosta, lisättiin 1,84 g (0,0264 mol) hienoksi jauhettua kaliumhydroksidia. Muodostunutta seosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 2 tuntia, minkä jälkeen se kaadettiin 100 ml:aan vettä, 10 laimennettiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksel la ja uutettiin eetterillä. Eetterikerros pestiin sitten kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja eetteri poistettiin alipaineessa. Raakatuote puhdistettiin sitten pylväskromatografoimal-15 la silikageelillä käyttäen eluenttina metyyli-t-butyylieet- terin ja heksaanin (suhde 3:1) seosta, jolloin saatiin haluttu yhdiste vahana.
Otsikon yhdiste valmistetaan analogisesti esimerkin 1 viimeisen vaiheen kanssa; valkoinen kiinteä aine, sp.
. 20 23 2-235°C.
Esimerkki 6 2-/hydroksi(tetrahydro)-3-(oktadekyyli-5-okso-3-fu-ranyyli)metoksifosfinyylioksi7-N,N,N-trimetyylietaaniami-niumhydroksidin sisäisen suolan 4-oksidi 25 (Alaluokka Ie; R = C^gH^, m = 1, n = 2, kukin R^ = CHg) a) 2-bentsyylioksimetyyli-1-eikosaanin valmistus
Suspensioon, jonka muodosti 5,0 g metyylitrifenyy-lifosfoniumbromidia 50 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania ja 4,0 ml heksametyylifosforitriamidia, lisättiin se-30 koittaen ja vähitellen 27 ml 0,5-molaarista kalium-bis- trimetyylisilyyliamidia. Muodostunutta seosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen se jäähdytettiin -60°C:seen (kuiva jää/asetoni -haude) ja siihen lisättiin tipoittain 8,0 g (210 mmol) esimerkissä 35 2b) valmistettua yhdistettä liuotettuna 50 ml:aan vedetöntä 20 83224 tetrahydrofuraania ja seosta sekoitettiin 1 tunti -60°C:ssa ja 1 tunti jäähauteen lämpötilassa. Kiinteät aineet suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin tyhjiössä, niin että saatiin öljy. öljy kromatografoitiin sitten silikageelil-5 lä käyttäen eluenttina petrolieetterin ja metyyli-t-butyyli-eetterin 9:1 -suhteista seosta, jolloin saatiin keltainen öljy.
b) 3-bentsyylioksimetyyli-3-oktadekyylisyklobutano-nin valmistus 10 Seosta, jonka muodostivat 7,18 g (18 mmol) edellä kohdassa a) valmistettua yhdistettä, 75 ml vedetöntä dietyy-lieetteriä ja 1,4 g sinkki/kupari-paria, sekoitettiin, se peitettiin typellä ja siihen lisättiin tipoittain huoneen lämpötilassa liuos, joka sisälsi 3,63 g (20 mmol) triklooriasetyy-15 likloridia ja 3,06 g (20 mmol) fosforioksikloridia. Kun seosta oli sekoitettu huoneenlämmössä 48 tuntia, suolat suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös kromatografoitiin sitten silikageelillä käyttäen eluenttina petrolieetterin ja metyyli-t-butyylieetterin 9:1 -suhteista 20 seosta, jolloin saatiin keltainen öljy.
c) 4-bentsyylioksimetyyli-4-oktadekyyli-4,5-dihydro-2(3H)-furanonin valmistus
Sekoitettua liuosta, joka sisälsi 2,27 g (5,1 mmol) edellä kohdassa b) valmistettua yhdistettä ja 2,2 g (12,75 25 mmol) m-klooriperbentsoehappoa 30 ml:ssa vedetöntä metylee- nikloridia, refluksoitiin 10 tuntia typpiatmosfäärissä.
Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, pestiin 10 ml:11a 2-molaarista natriumbisulfiittiliuosta, kahdesti 10 ml :11a 2-molaarista natriumbikarbonaattiliuosta 30 ja kerran 10 ml :11a suolaliuosta, minkä jälkeen se kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, niin että saatiin väritön neste. Neste kromatografoitiin sitten silikageelillä käyttäen eluenttina petrolieetterin ja metyyli-t-butyylieetterin 7:3 -suhteista seosta, jolloin 35 saatiin väritön neste.
il 2i 83224
Valmistusta jatketaan analogisesti esimerkin 1f) ja 1g) kanssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste valkoisena kiinteänä aineena, sp. 251-256°C.
Esimerkki 7 5 2-/l3-oktadekyylitetrahydro-3-furanyylimetoksi)hyd- roksifosfinyylioksi7-N,N,N-trimetyylietaaniaminiumhydroksi-din sisäisen suolan 4-oksidi (Alaluokka 1d; R = C18H37; m = 1; n = 2, kukin R1 = CH^) a) 3-bentsyylioksi-3-oktadekyylitetrahydrofuraanin 10 valmistus
Liuos, jonka muodosti 1,0 g (2,1 mmol) esimerkin 6c) yhdistettä 25 ml:ssa vedetöntä tolueenia typpiatmosfäärissä, jäähdytettiin -70°C:seen (metanoli/kuiva jää -haude) ja siihen lisättiin tipoittain 45 minuutin kuluessa 3,2 ml 1,0-mo-15 laarista di-isobutyylialumiinihydridiä. Muodostunutta seos ta sekoitettiin sitten vielä 2 tuntia, jolloin lämpötila pidettiin -70°:na, minkä jälkeen se kaadettiin varovasti seokseen, jonka muodosti 1 ml etikkahappoa ja 80 g jää/vesi -seosta. Orgaaninen kerros erotettiin sen jälkeen ja vesikerrosta 20 uutettiin kahdesti 20 ml:11a tolueenia. Yhdistetyt toluee- nikerrokset pestiin 20 ml:11a 1-normaalista natriumbikarbo-naattiliuosta ja kahdesti 20 ml:lla suolaliuosta, minkä jälkeen ne kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi, öljy liuotettiin sitten liuokseen, 25 joka sisälsi 0,366 g (3,15 mmol) trietyylisilaania ja 10 ml kuivaa metyleenikloridia, jäähdytettiin -20°C:seen (isopro-panoli/kuiva jää -haude) ja siihen lisättiin 0,326 g (2,3 mmol) booritrifluoridieteraattia. Muodostunutta seosta sekoitettiin sitten tunnin ajan samalla kun lämpötila 30 pidettiin -20°C:ssa, minkä jälkeen lisättiin 5 ml 1-normaa-lista natriumbikarbonaattiliuosta ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 5 mlrlla suolaliuosta, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjiös-35 sä, niin että saatiin öljy. öljy kromatografoitiin silika- 22 geelillä käyttäen eluenttina petrolieetterin ja metyyli-t-butyylieetterin 9:1 -suhteista seosta, jolloin saatiin öljy.
Valmistusta jatketaan analogisesti esimerkin 1f) ja 1g) kanssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste valkoisena kiin-5 teänä aineena, sp. 235-241°C (hajoaa).
Esimerkki 8 2-_/hydroksi (tetrahydro) -3- (oktadekyylioksimetyyli- 5-okso-3-furanyyli)metoksifosfinyylioks\7-N,N,N-trimetyyli- etaaniaminiumhydroksidin sisäisen suolan 4-oksidi 10 (Alaluokka Ie; R = gH.^, m = 1, n = 2, kukin = CHg) analogisesti esimerkkien 6a), b), c), 1f) ja 1g) kanssa; val- o koinen kiinteä aine, sp. 220-225 C (hajoaa).
Esimerkki 9 2-hydroksi-/J-oktadekyylioksikarbonyyli-3-piperidinyy-15 limetoksi7fosfinyylioksi^-N,N,Ν-trimetyylietaaniaminiumhyd- roksidin sisäisen suolan 4-oksidi (Alaluokka Ie; Rg = OC^Hg^; m = 1, n = 2, kukin R^ = CH^) a) 3-hydroksimetyyli-N-oktadekyylioksikarbonyylipi-peridiinin valmistus 20 Liuokseen, jonka muodostivat 10,52 g (91 mmol) 3-pi- peridiinimetanolia 100 ml:ssa dikloorimetaania ja 13,3 ml (96 mmol) trietyyliamiinia, lisättiin huoneen lämpötilassa liuos, jonka muodosti 87 mmol oktadekyyliklooriformaattia tolueenissa. Muodostuneen seoksen annettiin sitten reagoi-25 da 24 tuntia, minkä jälkeen se pestiin vedellä. Vesiker- rosta uutettiin sen jälkeen kahdesti dikloorimetaanilla ja orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Liuotin poistettiin tyhjiössä, jolloin saatiin raakatuote kiinteänä aineena. Raakatuote - 30 kromatografoitiin sitten silikageelillä käyttäen eluentti na dikloorimetaania, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine. Otsikon yhdisteen valmistus 0,5 g (1,22 mmol) edellä kohdassa a) valmistettua yhdistettä liuotettiin 20 ml:aan bentseeniä, joka sisälsi 35 15 mg Ν,Ν-dimetyyliaminopyridiiniä ja 0,21 ml (1,52 mmol) li 23 83224 trietyyliamiinia. Seokseen lisättiin 0,23 g (1,62 mmol) 2-kloori-2-okso-1,3,2-dioksafosfolaania ja muodostunutta seosta sekoitettiin huoneen lämmössä 2 tuntia. Suolat poistettiin sen jälkeen suodattamalla ja jäännös otettiin kui-5 vaan asetonitriiliin, joka jäähdytettiin sitten -78°C:seen.
Sen jälkeen seokseen kondensoitiin trimetyyliamiinia, reak-tioastia suljettiin, lämmitettiin 60°C:seen ja pidettiin tässä lämpötilassa 24 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin jää/metanoli-hauteessa ja kiinteät aineet erotet-10 tiin suodattamalla, pestiin asetonitriilillä ja kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin raakatuote. Raakatuote kromato-grafoitiin sitten silikageelillä käyttäen eluenttina kloroformin, metanolin ja veden seosta (suhde 2:1:0,2), jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, sp. > 230°C.
15 Esimerkki 10 .· : 2-hydroksi-/i-heksadekyylioksikarbonyyli-3-piperidi- nyy1imetoksi7fosfinyy1ioksi/-N,N,N-trimetyy1ietaaniaminium-hydroksidin sisäisen suolan 4-oksidi — (Alaluokka Ie; R-, = 0C.,Ho-,, m = 1, n = 2, kukin R. = CH.,) 20 analogisesti esimerkin 9 kanssa, valkoinen kiinteä aine, sp. > 230°C.
Esimerkki 11 2-hydroksi-/*1 -heksadekanoyyli-3-piperidinyylimetoksi_7-fosfinyylioksi7-N,N,N-trimetyylietaaniaminiumhydroksidin 25 sisäisen suolan 4-oksidi (Alaluokka 1e; R^ = m = 1, n = 2, kukin R^ = CH^) analogisesti esimerkin 9 kanssa, valkoinen kiinteä aine, sp. 229°C.
Esimerkki 12 30 6-hydroksi-Zj~oktadekyylioksikarbonyyli-3-piperidi- nyylimetoks i7fosf inyylioks i^-N,N,N-trimetyy1iheksaaniaminium-hydroksidin sisäisen suolan 8-oksidi (Alaluokka Ie; R^ = OC^gH^, m = 1, n = 6, kukin R^ = CH^) 10 ml:aan kuivaa bentseeniä, joka sisälsi 0,358 g 35 (1,2 mmol) 6-bromiheksyylioksifosforidikloridaattia, lisät- 24 8 3 2 2 4 tiin 0,411 g (1,0 mmol) esimerkin 1a) yhdistettä ja muodostunut seos jäähdytettiin jää/suolahauteessa, minkä jälkeen siihen lisättiin tipoittain typpiatmosfäärissä liuos, jonka muodosti 103 ^-ul pyridiiniä 1 ml:ssa bentseeniä. Sen 5 jälkeen jää/suola-haude poistettiin ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 6 tunnin kuluessa. Haihtuvat aineosat poistettiin sitten alipaineessa ja jäännös suspen-doitiin 15 ml:aan vettä ja kuumennettiin höyryhauteessa tunnin ajan. Sen jälkeen seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, 10 uutettiin kloroformilla ja uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja liuotin poistettiin tyhjiössä. Jäännöstä käsiteltiin sitten trimetyyliamiinilla analogisesti edellä esimerkin 1 viimeisessä vaiheessa kuvatun tavan kanssa; tällöin saatiin otsikon yhdisteen vetybromidisuola. 15 Vetybromidisuola otettiin 10 ml:aan metanolia, johon oli : suspendoitu 0,310 g hopeakarbonaattia. 90 minuutin kuluttua kiinteät aineet poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin raakatuote. Raakatuote kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina kloro-20 formin, metanolin ja veden seosta (suhde 2:1:0,2), jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, sp. 137-140°C.
Il
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I 5 R. R 0 R, 4X i ©/ ’ RS <CV* - 0 - P - 0 - (C H 2) n - N·-», 1 0® R, 10 jossa R on vety, g-alkyyli tai tai joissa R2 tarkoittaa C14_lQ-alkyyliä, jokainen R^ on muista riippumatta C^^-alkyyli, m on 1 tai 2, n on kokonaisluku väliltä 2-8 ja R^ ja R^ merkitsevät yhdessä niiden välisen hiiliatomin kanssa ryhmää •N Qi Q< (a) (b) (c) (d) 20 „ „ n 0=C— R Q o b (e) (f) tai (g) . . joissa Rg on alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, alkoksi, alkenyy- lioksi tai alkynyylioksi, joissa kussakin on 12-24 hiiliatomia, jolloin siinä tapauksessa, että R4 ja R^ merkitsevät niiden 30 välisen hiiliatomin kanssa (i) rengasta e), R on H, ja (ii) muuta rengasta kuin e), R on muu kuin H, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava C 35 26 8 3 2 2 4 R . R 0 *5^ <CH2>m - 0 - '1 * 0 - (CHZ>n - X Ϊ OH _ saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava CC
5 R / 1 N — R-ι CC N 10 joissa R, , R^, R^, m ja n ovat edellä määritellyt ja Y on poistuva ryhmä, tai b) kun n on 2, yhdiste, jolla on kaava L R4 R ° 0
15 Rs <CH2>m - 0 - \ i 0 — saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava CC Λ
2. N — R1 — ;;; joissa R, R1, R4, R5 ja m ovat edellä määritellyt.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 2- [[(2-oktadekvylioksi-metyylitetrahydro-2-furanyylimetoksi)hydroksifosfinyylioksi)-- - Ν,Ν,Ν-trimetyylietaaniaminiumhydroksidin sisäisen suolan 4- oksidi. ...30
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 2-{]hydroksi-(1-oktadekyyli-oksikarbonvvli-3-piDeridinvvlimetoksi)fosfinvvlioksi]] -Ν,Ν,Ν-trimetyylietaaniaminiumhydroksidinsisäisen suolan 4-oksidi. 27 83224
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US77128885A | 1985-08-30 | 1985-08-30 | |
US77128885 | 1985-08-30 | ||
US79209585A | 1985-10-28 | 1985-10-28 | |
US79209585 | 1985-10-28 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI863492A0 FI863492A0 (fi) | 1986-08-28 |
FI863492A FI863492A (fi) | 1987-03-01 |
FI83224B FI83224B (fi) | 1991-02-28 |
FI83224C true FI83224C (fi) | 1991-06-10 |
Family
ID=27118435
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI863492A FI83224C (fi) | 1985-08-30 | 1986-08-28 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade oxider av inre salter av hydroxiheterocyklylalkoxifosfinyloxitrialkylaminiumhydroxid. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0213082B1 (fi) |
JP (1) | JPH0633293B2 (fi) |
AU (1) | AU598744B2 (fi) |
CA (1) | CA1276024C (fi) |
CY (1) | CY1673A (fi) |
DE (1) | DE3666435D1 (fi) |
DK (1) | DK414886A (fi) |
ES (1) | ES2001766A6 (fi) |
FI (1) | FI83224C (fi) |
GR (1) | GR862220B (fi) |
HK (1) | HK74893A (fi) |
HU (1) | HU199851B (fi) |
IE (1) | IE59077B1 (fi) |
IL (1) | IL79875A (fi) |
NZ (1) | NZ217389A (fi) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8604000D0 (en) * | 1986-02-18 | 1986-03-26 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
HU210548B (en) * | 1990-06-19 | 1995-05-29 | Sandoz Ag | Process for preparing 2-tetrahydrofurane derivatives |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1551060A (fi) * | 1967-09-21 | 1968-12-27 | ||
JPS5772914A (en) * | 1980-10-22 | 1982-05-07 | Takeda Chem Ind Ltd | Antitumor agent |
EP0178261A3 (en) * | 1984-10-10 | 1986-12-30 | Sandoz Ag | Substituted 2-furanyl or 5-oxo-2-furanyl-alkoxy phosphoryl alkyl cyclimmonium salts |
JPS61267592A (ja) * | 1985-01-16 | 1986-11-27 | Sankyo Co Ltd | 燐酸エステル誘導体、その製法およびそれを含有する抗腫瘍剤 |
-
1986
- 1986-08-25 EP EP86810379A patent/EP0213082B1/en not_active Expired
- 1986-08-25 DE DE8686810379T patent/DE3666435D1/de not_active Expired
- 1986-08-28 HU HU863723A patent/HU199851B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-28 IL IL79875A patent/IL79875A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-08-28 GR GR862220A patent/GR862220B/el unknown
- 1986-08-28 FI FI863492A patent/FI83224C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-28 AU AU62038/86A patent/AU598744B2/en not_active Ceased
- 1986-08-28 NZ NZ217389A patent/NZ217389A/en unknown
- 1986-08-28 IE IE230086A patent/IE59077B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-08-28 CA CA000517110A patent/CA1276024C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-29 DK DK414886A patent/DK414886A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-08-29 JP JP61201921A patent/JPH0633293B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-29 ES ES8601486A patent/ES2001766A6/es not_active Expired
-
1993
- 1993-05-14 CY CY1673A patent/CY1673A/xx unknown
- 1993-07-29 HK HK748/93A patent/HK74893A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUT44261A (en) | 1988-02-29 |
DK414886D0 (da) | 1986-08-29 |
DK414886A (da) | 1987-03-01 |
IE862300L (en) | 1987-02-28 |
ES2001766A6 (es) | 1988-06-16 |
CY1673A (en) | 1993-05-14 |
HK74893A (en) | 1993-08-06 |
NZ217389A (en) | 1990-04-26 |
JPH0633293B2 (ja) | 1994-05-02 |
AU598744B2 (en) | 1990-07-05 |
IL79875A (en) | 1991-06-10 |
IE59077B1 (en) | 1994-01-12 |
EP0213082A1 (en) | 1987-03-04 |
GR862220B (en) | 1986-12-31 |
JPS6251692A (ja) | 1987-03-06 |
HU199851B (en) | 1990-03-28 |
FI83224B (fi) | 1991-02-28 |
AU6203886A (en) | 1987-03-05 |
FI863492A0 (fi) | 1986-08-28 |
FI863492A (fi) | 1987-03-01 |
CA1276024C (en) | 1990-11-06 |
DE3666435D1 (en) | 1989-11-23 |
IL79875A0 (en) | 1986-11-30 |
EP0213082B1 (en) | 1989-10-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4840951A (en) | Novel naphthalene derivative | |
FI75830B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara metylendifosfonsyraderivat. | |
EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
NZ207102A (en) | Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions | |
EP0559079B1 (en) | Substituted aminophosphonate derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
SK285165B6 (sk) | Tetrahydropyridoétery, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
FI79327C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-substituerade 1,3-propylidendifosfonatderivat. | |
JPH01190680A (ja) | インドール誘導体およびその製造方法 | |
US5162335A (en) | Di- and tetrahydroisoquinoline derivatives | |
EP0434999B1 (en) | Cycloheptenopyridine derivatives, process for preparation thereof and antiulcer agents containing the same | |
FI83224C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade oxider av inre salter av hydroxiheterocyklylalkoxifosfinyloxitrialkylaminiumhydroxid. | |
HU185110B (en) | Process for preparing dibenzimidazo-azepines, -oxazepines orthiazepines | |
US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
US4673672A (en) | Substituted-[hydroxy(tetrahydro)-5-oxo-(2- and 3-furanyl or 2-thienyl)alkoxyphosphinyloxy]-alkanaminium hydroxide, inner salt oxides | |
EA003206B1 (ru) | Новые производные аналогов камптотецина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
US4749696A (en) | Hydroxy-[1-substituted carbonyl-2-(or 3-) piperidinyl methoxy]phosphinyloxy]-N,N,N-trialkylalkaneaminium hydroxide inner salt oxides having antitumor activity | |
EP0099091B1 (en) | Hexahydrodioxopyrimidines, their production and use | |
FI76083B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5,6-dihydro-11-alkylenmorfantridin-6-oner. | |
SU1676445A3 (ru) | Способ получени производных изохинолина или их солей | |
HU192728B (en) | Process for producing 4-oxo-pyrido/2,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
CA2164875A1 (en) | New active compounds | |
KR940011222B1 (ko) | 치환된 하이드록시-헤테로사이클릴-알콕시포스피닐옥시-트리알킬아미늄 하이드록사이드 분자내염 산화물의 제조방법 | |
PL151436B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych wewnętrznych tlenków podstawionych wodorotlenków hydroksy-heterocykliloalkoksyfosfinyloksy-trialkiloaminiowych | |
CA2085599A1 (en) | Phosphene oxide-terminated allene-ene-yne dna-cleaving, antitumor and antibiotic molecules | |
JPS591716B2 (ja) | 1,3,2−オキサアザホスフア−環状化合物のアルキルスルホン酸エステル類の製法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: NOVARTIS AG |